FI72521B - Foerfarande foer framstaellning av cefalosporinderivat. - Google Patents
Foerfarande foer framstaellning av cefalosporinderivat. Download PDFInfo
- Publication number
- FI72521B FI72521B FI820582A FI820582A FI72521B FI 72521 B FI72521 B FI 72521B FI 820582 A FI820582 A FI 820582A FI 820582 A FI820582 A FI 820582A FI 72521 B FI72521 B FI 72521B
- Authority
- FI
- Finland
- Prior art keywords
- compound
- formula
- group
- process according
- acid
- Prior art date
Links
- -1 cyanomethylthioacetyl Chemical group 0.000 claims description 60
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 56
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 42
- 230000008569 process Effects 0.000 claims description 31
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 26
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 14
- 239000002904 solvent Substances 0.000 claims description 12
- HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N Zinc Chemical compound [Zn] HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 11
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 11
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 10
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 10
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- 229910052725 zinc Inorganic materials 0.000 claims description 8
- 239000011701 zinc Substances 0.000 claims description 8
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 claims description 7
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 claims description 7
- KIWBPDUYBMNFTB-UHFFFAOYSA-N Ethyl hydrogen sulfate Chemical compound CCOS(O)(=O)=O KIWBPDUYBMNFTB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims description 5
- WSLDOOZREJYCGB-UHFFFAOYSA-N 1,2-Dichloroethane Chemical compound ClCCCl WSLDOOZREJYCGB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical group [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 150000001338 aliphatic hydrocarbons Chemical class 0.000 claims description 4
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 claims description 4
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 claims description 4
- 239000012442 inert solvent Substances 0.000 claims description 4
- 229940098779 methanesulfonic acid Drugs 0.000 claims description 4
- 125000000956 methoxy group Chemical group [H]C([H])([H])O* 0.000 claims description 4
- 150000003460 sulfonic acids Chemical class 0.000 claims description 4
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 claims description 4
- KZBUYRJDOAKODT-UHFFFAOYSA-N Chlorine Chemical compound ClCl KZBUYRJDOAKODT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 125000004434 sulfur atom Chemical group 0.000 claims description 3
- 125000005179 haloacetyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims 1
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims 1
- 125000000896 monocarboxylic acid group Chemical group 0.000 claims 1
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 45
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 19
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 16
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 description 12
- 239000000047 product Substances 0.000 description 12
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 12
- 229930186147 Cephalosporin Natural products 0.000 description 11
- 229940124587 cephalosporin Drugs 0.000 description 11
- 150000001780 cephalosporins Chemical class 0.000 description 11
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 8
- 150000001266 acyl halides Chemical class 0.000 description 7
- 238000005917 acylation reaction Methods 0.000 description 7
- 238000000655 nuclear magnetic resonance spectrum Methods 0.000 description 7
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 description 7
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 125000002252 acyl group Chemical group 0.000 description 6
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 description 6
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 6
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 description 6
- CSCPPACGZOOCGX-MICDWDOJSA-N 1-deuteriopropan-2-one Chemical compound [2H]CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-MICDWDOJSA-N 0.000 description 5
- VGCXGMAHQTYDJK-UHFFFAOYSA-N Chloroacetyl chloride Chemical compound ClCC(Cl)=O VGCXGMAHQTYDJK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- XBPCUCUWBYBCDP-UHFFFAOYSA-N Dicyclohexylamine Chemical compound C1CCCCC1NC1CCCCC1 XBPCUCUWBYBCDP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- XAKBSHICSHRJCL-UHFFFAOYSA-N [CH2]C(=O)C1=CC=CC=C1 Chemical group [CH2]C(=O)C1=CC=CC=C1 XAKBSHICSHRJCL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 5
- 125000006575 electron-withdrawing group Chemical group 0.000 description 5
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N Diisopropyl ether Chemical compound CC(C)OC(C)C ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 4
- 239000003242 anti bacterial agent Substances 0.000 description 4
- 229940088710 antibiotic agent Drugs 0.000 description 4
- 238000004821 distillation Methods 0.000 description 4
- 239000012467 final product Substances 0.000 description 4
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 4
- 239000012535 impurity Substances 0.000 description 4
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 4
- OMAFFHIGWTVZOH-UHFFFAOYSA-N 1-methyltetrazole Chemical compound CN1C=NN=N1 OMAFFHIGWTVZOH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 3
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 3
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 3
- 239000000284 extract Substances 0.000 description 3
- 125000000623 heterocyclic group Chemical group 0.000 description 3
- 125000004468 heterocyclylthio group Chemical group 0.000 description 3
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 3
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 3
- RMVRSNDYEFQCLF-UHFFFAOYSA-N thiophenol Chemical compound SC1=CC=CC=C1 RMVRSNDYEFQCLF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- UBOXGVDOUJQMTN-UHFFFAOYSA-N 1,1,2-trichloroethane Chemical compound ClCC(Cl)Cl UBOXGVDOUJQMTN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OISVCGZHLKNMSJ-UHFFFAOYSA-N 2,6-dimethylpyridine Chemical compound CC1=CC=CC(C)=N1 OISVCGZHLKNMSJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 2
- 239000003782 beta lactam antibiotic agent Substances 0.000 description 2
- 230000003115 biocidal effect Effects 0.000 description 2
- 239000004305 biphenyl Substances 0.000 description 2
- 235000010290 biphenyl Nutrition 0.000 description 2
- 150000001782 cephems Chemical group 0.000 description 2
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 2
- 125000001309 chloro group Chemical group Cl* 0.000 description 2
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 2
- 238000004440 column chromatography Methods 0.000 description 2
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 2
- 238000010511 deprotection reaction Methods 0.000 description 2
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 2
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 2
- BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N methanoic acid Natural products OC=O BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 2
- LIGACIXOYTUXAW-UHFFFAOYSA-N phenacyl bromide Chemical compound BrCC(=O)C1=CC=CC=C1 LIGACIXOYTUXAW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZUOUZKKEUPVFJK-UHFFFAOYSA-N phenylbenzene Natural products C1=CC=CC=C1C1=CC=CC=C1 ZUOUZKKEUPVFJK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000003170 phenylsulfonyl group Chemical group C1(=CC=CC=C1)S(=O)(=O)* 0.000 description 2
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 description 2
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 2
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 2
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 2
- 125000004055 thiomethyl group Chemical group [H]SC([H])([H])* 0.000 description 2
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 2
- 239000002132 β-lactam antibiotic Substances 0.000 description 2
- 229940124586 β-lactam antibiotics Drugs 0.000 description 2
- SXBDXXFTJVHSAF-ZCFIWIBFSA-N (6r)-5-thia-1-azabicyclo[4.2.0]oct-3-en-8-one Chemical class S1C=CCN2C(=O)C[C@H]21 SXBDXXFTJVHSAF-ZCFIWIBFSA-N 0.000 description 1
- DGOUJJSVYKEJKS-TVKKRMFBSA-N (6r)-8-oxo-4-[(2-thiophen-2-ylacetyl)amino]-5-thia-1-azabicyclo[4.2.0]oct-2-ene-2-carboxylic acid Chemical compound C([C@H]1S2)C(=O)N1C(C(=O)O)=CC2NC(=O)CC1=CC=CS1 DGOUJJSVYKEJKS-TVKKRMFBSA-N 0.000 description 1
- UOCLXMDMGBRAIB-UHFFFAOYSA-N 1,1,1-trichloroethane Chemical compound CC(Cl)(Cl)Cl UOCLXMDMGBRAIB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001506 1,2,3-triazol-5-yl group Chemical group [H]N1N=NC([H])=C1[*] 0.000 description 1
- 125000004521 1,3,4-thiadiazol-2-yl group Chemical group S1C(=NN=C1)* 0.000 description 1
- SWJPEBQEEAHIGZ-UHFFFAOYSA-N 1,4-dibromobenzene Chemical compound BrC1=CC=C(Br)C=C1 SWJPEBQEEAHIGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XOHZHMUQBFJTNH-UHFFFAOYSA-N 1-methyl-2h-tetrazole-5-thione Chemical compound CN1N=NN=C1S XOHZHMUQBFJTNH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BSKHPKMHTQYZBB-UHFFFAOYSA-N 2-methylpyridine Chemical compound CC1=CC=CC=N1 BSKHPKMHTQYZBB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AJYXPNIENRLELY-UHFFFAOYSA-N 2-thiophen-2-ylacetyl chloride Chemical compound ClC(=O)CC1=CC=CS1 AJYXPNIENRLELY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ALCKLBOCZKLPJN-UHFFFAOYSA-N 3-cyanopropanethioyl chloride Chemical compound ClC(=S)CCC#N ALCKLBOCZKLPJN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 4-(3-methoxyphenyl)aniline Chemical compound COC1=CC=CC(C=2C=CC(N)=CC=2)=C1 OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LSNNMFCWUKXFEE-UHFFFAOYSA-M Bisulfite Chemical compound OS([O-])=O LSNNMFCWUKXFEE-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N Calcium Chemical compound [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N Lithium Chemical compound [Li] WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N Magnesium Chemical compound [Mg] FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N Nitric acid Chemical compound O[N+]([O-])=O GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FQYUMYWMJTYZTK-UHFFFAOYSA-N Phenyl glycidyl ether Chemical compound C1OC1COC1=CC=CC=C1 FQYUMYWMJTYZTK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GOOHAUXETOMSMM-UHFFFAOYSA-N Propylene oxide Chemical compound CC1CO1 GOOHAUXETOMSMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AWMVMTVKBNGEAK-UHFFFAOYSA-N Styrene oxide Chemical compound C1OC1C1=CC=CC=C1 AWMVMTVKBNGEAK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N Sulfur Chemical group [S] NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XSTXAVWGXDQKEL-UHFFFAOYSA-N Trichloroethylene Chemical group ClC=C(Cl)Cl XSTXAVWGXDQKEL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical class CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 1
- 230000010933 acylation Effects 0.000 description 1
- 230000002411 adverse Effects 0.000 description 1
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 1
- 150000003863 ammonium salts Chemical class 0.000 description 1
- 230000000844 anti-bacterial effect Effects 0.000 description 1
- 125000004391 aryl sulfonyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004429 atom Chemical group 0.000 description 1
- 230000004888 barrier function Effects 0.000 description 1
- 239000002585 base Substances 0.000 description 1
- 125000003236 benzoyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C(*)=O 0.000 description 1
- 239000011575 calcium Substances 0.000 description 1
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000002915 carbonyl group Chemical group [*:2]C([*:1])=O 0.000 description 1
- 230000008859 change Effects 0.000 description 1
- 238000001311 chemical methods and process Methods 0.000 description 1
- 238000007385 chemical modification Methods 0.000 description 1
- 238000012258 culturing Methods 0.000 description 1
- 125000004093 cyano group Chemical group *C#N 0.000 description 1
- PAFZNILMFXTMIY-UHFFFAOYSA-O cyclohexylammonium Chemical compound [NH3+]C1CCCCC1 PAFZNILMFXTMIY-UHFFFAOYSA-O 0.000 description 1
- 238000000354 decomposition reaction Methods 0.000 description 1
- 125000004985 dialkyl amino alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- FEZFGJCSBWYLCC-UHFFFAOYSA-N dicyclohexylazanium;bromide Chemical compound Br.C1CCCCC1NC1CCCCC1 FEZFGJCSBWYLCC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000007865 diluting Methods 0.000 description 1
- XXBDWLFCJWSEKW-UHFFFAOYSA-N dimethylbenzylamine Chemical compound CN(C)CC1=CC=CC=C1 XXBDWLFCJWSEKW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HPYNZHMRTTWQTB-UHFFFAOYSA-N dimethylpyridine Natural products CC1=CC=CN=C1C HPYNZHMRTTWQTB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000000921 elemental analysis Methods 0.000 description 1
- CCIVGXIOQKPBKL-UHFFFAOYSA-M ethanesulfonate Chemical compound CCS([O-])(=O)=O CCIVGXIOQKPBKL-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 125000003754 ethoxycarbonyl group Chemical group C(=O)(OCC)* 0.000 description 1
- UQSQSQZYBQSBJZ-UHFFFAOYSA-N fluorosulfonic acid Chemical compound OS(F)(=O)=O UQSQSQZYBQSBJZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000019253 formic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000012458 free base Substances 0.000 description 1
- 239000000499 gel Substances 0.000 description 1
- 230000001771 impaired effect Effects 0.000 description 1
- 239000002198 insoluble material Substances 0.000 description 1
- 238000002955 isolation Methods 0.000 description 1
- 229910052744 lithium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011777 magnesium Substances 0.000 description 1
- 229910052749 magnesium Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 1
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 1
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 1
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002184 metal Substances 0.000 description 1
- 125000001160 methoxycarbonyl group Chemical group [H]C([H])([H])OC(*)=O 0.000 description 1
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000001570 methylene group Chemical group [H]C([H])([*:1])[*:2] 0.000 description 1
- 244000005700 microbiome Species 0.000 description 1
- 239000012452 mother liquor Substances 0.000 description 1
- 229930014626 natural product Natural products 0.000 description 1
- 229910017604 nitric acid Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000000449 nitro group Chemical group [O-][N+](*)=O 0.000 description 1
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 1
- 125000004430 oxygen atom Chemical group O* 0.000 description 1
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- 125000000612 phthaloyl group Chemical group C(C=1C(C(=O)*)=CC=CC1)(=O)* 0.000 description 1
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 1
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 1
- XAEFZNCEHLXOMS-UHFFFAOYSA-M potassium benzoate Chemical compound [K+].[O-]C(=O)C1=CC=CC=C1 XAEFZNCEHLXOMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 159000000001 potassium salts Chemical class 0.000 description 1
- 125000004742 propyloxycarbonyl group Chemical group 0.000 description 1
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 1
- 239000002516 radical scavenger Substances 0.000 description 1
- 238000011084 recovery Methods 0.000 description 1
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 1
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 1
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 1
- 238000007086 side reaction Methods 0.000 description 1
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 1
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000000377 silicon dioxide Substances 0.000 description 1
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 1
- 238000006467 substitution reaction Methods 0.000 description 1
- 239000011593 sulfur Substances 0.000 description 1
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 1
- 238000004809 thin layer chromatography Methods 0.000 description 1
- ITMCEJHCFYSIIV-UHFFFAOYSA-N triflic acid Chemical compound OS(=O)(=O)C(F)(F)F ITMCEJHCFYSIIV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000035899 viability Effects 0.000 description 1
- 239000011345 viscous material Substances 0.000 description 1
- 150000003952 β-lactams Chemical class 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D501/00—Heterocyclic compounds containing 5-thia-1-azabicyclo [4.2.0] octane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. cephalosporins; Such ring systems being further condensed, e.g. 2,3-condensed with an oxygen-, nitrogen- or sulfur-containing hetero ring
- C07D501/14—Compounds having a nitrogen atom directly attached in position 7
- C07D501/16—Compounds having a nitrogen atom directly attached in position 7 with a double bond between positions 2 and 3
- C07D501/20—7-Acylaminocephalosporanic or substituted 7-acylaminocephalosporanic acids in which the acyl radicals are derived from carboxylic acids
- C07D501/24—7-Acylaminocephalosporanic or substituted 7-acylaminocephalosporanic acids in which the acyl radicals are derived from carboxylic acids with hydrocarbon radicals, substituted by hetero atoms or hetero rings, attached in position 3
- C07D501/36—Methylene radicals, substituted by sulfur atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D501/00—Heterocyclic compounds containing 5-thia-1-azabicyclo [4.2.0] octane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. cephalosporins; Such ring systems being further condensed, e.g. 2,3-condensed with an oxygen-, nitrogen- or sulfur-containing hetero ring
- C07D501/14—Compounds having a nitrogen atom directly attached in position 7
- C07D501/16—Compounds having a nitrogen atom directly attached in position 7 with a double bond between positions 2 and 3
- C07D501/20—7-Acylaminocephalosporanic or substituted 7-acylaminocephalosporanic acids in which the acyl radicals are derived from carboxylic acids
- C07D501/57—7-Acylaminocephalosporanic or substituted 7-acylaminocephalosporanic acids in which the acyl radicals are derived from carboxylic acids with a further substituent in position 7, e.g. cephamycines
-
- Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
- Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
- Y02P—CLIMATE CHANGE MITIGATION TECHNOLOGIES IN THE PRODUCTION OR PROCESSING OF GOODS
- Y02P20/00—Technologies relating to chemical industry
- Y02P20/50—Improvements relating to the production of bulk chemicals
- Y02P20/55—Design of synthesis routes, e.g. reducing the use of auxiliary or protecting groups
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Cephalosporin Compounds (AREA)
Description
72521 1 Menetelmä kefalosporiinijohdannaisten valmistamiseksi Förfarande för framställning av cefalosporin-derivat 5
Keksinnön kohteena on menetelmä kaavan (I) mukaisen 7 /3-asyyliamino-3-heterosyklyylitiometyyli-7c*-metoksi-3-kefem-4-karboksyylihappojohdan-10 naisen: 52 x " ""tO m 15 (r N'Y^CH2R3
COOH
20 (jossa tarkoittaa tienyyliasetyyli-, syanometyylitioasetyyli- tai haloasetyyliryhmää; 2 R tarkoittaa metoksiryhmää; 25 3 R tarkoittaa substituoitua lH-tetratsol-5-yylitioryhmää; ja X tarkoittaa rikkiatomia 30 ja sen farmaseuttisesti hyväksyttävien suolojen valmistamiseksi.
Esillä oleva keksintö koskee menetelmää /3-laktaamiantibioottien johdannaisten, erityisesti kefalosporiini- ja kefamysiinijohdannaisten valmistamiseksi, joista monet ovat arvokkaita antibiootteja.
Kefalosporiini- ja kefamysiinijohdannaiset, joiden katsotaan olevan mielenkiintoisimpia antibiootteina, valmistetaan edelleen yleisimmin 35 2 72521 1 eristämällä luonnollisesti tuotettu kefalosporiini tai kefamysiini (so. yhdiste, joka on analoginen kefalosporiinien kanssa, mutta sisältää vetyatomin sijasta metoksiryhmän 7c<-asemassa) käymisliemestä ja muuntelemalla näin saatuja yhdisteitä sitten kemiallisesti, halutun 5 kefalosporiini- tai kefamysiiniantibiootin saamiseksi. Yleisimmät kemialliset muuntamiset, joita näihin lähtöaineisiin kohdistetaan, ovat lähtöaineen 3-asemassa olevan ryhmän korvaaminen tai vaihtoasylointi, jossa lähtöaineen 7/3-asemassa olevan aminoryhmän asyylisubstituentti korvataan toisella asyyliryhmällä. Esillä oleva keksintö koskee tätä 10 vaihtoasylointireaktiota.
7/3-aminoryhmään kefalosporiini- ja kefamysiinilähtöaineissa liittynyt asyvliryhmä on yleensä monimutkainen ryhmä, joka sisältää amino- ja karboksiryhmiä, jotka täytyy suojata, ennenkuin lähtöainetta voidaan 15 millään tavoin kemiallisesti muuntaa. Näissä yhdisteissä on myös kar-boksiryhmä 4-asemassa ja tämä tarvitsee samaten suojauksen. Esimerkiksi, pääasiallinen lähtöaine valmistettaessa kefamysiiniantibiootteja on kefamysiini C, joka on 7/5 -(D-5-amino-5-karboksivaleramido)-3-karbamoyyli-oksimetyyli-7 o<-metoksi-3-kefem-4-karboksyylihappo. Tämän 20 yhdisteen muuttamiseksi joiksikin erityisen käyttökelpoisiksi antibiooteiksi on tarpeen muuntaa karbamoyylioksimetyyliryhmä 3-asemassa heterosyklyylitiometyyli- tai amidinotiometyyliryhmäksi ja korvata 5-amino-5-karboksivaleryyliryhmä 7/6-asemassa erilaisilla muilla asyy-liryhmillä. Yleensä tällainen menetelmä suoritetaan seuraavissa vai-25 heissä: (i) suojataan aminoryhmä 7/3-sivuketjussa; (ii) muunnetaan karbamoyylioksiryhmä sivuketjussa 3-asemassa valituk-30 si tiometyyliryhmaksi; (iii) esteröidään karboksiryhmät 4-asemassa ja 7 /3-sivuketjussa; (iv) kohdistetaan tuotteeseen vaihtoasylointireaktio täten suojatun 35 5-amino-5-karboksivaleryyliryhmän 7/3 -sivuketjussa korvaamiseksi jollain halutulla asyyliryhmällä; ja li 3 72521 1 (v) poistetaan suojaryhmä karboksiryhmästä 4-asemassa.
Esillä oleva keksintä liittyy ensisijaisesti vaiheisiin (iii)-(v) sekä vaiheeseen (i) suojaryhmän valinnan osalta.
5
Mitä tahansa kemiallista menetelmää kaupallisessa mitassa toteutettaessa ovat saannot erityisen ratkaiseva tekijä menetelmän taloudellista kelpoisuutta arvioitaessa ja tämä pitää paikkansa erityisesti silloin, kun lähtöaine itse on luonnontuote, jota voidaan valmistaa vain suh-10 teellisen alhaisella saannolla. Erityisesti asylointireaktiolla, joka on vaihe (iv) edellä pääpiirteittäin esitetyssä menetelmäjärjestyksessä, on taipumus antaa alhaisia saantoja ja se voi olla vakava este sellaisten yhdisteiden kaupalliselle hyödyntämiselle, joilla tiedetään olevan huomattava terapeuttinen arvo.
15
Olemme havainneet, että saannot riippuvat hyvin paljon substituentissa 7 /e-asemassa olevan aminosuojaavan ryhmän luonteesta, substituentista 3-asemassa sekä karboksiryhmälle 4-asemassa valitusta suojaryhmästä ja näin ollen, mikäli lukuisista ryhmistä, jotka ovat tarjolla näihin eri 20 asemiin, valitaan oikea yhdistelmä, voidaan saavuttaa hyvin korkeita saantoja. Olemme nyt keksineet, että yhdistelmä: elektroneja puoleensa vetävä ryhmä suojaamassa aminoryhmää 7/3-sivuketjussa, heterosyklyylitio-metyyli- tai amidinotiotiometyyliryhmä (erityisesti hetercsyklyylitiome-tyyli) 3-substituenttina ja valinnaisesti substituoitu fenasyyliryhmä 25 karboksisuojaavana ryhmänä karboksiryhmille 7/3-sivuketjussa ja 4-asemassa sallii vaihtoasylointireaktion tapahtua hyvin korkealla saannolla.
Yksi osatekijä tässä muuten suotavassa yhdistelmässä on kuitenkin itsessään merkillepantava vaikeuksien lähde, nimittäin karboksiryhmien 30 suojaukseen käytettävä fenasyyli- tai substituoitu fenasyyliryhmä. Vaikeudet esiintyvät, kun fenasyyli tai substituoitu fenasyyliryhmä poistetaan suojauksen purkuvaiheessa (v) edellä esitetyssä reaktiojär-jestyksessä. Eräs fenasyyliryhmien etu karboksiryhmien suojauksessa on, että saadut fenasyyliesterit ovat erityisen pysyviä happamissa olosuh-35 teissä. Tämä merkitsee kuitenkin sitä, että niiden poistamiseen täytyy käyttää varsin ankaria menetelmiä.
72521 1 Eräs tunnettu menetelmä fenasyylisuojaryhmien poistamiseksi on käyttää sinkkiä etikkahapon tai muurahaishapon kanssa. Kuten on selostettu julkaisussa J.Org.Chem. (1973) n:o 17, p. 2994-2996, käytettäessä tätä reaktiota yhdisteelle, jossa on amidinotiometyyli- tai hetero-5 syklyylitiometyyliryhmä 3-asemassa, tapahtuu samanaikaisesti reaktio, jossa syntyy vastaavaa 3-eksometyleeniyhdistettä korkein saannoin, yhdessä pienen määrän 3-metyyliyhdistettä kanssa. Tämä aiheuttaa tuntuvan pienenemisen halutun yhdisteen saannossa.
10 Toinen menetelmä fenasyylisuojaryhmien poistamiseksi on käyttää tio-fenolin natrium- tai kaliumsuolaa. Mikäli näin käsiteltävän yhdisteen 3-asemassa on heterosyklyylitiometyyliryhmä, johtaa tämä poistoreaktio kuitenkin kefemrungon kaksoissidoksen paikan vaihtumiseen antaen tulokseksi lopputuotteeseen hyvin suuren osuuden 2-kefem isomeerejä. Täs-15 säkin tapauksessa pienenevät halutun yhdisteen saannot hyvin merkittävästi.
Olemme nyt yllättäen keksineet, että fenasyylisuojaryhmä voidaan selektiivisesti poistaa ilman edellä mainittuja haittoja, saattamalla lähtö-20 aine inert in liuottimen läsnäollessa reagoimaan sinkin ja epäorgaanisista hapoista, kaksiemäksisten epäorgaanisten happojen monoestereistä ja sulfonihapoista valitun hapon kanssa.
Näin ollen esillä olevan keksinnön menetelmä kaavan (I) mukaisen yhdis-25 teen valmistamiseksi on tunnettu siitä, että menetelmä käsittää seuraa-vat vaiheet: (a) saatetaan reagoimaan kaavan (II) mukainen yhdiste: 30 c f «! , CH(CH2)3C0-NH—!—f" > COOCHi-C^0 ° N y^CH2R3n 35 'Ύ^\\ cooc^-c^0 "G, 5 72521 2 3 1 (jossa R , R ja X ovat edellä määritellyt; 4 R tarkoittaa vetyatomia tai halogeeniatomia; ja 5 tarkoittaa bentseenisulfonyyliaminoryhmää kaavan (111) mukaisen yhdisteen kanssa: R*-Y (III) 10 (jossa R on edellä määritelty ja Y tarkoittaa halogeeniatomia) halogenoidussa alifaattisessa hiilivetyliuottimessa kaavan (IV) mukaiseksi yhdisteeksi: 15 o2 . i (Hl r'-NH—iΊ 20 0>-NY^CH2R3 C00CH2-CC^
XX
25 12 3 4 (jossa R , R , R , R ja X ovat edellä määritellyt); (b) saatetaan reagoimaan tämä kaavan (IV) mukainen yhdiste sinkin ja 30 hapon, joka on valittu ryhmästä, joka käsittää kaksiemäksisten epäorgaanisten happojen monoesterit ja sulfonihapot, kanssa inertissä liuotti-messa kaavan (I) mukaiseksi yhdisteeksi; ja (c) tarvittaessa muodostetaan suola tästä kaavan (I) mukaisesta yhdis-35 teestä sen farmaseuttisesti hyväksyttävän suolan saamiseksi.
Tämä erityinen reagenssien ja suojaryhmien yhdistelmä sallii yllättäen 6 72521 1 keksinnön mukaisen menetelmän suorittamisen hyvin lopputuotteen saannoin, jolloin saannot ovat poikkeuksellisen hyvät suoritettaessa menetelmä edullisissa olosuhteissa, jotka on yksityiskohtaisemmin selitetty jäljempänä.
5
Keksintö on erityisen arvokas valmistettaessa kefamysiinijohdannaisia, 2 so. kaavan (I) mukaisia yhdisteitä, joissa R on metoksiryhmä ja X on rikki. Niinpä keksintöä selostetaan seuraavassa erityisesti tällaisten johdannaisten valmistukseen liittyen. Tulee kuitenkin ymmärtää, että 10 sitä voidaan yhtäläisesti soveltaa, samoja etuja saavuttaen, kefalo- 2 sporiinijohdannaisten (R tarkoittaa vetyatomia ja X tarkoittaa rikki-atomia) valmistukseen samoin kuin kefamysiinien ja kefalosporiinien kanssa analogisten /3-laktaamiantibioottien, joissa X tarkoittaa happiatomia tai metyleeniryhmää, valmistukseen. Lähtöaineina käytettävät, 15 kaavan (II) mukaiset yhdisteet valitaan vastaavasti.
Asyylihalogenidissa R^-Y, jota käytetään tämän keksinnön mukaisen menetelmän vaiheessa (a), määräytyy R^:n tarkoittaman ryhmän luonne yksinomaan lopputuotteeseen, kaavan (I) mukaiseen yhdisteeseen tai sen 20 suolaan, liitettäväksi halutun ryhmän R^ luonteen mukaisesti. Tällaisena R^:n tarkoittaman ryhmä voidaan valita hyvin laajasta joukosta sellaisia ryhmiä, joiden tiedetään antavan erinomaisen antibioottisen tehon tai muita arvokkaita ominaisuuksia lopputuotteelle. Esimerkkejä ryhmistä, joita R^ voi tarkoittaa asyylihalogenidissa R^-Y ja siten 25 kaavan (I) mukaisessa yhdisteessä, ovat fenyyliasetyyli-, fenoksiase-tyyli-, tienyyliasetyyli-, monoklooriasetyyli-, diklooriasetyyli-, monobromiasetyyli-, dibromiasetyyli- ja syanometyylitioasetyyliryhmät, joista tienyyliasetyyli-, monoklooriasetyyli-, diklooriasetyyli-, monobromiasetyyli-, dibromiasetyyli- ja syanometyylitioasetyyliryhmät 30 ovat erityisen edullisia. On kuitenkin ymämärrettävä, että nämä on esitetty vain ei-rajoittavina esimerkkeinä monista mahdollisista asyyli-ryhmistä, jotka ovat heti ilmeisiä alan ammattimiehelle. Kun asyyli-ryhmä, jota tarkoittaa kaavan (I) mukaisessa yhdisteessä, sisältää toisen reaktiivisen ryhmän (esim. hydroksi-, amino- tai karboksiryhmän), 35 suojataan tämä toinen reaktiivinen ryhmä edullisesti ennen asyylihalo-genidin R^-Y reaktiota kaavan (II) mukaisen yhdisteen kanssa ja tässä tapauksessa voi suojauksen poisto olla tarpeen jossain reaktiojärjes-tyksen vaiheessa, kuten on alalla hyvin tunnettua.
Il 7 72521 1 Y:n tarkoittama halogeeniatomi asyylihalogenidissa R*-Y on edullisesti kloori- tai bromiatomi.
Toinen lähtöaine keksinnön mukaisessa menetelmässä on kaavan (II) mu- 2
5 kainen yhdiste. Niiden edullisten atomien tai ryhmien, joita R ja X
tarkoittavat tässä yhdisteessä, luonnetta on käsitelty edellä ja se määräytyy kaavan (I) mukaisen yhdisteen, joka halutaan valmistaa, 3 luonteen mukaisesti. Samoin edulliset ryhmät, joita R tarkoittaa kaavan (II) mukaisessa yhdisteessä, määräytyvät sen mukaisesti, mitä ha- 10 lutaan vastaavassa asemassa kaavan (I) mukaisessa yhdisteessä olevan.
3
Kun R tarkoittaa heterosyklyylitioryhmää, ovat mahdollisia monet erilaiset heterosykliset ryhmät, sekä substituoidut että substituoimattomat.
Edullisia heterosyklisiä ryhmiä, jotka voivat muodostaa osan tätä hete-15 rosyklyylitioryhmää, ovat lH-tetratsol-5-yyli, l,3,4-tiadiatsol-2- yyli ja l,2,3-triatsol-5-yyliryhmät. Nämä heterosykliset ryhmät voivat olla substituoituja tai substituoimattornia ja milloin ne ovat substitu-oituja niissä voi olla yksi tai useampi, edullisesti vain yksi, substi-tuentti. Substituentit valitaan edullisesti alkyyliryhmistä (edullises-20 ti metyyli), halogeeniatomeista ja dialkyyliaminoalkyyliryhmistä (edullisesti dimetyyliaminoetyyli). Substituoiduista ja substituoimattomista heterosyklyylitioryhmistä, joita voidaan käyttää, pidämme parempina l-metyyli-lH-tetratsol-5-yyli, l-( /3-dimetyyliaminoetyyli)-lH-tetratsol- 5-yyli-, 5-metyyli-l,3,4-tiadiatsol-2-yyli- ja l-metyyli-lH-1,2,3-25 triatsol-5-yyliryhmiä.
4
Kun R kaavojen (II) ja (IV) mukaisissa yhdisteissä tarkoittaa halo-geeniatomia, se on edullisesti kloori- tai bromiatomi, so. kefeemirun-gon 4-asemassa olevan karboksiryhmän ja valeramido-sivuketjun 5-asemas-30 sa olevan karboksiryhmän suojaryhmä on edullisesti fenasyyliryhmä, kloorifenasyyliryhmä tai bromifenasyyliryhmä.
kaavan (II) mukaisessa yhdisteessä tarkoittaa aminoryhmää, jossa on substituettina elektroneja puoleensa vetävä ryhmä. Sopivia, elektroneja 35 puoleensa vetäviä ryhmiä ovat: substituoidut bentsoyyliryhmät, joissa on nitro-, kloori-, syano- tai (C^—C3 alkoksi)karbonyyli- (esim. metoksi-karbonyyli-, etoksikarbonyyli- tai propoksikarbonyyli-) substituentti, s 72521 1 edullisesti orto- tai para-asemassa; aryylisulfonyyliryhmät, edullisesti bentseenisulfonyyli; tai ftaloyyliryhmät. Näistä edullisin elektroneja puoleensa vetävä ryhmä on bentseenisulfonyyliryhmä.
5 Keksinnön mukaisen menetelmän ensimmäinen vaihe käsittää kaavan (III) mukaisen yhdisteen ja asyylihalogenidin R^-Y välisen vaihtoasylointi-reaktion halogenoidussa alifaattisessa hiilivetyliuottimessa. Sopivia halogenoituja alifaattisia hiilivetyliuottimia ovat metyleenikloridi, kloroformi, trikloorietyleeni, 1,2-dikloorietaani, 1,1,1-trikloori-10 etaani ja 1,1,2-trikloorietaani, edullisimmin 1,2-dikloorietaani.
Asyylihalogenidin R^-Y määrä on edullisesti ekvimolaarinen tai tätä suurempi suhteessa kaavan (II.) mukaiseen yhdisteeseen, esimerkiksi moolisuhde asyylihalogenidi: kaavan (II) mukainen yhdiste on edulli-15 sesti 1:1 - 10:1 ja edullisemmin 5:1 - 10:1. Lämpötila, jossa reaktio aikaansaatetaan, voi vaihdella laajalla alueella, mutta on sopivimmin 50°C-100°C. Reaktion edistymistä voidaan seurata ohutkerroskromatogra-fiällä. Lämpötilassa edullisella alueella reaktioon tarvittava aika vaihtelee tavallisesti 10 minuutista 10 tuntiin.
20
Vaihtoasylointireaktio etenee tasaisemmin, jos se suoritetaan happoa sitovan aineen, esimerkiksi propyleenioksidin, butyleenioksidin, sty-reenioksidin tai fenyyli-glysidyylieetterin, läsnäollessa.
25 Reaktion ensimmäisessä vaiheessa saatu kaavan (IV) mukainen yhdiste voidaan talteenottaa ja puhdistaa tislaamalla liuotin reaktioseoksesta, lisäämällä jäännökseen di-isopropyylieetteriä ja eristämällä näin tuotettu jauhe. Vaihtoehtoisesti voidaan tuote talteenottaa ja puhdistaa kromatografiamenetelmin tai millä tahansa muulla, alalla tunnetulla 30 menetelmällä. Välillä tapahtuva tuotteen eristäminen ja puhdistus ei välttämättä ole tarpeen ennen siirtymistä keksinnön mukaisen menetelmän toiseen vaiheeseen.
Menetelmän toisessa vaiheessa fenasyyliryhmä tai haloienasyyliryhraä, 35 joka suojaa A-karboksiryhmää kefeemirungossa, poistetaan saattamalla kaavan (IV) mukainen yhdiste reagoimaan sinkin ja hapon kanssa. Tämän keksinnön mukaisesti happo on epäorgaaninen happo, kaksiemäksisen epä-
II
9 72521 1 orgaanisen hapon monoesteri tai sulfonihappo. Sopivia epäorgaanisia happoja ovat rikkihappo, kloorivetyhappo, typpihappo ja fluoririkki-happo. Edullisia kaksiemäksisten epäorgaanisten happojen monoestereitä ovat rikkihapon monoalkyyliesterit, edullisesti monoetyylirikkihappo.
5 Edullisia sulfonihappoja ovat alkaanisulfonihapot ja haloalkaanisulfoni-hapot, edullisesti metaanisulfonihappo, etaanisulfonihappo tai tri-fluorimetaanisulfonihappo. Edullisimmat hapot ovat metaanisulfonihappo ja monoetyylirikkihappo.
10 Reaktio keksinnön mukaisen menetelmän toisessa vaiheessa aikaansaate-taan inertissä liuottimessa. Käytettävän liuottimen luonne ei ole kriittinen, edellyttäen vain, että se on inertti siinä mielessä, että sillä ei ole haitallista vaikutusta reaktioon. Ottaen huomioon happojen käyttö keksinnön mukaisessa menetelmässä, edullisia liuottimia ovat 15 vettä sisältävät orgaaniset liuottimet, esimerkiksi vettä sisältävät metanoli, asetoni, asetonitriili tai tetrahydrofuraani, joista vettä sisältävä asetoni on edullisin lähtöaineen liukoisuuden sekä taloudellisuuden kannalta. Sinkkiä käytetään edullisesti 1 ekvivalentti tai enemmän kaavan (IV) mukaisen esterin ekvivalenttia kohti, edullisemmin 20 1-2 ekvivalenttia sinkkiä kaavan (IV) mukaisen yhdisteen ekvivalenttia kohti. Reaktioon tarvittava lämpötila vaihtelee hyvin laajalla alueella, joskin sivureaktioiden minimoimiseksi lämpötila on edullisesti alle huoneen lämpötilan. Edullinen lämpötila on alueella -50°C - +5°C, edullisemmin -20°C - -30°C. Reaktioon tarvittava aika vaihtelee, riippuen 25 reaktiolämpötilasta ja reagensselsta, mutta yleensä reaktio menee loppuun 10 minuutissa - 7 tunnissa.
Sen jälkeen kun fenasyyli- tai halofenasyylisuojaryhmä on täydellisesti poistettu, voidaan saatu kaavan (I) mukainen yhdiste ottaa talteen reak-30 tioseoksesta tavanomaisin keinoin. Esimerkiksi eräs sopiva menettelytapa talteenottamiseksi käsittää: reaktioseoksen laimentamisen vedellä; liukenemattoman aineksen poistamisen suodattamalla; suodoksen uuttamisen sopivalla orgaanisella liuottimena (esim. etyyliasetaatilla) ja liuottimen poistamisen tislaamalla uutteesta. Näin saatu raaka tuote voidaan 35 sitten edelleen eristää (muuntamalla kiteiseksi suolaksi) saattamalla se reagoimaan sopivan emäksen, kuten disykloheksyyliamiinin, dimetyyli-bentsyyliamiinin, pikoliinin tai lutidiinin, kanssa. Vaihtoehtoisesti 10 72521 1 voidaan raaka tuote puhdistaa kromatografiamenetelmin tai millä tahansa muulla alan ammattimiehen hyvin tuntemalla menetelmällä.
Saatu kaavan (I) mukainen yhdiste voidaan haluttaessa muuttaa farma-5 seuttisesti hyväksyttäväksi suolaksi tavanomaisin keinoin; suolan luonne ei ole kriittinen edellyttäen, ettei vapaan emäksen teho kohtuuttomasti heikkene. Sopivia suoloja ovat: metallisuolat, kuten litiumin, natriumin, kaliumin, kalsiumin tai magnesiumin; ammoniumsuola ja suolat orgaanisten amiinien kanssa, kuten sykloheksyyliammonium, tai tri-10 etyyliammoniumsuolat. Natrium- ja kaliumsuolat ovat edullisimpia.
Kaavan (II) mukainen yhdiste, jota käytetään lähtöaineena keksinnön mukaisessa menetelmässä, voidaan saada suojaamalla aminoryhmä kefa-mysiini C:n tai kefalosporiinin tai niiden muun /3-laktaamianalogin 15 7/3 -sivuketjussa sopivalla elektroneja puoleensa vetävällä ryhmällä (kuten edellä on esimerkein valaistu), muuntamalla karbamoyylioksi-metyyliryhmä 3-asemassa heterosyklyylitiometyyli- tai amidinotiometyyli-ryhmäksi ja asyloimalla sitten karboksiryhmät 7/3-sivuketjussa ja 4-ase-massa fenasyyliryhmällä tai halofenasyyliryhmällä. Keksinnön mukaisen 20 menetelmän edullisessa sovellutusmuodossa voidaan kefamysiinijohdannaisen valmistamiseksi muuntaa substituentit kefamysiini C:n (joka voidaan saada viljelemällä erilaisia mikro-organismeja) 3- ja 7-asemissa oleellisesti jatkuvalla tavalla halutuiksi ryhmiksi, valmistaen täten yhdisteitä, joilla on voimakkaampi antibakteerinen teho.
25
Keksintöä valaistaan edelleen seuraavilla esimerkeillä.
Esimerkki 1 30 7/3-klooriasetamido-7<^<.-metoksi-3-(l-metyyli-lH-tetratsol·-5-yyli)tio- metyyli-3-kefem-4-karboksyylihappo (a) 7 /S-(D-5-bentseenisulfonyyliamino-5-karboksivaleramido)-7 cK-metoksi-3-(l-metyyli-lH-tetratsol-5-yyli)tiometyyli-3-kefem-4-karboksyyli-35 hapon di(disykloheksyyliamiini)suola n 72521 1 70 g:aan Ίβ-(D-5-bentseenisulfonyyliamino-5-karboksivaleramido)-3- karbamoyylioksimetyyli-7ot-metoksi-3-kefem-4-karboksyylihappoa (puhtaus 85%) lisättiin 175 g l-metyyli-5-merkapto-lH-tetratsolia, 12 ml vettä ja 3 ml asetonia ja näin saatua liuosta hämmennettiin sitten, liuoksen 5 lämpötilan ollessa 65°C-75°C, 20 minuutin ajan samalla kun vettä ja asetonia poistettiin vähitellen tislaamalla alennetussa paineessa. Reaktioseokseen lisättiin sitten 200 ml vettä ja 500 ml etyyliasetaattia ja tämän seoksen vesikerroksen pH säädettiin arvoon 1,5 lisäämällä kloorivetyhappoa. Seokseen lisättiin 50 g natriumkloridia ja seosta Ί0 hämmennettiin perusteellisesti. Etyyliasetaattikerros erotettiin ja vesikerrosta uutettiin kahdesti, kulloinkin 100 ml:11a etyyliasetaattia. Uutteet yhdistettiin erotettuun etyyliasetaattikerrokseen ja sitten koko seos haihdutettiin kuiviin alennetussa paineessa. 1,6 litraa di-isopropyylieetteriä lisättiin saatuun jäännökseen ja seosta hämmennet-15 tiin hyvin, kunnes alunperin viskoosista aineesta muodostui jauhe. Tämä jauhe koottiin suodattamalla, pestiin di-isopropyylieetterillä ja liuotettiin 500 ml:aan etanolia. Tähän liuokseen lisättiin 43,2 g di-sykloheksyyliamiinia ja saadun seoksen annettiin seistä jäähauteessa 1 tunnin ajan valkoisten kiteiden saostamiseksi. Nämä kiteet koottiin 20 suodattamalla, pestiin etanolilla ja kuivattiin, jolloin saatiin 76,4 g raakaa 7/3-(D-5-bentseenisulfonyyliamino-5-karboksivaleramido)-7ο·: -metoksi-3-(l-metyyli-lH-tetratsol-5-yyli)tiometyyli-3-kefem-4-karbok-syylihapon di(disykloheksyyliamiini)suolaa. Emäliuos väkevöitiin haihduttamalla alennetussa paineessa ja saatuun jäännökseen lisättiin pieni 25 määrä etanolia. Tämän seoksen annettiin seistä n. 6 päivän ajan kiteiden saostamiseksi, jotka koottiin suodattamalla ja kuivattiin, jolloin saatiin vielä 8,2 g raa'an di(disykloheksyyliamiini) suolan kiteitä (kokonaissaanto 84,6 g, 83,0% teoreettisesta).
30 1 g näin saatuja kiteitä liuotettiin 5 mlraan metanolia ja liuos väke vöitiin haihduttamalla alennetussa paineessa, jolloin saatiin siirappimainen aine. Tähän siirappimaiseen aineeseen lisättiin 5 ml etanolia ja seoksen annettiin seistä puhtaan tuotteen saostamiseksi, joka suli 143-145°C:ssa (hajoten).
35
Alkuaineanalyysi: laskettu C H N OS . 2(C H N):lle 23 27 7 9 3 12 24 72521 1 C 55,94%; H 7,45%; N 12,39%; S 9,33% löydetty C 56,21%; H 7,33%; N 12,56%; S 9,58%.
5 (b) 7 /3-(D-bentseenisulfonyyliamino-5-karboksivaleramido)-7oc-metoksi-3-(l-metyyli-lH-tetratsol-5-yyli)tiometyyli-3-kefera-4-karboksyylihapon dlfenasyyliesteri 10 Liuokseen, jossa oli 4,4 g fenasyylibromidia 50 ml:ssa dimetyyliforma-midia, lisättiin vähitellen 10 g 7#-(D-5-bentseenisulfonyyliamino-5-karboksivaleramido)-7c< -metoksi-3-(l-metyyli-lH-tetratsol-5-yyli)tio-metyyli-3-kefem-4-karboksyylihapon di(disykloheksyyliamiini)suolaa (puhtaus 96%, korkeapainenestekromatografiällä määritetty) 0-5°C:n 15 lämpötilassa, 10 minuutin kuluessa. Seosta hämmennettiin sitten ympäristön lämpötilassa 30 minuutin ajan. Tämän ajan lopussa lisättiin 200 ml etyyliasetaattia ja liukenematon aines (pääasiassa disyklo-heksyyliaminihydrobromidia) koottiin suodattamalla ja pestiin pienellä määrällä etyyliasetaattia. Pesuneste yhdistettiin alkuperäiseen etyy- 20 liasetaattiliuokseen ja kaikki pestiin kahdesti, kulloinkin 50 ml:11a vettä. Liuos väkevöitiin sitten haihduttamalla alennetussa paineessa, jolloin saatiin 9,2 g otsikon yhdistettä vaahtomaisena kiinteänä aineena.
25 NMR-spektri (CDCl^) £ ppm: 1,5-2,95 (7H, multipletti); 3,43 (3H, singletti); 3,58 (2H, leveä singletti); 30 3,78 (3H, singletti); 4,38 (2H, singletti); 5,00 (1H, singletti); 5,07 (2H, singletti); 5,45 (2H, leveä singletti); 35 6,0-6,15 (1H, dupletti); 7,22-8,02 (15H, multipletti).
li 13 72521 1 (c) Fenasyyli-7rs-klooriasetamido-7o<.-metoksi-3-(l-metyyli-lH-tetratsol- 5-yyli)tiometyyli-3-kefem-4-karboksylaatti
Vaiheessa (b) saatuun tuotteeseen kokonaisuudessaan lisättiin 200 ml 5 1,2-dikloorietaania ja 10 ml monoklooriasetyylikloridia ja sitten seosta hämmennettiin refluksoiden 4 tunnin ajan. Tämän ajan lopussa liuotin poistettiin tislaamalla alennetussa paineessa ja jäännökseen lisättiin 100 ml di-isopropyylieetteriä. Seosta hämmennettiin riittävästi jauheen saostamiseksi, joka koottiin sitten suodattamalla, jolloin saatiin 10 11,04 g raakaa fenasyyli-7 /<3 -klooriasetamido-7»' -metoksi-3-(l-metyvli-lH- tetratsol-5-yyli)tiometyyli-3-kefem-4-karboksylaattia (puhtaus 44,7%, epäpuhtauksien suhteen korjattu saanto 93% teoreettisesta). Tämä tuote puhdistettiin kolonnikromatografiällä piigeelin läpi, eluoiden bentsee-nin ja etyyliasetaatin seoksella 3:1 (tilavuusosia), puhtaan tuotteen 15 saamiseksi.
NMR-spektri (CDCl^) S PPm: 3,57 (3H, singletti); 20 3,68 (2H, singletti); 3,92 (3H, singletti); 4,13 (2H, singletti); 4,50 (2H, leveä singletti); 5,08 (1H, singletti); 25 5,55 (2H, singletti); 7,25-8,07 (5H, multipletti).
7/3-klooriasetamido-7o<-metoksi-3-(l-metyyli-lH-tetratsol-5-yyli)tio-metyyli-3-kefem-4-karboksyylihappo 30 1,0 g fenasyyli-7β -klooriasetamido-7oC-metoksi-3-(l-metyyli-lH-tetratsol- 5-yyli)tiometyyli-3-kefem-4-karboksylaattia (puhtaus 90,1%, määritettynä korkeapainenestekromatografiällä) liuotettiin 20 ml:n asetonia ja 1 ml:n vettä seokseen. Seos jäähdytettiin sitten -30°C:een, minkä jäl-35 keen lisättiin 5,0 ml monoetyylirikkihappoa ja 1,0 g sinkkijauhetta.
Seosta hämmennettiin sitten lämpötilassa -30°C - -25°C 2,5 tunnin ajan. Tämän ajan lopussa reaktioseos suodatettiin. Liukenematon kiinteä aines 14 72521 1 pestiin 50 ml:11a etyyliasetaattia ja pesuneste yhdistettiin suodokseen. Sitten seosta ravistettiin ja etyyliasetaattikerros erotettiin. Vesiker-rosta uutettiin kahdesti, kulloinkin 30 ml:lla etyyliasetaattia ja uutteet yhdistettiin erotettuun etyyliasetaattikerrokseen. Yhdistetty 5 etyyliasetaattiliuos pestiin kyllästetyllä natriumklorldin vesiliuoksella, minkä jälkeen liuotin poistettiin tislaamalla alennetussa paineessa, jolloin saatiin 0,857 g otsikon yhdistettä, puhtaudeltaan 70,3%. Epäpuhtauksien suhteen korjattu saanto oli 85% teoreettisesta.
10 NMR-spektri (deuteroasetoni) £ ppm: 3,5 (3H, singletti); 3,67 (2H, singletti); 3,98 (3H, singletti); 15 4,42 (2H, leveä singletti); 5,08 (1H, singletti).
Esimerkki 2 20 7 β -syanometyylitioasetamido-7 c*.-metoksi-3-(l-metyyli-lH-tetratsol- 5-yyli)tiometyyli-3-kefem-4-karboksyylihappo (a) Esimerkin 1 vaiheessa (b) selostettua menettelytapaa noudattaen syntetisoitiin vastaava difenasyyliesteri 10 g:sta 7/3-(D-5-bentseeni-25 sulfonyyliamino-5-karboksivaleramido)-7o<-metoksi-3-(l-metyyli-lH- tetratsol-5-yyli)tiometyyli-3-kefem-4-karboksyylihapon di(disyklohek-syyliamino)suolaa. Kuten esimerkin 1 vaiheessa (c), saatua tuotetta refluksoitiin sitten 8,5 g:n syanometyylitioasetyylikloridia kanssa (monoklooriasetyylikloridin asemasta) 6 tunnin ajan hämmentäen ja sit-30 ten reaktioseosta käsiteltiin esimerkin 1 vaiheessa (c) kuvatulla tavalla, jolloin saatiin 12,1 g raakaa fenasyyli-7/3-syanometyylitioaset-amido-7o*-metoksi-3-(l-metyyli-lH-tetratsol-5-yyli)tiometyyli-3-kefem- 4-karboskylaattia (puhtaus 38,0%, epäpuhtauksien suhteen korjattu saanto 78,0% teoreettisesta). Tämä tuote puhdistettiin kolonnikromatografiällä 33 piigeelin läpi, eluoiden kloroformin ja etyyliasetaatin seoksella 2:1 (tilavuusosia).
Il 15 72521 1 NMR-spektri (deuteroasetoni) g ppm: 3,53 (3H, singletti); 3.60 (2H, singletti); 5 3,73 (4H, multipletti); 3,96 (3H, singletti); 4,50 (2H, leveä singletti); 5,15 (1H, singletti); 5,63 (2H, singletti); 10 7,46-8,2 (5H, multipletti); 8,58 (1H, leveä singletti).
(b) 1,0 g fenasyyli-7/9-syanometyylitioasetamido-7o<.-metoksi-3-(l-metyy] i-lH-tetratsol-5-yyli)tiometyyli-3-kefem-4-karboksylaattia (puhtaus 88,7%, 15 määritettynä korkeapainenestekromatografiällä) liuotettiin 20 ml:aan asetonia ja 2 ml:aan vettä, minkä jälkeen sitä käsiteltiin ja tuote puhdistettiin kuten esimerkin 1 vaiheessa (d) on kuvattu, jolloin saatiin 0,847 g raakaa 7/»-syanometyylitioasetamido-7c<-metoksi-3-(l-metyyli-lH-tetratsol-5-yyli)tiometyyli-3-kefem-4-karboksyylihappoa (puhtaus 20 73,7% määritettynä korkeapainenestekromatografiällä, epäpuhtauksien suhteen korjattu saanto 88,0%).
NMR-spektri (deuteroasetoni) S PPm: 25 3,50 (3H, singletti); 3.60 (2H, singletti); 3,5-3,7 (2H, kvartetti); 3,70 (2H, singletti); 3,90 (3H, singletti); 30 4,3-4,6 (2H, kvartetti); 5,10 (1H, singletti).
Esimerkki 3 35 7o<.-metoksi-3-(l-metyyli-lH-tetratsol-5-yyli) tiometyyli-7/β -(2-tienyyli-asetamido)-3-kefem-4-karboksyylihappo
Esimerkin 1 vaiheissa (a)-(c) selostettua menettelytapaa noudattaen, ie 72521 1 mutta käyttäen 2-tienyyli-asetyylikloridia monoklooriasetyylikloridin asemasta vaiheessa (c), valmistettiin fenasyyli-7c*-metoksi-3-(l-metyyli-lH-tetratsol-5-yyli)tiometyyli-7y3-(2-tienyyliasetamido-3-ke fem-4-karboksylaat ti.
5 1.0 g tätä yhdistettä liuotettiin 20 ml:aan asetonia ja 2 ml:aan vettä liuokseksi, joka sitten jäähdytettiin -30°C:een. Liuokseen lisättiin 5.0 ml metaanisulfonihappoa ja 1,0 g sinkkijauhetta ja näin saatua seosta hämmennettiin sitten -30°C:ssa 2,5 tunnin ajan. Reaktioseosta 10 käsiteltiin sitten ja tuote erotettiin kuten on selostettu esimerkin 1 vaiheessa (d), jolloin saatiin 0,85 g otsikon yhdistettä.
NMR-spektri (deuteroasetoni) S ppm: 15 3,42 (3H, singletti); 3,53 ja 3,76 (2H, AB-dubletti, J = 18 Hz); 3,92 (2H, singletti); 3,96 (3H, singletti); 4,28 ja 4,50 (2H, AB-dubletti, J = 14 Hz); 20 5,04 (1H, singletti); 6,8-7,1 (2H, multipletti); 7,2-7,4 (1H, multipletti); 8,27 (1H, leveä singletti).
25 Esimerkki 4 7 /3-diklooriasetamido-7c*-metoksi-3-(l-metyyli-lH-tetratsol-5-yyli)tio metyyli-3-kefem-4-karboksyylihappo 30 p-Bromifenasyyli-7/3-diklooriasetamido-7<*-metoksi-3-(l-metyyli-lH- tetratsol-5-yyli)tiometyyli-3-kefem-4-karboksylaatti valmistettin noudattaen olennaisesti samaa menettelytapaa kuin esimerkin 1 vaiheissa (a)-(c) on kuvattu, paitsi että vaiheessa (b) käytettiin p-bromifenasyyli-bromidia (fenasyylibromidin asemasta) ja vaiheessa (c) käytettiin dd-35 klooriasetyylikloridia (monoklooriasetyylikloridin asemasta). 1,0 g tätä yhdistettä liuotettiin 20 ml:aan asetonia ja 2 ml:aan vettä ja näin saatu liuos jäähdytettiin -30°C:een. Tähän liuokseen lisättiin 17 72521 1 5,0 ml monoetyylirikkihappoa ja 1,0 g sinkkijauhetta ja seosta hämmen nettiin -30°C:ssa 2 tunnin ajan. Reaktioseosta käsiteltiin sitten ja tuote erotettiin kuten esimerkin 1 vaiheessa (d) on selostettu, jolloin saatiin 0,8 g otsikon yhdistettä.
5 NMR-spektri (deuteroasetoni) & ppm: 3,48 (3H, singletti); 3,80 (2H, leveä singletti); 10 3,98 (3H, singletti); 4,40 (2H, leveä singletti); 5,05 (1H, singletti); 6,46 (1H, singletti).
15 20 25 30 35
Claims (14)
1 Patenttivaatimukset 18 72521
1. Menetelmä kaavan (I) mukaisen 7/e-asyyliamino-3-heterosyklyylitio-metyyli-7c<-metoksi-3-kefem-4-karboksyylihappoj ohdannaisen 5 i §2 X
10 CH2R3 111 COOH 15 (jossa R^ tarkoittaa tienyyliasetyyli-, syanometyylitioasetyyli- tai haloasetyyliryhmää; 2 R tarkoittaa metoksiryhmää; 3 20. tarkoittaa substituoitua lH-tetratsol-5-yylitioryhmää; ja X tarkoittaa rikkiatomia ja sen farmaseuttisesti hyväksyttävien suolojen valmistamiseksi, 25 tunnettu siitä, että menetelmä käsittää seuraavat vaiheet: (a) saatetaan reagoimaan kaavan (II) mukainen yhdiste: o5 , un 30 i 8* x Ti ^ Oi, li 19 72521 1 2 3 * (jossa R , R ja X ovat edellä määritellyt; 4 R tarkoittaa vetyatomia tai halogeeniatomia; ja 5 R"* tarkoittaa bentseenisulfonyyliaminoryhmää kaavan (lii) mukaisen yhdisteen kanssa: R*-Y (III) 10 (jossa R^ on edellä määritelty ja Y tarkoittaa halogeeniatomia) halogenoidussa alifaattisessa hiilivetyliuottimessa kaavan (IV) mukaiseksi yhdisteeksi: 15 R1—NH—|—fS m 20 0 C00CH2-CC^. XX 25 12 3 4 (jossa R , R , R , R ja X ovat edellä määritellyt); (b) saatetaan reagoimaan tämä kaavan (IV) mukainen yhdiste sinkin ja 30 hapon, joka on valittu ryhmästä, joka käsittää kaksiemäksisten epäorgaanisten happojen monoesterit ja sulfonihapot, kanssa inertissä liuotti-messa kaavan (I) mukaiseksi yhdisteeksi; ja (c) tarvittaessa muodostetaan suola tästä kaavan (I) mukaisesta yhdis-35 teestä sen farmaseuttisesti hyväksyttävän suolan saamiseksi. 20 72521
2. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että tarkoittaa tienyyliasetyyli-, monoklooriasetyyli-, diklooriase-tyyli- tai syanometyylitioasetyyliryhmää.
3. Patenttivaatimuksen I tai 2 mukainen menetelmä, tunnettu sii tä, että Y tarkoittaa kloori- tai bromiatomia.
4. Jonkin patenttivaatimuksen 1-3 mukainen menetelmä, tunnettu 3 siitä, että R tarkoittaa l-metyyli-lH-tetratsol-5-yylitioryhmää. 10
5. Jonkin edellisistä patenttivaatimuksista mukainen menetelmä, 4 tunnettu siitä, että R tarkoittaa vety-, kloori- tai bromiatomia.
6. Jonkin edellisistä patenttivaatimuksista mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että vaihe (a) aikaansaatetaan liuottimen läsnäollessa, joka liuotin on 1,2-dikloorietaani.
7. Jonkin edellisistä patenttivaatimuksista mukainen menetelmä, 20 tunnettu siitä, että kaavan (III) mukaisen yhdisteen moolisuhde kaavan (II) mukaiseen yhdisteeseen vaiheessa (a) on 1:1 - 10:1.
8. Patenttivaatimuksen 7 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että kaavan (III) mukaisen yhdisteen moolisuhde kaavan (11) mukai- 25 seen yhdisteeseen vaiheessa (a) on 5:1 - 10:1.
9. Jonkin edellisistä patenttivaatimuksista mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että vaihe (a) aikaansaatetaan lämpötilassa 50°C-100°C. 30
10. Jonkin edellisistä patenttivaatimuksista mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että vaiheessa (b) käytettävä happo on metaanisulfoni-happo tai monoetyylirikkihappo. 35 n. Jonkin edellisistä patenttivaatimuksista mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että vaihe (b) aikaansaatetaan liuottimena 1 vettä sisältävä asetoni. 21 72521
12. Jonkin edellisistä patenttivaatimukssista mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että vaiheessa (b) sinkkiä käytetään 1-2 ekvi- 5 valenttia kaavan (IV) mukaisen yhdisteen ekvivalenttia kohti.
13. Jonkin edellisistä patenttivaatimuksista mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että vaihe (b) aikaansaatetaan lämpötilassa -20°C - -30°C. 10 15 20 25 30 35 22 72521
Applications Claiming Priority (4)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP56025059A JPS57139077A (en) | 1981-02-23 | 1981-02-23 | Eliminating method of protecting group from carboxy group |
| JP2505981 | 1981-02-23 | ||
| JP4485481 | 1981-03-27 | ||
| JP4485481A JPS57159789A (en) | 1981-03-27 | 1981-03-27 | Preparation of cephamycin derivative |
Publications (3)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| FI820582L FI820582L (fi) | 1982-08-24 |
| FI72521B true FI72521B (fi) | 1987-02-27 |
| FI72521C FI72521C (fi) | 1987-06-08 |
Family
ID=26362653
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| FI820582A FI72521C (fi) | 1981-02-23 | 1982-02-23 | Foerfarande foer framstaellning av cefalosporinderivat. |
Country Status (8)
| Country | Link |
|---|---|
| CA (1) | CA1194470A (fi) |
| CH (1) | CH646977A5 (fi) |
| DK (1) | DK162603C (fi) |
| ES (1) | ES8305362A1 (fi) |
| FI (1) | FI72521C (fi) |
| IT (1) | IT1157951B (fi) |
| NL (1) | NL8200708A (fi) |
| SE (1) | SE452620B (fi) |
Families Citing this family (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN101302226B (zh) * | 2008-06-12 | 2011-01-12 | 齐鲁安替制药有限公司 | 头霉素中间体化合物的制备方法 |
| CN113512046B (zh) * | 2021-03-31 | 2023-04-25 | 西南大学 | C-7位卤代酰基头孢化合物、制备方法和应用 |
-
1982
- 1982-02-22 DK DK075582A patent/DK162603C/da not_active IP Right Cessation
- 1982-02-22 SE SE8201087A patent/SE452620B/sv unknown
- 1982-02-22 CH CH108282A patent/CH646977A5/de not_active IP Right Cessation
- 1982-02-23 FI FI820582A patent/FI72521C/fi not_active IP Right Cessation
- 1982-02-23 CA CA000396796A patent/CA1194470A/en not_active Expired
- 1982-02-23 ES ES509837A patent/ES8305362A1/es not_active Expired
- 1982-02-23 NL NL8200708A patent/NL8200708A/nl not_active Application Discontinuation
- 1982-02-23 IT IT67194/82A patent/IT1157951B/it active
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| FI820582L (fi) | 1982-08-24 |
| FI72521C (fi) | 1987-06-08 |
| CA1194470A (en) | 1985-10-01 |
| IT8267194A0 (it) | 1982-02-23 |
| ES509837A0 (es) | 1983-04-01 |
| DK75582A (da) | 1982-08-24 |
| IT1157951B (it) | 1987-02-18 |
| CH646977A5 (en) | 1984-12-28 |
| NL8200708A (nl) | 1982-09-16 |
| SE452620B (sv) | 1987-12-07 |
| DK162603B (da) | 1991-11-18 |
| ES8305362A1 (es) | 1983-04-01 |
| DK162603C (da) | 1992-04-06 |
| SE8201087L (sv) | 1982-08-24 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| US4380541A (en) | Cephalosporin derivatives | |
| JPH01230547A (ja) | ３−オキソ酪酸第三ブチルの製造法及びその用途 | |
| US4482710A (en) | Process for preparing 3-alkoxymethylcephalosporin derivatives | |
| EP0264091B1 (en) | 3-propenylcephem derivative, preparation thereof, chemical intermediates therein, pharmaceutical composition and use | |
| FI84268B (fi) | 7 -amino-3-propenylcefalosporansyra och dess estrar och ett foerfarande foer framstaellning av dessa. | |
| US5387679A (en) | Process for the preparation of cephalosporins intermediates | |
| US4316024A (en) | Dioxo piperazine compounds | |
| US4147863A (en) | 7-D-(-)-mandelamido-3-(1-methyl-1H-tetrazol-5-yl)vinyl-3-cephem-4-carboxylic acid | |
| US5869649A (en) | Process for producing cephalosporin antibiotics | |
| US5639877A (en) | Intermediates in the synthesis of cephalosporins | |
| AU690482B2 (en) | Process for producing cephalosporin antibiotics | |
| FI72521B (fi) | Foerfarande foer framstaellning av cefalosporinderivat. | |
| KR100342600B1 (ko) | 신규한 티아졸 화합물 및 그의 제조 방법 | |
| US4247461A (en) | Esterification process using methoxymethyl-P-toluenesulfonate | |
| US4584371A (en) | Catalytic process for preparing 3-ester-methyl cephalosporins from desacetyl-7-aminocephalosporanic acid | |
| HU213267B (en) | Process for producing stereospecific cefepime-dihydrochloride-hydrate at ph 5-7,5 | |
| US4118563A (en) | Production of 7-(2-aminomethylphenylacetamido-3-(1-carboxymethyltetrazol-5-ylthiomethyl)-3-cephem-4-carboxylic acid | |
| US4051129A (en) | Process for preparing 7-methoxycephalosporin compounds | |
| CA1069499A (en) | Cephalosporin esters | |
| US4107433A (en) | Phthalidyl ester of 3-carbomoyloxy cephalosporin derivatives | |
| US5254680A (en) | Process for the preparation of 7 alpha-alkoxycephem derivatives | |
| CA1073901A (en) | Cephalosporins | |
| CA1155835A (en) | Process for preparing cephalosporin derivatives | |
| US4659812A (en) | Cephalosporin intermediates | |
| US4048155A (en) | Process for preparing 7 α-alkoxycephalosporin derivatives |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| MM | Patent lapsed | ||
| MM | Patent lapsed |
Owner name: SANKYO COMPANY LIMITED |