HUT77735A

HUT77735A - Triazinszármazékok és ezeket tartalmazó gyógyászati készítmények

Info

Publication number: HUT77735A
Application number: HU9700355A
Authority: HU
Inventors: Ken-Ichi Nakamura; Takayuki Ozaki; Fusao Ueda
Original assignee: Nippon Shinyaku Co., Ltd.
Priority date: 1994-08-08
Filing date: 1995-08-08
Publication date: 1998-07-28
Also published as: WO1996004914A1; MX9700928A; EP0775487A4; EP0775487A1; CA2197091A1; BR9508539A; RU2147233C1; AU703263B2; AU3192095A; TW340115B; KR970704444A

Description

TRIAZIN-SZÁRMAZÉKOK ÉS EZEKET TARTALMAZÓ GYÓGYÁSZATI KÉSZÍTMÉNYEK

Bejelentő: Nippon Shinyaku Co., Ltd, Kyoto, Japán

Feltalálók: Fusao\Ueda, Shiga

Takayuki Ozaki, Shiga Kenichi iNakamura, Kyoto

Japán

A bejelentés napja: 499To2. ' · ^r .· Elsőbbsége: 1994.o8.o8. Japán [Het-6/18581ő] PCT-adatok: 1995.o8.o8. Japán PCT/JP 95/o1577

-2A találmány tárgya az (I) általános képletü triazin-származékok, ezek sói és szolvátjai, valamint az ezeket tartalmazó gyógyászati készítmények.

Az (I) általános képletben R¹ és R² jelentése megegyező vagy különböző és egyenként jelenthet hidrogénatomot, szubsztituált vagy szubsztituálatlan alkil-, aralkil-, alkenil- vagy arii-csoportot vagy az N-atommal együtt R¹ és R² egy 4-8 tagú ciklikus amint képezhet, ahol a gyűrű a fentemlitett nitrogénatomon kívül nitrogént, oxigént vagy ként és további szubsztituenseket is tartalmazhat, azzal a megkötéssel, hogy R¹ és R²egyszerre nem jelenthet hidrogénatomot.

Ismert, hogy a hepatitis /fertőzéses májgyulladás/ kóroktani szempontból több csoportba osztható. így, ismert a vírusos hepatitis /hepatitis A, B és C és mások/, a toxikus hepatitis /például gyógyszer-indukált/ és az autoimmun hepatitis.

A hepatitisek között vannak olyanok, amelyek gyakran szubkrónikus vagy krónikus állapotba mennek át /például az akut hepatitis C/, továbbá vannak tartós hepatitisek, amelyeket időnként visszatérő súlyosbodás jellemez és amelyek végül cirrhosishoz /májzsugorodáshoz/ vezetnek. A heveny hepatitist egy felgyorsuló szakasz jellemzi.

A hepatitis kezelése - azon az általános terápián kívül, mely a pihenésen és diétán alapszik - lényegében egy antivirális terápia. Ez abból áll, hogy a fertőzést kiváltó vírusok növekedését és szaporodását gátoljuk, ugyanakkor a kórokozót hordozó sejtek immunitását immunterápiai eszközökkel fokozzuk.

A májat gyógyító szerek között különböző máj-hidrolizátumok, glicirrizin, redukált glutation, tiopronin, polién-foszfatidil-kolin és mások szerepelnek. Antivirális szerként interferonokat, arabinoszil-adenint /Ara-A/, arabinosziladenozin-monofosztátot /Ara-AMP/, acyclovirt és másokat használnak. Immunregulátorok közül a glukokortikoidokat, az interleukin-2-t, picibanilt/OK-3432/, cíanidanolt, levamisolt és másokat lehet megemlíteni. A prosztaglandinE-ről is ismert, hogy citoprotektiv hatású és várható, hogy a májsejtek védelmére is alkalmazható. A már felsorolt gyógyászati készítményeken túlmenően a humán epidermal növekedési faktor /hEGF/ és a humán hepatocita növekedési faktor /hHGF/ is rendelkezik citogenézist javító aktivitással és azok klinikai alkalmazása ígéretesnek látszik a máj regenerálását célzó terápiában, de ezek az anyagok még preklinikai, kísérleti fázisban vannak.

Az utóbbi időben különböző vakcina-terápiát is javasolnak a hepatitis B megelőzésére, illetve kezelésére.

Összefoglalva azonban megállapítható, hogy ma még nem áll rendelkezésre olyan gyógyszer, amely alkalmas lenne a hepatitis gyógyítására, és jelentős az igény az olyan szerek iránt is, amelyek elősegítik a hepatociták /májsejtek/ fokozott regenerálását és megakadályozzák extenziv elhalásukat.

Az S 58-55423 számú japán közrebocsátási iratból /illetve az ezzel ekvivalens WO 91/o1733 sz. szabadalmi publikációból/ ismert, hogy az irsogladin-maleát (2,4-diamino-6-(2,5-diklór-fenil)-1,3,5-triazin-maleát) májsejtvédő hatású vegyület és alkalmas hepatitis kezelésére. Ez a vegyület egy benzoguanamin-származék, melynek fenil-csoportja a 2-es és 5-ös helyzetben klóratommal van helyettesítve, viszont a két amino-csoportja nincsen szubsztituálva, így a jelen találmány szerinti vagyületekhez hasonló szerkezetű. Ugyancsak hasonló szerkezetűek azok a vegyületek, amelyek szintén 2,5-diklór-fenil-csoporttal rendelkeznek, de a fentemlitett aminocsoport helyett piperidino-, illetve morfolin-csoportot tartalmaznak. Ezek a vegyületek; nevezetesen a 2-amino-4-(2,5-diklór-fenil)-6-piperidino-1,3,5triazin és a 2-amino-4-(2,5-diklór-fenil)-6-morfolino-1,3,5-triazin, az antíallergiás hatású nikotinoil-benzoguanamin-származékok előállításának

-4intermedierjeiként ismertek /lásd az S 57-2o3o83 és az S 59-1o432o számú japán közrebocsátási iratokat/. Ezen származékok alapvegyülete a benzoguanamin, amelynek fenil-csoportja szubsztituálatlan vagy halogénnel szubsztituált és az amino-csoportok egyike szintén szubsztituálva van. Példaként említhető az olyan származékok köréből, amelyek amino-csoportja ciklikus-csoporttal van helyettesítve; az amino-4-(2-hidroxi-etiI-amino)-6-fenil1,3,5-triazin. Erről a vegyületről azt írták le, hogy különböző gyanták előállításának kiindulási anyaga /lásd C.A.1o6, 34o62/. Egy másik; ciklikus amint tartalmazó vegyületet, a 2-amino-4-(4-metil-piperazin-1-il)-6-fenil-1,3,5triazint pedig analgetikus hatásúnak ismernek /lásd C.A. 84, 135722/. Egyébként, más olyan benzoguanamin-származék, amelynek fenii-csoportja 2es és 5-ös helyzetben klórral van szubsztituálva, továbbá az amino-csoportok egyike egy szubsztituált amino-csoport, nincsen leírva a szakirodalomban, kivéve azokat a már korábban említett vegyületeket, ahol az amino-csoportok egyike piperidino- vagy morfolino-csoport.

Jelen találmány olyan új szerkezetű triazin-származékokat ismertet, amelyek hatékonyak hepatitis kezelésében, alacsony toxicitást mutatnak, és így alkalmasak gyógyászati készítmények hatóanyagaként való felhasználásra.

A találmány értelmében a feltalálók előállították a szerkezetileg új vegyületeket, részletesen vizsgálták azokat, és összehasolitották az ismert irsogladin-maleáttal [2,4-diamino-6-(2,5-diklór-fenil)-1,3,5-triazin-maleáttal, lásd S 58-55423 sz. japán közrebocsátási irat, valamint a WO 91/o1733 sz. szabadalmi publikáció]. Megállapítható, hogy a találmány szerinti (I) általános képlettel jellemzett vegyületek - ahol a képletben a szubsztituensek jelentését a bevezető részben definiáltuk - kiváló anti-hepatitis-hatást mutatnak, emlősökben gátolják a májban a daganatképződést, alacsony toxicitást mutatnak, ennélfogva hasznosak a hepatitis gyógyításában.

-5A fenti felismerés alapján a találmány az (I) általános képletű vegyületeket, azok sóit vagy szolvátjait tartalmazó gyógyászati készítményekre, továbbá az ezen készítmények hatóanyagaként szolgáló vegyületekre, azok sóira vagy szolvátjaira vonatkozik.

Az (I) általános képletben R¹ és R² jelentése megegyező vagy különböző és egyenként jelenthet hidrogénatomot, szubsztituált vagy szubsztituálatlan alkil-, aralkil-, aralkenil- vagy aril-csoportot vagy az Natommal együtt R¹ és R² egy 4-8 tagú ciklikus amint képezhet, ahol a gyűrű a fentemlitett nitrogénatomon kívül nitrogént, oxigént vagy ként és további szubsztituenseket is tartalmazhat, azzal a megkötéssel, hogy R¹ és R²egyszerre nem jelenthet hidrogénatomot.

A találmány szerinti vegyületek szerkezetét leginkább az jellemzi, hogy a benzoguanamin fenti-csoportjának 2- és 5-helyzetében klór-szubsztituens szerepel, mig a guanamin-rész egyik amino-csoportja szubsztituálva van, de a másik amino-csoport nem tartalmaz szubsztituenst.

A fentiekben definiált, találmány szerinti vegyületek újak, mindössze azok ismertek, ahol R¹ és R² egyszerre hidrogénatomot jelent, valamint -NR¹R²együttesen piperidino- vagy morfolino-csoportot jelent. Természetesen az ismert vegyületek nem tartoznak jelen találmány oltalmi körébe, de miután ezek kiemelkedő antihepatitis-aktivitását mi ismertük fel először, a találmány szerinti gyógyszerkészítmények hatóanyagául szolgáló vegyületek körébe már beletartoznak.

A találmány szerinti vegyületek szubsztituenseit az alábbiakban részletesen bemutatjuk:

R¹ és R² jelentésében az alkil-csoport egy 1-1o-szénatomszámú egyenes- vagy elágazó láncú alkil-csoportot jelenthet, mint például metil-, etil-, η-propil-, izo-propil- η-butil-, izo-butil-, szek-butil-, terc-butil-, π-pentil-, izopentil-, η-hexil-, izo-hexil-, η-heptil-, izo-heptil-, η-oktil-, izo-oktil-, n-nonil-, izo-6nonil-, n-decil- vagy izo-deci 1-csoport. Előnyösen az 1-4 szématomszámú alkilcsoportot választhatjuk.

Az alkil-csoport 1-3 szubsztituenssel is szubsztituálható, amelyek lehetnek azonosak és különbözőek és az alábbi csoportból választhatók: hidroxil- álkoxi- amino-, monoalkil-amino-, dialkil-amino-, aril-amino-, ciklikus amin-, karboxil-, karbamoil-, ariloxi- vagy aroiloxi-csoport. Különösen előnyös szubsztituensnek bizonyult a hidroxil-csoport. Abban az esetben, ha a szubsztituens egy aril-csoportot is tartalmaz, az utóbbi is szubsztituálható 1-4 szénatomszámú alkil- vagy alkoxi-csoprttal.

A szubsztituált alkil-csoportok között - azok korlátozása nélkül megemlítjük az alábbiakat:

A „hidroxi-alkil” kifejezés jelenthet 2-hidroxi-etil-, 3-hidroxi-propil-, 2hidroxi-propil-, 4-hidroxi-butil-, 3-hidroxi-butil-, 5-hidroxi-pentil-, 6-hidroxi-hexil7-hidroxi-heptil-, 8-hidroxi-oktil-, 9-hidroxi-nonii-, 1o-hidroxi-decil - és más csoportokat.

Az „alkoxi-alkil” kifejezésben az alkoxi-csoport lehet 1-4 szénatomszámú egyenes- vagy elágazó láncú, így például metoxi-, etoxi-, n-propoxiizo-propoxi-, η-butoxi-, izo-butoxi-, szek-butoxi- terc-butoxi-csoport és mások. Az „alkoxi-alkil”.-csoporton előnyösen például 2-metoxi-etil-, 3-metoxi-propil-, 2-metoxi-propil-, 4-metoxi-butil-, 3-metoxi-butil-, 5-metoxi-pentil-, 6-etoxi-hexil7-etoxi-heptil- 8-etoxi-oktil-, 9-propoxi-nonil- vagy 1o-propoxi-decil-csoportot értünk.

Az „amino-alkil”-kifejezés többek között 2-amino-etil-, 3-amino-propil-, 2 amino-propil-, 4-amino-butil-, 3-amino-butil-, 5-amino-pentil-, 6-amino-hexil-, 7amino-heptil-, 8-amíno-oktil-, 9-amino-nonil-, 1o-amino-deci (-csoportot jelenthet.

A „mono-alkil-amino-alkil” kifejezés többek között 2-metil-amino-etil-, 3metil-amino-propil-, 4-metil-amíno-butil-, 3-etil-amino-propil- 3-etil-amino-butil-, • · · · · · • · · • · · • · · · • * A

-75-etil-amino-pentil-, 6-etil-amino-hexil-, 7-propil-amino-heptil-, 8-propil-aminooktil- 9-butil-amino-nonil- vagy 1o-butil-amino-decil-csoportot jelent.

A „dialkil-amino-alkil” kifejezésen többek között 2-(N,N-dimetil-amino)etil-, 3-(N,N-dimetil-amino)-propil-, 4-(N,N-dimetil-amino)-butil-, 3-(N,N-dietilamino)-propil-, 3-(N,N-dietil-amino)-butil- 5-(N,N-dietil-amino)-pentil-, 6-(N,Ndietil-amino)-hexil-, 7-(N,N-dipropil-amino)-heptil- 8-(N,N-dipropil-amino)-oktil9-(N,N-dibutil-amino)-nonil vagy 1o-(N,N-dibutil-amino)-decil-csoportot értünk.

Az „aril-amino-aikir csoport aril-amino-részén, többek között anilin- vagy naftil-amino-csoportot értünk.

A „ciklikus amino-alkil” kifejezés ciklusos-amino-csoportja 4-től 8-ig teijedő tagszámú gyűrűs vegyületet jelenthet, így előnyösen piperidino-, piperazinil- vagy morfolino-csoportot jelent. A ciklikus amin-részt például 3-13 szénatom-számú aralkil-csoporttal szubsztituálhatjuk.

A „karboxi-alkil” kifejezés magában foglalja az 1-karboxi-metil-, 2karboxi-etil-, 3-karboxi-propil-, 4-karboxi-butil-, 5-karboxi-pentil-, 6-karboxihexil-, 7-karboxi-heptil-, 8-karboxi-oktil- 9-karboxi-nonil- vagy 1o-karboxi-decilcsoportokat.

A „karbamoil-alkil” kifejezés magában foglalja az 1-karbamoil-metil-, 2karbamoil-etil-, 3-karbamoil-butil-, 4-karbamoil-butil-, 5-karbamoil-pentil-, 6karbamoil-hexil- 7-karbamoil-heptil-, 8-karbamoil-oktil-, 9-karbamoil-nonil-, vagy 1o-karbamoil-decil-csoportot.

Az „aril-oxi-alkil” csoport aril-része magában foglalja a 6-13 szénatomszámú aril-csoportokat, előnyösen például fenil-, 1-naftil-, 2-naftilvagy bifenil-csoportot. Különösen előnyös a fenil-csoport alkalmazása.

Az „aroil-oxi-alkil” kifejezés aroil-részén előnyösen olyan csoportokat értünk, amelyek 7-1o-szénatom-számúak, mint például a benzoil- vagy ni köti no il-csoport. Különösen előnyösnek bizonyult a benzoil-csoport használata.

-8Az „aralkil”-kifejezésbe beleértendők a 7-14-szénatom-számú csoportok, mint például benzil-, fenetil-, fenil-propil-, fenil-butil- vagy difenil-metil-csoport.

Az „aralkenil” kifejezésen többek között olyan 7-1 o szénatomszámú csoportokat értünk, mint például a cinnamil- vagy 3-fenil-allil-csoport.

Az „aril” csoport kifejezésen ugyanazon csoportokat értjük, mint amit a már korábban ismertetett aril-oxi-csoport aril-részére vonatkozóan ismertettünk. Legelőnyösebbnek a fenil-csoport bizonyult. A fent említett arilcsoportokat 1-3 alkil-vagy alkoxi-csoporttal szubsztituálhatjuk, amelyek megegyezők vagy eltérők lehetnek és egyenként 1-4- szénatomszámúak lehetnek.

Az (I) általános képletben szereplő -NR¹R² csoporttal együtt közösen alkotott gyűrűs aminok között az alábbiakat említjük meg: azetidin-1-ilpirrolidin-3-il-, 3-pirrolin-1 -il- piperidino-, hexametilén-imino-, oktahidroazocin-1-il-, piperazin-1-il-, homopiperazin-1-ΐΙ-, morfolino- vagy tiomorfolinocsoport. Különösen előnyösnek bizonyultak az 5- és 6-tagú gyűrűs vegyületek, így például a pirrolidin-1 -il-, piperidino- vagy a morfolino-csoport.

A ciklikus amino-csoportokat 1-4 szubsztituenssel helyettesíteni is lehet, a helyettesitőket az alábbi csoportból választhatjuk: hidroxil-, oxo-, karboxialkil-, hidroxi-alkil-, aril-oxi-alkil-, amino-alkil-, alkil-szulfonil-amino-alkii-, alkilszulfonil-amino-, alkil-szulfonil-aralkil- alkil-szulfonil-, aril- aralkil-, 2pirrimidinil- vagy egy gyűrűs amin. A szubsztituensként használt alkil-csoport lehet egyenes- vagy elágazó láncú, 1-4- szénatommal. Ezekben a szubsztituensekben az alkil-csoport lehet egyenes- vagy elágazó-láncú, 1-4 szénatommal. Ezekben a szubsztituensekben az aril-csoport 6-12 szénatomszámú aril-csoportot jelenthet, mint azt korábban már említettük. Ezt az aril-csoportot 1-4 szénatomszámú alkil- vagy alkoxi-csoporttal lehet szubsztituálni. Különösen előnyösnek bizonyult, ha a ciklikus amin-csoportot hidroxi-, hidroxi-alkil-, oxo-, amino- vagy alkil-csoporttal szubsztituáljuk.

• · · ·

-9Αζ (I) általános képletű vegyületek sói - melyek ugyancsak jelen találmány oltalmi körébe esnek - általában ásványi savval, mint például sósavval, kénsavval, salétromsavval, foszforsavval, hidrogén-fluoriddal vagy hidrogén-bromiddal, továbbá szerves savval, mint például ecetsavval, borkősavval, tejsavval, citromsavval, fumársavvval, maleinsavval, borostyánkősavval, metánszulfonsavval, etán-szulfonsawal, benzolszulfonsawal, toluol-szulfonsavval, nafta lin-szulfon savval vagy kámforszulfonsavval képzett sók.

A találmány szerinti (I) általános képletű vegyületeket az 1. reakcióvázlaton bemutatott eljárással állíthatjuk elő. A reakció értelmében a (II) általános képletű halo-triazin-származékot - ahol a képletben X jelentése klórvagy fluoratom - egy (III) általános képletű aminnal - ahol a képletben R¹ és R²jelentése a korábban definiált - reagáltatjuk a reakció szempontjából inért oldószerben bázis jelenlétében o-2oo °C közötti hőmérsékleten, előnyösen 251oo °C közötti hőmérsékleten. A reakció oldószereként választhatunk aprotikus, poláros oldószert, mint például acetonitrilt, dimetil-szulfoxidot vagy dimetil-formamidot /DMF/, éter-típusú oldószert, mint például tetrahidrofuránt, dimetoxi-etánt, dietil-étert, dioxánt, glikol-tipusú oldószert, mint például metilcellosolvot vagy glikol-dimetil-étert, halogénezett szénhidrogéneket, mint például diklór-metánt, kloroformot, aromás szénhidrogéneket, mint például benzolt, toluolt, xilolt, de használhatjuk a fentiek valamilyen elegyét is. A reakcióban használt bázikus anyag lehet szervetlen bázis, mint például alkálifém-karbonát, mint például kálium-karbonát, nátrium-karbonát, továbbá alkálifém-hidrogén-karbonát, mint például kálium-hidrogén-karbonát, nátriumhidrogén-karbonát, valamint alkálifém-hidroxid, mint például kálium-hidroxid, nátrium-hidroxid, de használhatunk szerves bázisokat is, igy például trietilamint vagy piridint. Eljárhatunk úgy is, hogy bázis helyett az NHR¹R²reakciópartnert feleslegben használjuk.

- 1ο A reakció időtartama a kiindulási anyagtól, az alkalmazott oldószertől, illetve bázistól függ, de általában néhány perctől 24 óráig terjed.

A (III) általános képletű amint legalább ekvimoláris mennyiségben, előnyösen 1-1,2 mólfeleslegben használhatjuk a (II) általános képletű vegyülethez viszonyítva. A reakcióban alkalmazott bázis mennyisége ugyancsak legalább ekvimoláris legyen, de előnyösen 1-2 mólekvivalensnyit használhatunk a (II) általános képletű vegyületre számolva.

A (II) általános képletű kiindulási vegyületeket ismert módszerrel /lásd például az S 51-7o781 számú japán közrebocsátási iratot/ állíthatjuk elő.

A (III) általános képletű vegyületek a kereskedelmi forgalomból beszerezhetők vagy szintetikus úton állíthatók elő. A találmányi leírás referencia-példái ilyen előállításokat ismertetnek.

Mivel az (I) általános képletű vegyületek egy vagy több asszimetrikus szénatomot tartalmaznak, ú.n. optikai izomerek formájában is létezhetnek. Ezek az izomerek, illetve ezek keveréke is jelen találmány oltalmi körébe esik.

A fent említett optikai izomereket az izomer-keverékből önmagában ismert módszerekkel állíthatjuk elő, például királis oszlop vagy királis savak /borkősav, dibenzoil-borkősav, mandulasav, 1o-kámfor-szulfonsav és mások/ alkalmazásával. Egy előnyös megoldás lehet az is, hogy a reakciót már egy optikailag aktív (III) általános képletű vegyülettel végezzük el.

A találmány szerinti (I) általános képletű vegyületek sóit önmagában ismert sóképzési eljárással állíthatjuk elő. így például az (I) általános képletű vegyület hidrogén-kloridját úgy állítjuk elő, hogy az (I) általános képletű vegyületet sósavas alkoholos oldatba visszük, közvetlenül hidrokloridot képezve.

A találmány szerinti (I) általános képletű vegyületek körében vannak olyan vegyületek, amelyek karboxi-csoporttal rendelkeznek. Ezt a karboxicsoportot önmagában ismert módszerrel sóvá alakíthatjuk. Az igy kapott sók

-11 lehetnek alkálifém-sók, mint például nátrium- vagy káíiumsó, továbbá alkáliföldfém-sók, mint például kálcium-só.

A találmány szerinti (I) általános képletű vegyületek alkálifém-sóit legalább 1 mólekvivalensnyi nátrium- vagy kálium-hidroxid felhasználásával állíthatjuk elő, előnyösen alkoholos oldószer jelenlétében. Az (I) általános képletű vegyületek alkáli-földfém-sóit úgy kaphatjuk, hogy a korábban leirt módszerrel kapott alkálifém-sókat vízben, metanolban, etanolban vagy azok keverékében feloldjuk, majd például legalább egy mólekvivalens kálciumkloriddal reagáltatjuk.

A találmány oltalmi körébe az (I) általános képletű vegyületeknek és sóinak a szolvátjai /beleértve a hidrátokat/ is beletartoznak. A szolvátokat általában úgy képezzük, hogy a megfelelő oldószerben vagy azok keverékében az adott vegyületet átkristályositjuk. Példaképpen; a találmány szerinti (I) általános képletű vegyület hidrátját az adott vegyület vizes alkoholból történő átkristályositásával kapjuk meg.

A találmány szerinti (I) általános képletű vegyületek polimorfiát is mutathatnak. Ennek megfelelően a különböző polimorf-változatok is jelen találmány oltalmi körébe tartoznak.

A korábban részletezett reakcióval kapott (I) általános képletű vegyületet a reakcióelegyből különböző izolálási és tisztítási technikákkal, igy koncentráció-, pH-változtatással, fázis-transzferrel, oldószer-extrakcióval, kristályosítással, frakcionált desztillációval vagy kromatografálással állíthatjuk elő.

A találmány szerinti vegyületek értékes terápiás gyógyszerei a hepatitis gyógyításának.

A gyógyszerként való használat során adagolhatjuk magát a vegyületet vagy az azt tartalmazó gyógyászati készítményt, amely 0,1-99,5 %, előnyösen

-12 ο,5-9ο % hatóanyag mellett gyógyászatilag elfogadható, atoxikus, inért hordozó- és segédanyagokat tartalmaz.

Hordozó anyagként egy vagy több szilárd, kolloid vagy folyadékáliapotú hígítót, töltőanyagot és más segédanyagot használhatunk.

A gyógyászati készítményt célszerű egységesen dozirozott formában adagolni. Jelen találmány szerinti gyógyászati készítményeket különböző módokon, igy orálisan, parenterálisan, lokálisan, /igy: transzdermálisan/ vagy rektálisan adagolhatjuk. Természetesen egy-egy dózis-formát a legcélszerűbb adagolási formára célszerű elkészíteni. Legelőnyösebbnek az orális adagolási formák mutatkoznak.

A hepatitis terápiájára szolgáló - találmány szerinti - gyógyászati készítmények dozirozását úgy célszerű eldönteni, hogy a betegek különböző egyedi tényezőit is figyelembe vesszük, igy számításba kell venni például a kort, a testsúlyt, az adagolás módját, a betegség természetét és előrehaladottságát. Rendszerint azonban a találmány szerinti aktív vegyületek napi dózishatárai: 1oo/jg-tól 1oo mg-ig terjednek páciensenként, előnyösen 5oojjg - 3o mg/fő az általánosan ajánlott dózis felnőttek esetében.

Kívánt esetben alacsonyabb dózis is kielégítő, az esetektől függően azonban nagyobb dózis is megengedhető. A fenti napi dózisokat 2-3 részben kell beadni.

Orális adagolás esetén a különböző sz/ú.'d- és fd/adck-állapotú kiszerelési formákat alkalmazhatjuk, igy port, porkeveréket, tablettát, drazsét, kapszulát, granulátumot, szuszpenziót, oldatot, szirupot, cseppeket és nyelvalatti tablettákat készítünk.

A hatóanyag-porokat úgy készítjük, hogy az adott vegyületet porrá őröljük és pontosan megosztott formákba helyezzük. A por-keverék esetében az aktív hatóanyaghoz ugyancsak porrá őrölt gyógyászati segédanyagokat, például keményítőt vagy mannitot keverünk. Amennyiben szükséges, ezt a

- 13 keveréket stabil izátorral, diszperzánssal, színezőanyaggal, illatositóval és másokkal kiegészítjük.

Kapszulát úgy készítünk, hogy a kellően megosztott porokat, porkeverékeket, granulátumokat kapszula-formákba töltjük. Kapszulaként zselatin-kapszulákat használhatunk. A töltési művelet elősegítésére a porkeverékhez különböző sikositó anyagokat, fiuidizáló-szereket, mint például kolloidális szilikagélt, talkumot, magnézium-sztearátot, káicium-sztearátot vagy poli-etilén-glikot adagolunk. A gyógyszerkészítmény szervezetbe való bejuttatása utáni kedvező felszívódása érdekében különböző szolubilizáló és dezintegráló szereket, így karboxi-metil-cellulózt, karboxi-metil-cellulózkálciumot, hidroxi-propil-cellulózt, keményítő-származékokat, kálciumkarbonátot vagy nátrium-karbonátot adagolunk a porkeverékhez.

Lágy kapszulák készítése esetén a kellően megosztott porkeveréket különböző olajban, polietilén-glikolban, glicerinben felvesszük és a kapott szuszpenziót zselatin-formába helyezzük.

Tablettakészités esetén a kellően előkészített porokat és granulátumokat sikositó- és szétesést elősegítő anyagokkal kiegészítjük, majd a keveréket összepréseljük. A porkeveréket előzetesen hígíthatjuk és ha szükséges, kötőanyagokkal /mint például karboxi-metíl-cellulóz-nátriummal, metil-cellulózzal, hidroxi-propilmetil-cellulózzal, zselatinnal, polivinilpirrolidonnal, vagy polivinil-alkohollal/ kiegészítjük, továbbá kioldás-gátlót, például paraffint, reabszorpciós ágenst, például kvaterner sókat és adszorbenseket, például bentonitot, kaolint, kálcium-foszfátot adhatunk hozzá. Ezt a porkeveréket nedves granulálással, adalékanyagok; mint például keményítő-paszta, cellulóz-oldat jelenlétében kezeljük, majd szárítjuk, szitáljuk. Bizonyos porkeverékek esetén a granulálási művelet elhagyható és közvetlenül tablettává préselhető a keverék.

- 14 A granulálással kapott granulátumot az összetapadás ellen védeni kell különböző anti-adhezivumokkal, így sztearinsavval, sztearinsav sóival, talkummal, ásványolajjal és másokkal. Az Így kezelt keverék préselhető. A még bevonatlan tablettát filmbevonó-készitménnyel vagy cukorbevonattal kezelve védő-bevonattal látjuk el.

A gyógyszerhatóanyagot összekeverhetjük szabadon-folyó inért segédanyagokkal, ilyen módon direkt tablettázást is elvégezhetünk, a granulálási művelet elhagyásával. Egy áttetsző vagy átlátszó védőréteget is kialakíthatunk a készítményen, például hermetikus shellac-lakkot vagy cukor-, polimer- vagy viasz-réteget képezve.

Más, szájon át adagolható készítmények, mint például oldat, szirup és elixir esetében célszerű a hatóanyag kellő dozirozásáról gondoskodni. Ezen túlmenően például a szirupokat - melyek az adott vegyületek vizes oldatát jelentik - célszerű illatosító anyagokkal kiegészíteni, vagy az elixireket nemtoxikus alkohol-adalékkal elkészíteni. A szuszpenziókat ugyancsak nemtoxikus segédanyagokkal kiegészítve lehet formuláink Amennyiben szükséges, szolubilizáló-szereket és emulgeálókat /például etoxilált izosztearil-alkoholt, polioxietilén-szorbitol-észtert és másokat/, valamint konzerváló-szereket és illatositóanyagokat /például borsmenta-olajat, szacharint és másokat/ adagolhatunk még a készítménybe.

Szájon át történő adagolás esetén, amenyiben szükséges, megoldható a mikrokapszula formában történő dózirozás. Ezt a formát be lehet vonni, vagy beágyazni polimerbe, viaszba vagy más olyan hordozóba, amely nyújtott hatású felszabadulást biztosit.

Parenterális adagolás esetén folyadék formában kell a dozirozási egységeket megválasztani, Így szubkután-, intramuszkuláris- vagy intravénás injekciók, oldatok vagy szuszpenziók formájában. Ezeket az adagolási formákat úgy készítjük el, hogy az adott mennyiségű hatóanyagot injektálható,

-15nem-toxikus folyadékban oldjuk vizes vagy olajos formában, majd a kapott szuszpenziót vagy oldatot sterilizáljuk. Az injekciók izotonizálására nemtoxikus sókat vagy só-oldatokat használunk. A fentieken kívül még stabilizálószert, konzerválót, emulgeáló-szert adagolhatunk a készítménybe.

Rektális adagolási forma esetén a hatóanyagot oldjuk vagy szuszpendáljuk egy alacsony olvadáspontú vizoldható vagy vízben oldhatatlan hordozóban, így például polietilén-glikolban, kakaóvajban, félszintetikus olajban /például Witepsolban/, magasabb szénatomszámú észterben /például mirisztil-paimitátban/ vagy azok keverékében.

A találmány szerinti vegyületek legjelentősebb képviselőit részletesen a következő példákban és teszt-kísérletekben mutatjuk be, anélkül, hogy találmányunk oltalmi körét ezekre szűkítenénk:

1. hivatkozási példa

Transz-4-hidroxi-2-prolin előállítása

3o ml száraz tetrahidro-furánban 1,57 g litium-aluminium-hidridet szuszpendálunk és a kapott szuszpenziót - 1o C°-ra hütjük. Ezután ehhez az elegyhez cseppenként 1o ml tetrahidrofuránban oldott /3,oo g/ transz-4hidroxi-L-prolin-metilésztert adagolunk - 1o C° és - 5 C° közötti hőmérsékleten. Ezután a reakcióelegyet szobahőmérsékleten 2 órán keresztül keverjük, majd 3o percen át refluxoljuk. Ehhez a reakcióelegyhez etil-acetátot és vizes tetrahidrofuránt adunk és a keveréket megszűrjük. Az oldhatatlan részt tetrahidrofuránnal mossuk, a szürletet csökkentett nyomáson betöményítjük és ilyen módon 2 g cím szerinti terméket kapunk, sárga színű olaj formájában.

-162. hivatkozási példa

3-hidroximetil-azetidin előállítása

Egy 3oo ml térfogatú közepes nyomásra méretezett reaktorba 8 g 1difenil-metil-3-hidroxi-metil-azetidint és 2,5 g 5 % palládium-szén-katalizátort tartalmazó 8o ml metanolt helyezünk és 5,1 kg/cm² nyomáson, 5o C°-on, 15 órán keresztül hidrogén-gázzal keverjük. A reakcióelegyet szűrjük, az elválasztott palládium/szén-katalizátort alaposan átmossuk metanollal. A szürletet a metanolos mosófoiyadékkal együttesen csökkentett nyomáson bepároljuk. A maradékot 3o ml n-hexánnal meghigitjuk, erélyesen keverjük, majd a felülúszót dekantálással eltávolítjuk. Ilyen módon 2,85 g nyers 3hidroximetil-azetidint kapunk.

Hasonló módon eljárva 1o,11 g 1-difenil-metil-3-hidroxi-azetidinből 3,24 g 3-hidroxi-azetidint kapunk.

3. hivatkozási példa

3-metán-szulfonil-amino-pirrolidin előállítása

1. lépés

1oo ml tetrahidrofuránban 7,oo g 3-amino-1-benzil-pirrolidint és 6,o4 g kálium-karbonátot szuszpendálunk, majd az elegyet szobahőmérsékleten keverjük és cseppenként 4o ml tetrahidrofuránban oldott /5,oo g/ metánszulfonil-kloridot adunk az elegyhez. A reakcióelegyet szobahőmérsékleten 2o órán keresztül keverjük. Az így kapott reakcióelegyet csökkentett nyomáson betöményítjük, a maradékot etil-acetátban szuszpendáljuk. Ezt a szuszpenziót vízzel és telített vizes nátrium-klorid-oldattal mossuk, vízmentes magnéziumszulfáton szárítjuk és az oldatot betöményítjük. A maradék nyers terméket oszlopkromatográfiás módszerrel / töltet: C-2oo; eluens: kloroform -> kloroform:metanol = 3o:1/ tisztítva 1o,1o g 1-benzil-(3-metánszulfonil-amino)pirrolidint kapunk, amely világosbarna olaj.

-172. lépés

Az 1. lépésben kapott termékből 1o g-ot 5o ml metanolba helyezünk, majd 1o ml ecetsavval és 2,oo g 5 %-os palládium-szén katalizátorral kiegészítjük.

Az így kapott szuszpenziót 3oo ml térfogatú, közepes nyomásra hitelesített reaktorba helyezzük és 5,1 kg/cm² nyomáson, 4o C°-on 15 órán keresztül hidrogén-gázzal kezeljük. A kapott reakció-elegyet a 2. hivatkozási példában leirt módszerrel feldolgozzuk és ilyen módon 9,2 g 3-metánszulfonilamino-pirrolidint kapunk.

1. példa

2-amino-4-[N,N-bis(2-hidroxi-etil)-amíno]-6-(2,5-diklór-fenil)-1,3,5-triazin előállítása

9,2 g dietanol-amin, 2oo ml Ν,Ν-dimetil-formamid és 15 g káliumkarbonát elegyét 2o g 2-amino-4-klór-6-(2,5-diklór-fenil)-1,3,5-triazinhoz adagoljuk, keverés közben szobahőmérsékleten. Ezután a reakciókeveréket további 7 órán át szobahőmérsékleten keverjük. A kapott elegyet 2 liter vízzel meghigitjuk és további 1 órán át keverjük. A kapott kristályokat kiszűrjük, vízzel átmossuk, majd szárítjuk. A kapott 24 g fehér kristályos anyagot metanolban átkristályositjuk, szűrjük, szárítjuk.

Termék: 21 g cím szerinti anyag, fehér kristályos formában

Olvadáspont: 199-2oo C°

Elemi analízis a Ci3H₁₅CI₂N5O2 összegképletre:

számolt /%/ C= 45,36%; H= 4,39%; N= 2o,35% taláit /%/: C= 45,58%; H= 4,33%; N= 2o,46%

2. példa

2-Amino-4-(2,5-dik!ór-fenil)-6-metilamino-1,3,5-triazin

- 18 Mindenben az 1. példában leírtak szerint járunk el, azzal az eltéréssel, hogy dietanol-amin helyett metil-amint használunk. A kapott termék a cim szerinti.

Olvadáspont: 2o5-2o6 C°

Elemi analízis a C_1oH₉CI₂N₅ összegképletre: számolt /%/: C= 44,47%; H= 3,36%; N= 25,93% talált /%/: C= 44,24%; H= 3,3o%; N= 25,7o%

3. példa

2-Amino-4-(2,5-diklór-fenil)-6-dimetil-amino-1,3,5-triazin

Mindenben az 1. példában leírtak szerint járunk el, azzal az eltéréssel, hogy dietanol-amin helyett dimetil-amint használunk. A kapott termék a cim szerinti.

Olvadáspont: 178-179 C°

Elemi analízis a CnHnCbNs összegképletre; számolt /%/: C= 46,5o%; H= 3,9o%; N= 24,65% talált /%/: C= 46,45%; H= 3,73%; N= 24,39 %

4. példa

2-Amino-4-(2,5-diklór-fenil)-6-(2-hidroxietil-amino)-1,3,5-triazin

Mindenben az 1. példában leírtak szerint járunk el, azzal az eltéréssel, hogy dietanol-amin helyett etanol-amínt használunk. A kapott termék a cim szerinti.

Olvadáspont: 198-199 C°

Elemi analízis a CiiHnCI₂N₅O összegképletre: számolt/%/: C= 44,o2%; H= 3,69%; N= 23,33% talált /%/: C= 43,82%; H= 3,46%; N= 23,o1 %

- 195. példa

2-Amino-4-(2,5-diklór-fenil)-6-[N-metil-N-(2-hidroxi-etil)-amino]-1,3,5triazin

Mindenben az 1. példában leírtak szerint járunk el, azzal az eltéréssel, hogy dietanol-amin helyett N-metil-N-(2-hidroxi-etil)-amint használunk. A kapott termék a cím szerinti.

Olvadáspont: 153-155 C°

Elemi analízis a Ci2Hi₃CI₂N₅O összegképletre: számolt /%/: C= 45,88%; H= 4,17%; N= 22,29% talált /%/: C= 45,6o%; H= 4,o6%; N= 22,25%

6. példa

2-Amino-4-(2,5-diklór-fenil)-6-(2-metoxietil-amino)-1,3,5-triazin Mindenben az 1. példában leírtak szerint járunk el, azzal az eltéréssel, hogy dietanol-amin helyett 2-metoxietil-amint használunk. A kapott termék a cim szerinti.

Olvadáspont: 195-197 C°

Elemi analízis a C₁₂H₁₃Cl2N₅O összegképletre: számolt /%/: C= 45,88%; H= 4,17%, N= 22,29% talált /%/: C= 45,72%; H= 3,9o%; N= 22,12%

7. példa

2-Amino-4-(2,5-diklór-fenil)-6-(8-dietil-amino-1-oktil-amino)-1,3,5-triazin Mindenben az 1. példában leírtak szerint járunk el, azzal az eltéréssel, hogy dietanol-amin helyett 8-dietilamino-1-oktil-amint használunk. A kapott termék a cim szerinti.

Olvadáspont: 1o1-1o2 C°

Elemi analízis a C21H32CI2N6 összegképletre:

számolt /%/: C= 57,4o%; H= 7,34%; N= 19,12% talált /%/: C= 57,16%; H= 7,48%; N= 18,92%

-2ο8. példa

2-Amino-4-benzil-amino-6-(2,5-diklór-fenil)-1,3,5-triazin

Mindenben az 1. példában leírtak szerint játunk el, azzal az eltéréssel, hogy dietanol-amin helyett benzil-amint használunk A kapott termék a cím szerinti.

Olvadáspont: 2oo-2o1 C°

Elemi analízis a Ci6H₁₃CI₂N₅ összegképletre: számolt /%/: C= 55,51%; H= 3,78%; N= 2o,23% talált /%/: C= 55,78%; H= 3,66%; N= 2o,o7%

9. példa

2-Amino-4-(2,5-diklór-fenil)-6-[4-(2-pirimidil)-piperazin-1 -il]-1,3,5-triazin Mindenben az 1. példában leírtak szerint járunk el, azzal az eltéréssel, hogy dietanol-amin helyett 4-(2-pirimidil)-piperazint használunk. A kapott termék a cim szerinti vegyület.

Olvadáspont: 224-225 C°

Elemi analízis a CvH^ChNe összegképletre: számolt/%/: C= 5o,63%; H= 4,oo%; N= 27,79% talált /%/: C= 5o,48%; H= 3,91 %; N= 27,92%

1o. példa

2-Amino-4-(N-benzil-N-metil-amino)-6-(2,5-diklór-fenil)-1,3,5-triazin Mindenben az 1. példában leírtak szerint járunk el, azzal az eltéréssel, hogy dietanol-amin helyett N-metil-benzil-amint használunk. A kapott termék a cim szerinti vegyület.

-21 Olvadáspont: 163-164 C°

Elemi analízis a C17H15CI2N5 összegképletre: számolt /%/: C= 56,68%; H= 4,2o%; N= 19,44% talált /%/: C= 56,81 %; H= 4,2o%; N= 19,47%

11. példa

2-Amino-4-(2,5-dik!ór-fenil)-6-[2-(dietil-amino)-etil-amino]-1,3,5-triazín Mindenben az 1. példában leírtak szerint járunk el, azzal az eltéréssel, hogy dietanol-amin helyett Ν,Ν-dietil-etilén-diamint használunk. A kapott termék a cim szerinti vegyület.

Olvadáspont: 141-142 C°

Elemi analízis a C15H20CI2NS összegképletre: számolt/%/: C= 5o,71%; H= 5,67%; N= 23,65% talált /%/: C= 5o,63%; H= 5,64%; N= 23,5o%

12. példa

2-Amino-4-(2,5-diklór-feni!)-6-fenetil-amino-1,3,5-triazin.

Mindenben az 1. példában leírtak szerint járunk el, azzal az eltéréssel, hogy dietanol-amin helyett fenetil-amint használunk. A kapott termék a cim szerinti vegyület.

Olvadáspont: 217-218 C°

Elemi analízis a Ci7H₁₅CI₂N₅ összegképletre: számolt/%/: C= 56,68%; H= 4,2o%; N= 19,44% talált /%/: C= 56,94%; H= 4,16%; N= 19,58%

13. példa

2-Amino-4-(2,5-diklór-fenil)-6-(2-fenoxi-etil-amino)-1,3,5-triazin ····

-22Mindenben az 1. példában leírtak szerint járunk el, azzal az eltéréssel, hogy dietanol-amin helyett 2-fenoxi-etil-amint használunk. A kapott termék a cim szerinti vegyület.

Olvadáspont: 172-173 C°

Elemi analízis a C17H15CI2N5O összegképletre: számolt /%/: C= 54,27%; H= 4,o2%; N= 18,61% talált /%/: C= 54,45%; H= 3,80%; N= 18,68%

14. példa

2-Amino-4-anilino-6-(2,5-diklór-fenii)-1,3,5-triazin

Mindenben az 1. példában leírtak szerint járunk el, azzal az eltéréssel, hogy dietanol-amin helyett anilint használunk. A kapott termék a cím szerinti vegyület.

Olvadáspont: 180-181 C°

Elemi analízis a C15H11CI2N5 összegképletre: számolt /%/: C= 54,24%; H= 3,34%; N= 21,08% talált /%/: C= 54,36%; H= 3,41%; N= 21,15%

15. példa

2-Amino-4-[(karboximetil)-amino]-6-(2,5-diklór-fenil)-1,3,5-triazin Mindenben az 1. példában leírtak szerint járunk el, azzal az eltéréssel, hogy dietanol-amin helyett glicint használunk. A kapott termék a cim szerinti vegyület.

Olvadáspont: 271-272 C°/bomlás közben/

Elemi analízis a C11H9CI2N5O2 összegképletre: számolt /%/: C= 42,06%; H= 2,89%; N= 22,29% talált /%/: C= 42,o4%; H= 2,96%; N= 22,23% • ·

-2316. példa

2-Amino-4-cinnamil-amino-6-(2,5-diklór-fenil)-1,3,5-triazin

Mindenben az 1. példában leírtak szerint járunk el, azzal az eltéréssel, hogy dietanolamin helyett cinnamil-amint használunk. A kapott termék a cím szerinti vegyület.

Olvadáspont: 198-199 C°

Elemi analízis a Ci₈H₁₅Cl2N₅ összegképletre: számolt/%/: C= 58,o8%; H= 4,o6%; N= 18,81% talált/%/: 0=58,21%; H=4,1o%; N= 18,9o%

17. példa

2-Amino-4-(2-amino-etil-amino)-6-(2,5-diklór-fenil)-1,3,5-triazin

Mindenben az 1. példában leírtak szerint járunk el, azzal az eltéréssel, hogy dietanol-amin helyett etiléndiamint használunk. A kapott termék a cím szerinti vegyület.

Olvadáspont: 152-153 C°

Elemi analízis a CnHi₂CI₂N₆ összegképletre: számolt /%/: C= 44,16%; H= 4,o4%; N= 28,o9% talált /%/: C= 44,11 %; H= 3,93%; N= 28,06 %

18. példa

2-Amino-4-(2-amino-etil-amino)-6-(2,5-diklór-fenil)-1,3,5-triazinhidroklorid

Mindenben a 32. példa X. lépésében leírtak szerint járunk el, azzal az eltéréssel, hogy reagensként a Γ. példában előállított vegyületet használjuk. A kapott termék a cím szerinti vegyület.

Olvadáspont: 267-268 C° /bomlik/

Elemi analízis a CnH₁₂CI₂N₆.HCI összegképletre:

-24számolt /%/: C= 39,37%; H= 3,9o%; N= 25,o4% talált /%/: C= 39,o4%; H= 4,15%; N= 24,96% • ·

19. példa

2-Amino-4-(2,5-diklór-fenil)-6-[8-(3,4,5-trimetoxi-benzoil-oxi)-oktil-1-amino]-1,3,5-triazin

Mindenben az 1. példában leírtak szerint járunk el, azzal az eltéréssel, hogy dietanolamin helyett 8-(3,4,5-trimetoxi-benzoil-oxi)-oktilamint használunk. A kapott termék a cim szerinti vegyület.

Olvadáspont: 72-73 C°

Elemi analízis a C27H33CI2N5O5 összegképletre: számolt/%/: C= 56,06%; H= 5,75%; N= 12,11% talált /%/: C= 56,o9%; H= 6,o1 %; N= 12,o1 %

20. példa

2-Amino-4-(2,5-diklór-fenil)-6-(2-piperidino-etil-amino)-1,3,5-triazin

Mindenben az 1. példában leírtak szerint járunk el, azzal az eltéréssel, hogy dietanol-amin helyett 2-piperidino-etil-amint használunk. A kapott termék a cim szerinti vegyület.

Olvadáspont: 179-181 C°

Elemi analízis a Οι₆Η2οΟΙ₂Ν₆ összegképletre: számolt/%/: C= 52,32%; H= 5,49%; N= 22,88% talált/%/: C= 52,12%; H= 5,32%; N= 22,79%

21. példa

2-Amino-4-(2,5-diklór-fenil)-6-[4-[2-(4-metil-fenoxi)-etil]-piperazin-1-il]-1,3,5-triazin

-25 Mindenben az 1. példában leírtak szerint járunk el, azzal az eltéréssel, hogy dietanolamin helyett N-[2-(4-metil-fenoxi)-etil]-piperazint használunk. A kapott termék a cím szerinti vegyület.

Olvadáspont: 14o-141 C°

Elemi analízis a C22H24CI2N6O összegképletre: számolt/%/: C= 57,72%; H= 5,27%; N= 18,29% talált/%/: C= 57,59%; H= 5,27%; N= 18,42%

22. példa

2-Amino-4-(2,5-diklór-fenil)-6-[2-(N-fenil-amino)-etil-amino]-1,3,5-triazin

Mindenben az 1. példában leírtak szerint járunk el, azzal az eltéréssel, hogy dietanol-amin helyett N-fenil-etilén-diamint használunk. A kapott termék a cím szerinti vegyület.

Olvadáspont: 139-141 C°

Elemi analízis a Ci7H₁₆CI₂N6 összegképletre: számolt/%/: C= 54,41%; H= 4,3o%; N= 22,4o% talált/%/: C= 54,43%; H= 4,27%; N= 22,55%

23. példa

2-Amino-4-(2,5-diklór-fenil)-6-[4-(2-hidroxi-etil)-piperazin-1 -il]-1,3,5-triazin

Mindenben az 1. példában leírtak szerint járunk el, azzal az eltéréssel, hogy dietanol-amin helyett N-(2-hidroxietil)-piperazint használunk. A kapott termék a cim szerinti vegyület.

Olvadáspont: 185-127 C°

Elemi analízis a CisH^ChNeO összegképletre: számolt/%/: C= 48,79%; H= 4,91%; N= 22,76% talált /%/: C= 48,63%; H= 4,85%; N= 22,74% i

-2624. példa

2-Amino-4-(2,5-diklór-fenil)-6-(2-morfolino-etil-amino)-1,3,5-triazin

Mindenben az 1. példában leírtak szerint járunk el, azzal az eltéréssel, hogy dietanol-amin helyett 2-(N-morfolino)-etil-amint használunk. A kapott termék a cím szerinti vegyület.

Olvadáspont: 159-161 C°

Elemi analízis a Ci₅Hi₈CI₂N₆O összegképletre: számolt /%/: C= 48,79%; H= 4,91%; N= 22,76% talált/%/: C= 48,56%; H= 4,87%; N= 22,86%

25. példa

2-Amino-4-(2,5-diklór-fenil)-6-[^difenil-metil)-piperazin-1 -il]-1,3,5-triazin

Mindenben az 1. példában leírtak szerint járunk el, azzal az eltéréssel, hogy dietanol-amin helyett 1 -difenil-metil-piperazint használunk. A kapott termék a cím szerinti vegyület.

Olvadáspont: 217-218 0°

Elemi analízis a C26H24CI2N6 összegképletre: számolt /%/: C= 63,55%; H= 4,92%; N= 17,1o% talált /%/: C= 63,68%; H= 4,95%; N= 17,24%

26. példa

2-Amino-4-[2-(4-difenil-metil-piperazin-1-il)-etil-amino]-6-(2,5-diklór-fenil)-1,3,5-triazin

Mindenben az 1. példában leírtak szerint járunk el, azzal az eltéréssel, hogy dietanol-amin helyett 2-(4-difenil-metil-piperazin-1 -il)-etil-amint használunk. A kapott termék a cím szerinti vegyület.

Olvadáspont: 192-193 C°

Elemi analízis a C28H29CI2N7.I/H2O összegképletre:

• · • · · ·

-27számolt /%/: C= 61,88%; H= 5,56%; N= 18,o3% talált /%/: C= 61,87%; H= 5,68%; N= 18,o7%

27. példa

2-Amino-4-(2,5-diklór-fenil)-6-dietil-amino-1,3,5-triazin

Mindenben az 1. példában leírtak szerint járunk el, azzal az eltéréssel, hogy dietanol-amin helyett dietil-amin-hidrokloridot használunk. A kapott termék a cím szerinti vegyület.

Olvadáspont: 137-138 C°

Elemi analízis a C₁₃H₁₅CI₂N5 összegképletre: számolt /%/: C= 5o,o1%; H= 4,84%; N= 22,43% talált /%/: C=5o,25%; H= 4,75%; N= 22,22%

28. példa

2-Amino-4-(2,5-diklór-fenil)-6-di-izopropil-amino-1,3,5-triazin

Minden az 1. példában leírtak szerint járunk el, azzal az eltéréssel, hogy dietanol-amin helyett di-izopropil-amint használunk. A kapott termék a cim szerinti vegyület.

Olvadáspont: 158-159 C°

Elemi analízis a C^HwChNs összegképletre: számolt/%/: C= 52,95%; H= 5,63%; N= 2o,58% talált /%/: C= 53,o4%; H= 5,53%; N= 2o,71 %

29. példa

2-Amino-4-[(4-karbamoil-metil)-amino]-6-(2,5-diklór-fenil)-1,3,5-triazin Mindenben az 1. példában leírtak szerint jár unk el, azzal az eltéréssel, hogy dietanol-amin helyett glicin-amid-hidrokloridot használunk. A kapott termék a cim szerinti vegyület.

* κ

-28Olvadáspont: 260-261 C°

Elemi analízis a CnH_1oCl2N₆O.1/4H2O összegképletre: számolt /%/: C= 41,59%; H= 3,33%; N= 26,46% talált /%/: C= 41,98%; H= 3,4o%; N= 25,74%

3o. példa

2-Amino-4-(2,5-diklór-fenil)-6-pirollidino-1,3,5-triazin

Mindenben az 1. példában leírtak szerint járunk el, azzal az eltéréssel, hogy dietanol-amin helyett pirrolidint használunk. A kapott termék a cim szerinti vegyület.

Olvadáspont: 191-193 C°

Elemi analízis a Ci₃H₁₃CI₂N₅ összegképletre: számolt /%/: C= 5o,34%; H= 4,22%; N= 22,58% talált /%/: C= 5o,35%; H= 4,11 %; N= 22,53%

31. példa

2-Amino-4-(2,5-diklór-fenil)-6-(3-hidroxi-1 -pirrolidinil)-1,3,5-triazin-maleát

1. lépés

Mindenben az 1. példában leírtak szerint járunk el, azzal az eltéréssel, hogy dietanol-amin helyett 3-hidroxi-pirrolidint használunk. Ilyen módon 7,3 g cim szerinti terméket kapunk /bázis-formában/.

2. lépés

Az 1. lépésben kapott bázis-vegyületből 7,1 g-ot 1oo ml metanolban oldjuk, majd 2,67 g maieinsavat adunk hozzá. Ezt az oldatot eredeti térfogatának körülbelül ötödére betöményítjük, a kapott kristályokat szűrjük, így 6,4 g cim szerinti vegyületet kapunk, világos-sárga kristályok formájában.

V

-29Olvadáspont: 192-194 C°

Elemi analízis a C13H13CI2N5O.C4H4O4 összegképletre:

számolt/%/: C= 46,17%; H= 3,87%; N= 15,84% talált /%/: C= 46,o5%; H= 3,84%; N= 15,75%

32. példa (S)-2-amino-4-(2,5-diklór-fenil)-6-(2-hidroximetil-1-pirrolidinil)-1,3,5-triazin-hidroklorid

1. lépés

Mindenben az 1. példában leírtak szerint járunk el, azzal az eltéréssel, hogy dietanol-amin helyett (S)-2-hidroximetii-pirrolidint alkalmazunk. Ilyen módon 6,2 g cím szerinti terméket kapunk /bázis formában/.

2. lépés

Az 1. lépésben kapott bázis-vegyületből 5,1 g-ot 5o ml metanolban oldunk, ezt követően jeges hűtés mellett 6 ml 2o %-os sósavas metanolt adunk hozzá. A reakcióelegyet eredeti térfogatának tizedére betöményítjük, a kapott kristályokat kiszűrjük. így 2,6 g cím szerinti vegyületet kapunk fehér kristályok formájában.

Olvadáspont: 143-145 C°

Elemi analízis a C14H15CI2N5O.HCI.H2O összegképletre: számolt /%/: C= 42,60%; H= 4,60%; N= 17,74% talált /%/: C= 42,34%; H= 4,61%; N= 17,79%

33. példa (R)-2-amino-4-(2,5-diklór-fenil)-6-(2-hidroximetif-1 -pirrolidinil)-1,3,5-triazin-hidroklorid ····

-3οMindenben a 34. példában leírtak szerint járunk el, azzal az eltéréssel, hogy (S)-2-hidroximetil-pirrolidin helyett (R)-2-hidroximetil-pirrolidint használunk. A kapott termék a cím szerinti vegyület.

Olvadáspont: 14o-143 C°

Elemi analízis a CuH15CI2N5O.HCI.H2O összegképletre: számolt/%/: C= 42,60%; H= 4,60%; N= 17,74% talált /%/: C= 42,63%; H= 4,59%; N= 17,86%

34. példa

2-Amino-4-(2,5-diklór-fenil)-6-piperazino-1,3,5-triazin

Mindenben az 1. példában leírtak szerint járunk el, azzal az eltéréssel, hogy dietanol-amin helyett piperazint használunk. A kapott termék a cim szerinti vegyület.

Olvadáspont: 163-165 C°

Elemi analízis a C13H14CI2N6 összegképletre: számolt /%/: C= 48,o1%; H= 4,34%; N= 25,84% talált /%/: C= 47,89%; H= 4,21 %; N= 25,81 %

35. példa

2-Amino-4-(2,5-diklór-fenil)-6-(4-fenil-1-piperazinil)-1,3,5-triazin Mindenben az 1. példában leírtak szerint járunk el, azzal az eltéréssel, hogy dietanol-amin helyett N-fenil-piperazint használunk. A kapott termék a cim szerinti vegyület.

Olvadáspont: 2o3-2o6 C°

Elemi analízis a CigHuC^Ne összegképletre: számolt '%/: C = 56.87%; H= 4,52%; N= 2o,94% talált /%/: C= 56,77%; H= 4,43%; N= 2o,85% ·*· β • · · · ♦ » 9 r «·«·«·· « • · ··**«· * _β ·»» ·· · « **

-31 36. példa

2-Amino-4-(2,5-diklór-fenil)-6-(4-hidroxi-1-piperidinil)-1,3,5-triazin Mindenben az 1. példában leírtak szerint járunk el, azzal az eltéréssel, hogy dietanol-amin helyett 4-hidroxi-piperidint használunk. A kapott termék a cim szerinti vegyület.

Olvadáspont: 222-224 C°

Elemi analízis a C₁₄H₁₅CI₂N₅O összegképletre: számolt /%/: C= 49,43%; H= 4,44%; N= 2o,5g% talált /%/: C= 49,3o%; H= 4,53%; N= 2o,44%

37. példa

2-Amino-4-(2,5-diklór-fenil)-6-(3-hidroxi-1-piperidinil)-1,3,5-triazin Mindenben az 1. példában leírtak szerint járunk el, azzal az eltéréssel, hogy dietanol-amin helyett 3-hidroxi-piperidint használunk. A kapott termék a cim szerinti vegyület.

Olvadáspont: 178-18o C°

Elemi analízis a C₁₄H₁₅CI₂N₅O összegképletre: számolt /%/: C= 49,43%; H= 4,44%; N= 2o,59% talált /%/: C= 49,37%; H= 4,42%; N= 2o,57%

38. példa

2-Amino-4-(2,5-dik!ór-fenil)-6-tiomorfolino-1,3,5-triazin

Mindenben az 1. példában leírtak szerint járunk el, azzal az eltéréssel, hogy dietanol-amin helyett tiomorfolint használunk. A kapott termék a cim szerinti vegyület.

Olvadáspont: 239-241 C°

Elemi analízis a C₁₃Hi₃CI₂N₅S összegképletre: számolt /%/: C= 45,62%; H= 3,83%; N= 2o,46% * ,·

····

-32talált /%/: C= 45,45%; H= 3,66%; N= 2o,49%

39. példa

2-Amino-4-(2,5-diklór-fenil)-6-(2,6-dimetil-4-morfolinil)-1,3,5-triazin

Mindenben az 1. példában leírtak szerint járunk el, azzal az eltéréssel, hogy dietanol-amin helyett 2,6-dimetil-morfolint használunk. A kapott termék a cím szerinti vegyület.

Olvadáspont: 192-195 C°

Elemi analízis a C15H17CI2N5O összegképletre: számolt/%/: C= 5o,86%; H= 4,84%; N= 19,77% talált /%/: C= 5o,62%; H= 4,73%; N= 19,99%

40. példa

2-Amino-4-(2,5-diklór-fenil)-6-[4-[3-(4-metil-fenoxi)-propil]-1-piperazinil-1,3,5-triazin

Mindenben az 1. példában leírtak szerint járunk el, azzal az eltéréssel, hogy dietanol-amin helyett N-[3-(4-metil-fenoxi)-propil]-piperazint használunk. A kapott termék a cím szerinti vegyület.

Olvadáspont: 148-15o C°

Elemi analízis a C23H26CI2N6O összegképletre: számolt/%/: C= 58,36%; H= 5,54%; N= 17,75% talált/%/: 0=58,14%; H= 5,43%; N= 17,82%

41. példa

2-Amino-4-(2,5-diklór-fenil)-6-(3-pirrolin-1 -il)-1,3,5-triazin

Mindenben az 1. példában leírtak szerint járunk el, azzal az eltéréssel, hogy dietanol-amin helyett 3-pirrolint használunk. A kapott termék a cím szerinti vegyület.

• · · · · ·

Olvadáspont: 2o5-2o6 C°

Elemi analízis a C13HHCI2N5 összegképletre: számolt/%/: C= 5o,67%; H= 3,60%; N= 22,73% talált /%/: C= 5o,61 %; H= 3,57%; N= 22,69%

42. példa

2-Amino-4-(2,5-diklór-fenil)-6-(3-oxo-1-piperazil)-1,3,5-triazin Mindenben az 1. példában leírtak szerint járunk el, azzal az eltéréssel, hogy dietanol-amin helyett 2-oxo-piperazint használunk. A kapott termék a cim szerinti vegyület.

Olvadáspont: 275 C° felett számolt/%/: C= 46,o4%; H= 3,57%; N= 24,78% talált /%/: C= 45,86%; H= 3,73%; N= 24,60%

H-NMR (DMSO-d₆) delta: 3,23 (2H, bs), 3,89 (2H, bs), 4,2ο (2H, S),

7,2ο (2H, bs), 7,56 (2H, S), 7,73 (1H, S), 8,11 (1H, S).

43. példa

2-Amino-4-(4-benzil-1-piperidinil)-6-(2,5-diklór-fenil)-1,3,5-triazin Mindenben az 1. példában leírtak szerint járunk el, azzal az eltéréssel, hogy dietanol-amin helyett 4-benzil-piperidint használunk. A kapott termék a cim szerinti vegyület.

Olvadáspont: 159-161 C°

Elemi analízis a C21H21CI2N5 összegképletre: számolt/%/: C= 60,88%; H= 5,11%; N= 16,9o% talált /%/: C= 60,74%; H= 5,o9%; N= 16,97%

44. példa

2-Amino-4-(2,5-diklór-fenil)-6-(hexametilén-imin-1-il)-1,3,5-triazin

-34Mindenben az 1. példában leírtak szerint járunk el, azzal az eltéréssel, hogy dietanol-amin helyett hexametilén-imint használunk. A kapott termék a cím szerinti vegyület.

Olvadáspont: 155-156 C°

Elemi analízis a C₁₅Hi₇Cl2N₅ összegképletre: számolt/%/: C= 53,27%; H= 5,o7%; N= 2o,71% talált /%/: C= 53,17%; H= 4,99%; N= 2o,66%

45. példa

2-Amino-4-(2,5-diklór-fenil) -6-(2-metil-1 -piperidin-il)-1,3,5-triazin Mindenben az 1. példában leírtak szerint járunk el, azzal az eltéréssel, hogy dietanol-amin helyett 2-metif-piperidint használunk. A kapott termék a cím szerinti vegyület.

Olvadáspont: 136-137 C°

Elemi analízis a C15H17CI2N5 összegképletre: számolt/%/: C= 53,27%; H= 5,o7%; N= 2o,71% talált /%/: C= 52,81 %; H= 4,9o%; N= 2o,95%

46. példa

2-Amino-4-(2-karboxi-4-hidroxi-1-pifTOlidinil)-6-(2,5-diklór-fenil)-1,3,5-triazin

Mindenben az 1. példában leírtak szerint járunk el, azzal az eltéréssel, hogy dietaneiamin helyett 4-hidroxi-prolint használunk. A kapott termék a cim szerinti vegyület.

Olvadáspont: 138-145 C°

Elemi analízis a C14HUCI2N5O3.H2O összegképletre: számolt/%/: C= 43,32%; H= 3,89%; N= 18,o4% talált /%/: C= 43,63%; H= 3,65%; N= 18,17%

-3547. példa

2-Amino-4-(2,5-diklór-fenil)-6-(2-hidroximetil-4-hidroxi-1-pirrolidinil)-1,3,5-triazin

Mindenben az 1. példában leírtak szerint járunk el, azzal az eltéréssel, hogy dietanol-amin helyett 2-hidroximetil-4-hidroxi-pirrolidint használunk. A kapott termék a cim szerinti vegyület, mely fehér por.

Elemi analízis a Ci₄Hi5CI₂N₅O₂.1/2EtOH.1/2H₂O összegképletre: számolt/%/: C= 46,4o%; H= 4,93%; N= 18,o4% talált /%/: C= 46,36%; H= 4,8o%; N= 18,24%

H-NMR (CDCIs) delta: 1,7-2,0 (1H, m), 2,1-2,25 (1H, m), 2,67 (1H, bs), 3,4-3,85 (3H, m), 3,95-4,25 (1H, m), 4,35-4,55 (2H, m), 5,53 (2H, d, J=11 Hz),

7,25-7,4 (2H, m), 7,65 (1H, d, J=19 Hz).

48. példa

2-Amino-4-(2,5-diklór-fenil)-6-(3-hidroximetil-1 -pirrolidinil)-1,3,5-triazin-hidroklorid

Mindenben az 1. példában leírtak szerint járunk el, azzal az eltéréssel, hogy dietanol-amin helyett 3-hidroximetil-pirrolidint használunk. A kapott vegyületet a 32. példa 2. lépésben leírt módszerrel a cim szerinti sósavas sóvá alakítjuk.

Olvadáspont; 241-243 C°

Elemi analízis a Ci4H₁₅CI₂N₅O.HCÍ összegképletre; számolt/%/; C= 44,64%; H= 4,28%; N= 18,59% talált /%/: C= 44,47%; H= 4,34%; N= 18,68%

49. példa

2-Amino-4-(2,5-diklór-fenil)-6-(4-metánszulfonil-1-piperazinil)-1,3,5-triazin ··*·· ·· « (····· · ······ « · · ·· · ·· · · *«

-36Mindenben az 1. példában leírtak szerint járunk el, azzal az eltéréssel, hogy dietanol-amin helyett 1-metánszulfonii-piperazint használunk. A kapott termék a cim szerinti vegyület.

Olvadáspont: 184-186 C°

Elemi analízis a C14H16CI2N6O2S összegképletre: számolt /%/: C= 41,7o%; H= 4,00%; N= 2o,84% talált /%/: C= 41,59%; H= 3,85%; N= 2o,91 %

5o. példa (S)-2-amino-4-(2-karboxi-1-pirrolidinil)-6-(2,5-diklór-fenil)-1,3,5-triazin

Mindenben az 1. példában leírtak szerint járunk el, azzal az eltéréssel, hogy dietanol-amin helyett (S)-proiint használunk. A kapott termék a cim szerinti vegyület.

Olvadáspont: 144-147 C°

Elemi analízis a C₁₄H₁₃Cl2N₅O2 összegképletre: számolt/%/: C= 47,47%; H= 3,7o%; N= 19,77% talált /%/: C= 47,59%; H= 3,88%; N= 19,77%

51. példa

2-Amino-4-(2,5-diklór-fenil)-6-(3-metánszulfonil-amino-1-pirrolidinil)-1,3,5-triazin

Mindenben az 1. példában leírtak szerint járunk el, azzal az eltéréssel, hogy dietanol-amin helyett 3-metánszulfonil-amino-pirrolidint használunk. A kapott termék a cim szerinti vegyület.

Olvadáspont: 1o2-1o7 C°

Elemi analízis a CMH16CI2N6O2S.I/2CH3OH.I/2CHCI3 összegképletre, számolt/%/: C= 39,44%; H= 3,98%; N= 18,71% talált /%/: C= 39,77%; H= 3,9o%; N= 18,77% • · · · » 3

-37 52. példa

2-Amino-4-(2,5-diklór-fenil)-6-(3-hidroxi-1-azetidinil)-1,3,5-triazin Mindenben az 1. példában leírtak szerint járunk el, azzal az eltéréssel, hogy dietanol-amin helyett 3-hidroxi-azetidint használunk. A kapott termék a cim szerinti vegyület.

Olvadáspont: 256-257 C°

Elemi analízis a C12HHCI2N5O összegképletre: számolt /%/: C= 46,17%; H= 3,55%; N= 22,44% talált /%/: C= 45,93%; H= 3,48%; N= 22,o3%

53. példa

2-Amino-4-(2,5-diklór-fenil)-6-(3-hidroximetil-1-azetidinil)-1,3,5-triazin Mindenben az 1. példában leírtak szerint járunk el, azzal az eltéréssel, hogy dietanol-amin helyett 3-hidroximetil-azetidint használunk. A kapott termék a cim szerinti vegyület.

Olvadáspont: 224-226 C°

Elemi analízis a Ci₃H₁₃CI₂N₅O összegképletre: számolt /%/: C= 47,87%; H= 4,o2%; N= 21,47% talált /%/: C= 47,67%; H= 3,88%; N= 21,15%

54. példa

2-Amino-4-(2-karboxi-1-piperidini!)-6-(2,5-dikiór-fenil)-1,3,5-triazin Mindenben az 1. példában leírtak szerint járunk el, azzal az eltéréssel, hogy dietanol-amin helyett 2-karboxi-piperidint használunk. A kapott termék a cim szerinti vegyület.

Olvadáspont: 237-240 C°

Elemi analízis a C15H15CI2N5O2 összegképletre:

-38számolt /%/: C= 48,93%; H= 4,11%; N= 19,o2% talált/%/: C= 48,58%; H= 4,19%; N= 18,79%

55. példa

2-Amino-4-(2,5-diklór-fenil)-6-(4-hidroxi-4-fenil-1-piperidinil)-1,3,5-triazin

Mindenben az 1. példában leírtak szerint járunk el, azzal az eltéréssel, hogy dietanol-amin helyett 4-hidroxi-4-fenil-piperidint használunk. A kapott termék a cim szerinti vegyület.

Olvadáspont: 176-178 C°

Elemi analízis a C20H19CI2N5O összegképletre: számolt/%/: C= 57,7o%; H= 4,60%; N= 16,82% talált/%/: C= 57,54%; H= 4,58%; N= 16,76%

56. példa

2-Amino-4-(2,5-diklór-fenil)-6-(4-oxo-1-piperidinil)-1,3,5-triazin

Mindenben az 1. példában leírtak szerint járunk el, azzal az eltéréssel, hogy dietanol-amin helyett 4-oxo-piperidint használunk. A kapott termék a cim szerinti vegyület

Olvadáspont: 223-225 C°

57. példa

2-Amino-4-(2,5-diklór-fenil)-6-(4-hidroximetil-1-piperidinil)-1,3,5-triazin

Minden az 1. példában leírtak szerint járunk el, azzal az eltéréssel, hogy dietanol-amin helyett 4-hidroximetil-piperidint használunk. A kapott termék a cim szerinti vegyület.

Olvadáspont: 173-175 C°

Elemi analízis a C₁₅H₁₇Cl2N₅O összegképletre:

• *

-39számolt /%/: C= 5o,86%; H= 4,84%; N= 19,77% talált /%/: C= 5o,79%; H= 4,8o%; N= 19,74%

58. példa

2-Amino-4-(2,5-diklór-fenil)-6-(1-oxo-tiomorfolin-4-il)-1,3,5-triazin A 38. példában kapott vegyület 2 g-ját 15o ml ecetsavban oldjuk. Az így kapott oldathoz jeges hűtés mellett cseppenként 1,3 ml 3o %-os vizes hidrogén-peroxid-oldatot adagolunk. A reakciókeveréket további 3 órán keresztül ugyanezen a hőmérsékleten keverjük. A reakció befejeztével a hidrogén-peroxid-felesleget vizes nátrium-szulfit-oldattal elbontjuk és az elegyet betöményítjük. A kapott kristályokat szűréssel elválasztjuk, vízzel mossuk és szárítjuk. A cim szerinti vegyületet kapjuk, fehér kristályok formájában.

A termék súlya: 1,86 g Olvadáspont: 267-269 C°

Elemi analízis a C13H13CI2N5OS összegképletre: számolt/%/: C= 43,58%; H= 3,66%; N= 19,55% talált /%/: C= 43,21%; H= 3,58%; N= 19,24%

59. példa

2-Amino-4-(2,5-diklór-fenil)-6-(1,1 -dioxo-tiomorfolin-4-il)-1,3,5-triazin A 38. példában kapott vegyület 2,o g-ját 15o ml ecetsavban oldjuk. Az így kapott oldathoz jeges hűtés mellett 2,5 ml 3o %-os vizes hidrogén-peroxidoldatot adagolunk és a keverést 5o C°-on további 6 órán át folytatjuk. A kapott kristályokat kiszűrjük, metanollal mossuk, majd szárítjuk. A cim szerinti vegyületet kapjuk, fehér kristályok formájában.

A termék súlya: 1,84 g Olvadáspont: 275 C° felett

- 4ο Elemi analízis a Ci₃H₁₃Cl2N₅O2S összegképletre: számolt/%/: C= 41,72%; H= 3,5o%; N= 18,71% talált /%/: C= 41,8o%; H= 3,5o%; N= 18,67%

H-NMR (DMSO-de) delta: 3,1-3,25 (2H, m), 4,1-4,25 (2H, m),

7,2-7,35 (2H, bs), 7,56 (2H, S), 7,73-7,75 (1H, m).

60. példa

1,5-Didezoxi-1,5,-[[2-amino-4-(2,5-diklór-fenil)-1,3,5-triazin-6-il]-imino]-D-glucitol

Mindenben az 1. példában leírtak szerint járunk el, azzal az eltéréssel, hogy dietanol-amin helyett 1,5-didezoxi-1,5-imino-D-glucitolt használunk. A kapott termék a cim szerinti vegyület, fehér por formájában.

Elemi analízis a C15HVCI2N5O4.I/2C2H5OH.3/IOH2O összegképletre: számolt/%/: C= 44,62%; H= 4,82%; N= 16,26% talált /%/: C= 44,65%; H= 4,99%; N= 16,32%

H-NMR (MSO-d₆) delta: 3,29-3,38 (1H, m), 3,49-3,54 (1H, m), 3,58-3,66 (2H, m), 3,74-3,82 (2H, m), 4,45-4,57 (2H. m). 4,67 (1H, t, J=5 Hz).

4,89-4,96 (2H, m), 5,19-5,21 (1H, m), 6,85-7.o5 (2H, bs), 7,53-7,58 (2H, m), 7,69-7,7o (1H, m).

61. példa

2-Amino-4-(2,5-diklór-fenil)-6-(1 -azetidi n i l)-1,3,5-triazin

Mindenben az 1. példában leírtak szerint járunk el, azzal az eltéréssel, hogy dietanol-amin helyett azetidinint használunk. A kapott termék a cim szerinti vegyület.

Olvadáspont: 2o7-2o8 C°

-41 Elemi analízis a Ο₁₂ΗιιΟΙ₂Ν₅ összegképletre: számolt /%/: C= 48,67%; H= 3,74%; N= 23,65% talált /%/: C= 48,58%; H= 3,66%; N= 23,63%

62. példa

2-Amino-4-(2,5-diklór-fenil)-6-(3-amino-metil-1-pirrolidinil)-1,3,5-triazin-dihidroklorid

Mindenben az 1. példában leirtak szerint járunk el, azzal az eltéréssel, hogy dietanol-amin helyett 3-(terc-butoxi-karbonil-amino-metil)-pirrolidint használunk. Az igy kapott 6,3 g terméket 6o ml metanolban feloldjuk és keverés közben jeges hűtés mellett 2o ml 3o %-os sósavas etanolt adagolunk az oldathoz. Ezután további 2 órán át keverjük a reakcióelegyet. A kivált kristályokat szűrjük, igy a cim szerinti sósavas-sót kapjuk.

A termék súlya: 4,18 g

Olvadáspont: 275 C° felett

Elemi analízis a Ci4H₁₆Cl2Ns.2HCI.2H₂O összegképletre: számolt /%/: C= 37,52%; H= 4,95%; N= 18,75% talált /%/: C= 37,6o%; H= 4,96%; N= 18,93%

H-NMR (DMSO-de) delta: 1,7-1,95 (1H, m), 2,o5-2,3 (1H, m), 2,5-2,8 (1H, m), 2,92 (2H, bs), 3,25-3,45 (1H, m), 3,45-3,65 (1H, m), 3,65-4,0 (2H, m),

7,68 (2H, s), 7,83 (1H, s), 8,31 (3H, bs).

63. példa

2-Amino-4-(2,5-diklór-fenil)-6-(3-metánszulfonil-amino-metil-1-pirrolidinil)-1,3,5-triazin-hidroklorid

A 62. példában kapott vegyület semlegesítésével szabad bázist állítunk elő. A szabad bázis 2,1 g-ját 4o ml tetrahidrofuránban oldjuk, majd o,94 g / kálium-karbonátot és o,78 g metanszulfonil-kloridot adunk az oldathoz.

ι Λ • · · · · · · ♦ · ··· ··· ··· • · ·····’ · · • · · · ·· · ·· ···

-42Α reakciókeveréket szobahőmérsékleten 2ο órán keresztül reagáltatjuk. Ezután az elegyet a tetrahidro-furán eltávolításával betöményítjük, a maradékot vízzel hígítjuk és kloroformmal extraháljuk.

A kapott extraktumot vízzel mossuk, szárítjuk, majd a kloroformot kidesztilláljuk. A maradékot szilikagélen oszlopkromatográfiásan tisztítjuk /eluálószer: kloroform-metanol 19:1 arányú elegye/.

Termékként 2,3 g olajat kapunk, melyet a 32. példa 2. lépésében leírtakkal megegyező módon a cim szerinti sósavas-sóvá alakítjuk.

A termék olvadáspontja: 22o-23o C°

Elemi analízis a C₁₅Hi8CI₂N6O2S.HCl.1/2H2O összegképletre: számolt/%/: C= 38,93%; H= 4,36%; N= 18,16% talált /%/: C= 38,64%; H= 4,13%; N= 17,92%

4. hivatkozási példa

2-Amino-4-(2,5-diklór-fenil)-6-piperidino-1,3,5-triazin

Mindenben az 1. példában leírtak szerint járunk el, azzal az eltéréssel, hogy dietanol-amin helyett piperidint használunk. A kapott termék a cim szerinti vegyület.

Olvadáspont: 192-194 C°

Elemi analízis a Ci4Hi₅CI₂N₅ összegképletre: számolt/%/: C= 51,87%; H= 4,66%; N= 21,6o% talált/%/: C= 51,86%; H= 4,65%; N= 21,64%

5. hivatkozási példa

2-Amino-4-(2,5-diklór-fenil)-6-morfolino-1,3,5-triazin

Mindenben az 1. példában leírtak szerint járunk el, azzal az eltéréssel, hogy dietanol-amin helyett morfolint használunk. A kapott termék a cim szerinti vegyület.

• ·

1. Λ

-43 Olvadáspont: 189-191 C°

Elemi analízis a C₁₃H₁₃Cl2N₅O összegképletre: számolt/%/: C= 47,87%; H= 4,o2%; N= 21,47% talált /%/: C= 47,85%; H= 3,92%; N= 21,52%

1. Teszt-kisérlet

Antihepatiti; hatás

A találmány szerinti új vegyületek hepatitis-elleni hatékonyságát az alábbi tesztben vizsgáltuk egereken:

Ez a teszt a legegyszerűbb állatkisérleti metodika gyógyszerek hepatitis-elleni hatásának vizsgálatára. Ismert, hogy az ezzel a módszerrel mért antihepatitis hatás jó korrelációban van a humán-klinikai méréseredményekkel. [lásd Y. Kondo és munkatársai: Chem.Pharm. Bull. 38, 28872889 (199o)].

Mérési módszer: 6 hetes him BALB/C-egereket intravénásán 1 mg BCGvel kezelünk és ezután 2 héten keresztül 5o mg/kg-dózisban a vizsgált vegyületet orálisan beadjuk az állatoknak. Ezután /1 órával az utolsó kezelés után/ 2,5^ug lipo-poliszacharidot /röviden: LPS-t/ injektálunk intravénásán az állatokba, hepatitis indukálása céljából. Az LPS által 48 órán belül kiváltott elhullást százalékosan értékeljük. Az elhullás a kontroli-csoportban 8o-1oo % közötti érték.

Az LPS-adagolást követő 8 óra után kezdenek emelkedni a piazmatranszamináz-enzim /jelük: GOT, GPT/ szintek, de lényeges emelkedés még nem észlelhető 4 órán belül. Az összehasonlítás érdekében 4 óra után az orbitális vénából származó vért vizsgáljuk és a plazma transzamináz-szinteket /GOT, GDP/ meghatározzuk.

Az összehasonlító /referens/ vegyület a 2,4-diamin-6-(2,5-diklór-fenil)-1,3,5-triazin. Az eredményeket az 1. táblázatban mutatjuk be:

-441. táblázat

BCG-LPS-indukált fulmináns hepatitis gátlása egereken

A vizsgált vegyület Elhullott állatszám/ Gátlás %-ban

/példa/ száma	kezelt állatszám	GOT	GDP
1. példa	2/1 o ™	37™	17
2. példa	o/1 o ™	46™	33 ^x
3. példa	o/1 o “	37™	38
5. példa	o/1 o ™	43™	18
6. példa	2/1 o ™	34™	29
21. példa	o/1 o ™	29™	1o
3o. példa	o/18	45™	31
31. példa	1/18 **	47™	34«
32. példa	o/18 ™	62™	60^
33. példa	o/18 ™	39 ^x	41 ^x
37. példa	o/18 ™	43«	38 ^x
56. példa	o/15 ™	38^	37™
62. példa	o/15 ™	29 ^x	36™
5. hivatkozási példa	o/18 ™	58^	45™
Referens vegyület	o/1 o ^x	21	-6

< p o,o5 < p o,o1

XX . V

-45 A táblázatból látható, hogy a találmány szerinti vegyületek lényegében ugyanolyan védettséget adnak, mint az összehasonlításban használt referens vegyület és jelentős mértékben gátolják a vérszérum transzamináz-szintjének emelkedését, amely a máj rendellenes működését jelzi.

A fentiek alapján jelen találmány szerinti vegyületek kedvező antihepatitis-aktivitással rendelkeznek, ennélfogva hasznos gyógyszerek lehetnek a hepatitis gyógyításában, illetve megelőzésében.

2. Teszt-kísérlet

Máj kemo-onkogenézisének gátlása

Módszer: 5 hetes him F-344 patkányokon /jelzésük: Sic/ Solt és Fobermódszerével [Natúré, 263, 7o2-7o3/1976/] egy pre-kancerogén-léziós modellt alakítunk ki. Ennek a módszernek a lényege az alábbi:

A 4 hét időtartamot felölelő kisérletsor elején 0. időpontban az állatnak intraperitoneálisan 2oo mg/kg dietil-nitrozo-amint /rövidítve: DEN-t/ adagolunk. Ezt követően a 2. hét elején o,o2 % 2-acetil-amino-fluorent tartalmazó /rövidítve: AAN-t/ itatóvizet/ adagolunk ad libitum. A 3. hét elején 7o %-os hepatectomiát /máj 7o %-ának műtéti úton való eltávolítását/ végzünk.

A vizsgálandó vegyületet az állateledelhez /jelzése: F-2; Funabashi farm/ keverjük o,o1 % koncentrációban és a kísérlet 2. hetének első napján kezdjük adagolni, egészen a kísérlet utolsó napjáig. Jelen kísérletünkben az 1. példában leirt vegyület hatását vizsgáljuk és referens-vegyületként 2,4diamino-6-(2,5-diklór-fenil)-1,3,5-triazint használunk.

A kísérlet utolsó napján az összes állatot cervikális diszlokációval leöljük éteres anesztézia mellett. A máj egy részét azonnal kimetsszük és száraz jégaceton gyors-fagyasztóba helyezzük és felhasználásig itt tároljuk. A májból 8 um vastagságú metszeteket preparálunk és a Vectastein ABC KIT /Funakoshi Yakuhin/felhasználásával az ú.n. ABC-módszerrel /enzim-jelzett antitest-46-

módszerrel/ immunfestést végzünk, anti-glutation-S-transzferáz piacentátumot, röviden: GST-P-t, mint anti-testet alkalmazva. így, a metszeteket visszahelyezzük szobahőmérsékletre, vízmentes körülmények közé és megmentjük 1o mM foszfát-puffért tartalmazó sóoldatban /röviden PBS-ben/15 percen keresztül pH=7,2 értéken. Ezt követően a kecske normál szérumot és a primer antitestet/5oo-szoros hígításban, 2o irt-nyi mennyiségben/ráhelyezzük a metszetekre, majd egy éjszakán át hagyjuk reagálni. A reakció lefolyása után a metszetet PBS-sel mossuk. Ezután anti-nyúl szekunder anti-testet helyezünk a metszetre és a reakciót 3o percig hagyjuk lefutni. Újbóli PBS-sel történő mosás után azidin-biotin-komplexet hagyunk a metszeten reagálni 3o percen keresztül. A metszetet újból PBS-sel mossuk és o,o2 % hidrogén-peroxidot tartalmazó o,1 % diamino-benzidinnel /DAB/ kezeljük a színezés érdekében, ezután a metszetet dehidratáljuk és lezárjuk.

A prepetált májszövet-metszet 1 cm²-ére jutó GST-P-pozitiv léziók számát egy optikai mikroszkóp alatt számoljuk és az adott területet SPICCA-II. tipusú /gyártó: Japan Avionics/ analizátorral mérjük és értékeljük. A szignifikancia-számitást Student-féle t-teszttel végezzük és az eredményeket 5 %-os szint-szignikanciával értékeljük. Az eredményeket a 2. táblázatban mutatjuk be:

-47 2. táblázat

Máj kemo-onkogenezis gatlasa patkányban

Vizsgált anyag n=szám

Kontroll 1o

1.példa 1o

GST-P⁺ gócok száma /N/cm²/ gátlás %

58,4 + 6,7

41,5+5,2 28,

GSTP⁺ terület /mm²/cm²/ gátlás %

1,5 + 0,3 o,8+o,2 48,6

Kontroll 6 Referensvegyület 8

75,2± 16,3

67,9± 8,7 9,7

3,9+0,7

3,6+ o,7 7,7

A fenti táblázatból kiolvasható, hogy a találmány szerinti vegyületek egyik képviselője /1. példa szerinti vegyület/ o,o1 %-os koncentrációban -dacolva csökkenti a GST-P-pozitiv léziók számát és területét. A gátlás 28,9 %, ij ot·/® 48,6 % értéket ér il ι '' ysnakkcr a referensként használt ismert vegyület gyakorlatilag nem mutatott gátlást sem a GST-P-pozitiv lézók száma esetében /gátlás: 9,7 %/, sem a léziók területének esetében /gátlás: 7,7 %/.

-48• ······ ·· '<

• · · · · · ·

3. teszt-kisérlet

Akut toxicitás

5-ös csoportba osztott mindkét nembeli SD-törzsü patkányokat /28o-36o g/ használunk a toxicitás megállapítására. Az állatoktól a kezelést megelőző napon /16-18 órával előtte/ megvonjuk a táplálékot és 1 g/kg dózisban beadjuk az 1. példa szerinti vegyületet orálisan /gyomorszonda segítségével/. Ezután az elhullást egy hétig figyeljük és rögzítjük. A vizsgálati periódusban nem volt egyáltalán elhullás.

A fentiek alapján megállapítható, hogy a találmány szerinti vegyület/ek/ nem toxikusak, illetve toxicitásuk igen alacsony.

4. teszt-kisérlet

Testsúly-gyarapodás befolyásolása

Az 1. példában leirt vegyületet patkányoknak naponta adagoltuk, azzal a céllal, hogy a vegyület hatását megfigyeljük a testsúly-változásra, illetve testsúly-gyarapodásra. Megállapítható, hogy ismételt 1ooo mg/kg dózisban történő adagolás semmiféle befolyást nem okoz a testsúly-gyarapodásra.

1. Gyógyszerkészitési példa

Az 1. példában leirt vegyület 2 g-ját 7o g laktózzal és 3o g kukoricakeményitővel keverjük össze. Ezt követően 25 ml 16 %-os hidroxipropil-cellulóz-oldatot adunk a keverékhez és keverve-granuláljuk. Az így kapott granulátumot szárítjuk, szitáljuk és 2 g magnézium-sztearáttal, valamint 2 g talkummal összekeverjük és az így kapott kompozícióból rotarytablettázógépen préselve tablettákat készítünk.

-49Komponensek /11ο mg tablettára számolva/:

1. példa szerinti vegyület	2 mg
I aktóz	7o mg
kukoricakeményitő	3o mg
hidroxi-propil-cellulóz	4 mg
magnézium-sztearát	2 mg
talkum	2 mg

2. Gyógyszerkészitési példa

Az 1. példa szerinti vegyület 4 mg-ját 996 mg laktózhoz keverjük és az igy kapott keveréket porkészitménnyé alakítjuk.

Összefoglalva; a találmány szerinti vegyületek jelentős antihepatitis aktivitással, valamint máj-onkogenézis-gátló hatással rendelkeznek. Ez utóbbi hatást a referensként használt irsogladine-maleát gyakorlatilag nem is mutatja. A vegyületek alkalmazása biztonságos, mivel rendkívül alacsony toxicitást mutatnak.

A fentiek alapján, a találmány szerinti vegyületeket tartalmazó gyógyszerkészítmények alkalmasak lehetnek a hepatitis gyógyítására, illetve kivédésére emlősöknél, beleértve a humán felhasználást is.

Claims

SZABADALMI IGÉNYPONTOK

1. / Gyógyászati készítmény, azzal jellemezve, hogy hatóanyagként egy (I) általános képletül ahol a képletben

R¹ és R² jelentése egymással megegyező vagy egymástól eltérő szubsztituens, mely lehet hidrogénatom, szubsztituálatlan vagy szubsztituált alkil-, aralkil-, aralkenil- vagy aril-csoport, valamint R¹ és R² az őket összekötő N-atomon keresztül egy 4-től 8-ig terjedő tagszámú gyűrűs amint képezhet, ahol a gyűrűben a fentemlített nitrogén-atomon kívül nitrogén- oxigén- vagy kén-atom szerepelhet a gyűrűben és amely még további szubsztituenseket tartalmazhat, azzal a megkötéssel, hogy R¹ és R² egyszerre nem jelenthet hidrogén-atomot - vegyületet, annak sóját és/vagy szolvátját tartalmazza.
2. / Az 1. igénypont szerinti gyógyászati készítmény, azzal jellemezve, hogy a hatóanyag (I) általános képletében R¹ és R²jelentése egymással megegyezően vagy eltérően (1) hidrogénatom, (2) alkil-csoport, mely adott esetben szubsztituálva van hidroxil-, alkoxi-, amino-, monoalkil-amino-, dialkil-amino-, aril-amino-, 4-től 8-ig terjedő tagszámú ciklikus amin-, karboxil-, karbamoil-, ariloxi-, vagy aroiloxi-csoporttal, (3) aralkil-csoport, (4) aralkenil-csoport, vagy (5) aril-csoport.
3. / Az 1. igénypont szerinti gyógyászati készítmény, azzal jellemezve, hogy a hatóanyag (I) általános képletében -NR¹R²-csoport egy 4-től 8-ig terjedő tagszámú gyűrűs amino-csoportot jelent, mely adott esetben szubsztituálva

-51 van hidroxil-, οχο-, karboxi-, alkil-, hidroxialkil-, aril-oxialkil-, amino-alkil-, alkil szulfonil-amino-alkil-, alkil-szulfonil-amino-, alkil-szulfonil-aralkil-, alkil szulfonil-, aril-, aralkil-, 2-pirimidil- és ciklikus amino-csoporttal.

AJ Az 1. igénypont szerinti gyógyászati készítmény, azzal jellemezve, hogy a hatóanyag (I) általános képletében R¹ és R² ugyanazon vagy egymástól eltérően hidroxialkil-csoport, valamint -NR¹R² jelentése olyan pirrolidino-, piperidino- vagy morfolino-csoport, mely adott esetben szubsztituálva van.

57 Az 1. igénypont szerinti gyógyászati készítmény, azzal jellemezve, hogy a hatóanyag (I) általános képletében R¹ és R² jelentése ugyanazon vagy egymástól eltérően hidroxialkil-csoport, valamint -NR¹R² jelentése olyan pirrolidino-, piperidino- vagy morfolino-csoport, amely adott esetben hidroxil-, hidroxialkil-, οχο-, alkil-, amino- vagy amino-alkil-csoporttal van szubsztituálva.

67 Az 1.-5. igénypontok szerinti gyógyászati készítmény, azzal jellemezve, hogy hepatitis ellen használjuk.

77 (I) általános képletű vegyületek, azok sói és/vagy szolvátjai - ahol a képletben az R¹ és R² jelentése az 1.-5. igénypontokban megadott, azzal a megkötéssel, hogy R¹ és R² egyszerre nem jelenthet hidrogénatomot, valamint -NR¹R² nem jelenthet szubsztituálatlan piperidino- vagy morfolino-csoportot.

/1 képletrajzzal/