ITMI972439A1 - Derivati aminotiazolici utili nella preparazione di antibiotici b -lattamici - Google Patents

Description

Descrizione di un'invenzione industriale

DESCRIZIONE

L'invenzione ha per oggetto dei derivati aminotiazolici, e più in particolare dei derivati aminotiazolici col carbossile attivato mediante tioesteri, utilizzabili per la preparazione di antibiotici β-lattamici.

Gli antibiotici β-lattamici sono ben noti in letteratura e molti di essi, le cefalosporine, sono largamente utilizzati in terapia, mentre molti altri sono tutt'ora in sviluppo come descritto in letteratura, ad esempio nei brevetti WO 97/13772 e WO 97/12890.

Sono pure noti molti metodi per la preparazione delle cefalosporine aminotiazoliche (di terza generazione) uno dei quali è descritto nel già citato WO 97/13772, dove il nucleo βlattamico viene condensato con un derivato del composto di formula

in cui R è un gruppo tritile ed X è un atomo di Cloro, la definizione "derivato" significando che il composto (II) ha il carbossile attivato mediante cloruro. L'inconveniente di tale sistema di condensazione è che essò richiede una successiva fase di purificazione cromatografica della cefalosporina ottenuta, con conseguente diminuzione di resa ed aumento dei costi di produzione.

Inoltre, in letteratura sono descritte attivazioni ottenute con Dicicloesilcarbodimide (DCC) o con DCC/idrossi-benzotriazolo, ma tali attivazioni, oltre ad essere molto costose, sono inadatte per realizzare antibiotici di tipo βlattamico su scala industriale.

I brevetti EP-A-037380 ed EP-A-210815 descrivono altri metodi di attivazione su derivati aminotiazolici simili a quelli descritti dalla formula (II), ma le rese di conversione ottenibili nella condensazione col nucleo β-lattamico sono basse.

II brevetto US-A-4,767,852 descrive dei derivati aminotiazolici di composti di formula (II) in cui l'attivazione del gruppo carbossilico è ottenuta mediante tioesteri, in tale formula, però, il significato di X essendo sempre solo H (idrogeno): allorché tali derivati vengono condensati, con un metodo descritto nel brevetto stesso, con un nucleo β-lattamico, si ottengono sempre delle cefalosporine od antibiotici βlattamici in cui X è sempre e solo H. Seguendo gli insegnamenti del brevetto US-A-4, 767,852 non è quindi possibile ottenere tutti gli antibiotici βlattamici, quali quelli descritti nel brevetto WO 97/13772 che sono utili verso i ceppi produttori di β-lattamasi (resistenti) in analogia con tutti gli altri antibiotici β-lattamici a struttura aminotiazolica di terza generazione.

Scopo principale della presente invenzione è quindi quello di realizzare derivati aminotiazolici condensabili con nuclei β-lattamici per dare un gran numero di antibiotici β-lattamici (tra cui quelli descritti nel brevetto W097/13772) con elevata purezza e con elevate rese.

Più in particolare l'invenzione concerne derivati aminotiazolici di formula

Het è un anello eterociclico a 5 o 6 termini avente nell'anello almeno un eteroatomo scelto dal gruppo costituito da N, S, O, tal quale o condensato con un anello benzenico;

R è H, Ci-C4 alchile, -CH2-C00H o C(CH3)2-COOH le cui funzioni acide sono libere, salificate od esterifi-

R è scelto dal gruppo costituito da tritile (Tr), tetraidropiranile (THP), t-butildimetilsilile (TBDMS), trimetilsilile (TMS) e metossi metile (MOM)

I derivati di formula (I) possono a loro volta essere facilmente ottenuti a partire dai corrispondenti acidi (descritti nel WO 97/13772) secondo la metodologia descritta nel brevetto US-A-4767852.

I derivati aminotiazolici (I) possono essere facilmente condensati con nuclei β-lattamici (eventualmente protetti) per dare antibiotici βlattamici con completa ritenzione della stereochimica relativa alla formula ossimica C = N--0R (e quindi di elevata purezza e con rese elevate) .

In particolare si può notare che la reazione di condensazione dei derivati (I) con i nuclei βlattamici può essere condotta a temperature comprese tra -30°C e 80°C, preferibilmente tra -5°C e 40°C, utilizzando solventi organici molto polari (puri o miscelati tra di loro o con acqua fino al 50% di acqua, anche in sistemi bifasici) atti a solubìlizzare (anche solo parzialmente) i reagenti (in particolare i derivati I), quali cloruro di metilene, acetato di etile, dimetilformamide, dimetilacetamide, N-metilpirrolidone, acetone, dimetilsolfossido, metanolo, etanolo, isopropanolo, solfolano, aventi una elevata costante dielettrica.

Gli esempi che seguono sono illustrativi della presente invenzione.

ESEMPIO 1

Preparazione del (Z)-2-Aminotiazolil-5-cloro-atritilossimino acetato di 2-mercaptobenzotiazolile.

In 900 mi di cloruro metilene si caricano a temperatura ambiente 245 g di benzotiazolo disolfuro e 193 g di trifenilfosfina e sotto agitazione veloce 355 g di acido (Z)-2-aminotiazolil-5-cloro-a-tritilossiminoacetico (273 g di attività) - che è un composto di formula (II) ove X è CI ed R è tritile - ottenuto secondo quanto descritto in W097/13772. La reazione è esotermica, la temperatura sale spontaneamente a 3S°C. Dopo 10' si lascia in agitazione lenta e il prodotto man mano che si forma cristallizza. La reazione si completa nel corso di 1 ora (35°C). Al termine della reazione si raffredda a 15°C e si lascia in agitazione per 1 ora. Si filtra e si lava con 600 mi di metilene cloruro. Si secca sottovuoto a 40°C fino a peso costante.

Si ottengono 322 g di prodotto di formula (I) in cui X è Cl, R è tritile ed Het è benzotiazolile. Punto di fusione 170°C (decomposizione)

ESEMPIO 2

Preparazione del (Z)-2-aminotiazolil-5-cloro-gtritilossimino acetato di 2-mercaptobenzatiazolile La reazione viene condotta come nell'esempio precedente eccetto per il fatto, che vengono aggiunti 75 g di trietilamina nel corso della reazione. Si ottengono 315 g di prodotto con le medesime caratteristiche chimicofisìche.

ESEMPIO 3

Preparazione dell'acido 7-β-[(Z)-2-aminotiazolil-5-cloro-g-tritilossimino acetamido]-3-Cl-cefalosporanico sale sodico

6 g di acido 3-Cl-7-amino-cefaìosporanico vengono sospesi in 50 mi di cloruro di metilene e protetti come trimetilsilestere secondo metodiche di letteratura (Pierece "Silylation of Organic compound" Pierce Clem. comp. Rockford III; J. Am. Chem. Soc. 85, 2497, 1963). Il prodotto sililato viene diluito con 50 mi di dimetilacetamide si caricano 15 g di tioestere ottenuto nell'esempio precedente e si lascia reagire a temperatura ambiente per tutta la notte. Si corregge il pH a 6.5 con soda e si lava la fase organica con una soluzione acquosa al 10% di cloruro di sodio (80 mi x 5 volte).

La fase organica viene svaporata fino ad un olio che viene ripreso con 100 mi di isopropanolo in modo da far cristallizzare il prodotto. Si filtra e si lava con isopropanolo.

Dopo essiccamento si ottengono 30,5 g di prodotto avente una purezza HPLC del .96,7%.

Punto di fusione 165°C (decomposizione)

ESEMPIO 4

Preparazione dell'acido 7-β-[(Z)-2-aminotiazolil-5-cloro-a-tritilossimino acetamido]-3-cloro-cefalosporanico paranitrobenzilestere.

12 g di tioestere ottenuti secondo gli Esempi 1 o 2 vengono sciolti in 130 mi di dimetilformamide. Si aggiungono 6,6 g di acido 7-amino-3-cloro cefalosporanico paranitrobenzilestere.

Si lascia reagire una notte a temperatura ambiente, si diluisce con 150 mi di acetato d'etile e si lava ripetutamente con acqua per estrarre tutta la DMF. La soluzione viene decolorata con 1 g di carbone, si filtra e si lava con acetato. La fase ricca viene evaporata sotto vuoto fino ad olio e si riprende con 200 mi di etanolo assoluto.

Si scalda fino a dissoluzione completa e poi si lascia raffreddare fino a precipitazione del prodotto. Si filtra e si lava con metanolo e si secca fino a peso costante. Si ottengono così 10,1 g di prodotto avente una purezza HPLC del 97,8%. Punto di fusione 177°C (decomposizione)

ESEMPIO 5

Preparazione dell'Acido 7-β-[(Z)-2-aminotiazolil-5-cloro-a-tritilossimino acetamido]-3-metossimetile cefalosporanico sale sodico.

100 g di acido 3-metossimetil-7-arainocefalosporanico vengono sospesi in una miscela composta da 2,1 1 di DMF e 300 mi di acqua. Si aggiungono 270 g di tioestere ottenuti secondo gli Esempi 1 o 2 e di seguito si gocciolano 68 mi di TEA nel corso di 1 ora e si lasciano reagire per una notte a temperatura ambiente. Al termine si diluisce con 21 di acetato di etile e 1,5 di acqua satura di sale, si porta a pH 3 con acido cloridrico si separano le fasi e si lava la fase organica oltre 3 volte con 1 1 di acqua salata ciascuna.

La fase organica viene svaporata sotto vuoto fino a residuo. Si riprende con 11 di acetato di etile e si aggiungono 68 g di 2-etilesanoato sodico: immediatamente precipita il sale sodico del prodotto. Si filtra e si lava con etile acetato. Dopo essiccamento si ottengono 265 g di prodotto avente una purezza HPLC del 98,5%.

Punto di fusione 180°C (decomposizione)

Claims (1)

1. RIVENDICAZIONI 1 . Derivati aminotiazolici di formula

   Het è un anello eterociclico a 5 o 6 termini avente 10 nell'anello almeno un eteroatomo scelto dal gruppo costituito da N, S, O, tal quale o condensato con un anello benzenico;

   0 2. Derivati secondo la rivendicazione 1 in cui X è Cl. 3. Derivati secondo le rivendicazioni 1 e 2 in cui R è scelto dal gruppo costituito da tritile (Tr), tetraidropiranile (THP), t-butildimetilsilile (TBDMS), trimetilsilile (TMS) e metossi metile (MOM). 4. Derivati secondo le rivendicazioni da 1 a 3 in cui Het è scelto dal gruppo costituito da

   5. Procedimento per la produzione di antibiotici β-lattamici secondo il quale un derivato di formula (I) viene condensato con un nucleo β-lattamico a temperatura compresa tra -30°C e 80°C in presenza di solventi organici. 6..Procedimento secondo la rivendicazione 5, in cui detti solventi sono scelti dal gruppo comprendente cloruro di metilene, acetato di etile,

   dimetilformamide, dimetilacetamide, N-metilpirrolidone, acetone, dimetilsolfossido, metanolo, etanolo, isopropanolo, solfolano. 7. Procedimento secondo le rivendicazioni 5 e 6 in cui detta condensazione è effettuata ad una temperatura compresa tra -5°C e 40°C.