JP2002533452A - プロテアーゼ阻害剤 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 本発明は、カテプシンＫを包含するプロテアーゼを阻害する式（Ｉ）の化合物、その医薬上許容される塩、水和物および溶媒和物、かかる化合物の医薬組成物、かかる化合物の新規中間体、ならびに骨粗鬆症、歯肉炎および歯周炎を包含する歯周病、関節炎を包含する過剰な骨損失または軟骨およびマトリックスの変性に関する疾病、より詳細には骨関節炎およびリューマチ性関節炎、Paget病、高カルシウム血症または悪性および代謝性の骨疾患の治療方法であって、治療を要する患者に本発明の化合物を投与することにより骨損失または過剰な軟骨もしくはマトリックスの変性を抑制することを特徴とする方法を提供する。

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】 発明の分野 本発明は、一般的には、８〜１４員環の１，３−ジアミノケトンプロテアーゼ
阻害剤に関し、詳細には、システインおよびセリンプロテアーゼの阻害剤に関し
、より詳細には、システインプロテアーゼを阻害する化合物、さらにより詳細に
は、パパインスーパーファミリーのシステインプロテアーゼを阻害する化合物、
さらにより詳細には、カテプシンファミリーのシステインプロテアーゼを阻害す
る化合物、最も詳細には、カテプシンＫを阻害する化合物に関する。かかる化合
物は、システインプロテアーゼが関与する疾病、特に、過剰な骨または軟骨の損
失に関連した疾病、例えば、骨粗鬆症、歯周炎、および関節炎の治療に有用であ
る。

【０００２】 発明の背景 カテプシンは、システインプロテアーゼのパパインスーパーファミリーの一部
を占める酵素である。カテプシンＢ、Ｈ、Ｌ、ＮおよびＳは文献に記載されてい
る。最近、カテプシンＫポリペプチドおよびかかるポリペプチドをコードするｃ
ＤＮＡが米国特許第５５０１９６９に開示された（その中ではカテプシンＯと呼
ばれている）。カテプシンＫは最近になって発現、精製および特徴づけされた。
Bossard, M. J., et al., (1996) J. Biol. Chem. 271, 12517-12524; Drake, F
. H. et al., (1996) J. Biol. Chem. 271, 12511-12516; Bromme, D., et al.,
(1996) J. Biol. Chem. 271, 2126-2132。 カテプシンＫは文献においてカテプシンＯまたはカテプシンＯ２などと呼ばれ
ていた。カテプシンＫという命名はより適切なものと考えられる。 カテプシンは、ヒトを包含する動物における蛋白分解の正常な生理学的プロセ
スにおいて、例えば、結合組織の分解において機能する。しかしながら、体内で
これらの酵素が高レベルになると、疾患を導く生理学的状態を引き起こす可能性
がある。したがって、カテプシンは、限定するものではないが、ニューモシスチ
ス・カリニ（pneumocystis carinii）、トリパノソーマ・クルージ（trypsanoma
cruzi）、トリパノソーマ・ブルーセイブルーセイ（trypsanoma brucei brucei
）およびクリシジア・フシクラタ（Crithidia fusiculata）による感染；ならび
に住血吸虫症、マラリア、腫瘍転移、異染性大脳白質萎縮症、筋ジストロフィー
、筋萎縮症などを包含する種々の疾患状態において原因物質として関与している
。１９９４年３月３日に公開された国際公報ＷＯ９４／０４１７２号およびその
引用文献を参照のこと。また、欧州特許出願ＥＰ０ ６０３ ８７３ Ａ１および
その引用文献を参照のこと。ギンギパインと称されるピー・ギンギバリス（P. g
ingivallis）由来の２つの細菌性システインプロテアーゼは、歯肉炎の病原に関
与している（Potempa, J.ら、(1994) Perspectives in Drug Discovery and Des
ign, 2, 445-458）。

【０００３】 カテプシンＫは、過剰の骨または軟骨損失の疾患において原因的役割を果たす
と考えられる。骨は、ヒドロキシアパタイトの紡錘状または平面状結晶が組み込
まれた蛋白マトリックスよりなる。Ｉ型コラーゲンは、蛋白マトリックスの約９
０％を形成する骨の主要な構造蛋白を示す。マトリックスの残りの１０％は、オ
ステオカルシン、プロテオグリカン、オステオポンチン、トロンボスポンディン
、フィブロネクチンおよび骨シアロ蛋白を包含するいくつかの非コラーゲン性蛋
白よりなる。骨格は、一生涯、不連続な位置でリモデリングを受ける。これらの
位置、またはリモデリング単位は、骨吸収相、次いで、骨置換の段階よりなる循
環を受ける。

【０００４】 骨吸収は、造血系統の多核細胞である破骨細胞によって行われる。破骨細胞は
骨表面に付着し、きっちりと密閉したゾーンを形成し、次いで、それらの頂点（
すなわち、再吸収）表面において広範囲に膜を波立たせる。これは、波状膜上に
おけるプロトンポンプによって酸性化される骨表面に封入された細胞内コンパー
トメントを生じ、その中に破骨細胞が蛋白分解酵素を分泌する。コンパートメン
トの低ｐＨが骨表面のヒドロキシアパタイト結晶を溶解し、同時に、蛋白分解酵
素が蛋白マトリックスを消化する。このように、吸収窩またはピットが形成され
る。サイクルの該相の最後に、破骨細胞は、新しい蛋白マトリックスを形成し、
それは次いで、石灰化する。骨粗鬆症およびPaget病のようないくつかの疾患状
態において、骨吸収および形成の間の正常なバランスが崩壊し、各サイクルにお
いて骨の正味の損失が存在する。結局、これは、骨の弱体化を導き、最少の外傷
で大きな骨折の危険性を生じうる。

【０００５】 いくつかの公表された研究は、システインプロテアーゼの阻害剤が、破骨細胞
に媒介される骨吸収の阻害に有効であり、骨吸収におけるシステインプロテアー
ゼに対して欠くことのできない役割を示すことを明らかにした。例えば、Delais
seら、Biochem. J., 1980, 192, 365は、マウス骨器官培養系における一連のプ
ロテアーゼ阻害剤を開示し、システインプロテアーゼの阻害剤（例えば、ロイペ
プチン、Ｚ−Ｐｈｅ−Ａｌａ−ＣＨＮ₂）が骨吸収を防止し、一方、セリンプロ
テアーゼ阻害剤が効果的でなかったことを示す。Delaisseら、Biochem., Biophy
s. Res. Commun., 1984, 125, 441は、Ｅ−６４およびロイペプチンがまた、カ
ルシウム欠乏食餌を与えたラットにおける血清カルシウムにおける急性の変化を
測定したとき、イン・ビボでの骨吸収の防止に有効であることを開示する。Lern
erら、J. Bone Min. Res., 1992, 7, 433は、シスタチン（cystatin）、内在性
システインプロテアーゼ阻害剤がマウス頭蓋冠におけるＰＴＨ刺激化骨吸収を阻
害することを開示する。Delaisseら、Bone, 1987, 8, 305, Hillら、J. Cell. B
iochem., 1994, 56, 118およびEvertsら、J. Cell. Physiol., 1992, 150, 221
のような他の研究もまた、システインプロテアーゼ活性の阻害と骨吸収の間の相
互関係を報告している。Tezukaら、J. Biol. Chem., 1994, 269, 1106、 Inaoka
ら、Biochem. Biophys. Res. Commun., 1995, 206, 89およびShiら、FEBS Lett.
, 1995, 357, 129は、通常の条件下で、カテプシンＫ、システインプロテアーゼ
が破骨細胞において豊富に発現され、これらの細胞に存在する主要なシステイン
プロテアーゼである可能性を開示する。

【０００６】 破骨細胞におけるカテプシンＫの豊富な選択的発現は、該酵素が骨吸収に必須
であることを強く示唆する。したがって、カテプシンＫの選択的阻害は、限定す
るものではないが、骨粗鬆症、歯肉炎および歯周炎のような歯肉疾患、Paget病
、悪性腫瘍の高カルシウム血症および代謝性骨疾患を包含する過剰な骨損失の疾
患の有効な治療を提供しうる。カテプシンＫレベルは、また、骨関節炎滑膜の軟
骨吸収細胞において上昇することが明らかにされた。したがって、カテプシンＫ
の選択的阻害は、限定するものではないが、骨関節炎および慢性関節リウマチを
包含する過剰な軟骨またはマトリックス変性の疾患の治療にも有用でありうる。
転移腫瘍細胞は、典型的に、高レベルの周囲のマトリックスを破壊する蛋白分解
酵素のを発現する。したがって、カテプシンＫの選択的阻害は、また、ある特定
の腫瘍性疾患の治療にも有用でありうる。

【０００７】 いくつかのシステインプロテアーゼ阻害剤が知られている。Palmer(1995) J.
Med. Chem. 38, 3193は、カテプシンＢ、Ｌ、Ｓ、Ｏ２およびクルザイン（cruza
in）のようなシステインプロテアーゼを不可逆的に阻害するある特定のビニルス
ルホンを開示する。アルデヒド、ニトリル、α−ケトカルボニル化合物、ハロメ
チルケトン、ジアゾメチルケトン、（アシルオキシ）メチルケトン、ケトメチル
スルホニウム塩およびエポキシスクシニル化合物のような他のクラスの化合物も
また、システインプロテアーゼを阻害すると報告された。Palmer（同上）および
その引用文献を参照のこと。

【０００８】 米国特許第４，５１８，５２８号は、ペプチジルフルオロメチルケトンをシス
テインプロテアーゼの不可逆的阻害剤として開示する。国際特許出願公報ＷＯ９
４／０４１７２および欧州特許出願ＥＰ０ ５２５ ４２０ Ａ１、ＥＰ０ ６０３
８７３ Ａ１およびＥＰ０ ６１１ ７５６ Ａ２は、システインプロテアーゼ、
カテプシンＢ、ＨおよびＬを阻害するアルコキシメチルおよびメルカプトメチル
ケトンを記載する。国際特許出願ＰＣＴ／ＵＳ９４／０８８６８および欧州特許
出願ＥＰ０ ６２３ ５９２ Ａ１は、システインプロテアーゼ、ＩＬ−１ｂコン
ベルターゼを阻害するアルコキシメチルおよびメルカプトメチルケトンを記載す
る。アルコキシメチルおよびメルカプトメチルケトンもまた、セリンプロテアー
ゼ、キニノゲナーゼの阻害剤として記載されている（国際特許出願ＰＣＴ／ＧＢ
９１／０１４７９）。

【０００９】 アザアミノ酸をセリンプロテアーゼの活性部位に送達するよう設計され、良好
な脱離基を保持するアザペプチドは、Elmoreら、Biochem. J., 1968, 107, 103
、Garkerら、Biochem. J., 1974, 139, 555、Grayら、Tetrahedron, 1977, 33,
837、Guptonら、J. Biol. Chem., 1984, 259, 4279、Powersら、J. Biol. Chem.
, 1984, 259, 4288によって開示されており、セリンプロテアーゼを阻害するこ
とが知られている。さらに、J. Med. Chem., 1992, 35, 4279は、ある特定のア
ザペプチドエステルをシステインプロテアーゼ阻害剤として開示する。

【００１０】 アンチパインおよびロイペプチンは、McConnellら、J. Med. Chem., 33, 86に
おいてシステインプロテアーゼの可逆性阻害剤として記載されており、また、Um
ezawaら、45 Meth. Enzymol. 678においてセリンプロテアーゼの阻害剤として開
示された。Ｅ６４およびその合成アナログもまた、よく知られたシステインプロ
テアーゼ阻害剤である（Barrett, Biochem. J., 201, 189およびGrinde, Bioche
m. Biophys. Acta., 701, 328）。

【００１１】 １，３−ジアミノ−プロパノンは米国特許第４７４９７９２号および第４６３
８０１０号において鎮痛剤として記載されている。

【００１２】 したがって、構造的に多種多様なシステインプロテアーゼ阻害剤が同定されて
きた。しかしながら、これらの既知の阻害剤は、種々の欠点を有するので、動物
、特にヒトにおける治療薬としての使用に適当ではないと考えられる。これらの
欠点は、選択性の欠如、細胞毒性、不十分な溶解性および過度に迅速な血漿クリ
アランスを包含する。したがって、病理学的レベルのカテプシン、特にカテプシ
ンＫを包含するシステインプロテアーゼによって引き起こされる疾患の治療法お
よびかかる方法において有用な新規な阻害化合物に対する要望が存在する。 発明者らは、今回、プロテアーゼ阻害剤、最も詳細にはカテプシンＫの阻害剤
である新規なクラスの８〜１４員環の１，３−ジアミノケトン化合物を見出した
。

【００１３】 発明の概要 本発明の目的は、８〜１４員環の１，３−ジアミノケトンプロテアーゼ阻害剤
、特にシステインおよびセリンプロテアーゼのかかる阻害剤、より詳細にはシス
テインプロテアーゼを阻害するかかる化合物、さらにより詳細にはパパインスー
パーファミリーのシステインプロテアーゼを阻害する化合物、なおより詳細には
カテプシンファミリーのシステインプロテアーゼを阻害するかかる化合物、最も
詳細にはカテプシンＫを阻害するかかる化合物であり、かかるプロテアーゼの活
性を変化させることによって治療上修飾されうる疾患の治療に有用な化合物を提
供することにある。

【００１４】 したがって、第一の態様において、本発明は、式Ｉの化合物を提供する。 もう一つ別の態様において、本発明は、式Ｉの化合物および医薬上許容される
担体、希釈剤または賦形剤を含む医薬組成物を提供する。 また別の態様において、本発明は、式Ｉの化合物の調製において有用な中間物
質を提供する。

【００１５】 さらに別の態様において、本発明は、プロテアーゼ、詳細にはシステインおよ
びセリンプロテアーゼ、より詳細にはシステインプロテアーゼ、さらにより詳細
にはパパインスーパーファミリーのシステインプロテアーゼ、なおより詳細には
カテプシンファミリーのシステインプロテアーゼ、最も詳細にはカテプシンＫを
阻害することによって、その疾患病理が治療上修飾されうる疾患の治療法を提供
する。

【００１６】 特別の態様において、本発明の化合物は、特に、骨粗鬆症ならびに歯肉炎およ
び歯周炎のような歯肉疾患のような骨損失、または骨関節炎および慢性関節リウ
マチのような過剰な軟骨もしくはマトリックス変性を特徴とする疾患の治療に有
用である。

【００１７】 発明の詳細な記載 本発明は、式Ｉ：

【化１２】 I ［式中、ＡはＣ（Ｏ）およびＣＨ（ＯＨ）からなる群より選択され、； Ｒ^１は

【化１３】 からなる群より選択され； Ｒ^２はＨ、Ｃ_１−６アルキル、Ｃ_３−６シクロアルキル−Ｃ_０−６アルキル、
Ａｒ−Ｃ_０−６アルキル、Ｈｅｔ−Ｃ_０−６アルキル、Ｒ^９Ｃ（Ｏ）−、Ｒ^９Ｃ
（Ｓ）−、Ｒ^９ＳＯ_２−、Ｒ^９ＯＣ（Ｏ）−、Ｒ^９Ｒ^１２ＮＣ（Ｏ）−、Ｒ^９Ｒ ^１２ ＮＣ（Ｓ）−、Ｒ^１２ＨＮＣＨ（Ｒ^１２）Ｃ（Ｏ）−、Ｒ^９ＯＣ（Ｏ）ＮＲ ^１２ ＣＨ（Ｒ^１２）Ｃ（Ｏ）−、アダマンチル−Ｃ（Ｏ）−、または

【化１４】 からなる群より選択され； Ｒ’’はＨ、Ｃ_１−６アルキル、Ａｒ−Ｃ_０−６アルキル、およびＨｅｔ−Ｃ _０−６ アルキルからなる群より選択され； Ｒ’’’はＨ、Ｃ_１−６アルキル、Ｃ_３−６シクロアルキル−Ｃ_０−６アルキ
ル、Ａｒ−Ｃ_０６アルキル、およびＨｅｔ−Ｃ_０−６アルキルからなる群より選
択され； Ｒ^３およびＲ^８は独立して、Ｈ、Ｃ_２−６アルケニル、Ｃ_２−６アルキニル、
Ｈｅｔ、Ａｒ、あるいはＯＲ^１３、ＳＲ^１３、ＮＲ^１３ _２、Ｒ^１３ＮＣ（Ｏ）Ｏ
Ｒ^５、ＣＯ_２Ｒ^１３、ＣＯ_２ＮＲ^１３ _２、Ｎ（Ｃ＝ＮＨ）ＮＨ_２、Ｈｅｔもしく
はＡｒにより置換されていてもよいＣ_１−６アルキルからなる群より選択され； Ｒ^４はＨ、Ｃ_１−６アルキル、Ｃ_３−６シクロアルキル−Ｃ_０−６アルキル、
Ａｒ−Ｃ_０−６アルキル、Ｈｅｔ−Ｃ_０−６アルキル、Ｒ^５Ｃ（Ｏ）−、Ｒ^５Ｃ
（Ｓ）−、Ｒ^５ＳＯ_２−、Ｒ^５ＯＣ（Ｏ）−、Ｒ^５Ｒ^１４ＮＣ（Ｏ）−、Ｒ^５Ｒ ^１４ ＮＣ（Ｓ）−、Ｒ^１４ＨＮＣＨ（Ｒ^１４）Ｃ（Ｏ）−、およびＲ^５ＯＣ（Ｏ
）ＮＲ^１４ＣＨ（Ｒ^１４）Ｃ（Ｏ）−からなる群より選択され； Ｒ^５、Ｒ^９、およびＲ^１０は独立して、Ｃ_１−６アルキル、Ｃ_３−６シクロア
ルキル−Ｃ_０−６アルキル、Ａｒ−Ｃ_０−６アルキルおよびＨｅｔ−Ｃ_０−６ア
ルキルからなる群より選択され； Ｒ^６はＨ、Ｃ_１−６アルキル、Ａｒ−Ｃ_０−６アルキル、およびＨｅｔ−Ｃ_{０ −６} アルキルからなる群より選択され； Ｒ^７はＨ、Ｃ_１−６アルキル、Ｃ_３−６シクロアルキル−Ｃ_０−６アルキル、
Ａｒ−Ｃ_０−６アルキル、Ｈｅｔ−Ｃ_０−６アルキル、Ｒ^１０Ｃ（Ｏ）−、Ｒ^{１ ０} Ｃ（Ｓ）−、Ｒ^１０ＳＯ_２−、Ｒ^１０ＯＣ（Ｏ）−、Ｒ^１０Ｒ^１５ＮＣ（Ｏ）
−、Ｒ^１０Ｒ^１５ＮＣ（Ｓ）−、Ｒ^１５ＨＮＣＨ（Ｒ^１５）Ｃ（Ｏ）−、および
Ｒ^１０ＯＣ（Ｏ）ＮＲ^１５ＣＨ（Ｒ^１５）Ｃ（Ｏ）−からなる群より選択される
か；あるいは Ｒ^６およびＲ^７は結合してピロリジン、ピペリジン、またはモルホリン環を形成
し； 各Ｒ’は独立して、Ｈ、Ｃ_１−６アルキル、Ａｒ−Ｃ_０−６アルキル、および
Ｈｅｔ−Ｃ_０−６アルキルからなる群より選択され； Ｒ^１１はＡｒであり； Ｒ^１２、Ｒ^１３、Ｒ^１４およびＲ^１５は独立して、Ｈ、Ｃ_１−６アルキル、Ａ
ｒ−Ｃ_０−６アルキル、およびＨｅｔ−Ｃ_０−６アルキルからなる群より選択さ
れ； Ｒ^＊はＨ、Ｃ_１−６アルキル、Ｃ_３−６シクロアルキル−Ｃ_０−６アルキル、
Ａｒ−Ｃ_０−６アルキル、およびＨｅｔ−Ｃ_０−６アルキルからなる群より選択
され； ＺはＣ（Ｏ）およびＣＨ_２からなる群より選択され； ＭはＨＣ＝ＣＨ；Ｈ_２Ｃ−ＣＨ_２；Ｈ（ＯＲ^２）Ｃ−Ｃ（ＯＲ^２）Ｈ；Ｈ（Ｏ
Ｒ^２）Ｃ−ＣＨ_２；Ｈ（ＮＲ^２Ｈ）Ｃ−Ｃ（ＮＲ^２Ｈ）Ｈ；Ｈ（ＯＲ^２）Ｃ−Ｃ
（ＮＲ^２Ｈ）Ｈ；およびＨ（ＮＲ^２Ｈ）Ｃ−ＣＨ_２からなる群より選択され； ＸはＣＨ_２、ＳおよびＯからなる群より選択され； ｎは１ないし７である］ で示される化合物およびその医薬上許容される塩を提供する。

【００１８】 式Ｉの化合物において、Ｒ^１が

【化１５】 である場合、 Ｒ^３はＨ、Ｃ_２−６アルケニル、Ｃ_２−６アルキニル、Ｈｅｔ、Ａｒ、あるい
はＯＲ^１３、ＳＲ^１３、ＮＲ^１３ _２、Ｒ^１３ＮＣ（Ｏ）ＯＲ^５、ＣＯ_２Ｒ^１３、
ＣＯ_２ＮＲ^１３ _２、Ｎ（Ｃ＝ＮＨ）ＮＨ_２、ＨｅｔもしくはＡｒにより置換され
ていてもよいＣ_１−６アルキルからなる群より選択され、好ましくはＣ_１−６ア
ルキルであり、より好ましくはイソブチルであり； Ｒ^４はＨ、Ｃ_１−６アルキル、Ｃ_３−６シクロアルキル−Ｃ_０−６アルキル、
Ａｒ−Ｃ_０−６アルキル、Ｈｅｔ−Ｃ_０−６アルキル、Ｒ^５Ｃ（Ｏ）−、Ｒ^５Ｃ
（Ｓ）−、Ｒ^５ＳＯ_２−、Ｒ^５ＯＣ（Ｏ）−、Ｒ^５Ｒ^１４ＮＣ（Ｏ）−、Ｒ^５Ｒ ^１４ ＮＣ（Ｓ）−、Ｒ^１４ＨＮＣＨ（Ｒ^１４）Ｃ（Ｏ）−、およびＲ^５ＯＣ（Ｏ
）ＮＲ^１４ＣＨ（Ｒ^１４）Ｃ（Ｏ）−からなる群より選択され、好ましくはＲ^５ ＯＣ（Ｏ）−およびＲ^５Ｃ（Ｏ）−であり； Ｒ^５はＣ_１−６アルキル、Ｃ_３−６シクロアルキル−Ｃ_０−６アルキル、Ａｒ
−Ｃ_０−６アルキルおよびＨｅｔ−Ｃ_０−６アルキルからなる群より選択され、
好ましくはＡｒ−Ｃ_０−６アルキルおよびＨｅｔ−Ｃ_０−６アルキルであり、よ
り好ましくはフェニル、ベンジル、２−ナフチル、２−ベンゾフラニル、２−ベ
ンゾチオフェニル、および２−キノリニルであり； Ｒ’は独立して、Ｈ、Ｃ_１−６アルキル、Ａｒ−Ｃ_０−６アルキル、およびＨ
ｅｔ−Ｃ_０−６アルキルからなる群より選択され、好ましくはＨである。

【００１９】 式Ｉの化合物において、Ｒ^１が

【化１６】 である場合、 Ｒ^１１はＡｒ、好ましくは３−ビフェニルであり； Ｒ^＊はＨ、Ｃ_１−６アルキル、Ｃ_３−６シクロアルキル−Ｃ_０−６アルキル、
Ａｒ−Ｃ_０−６アルキル、およびＨｅｔ−Ｃ_０−６アルキルからなる群より選択
され、好ましくはＣ_１−６アルキル、最も好ましくはイソブチルである。

【００２０】 式Ｉの化合物において、Ｒ^２がＨ、Ｃ_１−６アルキル、Ｃ_３−６シクロアルキ
ル−Ｃ_０−６アルキル、Ａｒ−Ｃ_０−６アルキル、Ｈｅｔ−Ｃ_０−６アルキル、
Ｒ^９Ｃ（Ｏ）−、Ｒ^９Ｃ（Ｓ）−、Ｒ^９ＳＯ_２−、Ｒ^９ＯＣ（Ｏ）−、Ｒ^９Ｒ^{１ ２} ＮＣ（Ｏ）−、Ｒ^９Ｒ^１２ＮＣ（Ｓ）−、Ｒ^１２ＨＮＣＨ（Ｒ^１２）Ｃ（Ｏ）
−、Ｒ^９ＯＣ（Ｏ）ＮＲ^１２ＣＨ（Ｒ^１２）Ｃ（Ｏ）−、およびアダマンチル−
Ｃ（Ｏ）−、および

【化１７】 からなる群より選択され、好ましくはＲ^２がＲ^１０ＳＯ_２および

【化１８】 であり、 Ｒ^６はＨ、Ｃ_１−６アルキル、Ａｒ−Ｃ_０−６アルキル、またはＨｅｔ−Ｃ_{０ −６} アルキルからなる群より選択され、好ましくはＨであり； Ｒ^７はＨ、Ｃ_１−６アルキル、Ｃ_３−６シクロアルキル−Ｃ_０−６アルキル、
Ａｒ−Ｃ_０−６アルキル、Ｈｅｔ−Ｃ_０−６アルキル、Ｒ^１０Ｃ（Ｏ）−、Ｒ^{１ ０} Ｃ（Ｓ）−、Ｒ^１０ＳＯ_２−、Ｒ^１０ＯＣ（Ｏ）−、Ｒ^１０Ｒ^１５ＮＣ（Ｏ）
−、Ｒ^１０Ｒ^１５ＮＣ（Ｓ）−、Ｒ^１５ＨＮＣＨ（Ｒ^１５）Ｃ（Ｏ）−、および
Ｒ^１０ＯＣ（Ｏ）ＮＲ^１５ＣＨ（Ｒ^１５）Ｃ（Ｏ）−からなる群より選択される
か、あるいは Ｒ^６またはＲ^７は結合してピロリジン、ピペリジンまたはモルホリン環を形成
し； Ｒ^８はＨ、Ｃ_２−６アルケニル、Ｃ_２−６アルキニル、Ｈｅｔ、Ａｒ、あるい
はＯＲ^１３、ＳＲ^１３、ＮＲ^１３ _２、Ｒ^１３ＮＣ（Ｏ）ＯＲ^５、ＣＯ_２Ｒ^１３、
ＣＯ_２ＮＲ^１３ _２、Ｎ（Ｃ＝ＮＨ）ＮＨ_２、ＨｅｔもしくはＡｒにより置換され
ていてもよいＣ_１−６アルキルからなる群より選択され、好ましくはＣ_１−６ア
ルキルであり、より好ましくはイソブチルであり； Ｒ^９およびＲ^１０は独立して、Ｃ_１−６アルキル、Ｃ_３−６シクロアルキル−
Ｃ_０−６アルキル、Ａｒ−Ｃ_０−６アルキルまたはＨｅｔ−Ｃ_０−６アルキルか
らなる群より選択され、好ましくはＡｒ−Ｃ_０−６アルキルまたはＨｅｔ−Ｃ_{０ −６} アルキルであり、より好ましくはフェニル、ベンジル、２−ナフチル、ピリ
ジルであり； ＺはＣ（Ｏ）およびＣＨ_２からなる群より選択され、好ましくはＣ（Ｏ）であ
る。

【００２１】 ＡがＣ（Ｏ）である式Ｉの化合物が好ましい。ＭがＨＣ＝ＣＨおよびＨ_２Ｃ−
ＣＨ_２からなる群より選択され、Ｒ’’およびＲ’’’が両方ともＨであるか、
あるいはｎが１である式Ｉの化合物も好ましい。 ＡがＣ（Ｏ）であり； ＭがＨＣ＝ＣＨおよびＨ_２Ｃ−ＣＨ_２からなる群より選択され； ｎが１であり； Ｒ’’およびＲ’’’が両方ともＨ である式Ｉの化合物がより好ましい。

【００２２】 ＡがＣ（Ｏ）であり； Ｒ^１が

【化１９】 からなる群より選択され； Ｒ^２がＲ^１０ＳＯ_２および

【化２０】 からなる群より選択され； Ｒ^３およびＲ^８がＣ_１−６アルキルであり； Ｒ^４がＲ^５ＯＣ（Ｏ）−およびＲ^５Ｃ（Ｏ）−からなる群より選択され； Ｒ^５、Ｒ^９、およびＲ^１０は独立して、Ａｒ−Ｃ_０−６アルキルおよびＨｅｔ
−Ｃ_０−６アルキルからなる群より選択され； Ｒ^６はＨであり； Ｒ^７はＲ^１０ＯＣ（Ｏ）であり； Ｒ’はＨであり； Ｒ’’はＨであり； Ｒ’’’がＨであり； ＺがＣ（Ｏ）であり； ＭがＨＣ＝ＣＨおよびＨ_２Ｃ−ＣＨ_２からなる群より選択され； ｎが１ である式Ｉの化合物がさらにより好ましい。

【００２３】 Ｒ^３およびＲ^８が独立してイソブチルであるか；あるいは Ｒ^５、Ｒ^９、およびＲ^１０が独立して、フェニル、ベンジル、２−ナフチル、
２−ベンゾフラニル、２−ベンゾ［ｂ］チオフェニル、２−キノリニル、および
ピリジルからなる群より選択されるものである化合物が特に好ましい。

【００２４】 下記の群： Ｎ−（Ｎ−（ベンジルオキシカルボニル）−Ｌ−ロイシニル）−４−（Ｒ，Ｓ
）−アミノ−１，２，３，４，７，８−ヘキサヒドロ−３−オキソ−［２−（Ｎ
−（ベンジルオキシカルボニル）−Ｌ−ロイシニル）］−アゾシン； Ｎ−（Ｎ−（ベンジルオキシカルボニル）−Ｌ−ロイシニル）−４−（Ｒ，Ｓ
）−アミノ−１，２，３，４，７，８−ヘキサヒドロ−３−オキソ−［２−（Ｎ
−（ベンジルオキシカルボニル）−Ｌ−ロイシニル）］−アゾシン； Ｎ−（Ｎ−（２−ベンゾフラン−カルボニル）−Ｌ−ロイシニル）−４−アミ
ノ−１，２，３，４，７，８−ヘキサヒドロ−３−オキソ−（２−ピリジニルス
ルホニル）−アゾシン； Ｎ−（４−メチル−２−（３−ビフェニル）バレリル）−４−アミノ−１，２
，３，４，５，６，７，８−オクタヒドロ−３−オキソ−（２−ピリジニルスル
ホニル）−アゾシン； Ｎ−（４−メチル−２−（３−ビフェニル）バレリル）−４−アミノ−１，２
，３，４，７，８−ヘキサヒドロ−３−オキソ−（２−ピリジニルスルホニル）
−アゾシン； Ｎ−（Ｎ−（２−キノリン−カルボニル）−Ｌ−ロイシニル）−４−アミノ−
１，２，３，４，５，６，７，８−オクタヒドロ−３−オキソ−（２−ピリジニ
ルスルホニル）−アゾシン； Ｎ−（Ｎ−（２−キノリン−カルボニル）−Ｌ−ロイシニル）−４−アミノ−
１，２，３，４，７，８−ヘキサヒドロ−３−オキソ−（２−ピリジニルスルホ
ニル）−アゾシン； Ｎ−（Ｎ−（２−ベンゾフラン−カルボニル）−Ｌ−ロイシニル）−４−アミ
ノ−１，２，３，４，５，６，７，８−オクタヒドロ−３−オキソ−（２−ピリ
ジニルスルホニル）−アゾシン； Ｎ−（Ｎ−（２−ベンゾチオフェン−カルボニル）−Ｌ−ロイシニル）−４−
アミノ−１，２，３，４，５，６，７，８−オクタヒドロ−３−オキソ−（２−
ピリジニルスルホニル）−アゾシン；および Ｎ−（Ｎ−（２−ベンゾチオフェン−カルボニル）−Ｌ−ロイシニル）−４−
アミノ−１，２，３，４，７，８−ヘキサヒドロ−３−オキソ−（２−ピリジニ
ルスルホニル）−アゾシン。 本発明の特定の典型的な化合物を実施例１〜１０にて説明する。

【００２５】 定義 本発明は、本発明の化合物の全ての水和物、溶媒和物、錯体およびプロドラッ
グを包含する。プロドラッグは、式Ｉで示される活性親薬物をイン・ビボで放出
するいずれかの共有結合化合物である。キラル中心または異性体中心のもう一つ
別の形態が本発明の化合物に存在する場合、かかる異性体またはエナンチオマー
およびジアステレオマーを包含する異性体の全形態が本明細書において包含され
ることが意図される。キラル中心を含有する発明化合物は、ラセミ混合物、エナ
ンチオマー豊富混合物として使用でき、あるいはラセミ混合物はよく知られた技
術を用いて分離でき、個々のエナンチオマーは単独で使用できる。化合物が不飽
和炭素−炭素結合を有する場合、シス（Ｚ）およびトランス（Ｅ）異性体の両方
が本発明の範囲内である。化合物がケト−エノール互変異性体のような互変異性
体で存在する場合、各互変異性体は本発明内に包含され、平衡状態または一つの
形態の優勢状態として存在する。

【００２６】 式Ｉまたはそのいずれかの補足式において、いずれか一つの事象でのいずれか
の置換基の意味は、特記しないかぎり、他のいずれの事象においても、その意味
または他のいすれかの置換基の意味とは独立したものである。 ペプチドおよび化学の分野において通常に使用される略語および記号を、本発
明の化合物を記載するために本明細書において使用する。一般に、アミノ酸の略
語は、Eur. Biochem., 158, 9 (1984)に記載のIUPA-IUB Joint Commission on B
iochemical Nomenclatureに従う。

【００２７】 「プロテアーゼ」は、アミド結合の求核置換反応によりペプチドおよび蛋白の
アミド結合の開裂を触媒し、最終的には加水分解する酵素である。かかるプロテ
アーゼは、システインプロテアーゼ、セリンプロテアーゼ、アスパラギン酸プロ
テアーゼ、および金属プロテアーゼを包含する。本発明の化合物は基質よりも酵
素に強く結合でき、求核性物質による酵素触媒攻撃後に開裂されないものである
。それゆえ、それらは、プロテアーゼが本来の基質を認識し加水分解することを
競争的に妨害し、そのことにより阻害剤として作用する。

【００２８】 本明細書において使用される場合、「アミノ酸」なる語は、アラニン、アルギ
ニン、アスパラギン、アスパラギン酸、システイン、グルタミン、グルタミン酸
、グリシン、ヒスチジン、イソロイシン、ロイシン、リジン、メチオニン、フェ
ニルアラニン、プロリン、セリン、スレオニン、トリプトファン、チロシンおよ
びバリンのＤまたはＬ異性体をいう。

【００２９】 本明細書で使用される場合、「Ｃ_1-6アルキル」なる語は、置換または非置換
メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチルおよび
ｔ−ブチル、ペンチル、ｎ−ペンチル、イソペンチル、ネオペンチルおよびヘキ
シルならびにその単純な脂肪族異性体を包含することを意味する。いずれかのＣ _1-6 アルキル基は、１ないし５個のハロゲン、ＳＲ¹⁶、ＯＲ¹⁶、Ｎ（Ｒ¹⁶）₂、Ｃ
（Ｏ）Ｎ（Ｒ¹⁶）₂、カルバミルまたはＣ_1-4アルキル（ここに、Ｒ¹⁶はＣ_1-6ア
ルキルである）によって独立して置換されていてもよい。Ｃ₀アルキルは、その
部分にアルキル基が存在しないことを意味する。したがって、Ａｒ−Ｃ₀アルキ
ルは、Ａｒに等しい。

【００３０】 本明細書で使用される場合、「Ｃ_3-６シクロアルキル」なる語は、置換および
非置換シクロプロパン、シクロブタン、シクロペンタン、シクロヘキサンを包含
することを意味する。 本明細書で使用される場合、「Ｃ_2-6アルケニル」なる語は、炭素−炭素一重
結合が炭素−炭素二重結合によって置換されている２ないし６個の炭素からなる
アルキル基を意味する。Ｃ_2-6アルケニルは、エチレン、１−プロペン、２−プ
ロペン、１−ブテン、２−ブテン、イソブテンおよびいくつかの異性体ペンテン
およびヘキセンを包含する。シスおよびトランス異性体の両方が包含される。 「Ｃ_2-6アルキニル」なる語は、炭素−炭素一重結合が炭素−炭素三重結合で
置換されている２ないし６個の炭素からなる基を意味する。Ｃ_2-6アルキニルは
、アセチレン、１−プロピン、２−プロピン、１−ブチン、２−ブチン、３−ブ
チンならびにペンチンおよびヘキシンの単純異性体を包含する。

【００３１】 「ハロゲン」なる語は、Ｆ、Ｃｌ、ＢｒおよびＩを意味する。

【００３２】 「Ａｒ」または「アリール」は、１個以上のＰｈ−Ｃ_0-6アルキル、Ｈｅｔ−
Ｃ_0-6アルキル、Ｃ_1-6アルコキシ、Ｐｈ−Ｃ_0-6アルコキシ、Ｈｅｔ−Ｃ_0-6アル
コキシ、ＯＨ、（ＣＨ₂）_1-6ＮＲ^１６Ｒ^１７、Ｏ（ＣＨ_２）_１−６ＮＲ^１６Ｒ^{１ ７} 、Ｃ_１−６アルキル、ＯＲ^１８、Ｎ（Ｒ^１８）_２、ＳＲ^１８、ＣＦ₃、ＮＯ_２
、ＣＮ、ＣＯ_２Ｒ^１８、ＣＯＮ（Ｒ^１８）、Ｆ、Ｃｌ、ＢｒまたはＩによって置
換されていてもよいフェニルまたはナフチルであり；ここにＲ^１６およびＲ^１７ はＨ、Ｃ_１−６アルキル、Ｐｈ−Ｃ_０−６アルキル、ナフチル−Ｃ_０−６アルキ
ルまたはＨｅｔ−Ｃ_０−６アルキルであり；Ｒ^１８はフェニル、ナフチル、また
はＣ_１−６アルキルである。

【００３３】 本明細書で使用する場合、「Ｈｅｔ」または「複素環式」なる語は、飽和また
は不飽和のいずれかであり、炭素原子ならびにＮ、ＯおよびＳよりなる群から選
択される１ないし３個のへテロ原子よりなり、ここに、窒素および硫黄へテロ原
子が酸化されていてもよく、窒素へテロ原子が第四級化していてもよい安定な５
ないし７員の単環式、安定な７ないし１０員の二環式、または安定な１１ないし
１８員の三環式の複素環を示し、それは、上記の複素環のいずれかがベンゼン環
に融合しているいずれかの二環式基を包含する。複素環は、ある特定の安定な構
造を生じるように、いずれかのヘテロ原子または炭素原子において結合していて
もよく、下記の基から選択される１個または２個の基で置換されていてもよい：
Ｃ_０−６Ａｒ、Ｃ_１−６アルキル、ＯＲ^１８、Ｎ（Ｒ^１８）_２、ＳＲ^１８、ＣＦ _３ 、ＮＯ_２、ＣＮ、ＣＯ_２Ｒ^１８、ＣＯＮ（Ｒ^１８）、Ｆ、Ｃｌ、ＢｒおよびＩ
、ここにＲ^１８はフェニル、ナフチル、またはＣ_１−６アルキル。かかる複素環
の例は、ピペリジニル、ピペラジニル、２−オキソピペラジニル、２−オキソピ
ペリジニル、２−オキソピロロジニル、２−オキソアゼピニル、アゼピニル、ピ
ロリル、４−ピペリドニル、ピロリジニル、ピラゾリル、ピラゾリジニル、イミ
ダゾリル、ピリジニル、ピラジニル、オキサゾリジニル、オキサゾリニル、オキ
サゾリル、イソキサゾリル、モルホリニル、チアゾリジニル、チアゾリニル、チ
アゾリル、キヌクリジニル、インドリル、キノリニル、イソキノリニル、ベンゾ
イミダゾリル、ベンゾピラニル、ベンゾオキサゾリル、フリル、ピラニル、テト
ラヒドロフリル、テトラヒドロピラニル、チエニル、ベンゾオキサゾリル、チア
モルホリニルスルホキシド、チアモルホリニルスルホンおよびオキサジアゾリル
、ならびにトリアゾリル、チアジアゾリル、アキサジアゾリル、イソオキサゾリ
ル、イソチオゾリル、イミダゾリル、ピリダジニル、ピリミジニル、トリアジニ
ルおよびテトラジニルを包含し、それらは通常の化学合成により得られ、安定な
ものである。本明細書の用語「ヘテロ原子」は酸素、窒素およびイオウをいう。

【００３４】 この適用例全体において、Ｃ₀なる語は、直後の置換基が存在しないことを示
し；例えば、部分ＡｒＣ_0-6アルキルにおいて、Ｃが０である場合、置換基はＡ
ｒ、例えばフェニルである。逆に言えば、部分ＡｒＣ_0-6アルキルが特定の芳香
族基、例えば、フェニルとして同定される場合、Ｃは０であると理解される。

【００３５】 特定の基を本明細書において略する。ｔ−Ｂｕは、第三級ブチル基を示し、Ｂ
ｏｃはｔ−ブチルオキシカルボニル基を示し、Ｆｍｏｃはフルオレニルメトキシ
カルボニル基を示し、Ｐｈはフェニル基を示し、Ｃｂｚはベンジルオキシカルボ
ニル基を示す。

【００３６】 ある特定の試薬を本明細書で略称する。ＣＳＡはしょうのうスルホン酸をいい
、ＥＤＣはＮ−エチル−Ｎ’（ジメチルアミノプロピル）−カルボジイミドをい
い、ＤＭＦはジメチルホルムアミドをいい、ＤＭＳＯはジメチルスルホキシドを
いい、ＦＭＯＣは９−フルオレニルメチルオキシカルボニルをいい、ＮＭＭはＮ
−メチルモルホリンをいい、ＴＦＡはトリフルオロ酢酸をいい、ＴＨＦはテトラ
ヒドロフランをいう。

【００３７】 調製法 スキーム１、２および３の方法と類似の方法で一般式Ｉの化合物を調製する。
クロロギ酸イソ−ブチルおよびジアゾメタンを用いるジアゾメチルケトンの生成
を介してＢｏｃ−（Ｄ，Ｌ）−アリルグリシン（１）をアリルアミン２に変換し
た。ＨＢｒでの処理によりジアゾメチルケトンをブロモメチルケトンに変換した
。ブロモメチルケトンを水素化ホウ素ナトリウムを用いて還元し、次いで、アリ
ールアミンで処理した。ＦＭＯＣ誘導体としてのアミンの保護、ならびにヒドロ
キシルおよびカルバメート窒素のアセトニドとしての保護を行って、閉環メタセ
シスすべき前駆体３を得た。Grubbの触媒での処理により所望アザ−シクロオク
テン骨格４を得た。２０％ピペリジンでのＦＭＯＣ保護基の脱保護、次いで、Ｃ
ｂｚ−ロイシンおよびＥＤＣでのアシル化によりアゾシン５を得た。ＴＦＡのご
とき酸性条件下にてＢｏｃおよびアセトニド保護基の脱保護を行ってもよく、ア
ミノアルコール６が得られる。ＥＤＣＩのごとき当該分野で通常のカップリング
試薬の存在下においてＣｂｚ−Ｌ−ロイシンのごときカルボン酸を用いて化合物
６をアシル化してアルコール７を得てももよい。ピリジン三酸化イオウ複合体の
ごとき酸化剤を用いてアルコール７を酸化して所望アザ−シクロオクテンオンを
得てもよい。

【化２１】スキーム１ a: ClCO₂iBu; NMM; CH₂N₂; HBr, AcOH; b) NaBH₄; c) アリルアミン; d) 2,2-
ジメトキシプロパン, CSA; e: N-(9-フルオレニルメトキシカルボニルオキシ)サ
クシンイミド, NaHCO₃; f: ビス(トリシクロヘキシルホスフィン)ベンジリジン
ルテニウム(IV)ジクロリド; g: 20% ピペリジン, DMF; h: Cbz-LeuOH, EDC; i:
TFA, CH₂Cl₂; j: TFA, THF, H₂O; k: Cbz-LeuOH, EDC; l: DMSO, (COCl)₂, TEA
.

【００３８】 同様のやり方で、混合無水物およびジアゾメタンから、Ｂｏｃ−Ｌ−アリルグ
リシン（９）をジアゾメチルケトンに変換し、次いで、ＨＢｒを用いて臭化物に
変換してもよい（示さず）。水素化ホウ素ナトリウムのごとき還元剤を用いてケ
トンを還元して１０を得ることができた。アリルアミンを用いる臭化物１０の求
核置換反応によりアミノアルコールを得た。ＦＭＯＣ誘導体としてのアミンの保
護、ならびにヒドロキシルおよびカルバメート窒素のアセトニドとしての保護に
より閉環メタセシスすべき前駆体１２を得る。Grubbの触媒（J. Am. Chem. Soc.
, 1995, 117, 2108-2109参照）でジエン１２を処理して所望アザ−シクロオクテ
ン骨格１３を得る。２０％ピペリジンを用いて１３のＦＭＯＣ保護基の脱保護を
行ってもよい。得られたアミン（示さず）を２−ピリジルスルホニルクロリドを
用いてスルホニル化して１４を得てもよい。Ｂｏｃおよびアセトニド保護基の脱
保護をＨＣｌを用いて行ってアミノアルコール１５を得てもよい。ＥＤＣＩのご
ときカップリング試薬の存在下においてＢｏｃ−Ｌ−ロイシンのごとき酸を用い
てアミノアルコール１５をアシル化してアルコール１６を得てもよい。ＨＣｌの
ごとき酸を用いて１６のＢｏｃ基の脱保護を行い、次いで、ＥＤＣＩのごときカ
ップリング試薬の存在下において、得られたアミン塩と２−ベンゾフランカルボ
ン酸のごとき酸とのカップリングを行い、さらにDess-Martinパーヨージナンま
たはピリジン三酸化イオウ複合体のごとき酸化剤を用いて最終敵な酸化を行って
アザ−シクロオクテンオン１７を得る。

【化２２】スキーム２ a: ClCO₂iBu; NMM; CH₂N₂; HBr, AcOH; b) NaBH₄; c) アリルアミン; d) 2,2-
ジメトキシプロパン, CSA; e: N-(9-フルオレニルメトキシカルボニルオキシ)サ
クシンイミド, NaHCO₃; f: ビス(トリシクロヘキシルホスフィン)ベンジリジン
ルテニウム(IV)ジクロリド; g: 20% ピペリジン, DMF; h: 2-ピリジルスルホニ
ルクロリド, Hunig'の塩基; i: 4M HCl, CH₂Cl₂; j: 4M HCl, H₂O, THF; k: Boc
-LeuOH, EDC; l: 4M HCl, CH₂Cl₂; m: 2-ベンゾフランカルボン酸, EDC; n: De
ss-Martinパーヨージナン

【００３９】 パラジウムのごとき触媒の存在下での水素を用いる１８のごとき中間体の還元
により、完全に飽和したアゾシン環システムが得られ、Dess-Martin試薬または
ピリジン三酸化イオウ複合体のごとき酸化剤を用いて酸化してアザ−シクロオク
タンオン１９を得る。 １−アザ−３−ヒドロキシ−４−アミノ−シクロオクト−６−エン１５（スキ
ーム２参照）を、ＥＤＣのごときカップリング試薬の存在下にて４−メチル−２
−（３−ビフェニル）−吉草酸（J. Am. Chem. Soc. 1998, 120, 9114-9115参照
）を用いてアシル化し、次いで、ＥｔＯＨ中で水素／Ｐｄ／Ｃを用いて水素添加
し、そして／あるいはDess-Martinパーヨージナンを用いて直接酸化して所望生
成物２０および２１を得た。

【化２３】スキーム３ a: 10% Pd/C, H₂, EtOH; b: Dess-Martinパーヨージナン; c: 4-メチル-2-(3
-ビフェニル)-吉草酸, EDC;

【００４０】 上記スキーム１〜３で説明した式Ｉの化合物の製造方法に言及する場合、当業
者は、本発明が式Ｉの化合物の製造に必要なすべての新規中間体を包含すること
を理解するであろう。詳細には、本発明は式ＩＩのすべての化合物を包含する。

【化２４】 II ［式中、Ｒは

【化２５】 からなる群より選択される］。

【００４１】 より詳細には、本発明は、以下の新規中間体を提供する：

【化２６】 4-アミノ-1,2,3,4,7,8-ヘキサヒドロ-3-ヒドロキシ-(2-ピリジニルスルホニル)-
アゾシン

【化２７】 N-(L-ロイシニル)-4-アミノ-1,2,3,4,7,8-ヘキサヒドロ-3-ヒドロキシ-(2-ピリ
ジニルスルホニル)-アゾシン

【化２８】 4-アミノ-1,2,3,4,7,8-ヘキサヒドロ-3-ヒドロキシ-(N-(ベンジルオキシカルボ
ニル)-L-ロイシニル)]-アゾシン

【００４２】 本明細書で使用される出発物質は、商業的に入手可能なアミノ酸であり、また
は通常の当業者によく知られた慣用的な方法によって調製され、COMPENDIUM OF
ORGANIC SYNTHETIC METHODS, Vol. I-VI（Wiley-Interscience発行）のような標
準的な参考書において見出すことができる。

【００４３】 本明細書のアミド結合を形成するためのカップリング法は、一般に当該分野で
よく知られている。Bodanskyら、THE PRACTICE OF PEPTIDE SYNTHESIS, Springe
r-Verlag, Berlin, 1984; E. GrossおよびJ. Meienhofer, THE PEPTIDES, Vol.
1, 1-284 (1979); ならびにJ.M. StewartおよびJ.D. Young, SOLID PHASE PEPTI
DE SYNTHESIS, 2d Ed., Pierce Chemical Co., Rockford, Ill., 1984によって
示されたペプチド合成の方法は、概して技術の例示であり、出典明示によって本
明細書の一部とされる。

【００４４】 本発明の化合物を調製するための合成法は、しばしば、保護基を用いて反応官
能性をマスクするかまたは不必要な副反応を最小化する。かかる保護基は、一般
に、Green, T.W., PROTECTIVE GROUPS IN ORGANIC SYNTHESIS, John Wiley & So
ns, New York (1981)に記載されている。「アミノ保護基」なる語は、一般に、
Ｂｏｃ、アセチル、ベンゾイル、ＦｍｏｃおよびＣｂｚ基ならびに当該分野で既
知のその誘導体をいう。保護および脱保護、およびもう一つ別の基でのアミノ保
護基の置換の方法は、よく知られている。

【００４５】 式Ｉの化合物の酸付加塩は、適当な溶媒中において、親化合物および過剰の酸
、例えば、塩酸、臭化水素酸、フッ化水素酸、硫酸、リン酸、酢酸、トリフルオ
ロ酢酸、マレイン酸、コハク酸またはメタンスルホン酸から標準的な方法で調製
される。ある特定の化合物は、許容されうる内部塩または双性イオンを形成する
。カチオン塩は、親化合物を適当なカチオンを含有する過剰のアルカリ試薬、例
えば、ヒドロキシド、カルボネートまたはアルコキシドで処理することによって
；または適当な有機アミンで処理することによって調製される。Ｌｉ⁺、Ｎａ⁺、
Ｋ⁺、Ｃａ⁺⁺、Ｍｇ⁺⁺およびＮＨ₄ ⁺のようなカチオンは、医薬上許容される塩に
存在するカチオンの特定の例である。ハロゲン化物、硫酸塩、リン酸塩、アルカ
ン酸塩（例えば、酢酸塩およびトリフルオロ酢酸塩）、安息香酸塩、およびスル
ホン酸塩（例えば、メシレート）は、医薬上許容される塩に存在するアニオンの
例である。

【００４６】 本発明は、また、式Ｉの化合物および医薬上許容される担体、希釈剤または賦
形剤を含む医薬組成物を提供する。したがって、式Ｉの化合物は、医薬品の製造
に使用されうる。本明細書に上記したように調製される式Ｉの化合物の医薬組成
物は、非経口投与用の溶液または凍結乾燥粉末として処方してもよい。粉末は、
使用前に、適当な希釈剤または他の医薬上許容される担体の添加によって復元し
てもよい。液体処方は、緩衝化等張性水溶液であってもよい。適当な希釈剤の例
は、通常の等張性セーライン溶液、標準的な５％デキストロース水または緩衝化
酢酸ナトリウムもしくはアンモニウム溶液である。かかる処方は、特に、非経口
投与に適するが、また、経口投与に使用してもよく、あるいは吸入用の用量測定
器付きの吸入器または噴霧器に含ませてもよい。ポリビニルピロリドン、ゼラチ
ン、ヒドロキシセルロース、アラビアゴム、ポリエチレングリコール、マンニト
ール、塩化ナトリウムまたはクエン酸ナトリウムのような賦形剤を添加すること
が望ましい。

【００４７】 別法として、これらの化合物をカプセルに包むか、錠剤にするか、または経口
投与用のエマルジョンもしくはシロップに調製してもよい。組成物を増量または
安定化するために、または組成物の調製を容易にするために、医薬上許容される
固体または液体担体を添加してもよい。固体担体は、デンプン、ラクトース、硫
酸カルシウム二水和物、白土、ステアリン酸マグネシウムまたはステアリン酸、
タルク、ペクチン、アラビアゴム、寒天またはゼラチンを包含する。液体担体は
、シロップ、落花生油、オリーブ油、セーラインおよび水を包含する。担体は、
また、モノステアリン酸グリセリルまたはジステアリン酸グリセリルのような徐
放性物質を単独またはロウと一緒に含んでもよい。固体担体の量は変化するが、
好ましくは、投与単位あたり約２０ｍｇ〜約１ｇである。医薬調製物は、錠剤形
態の場合、必要時に、粉砕、混合、造粒および圧縮；または硬ゼラチンカプセル
形態の場合、粉砕、混合および充填を含む製薬の通常の技術にしたがって製造さ
れる。液体担体を使用する場合、調製物はシロップ、エリキシル、エマルジョン
または水性もしくは非水性懸濁液の形態である。かかる液体処方は、直接経口投
与してもよく、または軟ソフトゼラチンカプセル中に充填してもよい。

【００４８】 また、直腸投与の場合、本発明の化合物をココアバター、グリセリン、ゼラチ
ンまたはポリエチレングリコールのような賦形剤と混合し、坐薬に成形してもよ
い。

【００４９】 本発明の有用性 式Ｉの化合物は、プロテアーゼ阻害剤として、詳細にはシステインおよびセリ
ンプロテアーゼの阻害剤として、より詳細にはシステインプロテアーゼの阻害剤
として、さらにより詳細にはパパインスーパーファミリーのシステインプロテア
ーゼの阻害剤として、さらに詳細にはカテプシンファミリーのシステインプロテ
アーゼの阻害剤として、最も詳細にはカテプシンＫの阻害剤として有用である。
本発明は、また、該化合物の医薬組成物および処方を包含する該化合物の有用な
組成物および処方も提供する。

【００５０】 本発明の化合物は、ニューモシスチス・カリニ、トリパノソーマ・クルージ、
トリパノソーマ・ブルーセイおよびクリシジア・フシクラタによる感染；ならび
に住血吸虫症、マラリア、腫瘍転移、異染性大脳白質萎縮症、筋ジストロフィー
、筋萎縮症を包含するシステインプロテアーゼが関係する疾患；および特に、カ
テプシンＫが関係する疾患、最も詳細には、骨粗鬆症、歯肉炎および歯周炎を包
含する歯肉疾患、関節炎、より詳細には骨関節炎および慢性関節リウマチ、Page
t病；悪性腫瘍の高カルシウム血症、および代謝性骨疾患を包含する過剰の骨ま
たは軟骨損失の疾患の治療に有用である。

【００５１】 また、転移性新生物細胞は、典型的に、周囲のマトリックスを破壊する高レベ
ルの蛋白分解酵素を発現し、ある特定の腫瘍および転移性新生物組織形成は、本
発明の化合物で効果的に治療されうる。

【００５２】 本発明は、また、病理学的レベルのプロテアーゼ、詳細にはシステインおよび
セリンプロテアーゼ、より詳細にはシステインプロテアーゼ、さらにより詳細に
はパパインスーパーファミリーのシステインプロテアーゼ、なおより詳細にはカ
テプシンファミリーのシステインプロテアーゼによって引き起こされる疾患の治
療法であって、該治療法は、治療の必要な動物、詳細には哺乳動物、最も詳細に
はヒトに本発明の化合物を投与することを含む方法を提供する。本発明は、特に
病理学的レベルのカテプシンＫによって引き起こされる疾患の治療法であって、
該治療法は、治療の必要な動物、詳細には哺乳動物、最も詳細にはヒトに本発明
の化合物を包含するカテプシンＫの阻害剤を投与することを含む方法を提供する
。本発明は、詳細には、ニューモシスチス・カリニ、トリプサノマ・クルジ、ト
リプサノマ・ブルセイおよびクリチジア・フシクラタによる感染；ならびに住血
吸虫症、マラリア、腫瘍転移、異染性大脳白質萎縮症、筋ジストロフィー、筋萎
縮症を包含するシステインプロテアーゼが関係する疾患、および特にカテプシン
Ｋが関係する疾患、最も詳細には、骨粗鬆症、歯肉炎および歯周炎を包含する歯
肉疾患、関節炎、より詳細には骨関節炎および慢性関節リウマチ、Paget病、悪
性腫瘍の高カルシウム血症、および代謝性骨疾患を包含する過剰の骨または軟骨
損失の疾患の治療法を提供する。

【００５３】 本発明は、さらに、骨粗鬆症の治療法または骨損失の阻害方法であって、有効
量の式Ｉの化合物を単独または骨吸収の他の阻害剤、例えば、ビスホスホネート
（すなわち、アレンドロネート）、ホルモン置換療法、抗エストロゲンまたはカ
ルシトニンと組み合わせて患者に体内投与することを含む方法を提供する。さら
に、本発明の化合物および同化物質、例えば、骨形態形成蛋白、イプロフラボン
での処理を、骨損失を防止または骨量を増加させるために用いてもよい。

【００５４】 急性の治療の場合、式Ｉの化合物の非経口投与が好ましい。５％デキストロー
ス水または通常のセーライン中の化合物または適当な賦形剤との同様の処方の静
脈内注入が最も効果的であるが、筋内濃縮塊注射もまた有効である。典型的に、
非経口投与は、カテプシンＫを阻害するのに十分な濃度で血漿中に薬物濃度を維
持する方法において、約０．０１〜約１００ｍｇ／ｋｇ；好ましくは０．１〜２
０ｍｇ／ｋｇである。化合物は１日に１ないし４回、１日の総投与量が約０．４
〜約４００ｍｇ／ｋｇ／日に達するようなレベルで投与される。治療的に有効な
本発明の化合物の正確な量および該化合物が最も良好に投与される経路は、薬剤
の血中レベルを、治療効果を有するために必要な濃度と比較することによって、
通常の当業者によって容易に決定される。

【００５５】 本発明の化合物は、また、薬物濃度が骨吸収を阻害するのに十分であるか、ま
たは本明細書に開示されるようないずれか他の治療指示を達成するのに十分であ
るような方法において、患者に経口投与してもよい。典型的には、該化合物を含
有する医薬組成物は、患者の状態に一致した方法において、約０．１〜約５０ｍ
ｇ／ｋｇの経口投与量で投与される。好ましくは、経口投与量は、約０．５〜約
２０ｍｇ／ｋｇである。

【００５６】 本発明の化合物を本発明にしたがって投与する場合、許容できない毒物学的効
果は予想されない。

【００５７】 生物学的アッセイ 本発明の化合物をいくつかの生物学的アッセイの１つにおいて試験して、所定
の薬理学的効果を有するのに必要な化合物濃度を決定してもよい。

【００５８】 カテプシンＫ蛋白分解性触媒活性の測定 カテプシンＫの全アッセイをヒト組換え酵素を用いて行った。速度定数の測定
のための標準アッセイ条件は、蛍光発生ペプチド基質、典型的にはＣｂｚ−Ｐｈ
ｅ−Ａｒｇ−ＡＭＣを用い、２０ｍＭシステインおよび５ｍＭ ＥＤＴＡを含有
するｐＨ５．５の１００ｍＭ 酢酸Ｎａ中で測定した。ストック基質溶液は、ア
ッセイにおいて２０μＭの最終基質濃度を有するＤＭＳＯ中１０または２０ｍＭ
濃度で調製された。全アッセイは、１０％ＤＭＳＯを含有した。独立した実験に
より、ＤＭＳＯの該レベルが酵素活性または速度定数に対して影響しないことが
明らかとなった。全アッセイは、外界温度で実施された。生産物の蛍光（３６０
ｎＭ励起光；４６０ｎＭ発光）をPerceptive Biosystems Cytofluor II蛍光プレ
ートリーダーでモニターした。生産物の推移曲線は、ＡＭＣ産物の形成後、２０
ないし３０分にわたって生じた。

【００５９】 阻害についての研究 推移曲線法を用いて、可能性のある阻害剤を評価した。アッセイは、種々の濃
度の試験化合物の存在下で行った。反応は、阻害剤および基質の緩衝溶液に酵素
を添加することによって開始した。阻害剤存在下での進行曲線の外観に応じて２
つの方法のうちの１つによりデータ分析を行った。その進行曲線が直線状である
化合物の場合、見かけの阻害定数（Ｋ_i，ａｐｐ）を等式１にしたがって算出し
た（Brandtら、Biochemistry, 1989, 28, 140）。

【００６０】 ｖ＝Ｖ_mＡ／［Ｋ_a（１＋Ｉ／Ｋ_i，ａｐｐ）＋Ａ］ （１） 式中、ｖは反応速度であり、最大速度はＶｍであり、Ａは、ミカエリス定数Ｋ _a を有する基質濃度であり、Ｉは阻害剤の濃度である。

【００６１】 その推移曲線が時間依存性阻害を特徴とする下向きの湾曲を示した化合物の場
合、個々のセット由来のデータを分析して、等式２にしたがってｋ_obsを求めた
。 ［ＡＭＣ］＝ｖ_ssｔ＋（ｖ０−ｖ_ss）［１−ｅｘｐ（−ｋ_obsｔ）］／ｋ_obs （２） 式中、［ＡＭＣ］は、時間ｔにわたって形成された生産物の濃度であり、ｖ０
は最初の反応速度であり、ｖ_ssは定常状態速度である。次いで、ｋ_obsの値を阻
害剤濃度の直線的な機能として分析して、時間依存性阻害を表す見かけの秒オー
ダーの速度定数（ｋ_obs／阻害剤濃度またはｋ_obs／［Ｉ］）を生じた。この速度
論的処理の完全な考察は、十分に記載されている（Morrisonら、Adv. Enzymol.
Relat. Areas Mol. Biol., 1998, 61, 201）。

【００６２】 ヒト破骨細胞吸収アッセイ 破骨細胞腫由来の細胞懸濁液のアリコートを液体窒素貯蔵から取り出し、３７
℃に迅速に温め、遠心分離（１０００ｒｐｍ、５分、４℃）によってＲＰＭＩ−
１６４０培地中で１回洗浄した。培地を吸引し、ＲＰＭＩ−１６４０培地中１：
３希釈したネズミ抗−ＨＬＡ−ＤＲ抗体で置き換え、氷上で３０分間インキュベ
ーションした。細胞懸濁液を頻繁に混合した。

【００６３】 細胞を遠心分離（１０００ｒｐｍ、５分、４℃）によって冷ＲＰＭＩ−１６４
０で２回洗浄し、次いで、１５ｍＬ遠心管に移した。単核細胞数を改良したNeub
auerカウンティング・チャンバー中で数えた。 ヤギ抗−マウスＩｇＧで被覆した十分な磁性ビーズ（５個／単核細胞）をその
ストック瓶から取り出し、５ｍＬの新しい培地中に置いた（これは毒性アジド保
存料を除去する）。ビーズを磁石上に固定することによって培地を除去し、新し
い培地で置き換えた。

【００６４】 ビーズを細胞と混合し、懸濁液を氷上で３０分間インキュベーションした。懸
濁液を頻繁に混合した。ビーズで被覆した細胞を磁石上に固定し、残りの細胞（
破骨細胞が豊富なフラクション）を滅菌５０ｍＬ遠心管中にデカンテーションし
た。新しい培地をビーズで被覆した細胞に加えて、いずれかの捕獲された破骨細
胞を除去した。この洗浄過程を１０回繰り返した。ビーズで被覆した細胞を廃棄
した。

【００６５】 大きい口径の使い捨てプラスチックパスツールピペットを用いて試料をカウン
ティング・チャンバーに充填し、破骨細胞をカウンティング・チャンバー中で数
えた。遠心分離によって細胞をペレット化し、破骨細胞の密度を、１０％胎児仔
牛血清および１．７ｇ／Ｌ重炭酸ナトリウムを補足したＥＭＥＭ培地中１．５ｘ
１０⁴／ｍＬに調整した。細胞懸濁液の３ｍＬアリコート（１回の処理あたり）
を１５ｍＬ遠心管中にデカンテーションした。これらの細胞を遠心分離によって
ペレット化させた。各管に３ｍＬの適当な処理を加えた（ＥＭＥＭ培地中５０μ
Ｍに希釈した）。また、適当なビヒクル対照、陽性対照（１００μｇ／ｍＬに希
釈した８７ＭＥＭ１）およびイソ型対照（１００μｇ／ｍＬに希釈したＩｇＧ２
ａ）も包含される。管を３７℃で３０分間インキュベーションした。

【００６６】 細胞の０．５ｍＬアリコートを４８ウェルプレート中の滅菌象牙質薄片上に播
き、３７℃で２時間インキュベーションした。各処理物を４連でスクリーニング
した。温ＰＢＳ（６ウェルプレート中１０ｍＬ／ウェル）を６回交換して薄片を
洗浄し、次いで、新たな処理または対照中に置き、３７℃で４８時間インキュベ
ーションした。次いで、薄片をリン酸緩衝化セイライン中で洗浄し、２％グルタ
ルアルデヒド（０．２Ｍカコジル酸ナトリウム中）中で５分間固定し、その後、
それらを水で洗浄し、バッファー中、３７℃で５分間インキュベーションした。
次いで、薄片を冷水中で洗浄し、冷酢酸バッファー／ファースト・レッド・ガー
ネット中、４℃で５分間インキュベーションした。過剰のバッファーを吸引し、
水で洗浄後、薄片を風乾させた。

【００６７】 ＴＲＡＰ陽性破骨細胞を明視野顕微鏡によって数え、次いで、超音波処理によ
って、象牙質の表面から除去した。窩容量は、Nikon/Lasertec ILM21W共焦点顕
微鏡を用いて測定された。

【００６８】 一般 核磁気共鳴スペクトルは、Bruker AM 250またはBruker AC ４００分光計のい
ずれかを用いて、各々２５０または４００ＭＨｚで記録した。ＣＤＣｌ₃は、ジ
ュウテリオクロロホルムであり、ＤＭＳＯ−ｄ₆はヘキサジュウテリオジメチル
スルホキシドであり、ＣＤ₃ＯＤはテトラジュウテリオメタノールである。化学
シフトは、内部標準テトラメチルシランからのダウンフィールドを百万分率（ｄ
）で記録した。ＮＭＲデータの略語は、以下のとおりであり。ｓ＝シングレット
、ｄ＝ダブレット、ｔ＝トリプレット、ｑ＝カルテット、ｍ＝マルチプレット、
ｄｄ＝ダブレットのダブレット、ｄｔ＝トリプレットのダブレット、ａｐｐ＝見
かけ、ｂｒ＝幅広。Ｊは、ヘルツで測定されたＮＭＲカップリング定数を示す。
連続波赤外（ＩＲ）スペクトルは、Perkin-Elmer 683赤外分光計において記録さ
れ、フーリエ変換赤外（ＦＴＩＲ）スペクトルはNicolet Impact 400 D赤外分光
計において記録された。ＩＲおよびＦＴＩＲスペクトルは、透過モードで記録さ
れ、バンド位置は逆数波数（ｃｍ^-1）で記録される。マススペクトルは、高速原
子衝撃（ＦＡＢ）またはエレクトロスプレー（ＥＳ）イオン化技術を用いて、VG
70 FE、PE Syx API IIIまたはVG ZAB HF装置のいずれかにおいて行った。元素
分析は、Perkin-Elmer 240C元素分析器を用いて得られた。融点は、Thomas-Hoov
er融点装置において測定し、補正はしない。全温度は摂氏で記録される。

【００６９】 Analtech Silica Gel GFおよびE. Merck Silica Gel 60 F-254薄層プレートが
薄層クロマトグラフィーにおいて使用された。フラッシュおよび重力クロマトグ
ラフィーの両方がE. Merck Kieselgel 60 （２３０−４００メッシュ）シリカゲ
ルにおいて行われた。 指示される場合、ある特定の物質は、ウィスコン州ミルウォーキーのAldrich
Chemical Co.、ニュージャージー州サウス・プレインフィールドのChemical Dyn
amics Corp.およびケンタッキー州ルイスビルのAdvanced Chemtechから購入した
。

【００７０】 実施例 下記の合成例において、温度は摂氏（℃）である。特記しないかぎり、出発物
質の全ては商業的ソースから入手された。さらに工夫することなく、上記の記載
を用いて、当業者は本発明をその完全な範囲まで利用できると確信する。これら
の実施例は、本発明を例示するために与えるものであり、その範囲を制限しよう
とするものではない。発明者らに確保されることについては、特許請求の範囲に
言及する。

【００７１】実施例１および２ Ｎ−（Ｎ−（ベンジルオキシカルボニル）−Ｌ−ロイシニル）−４−（Ｒ，Ｓ）
−アミノ−１，２，３，４，７，８−ヘキサヒドロ−３−オキソ−［２−（Ｎ−
（ベンジルオキシカルボニル）−Ｌ−ロイシニル）］−アゾシンの調製 ａ）３−（Ｒ，Ｓ）−Ｎ−Ｂｏｃ−３−アミノ−２−ヒドロキシ−ヘキセ−５−
エニル−１Ｎ−アリル−アミン −４０℃のＴＨＦ（２０ｍｌ）中のＮ−メチルモルホリン（５．８２ｍｌ，５
２．９ｍｍｏｌ）中Ｎ−Ｂｏｃ−Ｄ，Ｌ−アリル−グリシン（９．５ｇ，４４．
１ｍｍｏｌ）の溶液にクロロギ酸イソブチル（７．２４ｍｌ，３５．９ｍｍｏｌ
）を添加した。反応混合物を１５分撹拌し、その後、濾過して塩を除去した。濾
液をＥｔ_２Ｏ（２６０ｍｌ）中ジアゾメタン（１７９ｍｍｏｌ）溶液（１−メチ
ル−３−ニトロ−１−ニトロソグアニジン（２６．３ｇ，１７９ｍｍｏｌ）、４
０％ ＫＯＨ（８０ｍｌ）およびＥｔ_２Ｏ（２６０ｍｌ）から得た）に添加し、
反応混合物を冷蔵庫中０℃で一晩保存した。−４０℃においてＡｃＯＨ（２０ｍ
ｌ）中３０％ ＨＢｒを滴下した。出発物質の完全な消費が観察（ＴＬＣにて）
されるまで、この温度で反応混合物を撹拌した。次いで、反応混合物を水、Ｎａ
ＨＣＯ_３飽和水溶液、次いでブラインで洗浄し、乾燥させ（硫酸マグネシウムで
）、濾過し、減圧濃縮して、さらに精製せずに次の反応に使用した。次いで、生
成物をＭｅＯＨ（１００ｍｌ）に溶解し、水素化ホウ素ナトリウムを少しずつ添
加した。ＴＬＣ分析により材料の消費が確認されるまで反応系を撹拌した。反応
混合物を濃縮し、エーテルで希釈し、水、１Ｎ ＨＣｌ、次いでブラインで抽出
した。一緒にした有機相を硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、減圧濃縮して
白色固体を得た（５．３ｇ）。この物質をメタノール（２０ｍｌ）およびアリル
アミン（９．３ｍｌ）に溶解し、室温で一晩撹拌した。翌朝、反応混合物を減圧
濃縮して標記化合物を油状物質として得た。ＭＳ ＥＳ：２７１．３（Ｍ＋Ｈ）
。

【００７２】 ｂ）（３−Ｒ，Ｓ）−Ｎ−Ｂｏｃ−３−アミノ−２−ヒドロキシ−ヘキセ−５−
ニル−１Ｎ−アリル，１Ｎ−（９−フルオレニルメトキシカルボニル）−アミン Ｎ−（９−フルオレニルメトキシカルボニルオキシ）サクシンイミド（０．６
８ｇ，２．０３ｍｍｏｌ）を、アセトン（１０ｍｌ）中の（３Ｓ）−Ｎ−Ｂｏｃ
−３−アミノ−２−ヒドロキシ−ヘキセ−５−エニル−１Ｎ−アリル−アミン（
０．５ｇ，１．８５ｍｍｏｌ）の溶液に添加し、反応混合物を１０分間撹拌し太
。次いで、反応混合物を濃縮し、残渣を酢酸エチルで洗浄し、１Ｎ ＨＣｌ、Ｎ
ａＨＣＯ_３飽和溶液、ブラインで洗浄し、有機層を硫酸マグネシウムで乾燥させ
、濾過し、減圧濃縮して標記化合物を得た（０．９９ｇ）。

【００７３】 ｃ）１，１−ジメチルエチル−２，２−ジメチル−４−（メチル−Ｎ−（９−フ
ルオレニルメトキシカルボニル），Ｎ−アリル−アミノ）−５−アリル−オキサ
ゾリンカルボキシレート ＣＨ_２Ｃｌ_２（２０ｍｌ）中の（３Ｓ）−Ｎ−Ｂｏｃ−３−アミノ−２−ヒド
ロキシ−ヘキセ−５−エニル−１Ｎ−アリル−１Ｎ−（９−フルオレニルメトキ
シカルボニル）−アミン（０．９１ｇ，１．８５ｍｍｌ）を、２，２−ジメトキ
シ−プロパン（２．２ｍｌ）およびしょうのうスルホン酸（８８ｍｇ，０．４ｍ
ｍｏｌ）に添加した。反応混合物を５５℃で一晩撹拌し、次いで、反応混合物を
減圧濃縮し、クロマトグラフィー（シリカゲル、２５％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）
に供して標記化合物を白色泡状物質として得た（０．７４ｇ）：ＭＡ ＥＳ：５
３３．２（Ｍ＋Ｈ）。

【００７４】 ｄ）１，１−ジメチルエチル３ａ，４，５，６，９，９ａ−ヘキサヒドロ−２，
２−ジメチル−５−（９−フルオレニルメトキシ−カルボニル）オキサゾロ［５
．４−ｃ］アゾシン−１（２Ｈ）−カルボキシレート （３Ｓ）−Ｎ−Ｂｏｃ−３−アミノ−２−ヒドロキシ−ヘキセ−５−エニル−
１Ｎ−アリル−，１Ｎ−（９−フルオレニルメトキシ−カルボニル）−アミン−
アセトニド（０．６６ｇ，１．２３ｍｍｏｌ）をトルエン（６２ｍｌ）に溶解し
、次いで、アルゴンを溶液に５分間吹き込んだ。Grubbの触媒（０．４４ｇ，０
．５３ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を８０℃で１．５時間撹拌し、次いで、
さらにGrubbの触媒（０．１ｇ）を添加した。反応混合物を８０℃で一晩撹拌し
、次いで、室温まで冷却し、減圧濃縮し、クロマトグラフィー（シリカゲル、８
：１ヘキサン：ＥｔＯＡｃ）に供して標記化合物を白色泡状物質として得た：Ｍ
Ｓ ＥＳ：５０５．２（Ｍ＋Ｈ^＋）。

【００７５】 ｅ）１，１−ジメチルエチル３ａ，４，５，６，９，９ａ−ヘキサヒドロ−２，
２−ジメチル−５−オキサゾロ［５，４−ｃ］アゾシン−１（２Ｈ）−カルボキ
シレート １，１−ジメチルエチル３ａ，４，５，６，９，９ａ−ヘキサヒドロ−２，２
−ジメチル−５−（９−フルオレニルメトキシ−カルボニル）オキサゾロ［５．
４−ｃ］アゾシン−１（２Ｈ）−カルボキシレート（０．４５ｇ，０．９１ｍｍ
ｏｌ）を２０％ピペリジン／ＤＭＦ（５ｍｌ）に溶解し、室温で１０分間撹拌し
た。反応混合物を減圧濃縮した。残渣をＥｔＯＡｃに溶解し、ブラインで洗浄し
（３回）、乾燥させ（ＭｇＳＯ_４で）、濾過し、濃縮した。残渣をクロマトグラ
フィー（シリカゲル、１９：１ ＣＨ_２Ｃｌ_２：ＭｅＯＨ）に供して標記化合物
を得た（０．２ｇ）：ＭＳ ＥＳ：２８３．３（Ｍ＋Ｈ^＋）。

【００７６】 ｆ）１，１−ジメチルエチル３ａ，４，５，６，９，９ａ−ヘキサヒドロ−２，
２−ジメチル−５−［（Ｎ−（ベンジルオキシカルボニル）−Ｌ−ロイシニル）
］−［５，４−ｃ］アゾシン−１（２Ｈ）−カルボキシレート ＣＨ_２Ｃｌ_２（５ｍｌ）中の１，１−ジメチルエチル３ａ，４，５，６，９，
９ａ−ヘキサヒドロ−２，２−ジメチル−５−オキサゾロ［５，４−ｃ］アゾシ
ン−１（２Ｈ）−カルボキシレート（０．２ｇ，０．７１ｍｍｏｌ）の溶液に、
Ｃｂｚ−ロイシン（０．１８ｇ，０．７１ｍｍｏｌ）およびＥＤＣ（０．１５ｇ
，０．８ｍｍｏｌ）を添加した。ＴＬＣ分析により反応完了が確認されるまで反
応混合物を室温で撹拌した。反応混合物を濃縮し、残渣をＥｔＯＡｃに溶解し、
１Ｎ ＨＣｌ、ＮａＨＣＯ_３飽和溶液、ブラインで洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ
_４で）、濾過し、濃縮した。残渣をクロマトグラフィー（２：１ ＥｔＯＡｃ：
ヘキサン）に供して標記化合物を得た（３２４ｍｇ）：ＭＳ ＥＳ：５３０．４
（Ｍ＋Ｈ）。

【００７７】 ｇ）４−アミノ−１，２，３，４，７，８−ヘキサヒドロ−３−ヒドロキシ−（
Ｎ−（ベンジルオキシカルボニル）−Ｌ−ロイシニル）］−アゾシン １，１−ジメチルエチル３ａ，４，５，６，９，９ａ−ヘキサヒドロ−２，２
−ジメチル−５−［（Ｎ−（ベンジルオキシカルボニル）−Ｌ−ロイシニル）］
−［５，４−ｃ］アゾシン−１（２Ｈ）−カルボキシレート（０．３２ｇ，０．
６ｍｍｏｌ）をＣＨ_２Ｃｌ_２（５ｍｌ）およびＴＦＡ（３．０ｍｌ）に溶解し、
反応混合物を室温で１８時間撹拌し、次いで、反応混合物を濃縮し、残渣をＥｔ
ＯＡｃに溶解し、Ｋ_２ＣＯ_３飽和溶液、ブラインで洗浄し、乾燥させ（Ｋ_２ＣＯ _３ で）、濾過し、濃縮した。次いで、残渣を１：１ ＴＨＦ：Ｈ_２Ｏ（４ｍｌ）
に溶解し、ＴＦＡ（２ｍｌ）を添加した。反応混合物を一晩撹拌し、その後濃縮
し、次いで、ＥｔＯＡｃで希釈し、Ｋ_２ＣＯ_３飽和溶液、ブラインで抽出し、乾
燥させ（Ｋ_２ＣＯ_３で）、濾過し、濃縮して標記化合物を得て（２５０ｍｇ）、
これをさらに精製せずに次の反応に使用した：ＭＳ ＥＳ：３９０．４（Ｍ＋Ｈ
^＋）。

【００７８】 ｈ）Ｎ−（Ｎ−Ｃｂｚ−Ｌ−ロイシニル）−４−アミノ−１，２，３，４，７，
８−ヘキサヒドロ−３−ヒドロキシ−（Ｎ−（ベンジルオキシカルボニル）−Ｌ
−ロイシニル）］−アゾシン ＣＨ_２Ｃｌ_２（５ｍｌ）中の４−アミノ−１，２，３，４，７，８−ヘキサヒ
ドロ−３−ヒドロキシ−（Ｎ−（ベンジルオキシカルボニル）−Ｌ−ロイシニル
）］−アゾシン（２４９ｍｇ）の溶液に、Ｃｂｚ−ロイシン（１８７ｍｇ）およ
びＥＤＣ（１３１ｍｇ）を添加した。反応混合物を室温で５０分間撹拌し、その
後、濃縮し、残渣をＥｔＯＡｃに溶解し、１Ｎ ＨＣｌ、Ｋ_２ＣＯ_３飽和溶液、
ブラインで洗浄し、乾燥させ（Ｋ_２ＣＯ_３で）、濾過し、濃縮した。残渣をクロ
マトグラフィー（１：１ ヘキサン：ＥｔＯＡｃ）により１０７ｍｇの早く溶出
するジアステレオマーおよび１１５ｍｇの遅く溶出するジアステレオマーを得た
。ＭＳ ＥＳ：６３７．４（Ｍ＋Ｈ）。

【００７９】 ｉ）Ｎ−（Ｎ−Ｃｂｚ−Ｌ−ロイシニル）−４−アミノ−１，２，３，４，７，
８−ヘキサヒドロー３−オキソ−（Ｎ−（ベンジルオキシカルボニル）−Ｌ−ロ
イシニル）］−アゾシン 塩化オキサリル（０．０１４ｍｌ）の−７８℃の溶液にＤＭＳＯ（０．０２３
ｍｌ）を添加し、反応混合物を１０分間撹拌し、その後、ＣＨ_２Ｃｌ_２（２ｘ２
ｍｌ）中のＮ−（Ｎ−Ｃｂｚ−Ｌ−ロイシニル）−４−アミノ−１，２，３，４
，７，８−ヘキサヒドロ−３−ヒドロキシ−（Ｎ−（ベンジルオキシカルボニル
）−Ｌ−ロイシニル）］−アゾシン（早く溶出するジアステレオマー５０ｍｇ）
の溶液を添加した。反応混合物を１０分間撹拌し、その後、ＴＥＡ（０．０７６
ｍｌ）を添加した。反応混合物を室温まで温め、ＥｔＯＡｃで希釈し、ＮａＨＣ
Ｏ_３飽和溶液、ブラインで洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ_４で）、濾過し、濃縮し
た。残渣をカラムクロマトグラフィー（２：１ ヘキサン：ＥｔＯＡｃ）に供し
て標記化合物を得た（３９ｍｇ）。ＭＳ ＥＳ：６３５．６（Ｍ＋Ｈ）。同様の
やり方で、実施例１（Ｉ）で得た遅く溶出するジアステレオマーを処理して第２
のジアステレオマーを得た。ＭＳ ＥＳ：６３５（Ｍ＋Ｈ）。

【００８０】実施例３ Ｎ−（Ｎ−（２−ベンゾフラン−カルボニル）−Ｌ−ロイシニル）−４−アミノ
−１，２，３，４，７，８−ヘキサヒドロ−３−オキソ（２−ピリジルスルホニ
ル）−アゾシンの調製 ａ）（３Ｓ）−Ｎ−Ｂｏｃ−３−アミノ−２−ヒドロキシ−ヘキセ−５−エニル
−ブロミド −４０℃においてクロロギ酸イソブチル（７．２４ｍｌ，３５．９ｍｍｏｌ）
をＴＨＦ中Ｎ−メチルモルホリン（６．１３ｍｌ，５５．９ｍｍｏｌ）中ののＮ
−Ｂｏｃ−Ｌ−アリル−グリシン（１０ｇ，４６．５ｍｍｏｌ）の溶液に添加し
、次いで、１５分撹拌した。反応混合物を濾過し、１−メチル−３−ニトロ−１
−ニトロソグアニジン（２６．３ｇ，１７９ｍｍｏｌ）、４０％ ＫＯＨ（８０
ｍｌ）およびＥｔ_２Ｏから得たＥｔ_２Ｏ（２６０ｍｌ）中のジアゾメタン（１７
９ｍｍｏｌ）の溶液を添加し、反応混合物を冷蔵庫中０℃で一晩保存した。Ａｃ
ＯＨ中３０％ ＨＢｒ（２５ｍｌ，９３ｍｍｏｌ）を滴下し、反応混合物をさら
に７分間撹拌した。次いで、反応混合物を１５％クエン酸水溶液（１００ｍｌ）
で希釈し、有機相をＮａＨＣＯ_３飽和水溶液で３回、次いで、ブラインで抽出し
、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、減圧濃縮し、さらに精製することなく
次の反応に使用した。次いで、生成物をＭｅＯＨ（１５０ｍｌ）に溶解し、５℃
において水素化ホウ素ナトリウム（３ｇ，８０ｍｍｏｌ）を滴下し、反応混合物
を室温でさらに１５分撹拌した。ロータリーエバポレーションにより反応混合物
を３分の２まで濃縮し、ＥｔＯＡｃ（１００ｍｌ）で希釈し、水、次いで、ブラ
インで抽出した。一緒にした有機相を硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、減
圧濃縮して標記化合物を白色固体として得た（７．４７ｇ，６３％）。1H NMR (
CDCl₃, 360 MHz): δ 5.85-5.70 (m, 1H), 5.14 (d, 1H), 5.12 (s, 1H), 4.60
(bs, 1H), 3.80 (bs, 1H), 3.78-3.70 (m, 1H), 3.60-3.40 (m, 2H), 2.95 (bs
, 1H), 2.45-2.25 (m, 2H), 1.42 (s, 9H)

【００８１】 ｂ）（３Ｓ）−Ｎ−Ｂｏｃ−３−アミノ−２−ヒドロキシ−ヘキセ−５−エニル
−１Ｎ−アリル−アミン 室温においてアリルアミン（２５ｍｌ，３４３ｍｍｏｌ）をＭｅＯＨ（５０ｍ
ｌ）中の（３Ｓ）−Ｎ−Ｂｏｃ−３−アミノ−２−ヒドロキシ−ヘキセ−５−エ
ニル−ブロミド（７．３ｇ，２５ｍｍｏｌ）の溶液に添加し、一晩撹拌した。反
応混合物を減圧濃縮し、トルエン（５０ｍｌ）から３回繰り返して濃縮して過剰
のアリルアミンを除去し、標記化合物を黄色油状物質として得た（６．６ｇ，９
９％）。ＭＳ ＥＳ：２７１．２Ｍ＋Ｈ^＋

【００８２】 ｃ）（３Ｓ）−Ｎ−Ｂｏｃ−３−アミノ−２−ヒドロキシ−ヘキセ−５−エニル
−１Ｎ−アリル−，１Ｎ−（９−フルオレニルメトキシカルボニル）−アミン Ｎ−（９−フルオレニルメトキシカルボニルオキシ）サクシンイミド（１２．
７ｇ，３７．７ｍｍｏｌ）をアセトン（４０ｍｌ）／Ｈ_２Ｏ（４０ｍｌ）中の（
３Ｓ）−Ｎ−Ｂｏｃ−３−アミノ−２−ヒドロキシ−ヘキセ−５−エニル−１Ｎ
−アリル−アミン（６．６ｇ，２５ｍｍｏｌ）の溶液に添加し、反応混合物を１
５分撹拌した。次いで、反応混合物を濃縮し、残渣を水（３０ｍｌ）で希釈し、
ＥｔＯＡｃ（５０ｍｌ）で２回繰り返し抽出した。一緒にした有機相を１Ｎａｑ
．ＨＣｌ（２０ｍｌ）、Ｈ_２Ｏ（２０ｍｌ）、ＮａＨＣＯ_３飽和水溶液（２０ｍ
ｌ）、ブライン（２０ｍｌ）で抽出し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、
減圧濃縮して標記化合物を白色固体として得た（８．２ｇ，６７％）：ＭＳ Ｅ
Ｓ：４９３．２Ｍ＋Ｈ^＋

【００８３】 ｄ）１，１−ジメチルエチル−２，２−ジメチル−４−（メチル−Ｎ−（９−フ
ルオレニルメトキシ−カルボニル），Ｎ−アリル−アミノ）−５−アリル−オキ
サゾリンカルボキシレート （３Ｓ）−Ｎ−Ｂｏｃ−３−アミノ−２−ヒドロキシ−ヘキセ−５−エニル−
１Ｎ−アリル−，１Ｎ−（９−フルオレニルメトキシカルボニル）−アミン（８
．１ｇ，１６．４６ｍｍｏｌ）を２．２−ジメトキシ−プロパン（６５ｍｌ）に
溶解し、次いで、しょうのうスルホン酸（８８ｍｇ，０．４ｍｍｏｌ）を添加し
、反応混合物を５５℃で一晩撹拌した。反応混合物を減圧濃縮し、ジメトキシ−
プロパン（６５ｍｌ）に再溶解し、さらにしょうのうスルホン酸（５０ｍｇ，０
．２ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を５５℃で３時間撹拌した。反応混合物を
減圧濃縮し、クロマトグラフィー（シリカゲル、１０％ ＥｔＯＡｃ／ヘキサン
）に供して標記化合物を白色泡状物質として得た（５．５ｇ，７１％）。元素分
析 C₃₂H₄₀N₂O₅として: 計算値: C, 72.15; H, 7.57; N, 5.26; 実測値: C,
72.30; H, 7.67; N, 5.25; MS ES 533.3 (M+H⁺)

【００８４】 ｅ）１，１−ジメチルエチル３ａ，４，５，６，９，９ａ−ヘキサヒドロ−２，
２−ジメチル−５−（９−フルオレニルメトキシ−カルボニル）オキサゾロ［５
，４−ｃ］アゾシン−１（２Ｈ）−カルボキシレート （３Ｓ）−Ｎ−Ｂｏｃ−３−アミノ−２−ヒドロキシ−ヘキセ−５−エニル−
１Ｎ−アリル−，１Ｎ−（９−フルオレニルメトキシカルボニル）−アミン−ア
セトニド（２．２ｇ，４．１４ｍｍｏｌ）をトルエン（１２０ｍｌ）に溶解し、
次いで、溶液にアルゴンを５分間吹き込んだ。Grubbの触媒（０．４４ｇ，０．
５３ｍｍｏｌ）を添加し、アルゴンを溶液に１分間吹き込んだ。次いで、反応混
合物を８５℃で３時間撹拌した。さらにGrubbの触媒（０．２２ｇ，０．２７ｍ
ｍｏｌ,J. Am. Chem. Soc., 1995, 117, 2108-2109参照）を添加し、反応混合物
を８５℃でさらに２時間撹拌した。次いで、反応混合物を室温まで冷却し、減圧
濃縮し、クロマトグラフィー（シリカゲル、１０％ ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）に
供して標記化合物を白色泡状物質として得た（１．３５ｇ，６０％）：ＭＳ Ｅ
Ｓ：５０５．４（Ｍ＋Ｈ^＋）

【００８５】 ｆ）１，１−ジメチルエチル３ａ，４，５，６，９，９ａ−ヘキサヒドロ−２，
２−ジメチル−５−オキサゾロ［５，４−ｃ］アゾシン−１（２Ｈ）−カルボキ
シレート １，１−ジメチルエチル３ａ，４，５，６，９，９ａ−ヘキサヒドロ−２，２
−ジメチル−５−（９−フルオレニルメトキシ−カルボニル）オキサゾロ［５，
４−ｃ］アゾシン−１（２Ｈ）−カルボキシレート（２．５ｇ，４．９６ｍｍｏ
ｌ）を２０％ピペリジン／ＤＭＦ（３２ｍｌ）に溶解し、室温で３０分撹拌した
。反応混合物を減圧濃縮し、クロマトグラフィー（シリカゲル、５〜７．５％
ＭｅＯＨ／ＣＨ_２Ｃｌ_２）に供して標記化合物をうす褐色固体として得た（１．
２ｇ，８６％）。ＭＳ ＥＳ：２８３．２（Ｍ＋Ｈ^＋）

【００８６】 ｇ）１，１−ジメチルエチル３ａ，４，５，６，９，９ａ−ヘキサヒドロ−２，
２−ジメチル−５−（２−ピリジニルスルホニル）オキサゾロ［５，４−ｃ］ア
ゾシン−１（２Ｈ）−カルボキシレート ＣＨ_２Ｃｌ_２（１５ｍｌ）およびHunigの塩基（２ｍｌ，１１．４７ｍｍｏｌ
）中の１，１−ジメチルエチル３ａ，４，５，６，９，９ａ−ヘキサヒドロ−２
，２−ジメチル−５−オキサゾロ［５，４−ｃ］アゾシン−１（２Ｈ）−カルボ
キシレート（１．２ｇ，４．２６ｍｍｏｌ）の溶液に塩化２−ピリジルスルホニ
ル（２ｇ，１０．６４ｍｏｌ）を添加し、室温で３０分撹拌した。反応混合物を
減圧濃縮し、ＥｔＯＡｃ（５０ｍｌ）に再溶解し、Ｈ_２Ｏ（３０ｍｌ）、次いで
ブライン（３０ｍｌ）で抽出した。一緒にした有機相を硫酸マグネシウムで乾燥
させ、濾過し、減圧濃縮し、クロマトグラフィー（シリカゲル、０．７％ Ｍｅ
ＯＨ／ＣＨ_２Ｃｌ_２）に供して標記化合物を白色泡状物質として得た。元素分析 C₂₀H₂₉N₃O₅Sとして: 計算値: C, 56.72; H, 6.90; N, 9.92; S, 7.57; 実測
値: C, 56.47; H, 6.80; N, 9.82; S, 7.83; MS ES 424.2 (M+H⁺)

【００８７】 ｈ）４−アミノ−１，２，３，４，７，８−ヘキサヒドロ−３−ヒドロキシ−（
２−ピリジニルスルホニル）−アゾシン １，１−ジメチルエチル３ａ，４，５，６，９，９ａ−ヘキサヒドロ−２，２
−ジメチル−５−（２−ピリジニルスルホニル）オキサゾロ［５，４−ｃ］アゾ
シン−１（２Ｈ）−カルボキシレート（１．５ｇ，３．５５ｍｍｏｌ）をジオキ
サン（１５ｍｌ）およびＣＨ_２Ｃｌ_２（１５ｍｌ）中４Ｍ ＨＣｌに溶解し、室
温で２時間撹拌した。反応混合物を減圧濃縮し、次いで、ジオキサン（２０ｍｌ
）、ＴＨＦ（２０ｍｌ）、Ｈ_２Ｏ（２０ｍｌ）中４Ｍ ＨＣｌに再溶解し、室温
で一晩撹拌し、さらに精製せずに次の反応に使用した。ＭＳ ＥＳ ２８４．３（
Ｍ＋Ｈ^＋）

【００８８】 ｉ）Ｎ−（Ｎ−Ｂｏｃ−Ｌ−ロイシニル）−４−アミノ−１，２，３，４，７，
８−ヘキサヒドロ−３−ヒドロキシ−（２−ピリジニルスルホニル）−アゾシン ＤＭＦ（１２ｍｌ）中Ｎ−メチルモルホリン（１．４ｍｌ，１２．６ｍｍｏｌ
）中の４−アミノ−１，２，３，４，７，８−ヘキサヒドロ−３−ヒドロキシ−
（２−ピリジニルスルホニル）−アゾシン（１．０ｇ，２．８ｍｍｏｌ）、Ｂｏ
ｃ−Ｌ−ロイシン（０．７ｇ，２．８ｍｍｏｌ）の溶液にＨＢＴＵ（１．２５ｇ
，３．３ｍｍｏｌ）を添加し、室温で３時間撹拌した。反応混合物を減圧濃縮し
、次いでクロマトグラフィー（シリカゲル、３：２ ＥｔＯＡｃ：ヘキサン）に
供して標記化合物を白色泡状物質として得た（１．３３ｇ，定量的）：ＥＳ Ｍ
Ｓ：４９７．３（Ｍ＋Ｈ^＋）

【００８９】 ｊ）Ｎ−（Ｌ−ロイシニル）−４−アミノ−１，２，３，４，７，８−ヘキサヒ
ドロ−３−ヒドロキシ−（２−ピリジニルスルホニル）−アゾシン Ｎ−（Ｎ−Ｂｏｃ−Ｌ−ロイシニル）−４−アミノ−１，２，３，４，７，８
−ヘキサヒドロ−３−ヒドロキシ−（２−ピリジニルスルホニル）−アゾシン（
１．３ｇ，２．６２ｍｍｏｌ）をジオキサン（１０ｍｌ）およびＣＨ_２Ｃｌ_２（
１０ｍｌ）中４Ｍ ＨＣｌに溶解し、室温で３時間撹拌し、次いで、濃縮し、さ
らに精製せずに次の反応に使用した（１．２３ｇ，定量的）。ＭＳ ＥＳ ３９７
．３（Ｍ＋Ｈ^＋）

【００９０】 ｋ）Ｎ−（Ｎ−（２−ベンゾフラン−カルボニル）−Ｌ−ロイシニル）−４−ア
ミノ−１，２，３，４，７，８−ヘキサヒドロ−３−ヒドロキシ−（２−ピリジ
ニルスルホニル）−アゾシン Ｎ−メチルモルホリン（０．３ｍｌ）およびＤＭＦ（４ｍｌ）中の２−ベンゾ
フランカルボン酸（１０５ｍｇ，０．６５ｍｍｏｌ）、Ｎ−（Ｌ−ロイシニル）
−４−アミノ−１，２，３，４，７，８−ヘキサヒドロ−３−ヒドロキシ−（２
−ピリジルスルホニル）−アゾシン（０．３０５ｇ，０．６５ｍｍｏｌ）の溶液
にＨＢＴＵ（２５０ｍｇ，０．６６ｍｍｏｌ）を添加し、室温で４時間撹拌した
。次いで、反応混合物をＥｔＯＡｃ（４０ｍｌ）で希釈し、Ｈ_２Ｏ、次いで、ブ
ラインで抽出した。一緒にした有機相を硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、
減圧濃縮し、クロマトグラフィー（シリカゲル、２％ ＭｅＯＨ／ＣＨ_２Ｃｌ_２
）に供して標記化合物を白色泡状物質として得た（０．２７ｇ，７７％）。ＭＳ
ＥＳ：５４１．４（Ｍ＋Ｈ^＋）

【００９１】 ｌ）Ｎ−（Ｎ−（２−ベンゾフラン−カルボニル）−Ｌ−ロイシニル）−４−ア
ミノ−１，２，３，４，７，８−ヘキサヒドロ−３−オキソ−（２−ピリジニル
スルホニル）−アゾシン ＣＨ_２Ｃｌ_２（３ｍｌ）中のＮ−（Ｎ−（２−ベンゾフラン−カルボニル）−
Ｌ−ロイシニル）−４−アミノ−１，２，３，４，７，８−ヘキサヒドロ−３−
ヒドロキシ−（２−ピリジニルスルホニル）−アゾシン（１１０ｍｇ，０．２０
ｍｍｏｌ）の溶液にDess-Martinパーヨージナン（１３．ｍｇ，０．３ｍｍｏｌ
）を添加し、室温で１時間撹拌した。次いで、さらにDess-Martinパーヨージナ
ン（６５ｍｇ，０．１５ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物をさらに１時間撹拌し
た。その後、反応混合物をＣＨ_２Ｃｌ_２（５０ｍｌ）で希釈し、１０％ ＮａＨ
ＣＯ_３水溶液（３０ｍｌ），１０％ Ｎａ_２Ｓ_２Ｏ_３水溶液（３０ｍｌ）で抽出
し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、減圧濃縮し、クロマトグラフィー（
シリカゲル、１．５％ ＭｅＯＨ／ＣＨ_２Ｃｌ_２）に供して標記化合物を白色泡
状物質として得た（８３ｍｇ，７５％）。MS ES: 539.1 (M+H⁺), 561.3 (M+Na⁺ ), 584.3 (M+2Na⁺); ¹H NMR (CDCl₃, 400 MHz): δ 8.70 (d, 1H), 7.94-7.92
(m, 2H), 7.60 (d, 1H), 7.55-7.50 (m, 3H), 7.45-7.40 (m, 1H), 7.11 (t, 2H
), 5.90-5.80 (m, 1H), 5.55-5.48 (m, 1H), 5.15-5.00 (m, 1H), 4.78-4.70 (m
, 1H), 4.45 (d, 2H), 3.85 (d, 1H), 3.70 (dd, 1H), 3.60-3.50 (m, 1H), 2.5
5-2.48 (m, 1H), 1.78-1.70 (m, 3H), 0.98 (2d, 6H)

【００９２】実施例４ Ｎ−（４−メチル−２−（３−ビフェニル）バレリル）−４−アミノ−１，２，
３，４，７，８−ヘキサヒドロ−３−オキソ−（２−ピリジニルスルホニル）−
アゾシンの調製 ａ）Ｎ−（４−メチル−２−（３−ビフェニル）バレリル）−４−アミノ−１，
２，３，４，７，８−ヘキサヒドロ−３−ヒドロキシ−（２−ピリジニルスルホ
ニル）−アゾシン ＤＭＦ（１２ｍｌ）中の４−アミノ−１，２，３，４，７，８−ヘキサイヒド
ロ−３−ヒドロキシ−（２−ピリジニルスルホニル）−アゾシン（０．２８ｇ，
０．８ｍｍｏｌ）、４−メチル−２−（３−ビフェニル−吉草酸（０．２１５ｇ
，０．８ｍｍｏｌ）、Ｎ−メチルモルホリン（０．４４ｍｌ，１２．６ｍｍｏｌ
）の溶液にＨＢＴＵ（０．３４ｇ，０．８８ｍｍｏｌ）を添加し、室温で３時間
撹拌した。反応混合物を減圧濃縮し、次いで、クロマトグラフィー（シリカゲル
、１：１ ＥｔＯＡｃ：ヘキサン）に供して標記化合物を白色泡状物質として得
た（０．３３ｇ，７８％）。ＥＳ ＭＳ：５３４．１（Ｍ＋Ｈ^＋）

【００９３】 ｂ）Ｎ−（４−メチル−２−（３−ビフェニル）バレリル）−４−アミノ−１，
２，３，４，５，６，７，８−オクタヒドロ−３−ヒドロキシ−（２−ピリジニ
ルスルホニル）−アゾシン Ｎ−（４−メチル−２−（３−ビフェニル）バレリル）−４−アミノ−１，２
，３，４，７，８−ヘキサヒドロ−３−ヒドロキシ−（２−ピリジニルスルホニ
ル）−アゾシン（８０ｍｇ，０．１５ｍｍｏｌ）を１：４ ＥｔＯＡｃ：ＥｔＯ
Ｈ（１０ｍｌ）に添加した。次いで、１０％Ｐｄ／Ｃ（１０ｍｇ）を添加し、反
応混合物を水素ガスのバルーン下でさらに２時間撹拌した。反応混合物をケイソ
ウ土で濾過し、減圧濃縮し、さらに精製せずに次の反応に使用した（６０ｍｇ，
７５％）。ＭＳ ＥＳ ５３６．３（Ｍ＋Ｈ^＋）

【００９４】 ｃ）Ｎ−（４−メチル−２−（３−ビフェニル）バレリル）−４−アミノ−１，
２，３，４，５，６，７，８−オクタヒドロ−３−オキソ−（２−ピリジニルス
ルホニル）−アゾシン ＣＨ_２Ｃｌ_２（２ｍｌ）中のＮ−（４−メチル−２−（３−ビフェニル）バレ
リル）−４−アミノ−１，２，３，４，５，６，７，８−オクタヒドロ−３−ヒ
ドロキシ−（２−ピリジルスルホニル）−アゾシン（５０ｍｇ，０．０９ｍｍｏ
ｌ）の溶液にDess-Martinパーヨージナン（６０ｍｇ，０．１４ｍｍｏｌ）を添
加し、室温で１時間撹拌した。次いで、さらにDess-Martinパーヨージナン（３
０ｍｇ，０．０７ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を室温でさらに１時間撹拌し
た。次いで、反応混合物をＣＨ_２Ｃｌ_２（５０ｍｌ）で希釈し、１０％ＮａＨＣ
Ｏ_３水溶液（３０ｍｌ）、１０％Ｎａ_２Ｓ_２Ｏ_３水溶液（３０ｍｌ）で抽出し、
硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、減圧濃縮して、クロマトグラフィー（シ
リカゲル、１％ ＭｅＯＨ／ＣＨ_２Ｃｌ_２）に供して標記化合物を白色泡状物質
として得た（２２ｍｇ，４４％）。MS ES: 534.4 (M+H⁺), 579.4 (M+2Na⁺); (¹ H NMR, CDCl₃, 400 MHz, ジアステレオマー混合物): δ 8.70-8.62 (m, 1H), 8
.12-7.88 (m, 2H), 7.55-7.52 9m, 2H), 7.55-7.27 (m, 8H), 6.20-6.15 (m, 1H
), 5.10-5.02 (m, 1H), 4.70-4.60 (dd, 1H), 3.80-3.70 (m, 1H), 3.12-2.92
(dd, 1H), 2.20-2.10 (m, 1H), 2.10-1.95 (m, 2H), 1.90-1.70 (m, 5H), 1.55-
1.35 (m, 2H), 1.30-1.15 (m, 1H), 0.95-0.90 (m, 6H)

【００９５】実施例５ Ｎ−（４−メチル−２−（３−ビフェニル）バレリル）−４−アミノ−１，２， ３，４，７，８−ヘキサヒドロ−３−オキソ−（２−ピリジニルスルホニル）− アゾシンの調製 ＣＨ_２Ｃｌ_２（５ｍｌ）中のＮ−（４−メチル−２−（３−ビフェニル）バレ
リル）−４−アミノ−１，２，３，４，７，８−ヘキサヒドロ−３−ヒドロキシ
−（２−ピリジニルスルホニル）−アゾシン（４４ｍｇ，０．０８ｍｍｏｌ）の
溶液にDess-Martinパーヨージナン（６４ｍｇ，０．１５ｍｍｏｌ）を添加し、
室温で１時間撹拌した。次いで、反応混合物をＣＨ_２Ｃｌ_２（５０ｍｌ）で希釈
し、１０％ＮａＨＣＯ_３水溶液（３０ｍｌ）、１０％Ｎａ_２Ｓ_２Ｏ_３水溶液（３
０ｍｌ）で抽出し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、減圧濃縮し、クロマ
トグラフィー（シリカゲル、０．５％ ＭｅＯＨ／ＣＨ_２Ｃｌ_２）に供して標記
化合物を白色泡状物質して得た（３０ｍｇ，６８％）。MS ES: 539.1 (M+H⁺),
579.4 (M+2Na⁺); ¹H NMR (CDCl₃, 400 MHz, ジアステレオマー混合物): δ 8.68
(d, 1 H), 8.62 (d, 1H), 8.0-7.85 (m, 4H), 7.62 (7.30 (m, 20H), 6.75 (d,
1 H), 6.62 (d, 1H), 5.90-5.80 (m, 1H), 5.75-5.60 (m, 1H), 5.50-5.40 (m,
2H), 5.10-5.00 (m, 2H), 4.36 (d, 2H), 4.28 (d, 2H), 3.83 (d, 2H), 3.73
(d, 2H), 3.60-3.37 (m, 4H), 2.55-2.50 (m, 1H), 2.48-2.38 (m, 1H), 2.10-2
.00 (m, 2H), 1.80-1.70 (m, 2H), 1.55-1.45 (m, 2H), 0.96-0.90 (m, 12H)

【００９６】実施例６ Ｎ−（Ｎ−（２−キノリン−カルボニル）−Ｌ−ロイシニル）−４−アミノ−１ ，２，３，４，５，６，７，８−オクタヒドロ−３−オキソ−（２−ピリジニル スルホニル）−アゾシンの調製 ａ）Ｎ−（Ｎ−（２−キノリン−カルボニル）−Ｌ−ロイシニル）−４−アミノ
−１，２，３，４，７，８−ヘキサヒドロ−３−ヒドロキシ−（２−ピリジニル
スルホニル）−アゾシン ２−ベンゾフランカルボン酸のかわりに２−キノリンカルボン酸を用いること
以外は実施例３ｋの方法に準じて標記化合物を調製した：ＭＳ ＥＳ：５５２．
４（Ｍ＋Ｈ^＋）

【００９７】 ｂ）Ｎ−（Ｎ−（２−キノリン−カルボニル）−Ｌ−ロイシニル）−４−アミノ
−１，２，３，４，５，６，７，８−オクタヒドロ−３−ヒドロキシ−（２−ピ
リジニルスルホニル）−アゾシン 実施例４ｂのＮ−（４−メチル−２−（３−ビフェニル）バレリル）−４−ア
ミノ−１，２，３，４，７，８−ヘキサヒドロ−３−ヒドロキシ−（２−ピリジ
ニルスルホニルオキシ）−アゾシンのかわりに実施例６ａの化合物を用いること
以外は実施例４ｂの方法に準じて標記化合物を調製した：ＭＳ ＥＳ：５５４．
３（Ｍ＋Ｈ^＋）

【００９８】 ｃ）Ｎ−（Ｎ−（２−キノリン−カルボニル）−Ｌ−ロイシニル）−４−アミノ
−１，２，３，４，５，６，７，８−オクタヒドロ−３−オキソ−（２−ピリジ
ニルスルホニル）−アゾシン ＤＭＳＯ中の実施例６ｂの化合物（１００ｍｇ，０．１８ｍｍｏｌ）の溶液に
、ＴＥＡ（０．３ｍｌ）およびピリジン三酸化イオウ複合体（９２０ｍｇ）を添
加した。ＴＬＣにより反応完了が示されるまで反応混合物を室温で撹拌し、次い
で、酢酸エチルで希釈し、ブラインで洗浄した。有機層を乾燥させ、濾過し、濃
縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー（２％ メタノール：ジクロロメタン
）に供して５０ｍｇの生成物を得た。ＭＳ ＥＳ ５５２．３（Ｍ＋Ｈ^＋）

【００９９】実施例７ Ｎ−（Ｎ−（２−キノリン−カルボニル）−Ｌ−ロイシニル）−４−アミノ−１ ，２，３，４，７，８−オクタヒドロ−３−オキソ−（２−ピリジニルスルホニ ル）−アゾシンの調製 実施例６ｃのＮ−（Ｎ−（２−キノリン−カルボニル）−Ｌ−ロイシニル）−
４−アミノ−１，２，３，４，５，６，７，８−オクタヒドロ−３−ヒドロキシ
−（２−ピリジニルスルホニル）−アゾシンのかわりに実施例６ａのＮ−（Ｎ−
（２−キノリン−カルボニル）−Ｌ−ロイシニル）−４−アミノ−１，２，３，
４，７，８−ヘキサヒドロ−３−ヒドロキシ−（２−ピリジニルスルホニル）−
アゾシンを用いること以外は実施例６ｃの方法に準じて標記化合物を調製した。
ＭＳ ＥＳ：５５０．４（Ｍ＋Ｈ^＋）

【０１００】実施例８ Ｎ−（Ｎ−（２−ベンゾフラン−カルボニル）−Ｌ−ロイシニル）−４−アミノ −１，２，３，４，５，６，７，８−オクタヒドロ−３−オキソ−（２−ピリジ ニルスルホニル）−アゾシンの調製 ａ）Ｎ−（Ｎ−（２−ベンゾフラン−カルボニル）−Ｌ−ロイシニル）−４−ア
ミノ−１，２，３，４，５，６，７，８−オクタヒドロ−３−ヒドロキシ−（２
−ピリジニルスルホニル）−アゾシン 実施例６ｂのＮ−（Ｎ−（２−キノリン−カルボニル）−Ｌ−ロイシニル）−
４−アミノ−１，２，３，４，７，８−オクタヒドロ−３−ヒドロキシ−（２−
ピリジニルスルホニル）−アゾシンのかわりに実施例３ｋのＮ−（Ｎ−（２−ベ
ンゾフラン−カルボニル）−Ｌ−ロイシニル）−４−アミノ−１，２，３，４，
７，８−ヘキサヒドロ−３−ヒドロキシ−（２−ピリジニルスルホニル）−アゾ
シンを用いる以外は実施例６ｂの方法に準じて標記化合物を調製した。ＭＳ Ｅ
Ｓ：５４３．４（Ｍ＋Ｈ＋）

【０１０１】 ｂ）Ｎ−（Ｎ−（２−ベンゾフラン−カルボニル）−Ｌ−ロイシニル）−４−ア
ミノ−１，２，３，４，５，６，７，８−オクタヒドロ−３−オキソ−（２−ピ
リジニルスルホニル）−アゾシン 実施例４ｃのＮ−（４−メチル−２−（３−ビフェニル）バレリル）−４−ア
ミノ−１，２，３，４，５，６，７，８−オクタヒドロ−３−オキソ−（２−ピ
リジニルスルホニル）−アゾシンのかわりに実施例９ｂのＮ−（Ｎ−（２−ベン
ゾフラン−カルボニル）−Ｌ−ロイシニル）−４−アミノ−１，２，３，４，５
，６，７，８−オクタヒドロ−３−ヒドロキシ（２−ピリジニルスルホニル）−
アゾシンを用いる以外は実施例４ｃの方法の準じて標記化合物を調製した：ＭＳ
ＥＳ：５４１．３（Ｍ＋Ｈ^＋）

【０１０２】実施例９ Ｎ−（Ｎ−（２−ベンゾチオフェン−カルボニル）−Ｌ−ロイシニル）−４−ア ミノ−１，２，３，４，５，６，７，８−オクタヒドロ−３−オキソ−（２−ピ リジニルスルホニル）−アゾシンの調製 ａ）Ｎ−（Ｎ−（２−ベンゾチオフェン−カルボニル）−Ｌ−ロイシニル）−４
−アミノ−１，２，３，４，７，８−ヘキサヒドロ−３−ヒドロキシ−（２−ピ
リジニルスルホニル）−アゾシン ２−ベンゾフランカルボン酸のかわりに２−ベンゾチオフェンカルボン酸を用
いる以外は実施例３ｋの方法に準じて標記化合物を調製した：ＭＳ ＥＳ：５５
７．３（Ｍ＋Ｈ^＋）

【０１０３】 ｂ）Ｎ−（Ｎ−（２−ベンゾチオフェン−カルボニル）−Ｌ−ロイシニル）−４
−アミノ−１，２，３，４，５，６，７，８−オクタヒドロ−３−ヒドロキシ−
（２−ピリジニルスルホニル）−アゾシン 実施例４ｂのＮ−（４−メチル−２−（３−ビフェニル）バレリル）−４−ア
ミノ−１，２，３，４，７，８−ヘキサヒドロ−３−ヒドロキシ−（２−ピリジ
ニルスルホニル）−アゾシンのかわりに実施例９ａの化合物を用いる以外は実施
例４ｂの方法に準じて標記化合物を調製した：ＭＳ ＥＳ：５５９（Ｍ＋Ｈ^＋）

【０１０４】 ｃ）Ｎ−（Ｎ−（２−ベンゾチオフェン−カルボニル）−Ｌ−ロイシニル）−４
−アミノ−１，２，３，４，５，６，７，８−オクタヒドロ−３−オキソ−（２
−ピリジニルスルホニル）−アゾシン 実施例４ｃのＮ−（４−メチル−２−（３−ビフェニル）バレリル）−４−ア
ミノ−１，２，３，４，５，６，７，８−オクタヒドロ−３−ヒドロキシ−（２
−ピリジニルスルホニル）−アゾシンのかわりに実施例９ｂの化合物を用いる以
外は実施例４ｃの方法に準じて標記化合物を調製した。ＭＳ ＥＳ：５５７．４
（Ｍ＋Ｈ^＋）

【０１０５】実施例１０ Ｎ−（Ｎ−（２−ベンゾチオフェン−カルボニル）−Ｌ−ロイシニル）−４−ア ミノ−１，２，３，４，７，８−オクタヒドロ−３−オキソ−（２−ピリジニル スルホニル）−アゾシン 実施例４ｃのＮ−（４−メチル−２−（３−ビフェニル）バレリル）−４−ア
ミノ−１，２，３，４，５，６，７，８−オクタヒドロ−３−ヒドロキシ−（２
−ピリジニルスルホニル）−アゾシンのかわりに実施例９ａのＮ−（Ｎ−（２−
ベンゾチオフェン−カルボニル）−Ｌ−ロイシニル）−４−アミノ−１，２，３
，４，７，８−ヘキサヒドロ−３−ヒドロキシ−（２−ピリジニルスルホニル）
−アゾシンを用いる以外は実施例４ｃの方法に準じて標記化合物を調製した。Ｍ
Ｓ ＥＳ：５５５．３（Ｍ＋Ｈ^＋）

【０１０６】 上記明細書および実施例は、いかにして本発明の化合物を製造し、使用するの
かを十分に開示する。しかしながら、本発明は、上記の特定の具体例には限られ
ず、請求の範囲に属するすべての修飾を包含する。引用した雑誌、特許および他
の刊行物に対する種々の言及は当該分野の技術の現状を含むものであり、出典明
示により本明細書に一体化される。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.⁷ 識別記号 ＦＩ テーマコート゛(参考） Ａ６１Ｐ 19/04 Ａ６１Ｐ 19/04 19/08 19/08 19/10 19/10 29/00 29/00 43/00 １１１ 43/00 １１１ Ｃ０７Ｄ 401/12 Ｃ０７Ｄ 401/12 401/14 401/14 405/14 405/14 409/14 409/14 (81)指定国 ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＣＹ， ＤＥ，ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，Ｉ Ｔ，ＬＵ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ ，ＣＦ，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＧＷ，ＭＬ， ＭＲ，ＮＥ，ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＧＨ，ＧＭ，Ｋ Ｅ，ＬＳ，ＭＷ，ＳＤ，ＳＬ，ＳＺ，ＴＺ，ＵＧ，ＺＷ )，ＥＡ(ＡＭ，ＡＺ，ＢＹ，ＫＧ，ＫＺ，ＭＤ，ＲＵ， ＴＪ，ＴＭ)，ＡＥ，ＡＬ，ＡＵ，ＢＡ，ＢＢ，ＢＧ， ＢＲ，ＣＡ，ＣＮ，ＣＺ，ＥＥ，ＧＥ，ＧＨ，ＧＭ，Ｈ Ｒ，ＨＵ，ＩＤ，ＩＬ，ＩＮ，ＩＳ，ＪＰ，ＫＰ，ＫＲ ，ＬＣ，ＬＫ，ＬＲ，ＬＴ，ＬＶ，ＭＡ，ＭＧ，ＭＫ， ＭＮ，ＭＸ，ＮＯ，ＮＺ，ＰＬ，ＲＯ，ＳＧ，ＳＩ，Ｓ Ｋ，ＳＬ，ＴＲ，ＴＴ，ＵＡ，ＵＳ，ＵＺ，ＶＮ，ＹＵ ，ＺＡ (72)発明者 ダニエル・フランク・ベーバー アメリカ合衆国19002ペンシルベニア州ア ンブラー、ベイトルソン・ロード290番 Ｆターム(参考） 4C034 EA04 4C063 AA01 AA03 BB08 CC20 CC76 CC94 DD12 DD14 EE01 4C086 AA01 AA02 AA03 BC33 GA02 GA04 GA07 GA08 MA17 MA22 MA23 MA35 MA43 MA44 MA52 MA55 MA60 NA14 ZA96 ZA97 ZB15 ZC41 ZC54

Claims (35)

【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】 式Ｉ： 【化１】 I ［式中、ＡはＣ（Ｏ）およびＣＨ（ＯＨ）からなる群より選択され、； Ｒ^１は 【化２】 からなる群より選択され； Ｒ^２はＨ、Ｃ_１−６アルキル、Ｃ_３−６シクロアルキル−Ｃ_０−６アルキル、
   Ａｒ−Ｃ_０−６アルキル、Ｈｅｔ−Ｃ_０−６アルキル、Ｒ^９Ｃ（Ｏ）−、Ｒ^９Ｃ
   （Ｓ）−、Ｒ^９ＳＯ_２−、Ｒ^９ＯＣ（Ｏ）−、Ｒ^９Ｒ^１２ＮＣ（Ｏ）−、Ｒ^９Ｒ ^１２ ＮＣ（Ｓ）−、Ｒ^１２ＨＮＣＨ（Ｒ^１２）Ｃ（Ｏ）−、Ｒ^９ＯＣ（Ｏ）ＮＲ ^１２ ＣＨ（Ｒ^１２）Ｃ（Ｏ）−、アダマンチル−Ｃ（Ｏ）−、または 【化３】 からなる群より選択され； Ｒ’’はＨ、Ｃ_１−６アルキル、Ａｒ−Ｃ_０−６アルキル、およびＨｅｔ−Ｃ _０−６ アルキルからなる群より選択され； Ｒ’’’はＨ、Ｃ_１−６アルキル、Ｃ_３−６シクロアルキル−Ｃ_０−６アルキ
   ル、Ａｒ−Ｃ_０６アルキル、およびＨｅｔ−Ｃ_０−６アルキルからなる群より選
   択され； Ｒ^３およびＲ^８は独立して、Ｈ、Ｃ_２−６アルケニル、Ｃ_２−６アルキニル、
   Ｈｅｔ、Ａｒ、あるいはＯＲ^１３、ＳＲ^１３、ＮＲ^１３ _２、Ｒ^１３ＮＣ（Ｏ）Ｏ
   Ｒ^５、ＣＯ_２Ｒ^１３、ＣＯ_２ＮＲ^１３ _２、Ｎ（Ｃ＝ＮＨ）ＮＨ_２、Ｈｅｔもしく
   はＡｒにより置換されていてもよいＣ_１−６アルキルからなる群より選択され； Ｒ^４はＨ、Ｃ_１−６アルキル、Ｃ_３−６シクロアルキル−Ｃ_０−６アルキル、
   Ａｒ−Ｃ_０−６アルキル、Ｈｅｔ−Ｃ_０−６アルキル、Ｒ^５Ｃ（Ｏ）−、Ｒ^５Ｃ
   （Ｓ）−、Ｒ^５ＳＯ_２−、Ｒ^５ＯＣ（Ｏ）−、Ｒ^５Ｒ^１４ＮＣ（Ｏ）−、Ｒ^５Ｒ ^１４ ＮＣ（Ｓ）−、Ｒ^１４ＨＮＣＨ（Ｒ^１４）Ｃ（Ｏ）−、およびＲ^５ＯＣ（Ｏ
   ）ＮＲ^１４ＣＨ（Ｒ^１４）Ｃ（Ｏ）−からなる群より選択され； Ｒ^５、Ｒ^９、およびＲ^１０は独立して、Ｃ_１−６アルキル、Ｃ_３−６シクロア
   ルキル−Ｃ_０−６アルキル、Ａｒ−Ｃ_０−６アルキルおよびＨｅｔ−Ｃ_０−６ア
   ルキルからなる群より選択され； Ｒ^６はＨ、Ｃ_１−６アルキル、Ａｒ−Ｃ_０−６アルキル、およびＨｅｔ−Ｃ_{０ −６} アルキルからなる群より選択され； Ｒ^７はＨ、Ｃ_１−６アルキル、Ｃ_３−６シクロアルキル−Ｃ_０−６アルキル、
   Ａｒ−Ｃ_０−６アルキル、Ｈｅｔ−Ｃ_０−６アルキル、Ｒ^１０Ｃ（Ｏ）−、Ｒ^{１ ０} Ｃ（Ｓ）−、Ｒ^１０ＳＯ_２−、Ｒ^１０ＯＣ（Ｏ）−、Ｒ^１０Ｒ^１５ＮＣ（Ｏ）
   −、Ｒ^１０Ｒ^１５ＮＣ（Ｓ）−、Ｒ^１５ＨＮＣＨ（Ｒ^１５）Ｃ（Ｏ）−、および
   Ｒ^１０ＯＣ（Ｏ）ＮＲ^１５ＣＨ（Ｒ^１５）Ｃ（Ｏ）−からなる群より選択される
   か；あるいは Ｒ^６およびＲ^７は結合してピロリジン、ピペリジン、またはモルホリン環を形成
   し； 各Ｒ’は独立して、Ｈ、Ｃ_１−６アルキル、Ａｒ−Ｃ_０−６アルキル、および
   Ｈｅｔ−Ｃ_０−６アルキルからなる群より選択され； Ｒ^１１はＡｒであり； Ｒ^１２、Ｒ^１３、Ｒ^１４およびＲ^１５は独立して、Ｈ、Ｃ_１−６アルキル、Ａ
   ｒ−Ｃ_０−６アルキル、およびＨｅｔ−Ｃ_０−６アルキルからなる群より選択さ
   れ； Ｒ^＊はＨ、Ｃ_１−６アルキル、Ｃ_３−６シクロアルキル−Ｃ_０−６アルキル、
   Ａｒ−Ｃ_０−６アルキル、およびＨｅｔ−Ｃ_０−６アルキルからなる群より選択
   され； ＺはＣ（Ｏ）およびＣＨ_２からなる群より選択され； ＭはＨＣ＝ＣＨ；Ｈ_２Ｃ−ＣＨ_２；Ｈ（ＯＲ^２）Ｃ−Ｃ（ＯＲ^２）Ｈ；Ｈ（Ｏ
   Ｒ^２）Ｃ−ＣＨ_２；Ｈ（ＮＲ^２Ｈ）Ｃ−Ｃ（ＮＲ^２Ｈ）Ｈ；Ｈ（ＯＲ^２）Ｃ−Ｃ
   （ＮＲ^２Ｈ）Ｈ；およびＨ（ＮＲ^２Ｈ）Ｃ−ＣＨ_２からなる群より選択され； ＸはＣＨ_２、ＳおよびＯからなる群より選択され； ｎは１ないし７である］ で示される化合物およびその医薬上許容される塩、水和物および溶媒和物。
2. 【請求項２】 ＡがＣ（Ｏ）である請求項１記載の化合物。
3. 【請求項３】 Ｒ’’およびＲ’’’が両方ともＨである請求項１記載の化
   合物。
4. 【請求項４】 ＡがＣ（Ｏ）であり； ＭがＨＣ＝ＣＨおよびＨ_２Ｃ−ＣＨ_２からなる群より選択され； ｎが１であり； Ｒ’’およびＲ’’’が両方ともＨである 請求項１記載の化合物。
5. 【請求項５】 ＡがＣ（Ｏ）であり； Ｒ^１が 【化４】 からなる群より選択され； Ｒ^２がＲ^１０ＳＯ_２および 【化５】 からなる群より選択され； Ｒ^３およびＲ^８がＣ_１−６アルキルであり； Ｒ^４がＲ^５ＯＣ（Ｏ）−およびＲ^５Ｃ（Ｏ）−からなる群より選択され； Ｒ^５、Ｒ^９、およびＲ^１０は独立して、Ａｒ−Ｃ_０−６アルキルおよびＨｅｔ
   −Ｃ_０−６アルキルからなる群より選択され； Ｒ^６はＨであり； Ｒ^７はＲ^１０ＯＣ（Ｏ）であり； Ｒ’はＨであり； Ｒ’’はＨであり； Ｒ’’’がＨであり； ＺがＣ（Ｏ）であり； ＭがＨＣ＝ＣＨおよびＨ_２Ｃ−ＣＨ_２からなる群より選択され； ｎが１ である請求項１の化合物。
6. 【請求項６】 Ｒ^２が 【化６】 である請求項５記載の化合物。
7. 【請求項７】 Ｒ^３およびＲ^８が独立してイソブチルである請求項５記載の
   化合物。
8. 【請求項８】 Ｒ^５、Ｒ^９およびＲ^１０が、フェニル、ベンジル、２−ナフ
   チル、２−ベンゾフラニル、２−ベンゾ［ｂ］チオフェニル、２−キノリニル、
   およびピリジニルからなる群より独立して選択される請求項５記載の化合物。
9. 【請求項９】 Ｎ−（Ｎ−（ベンジルオキシカルボニル）−Ｌ−ロイシニル
   ）−４−（Ｒ，Ｓ）−アミノ−１，２，３，４，７，８−ヘキサヒドロ−３−オ
   キソ−［２−（Ｎ−（ベンジルオキシカルボニル）−Ｌ−ロイシニル）］−アゾ
   シン； Ｎ−（Ｎ−（ベンジルオキシカルボニル）−Ｌ−ロイシニル）−４−（Ｒ，Ｓ
   ）−アミノ−１，２，３，４，７，８−ヘキサヒドロ−３−オキソ−［２−（Ｎ
   −（ベンジルオキシカルボニル）−Ｌ−ロイシニル）］−アゾシン； Ｎ−（Ｎ−（２−ベンゾフラン−カルボニル）−Ｌ−ロイシニル）−４−アミ
   ノ−１，２，３，４，７，８−ヘキサヒドロ−３−オキソ−（２−ピリジニルス
   ルホニル）−アゾシン； Ｎ−（４−メチル−２−（３−ビフェニル）バレリル）−４−アミノ−１，２
   ，３，４，５，６，７，８−オクタヒドロ−３−オキソ−（２−ピリジニルスル
   ホニル）−アゾシン； Ｎ−（４−メチル−２−（３−ビフェニル）バレリル）−４−アミノ−１，２
   ，３，４，７，８−ヘキサヒドロ−３−オキソ−（２−ピリジニルスルホニル）
   −アゾシン； Ｎ−（Ｎ−（２−キノリン−カルボニル）−Ｌ−ロイシニル）−４−アミノ−
   １，２，３，４，５，６，７，８−オクタヒドロ−３−オキソ−（２−ピリジニ
   ルスルホニル）−アゾシン； Ｎ−（Ｎ−（２−キノリン−カルボニル）−Ｌ−ロイシニル）−４−アミノ−
   １，２，３，４，７，８−ヘキサヒドロ−３−オキソ−（２−ピリジニルスルホ
   ニル）−アゾシン； Ｎ−（Ｎ−（２−ベンゾフラン−カルボニル）−Ｌ−ロイシニル）−４−アミ
   ノ−１，２，３，４，５，６，７，８−オクタヒドロ−３−オキソ−（２−ピリ
   ジニルスルホニル）−アゾシン； Ｎ−（Ｎ−（２−ベンゾチオフェン−カルボニル）−Ｌ−ロイシニル）−４−
   アミノ−１，２，３，４，５，６，７，８−オクタヒドロ−３−オキソ−（２−
   ピリジニルスルホニル）−アゾシン；および Ｎ−（Ｎ−（２−ベンゾチオフェン−カルボニル）−Ｌ−ロイシニル）−４−
   アミノ−１，２，３，４，７，８−ヘキサヒドロ−３−オキソ−（２−ピリジニ
   ルスルホニル）−アゾシン からなる群より選択される請求項１記載の化合物。
10. 【請求項１０】 請求項１記載の化合物および医薬上許容される担体、希釈
    剤または賦形剤を含む医薬組成物。
11. 【請求項１１】 請求項９記載の化合物および医薬上許容される担体、希釈
    剤または賦形剤を含む医薬組成物。
12. 【請求項１２】 プロテアーゼの阻害を必要とする患者に有効量の請求項１
    記載の化合物を投与することを特徴とする、プロテアーゼの阻害方法。
13. 【請求項１３】 該プロテアーゼがシステインプロテアーゼおよびセリンプ
    ロテアーゼからなる群より選択されるものである請求項１２記載の方法。
14. 【請求項１４】 プロテアーゼの阻害を必要とする患者に有効量の請求項９
    記載の化合物を投与することを特徴とする、プロテアーゼの阻害方法。
15. 【請求項１５】 該プロテアーゼがシステインプロテアーゼおよびセリンプ
    ロテアーゼからなる群より選択されるものである請求項１４記載の方法。
16. 【請求項１６】 該プロテアーゼがシステインプロテアーゼである請求項１
    ３記載の方法。
17. 【請求項１７】 該プロテアーゼがシステインプロテアーゼである請求項１
    ５記載の方法。
18. 【請求項１８】 該システインプロテアーゼがカテプシンＫである請求項１
    ６記載の方法。
19. 【請求項１９】 該システインプロテアーゼがカテプシンＫである請求項１
    ７記載の方法。
20. 【請求項２０】 骨損失により特徴づけられる疾病の治療を必要とする患者
    に有効量の請求項１の化合物を投与することにより骨損失を抑制することを特徴
    とする、骨損失により特徴づけられる疾病の治療方法。
21. 【請求項２１】 該疾病が骨粗鬆症である請求項２０記載の方法。
22. 【請求項２２】 該疾病が歯周炎である請求項２０記載の方法。
23. 【請求項２３】 該疾病が歯肉炎である請求項２０記載の方法。
24. 【請求項２４】 過剰な軟骨またはマトリックスの変性により特徴づけられ
    る疾病の治療を必要とする患者に有効量の請求項１記載の化合物を投与すること
    により過剰な軟骨またはマトリックスの変性を抑制することを特徴とする、過剰
    な軟骨またはマトリックスの変性により特徴づけられる疾病の治療方法。
25. 【請求項２５】 該疾病が骨関節炎である請求項２４記載の方法。
26. 【請求項２６】 該疾病がリューマチ性関節炎である請求項２４記載の方法
    。
27. 【請求項２７】 骨損失により特徴づけられる疾病の治療を必要とする患者
    に有効量の請求項９記載の化合物を投与することにより骨損失を抑制することを
    特徴とする、骨損失により特徴づけられる疾病の治療方法。
28. 【請求項２８】 該疾病が骨粗鬆症である請求項２７記載の方法。
29. 【請求項２９】 該疾病が歯周炎である請求項２７記載の方法。
30. 【請求項３０】 該疾病が歯肉炎である請求項２７記載の方法。
31. 【請求項３１】 過剰な軟骨またはマトリックスの変性により特徴づけられ
    る疾病の治療を必要とする患者に有効量の請求項９記載の化合物を投与すること
    により過剰な軟骨またはマトリックスの変性を抑制することを特徴とする、過剰
    な軟骨またはマトリックスの変性により特徴づけられる疾病の治療方法。
32. 【請求項３２】 該疾病が骨関節炎である請求項３１記載の方法。
33. 【請求項３３】 該疾病がリューマチ性関節炎である請求項３１記載の方法
    。
34. 【請求項３４】 式ＩＩ： 【化７】 II ［式中、Ｒは 【化８】 からなる群より選択される］ で示される化合物。
35. 【請求項３５】 【化９】 4-アミノ-1,2,3,4,7,8-ヘキサヒドロ-3-ヒドロキシ-(2-ピリジニルスルホニル)-
    アゾシン 【化１０】 N-(L-ロイシニル)-4-アミノ-1,2,3,4,7,8-ヘキサヒドロ-3-ヒドロキシ-(2-ピリ
    ジニルスルホニル)-アゾシン 【化１１】 4-アミノ-1,2,3,4,7,8-ヘキサヒドロ-3-ヒドロキシ-(N-(ベンジルオキシカルボ
    ニル)-L-ロイシニル)]-アゾシン からなる群より選択される請求項３４記載の化合物。