JP2001522373A - 抗血栓剤 - Google Patents

抗血栓剤

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パルコウィッツ,アラン・デイビッド
リチェット,マイケル・エンリコ
サル,ダニエル・ジョン
スミス,ジェラルド・フロイド
タケウチ,クミコ
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Abstract

(57)【要約】 本発明は、抗凝固薬であるトロンビン抑制因子として有用な新規化合物、その製造法および該新規化合物から成る医薬製剤を提供する。本発明の新規化合物は、式: [式中、A,D,E,R2,R3およびR6は明細書に記載と同意義である]で示される。

Description

【発明の詳細な説明】 抗血栓剤 本発明は、哺乳類の有用な抗凝固薬であるトロンビン抑制因子に関する。特に 本発明は、高い抗凝固薬活性および抗血栓活性を有する複素環式誘導体に関する 。このように本発明は、新規なトロンビンの抑制因子;活性成分として該化合物 を含有する医薬組成物;および該化合物の血栓塞栓障害、たとえば静脈血栓症、 肺塞栓症、動脈血栓症、特に心筋虚血、心筋梗塞および脳血栓症、血管形成術や 冠バイパス手術に伴なうような全体的高凝固性状態および局所高凝固性状態、お よび炎症性経過に関連する全身化組織損傷の予防や治療用の抗凝固薬としての用 途に関係する。さらに本発明の抗血栓剤は、インビトロ施用における抗凝固薬と して有用である。 血液凝固、血栓症の進行は、トロンビンの形成に導く複合タンパク分解カスケ ードがきっかけとなる。トロンビンは、血漿中で可溶な、フィブリノーゲンのA a−鎖およびBβ−鎖から活性化ペプチドをタンパク分解で除去して、不溶性フ ィブリンの形成を起こす。 一般に、抗凝固はヘパリン類やクマリン類の投与によって成されている。凝固 や血栓症の非経口薬理学的制御は、ヘパリン類の使用によるトロンビンの抑制に 基づく。ヘパリン類はトロンビンに間接的に作用するが、それは内因性抗トロン ビンIII(トロンビンの主な生理学的抑制因子)の抑制効果を促進することによ る。抗トロンビンIIIレベルは血漿中で変化し、かつ血餅−結合トロンビンはこ の間接的メカニズムに抵抗すると思われるので、ヘパリン類は、効果的でない処 置薬といえる。凝固アッセイは薬効および安全性に関りをもつと確信されるので 、凝固アッセイ[特に活性化部分的トロンボプラスチン時間(APTT)アッセ イ]と共に、ヘパリン・レベルを監視しなければならない。クマリン類は、プロ トロンビンやこの種の他のタンパク質の合成において、翻訳後のガンマ−カルボ キシル化をブロックすることにより、トロンビンの産生を妨げる。クマリン類は その作用メカニズム故に、投与の6〜24時間後にゆっくりと現れるにすぎない 。さらに、クマリン類は選択的な抗凝固薬ではない。またクマリン類も、凝固ア ッセイ [特にプロトロンビン時間(PT)アッセイ]と共に監視する必要がある。 最近、トロンビンの効力ある直接的抑制を明らかに示す小さな合成分子に、関 心が高まっている。たとえば、Robert M.Scarboroughの「Annual Reports in Me dicinal Chemistry」(30、71−80、1995年)参照。 ヘパリン類やクマリン類は有効な抗凝固薬であるが、小合成分子から現出する 市販の薬物は未だなく;またこのクラスの化合物に対する期待が続いているにも 拘らず、トロンビンに選択的に作用し、および抗トロンビンIIIと無関係に、投 与の直後に好ましくは経ロルートで抑制作用を及ぼし、かつ止血の維持が必要な とき、血餅のリーシス(溶解)を干渉しない抗凝固薬の必要が依然として存在す る。 本発明は、以下の知見によって方向づけられる。すなわち、下記に示される本 発明の化合物は、効力あるトロンビン抑制因子であって、経口投与後に高い生物 学的利用能を有しうるという知見である。 本発明によれば、下記式Iのトロンビン抑制化合物(またはその医薬的に許容 しうる塩)の有効量を用いることから成る、トロンビンの抑制法が提供される。 [式中、Aはカルボニルまたはメチレン; DはCH、CRdまたはN、ここで、Rdはメチルまたはメトキシ; EはCH、CReまたはN、ここで、Reはメチル、メトキシまたはハロ; R2とR3は、以下の通りにいっしょに定義され: A.R2は−X2−(CH2)m−NRab、ここで、X2は直接結合、メチレンま たはO;mは1、2、3、4または5、但し、mが1のとき、X2は直接結合 ;およびRaとRbはそれぞれ独立して、水素もしくはC1-3・アルキル、また はNRab基はピロリジノ、ピペリジノまたはモルホリノ;および R3は−CH2−Rc、ここで、Rcは2−カルボキシピロリジン−1−イルま たは2−[[C1-4・アルコキシ]カルボニル]ピロリジン−1−イル;また は B.R2は−X2−(CH2)n−Rf、ここで、X2は直接結合、メチレンまたはO ;nは1、2または3、但し、nが1のとき、X2は直接結合;およびRfは2 −カルボキシピロリジン−1−イル、2−[[C1-4・アルコキシ]カルボニ ル]ピロリジン−1−イル、(カルボキシメチル)アミノ、[[C1-4・アル コキシ]カルボニルメチル]アミノ、(4−カルボキシメチルイミダゾール− 1−イル)アミノ、[4−[[C1-4・アルコキシ]カルボニルメチル]イミ ダゾール−1−イル]アミノ、(4−カルボキシベンジル)アミノ、[4−[ [C1-4・アルコキシ]カルボニル]ベンジル]アミノ、(3−アミノ−1, 4−ジオキソ−4−ヒドロキシブチル)アミノまたは[3−アミノ−1,4− ジオキソ−4−[C1-4・アルコキシ]ブチル]アミノ;またはR2は−X2−( CH2)n−Rf、ここで、X2は直接結合;nは0;およびRfは(3−アミノ− 1,4−ジオキソ−4−ヒドロキシブチル)アミノ、[3−アミノ−1,4− ジオキソ−4−[C1-4・アルコキシ]ブチル]アミノ、(4−アミノ−1, 5−ジオキソ−5−ヒドロキシペンチル)アミノまたは[4−アミノ−1,5 −ジオキソ−5−[C1-4・アルコキシ]ブチル]アミノ;およびR は−X3 3−(CH2)s−NRgh、ここで、X3は直接結合、メチレンまたはO;sは1 または2、但し、sが1のとき、X3は直接結合;およびRgとRhはそれぞれ 独立して水素もしくはC1-3・アルキル、またはNRgh基はピロリジノ、ピ ペリジノまたはモルホリノ; および R6は水素、ヒドロキシまたはメトキシ である] 式Iの特別なトロンビン抑制化合物(またはその医薬的に許容しうる塩)は、 Aがカルボニルまたはメチレン; DがCH、CRdまたはN、ここで、Rdはメチルまたはメトキシ; EがCH、CReまたはN、ここで、Reはメチル、メトキシまたはハロ; R2とR3が、以下の通りにいっしょに定義され: A.R2が−X2−(CH2)m−NRab、ここで、X2は直接結合、メチレン またはO;mは1、2、3、4または5、但し、mが1のとき、X2は直接結 合;およびRaとRbはそれぞれ独立して、水素もしくはC1-3・アルキル、ま たはNRab基はピロリジノ、ピペリジノまたはモルホリノ;および R3が−CH2−Rc、ここで、Rcは2−カルボキシピロリジン−1−イルまた は2−[[C1-4・アルコキシ]カルボニル]ピロリジン−1−イル;または B.R2が−X2−(CH2)n−Rf、ここで、X2は直接結合、メチレンまたはO ;nは1または2、但し、nが1のとき、X2は直接結合;およびRfは2−カ ルボキシピロリジン−1−イル、2−[[C1-4・アルコキシ]カルボニル] ピロリジン−1−イル、(カルボキシメチル)アミノ、[[C1-4・アルコキ シ]カルボニルメチル]アミノ、(4−カルボキシメチルイミダゾール−1− イル)アミノ、[4−[[C1-4・アルコキシ]カルボニルメチル]イミダゾ ール−1−イル]アミノ、(4−カルボキシベンジル)アミノ、[4−[[C 1-4・アルコキシ]カルボニル]ベンジル]アミノ、(3−アミノ−1,4− ジオキソ−4−ヒドロキシブチル)アミノまたは[3−アミノ−1,4−ジオ キソ−4−[C1-4・アルコキシ]ブチル]アミノ;および R3が−X3−(CH2)s−NRgh、ここで、X3は直接結合、メチレンまたは O;sは1または2、但し、sが1のとき、X3は直接結合;およびRgとRh はそれぞれ独立して水素もしくはC1-3・アルキル、またはNRgh基はピロ リジノ、ピペリジノまたはモルホリノ; および R6が水素、ヒドロキシまたはメトキシ であるものである。 特別有用なDはCHである。 特別有用なEは、CHまたはCRe、ここで、Reはメチルまたはメトキシであ る。 共に定義されるR2とR3の特別有用な組合せは、R2が−X2−(CH2)m−NRab、ここで、X2は直接結合またはO;mは2;およびNRab基はピロリ ジノで、R3が−CH2−Rc、ここで、Rcは2−カルボキシピロリジン−1−イ ルの場合である。 共に定義されるR2とR3の特別有用な他の組合せは、R2が−X2−(CH2)n− Rf、ここで、X2は直接結合またはO;nは2;およびRfは2−カルボキシピ ロリジン−1−イルまたは2−[[C1-4・アルコキシ]カルボニル]ピロリジ ン−1−イル(より特別には、C1-4アルキルはt−ブトキシ)で、R3がピロリ ジノメチル、モルホリノメチルまたは2−ピロリジノエトキシの場合である。 共に定義されるR2とR3の特別有用な、さらに他の組合せは、R2が−X2−( CH2)n−Rf、ここで、X2は直接結合;nは0;およびRfは(3−アミノ−1 ,4−ジオキソ−4−ヒドロキシブチル)アミノまたは(4−アミノ−1,5− ジオキソ−5−ヒドロキシペンチル)アミノで、R3がピロリジノメチル、モル ホリノメチルまたは2−ピロリジノエチルの場合である。 特別な有用なR6はヒドロキシである。 特別な有用なAはメチレンである。 本発明の好ましい方法は、上記式Iの化合物が後記実施例2、3および10に 記載の化合物である方法を包含する。 本発明の他の好ましい方法は、上記式Iの化合物が後記実施例19および20 (特に実施例19)に記載の化合物である方法を包含する。 また本発明は、上記定義のいずれかを有する式Iのトロンビン抑制化合物の凝 固(血塊)抑制用量を、処置を必要とする哺乳類に投与することから成る、哺乳 類の凝固を抑制する方法を提供する。 さらに本発明は、上記定義のいずれかを有する式Iのトロンビン抑制化合物の トロンビン抑制用量を、処置を必要とする哺乳類に投与することから成る、トロ ンビンの抑制法を提供する。 さらにまた、本発明は、上記定義のいずれかを有する式Iのトロンビン抑制化 合物の有効量を、処置を必要とする哺乳類に投与することから成る、血栓塞栓障 害を処置する方法を提供する。 加えて、上記定義のいずれかを有する式Iのトロンビン抑制化合物を、血栓塞 栓障害の処置用薬剤の製造に用いる用途も提供される。 本発明の他の観点から、プロドラッグを形成するだろうの、上記式Iのトロン ビン抑制化合物のいずれかのプロドラッグ(またはその医薬的に許容しうる塩) が提供される。(式Iのトロンビン抑制化合物は、式Iの異なるトロンビン抑制 化合物のプロドラッグとしても役立ちうることが認められよう。) 本発明の付加的な特徴として、上記説明のいずれかで規定される式Iのトロン ビン抑制化合物のプロドラッグ(またはその医薬的に許容しうる塩)を、医薬的 に許容しうる担体、希釈剤または賦形剤と共に配合して成る医薬製剤が提供され る。 式Iのトロンビン抑制化合物は概して、新規であり、このため、付加的観点の 本発明を構成するものである。すなわち、本発明によれば、式Iの化合物の上記 定義のいずれかに係る式Iの新規化合物(またはその医薬的に許容しうる塩)が 提供され、但し、該化合物は新規でないものではない。本発明の抗血栓ジアミン の医薬的に許容しうる塩としては、医薬的に許容しうるアニオンを付与する酸に よって作られる酸付加塩であるものが包含される。すなわち、医薬的に許容しう るアニオンを付与する酸によって作られる上記規定の、式Iの新規化合物の酸付 加塩は、本発明の特別な側面を与える。かかる酸付加塩を、以下に記載する。 本発明の別の観点として、上記説明のいずれかで規定される式Iの新規化合物 (またはその医薬的に許容しうる塩)を、医薬的に許容しうる担体、希釈剤また は賦形剤と共に配合して成る医薬製剤が提供される。 本明細書において、他の特別な記載がない限り、以下に示す定義が用いられる 。ハロはフルオロ、クロロ、ブロモまたはヨードである。アルキル、アルコキシ 等は直鎖および分枝鎖の基両方を意味するが、個々の基に関して、たとえば“プ ロピル”とは直鎖(“ノルマル”)基のみを包含し、分枝鎖異性体、たとえば“ イソプロピル”は特別な意味を持つ。 式Iの特定の化合物(または塩もしくはプロドラッグ等)は、シスもしくはト ランス異性体を含む異性体形状、並びに光学活性なラセミ体またはジアステレオ マー形状で、存在しかつ単離されうることが認められよう。理解すべき点は、本 発明が式Iの化合物をジアステレオマー混合物で、及び個々のジアステレオマー の形状で包含すること、本発明が式Iの化合物をエナンチオマー混合物で、及び 個々のエナンチオマーの形状で包含することであって、混合物もあるいは個々の 形状もトロンビンに対して抑制特性を有し、また特定形状の調製または単離、お よび下記の試験を含む標準試験によるトロンビンに対する抑制特性の判定の仕方 については、当該分野で周知である。 さらに、式Iの化合物(または塩もしくはプロドラッグ等)は、多形性を示し たり、あるいは水もしくは有機溶媒との溶媒化合物を形成しうる。また本発明は 、かかる多形形状のいずれも、溶媒化合物のいずれもまたはこれらのいずれの混 合物をも包含する。 単なる例示のため、基、置換基および範囲の特別な有用性を以下に列挙するが 、これらは他に定義される有用性あるいは該基や置換基に対する定義範囲の他の 有用性を排除するものではない。 特別有用なC1-4アルコキシ基は、メトキシ、エトキシ、イソプロポキシまた はt−ブトキシ、特にt−ブトキシである。 式Iの化合物は、式Iの化合物の内の公知化合物もしくは構造上類する化合物 に対して化学分野で公知の方法を含む方法によって、あるいは本明細書記載の新 規方法によって製造することができる。式Iの新規化合物(またはその医薬的に 許容しうる塩)の方法、式Iの化合物の新規方法、および式Iの化合物製造のた めの中間体は、本発明の他の特徴を示し、これらを以下に示す手順で説明するが 、ここで、一般的な基の意義は、他に特別な明記がない限り、上述の通りである 。式Iの化合物の製造において、通常の保護基を用いて官能基を保護し、次いで 該保護基を脱離して式Iの化合物を付与することが好ましくあるいは必要であり うることが理解されよう。 式Iの化合物は一般に、下記反応式Iに概要され、かつ後記実施例記載の経路 の1つに従って製造することができ、ここで、Q2、Q3およびQ6はそれぞれ、 R2、R3およびR6基の定義された意味、かかる基の保護変型、あるいはかかる 基に合成することが出来る成分を表わす。Q2、Q3またはQ6基のR2、R3また はR6への最終変換は、採用する化学反応に一致する、都合のよい時点で行なう 。幾つかの他の経路も採用でき、特に反応式Iの式CまたはGの化合物の形成に は、有機金属化合物種の縮合が必要であることが理解されよう。反応式I このように、上記説明のいずれかで規定され、後記実施例記載のいずれかから 選ばれる、式Iの新規化合物(またはその医薬的に許容しうる塩)の製造法が提 供され、該製造法は、 (a) Rcが2−[[C1-4・アルコキシ]カルボニル]ピロリジン−1−イ ルである式Iの化合物の場合、式Iの化合物に対応する化合物(但し、Rcは脱 離可能基、たとえば実施例9/Eに記載のメチルスルホニルオキシ基)を用いて 、2−[[C1-4・アルコキシ]カルボニル]ピロリジンをアルキル化し; (b) R2が−X2−(CH2)n−Rf、ここで、nは0でなく、Rfを−X2−( CH2)n−に結合させる原子が塩基性窒素である式Iの化合物の場合、式Iの化 合物に対応する化合物(但し、Rfは脱離可能基、たとえば実施例1/Cに記載 のメチルスルホニルオキシ基)を用いて、式:H−Rfの対応アミンをアルキル 化し; (c) R2が−X2−(CH2)n−Rf、ここで、nは0でなく、Rfを−X2−( CH2)n−に結合させる原子が、メチレン基に結合した塩基性イミノ基(−N H−CH2−)である[すなわち、Rfは(カルボキシメチル)アミノ、[[C1-4 ・アルコキシ]カルボニルメチル]アミノ、(4−カルボキシベンジル)アミノ 、または[4−[[C1-4・アルコキシ]カルボニル]ベンジル]アミノである ]式Iの化合物の場合、たとえば実施例12に記載の必要アルデヒドを用いて、 式Iの化合物に対応する化合物(但し、Rfはアミノ基)を還元下でアルキル化 し; (d) R2が−X2−(CH2)n−Rf、ここで、nは0でなく、Rfを−X2−( CH2)n−に結合させる原子がアミド窒素である式Iの化合物の場合、必要酸ま たはその活性化誘導体を用いて、たとえば実施例18に記載のカルボジイミド試 薬を用いるカップリング反応により、式Iの化合物に対応する化合物(但し、Rf はアミノ基)をアシル化し; (e) R2が−X2−(CH2)n−Rf、ここで、nは0でない式Iの化合物の 場合、必要酸またはその活性化誘導体を用いて、たとえば実施例19に記載のカ ルボジイミドを用いるカップリング反応により、式Iの化合物に対応する化合物 (但し、R2はアミノ基)をアシル化し; (f) R2またはR3がカルボキシ基を含有する式Iの化合物の場合、たとえ ば実施例2に記載の酸触媒分解または実施例11/Dもしくは実施例13に記載 の酸もしくは塩基触媒加水分解を用いて、R2またはR3が[C1-4・アルコキシ ]カルボニル基を含有する式Iの対応化合物のエステルを分解し; (g) Aがメチレンである式Iの化合物の場合、たとえば実施例3/Aの手 順に類する手順を用いて、式II: の対応アルコールのヒドロキシ基を還元下で脱離し; その後、上記手順のいずれかに関して、保護基を用いて官能基を保護したとき 、該保護基を脱離し; その後、上記手順のいずれかに関して、式Iの化合物の医薬的に許容しうる塩 を要するとき、かかる式Iの化合物の塩基性形状を、生理学的に許容しうるカウ ンターイオンを付与する酸と反応させるか、あるいは通常の他の方法によって上 記塩を得る ことを包含する。 本明細書で用いる、脱離可能基は、求核性置換反応で置換される基であって、 たとえばハロ基(クロロ、ブロモまたはヨードなど)、スルホネートエステル基 (メチルスルホニルオキシ、p−トルイルスルホニルオキシまたはトリフルオロ メチルスルホニルオキシなど)、またはアルコールをトリフェニルホスフィン、 ジエチル、アゾジカルボキシレートおよびトリエチルアミンで処理すること(ミ ツノブ反応で)から誘導される反応種が挙げられる。カルボン酸の活性化誘導体 としては、たとえばエステル(メチルエステルなど)、酸ハライド(酸クロリド など)、活性化エステル(1−ヒドロキシベンゾトリアゾールまたはN−ヒドロ キシスクシンイミドなど使用)、カルボン酸無水物(ブチルクロロホルメートな どとの反応によって形成)、またはカップリング反応試薬との反応によって形成 される活性化誘導体(カルボジイミド、ジシクロヘキシルカルボジイミドまたは 1−(3−ジメチルアミノプロピル)−3−エチルカルボジイミドなど使用]が 包含される。 新規中間体もしくは出発物質化合物、たとえば式IIのアルコールは、他の観点 の本発明を付与する。式IIのアルコールは、上述の如く、式Iの対応化合物のカ ルボニルの還元、または有機金属化合物種と必要アルデヒドの縮合によって得る ことができる。 上述の如く、式Iの化合物に対応する化合物(但し、官能基は保護)は、式I の化合物の中間体として役立つ。従って、式Iの新規化合物のかかる保護された 中間体は、他の観点の本発明を付与する。すなわち、本発明の1つの特定観点と して、上記式Iの新規化合物に対応する化合物が提供され、ここで、R6はヒド ロキシであるが、対応置換基はヒドロキシに代わる−Rpで、Rpはメチル以外の フェノール保護基である。フェノール保護基は、たとえばT.W.GreeneおよびP.G. M.Wutsの「Protecting Groups in Organic Synthesis」(1991年)に記 載の如く、当該分野で周知である。特別有用なRpとしては、たとえばベンジル およびアリルが包含される。さらにRpは、たとえばH.V.Meyersらの「Molecular Diversity」(、13−20、1995年)に開示の官能化レジン(funtiona lized resin)を意味しうる。 上述の如く、本発明は、上記式Iで規定されるトロンビン抑制化合物の医薬的 に許容しうる塩を包含する。本発明の特定化合物は、十分塩基性の1つ以上の官 能基を有し、生理学的に許容しうるカウンターイオンを付与する多数の無機およ び有機酸のいずれかと反応して、医薬的に許容しうる塩を形成する。医薬的に許 容しうる酸付加塩の形成に普通に用いる酸は、無機酸、たとえば塩化水素酸、臭 化水素酸、ヨウ化水素酸、硫酸、リン酸等;および有機酸、たとえばp−トルエ ンスルホン酸、メタンスルホン酸、シュウ酸、p−ブロモベンゼンスルホン酸、 炭酸、コハク酸、クエン酸、安息香酸、酢酸等である。かかる医薬的に許容しう る塩の具体例は、硫酸塩、ピロ硫酸塩、重硫酸塩、亜硫酸塩、重亜硫酸塩、リン 酸塩、一水素リン酸塩、二水素リン酸塩、メタリン酸塩、ピロリン酸塩、クロリ ド、ブロミド、ヨージド、酢酸塩、プロピオン酸塩、デカン酸塩、カプリル酸塩 、アクリル酸塩、ギ酸塩、イソ酪酸塩、カプロン酸塩、ヘプタン酸塩、プロピオ レート(propiolate)、シュウ酸塩、マロン酸塩、コハク酸塩、スベリン酸塩、 セバシン酸塩、フマル酸塩、マレイン酸塩、ブチン−1,4−ジオエート、ヘキ シン−1,6−ジオエート、安息香酸塩、クロロ安息香酸塩、メチル安息香酸塩 、ジニトロ安息香酸塩、ヒドロキシ安息香酸塩、メトキシ安息香酸塩、フタル酸 塩、スルホン酸塩、キシレンスルホン酸塩、フェニル酢酸塩、フェニルプロピオ ン酸塩、フェニル酪酸塩、クエン酸塩、乳酸塩、ガンマ−ヒドロキシ酪酸塩、グ リコール酸塩、酒石酸塩、メタンスルホン酸塩、プロパンスルホン酸塩、ナフタ レン−1−スルホン酸塩、ナフタレン−2−スルホン酸塩、マンデル酸塩等であ る。好ましい医薬的に許容しうる酸付加塩としては、塩化水素酸、臭化水素酸お よび硫酸などの鉱酸によって形成されるものが包含される。 式Iの化合物の製造に必要な出発物質は、たとえ商業上入手できなくとも、有 機化学の標準技法(芳香族およびヘテロ芳香族置換および転位を含む)、構造上 類する公知化合物の合成に類似する技法、および上記手順あるいは実施例に記載 の手順に類似する技法から選ばれる手順によって製造することができる。出発物 質の製造のために種々の連鎖(sequences)を入手しうることは、当業者にとって 自明である。新規な出発物質は、本発明の別の観点を付与する。 式Iの化合物に対応するような化合物(但し、R6は上述の−ORp)の製造に あって、保護および脱保護の選択的方法は、当該分野で周知である。実施例に記 載の、メチルエーテルの開裂の選択的方法は、Jonesらの「J.Med.Chem.」(27 、1057−1066、1984年)に記載されている。たとえば、ジエーテル の3−(4−メトキシベンゾイル)−2−(4−メトキシフェニル)ベンゾ[b ]チオフェンは、三臭化ホウ素/ジクロロメタンで−10℃(1時間)にて処理 することにより、モノエーテルの2−(4−ヒドロキシフェニル)−3−(4− メトキシベンゾイル)ベンゾ[b]チオフェンを付与することができ、一方、ナ トリウム・チオエトキシドで処理すると、異性体モノエーテルの3−(4−ヒド ロキシベンゾイル)−2−(4−メトキシフェニル)ベンゾ[b]チオフェンが 得られる。マイルドでない条件下(0℃、6時間)の三臭化ホウ素で、または塩 化アルミニウムとエタンチオールで処理すると、両エーテルは開裂する。 一般に、本発明化合物は、酸付加塩の形状で最良に単離される。上述のような 酸で形成した式Iの化合物の塩は、抗血栓剤の投与の、また該抗血栓剤の配合製 剤の、医薬的に許容しうる塩として有用である。他の酸付加塩を製造し、本発明 化合物の単離や精製に使用することができる。 上述の如く、式Iの化合物の光学活性異性体およびジアステレオマーも、本発 明の考慮に入れる一部である。かかる光学活性異性体は、その各光学活性先駆物 質から、上記の操作で、あるいはラセミ混合物の分割によって製造することがで きる。この分割は、キラル試薬による誘導化、次いでクロマトグラフィーまたは 結晶化の繰返しによって行なうことができる。標準法によるキラル助剤の除去は 、本発明化合物またはその先駆物質の実質的に光学的純粋な異性体を付与する。 分割に関する詳細な説明は、Jacquesらの「Enantiomers,Racemates and Resolut ions」(ジョン・ウイリー・アンド・サンズ、1981年)から得ることができ る。 本発明化合物は、血液凝固に伴なう他のプロティナーゼや非酵素タンパクを制 してトロンビンを選択的に抑制すると考えられ、しかも、体の自然血餅の溶解能 力への認識できる干渉もない(本発明化合物はフィブリン溶解に対して低い抑制 効果を有する)。さらに、かかる選択性は、血栓崩壊やフィブリン溶解への実質 的な干渉を伴なわずに、血栓崩壊剤との使用を可能ならしめると思われる。 本発明はその1つの観点から、処置を必要とする哺乳類に対して、式Iの化合 物のトロンビン抑制に有効な量を投与することから成る哺乳類のトロンビンを抑 制する方法を提供する。 別の観点から、本発明は、処置を必要する哺乳類に対して、式Iの化合物の血 栓塞栓障害治療および/または予防に有効な用量を投与することから成る血栓塞 栓障害の処置法を提供する。 さらに本発明は、別の観点から、処置を必要とする哺乳類に対して、式Iの化 合物の凝固抑制に有効な用量を投与することから成る哺乳類の凝固抑制法を提供 する。 本発明の方法が意図するトロンビン抑制、凝固抑制および血栓塞栓障害処置に は、適切な医学治療および/または予防処置が含まれる。 さらに他の具体例では、本発明は、ヒトあるいは動物におけるトロンビンの抑 制が必要とされる状況の処置に関係する。本発明化合物は、ヒトを含む動物にお いて、血液や組織の血栓症および高凝固性の治療あるいは予防に有用であること が予期される。本発明化合物が潜在的な使用効果を有する障害は、血液や組織の 血栓症および高凝固性の治療または予防におけるものである。本発明化合物が治 療および/または予防において潜在的な使用効果を有する障害としては、静脈血 栓症および肺動脈塞栓症、心筋虚血におけるような動脈血栓症、心筋梗塞、不安 定狭心症、血栓症に基づく発作および末梢動脈血栓症が包含される。さらに本発 明化合物は、アテローム性動脈硬化障害(疾患)、たとえば冠動脈疾患、大脳動 脈疾患および末梢動脈疾患の治療または予防において、予期される使用効果を有 する。さらに本発明化合物は、心筋梗塞において血栓崩壊剤と共に使用できるこ とが予期される。さらに本発明化合物は、血栓崩壊、経皮経管冠動脈形成(PT CA)および冠動脈バイパス手術後の再閉塞の予防において、予期される使用効 果を有する。さらに本発明化合物は、顕微手術後の再血栓症の阻止において、予 期される使用効果を有する。さらに本発明化合物は、人工器官および心臓弁とい っしょに抗凝固薬処置に使用できることが予期される。さらに本発明化合物は、 血液透析および散在性脈管内凝固の抗凝固薬処置において、予期される使用効果 を有する。さらに予期される使用効果は、インビボの患者に使用するカテーテル や機械器具のすすぎにおいて、また血液、血漿およびインビトロの他の血液生成 物の保存用の抗凝固薬としての効果である。さらにまた、本発明化合物は、血液 凝固が基本的な原因進行あるいは二次病理学の源となりうる他の疾患、たとえば 転移を含む癌、関節炎を含む炎症性疾患、および糖尿病において、予期される使 用効果を有する。かかる抗凝固薬化合物は、経口投与、静脈注入(iv)、筋肉 内注射(im)または皮下注射(sc)などにより非経口投与される。 治療効果および/または予防効果を得るのに、本発明に従って投与される化合 物の特効のある用量は、症例をとりまく個々の状況、たとえば投与化合物、投与 の割合、投与方法および処置条件によって決定されることは当然である。 上記各使用効果のための典型的な1日用量は、約0.01〜1000mg/kgで ある。用量の生活規制は変化させてよく、たとえば予防用途の場合、1日1回用 量を投与するか、あるいは1日当り3もしくは5回などの複数回用量も適当であ る。発症管理状況において、本発明化合物をiv注入により、約0.01〜20m g/kg/h、好ましくは約0.1〜5mg/kg/hの割合で投与する。 また本発明の方法は、血餅溶解剤、たとえば組織プラスミノーゲン活性化剤( t−PA)、変性t−PA、ストレプトキナーゼまたはウロキナーゼと共に実施 される。血餅の形成が起き、動脈または静脈の一部または全体をブロックすると きの症例では、通常、血餅溶解剤を用いる。本発明化合物は、血餅溶解剤の使用 の前、該溶解剤といっしよに、あるいは該溶解剤の使用の後に投与することがで き、さらに好ましくは、血餅形成の再発を阻止するため、アスピリンといっしょ に投与する。 また本発明の方法は、血小板凝集を抑制する血小板糖タンパク受容体(IIb/ IIIa)拮抗薬と共に実施される。本発明化合物は、血餅形成の発生または再発 を阻止するため、IIb/IIIa拮抗薬の使用の前、該拮抗薬といっしよに、ある いは該拮抗薬の使用の後に投与することができる。 また本発明の方法は、アスピリンと共に実施される。本発明化合物は、血餅形 成の発生または再発を阻止するため、アスピリンの使用の前、アスピリンといっ しょに、あるいはアスピリンの使用の後に投与することができる。上述の如く、 本発明化合物は血餅溶解剤およびアスピリンと共に投与するのが好ましい。 また本発明は、上記治療法に用いる医薬製剤を提供する。本発明の医薬製剤は 、トロンビン抑制有効量の式Iの化合物と、医薬的に許容しうる担体、賦形剤ま たは希釈剤から成る。経口投与の場合、結合剤、潤滑剤、崩壊剤などの賦形剤を 含有しうる、ゼラチンカプセル剤または錠剤の形状で当該抗血栓化合物を配合す る。非経口投与の場合、当該抗血栓化合物を医薬的に許容しうる希釈剤、たとえ ば生理食塩水(0.9%)、5%ブドウ糖、リンゲル液等に配合する。 本発明化合物は、約0.1〜1000mgの用量を含有する単位投与製剤に配合 することができる。本発明化合物は好ましくは、たとえばスルフェート塩、アセ テート塩またはホスフェート塩などの、医薬的に許容しうる塩の形状にある。単 位投与製剤の一例は、10mlの滅菌ガラスアンプル中の、医薬的に許容しうる塩 の本発明化合物5mgから成る。単位投与製剤の他の例は、滅菌アンプルに入った 20mlの等張食塩水中の、医薬的に許容しうる塩の本発明化合物約10mgから成 る。 本発明化合物は、経口、直腸、経皮、皮下、静脈内、筋肉内および鼻腔内を含 む種々の経路で投与することができる。本発明化合物は、投与前に配合するのが 好ましい。本発明の他の具体例は、有効量の式Iの新規化合物またはその医薬的 に許容しうる塩もしくは溶媒化合物と、それらの医薬的に許容しうる担体、希釈 剤または賦形剤から成る医薬製剤である。 かかる製剤中の活性成分は、該製剤の0.1〜99.9重量%を構成する。“医 薬的に許容しうる”とは、担体、希釈剤または賦形剤が必然的に製剤中の他の成 分に相溶し、かつレシピエントに対し害を及ぼさないことを意味する。 本発明医薬製剤は、周知で容易に入手しうる成分を用い、公知の手順で製造さ れる。本発明の組成物は、患者への投与後に活性成分の放出を迅速、持続または 遅延できるように、当該分野で周知の手順を採用して配合されてよい。本発明の 組成物の作成において、活性成分を通常、担体と混和、担体で希釈、あるいはカ プセル、サッシェ、ペーパーもしくは他の容器の形状であってよい担体に封入す る。担体が希釈剤として役立つとき、該担体は活性成分のビヒクル、賦形剤また は媒体として作用する、固体、半固体または液体物質であってよい。すなわち、 該組成物は錠剤、丸剤、粉剤、ロゼンジ、サッシェ、カシェ剤、エリキシル剤、 懸濁液、エマルジョン、溶液、シロップ、エーロゾル剤(固体としてあるいは液 体媒体中)、軟質および硬質ゼラチンカプセル剤、坐剤、滅菌注射液、滅菌パッ ク粉末等の形状が可能である。 以下に示す配合例は、単なる例示であって、いかなる場合も本発明の技術的範 囲を限定するものではない。勿論、“活性成分”とは、式Iの化合物またはその 医薬に許容しうる塩もしくは溶媒化合物を意味する。 配合1:下記成分を用いて、硬質ゼラチンカプセル剤を製造する。 量(mg/カプセル) 活性成分 250 乾燥スターチ 200 ステアリン酸マグネシウム 10 計 460 配合2:下記成分を用いて、錠剤を製造する。 量(mg/錠剤) 活性成分 250 微結晶セルロース 400 二酸化珪素(ヒュームド) 10 ステアリン酸 計 665 これらの成分をブレンドし、打錠してそれぞれ665mg重量の錠剤を形成する 。 配合3:下記成分を用いて、エーロゾル溶液を製造する。 重量 活性成分 0.25 エタノール 25.75 噴射剤,プロペラント22 70.00 (クロロジフルオロメタン) 計 100.00 活性化合物をエタノールと混合し、混合物をプロペラント22の一部に加え、 −30℃に冷却し、充填装置に移す。必要量をステンレス・スチール容器に供給 し、残りのプロペラント22で希釈する。次いで、該容器にバルブユニットを取 付ける。 配合4:それぞれ60mgの活性成分を含有する錠剤を、以下の通りに作成する 。 活性成分 60mg スターチ 45mg 微結晶セルロース 35mg ポリビニルピロリドン(10%水溶液で) 4mg カルボキシメチルスターチ・ナトリウム 4.5mg ステアリン酸マグネシウム 0.5mg タルク 1mg 計 150mg 活性成分、スターチおよびセルロースを、No.45メッシュU.S.シーブに通 し、十分に混合する。得られる粉末に、ポリビニルピロリドン含有水溶液を混合 し、次いで混合物をNo.14メッシュU.S.シーブに通す。このようにして生成 する粒体を50℃で乾燥し、No.18メッシュU.S.シーブに通す。次いで、該 粒体に、予めNo.60メッシュU.S.シーブに通した、カルボキシメチルスター チ・ナトリウム、ステアリン酸マグネシウムおよびタルクを加え、混合後、タブ レット成形機で打錠して、それぞれ150mg重量の錠剤を得る。 配合5:それぞれ80mgの活性成分を含有するカプセル剤を、以下の通りに作 成する。 活性成分 80mg スターチ 59mg 微結晶セルロース 59mg ステアリン酸マグネシウム 2mg 計 200mg 活性成分、セルロース、スターチおよびステアリン酸マグネシウムをブレンド し、No.45メッシュU.S.シーブに通し、200mg量で硬質ゼラチンカプセル に充填する。 配合6:それぞれ225mgの活性成分を含有する坐剤を、以下の通りに作成す る。 活性成分 225mg 飽和脂肪酸グリセリド 2000mg 計 2225mg 活性成分をNo.60メッシュU.S.シーブに通し、最小限の必要熱で予め溶融 した飽和脂肪酸グリセリドに懸濁する。次いで、混合物を名目2g容量の坐剤モ ールドに注ぎ、冷却せしめる。 配合7:5ml用量当りそれぞれ50mgの活性成分を含有する懸濁液を、以下の 通りに作成する。 活性成分 50mg カルボキシルメチルセルロース・ナトリウム 50mg シロップ 1.25ml 安息香酸溶液 0.10ml フレーバー q.v. 着色剤 q.v. 精製水(全体を5ml) 活性成分をNo.45メッシュU.S.シーブに通し、カルボキシメチルセルロー ス・ナトリウムおよびシロップと混合して、なめらかなペーストを形成する。こ れに攪拌下、安息香酸溶液、フレーバーおよび着色剤を一部の水で希釈したもの を加える。次いで十分な水を加えて、必要容量とする。 配合8:静脈内製剤を以下の通りに製造する。 活性成分 100mg 等張食塩水 1000ml 上記成分の溶液は一般に、被険者に対して1ml/分の割合で静脈内投与する。 本発明化合物の能力について、それが有効かつ経口活性なトロンビン抑制因子 であることを、以下に示すアッセイの1つ以上で評価する。 本発明が提供する化合物(式I)は、哺乳類のトロンビンの作用を選択的に抑 制する。トロンビンの抑制は、トロンビンが色素基質のN−ベンゾイル−L−フ ェニルアラニル−L−バリル−L−アルギニル−p−ニトロアニリド,N−ベン ゾイル−L−Phe−L−Val−L−Arg−p−ニトロアニリドを加水分解するアッ セイで測定されるように、トロンビンのアミダーゼ活性のインビトロ抑制によっ て証明される。 このアッセイは、50μl緩衝剤(0.03M−Tris、0.15M−NaC1、pH 7.4)を、25μlのヒト・トロンビン溶液(精製したヒト・トロンビン、イン ディアナ州サウス・ベンドのエンザイム・リサーチ・ラボラトリーズ、8NIH ユニット/ml)および溶剤(50%水性メタノール(v:v))中の25μlの 試験化合物と混合することによって行なう。次いで、色素基質の水溶液150μ lを加え(0.25mg/mlで)、p−ニトロアニリンの放出に対し405nmで反応 を監視することにより、基質の加水分解速度を測定する。加水分解速度に対する 遊離トロンビン濃度をプロットすることにより、標準曲線を作図する。次いで、 試験化合物によって観察される加水分解速度を、標準曲線を用いて各アッセイの “遊離トロンビン”数値に変換する。各アッセイで用いたトロンビンの既知初期 量から、各アッセイで観察される遊離トロンビンの量を引くことによって、結合 トロンビン(試験化合物に結合)を算出する。添加抑制因子(試験化合物)のモ ル数から、結合トロンビンのモル数を引くことにより、各アッセイの遊離抑制因 子の量を算出する。Kass値は、トロンビンと試験化合物(I)の反応の仮定の平 衡定数である。 Kassは、L/モル単位で報告の、試験化合物の濃度範囲と平均値に対して算出 される。一般に、本発明の式Iのトロンビン抑制化合物は、0.05×106L/ モルまたはそれ以上のKassを示す。 上記ヒト・トロンビンの場合に記載した手順を実質的に行い、かつ以下に同定 する、適当な色素基質と共に、他のヒト血液凝固系セリン・プロテアーゼを用い およびフィブリン溶解系セリン・プロテアーゼを用いることにより、凝固因子セ リン・プロテアーゼおよびフィブリン溶解セリン・プロテアーゼに関する本発明 化合物の選択性を、ヒト血漿血餅フィブリン溶解への干渉の実質的な欠如と同様 に評価する。 ヒト因子X,Xa,IXa,XIaおよびXIIaは、インディアナ州サウス・ベンドのエ ンザイム・リサーチ・ラボラトリーズから;ヒト・ウロキナーゼは、デンマーク のレオ・ファーマシューティカルズから購入され、そして組換え活性化プロティ ンC(aPC)は、イーライ・リリー・アンド・カンパニーで実質的にU.S.特 許No.4981952の記載に従って製造される。色素基質:N−ベンゾイル−I le−Glu−Gly−Arg−p−ニトロアニリド(因子Xaの場合)、N−Cbz−D−Arg −Gly−Arg−p−ニトロアニリド(因子Xa基質のように因子IXaアッセイの場合 )、ピログルタミル−Pro−Arg−p−ニトロアニリド(因子XIaおよびaPCの 場合)、H−D−Pro−Phe−Arg−p−ニトロアニリド(因子XIIaの場合)、お よびピログルタミル−Gly−Arg−p−ニトロアニリド(ウロキナーゼの場合)は 、スウェーデン、ストックホルムのカビ・ビトラム(Kabi Vitrum)またはイン ディアナ州フィッシャーズのミッドウエスト・ビオテックから購入される。ウシ ・トリプシンは、ニュージャージー州フリーホールドのワシントン・ビオケミカ ルズから、またヒト血漿カリクレインは、スウェーデン、トックホルムのカビ・ ビトラムから購入される。血漿カリクレイン用の色素基質・H−D−Pro−Phe− Arg−p−ニトロアニリドは、スウェーデン、ストックホルムのカビ・ビトラム から購入される。ヒト・トロンビンおよびトリプシン用基質のN−ベンゾイル− Phe−Val−Arg−p−ニトロアニリドは、商業上入手しうる反応体によるペプチ ドカップリング反応の公知方法を用い、本発明化合物の場合に上記した手順に従 って合成されるか、あるいはインディアナ州フィッシャーズのミッドウエスト・ ビオテックから購入される。 ヒト・プラスミンはインディアナ州インディアナポリスのボアリンガー・マン ヘイム(Boehringer Mannheim)から購入され;単鎖活性対照としてのnt−P Aはコネチカット州グリーンウィッチのアメリカン・ダイアグノスチカから購 入され;変性t−PA6(mt−PA6)は、イーライ・リリー・アンド・カン パニーにて公知の手順によって製造される[Burckらの「J.Biol.Chem.」(26 、5120−5177、1990年)参照]。プラスミン色素基質のH−D− Val−Leu−Lys−p−ニトロアニリドおよび組織プラスミノーゲン活性化剤(t −PA)基質のH−D−Ile−Pro−Arg−p−ニトロアニリドは、スエーデン、 ストックホルムのカビ・ビトラムから購入される。 上記色素基質において、三文字記号のIle、Glu、Gly、Pro、Arg、Phe、Val、L euおよびLysはそれぞれ、対応するアミノ酸群:イソロイシン、グルタミン酸、 グリシン、プロリン、アルギニン、フェニルアラニン、バリシ、ロイシンおよび リシンを示すのに使用される。 トロンビン抑制因子は好ましくは、ウロキナーゼ、組織プラスミノーゲン活性 化剤(t−PA)およびストレプトキナーゼによって誘発されるフィブリン溶解 をさしひかえるべきである(spare)。このことは、かかる作用物質の、ストレ プトキナーゼ、t−PAまたはウロキナーゼ血栓崩壊療法への添加剤としての治 療用途や、かかる作用物質の、内因性フィブリン溶解をさしひかえる(t−PA およびウロキナーゼに関して)抗血栓剤としての用途にとって重要である。フィ ブリン溶解プロテアーゼのアミダーゼ活性への干渉の欠如に加えて、かかるフィ ブリン溶解系のさしひかえ(sparing)については、ヒト血漿血餅の使用および 各フィブリン溶解プラスミノーゲン活性化剤によるその溶解によって実験するこ とができる。 材料 イヌ血漿は、意識のある混血種の猟犬[性別はどちらでも、U.S.A、ニュー ヨーク州クライドのバトラー・ファームズ(Butler Farms)]から、3.8%ク エン酸塩への静脈穿刺によって得られる。フィブリノーゲンは、新しいイヌ血漿 から調製され、ヒト・フィブリノーゲンは、ACDヒト血液から、以前の手順お よび説明に従いフラクションI−2で調製される[スミスの「Biochem.J.」( 85 、1−11、1980年);およびスミスらの「Biochemistry」(11、2 958−2967、1972年)]。ヒト・フィブリノーゲン(98%純粋/プ ラスミン遊離)は、コネチカット州グリーンウィッチのアメリカン・ダイアグ ノスチカから入手。フィブリノーゲンI−2プレパラートの放射線標識付けは、 以前の報告に準じて行なわれる[スミスらの「Biochemistry」(11、2958 −2967、1972年)]。ウロキナーゼは、デンマークのレオ・ファーマシ ュウチカルズから、2200プロウグ(Ploug)単位/バイアルで購入される。 ストレプトキナーゼは、ニュージャージー州ソマービルのヘキストールッセル・ ファーマシュウチカルズから購入される。 方法−ヒト血漿血餅のt−PAによる溶解効果 ミクロ試験管において、0.0229μCi 125−ヨウ素標識フィブリノー ゲン含有の100μlヒト血漿に、50μlトロンビン(73NIHユニット/ml )を加えることにより、ヒト血漿血餅を形成する。該血餅に50μlのウロキナ ーゼまたはストレプトキナーゼ(50、100または1000ユニット/ml)を 上塗りし、室温で20時間培養することによって、血餅溶解を調べる。培養後、 ベックマン・ミクロフージ(Beckman Microfuge)で遠心分離にかける。 25μlの上層液を、ガンマ・カウント(gamma counting)のため、0.03 M−TRIS/0.15M−NaCl緩衝剤の1.0ml容量に加える。100%溶解の カウント制御は、トロンビンの省略(および緩衝剤の代用)によって得られる。 トロンビン抑制因子のフィブリン溶解への可能な干渉については、化合物を上塗 り溶液に1、5および10μg/ml濃度で含ませることによって評価する。IC5 0 の大まかな近似値は、データポイントから、フィブリン溶解剤の個々の濃度に 対して50%の溶解を示す値への直線的外挿によって推定される。 抗凝固薬活性 材料 意識のある混血種猟犬(性別はどちらでも、U.S.A.、ニューヨーク州クラ イドのButler Farms)または麻酔をかけた雄スプラーグ−ダウレイ(Sprague− Dawley)ラット(U.S.A.、インディアナ州インディアナポリスのハーラン・ スプラーグーダウレイ・インコポレイテッド)から、3.8%クエン酸塩への静 脈穿刺によって、イヌ血漿とラット血漿を得る。フィブリノーゲンは、ACDヒ ト血液から以前の手順および説明に従って、フラクションI−2で製造される[ スミスのBiochem.J.」(185、1−11、1980年);および スミスらの「Biochemistry」(11、2958−2967、1972年)]。ま たヒト・フィブリノーゲンも、コネチカット州グリーンウィッチのアメリカン・ ダイアグノスチカから、98%純粋/プラスミン遊離で購入される。凝固試薬の アクチン、トロンボプラスチン、インノビン(Innovin)およびヒト血漿は、フ ロリダ州マイアミのBaxter Healthcare Corp.,Dade Divisionから入手する 。血漿の凝固アッセイに、Parke−Davis(ミシガン州デトロイト)から入手のウ シ・トロンビンを用いる。 方法 抗凝固判定 凝固アッセイ手順は、以前の記載に準ずる[スミスらの「Thrombosis Researc h」(50、163−174、1988年)]。すべての凝固アッセイ測定に、C o A Screener凝固器械(American LABor,Inc.)を用いる。プロトロンビン時 間(PT)は、0.05ml食塩水および0.05mlトロンボプラスチン−C試薬ま たは組換えヒト組織因子試薬(インノビン)を0.05ml試験血漿に加えること により測定する。活性化した部分的トロンボプラスチン時間(APTT)は、0 .05ml試験血漿を0.05mlアクチン試薬と共に120秒間、次いで0.05ml CaCl2(0.02M)と共に培養することにより測定する。トロンビン時間(T T)は、0.05ml食塩水および0.05mlトロンビン(10NIHユニット/ml )を0.05ml試験血漿に加えることにより測定する。式Iの化合物を広範囲の 濃度でヒトまたは動物血漿に加え、APTT、PTおよびTTアッセイに関する 延長効果を測定する。直線的外挿を行って、各アッセイの凝固する時間を2倍に するのに必要な濃度を推定する。 動物 雄スプラーグーダウレイラット(350〜425g、IN州インディアナポリ スのハーラン・スプラーグ・ダウレイ・インコーポレイテッド)にキシラジン( 20mg/kg,s.c.)およびケタミン(120mg/kg,s.c.)で麻酔をかけ、温水 ブランケット(37℃)に置いて維持する。注入を行うため、頸静脈にカニュー レを挿入する。 動脈−静脈シャント・モデル 左頸静脈および右頸動脈に、カニューレから20cm長さのポリエチレンPE6 0チューブを入れる。管腔に綿糸(5cm)を持つ大きなチューブ(PE190) の6cm中心部を長い部分間に摩擦取付けして、動脈−静脈シャント回路を仕上げ る。該シャントに血液を15分間循環させてから、糸を注意して取出し、重量を はかる。湿った糸と血栓の総重量から、該糸の重量を引く[J.R.スミスの「Br. J.Pharmacol.」(77、29、1982年)参照]。このモデルで、本発明の 好ましい化合物は、33.176μモル/kg/hのi.v.用量で、正味の血餅重 量を対照の約25〜30%まで、あるいはまさにそれ以下まで減じる。 FeCl3 モデルの動脈損傷 腹側頸部の中間ラインの切開によって、頸動脈を単離する。各動脈の下に熱電 対を置き、ストリップ・チャート・レコーダー血管温度を絶えず記録する。チュ ーブ(0.058IDX0.077OD×4mm、Baxter Med.Grade Silicone) を縦にカットしたカフを、熱電対のすぐ上の各頸動脈のまわりに置く。FeCl3・ 6水和物を水に溶解し、その濃度(20%)を、FeCl3のみの実際重量として表 示する。動脈に損傷を与え、血栓症を誘発するため、カフの中に2.85μlをピ ペットで入れ、熱電対プローブの上の動脈を浸す。温度の急速な低下によって、 動脈閉塞が示される。閉塞までの時間を数分以内に速記記録し、FeCl3適用と血 管温度の急速低下間の経過時間を表示する[K.D.Kurzの「Thromb.Res.」(60 、269、1990年)参照]。 自然の血栓崩壊モデル インビトロのデータから、トロンビン抑制因子はトロンビンを抑制し、かつ高 濃度で、他のセリン・プロテアーゼ、たとえばプラスミンおよび組織プラスミノ ーゲン活性化剤を抑制しうることが示唆されている。化合物がインビボのフィブ リン溶解を抑制するかを査定するため、標識した全血餅を肺動脈循環に移植する ことにより、自然血栓崩壊の速度を判定する。ラット血液(1ml)をウシ・トロ ンビン(4IU、Parke Davis)および125Iヒト・フィブロゲン(human Fibro gen)(5μCi、ICN)と急速に混合し、直ちにシラスチック(silastic)チ ューブに抜き取り、37℃で1時間培養する。チューブから熟成した血栓を押し 出し、1cmセグメントに切断し、標準食塩水中で3回洗い、ガン マ・カウンターで各セグメントをカウントする。既知カウントのセグメントをカ テーテルに吸引し、次いで頸静脈に移植する。カテーテルの先端を右心房の近く に前進させ、血餅を押し出して、肺動脈循環に浮かせる。移植の1時間後に、心 臓と肺を採取し、別々にカウントする。血栓崩壊を%で表示する。 移植した血餅のフィブリン溶解は、時間に依存して起こる[J.P.Clozelの「Ca rdiovas.Pharmacol.」(12、520、1988年)参照]。 凝固パラメータ 血漿トロンビン時間(TT)と活性化した部分的トロンボプラスチン時間(A PTT)を、フィブロメータで測定する。頸静脈カテーテルから血液をサンプリ ングし、クエン酸ナトリウム含有の注射器に集める(3.8%、血液1〜9部) 。TTを測定するため、ラット血漿(0.1ml)を食塩水(0.1ml)およびウシ ・トロンビン(0.1ml、TRIS緩衝剤中30U/ml、Parke Davis)と37 ℃で混合する。APTTの場合、血漿(0.1ml)およびAPTT溶液(0.1ml 、Organon Teknika)を5分間(37℃)培養し、CaCl2(0.1ml、0.025 M)を加えて、凝固を生じさせる。アッセイは2回行い、平均値を出す。 生物学的利用能の指数 生物学的利用能の測定の場合、血漿トロンビン時間(TT)は、TTの観察さ れる増加が親のみのトロンビン抑制から生じるという仮説に関して、親化合物の アッセイの代用として役立つ。TTに関するトロンビン抑制因子の効果の時間経 過は、麻酔ラットのi.v.丸剤投与後、および絶食した意識のあるラットの経口処 置後に判定する。血液量の限界並びに処置時間から応答が処置前の値に戻る時間 までの時間経過を判定するのに必要なポイント数に基づき、2母集団のラットを 用いる。各サンプル母集団は、交互する連続的時間ポイントを表わす。時間経過 の平均TTを用いて、曲線下の面積(AUC)を計算する。生物学的利用能の指 数は、下式によって算出され、かつ相対活性率(%)で示される。 血漿TT時間経過の曲線下の面積(AUC)を測定し、用量に調整する。この 生物学的利用能の指数を、“相対活性率”と称し、下式から算出する。 化合物 化合物溶液は、標準食塩水にて毎日新しく調製し、実験開始の15分前にボー ラス(丸剤)として注射するかあるいは注入し、かつ、動静脈シャント・モデル では15分、動脈損傷のFeCl3モデルおよび自然の血栓崩壊モデルでは60分の 実験的動揺(perturbation)を通じて続行する。ボーラス注射量は、i.v.で1ml /kg、p.o.で5ml/kgであり、注入量は3ml/hrである。 統計 結果は平均値+/−SEMで表わす。ワンウェイの分散分析を用い、統計上の 有意差を検出し、次いでダンネット(Dunnet)試験を行って、いずれの平均値が 異なるかを判定する。同じ平均値のゼロ仮説の不合格の有意レベルは、p<0. 05である。 動物 雄イヌ(ビーグル犬、18月〜2歳、12〜13kg、14516ニューヨーク 州ノース・ローズのMarshall Farms)を一晩絶食させ、投薬の240分後に、 プリナ(Purina)保証のプレスクリプション・ダイエット(Prescription Diet )(ミズーリ州セントルイスのPurina Mills)を与える。水は気ままに与える 。部屋の温度を66〜74F°、相対湿度45〜50%に維持し、600〜18 00時間照明した。 薬物動態学モデル 試験化合物は、滅菌0.9%食塩水に溶解して5mg/mlプレパラートにするこ とにより、投薬の直前に処方する。経口強制栄養法により、1回2mg/kg用量の 試験化合物をイヌに与える。投薬の0.25、0.5、0.75、1、2、3、4 および6時間後に、頭部静脈から血液サンプル(4.5ml)を採取する。サンプ ルを、クエン酸塩を加えたバキュティナー(Vacutainer)チューブに集め、氷上 で保持してから、遠心分離で血漿に縮分する。血漿サンプルをHPLC MSで 分析する。試験化合物の血漿濃度を記録し、これを用いて、薬物動態学パラメー タ:排泄速度定数Ke、総クリアランスClt、分布用量VD、最大血漿試験化 合物濃度の時間Tmax、Tmaxの試験化合物の最大濃度Cmax、血漿半減期t0.5、お よび曲線下の面積A.U.C.、吸収試験化合物のフラクションFを算出する。 冠動脈血栓症のイヌモデル イヌの外科的プレパラートおよびインストルメンテーションは、Jacksonらの 「Circulation」(82、930−940、1990年)の記載に準ずる。混血 種猟犬(6〜7月歳、性別はどちらでも、U.S.A.、ニューヨーク州クライド のButler Farms)に、ペントバルビタール・ナトリウム(30mg/kg静注、i.v .)で麻酔をかけ、挿管し、室内の空気で通気する。干満容量および呼吸速度を 調整して、血液のPO2、PCO2およびpHを正常限界値内に維持する。皮下針 状電極を挿入して、誘導II ECGを記録する。左内外側頸部切開によって、左 頸静脈および総頸動脈を単離する。予め較正したMillarトランスジューサー(M PC−500モデル、U.S.A.、TX州ヒューストンのMillar Instruments) を頸動脈に挿入して、動脈血圧(ABP)を測定する。実験中に血液のサンプリ ングのため、頸静脈にカニューレを入れる。さらに、試験化合物の投与のため、 両後足の大腿静脈にカニューレを入れる。5番目の肋間スペースで左開胸術を行 い、心臓を心膜の離被架につるす。左回旋冠動脈(LCX)の1〜2cmセグメン トを、第1主要斜め脳室枝の近位に単離する。3〜4mm長さ、26−ゲージの針 状先端ワイヤ陽極電極(テフロン被覆、30−ゲージの銀メッキ銅ワイヤ)をL CXに挿入し、動脈の内膜面に接触設置する(実験の終りに確認)。陰極を皮下 (s.c.)部位に置くことにより、刺激循環を仕上げる。調整しうるプラスチック ・オクルダー(occluder)を、電極の領域上の、LCXのまわりに置く。予め較 正した電磁流れプローブ(U.S.A.、NC州キングのカロライナ・メディカル ・エレクトロニクス)を、冠血流(CBF)の測定用陽極の近位で、LCXのま わりに置く。オクルダーを調整して、LCXの10−s機械的閉塞後に見られる 充血性血流応答の40〜50%抑制をもたらす。血流力学およびECG測定の全 てを記録し、データ習得システム(モデルM3000、U.S.A.、PA州マル バーンのモジュラー・インストルメンツ)で分析する。 血栓形成および化合物投与生活規制 陽極に100−μA直流(DC)を付与することにより、LCXの内膜に電解 損傷を生成する。電流を60分間維持し、次いで血管が閉塞しておろうとなかろ うと中断する。LCXが完全に閉塞するまで(ゼロCBFおよびS−Tセグメン トの増加で判定)、血栓形成は自然に進行する。閉塞する血栓を1時間熟成せし めた後、化合物投与を開始する。0.5〜1mg/kg/時間の用量で本発明化 合物の2−時間注入を、血栓崩壊剤(たとえば組織プラスミノーゲン活性化剤、 ストレプトキナーゼ、APSAC)の注入と同時に始める。試験化合物の投与後 、再灌流を3時間行う。うまくいった血栓崩壊後の冠動脈の再閉塞は、ゼロCB Fで規定され、少なくとも30分持続した。 血液学およびテンプレート出血時間測定 全血球計数、ヘモグロビン、およびヘマトクリット値を、クエン酸塩(3.8 %)を加えた血液(クエン酸塩1部/血液9部)の40μlサンプルについて、 血液学分析器(Cell-Dyn900、U.S.A.、CA州マウント・ビューのSequoia -Turner)で測定する。菌肉テンプレート出血時間を、Simplate II出血時間装置 (U.S.A.、N.C.のOrganon Teknika Durham)で測定する。この装置を用いて、イ ヌの上もしくは下左あごのいずれかの歯肉に、2つの水平な切開口を作る。各切 開口は、3mm幅×2mm深さである。切開口を作り、ストップウォッチを用い て、出血が起こる時間を測定する。綿棒を用いて、切開口からにじみ出る血液を 吸い取る。テンプレート出血時間は、切開から止血までの時間である。出血時間 は、試験化合物の投与の直前(0分)、注入への60分、試験化合物の投与終結 (120分)、および実験の終りに取る。全てのデータをワンウェイ分散分析( ANOVA)で分析した後、スチューデント−ニュウマン−キュエルズ(Studen t-Neuman-Kuels)hoc tテストを行い、有意性のレベルを判定する。反復措置A NOVAを用いて、実験中の時間ポイント間の有意差を判定する。数値は、少な くともP<0.05のレベルで、統計的に異なると判定する。全数値は平均値± SEMである。全ての実験は、アメリカン・フィジオロジカル・ソサイアティ( American Physiological Society)のガイド原理に従って行う。実験手順の詳細 については、Jacksonらの「J.Cardiovasc.Pharmacol.」(21、587−59 9、1993年)に記載されている。 以下に挙げる実施例は、本発明をより具体的に説明するためで、本発明を制限 するものでない。なお、各実施例で用いる略語、記号および語句の意味は、以下 の通りである。 Ac=アセチル AIBN=アゾビスイソブチロニトリル Anal.=元素分析 BnまたはBzl=ベンジル n−BuLi=ブチルリチウム calcd=計算値 DCC=ジシクロヘキシルカルボジイミド DIBAL−H=水素化ジイソブチル・アルミニウム DMF=ジメチルホルムアミド DMSO=ジメチルスルホキシド Et=エチル EtOAc=酢酸エチル Et3N=トリエチルアミン Et2O=ジエチルエーテル EtOH=エタノール EtSH=エタンチオール FAB=速原子衝撃(マススペクトルスコピー) FDMS=フィールド・デソープション・マススペクトル Hex=ヘキサン HOAt=1−ヒドロキシ−7−アザベンゾトリアゾール HPLC=高性能液体クロマトグラフィー HRMS=高分解能マススペクトル i−PrOH=イソプロパノール IR=赤外スペクトル LAH=水素化リチウム・アルミニウム Me=メチル MeI=ヨウ化メチル MeOH=メタノール MPLC=中圧液体クロマトグラフィー NBS=N−ブロモスクシンイミド NMR=核磁気共鳴 Ph=フェニル PPA=ポリリン酸 i−Pr=イソプロピル Rochelle's Salt=酒石酸カリウム・ナトリウム RPHPLC=逆相高性能液体クロマトグラフィー SiO2=シリカゲル SM=出発物質 TBS=t−ブチルジメチルシリル TEA=トリエチルアミン Temp.=温度 TFA=トリフルオロ酢酸 THF=テトラヒドロフラン TIPS=トリイソプロピルシリル TLC=薄層クロマトグラフィー トリフリック酸=トリフルオロメタンスルホン酸 他に特別な記載がない限り、pH調整およびワークアップは、酸または塩基水 溶液による。Prep L Cは“Prep Pak(TM)”シリカカートリッジを用いる分取液体 クロマトグラフィーを示し、ラジアルクロマトグラフィーは、“Chromatotron(T M)”器具を用いる分取クロマトグラフィーを示す。 実施例1 2−[4−[2−[2−(S)−(t−ブトキシカルボニル)ピロリジン−1 −イル]エチルオキシ]フェニル]−6−(ヒドロキシ)ベンゾ[b]チオフェ ン−3−イル−3−メトキシ−4−[(4−モルホリニル)メチル]フェニルケ トン・ジシュウ酸塩の製造 A.2−(4−ブロモフェノキシ)エチル・トリイソプロピルシリルエーテル 無水CH2Cl2(30ml)中の2−(4−ブロモフェノキシ)エタノール( 15.1g、69.8ミリモル)および無水トリエチルアミン(19.4ml、 140ミリモル)の攪拌溶液に窒素雰囲気下0℃で、トリフルオロメタンスルホ ン酸トリイソプロピルシリル(24.4ml、90.7ミリモル)を加える。得 られる混合物を1h(時間)攪拌する。混合物を飽和NaHCO3(25ml) で洗い、EtOAc(75ml×3)で抽出し、MgSO4上で乾燥し、濾過し 、濃縮し、シリカにてクロマトグラフィー(10%CH2Cl2/ヘキサン)に付 して、23.4g(90%)のシリルエーテルを無色液体で得る。 IR(薄層膜):2944、1489cm-1 FDMS:m/e372(M+79Br)および374(M+81Br) 元素分析(C1729BrO2Siとして) 計算値:C54.68、H7.83 実測値:C54.97、H7.55 B.6−ベンジルオキシ−2−[4−[2−(ヒドロキシ)エトキシ]フェニ ル]ベンゾ[b]チオフェン−3−イル・3−メトキシ−4−[(4−モルホリ ニル)メチル]フェニルケトン 無水THF(4ml)中のマグネシウム・リボン(164mg、6.77ミリ モル)の攪拌懸濁液にアルゴン雰囲気下、上記シリルエーテル(2.71g、7 ,26ミリモル)を加えた後、小さなヨウ素チップを加える。得られる混合物を 60〜65℃の油浴で1.5h加熱して、均質なグリニヤール溶液を形成する。 グリニヤール溶液を室温まで冷却し、無水THF(10ml)で希釈してから、 無水THF(10ml)中の6−ベンジルオキシ−2−(ジメチルアミノ)ベン ゾ[b]チオフェン−3−イル・3−メトキシ−4−[(4−モルホリニル)メ チル]フェニルケトン(2.50g、4.84ミリモル)の撹拌溶液にアルゴン 雰囲気下0℃で加える。得られる混合物を0℃で1.5h攪拌し、次いで飽和N H4Cl水溶液(15ml)で反応を抑える。EtOAc(70ml×2)によ る抽出後、コンバインした有機層をMgSO4上で乾燥し、濾過し、濃縮してゴ ム状残渣を得、これを無水THF(25ml)に溶解し、窒素雰囲気下室温にて フッ化テトラブチルアンモニウム(5.80ml、THF中1M)で処理する。 1h攪拌後、混合物を減圧濃縮し、残渣をシリカにてクロマトグラフィー[勾配 :EtOAc中0〜30%MeOH/Et3N(2/1)]に付して、2.61 g(88%)のケトアルコールを泡状物で得る。 IR(正味):3426(br)、1646、1605cm-1 FDMS:m/e609(M+) 元素分析(C3635NO6Sとして) 計算値:C70.91、H5.79、N2.30 実測値:C70.63、H5.65、N2.04 C.6−ベンジルオキシ−2−[4−[2−[2−(S)−(t−ブトキシカ ルボニル)ピロリジン−1−イル]エトキシ]フェニル]ベンゾ[b]チオフェ ン−3−イル・3−メトキシ−4−[(4−モルホリニル}メチル]フェニルケ トン 無水ジクロロメタン(15ml)中の上記ケトアルコール(1.53g、2. 51ミリモル)の攪拌溶液に窒素雰囲気下0℃で、無水トリエチルアミン(1. 05ml、7.53ミリモル)およびメタンスルホニルクロリド(0.233m l、3.01ミリモル)を連続して加え、反応混合物を0℃で1.5h攪拌する 。EtOAc(60ml)で希釈後、混合物を水(20ml×2)で洗い、乾燥 し、濾過し、濃縮して1.73g(100%)の所望メシレートを泡状物で得る 。 乾燥DMF(2ml)中の上記メシレート(320mg、0.465ミリモル )の撹拌溶液に、(L)−プロリン・t−ブチルエステル(0.190ml、1 .16ミリモル)および無水トリエチルアミン(0.25ml)を加える。得ら れる混合物を70℃で36h加熱する。室温で、混合物をEtOAc(30ml )で希釈し、水(10ml×2)で洗い、MgSO4上で乾燥し、濾過し、濃縮 し、シリカにてクロマトグラフィー[勾配:EtOAc中0〜5%EtOH/E t3N(2/1)]に付して、255mg(72%)のケトエステルを泡状物で 得る。 IR(正味):1727、1647、1605cm-1 FDMS:m/e762(M+) D.2−[4−[2−[2−(S)−(t−ブトキシカルボニル)ピロリジン −1−イル]エチルオキシ]フェニル]−6−(ヒドロキシ)ベンゾ[b]チオ フェン−3−イル・3−メトキシ−4−[(4−モルホリニル}メチル]フェニ ルケトン・ジシュウ酸塩 THF(3ml)中の上記ベンジルオキシエステル(75mg、0.098ミ リモル)の攪拌溶液に窒素雰囲気下、10%Pd/C(75mg)および25% HCO2NH4水溶液(0.4ml)を連続して加える。得られる混合物をバルー ン窒素雰囲気下で6h攪拌する。濾過後、濾液をEtOAcで希釈し、半飽和N aClで洗い、MgSO4上で乾燥し、濾過し、濃縮し、シリカにてクロマトグ ラフィー[勾配:EtOAc中0〜5%EtOH/Et3N(2/1)]に付し て、50mg(76%)のヒドロキシ−エステルを泡状物で得る。 EtOAc(3ml)中の上記ヒドロキシ−エステル(13.4mg、0.1 48ミリモル)の攪拌溶液に、EtOAc(3ml)中のシュウ酸(50mg、 0.074ミリモル)の溶液を滴下する。得られる白色懸濁液を濾過し、白色固 体を減圧下で60℃にて乾燥し、塩化合物(38mg)を黄色がかった固体で得 る。上記ベンジルオキシエステルからの全収率46%。 IR(KBr):3400−2500(br)、1733、1640、160 6cm-1 FDMS:m/e673(M++1−2[C224]) 元素分析(C384427S・2(C224)として) 計算値:C59.15、H5.67、N3.28 実測値:C58.94、H5.70、N3.48 上記Bで用いた6−ベンジルオキシ−2−(ジメチルアミノ)ベンゾ[b]チ オフェン−3−イル・3−メトキシ−4−[(4−モルホリニル)メチル]フェ ニルケトンは、下記実施例9/Aに記載の方法に類する方法で、但し、3−メト キシ−4−(4−モルホリニル)安息香酸・塩酸塩を用いて製造することができ る。安息香酸化合物は、3−メトキシ−4−(1−ピロリジニル)安息香酸・塩 酸塩の場合の実施例5に記載の製法に類する方法で得ることができる。 実施例2 6−ヒドロキシ−2−[4−[2−[2−(S)−(カルボキシ)ピロリジン −1−イル]エトキシ]フェニル]ベンゾ[b]チオフェン−3−イル・3−メ トキシ−4−[(4−モルホリニル)メチル]フェニルケトン・ジシュウ酸塩の 製造 無水1,2−ジクロロエタン(3ml)中の実施例1のケトエステル(230 mg、0.342ミリモル)の攪拌溶液に窒素雰囲気下0℃で、トリフルオロ酢 酸(3ml)を加える。得られる溶液を室温で6h攪拌する。濃縮後、ゴム状残 渣をTHF(4ml)に溶解し、溶液を撹拌し、THF/EtOAc(2ml/ 2ml)中のシュウ酸(90mg)の溶液で処理して、懸濁液を形成する。懸濁 液に別途5mlのEtOAcを加える。濾過、次いで50℃での減圧乾燥後、1 90mg(70%)のケト酸が黄色がかった固体で得られる。 IR(KBr):3400−2500(br)、1726、1641、160 6cm-1 FDMS:m/e617(Mf+1−2[C224]) 元素分析(C343627S・1.9(C224)として) 計算値:C57.63、H5.09、N3.56 実測値:C57.63、H4.98、N3.66 実施例3 2−[4−[2−[2−(S)−(t−ブトキシカルボニル)ピロリジン−1 −イル]エトキシ]フェニル]−6−ヒドロキシ−3−[3−メトキシ−4−[ (4−モルホリニル)メチル]ベンジル]ベンゾ[b]チオフェンの製造 A.6−ベンジルオキシ−2−[4−[2−(ヒドロキシ)エチルオキシ]フ ェニル]−3−[3−メトキシ−4−[(4−モルホリニル)メチル]ベンジル ]ベンゾ[b]チオフェン 無水CH2Cl2(10ml)中の実施例1/Bのケトアルコール(1.36g 、2.23ミリモル)の攪拌溶液に窒素雰囲気下0℃で、DIBAL−H(5. 58ml、トルエン中1M)を加え、得られる溶液を0℃で50分間攪拌する。 反応混合物をMeOH(1ml)および飽和Rochelle塩水溶液(20ml)で連 続して処理し、二層溶液を室温で1.5h激しく攪拌する。EtOAcで抽出後 、有機層をMgSO4上で乾燥し、濾過し、濃縮してジオールを得る。 上記ジオールを無水CH2Cl2(15ml)に溶解し、0℃に冷却してから、 Et3SiH(2.49ml、15.6ミリモル)およびTFA(1.72ml 、22.3ミリモル)で連続して処理する。得られる混合物を0℃で1h攪拌す る。TFAを中和させるため飽和NaHCO3水溶液で注意深く処理後、混合物 を室温まで加温せしめ、EtOAc(60ml)で抽出する。コンバインした有 機層をMgSO4上で乾燥し、濾過し、濃縮し、シリカにてクロマトグラフィー [勾配:EtOAc中0〜5%EtOH/Et3N(2/1)]に付して、アル コール化合物を泡状物(1.05g)で得る。ケトアルコールからの全収率79 %。 IR(KBr):3405(br)、1608cm-1 FDMS:m/e595(M+) 元素分析(C3637NO5Sとして) 計算値:C72.58、H6.26、N2.35 実測値:C72.87、H6.29、N2.27 B.6−ベンジルオキシ−2−[4−[2−[2−(S)−(t−ブトキシカ ルボニル)ピロリジン−1−イル]エトキシ]フェニル]−3−[3−メトキシ −4−[(4−モルホリニル)メチル]ベンジル]ベンゾ[b]チオフェン 上記アルコールから、実施例1/Cに記載の手順を行って、ベンジルオキシエ ステルを泡状物で得る。全収率100%。 IR(正味):1736、1608cm-1 FDMS:m/e749(M++1) C.2−[4−[2−[2−(S)−(t−ブトキシカルボニル)ピロリジン −1−イル]エトキシ]フェニル]−6−ヒドロキシ−3−[3−メトキシ−4 −[(4−モルホリニル)メチル]ベンジル]ベンゾ[b]チオフェン 上記ベンジルオキシエステルから、実施例1/Dに記載の脱ベンジル化手順を 行って、ヒドロキシエステルを泡状物で得る。収率89%。 IR(正味):3200(br)、1732、1608cm-1 FDMS:m/e659(M++1) 元素分析(C384626Sとして) 計算値:C69.27、H7.04、N4.25 実測値:C69.44、H7.16、N4.52 実施例4 6−ヒドロキシ−2−[4−[2−[2−(S)−(カルボキシ)ピロリジン −1−イル]エトキシ]フェニル]−3−[3−メトキシ−4−[(4−モルホ リニル)メチル]ベンジル]ベンゾ[b]チオフェン・ジシュウ酸塩の製造 実施例3のヒドロキシエステルから、実施例2に記載の手順を行って、ヒドロ キシ酸塩を白色固体で得る。全収率75%。 IR(KBr):3400−2500(br)、1726、1672、161 0cm-1 FDMS:m/e603(M++1−2[C224]) 元素分析(C343826S・1.7(C224)として) 計算値:C59.43、H5.52、N3.71 実測値:C59.42、H5.33、N4.03 実施例5 2−[4−[2−[2−(S)−(t−ブトキシカルボニル)ピロリジン−1 −イル]エトキシ]フェニル]−6−(ヒドロキシ)ベンゾ[b]チオフェン− 3−イル・3−メトキシ−4−[(1−ピロリジニル)メチル]フェニルケトン の製造 A.6−ベンジルオキシ−2−[4−[2−(ヒドロキシ)エトキシ]フェニ ル]ベンゾ[b]チオフェン−3−イル・3−メトキシ−4−[(1−ピロリジ ニル)メチル]フェニルケトン 実施例1/Aのシリルエーテルと6−ベンジルオキシ−2−(ジメチルアミノ )ベンゾ[b]チオフェン−3−イル・3−メトキシ−4−[(1−ピロリジニ ル)メチル]フェニルケトンから、実施例1/Bに記載の手順を行って、ヒドロ キシケトンを泡状物で得る。全収率73%。 IR(正味):3364(br)、1651、1605cm-1 FDMS:m/e593(M+) 元素分析(C3635NO5Sとして) 計算値:C72.83、H5.94、N2.36 実測値:C72.68、H5.89、N2.44 B.6−ベンジルオキシ−2−[4−[2−[2−[2−(S)−(t−ブト キシカルボニル)ピロリジン−1−イル]エトキシ]フェニル]ベンゾ[b]チ オフェン−3−イル・3−メトキシ−4−[(1−ピロリジニル)メチル]フェ ニルケトン 上記ヒドロキシ−ケトンから、実施例1/Cに記載の手順を行って、ケトエス テルを泡状物で得る。全収率98%。 IR(正味):1732、1651、1605cm-1 FDMS:m/e747(M++1) C.2−[4−[2−[2−(S)−(t−ブトキシカルボニル)ピロリジン ]−1−イル]エトキシ]フェニル]−6−(ヒドロキシ)ベンゾ[b]チオ フェン−3−イル・3−メトキシ−4−[(1−ピロリジニル)メチル]フェニ ルケトン 上記ベンジルオキシエステルから、実施例1/Dに記載の脱ベンジル化手順を 行って、ヒドロキシエステルを泡状物で得る。全収率54%。 IR(正味):3400(br)、1738、1651、1604cm-1 FDMS:m/e657(M++1) 元素分析(C384426Sとして) 計算値:C69.49、H6.75、N4.26 実測値:C69.73、H6.73、N4.10 上記Aで用いた6−ベンジルオキシ−2−(ジメチルアミノ)ベンゾ[b]チ オフェン−3−イル・3−メトキシ−4−[(1−ピロリジニル)メチル]フェ ニルケトンは、後記実施例9/Aに記載の方法に類する方法で得ることができ、 但し、3−メトキシ−4−[(1−ピロリジニル)メチル]安息香酸・塩酸塩を 用いる。該安息香酸化合物は、下記製法に類する方法で得ることができる。 D.4−ブロモメチル−3−メトキシ安息香酸メチル 3−メトキシ−4−メチル安息香酸メチル(9.95g、55.2ミリモル) およびN−ブロモスクシンイミド(10.81g、60.7ミリモル)を250 mlのCCl4中でコンバインし、加熱還流する。AIBN(0.75g、5. 5ミリモル)を加え、得られる混合物を8h加熱還流する。混合物を冷却し、次 いで濾過し、減圧濃縮する。残渣をヘキサンと共にトリチュレートし、濾過して ブロモエステルを白色針状晶で得る(11.7g、収率82%)。 FDMS:528(M+) E.3−メトキシ−4−[(1−ピロリジニル)メチル]安息香酸メチル 4−ブロモメチル−3−メトキシ安息香酸メチル(1.0g、3.9ミリモル )(上記D)をTHF(10ml)に溶解し、ピロリジン(1.3ml、15. 4ミリモル)を室温で加える。混合物を室温で一夜攪拌し、次いで50mlの水 に注ぐ。EtOAc(25ml×4)で抽出を行なう。コンバインした有機物質 を塩水で洗い、硫酸ナトリウムに通して乾燥する。シリカゲルにてEtOAc( 100〜95%)/Et3N(0〜5%)で溶離するフラッシュクロマトグラフ ィーで、標記化合物を単離する(0.92g、収率96%)。 F.3−メトキシ−4−[(1−ピロリジニル)メチル]安息香酸・塩酸塩 THF/MeOH(3:1)中の1.1〜1.5当量の1N−LiOHを用い て、エステルの加水分解を都合よく、50℃で3hまたは室温で一夜行った後、 塩酸(5N〜12N)を用い注意して酸性化、次いで蒸発を行なう。かかる製造 からの安息香酸・塩酸塩化合物の特性決定は、以下の通りである。 FDMS:m/e235(M+) 実施例6 6−ヒドロキシ−2−[4−[2−[2−(S)−(カルボキシ)ピロリジン −1−イル]エトキシ]フェニル]ベンゾ[b]チオフェン−3−イル・3−メ トキシ−4−[(1−ピロリジニル)メチル]フェニルケトン・ジシュウ酸塩の 製造 実施例5のケトエステルから、実施例2に記載の手順を行って、ケト酸を黄色 がかった固体で得る。全収率71%。 IR(KBr):3400−2500(br)、1726、1640、160 6cm-1 FDMS:m/e601(M++1−2[C224]) 元素分析(C343626S・1.7(C224)として) 計算値:C59.59、H5.27、N3.72 実測値:C59.55、H5.48、N3.71 実施例7 2−[4−[2−[2−(S)−(t−ブトキシカルボニル)ピロリジン−1 −イル]エチル]フェニル]−6−(ヒドロキシ)ベンゾ[b]チオフェン−3 −イル・3−メトキシ−4−[(1−ピロリジニル)メチル]フェニルケトンの 製造 A.6−ベンジルオキシ−2−[4−[2−[2−(S)−(t−ブトキシカ ルボニル)ピロリジン−1−イル]エチル]フェニル]ベンゾ[b]チオフェン −3−イル・3−メトキシ−4−[(1−ピロリジニル)メチル]フェニルケト ン 6−ベンジルオキシ−2−[4−(2−ヒドロキシエチル)フェニル]ベンゾ [b]チオフェン−3−イル・3−メトキシ−4−[(1−ピロリジニル)メチ ル]フェニルケトンから、実施例1/Cに記載の手順を行って、ケトエステルを 得る。シリカにてカラムクロマトグラフィー[勾配:25〜0%トルエン/75 〜100%EtOAc、次いで0.5〜2%Et3N/EtOAc]を行って、 814mg(83%)の生成物を黄色油状物で得る。 IR(正味):3021、1733、1646、1601cm-1 FDMS:m/e730(M+) 元素分析(C455025Sとして) 計算値:C73.94、H6.89、N3.83 実測値:C74.11、H6.71、N3.65 B.2−[4−[2−[2−(S)−(t−ブトキシカルボニル)ピロリジン −1−イル]エチル]フェニル]−6−(ヒドロキシ)ベンゾ[b]チオフェン −3−イル・3−メトキシ−4−[(1−ピロリジニル)メチル]フェニルケト ン 上記ベンジルオキシエステルから、実施例1/Dに記載の脱ベンジル化手順を 行って、ヒドロキシエステルを得る。シリカにてカラムクロマトグラフィー[勾 配:0〜10%EtOH/Et3N(2/1)、10〜30%THF/ヘキサン ]を行って、429mg(63%)の生成物を黄色固体で得る。 IR(正味):3450(br)、2971、1728、1653、1597 cm-1 FDMS:m/e641(M++1) 上記Aの6−ベンジルオキシ−2−[4−(2−ヒドロキシエチル)フェニル ]ベンゾ[b]チオフェン−3−イル・3−メトキシ−4−[(1−ピロリジニ ル)メチル]フェニルケトンは、以下に示す手順に類する方法で得られる。 C.1−ブロモ−4−[2−(トリイソプロピルシリルオキシ)エチル]ベン ゼン 無水CH2Cl2(200ml)中の4−ブロモフェネチルアルコール(20. 2g、100ミリモル)および無水トリエチルアミン(27.8ml、200ミ リモル)の攪拌溶液に窒素雰囲気下室温で、トリフルオロメタンスルホン酸トリ イソプロピルシリル(35.1ml、130ミリモル)を加える。得られる混合 物を3h攪拌する。EtOAc(200ml)で希釈後、混合物を飽和NaHC O3(50ml)と塩水(50ml)の混合水溶液で洗い、MgSO4上で乾燥し 、濾過し、濃縮し、シリカにてクロマトグラフィー(勾配:0〜10%EtOA c/ヘキサン)を行い、33.5g(94%)のシリルエーテルを油状物で得る 。 IR(CHCl3):2944、1489cm-1 FDMS:m/e356(M+79Br)および358(M+81Br) D. 6−ベンジルオキシ−2−[4−(2−ヒドロキシエチル)フェニル]ベンゾ[ b]チオフェン−3−イル・3−メトキシ−4−[(1−ピロリジニル)メチル ]フェニルケトン 無水THF(2ml)中のマグネシウム・リボン(36.4mg、1.50ミ リモル)の攪拌懸濁液にアルゴン雰囲気下、上記シリルエーテル(571mg、 1.60ミリモル)を加えた後、小さなヨウ素結晶を加える。混合物を60〜6 5℃の油浴中で2h加熱して、均質なグリニヤール溶液を形成する。グリニヤー ル溶液を室温まで冷却してから、無水THF(4ml)中の6−ベンジルオキシ −2−(ジメチルアミノ)ベンゾ[b]チオフェン−3−イル・3−メトキシ− 4−[(1−ピロリジニル)メチル]フェニルケトン(500mg、1.00m l)の攪拌溶液に、アルゴン雰囲気下0℃にて加える。得られる混合物を0℃で 1.5h攪拌し、次いで飽和NH4Cl水溶液(5ml)で反応を抑える。Et OAc(25ml×2)で抽出後、コンバインした有機層をMgSO4上で乾燥 し、濾過し、濃縮してゴム状残渣(597mg)を得る。 残渣を無水THF(5ml)に溶解し、窒素雰囲気下室温にてフッ化テトラブ チルアンモニウム(1.20ml、THF中1M)で処理する。1.5h攪拌後 、混合物を減圧濃縮し、シリカにてクロマトグラフィー[勾配:0〜30%Et OH/Et3N(2/1)、THF/ヘキサン(1/1)中]を行い、395m g(68%)のアルコールを泡状物で得る。 IR(CHCl3):2960、1646、1601cm-1 FDMS:m/e578(M+1) 元素分析(C3635NO4Sとして) 計算値:C74.84、H6.11、N2.42 実測値:C75.02、H6.34、N2.50 実施例8 6−ヒドロキシ−2−[4−[2−[2−(S)−(カルボキシ)ピロリジン −1−イル]エチル]フェニル]ベンゾ[b]チオフェン−3−イル・3−メト キシ−4−[(1−ピロリジニル)メチル]フェニルケトン・ジシュウ酸塩の製 造 実施例7のヒドロキシ−エステルから、実施例2に記載の手順を行って、ヒド ロキシ酸塩を黄色固体で得る。全収率91%。 IR(KBr):3400(br)、3300−2220(br)、2973 、1726、1642、1609cm-1 FDMS:m/e585(M++1−2[C224]) 元素分析(C34362S・1.5(C224)として) 計算値:C61.74、H5.46、N3.86 実測値:C61.93、H5.54、N3.82 実施例9 3−[4−[[2−(S)−(t−ブトキシカルボニル)ピロリジン−1−イ ル]メチル]−3−(メチル)ベンジル]−6−ヒドロキシ−2−[4−[2− (1−ピロリジニル)エトキシ]フェニル]ベンゾ[b]チオフェンの製造 A.6−ベンジルオキシ−2−(ジメチルアミノ)ベンゾ[b]チオフェン− 3−イル・4−ブロモ−3−(メチル)フェニルケトン 無水CH2Cl2(40ml)中の4−ブロモ−3−メチル安息香酸(6.00 g、27.9ミリモル)の攪拌懸濁液に、塩化オキサリル(15.8ml、18 1ミリモル)を加えた後、2滴のDMFを加える。懸濁液を窒素雰囲気下室温に て6h攪拌し、次いで濃縮乾固する。 無水クロロベンゼン(50ml)に懸濁した粗塩化ベンゾイルに、6−ベンジ ルオキシ−2−(ジメチルアミノ)ベンゾ[b]チオフェン(6.33g、22 .3ミリモル)を加える。得られる混合物を110℃の油浴で2h加熱する。室 温で、混合物をEtOAc(160ml)で希釈してから飽和NaHCO3(5 0ml)で注意深く処理する。有機層をMgSO4上で乾燥し、濾過し、濃縮し 、シリカにてクロマトグラフィー[勾配:0〜5%EtOAc/トルエン]に付 して、7.49g(70%)のアミノケトンを泡状物で得る。 IR(正味):3450、1623、1598cm-1 FDMS:m/e479(M+79Br)および481(M+81Br) 元素分析(C2522BrNO2Sとして) 計算値:C62.50、H4.62、N2.92 実測値:C62.77、H4.59、N2.87 B.6−ベンジルオキシ−2−[4−[(1−ピロリジニル)エトキシ]フェ ニル]ベンゾ[b]チオフェン−3−イル・4−ブロモ−3−(メチル)フェニ ルケトン 無水THF(6ml)中のマグネシウムリボン(307mg、12.6ミリモ ル)の攪拌懸濁液にアルゴン雰囲気下、1−[2−(4−ブロモフェノキシ)エ チル]ピロリジン(3.87g、14.3ミリモル)を加えた後、小さなヨウ素 チップを加える。得られる混合物を60〜65℃の油浴で1h加熱して、均質グ リニヤール溶液を形成する。グリニヤール溶液を室温まで冷却し、無水THF( 10ml)で希釈してから、無水THF(15ml)中の上記アミノケトン(4 .05g、8.42ミリモル)の攪拌溶液にアルゴン雰囲気下0℃で加える。得 られる混合物を0℃で2h攪拌し、次いで飽和NH4Cl水溶液(20ml)で 反応を抑える。EtOAc(70ml×2)で抽出後、コンバインした有機層を MgSO4上で乾燥し、濾過し、濃縮し、シリカにてクロマトグラフィー[勾配 :トルエン中0〜5%Et3N,50〜45%ヘキサン]に付して、5.28g (100%)のケトンを黄色油状物で得る。 IR(正味):2953、1646、1607cm-1 FDMS:m/e625(M+79Br)および627(M+81Br) C.6−ベンジルオキシ−2−[4−[(1−ピロリジニル)エトキシ]フェ ニル]ベンゾ[b]チオフェン−3−イル・4−(メトキシカルボニル)−3− (メチル)フェニルケトン 25mlの無水DMF中の上記ケトン(5.10g、8.14ミリモル)の攪 拌溶液に、Pb(OAc)2固体(190mg、0.846ミリモル)、1,3 −ビス(ジフェニルホスフィノ)プロパン固体(349mg、0.846ミリモ ル)、12.5mlのEt3Nおよび12.5mlのMeOHを連続して加える 。反応液をCO(ガス)でパージし、バルーンCO(ガス)雰囲気下に保持し、 その間、生成混合物を70℃で8h加熱する。混合物を室温まで冷却し、次いで 100mlのH2Oおよび200mlのEtOAcで希釈する。水性層をEtO Ac(100ml×2)で抽出し、濾過し、濃縮し、クロマトグラフィー[勾配 :ヘキサン中0〜5%EtOH/Et3N(2/1),5〜25%THF]に付 して、3.26g(64%)のケトエステルを黄色油状物で得る。 IR(正味):2945(br)、1724、1647、1606cm-1 FDMS:m/e606(M++1) D.6−ベンジルオキシ−3−[4−(ヒドロキシメチル)−3−(メチル) ベンジル]−2−[4−[2−(1−ピロリジニル)エトキシ]フェニル]ベン ゾ[b]チオフェン 上記ケトエステルから、実施例3/Aに記載の手順を行って、アルコールを得 る。シリカにてカラムクロマトグラフィー[勾配:0〜5%Et3N,50〜7 0%EtOAc/ヘキサン、次いでヘキサン中10%Et3N/EtOH(2/ 1),70%EtOAc]を行い、2.29g(75%)の生成物をオフホワイ ト泡状物で得る。 IR(正味):3470(br)、1607cm-1 FDMS:m/e564(M++1) 元素分析(C3637NO3Sとして) 計算値:C76.70、H6.62、N2.48 実測値:C76.58、H6.45、N2.46 E.6−ベンジルオキシ−3−[4−[[2−(S)−(t−ブトキシカルボ ニル)ピロリジン−1−イル]メチル]−3−(メチル)ベンジル]−2−[4 −[2−(1−ピロリジニル)エトキシ]フェニル]ベンゾ[b]チオフェン 無水ジクロロメタン(5ml)中の上記アルコール(0.510g、0.90 5ミリモル)の攪拌溶液に窒素雰囲気下0℃で、無水トリエチルアミン(0.3 78ml、2.72ミリモル)およびメタンスルホニルクロリド(0.105m l、1.36ミリモル)を連続して加える。混合物を0℃で1h攪拌してから、 (L)−プロリン・t−ブチルエステル(0.370ml、2.26ミリモル) で処理する。冷却浴を取除き、得られる混合物をさらに4h攪拌する。CH2C l2/EtOAc(20ml/30ml)で希釈後、混合物を飽和NaHCO3( 20ml)で洗い、乾燥し、濾過し、濃縮し、シリカにてクロマトグラフィー[ 勾配:0〜5%Et3N/EtOAc]に付して、395mg(61%)のベン ジルオキシエステルを泡状物で得る。 IR(正味):1727、1608cm-1 FDMS:m/e717(M++1) 元素分析(C455224Sとして) 計算値:C75.38、H7.31、N3.91 実測値:C75.09、H7.16、N3.74 F.3−[4−[[2−(S)−(t−ブトキシカルボニル)ピロリジン−1 −イル]メチル]−3(メチル)ベンジル]−6−ヒドロキシ−2−[4−[2 −(1−ピロリジニル)エトキシ]フェニル]ベンゾ[b]チオフェン 上記ベンジルオキシエステルから、実施例1/Dに記載の脱ベンジル化手順を 行って、ヒドロキシエステルを泡状物で得る。収率64%。 IR(正味):3150(br)、1727、1608cm-1 FDMS:m/e627(M++1) 6−ベンジルオキシ−2−(ジメチルアミノ)ベンゾ[b]チオフェンは、以 下に示す方法と同様にして製造する。 G.α−(4−ベンジルオキシフェニル)−α−ヒドロキシ−N,N−ジメチ ルチオアセトアミド 400mlの無水THF中の蒸留ジイソプロピルアミン(22.9ml、17 5ミリモル)の溶液に−78℃にて、1.6M−n−ブチルリチウム/ヘキサン (100ml、160ミリモル)を45分にわたって加える。混合物を−78℃ で1.5h攪拌する。この溶液に、100mlの蒸留THF中の4−ベンジルオ キシベンズアルデヒド(30.9g、146ミリモル)およびN,N−ジメチル チオホルムアミド(13.7ml、160ミリモル)の溶液をカニューレで1h にわたって加える。反応混合物を−78℃で16h攪拌する。次いで500ml の飽和NH4Cl溶液で反応を抑える。混合物をEtOAc(1L×3)で抽出 し、コンバインした有機層をMgSO4上で乾燥し、減圧濃縮する。次いで残渣 をEtOAc/ヘキサンより再結晶して、20.0g(66.5ミリモル、46 %)のオフホワイト固体を得る。mp104〜107℃ FDMS:301(M+) 元素分析(C1719NO2Sとして) 計算値:C67.75、H6.35、N4.65 実測値:C67.61、H6.37、N4.57 H.6−ベンジルオキシ−2−(ジメチルアミノ)ベンゾ[b]チオフェン 65mlの乾燥ジクロロエタン中のチオアセトアミド(上記G)(500mg 、1.66ミリモル)の溶液に室温にて、メタンスルホン酸(0.54ml、8 .3ミリモル)を滴下する。赤色反応混合物を1.5h攪拌し、次いで10ml の飽和NaHCO3水溶液に注いだ後、3mlのH2Oを加え、激しく攪拌する。 各層を分離し、有機層をMgSO4上で乾燥し、減圧濃縮する。次いで残渣をフ ラッシュクロマトグラフィー(シリカゲル、10%Et2O/ヘキサン)で精製 して、327mg(1.15ミリモル、70%)の白色固体を得る。mp78〜 81℃。 FDMS:283(M+) 元素分析(C1717NOSとして) 計算値:C72.05、H6.05、N4.94 実測値:C72.22、H6.15、N4.89 実施例10 6−ヒドロキシ−3−[4−[[2−(S)−(ヒドロキシカルボニル)ピロ リジン−1−イル]メチル]−3−(メチル)ベンジル]−2−[4−[2−( 1−ピロリジニル)エトキシ]フェニル]ベンゾ[b]チオフェン・ジシュウ酸 塩の製造 実施例9のヒドロキシエステルから、実施例2に記載の手順を行って、ヒドロ キシ酸塩を白色固体で得る。全収率78%。 IR(KBr):3400−2500(br)、1715、1673、1609 cm-1 FDMS:m/e571(M++1−2[C224]) 元素分析(C343824S・1.7(C224)として) 計算値:C62.06、H5.77、N3.87 実測値:C62.18、H5.66、N3.94 実施例11 2−[4−[2−(4−カルボキシメチルイミダゾール−1−イル)エトキシ ]フェニル]−3−[4−[2−(1−ピロリジニル)エトキシ]ベンジル]ベ ンゾ[b]チオフェン・ジ塩酸塩の製造 A.2−[4−[2−(t−ブチルジフェニルシリルオキシ)エトキシ]フェ ニル]−3−[4−[2−(1−ピロリジニル)エトキシ]ベンジル]ベンゾ[ b]チオフェン 50mlのDMF中の2.00g(4.66ミリモル)の2−(4−ヒドロキシフ ェニル)−3−[4−[2−(1−ピロリジニル)エトキシ]ベンジル]ベンゾ [b]チオフェン、1.86g(5.12ミリモル)の1−ブロモ−2−(t−ブ チルジフェニルシリルオキシ)エタン、および1.93g(14.0ミリモル)の K2CO3の混合物を、50℃に22h加熱する。反応液を250mlのH2Oに注 ぎ、混合物をEtOAc(100ml×3)で抽出する。コンバインした有機抽出 物をH2O(100ml×2)で洗い、K2CO3上で乾燥し、濾過し、減圧濃縮し て4.21gの油状固体を得る。フラッシュクロマトグラフィー(SiO2、NH4O Hで飽和にしたCHCl3中0.1%、次いで0.5%MeOH)で精製して、2.76g( 3.88ミリモル、83%)の標記化合物を油状物で得る。 FDMS:711(M+) 元素分析(C4549NO3Sとして) 計算値:C75.91、H6.94、N1.97 実測値:C76.05、H6.98、N2.12 B.2−[4−[2−(ヒドロキシ)エトキシ]フェニル]−3−[4−[2 −(1−ピロリジニル)エトキシ]ベンジル]ベンゾ[b]チォフェン 上記シリルエーテルから、実施例1/Bに記載の条件に本質的に従い、フラッ シュクロマトグラフィー(SiO2、NH4OHで飽和にしたCHCl3中2%、次いで4 %MeOH)を行って標記化合物を固体で製造する。収率93%。 FDMS:473(M+) 元素分析(C2931NO3S−C224として) 計算値:C66.06、H5.91、N2.49 実測値:C65.88、H5.68、N2.58 C.2−[4−[2−(4−メトキシカルボニルメチルイミダゾール−1−イ ル)エトキシ]フェニル]−3−[4−[2−(1−ピロリジニル)エトキシ] ベンジル]ベンゾ[b]チオフェン 20mlのCH2Cl2中の500mg(1.06ミリモル)の上記アルコール、440m g(3.18ミリモル)のK2CO3、および1滴のTEAの0℃溶液を、0.12m l(1.6ミリモル)のメタンスルホニルクロリドで処理する。反応液を2h撹拌 し、H2O(20ml×2)で洗う。混合物をK2CO3上で乾燥し、濾過し、減圧 濃縮する。 100mg(2.61ミリモル)のNaH(鉱油中、60重量%分散体)の0℃スラ リーを、393mg(2.22ミリモル)の4−イミダゾール酢酸メチルエステル の溶液で処理し、混合物をガスの発生がなくなるまで攪拌する。得られる溶液を 、先のパラグラフで形成したメシレートに、カニューレで加える。反応液を0℃ で1hおよび周囲温度で3h攪拌する。混合物を塩水に注ぎ、二層を分離する。 水性層をEtOAc(50ml×3)で抽出する。コンバインした有機層をH2O(50 ml)で洗い、K2CO3上で乾燥し、濾過し、減圧濃縮して油状物を得る。ラジア ル・クロマトグラフィー(SiO2、NH4OHで飽和にしたCHCl3中5%MeOH)で精 製を行って、257mg(0.43ミリモル、41%)の遊離塩基の標記化合物を 得る。溶剤としてMeOHを用いる以外は、実施例1/Dの記載に類する手順で、生 成物の一部をオキサレート塩に変換する。 FDMS:596(M+1) 元素分析(C353734S・C224・1・2H2Oとして) 計算値:C62.82、H5.90、N5.94 実測値:C62.44、H5.58、N6.02 D.2−[4−[2−(4−カルボキシメチルイミダゾール−1−イル)エト キシ]フェニル]−3−[4−[2−(1−ピロリジニル)エトキシ]ベンジル ]ベンゾ[b]チオフェン・ジ塩酸塩 上記エステルの一部(200mg、0.34ミリモル)を5mlの1N水性HClに溶 かし、溶液を50℃に5h加熱する。溶液を凍結乾燥して、199mg(95%) の標記化合物を得る。 FDMS:583(M+1) 元素分析(C343534S・2HCl・0.6H2Oとして) 計算値:C61.37、H5.79、N6.31 実測値:C61.01、H6.15、N6.46 出発物質の2−(4−ヒドロキシフェニル)−3−[4−[2−(1−ピロリ ジニル)エトキシ]ベンジル]ベンゾ[b]チオフェンは、下記のいずれかの方 法によって得ることができる。 E.2−(4−メトキシフェニル)ベンゾ[b]チオフェン ベンゾ[b]チオフェン−2−ボロン酸および4−ブロモアニソールから、後 記実施例14/Aの記載に類するカップリング反応手順で、標記化合物を収率9 1%で製造する。mp188−191℃。 FDMS:240(M+、100) 元素分析(C2123NO2Sとして) 計算値:C71.36、H6.56、N3.86 実測値:C71.46、H6.60、N3.86 F.2−(4−メトキシフェニル)ベンゾ[b]チオフェン−3−イル・4− [2−(1−ピロリジニル)エトキシ]フェニルケトン 塩化チオニルおよび還流ジクロロメタン中の触媒DMFを用い、4−[2−( 1−ピロリジニル)エトキシ]安息香酸・塩酸塩を対応する塩化ベンゾイル・塩 酸塩に変換して塩化ベンゾイル化合物を形成した後、0℃で1,2−ジクロロエ タン中のAlCl3を用いてアシル化を行うことにより、2−(4−メトキシフェニ ル)ベンゾ[b]チオフェンから、かつラジアルクロマトグラフィー(SiO2、2 〜5%MeOH/CH2Cl2の勾配)を行って、標記化合物を油状物で製造する。収率5 9%。 G.2−(4−ヒドロキシフェニル)ベンゾ[b]チオフェン−3−イル・4 −[2−(1−ピロリジニル)エトキシ]フェニルケトン ジクロロメタン中0℃でAlCl3(約8当量)およびEtSH(約10当量)を用い 、2−(4−メトキシフェニル)ベンゾ[b]チオフェン−3−イル・4−[2 −(1−ピロリジニル)エトキシ]フェニルケトンのメチルエーテルを開裂する ことにより、かつラジアルクロマトグラフィー(SiO2、2〜10%MeOH/CH2Cl2 の勾配)を行って、標記化合物を油状物で得る。収率33%。 FDMS:443(M+、100) 元素分析(C2725NO3Sとして) 計算値:C73.11、H5.68、N3.16 実測値:C73.11、H5.89、N3.20 H.2−(4−ヒドロキシフェニル)−3−[4−[2−(1−ピロリジニル )エトキシ]ベンジル]ベンゾ[b]チオフェン 500mlのTHF中の7.40g(16.7ミリモル)の2−(4−ヒドロキシ フェニル)ベンゾ[b]チオフェン−3−イル・4−[2−(1−ピロリジニル )エトキシ]フェニルケトンの0℃溶液を、DIBAL−Hの67.0ml溶液( トルエン中1N、67ミリモル)で処理する。反応液を0℃で1h攪拌し、50 mlのMeOHを注意深く加えて反応を抑える。飽和酒石酸ナトリウム/カリウム水溶 液(200ml)とEtOAc(200ml)を加え、反応液を1h激しく攪拌する。二 層を分離し、水性層をEtOAc(200ml×3)で抽出する。コンバインした有機 層を乾燥(K2CO3)し、濾過し、減圧濃縮する。残渣をジクロロエタン(30 0ml)に溶かす。溶液を0℃に冷却し、20.0ml(125ミリモル)のトリエ チルシラン、次いで13.0ml(168ミリモル)のトリフルオロ酢酸で処理す る。反応液を0℃で1h攪拌し、250mlの飽和NaHCO3水溶液に注ぐ。二層を分 離し、有機層を乾燥(K2CO3)し、濾過し、減圧濃縮して6.53gの泡状物 を得る。フラッシュクロマトグラフィー(SiO2、25%THF/5%TEA/7 0%ヘキサン)を行って、5.45g(12.7ミリモル、76%)の標記化合物 を泡状物で得る。 I.2−(4−メトキシフェニル)ベンゾ[b]チオフェン−3−イル・4− [2−(1−ピロリジニル)エトキシ]フェニルケトン 水素化ナトリウム(0.69gの60%NaH/鉱油、17.22ミリモル)を、 火炎乾燥したアルゴン充満のフラスコ中の15mlの乾燥DMFに懸濁する。15 分の攪拌後、4−(1−ピロリジニル)エタノール溶液を加える。15分攪拌し 、ガス発生がなくなってから、15mlの乾燥DMF中の4−フルオロフェニル・ 2−(4−メトキシフェニル)ベンゾ[b]チオフェン−3−イルケトン[2− (4−メトキシフェニル)ベンゾ[b]チオフェンを4−フルオロベンゾイルク ロリドでアシル化して製造](5.2g、14.34ミリモル)を加える。混合物 を室温で5h攪拌し、次いで25mlの水に注ぐ。EtOAc(25ml×4)で抽出を 行う。コンバインした有機物を塩水で洗い、硫酸ナトリウムに通して乾燥する。 シリカゲルにて、EtOAc(100〜85%)/Et3N(0〜5%)/MeOH(0〜1 0%)の勾配で溶離するフラッシュクロマトグラフィーに付して、標記化合物( 5.12g、収率78%)を無色油状物で単離する。 FDMS:457(M) J.2−(4−メトキシフェニル)−3−[4−[2−(1−ピロリジニル) エトキシ]ベンジル]ベンゾ[b]チオフェン 40.0mlのTHF中の上記Iのケトン(3.12g、11.2ミリモル)に、 0.42g(11.2ミリモル)のLAHを0℃で加える。浴を取除き、混合物を 1h攪拌する。0.42mlの水、0.42mlの5N−NaOHおよび1.26mlの水を 加え加水分解を行った後、1h攪拌する。混合物を濾過し、THFで洗った後、 濾液を濃縮し、中間体カルビノールを25分間減圧乾燥する。カルビノールをア ルゴン雰囲気下で塩化メチレン(40.0ml)に溶解し、氷水浴で冷却する。ト リエチルシラン(12.5ml、78.3ミリモル)を加えた後、8.6ml(112. 0ミリモル)のTFAを滴下する。TFAの滴下終了時、浴を取除き、攪拌を2 h続ける。飽和重炭酸ナトリウム水溶液(50ml)を加え、EtOAcによる抽出を 行う。コンバインした有機物を塩水で洗い、硫酸ナトリウムに通して乾燥する。 シリカゲルにて、EtOAc(100〜95%)/Et3N(0〜5%)の勾配で溶離す るフラッシュクロマトグラフィーに付して、標記化合物(4.45g、収率90 %)を無色油状物で単離する。 FDMS:444(M+1) K.2−(4−ヒドロキシフェニル)−3−[4−[2−(1−ピロリジニル )エトキシ]ベンジル]ベンゾ[b]チオフェン 上記Jのメチルエーテル(4.5g、10.1ミリモル)を、アルゴン雰囲気下 で45mlのジクロロエタンに溶解し、氷水浴で冷却する。これに、エタンチオー ル(6.0ml、81.1ミリモル)および5.41g(40.6ミリモル)の塩化ア ルミニウムを加え、混合物を冷却浴で1h攪拌する。飽和NaHCO3を加え、室温に 1h加温しながら、攪拌を続ける。濾過および水洗して、標記化合物(0.23 g、収率74%)を単離する。 FDMS:430(M+1) 実施例12 3−[4−[2−(1−ピロリジニル)エトキシ]ベンジル]−2−[4−[ 2−(2−エトキシ−2−オキソエチルアミノ)エトキシ]フェニル]ベンゾ[ b]チオフェンの製造 A.2−[4−[2−(t−ブチルオキシカルボニルアミノ)エトキシ]フェ ニル]−3−[4−[2−(1−ピロリジニル)エトキシ]ベンジル]ベンゾ[ b]チオフェン・シュウ酸塩 20mlのTHF中の2.0g(4.66ミリモル)の2−(4−ヒドロキシフェ ニル)−3−[4−[2−(1−ピロリジニル)エトキシ]ベンジル]ベンゾ[ b]チオフェン(実施例11/D)、1.47g(5.60ミリモル)のトリフェ ニルホスフィンおよび0.90g(5.60ミリモル)のN−t−Boc−アミノエ タノールの混合物を、5℃に冷却し、0.88ml(5.60ミリモル)のジエチル アゾジカルボキシレートで処理する。冷却浴を取除き、反応液を周囲温度で23 時間攪拌する。混合物を20mlの飽和NaCl溶液で希釈し、各層を分離する。有機 層をK2CO3上で乾燥し、濾過し、減圧濃縮して5.47gの油状物を得る。フ ラッシュクロマトグラフィー(SiO2、NH4OHで飽和にしたCHCl3中2%、次い で5%MeOH)で精製を行い、1.43g(2.50ミリモル、54%)の遊離 塩基の標記化合物を泡状物で得る。生成物を実施例11/Cに記載の方法に従い 、オキサレート塩に変換する。 FDMS:487(M+1) 元素分析(C3438210Sとして) 計算値:C61.25、H5.75、N4.20 実測値:C60.98、H5.66、N4.00 B.2−[4−(2−アミノエトキシ)フェニル]−3−[4−[2−(1− ピロリジニル)エトキシ]ベンジル]ベンゾ[b]チオフェン・ジ塩酸塩 5.0mlのアニソール中の1.20g(2.10ミリモル)の上記Bのウレタン 化合物の溶液を、10.0mlのTFAで処理する。反応液を一夜攪拌し、減圧濃 縮する。残渣を50mlの1N水性HClと50mlのヘキサン間に分配する。水性層 を分離し、ヘキサン(50ml×2)およびEtOAc(50ml×2)で洗い、凍結乾 燥して964mg(1.77ミリモル、84%)の標記化合物を得る。 FDMS:487(M+1) 元素分析(C293222S・2HClとして) 計算値:C63.84、H6.28、N5.13 実測値:C64.14、H6.33、N5.11 C.3−[4−[2−(1−ピロリジン−1−イル)エトキシ]ベンジル]− 2−[4−[2−(2−エトキシ−2−オキソエチルアミノ)エトキシ]フェニ ル]ベンゾ[b]チオフェン 3−[4−[2−(1−ピロリジン−1−イル)エトキシ]ベンジル]−2− [4−(2−アミノエトキシ)フェニル]ベンゾ[b]チオフェン(146mg) を、ジクロロメタン(7.0ml)に溶解し、エチルグリコオキサレート(65μl 、トルエン中50%)およびホウ水素化トリアセトキシ・ナトリウム(84mg) で連続的に処理し、周囲温度で4h攪拌する。反応混合物を濃縮し、Et3N/MeOH /EtOAc(5:10:85)、次いでNH4OH/MeOH/EtOAc(5:10:85 )を用いるカラムクロマトグラフィーで分別して、生成物(106mg)を得る。 FDMS:m/e実測559(M+H+ 実施例13 2−[4−[2−[2−(2−カルボキシメチルアミノ)エトキシ]フェニル ]−3−[4−[2−(1−ピロリジニル)エトキシ]ベンジル]ベンゾ[b] チオフェンの製造 3−[4−[2−(1−ピロリジニル)エトキシ]ベンジル]−2−[4−[ 2−(2−エトキシ−2−オキソエチルアミノ)エトキシ]フェニル]ベンゾ[ b]チオフェン(64mg)を、THF/MeOH/H2O(3:1:1、3ml)に溶 解し、LiOH−H2O(6mg)で処理し、周囲温度で17h攪拌する。反応混合物 を減圧下で濃縮する。NH4OH/MeOH/EtOAc(10:20:70)を用いるク ロマトグラフィーを行って、標記化合物(50mg)を得る。 FDMS:m/e実測531(M+H+ 実施例14 2−[4−[2−(4−メトキシカルボニルベンジルアミノ)エチル]フェニ ル]−3−[4−[2−(1−ピロリジニル)エトキシ]ベンジル]ベンゾ[b ]チオフェンの製造 A.2−[4−(シアノメチル)フェニル]ベンゾ[b]チオフェン ベンゾ[b]チオフェン−2−イルボロン酸(1.25g)および4−ブロモ ベンジルニトリル(1.51g)を、THF(25ml)に溶解し、炭酸ナトリウ ム水溶液(2.0M、7.0ml)およびテトラキス(トリフェニルホスフィン)パ ラジウム(0.25g)で処理し、暗所にて還流下15h攪拌する。冷却した反 応混合物を水(100ml)で希釈し、ジクロロメタン(100ml×3)で抽出す る。コンバインした有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮する。オフホワイト 固体を酢酸エチルと共にトリチュレートし、遠心分離により白色沈殿物の生成物 を集める(1.5g)。 B.2−[4−(シアノメチル)フェニル]ベンゾ[b]チオフェン−3−イ ル・4−[2−(1−ピロリジン−1−イル)エトキシ]フェニルケトン ジクロロメタン(20ml)中の2−[4−(シアノメチル)フェニル]ベン ゾ[b]チオフェン(265mg)および4−[2−(1−ピロリジニル)エトキ シ]ベンゾイルクロリド(385mg)の溶液に暗所にて0℃で、アルゴン下TiCl4 (1.3ml、正味)をゆっくりと加える。得られる混合物を0℃から周囲温度で 5.5h攪拌してから、攪拌下の飽和NaHCO3水溶液(100ml)に注意して移す 。30分の攪拌後、混合物をCH2Cl2(100ml×3)で抽出する。コンバ インした有機層を乾燥(Na2SO4)し、減圧濃縮する。Et3N/EtOAc(5%)によ るクロマトグラフィーで、生成物(230mg)を得る。 C.2−[4−(シアノメチル)フェニル]−3−[4−[2−(1−ピロリ ジニル)エトキシ]ベンジル]ベンゾ[b]チオフェン THF(5.0ml)中の2−[4−(シアノメチル)フェニル]ベンゾ[b] チオフェン−3−イル・4−[2−(1−ピロリジニル)エトキシ]フェニルケ トン(158mg)を、水素化リチウム・アルミニウム(13mg)で0℃にて2h 処理し、次いで水(0.5ml)および水酸化ナトリウム(5.0M、0.5ml)で 反応を抑える。攪拌を10分間続ける。反応混合物を塩水(50ml)で希釈し、 ジクロロメタン(50ml×3)で抽出する。コンバインした有機層を硫酸ナトリ ウムで乾燥し、減圧濃縮して黄色泡状物質を得る。この物質をジクロロメタン( 5ml)に溶解し、トリエチルシラン(0.3ml)およびトリフルオロ酢酸(0.2 ml)で0℃にて1.5h処理し、減圧濃縮する。残渣を飽和重炭酸ナトリウム水 溶液(50ml)よりジクロロメタン(50ml×3)で抽出する。コンバインした 有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮する。Et3N/EtOAc(0〜 5%)によるクロマトグラフィーで、生成物(106mg)を得る。 D.2−[4−(2−アミノエチル)フェニル]−3−[4−[2−(1−ピ ロリジニル)エトキシ]ベンジル]ベンゾ[b]チオフェン 2−[4−(シアノメチル)フェニル]−3−[4−[2−(1−ピロリジニ ル)エトキシ]ベンジル]ベンゾ[b]チオフェン(1.39g)を、エタノー ルに溶解し、55℃に加温してから、ラネーニッケル(水中1mlスラリー)で処 理した後、ヒドラジン・モノ水和物(1.5ml)を加える。得られる混合物を、 55℃で30分間あるいはガス発生が止まるまで攪拌する。冷却した反応混合物 を珪藻土で濾過し、メタノールおよびジクロロメタンでリンスする。濾液を飽和 重炭酸ナトリウム(50ml)で希釈し、ジクロロメタン(50ml×3)で抽出す る。コンバインした有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮する。NH4OH/M eOH/EtOAc(5:10:85)によるクロマトグラフィーで、生成物(1.30 g)を得る。 E.2−[4−[2−(4−メトキシカルボニルベンジルアミノ)エチル]フ ェニル]−3−[4−[2−(1−ピロリジニル)エトキシ]ベンジル]ベンゾ [b]チオフェン 3−[4−[2−(1−ピロリジニル)エトキシ]ベンジル]−2−[4−( 2−アミノエチル)フェニル]ベンゾ[b]チオフェン(165mg)を、ジクロ ロメタン(4.0ml)に溶解し、4−メトキシカルボニルベンズアルデヒド(5 9mg)およびホウ水素化トリアヤトキシ・ナトリウム(80mg)で連続的に処理 し、周囲温度で4h攪拌する。反応混合物を濃縮し、Et3N/MeOH/EtOAc(5: 10:85)を用いるカラムクロマトグラフィーで分別し、ビス(4−メトキシ カルボニルベンジル)副生物(68mg)と共に生成物(74mg)を得る。 FDMS:m/e実測605(M+H+ 実施例15 2−[4−[2−(4−カルボキシベンジルアミノ)エチル]フェニル]−3 −[4−[2−(1−ピロリジニル)エトキシ]ベンジル]ベンゾ[b]チオフ ェンの製造 3−[4−[2−(1−ピロリジニル)エトキシ]ベンジル]−2[4−[2 −(4−メトキシカルボニルベンジルアミノ)エチル]フェニル]ベンゾ[b] チオフェン(47mg)を、THF/MeOH/H2O(3:1:1、3ml)に溶 解し、LiOH−H2O(5mg)で一度に処理し、周囲温度で62h攪拌する。反応 混合物を減圧濃縮する。NH4OH/MeOH/EtOAc(5:10:85)によるクロ マトグラフィーで、標記化合物(32mg)を得る。 FDMS:m/e実測591(M+H+ 実施例16 2−[4−[2−(2−エトキシ−2−オキソエチルアミノ)エチル]フェニ ル]−3−[4−[2−(1−ピロリジニル)エトキシ]ベンジル]ベンゾ[b ]チオフェンの製造 3−[4−[2−(1−ピロリジン−1−イル)エトキシ]ベンジル]−2[ 4−(2−アミノエチル)フェニル]ベンゾ[b]チオフェン(140mg)を、 ジクロロメタン(7.0ml)に溶解し、エチルグリオキサレート/トルエン溶液 (50%、63μl)およびホウ水素化トリアセトキシ・ナトリウム(84mg) で連続的に処理し、周囲温度で4h攪拌する。反応混合物を濃縮し、Et3N/MeOH /EtOAc(5:5:90)を用い、カラムクロマトグラフィーで分別し、生 成物(52mg)を得る。 実施例17 2−[4−[2−(カルボキシメチルアミノ)エチル]フェニル]−3−[4 −[2−(1−ピロリジン−1−イル)エトキシ]ベンジル]ベンゾ[b]チオ フェンの製造 3−[4−[2−(1−ピロリジン−1−イル)エトキシ]ベンジル]−2[ 4−(2−アミノエチル)フェニル]ベンゾ[b]チオフェン(210mg)を、 THF/MeOH(5:1、6.0ml)に溶解し、グリシュウ酸(50mg)およびホ ウ水素化トリアセトキシ・ナトリウム(150mg)で連続的に処理し、周囲温度 で5h攪拌する。反応混合物を濃縮し、NH4OH/MeOH/EtOAc(5:10:8 5)を用いるカラムクロマトグラフィーで分別して、生成物(97mg)を得る。 FDMS:m/e実測515(M+H+ 実施例18 (S)−2−[4−[3−(3−アミノ−1,4−ジオキソ−4−ヒドロキシ ブチルアミノ)プロピルオキシ]フェニル]−3−[4−[2−(1−ピロリジ ニル)エトキシ]ベンジル]ベンゾ[b]チオフェンの製造 A.2−[4−[3−(1−フタルイミジル)プロピルオキシ]フェニル]− 3−[4−[2−(1−ピロリジニル)エトキシ]ベンジル]ベンゾ[b]チオ フェン THF(0.5ml)中の2−(4−ヒドロキシフェニル)−3−[4−[2− (1−ピロリジニル)エトキシ]ベンジル]ベンゾ[b]チオフェン(15mg、 0.116ミリモル)に、ヘキサメチルジシラザン・カリウム(KHMDS)( トルエン中0.5M、0.255ml、0.128ミリモル)を加え、混合物をN2下 で30分間攪拌する。該フェノキシド溶液に、THF(0.5ml)中のN−(3 −ブロモプロピル)フタルイミド(310mg、0.116ミリモル)と、触媒量 のBu4NIを加え、5h加熱還流する。室温に冷却後、混合物をEtOAcで25倍に希 釈し、有機物を飽和NaHCO3(水溶液)およびH2Oで洗い、減圧下で濃縮する。 物質をフラッシュクロマトグラフィー(SiO2、10%MeOH/CHCl3)で精製して 、標記化合物を71%収率で得る。 FDMS:616.3 B.2−[4−(3−アミノプロピルオキシ)フェニル]−3−[4−[2− (1−ピロリジニル)エトキシ]ベンジル]ベンゾ[b]チオフェン EtOH(3ml)中の上記フタルイミド(0.338g、0.548ミリモル)に、 H2NNH2・H2O(85%、0.172ml、5.48ミリモル)を加え、混合物 を65℃で1h加熱する。室温に冷却後、混合物を減圧濃縮し、得られる残渣を EtOAcに溶かす。有機物を飽和NaHCO3水溶液およびH2Oで洗い、再濃縮する。物 質をフラッシュクロマトグラフィー(SiO2、1%Et3N(v/v)を添加したCHC l3中10%MeOH)で精製して、標記化合物を73%収率で得る。 FDMS:487(M+1) C.(S)−2−[4−[3−(4−t−ブチルオキシ−3−t−ブチルオキ シカルボニルアミノ−1,4−ジオキソブチルアミノ)プロピルオキシ]フェニ ル]−3−[4−[2−(1−ピロリジニル)エトキシ]ベンジル]ベンゾ [b]チオフェン 上記アミン(31mg、0.064ミリモル)に、N−Boc−L−Asp−α−O− t−Bu(18mg、0.064ミリモル)、1−(3−ジメチルアミノプロピル )−3−エチルカルボジイミド・塩酸塩(25mg、0.128ミリモル)、触媒 量の4−ジメチルアミノピリジン、およびCH2Cl2(0.5ml)を加える。混合物 を室温で45分間攪拌し、次いでEtOAcで50倍に希釈する。有機物を飽和NaHCO3 水溶液、H2O、塩水で洗い、減圧濃縮する。物質をフラッシュクロマトグラフ ィー(SiO2、10%MeOH/CHCl3)で精製して、標記化合物を94%収率で得る 。 FDMS:758.9(M+1) D.(S)−2−[4−[3−(3−アミノ−1,4−ジオキソ−4−ヒドロ キシブチルアミノ)プロピルオキシ]フェニル]−3−[4−[2−(1−ピロ リジニル)エトキシ]ベンジル]ベンゾ[b]チオフェン 上記カルバメート(38mg、0.050ミリモル)に、TFA(2ml)を加え 、溶液を室温で1h静置せしめる。減圧濃縮後、得られる残渣Et2Oと共にトリチ ュレートし、オフホワイト固体を集め、減圧乾燥して標記化合物を96%収率 で得る。 FAB:MS 602.4(M+1) 実施例19 (S)−2−[4−(3−アミノ−1,4−ジオキソ−4−ヒドロキシブチル アミノ)フェニル]−6−ヒドロキシ−3−[3−メトキシ−4−[(1−ピロ リジニル)メチル]ベンジル]ベンゾ[b]チオフェン・ジ塩酸塩の製造 A.(S)−2−[4−(3−t−ブトキシカルボニルアミノ−1,4−ジオ キソ−4−t−ブトキシブチルアミノ)フェニル]−6−ベンジルオキシ−3− [3−メトキシ−4−[(1−ピロリジニル)メチル]ベンジル]ベンゾ[b] チオフェン 下記Dのアニリン化合物(54mg、0.101ミリモル)、N−t−ブチルオ キシカルボニル−L−アスパラギン酸α−t−ブチルエステル(29mg、0.1 01ミリモル、1.0当量)、1−(3−ジメチルアミノプロピル)−3−エチ ルカルボジイミド・塩酸塩(39mg、0.202ミリモル、2.0当量)および触 媒量の4−ジメチルアミノピリジンを、西洋ナシ型フラスコに入れ、十分に乾燥 したジクロロメタン(約1ml)を加え、攪拌する。18h後、反応混合物を酢酸 エチルで50倍に希釈し、次いで飽和重炭酸ナトリウム水溶液(50ml)で分配 する。各層を分離し、酢酸エチル層を水(25ml)、次いで塩水(25ml)で洗 う。粗固体をフラッシュクロマトグラフィー(シリカ、5%メタノール/クロロ ホルム)で精製して、77mg(95%)の所望生成物を淡黄色泡状物で得る。 FDMS(メタノール):m/z806 元素分析(C475537S・3/2H2Oとして) 計算値:C67.76、H6.90、N5.04 実測値:C67.74、H6.94、N5.24 B.(S)−2−[4−(3−アミノ−1,4−ジオキソ−4−ヒドロキシブ チルアミノ)フェニル]−6−ヒドロキシ−3−[3−メトキシ−4−[(1− ピロリジニル)メチル]ベンジル]ベンゾ[b]チオフェン・ジ塩酸塩 THF(1ml)中の上記Aの化合物(121mg、0.150ミリモル)の溶液 に、アンモニウムホルメート水溶液(0.2mlの25%w/v)および5%Pd/炭 素(121mg、1.0wt当量)を加える。tlc(CHCl3/MeOH/TEA=9:1: 0.1)により出発物質が消費してしまうまで、反応混合物を周囲温度で激しく 攪拌し、次いで反応混合物を珪藻土のパッドでTHF(10ml)と共に 濾過する。溶剤を減圧除去し、粗残渣を周囲温度にてTFA(1ml)で1h処理 する。溶剤を減圧除去し、次いで残渣を(VYDAC−C18)C18-逆相カラ ムにて、(0.1%水性HCl)/アセトニトリル=98:2〜50:50の勾配で 2.5hにわたって溶離する分取HPLCによって精製し、標記化合物をそのジ 塩酸塩で得る。 FDMS(MeOH):m/z561 上記Aの出発物質アニリン化合物は、以下の記載に類する手順で製造する。 C.6−ベンジルオキシ−2−[4−[ビス(トリメチルシリル)アミノ]フ ェニル]ベンゾ[b]チオフェン−3−イル・3−メトキシ−4−[(1−ピロ リジニル)メチル]フェニルケトン 還流コンデンサーと磁気攪拌棒を備えた100mlの二ツ首丸底フラスコに、マ グネシウム削り屑(0.25g)を入れる。装置全体を火炎乾燥し、周囲温度ま で冷却した。乾燥THF(17ml)およびヨウ素の小結晶を投入した後、4−ブ ロモ−N,N−ビス(トリメチルシリル)アニリン(3.36g)をゆっくり加え 、その間、周囲温度で攪拌する。反応混合物を穏やかな還流下で1.5hまたは マグネシウム削り屑が完全に消費するまで加温せしめ、グリニヤール試薬の0. 5M溶液を得る。THF(15.0ml)中の6−ベンジルオキシ−2−(ジメチ ルアミノ)ベンゾ[b]チオフェン−3−イル・3−メトキシ−4−[(1−ピ ロリジニル)メチル]フェニルケトン(実施例1および5参照、2.48g、5. 0ミリモル)の攪拌溶液にアルゴン下0℃にて、上記新しく調製したグリニヤー ル溶液(15ml)をゆっくりと加える。混合物を0℃で3h攪拌してから、飽和 NH4Cl水溶液(50ml)で反応を抑え、CH2Cl2(50ml×3)で抽出する。 コンバインした有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧濃縮する。EtOAc/ヘキ サン(0〜100%勾配溶離)によるクロマトグラフィーを行い、標記化合物( 0.73g)を得る。 FDMS:m/e実測693(M+ D.6−ベンジルオキシ−3−[3−メトキシ−4−[(1−ピロリジニル) メチル]ベンジル]−2−(4−アミノフェニル)ベンゾ[b]チオフェン 6−ベンジルオキシ−2−[4−[ビス(トリメチルシリル)アミノ]フェニ ル]ベンゾ[b]チオフェン−3−イル・3−メトキシ−4−[(1−ピロリジ ニル)メチル]フェニルケトン(0.73g)を、THF(10ml)に溶解し、 氷浴で0℃に冷却してから、水素化リチウム・アルミニウム(110mg)で0℃ にて1h処理し、次いで水(1ml)および水酸化ナトリウム(1.0M、1ml) で反応を抑える。攪拌を30分間続ける。反応混合物を塩水(30ml)で希釈し 、ジクロロメタン(20ml×3)で抽出する。コンバインした有機層を硫酸ナト リウムで乾燥し、減圧濃縮して粗アルコールを得る。この物質をジクロロメタン (15ml)に溶解し、トリエチルシラン(1.5ml)およびトリフルオロ酢酸( 1.5ml)で連続的に処理し、周囲温度で1.5h攪拌し、減圧濃縮する。残渣を 飽和重炭酸ナトリウム水溶液(30ml)よりジクロロメタン(20ml×3)で抽 出する。コンバインした有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮する。Et 3 N/MeOH/EtOAc(5:5:90)によるクロマトグラフィーで、標記化合物を 黄色泡状物(0.53g)で得る。 FDMS:m/e実測535(M+H+ 実施例20 (S)−2−[5−(4−アミノ−1,5−ジオキソ−5−ヒドロキシペンチ ルアミノ)フェニル]−6−ヒドロキシ−3−[3−メトキシ−4−[(1−ピ ロリジニル)メチル]ベンジル]ベンゾ[b]チオフェン・ジ塩酸塩の製造 A.(S)−2−[4−(4−t−ブトキシカルボニルアミノ−1,5−ジオ キソ−5−t−ブトキシペンチルアミノ)フェニル]−6−ベンジルオキシ−3 −[3−メトキシ−4−[(1−ピロリジニル)メチル]ベンジル]ベンゾ[b ]チオフェン CH2Cl2(1ml)中のアニリン化合物(実施例19/D、56mg、0.105ミ リモル)の溶液に、N−Boc−L−グルタミン酸α−t−ブチルエステル(31m g、0.105ミリモル)、1−(3−ジメチルアミノプロピル)−3−エチルカ ルボジイミド・塩酸塩(40mg、0.210ミリモル)および触媒量の4−ジメ チルアミノピリジンを加える。混合物を室温で45分間攪拌し、次いでEtOAcで 100倍に希釈する。有機物をH2O、飽和NaHCO3、塩水で洗い、減圧濃縮する 。粗残渣をフラッシュクロマトグラフィー(SiO2、10%MeOH/CHCl3)で精製 して、77mg(90%)の所望生成物を得る。 EIMS 820.4 B.(S)−2−[5−(4−アミノ−1,5−ジオキソ−5−ヒドロキシペ ンチルアミノ)フェニル]−6−ヒドロキシ−3−[3−メトキシ−4−[(1 −ピロリジニル)メチル]ベンジル]ベンゾ[b]チオフェン・ジ塩酸塩 MeOH(3ml)中の上記ベンジルエーテル70mg(0.085ミリモル)に、N H4CO2H(53mg、0.850ミリモル)、10%Pd/C(70mg)を加 え、混合物を25分間加熱還流する。溶液を室温まで冷却し、珪藻土パッドで濾 過して、触媒を除去する。濾液を減圧濃縮し、得られる残渣をEtOAcと飽和NaHCO3 間に分配する。次いで有機層をH2O、塩水で洗い、減圧濃縮する。得られる残 渣をTFAに溶かし、室温で1h攪拌し、次いで減圧濃縮する。Et2Oと共にトリ チュレート後、TFA塩を0.1N−HClに溶解してHCl塩に変換し、凝固させ、 凍結乾燥して標記化合物をそのジ塩酸塩で得る。 FAB:MS 574.1(M+1)
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.7 識別記号 FI テーマコート゛(参考) C07D 409/14 C07D 409/14 (81)指定国 EP(AT,BE,CH,CY, DE,DK,ES,FI,FR,GB,GR,IE,I T,LU,MC,NL,PT,SE),OA(BF,BJ ,CF,CG,CI,CM,GA,GN,ML,MR, NE,SN,TD,TG),AP(GH,GM,KE,L S,MW,SD,SZ,UG,ZW),EA(AM,AZ ,BY,KG,KZ,MD,RU,TJ,TM),AL ,AM,AT,AU,AZ,BA,BB,BG,BR, BY,CA,CH,CN,CU,CZ,DE,DK,E E,ES,FI,GB,GE,GH,GM,GW,HU ,ID,IL,IS,JP,KE,KG,KP,KR, KZ,LC,LK,LR,LS,LT,LU,LV,M D,MG,MK,MN,MW,MX,NO,NZ,PL ,PT,RO,RU,SD,SE,SG,SI,SK, SL,TJ,TM,TR,TT,UA,UG,US,U Z,VN,YU,ZW (72)発明者 ハーパー,リチャード・ワルツ アメリカ合衆国46208インディアナ州 イ ンディアナポリス、ノース・メリディア ン・ストリート3025番、アパートメント 806 (72)発明者 リン,ホ−シェン アメリカ合衆国46217インディアナ州 イ ンディアナポリス、トレベリアン・ウェイ 8128番 (72)発明者 マッコワン,ジェファーソン・レイ アメリカ合衆国46208インディアナ州 イ ンディアナポリス、クレセント・ヒル・レ イン2653番 (72)発明者 パルコウィッツ,アラン・デイビッド アメリカ合衆国46032インディアナ州 カ ーメル、キングズミル・ドライブ10737番 (72)発明者 リチェット,マイケル・エンリコ アメリカ合衆国46250インディアナ州 イ ンディアナポリス、バロン・コート5832番 (72)発明者 サル,ダニエル・ジョン アメリカ合衆国46142インディアナ州 グ リーンウッド、レジャー・レイン376番 (72)発明者 スミス,ジェラルド・フロイド アメリカ合衆国46217インディアナ州 イ ンディアナポリス、クイーンズウッド・コ ート825番 (72)発明者 タケウチ,クミコ アメリカ合衆国46268インディアナ州 イ ンディアナポリス、ロビンズロック・ドラ イブ6342番 (72)発明者 ジャン,ミンシェン アメリカ合衆国07059ニュージャージー州 ウォーレン、シューアマン・テラス31番

Claims (1)

  1. 【特許請求の範囲】 1.式: [式中、Aはカルボニルまたはメチレン; DはCH、CRdまたはN、ここで、Rdはメチルまたはメトキシ; EはCH、CReまたはN、ここで、Reはメチル、メトキシまたはハロ; R2とR3は、以下の通りにいっしよに定義され: A.R2は−X2−(CH2)m−NRab、ここで、X2は直接結合、メチレンま たはO;mは1、2、3、4または5、但し、mが1のとき、X2は直接結合 ;およびRaとRbはそれぞれ独立して、水素もしくはC1-3・アルキル、また はNRab基はピロリジノ、ピペリジノまたはモルホリノ;および R3は−CH2−Rc、ここで、Rcは2−カルボキシピロリジン−1−イルまた は2−[[C1-4・アルコキシ]カルボニル]ピロリジン−1−イル;または B.R2は−X2−(CH2)n−Rf、ここで、X2は直接結合、メチレンまたはO ;nは1、2または3、但し、nが1のとき、X2は直接結合;およびRfは2 −カルボキシピロリジン−1−イル、2−[[C1-4・アルコキシ]カルボニ ル]ピロリジン−1−イル、(カルボキシメチル)アミノ、[[C1-4・アル コキシ]カルボニルメチル]アミノ、(4−カルボキシメチルイミダゾール− 1−イル)アミノ、[4−[[C1-4・アルコキシ]カルボニルメチル]イミ ダゾール−1−イル]アミノ、(4−カルボキシベンジル)アミノ、[4−[ [C1-4・アルコキシ]カルボニル]ベンジル]アミノ、(3−アミノ−1, 4−ジオキソ−4−ヒドロキシブチル)アミノまたは[3−アミノ−1,4− ジオキソ−4−[C1-4・アルコキシ]ブチル]アミノ;またはR2は− X2−(CH2)n−Rf、ここで、X2は直接結合;nは0;およびRfは(3−ア ミノ−1,4−ジオキソ−4−ヒドロキシブチル)アミノ、[3−アミノ−1 ,4−ジオキソ−4−[C1-4・アルコキシ]ブチル]アミノ、(4−アミノ −1,5−ジオキソ−5−ヒドロキシペンチル)アミノまたは[4−アミノ− 1,5−ジオキソ−5−[C1-4・アルコキシ]ブチル]アミノ;およびR3は −X3−(CH2)s−NRgh、ここで、X3は直接結合、メチレンまたはO;s は1または2、但し、sが1のとき、X3は直接結合;およびRgとRhはそれ ぞれ独立して水素もしくはC1-3・アルキル、またはNRgh基はピロリジノ 、ピペリジノまたはモルホリノ; および R6は水素、ヒドロキシまたはメトキシである] 2.Aがカルボニルまたはメチレン; DがCH、CRdまたはN、ここで、Rdはメチルまたはメトキシ; EがCH、CReまたはN、ここで、Reはメチル、メトキシまたはハロ; R2とR3が、以下の通りにいっしよに定義され: A.R2が−X2−(CH2)m−NRab、ここで、X2は直接結合、メチレンま たはO;mは1、2、3、4または5、但し、mが1のとき、X2は直接結合 ;およびRaとRbはそれぞれ独立して、水素もしくはC1-3・アルキル、また はNRab基はピロリジノ、ピペリジノまたはモルホリノ;および R3が−CH2−Rc、ここで、Rcは2−カルボキシピロリジン−1−イルまた は2−[[C1-4・アルコキシ]カルボニル]ピロリジン−1−イル;または B.R2が−X2−(CH2)n−Rf、ここで、X2は直接結合、メチレンまたはO ;nは1または2、但し、nが1のとき、X2は直接結合;およびRfは2−カ ルボキシピロリジン−1−イル、2−[[C1-4・アルコキシ]カルボニル] ピロリジン−1−イル、(カルボキシメチル)アミノ、[[C1-4・アルコキ シ]カルボニルメチル]アミノ、(4−カルボキシメチルイミダゾール−1− イル)アミノ、[4−[[C1-4・アルコキシ]カルボニルメチル]イミダゾ ール−1−イル]アミノ、(4−カルボキシベンジル)アミノ、[4− [[C1-4・アルコキシ]カルボニル]ベンジル]アミノ、(3−アミノ−1 , 4−ジオキソ−4−ヒドロキシブチル)アミノまたは[3−アミノ−1,4− ジオキソ−4−[C1-4・アルコキシ]ブチル]アミノ;および R3が−X3−(CH2)s−NRgh、ここで、X3は直接結合、メチレンまたは O;sは1または2、但し、sが1のとき、X3は直接結合;およびRgとRh はそれぞれ独立して水素もしくはC1-3・アルキル、またはNRgh基はピロ リジノ、ピペリジノまたはモルホリノ; および R6が水素、ヒドロキシまたはメトキシである請求の範囲1に記載の式Iの化 合物またはその医薬的に許容しうる塩。 3.DがCHである請求の範囲1または2に記載の化合物またはその塩。 4.EがCHまたはCRe、ここで、Reはメチルまたはメトキシである請求の 範囲1〜3のいずれか1つに記載の化合物またはその塩。 5.R2が−X2−(CH2)m−NRab、ここで、X2は直接結合またはO;m は2;およびNRabはピロリジノ;およびR3が−CH2−Rc、ここで、Rcは 2−カルボキシピロリジン−1−イルである請求の範囲1〜4のいずれか1つに 記載の化合物またはその塩。 6.R2が−X2−(CH2)n−Rf、ここで、X2は直接結合またはO;nは2; およびRfは2−カルボキシピロリジン−1−イルまたは2−[[C1-4・アルコ キシ]カルボニル]ピロリジン−1−イル;およびR3がピロリジノメチル、モ ルホリノメチルまたは2−ピロリジノエトキシである請求の範囲1〜4のいずれ か1つに記載の化合物またはその塩。 7.R2が−X2−(CH2)n−Rf、ここで、X2は直接結合;nはO;およびRf は(3−アミノ−1,4−ジオキソ−4−ヒドロキシブチル)アミノまたは( 4−アミノ−1,5−ジオキソ−5−ヒドロキシペンチル)アミノ;およびR3 がピロリジノメチル、モルホリノメチルまたは2−ピロリジノエトキシである請 求の範囲1、3または4に記載の化合物またはその塩。 8.R6がヒドロキシである請求の範囲1〜7いずれか1つに記載の化合物ま たはその塩。 9.Aがメチレンである請求の範囲1〜8のいずれか1つに記載の化合物また はその塩。 10.(a)6−ヒドロキシ−2−[4−[2−[2−(s)−(カルボキシ)ピロリ ジン−1−イル]エトキシ]フェニル]ベンゾ[b]チオフェン−3−イル・3−メ トキシ−4−[(4−モルホリニル)メチル]フェニルケトン、 (b)2−[4−[2−[2−(S)−(t−ブトキシカルボニル)ピロリジン−1 −イル]エトキシ]フェニル]−6−ヒドロキシ−3−[3−メトキシ−4−[(4− モルホリニル)メチル]ベンジル]ベンゾ[b]チオフェン、および (c)6−ヒドロキシ−3−[4−[[2−(S)−(ヒドロキシカルボニル)ピロ リジン−1−イル]メチル]−3−(メチル)ベンジル]−2−[4−[2−(1−ピロ リジニル)エトキシ]フェニル]ベンゾ[b]チオフェン から選ばれる請求の範囲1に記載の化合物またはその医薬的に許容しうる塩。 11.(i)(S)−2−[4−(3−アミノ−1,4−ジオキソ−4−ヒドロキシ ブチルアミノ)フェニル]−6−ヒドロキシ−3−[3−メトキシ−4−[(1−ピ ロリジニル)メチル]ベンジル]ベンゾ[b]チオフェンおよび (ii)(S)−2−[5−(4−アミノ−1,5−ジオキソ−5−ヒドロキシペン チルアミノ)フェニル]−6−ヒドロキシ−3−[3−メトキシ−4−[(1−ピロ リジニル)メチル]ベンジル]ベンゾ[b]チオフェン から選ばれる請求の範囲1に記載の化合物またはその医薬的に許容しうる塩。 12.ハロがフルオロ、クロロ、ブロモまたはヨードおよびC1-4・アルコキシ 基がメトキシ、エトキシ、イソプロポキシまたはt−ブトキシである請求の範囲 1〜9のいずれか1つに記載の化合物またはその塩。 13.医薬的に許容しうるアニオンを付与する酸によって作られた酸付加塩であ る請求の範囲1〜12のいずれか1つに記載の塩。 14.請求の範囲1〜13のいずれか1つに記載の式Iの化合物またはその医薬 的に許容しうる塩と、医薬的に許容しうる担体、希釈剤または賦形剤から成る医 薬製剤。 15.請求の範囲1〜13のいずれか1つに記載の式Iのトロンビン抑制化合物 またはその医薬的に許容しうる塩の有効量を用いることから成るトロンビンの抑 制法。 16.請求の範囲1〜13のいずれか1つに記載の式Iの新規化合物またはその 医薬的に許容しうる塩を製造する方法であって、 (a) Rcが2−[[C1-4・アルコキシ]カルボニル]ピロリジン−1−イル である式Iの化合物の場合、式Iの化合物に対応する化合物(但し、Rcは脱離 可能基)を用いて、2−[[C1-4・アルコキシ]カルボニル]ピロリジンをアル キル化し; (b) R2が−X2−(CH2)n−Rf、ここで、nは0でなく、Rfを−X2−( CH2)n−に結合させる原子が塩基性窒素である式Iの化合物の場合、式Iの化 合物に対応する化合物(但し、Rfは脱離可能基)を用いて、式:H−Rfの対応 アミンをアルキル化し; (c) R2が−X2−(CH2)n−Rf、ここで、nは0でなく、Rfを−X2−( CH2)n−に結合させる原子が、メチレン基に結合した塩基性イミノ基(−NH− CH2−)である式Iの化合物の場合、必要アルデヒドを用いて、式Iの化合物に 対応する化合物(但し、Rfはアミノ基)を還元下でアルキル化し; (d) R2が−X2−(CH2)n−Rf、ここで、nは0でなく、Rfを−X2−( CH2)n−に結合させる原子がアミド窒素である式Iの化合物の場合、必要酸ま たはその活性化誘導体を用いて、式Iの化合物に対応する化合物(但し、Rfは アミノ基)をアシル化し; (e) R2が−X2−(CH2)n−Rf、ここで、nは0でない式Iの化合物の 場合、必要酸またはその活性化誘導体を用いて、式Iの化合物に対応する化合物 (但し、R2はアミノ基)をアシル化し; (f) R2またはR3がカルボキシ基を含有する式Iの化合物の場合、R2ま たはR3が[C1-4・アルコキシ]カルボニル基を含有する式Iの対応化合物のエ ステルを分解し; (g) Aがメチレンである式Iの化合物の場合、式II:の対応アルコールのヒドロキシ基を還元下で脱離し; その後、上記手順のいずれかに関して、保護基を用いて官能基を保護したとき 、該保護基を脱離し; その後、上記手順のいずれかに関して、式Iの化合物の医薬的に許容しうる塩 を要するとき、かかる式Iの化合物の塩基性形状を、生理学的に許容しうるカウ ンターイオンを付与する酸と反応させるか、あるいは通常の他の方法によって上 記塩を得; ここで、他に特別な記載がない限り、A,D,E,R2,R3およびR6は請求 の範囲1〜13のいずれかに記載の意味を有する ことを特徴とする製造法。 17.実施例のいずれかに関して実質的に記載した、式Iの化合物またはその医 薬的に許容しうる塩。 18.実施例のいずれかに関して実質的に記載した、式Iの化合物またはその医 薬的に許容しうる塩の製造法。
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Families Citing this family (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
ATE263164T1 (de) * 1997-10-03 2004-04-15 Lilly Co Eli Bentzothiophene

Family Cites Families (21)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3274213A (en) 1961-09-05 1966-09-20 Upjohn Co Alkoxy-substituted 2-phenyl-1-(tertiary-aminoalkoxy)phenyl-3, 4-dihydronaphthalenes
US3293263A (en) 1963-12-09 1966-12-20 Upjohn Co Diphenylbenzocycloalkenes
GB1456323A (en) 1974-06-06 1976-11-24 Labaz Benzothiophenes process for preparing them and pharmaceutical compositions containing the same
US4001426A (en) 1974-10-17 1977-01-04 Smithkline Corporation Substituted benzofurans and benzothiophenes
US4133814A (en) 1975-10-28 1979-01-09 Eli Lilly And Company 2-Phenyl-3-aroylbenzothiophenes useful as antifertility agents
US4418068A (en) * 1981-04-03 1983-11-29 Eli Lilly And Company Antiestrogenic and antiandrugenic benzothiophenes
ZA928276B (en) 1991-10-31 1993-05-06 Daiichi Seiyaku Co Aromatic amidine derivates and salts thereof.
JP3157882B2 (ja) 1991-11-15 2001-04-16 帝国臓器製薬株式会社 新規なベンゾチオフエン誘導体
US5482949A (en) 1993-03-19 1996-01-09 Eli Lilly And Company Sulfonate derivatives of 3-aroylbenzo[b]thiophenes
US6756388B1 (en) 1993-10-12 2004-06-29 Pfizer Inc. Benzothiophenes and related compounds as estrogen agonists
US5441965A (en) 1993-12-21 1995-08-15 Eli Lilly And Company Methods of inhibiting thrombin
CA2176130A1 (en) 1993-12-21 1995-06-29 Thomas Alan Crowell Non-peptide tachykinin receptor antagonists
WO1995017095A1 (en) 1993-12-21 1995-06-29 Eli Lilly And Company Methods for the treatment or prevention of conditions associated with amyloidogenic reptides
IL115582A0 (en) 1994-10-14 1996-01-19 Lilly Co Eli Methods for treating resistant tumors
US5589482A (en) 1994-12-14 1996-12-31 Pfizer Inc. Benzo-thiophene estrogen agonists to treat prostatic hyperplasia
US5552401A (en) * 1995-02-28 1996-09-03 Eli Lilly And Company 2-benzyl-3-arylbenzothiophenes
US5510357A (en) 1995-02-28 1996-04-23 Eli Lilly And Company Benzothiophene compounds as anti-estrogenic agents
US5523309A (en) 1995-03-10 1996-06-04 Eli Lilly And Company Benzofuran pharmaceutical compounds
US5567828A (en) 1995-06-07 1996-10-22 Eli Lilly And Company Compounds and compositions with nitrogen-containing non-basic side
US5532254A (en) 1995-06-07 1996-07-02 Eli Lilly And Company Modulation of calcium channels using benzothiophenes
ATE284690T1 (de) 1995-10-31 2005-01-15 Lilly Co Eli Antithrombotische diamine

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