SE465270B - Antipsykotiska ringkondenserade pyridinylpiperazinderivat, foerfarande foer framstaellning daerav samt farmaceutisk beredning - Google Patents

Description

465 270 10 15 20 25 30 35 /ïf Gino tiazolidindiontyp lv! succinimidtyp .i iL, morfolindiontyp (V kan vara O eller S) ftalimidtyp (U kan vara C=O eller S02) benzylisk karbinoltyp Tekniken inom detta tekniska område har berikats i hög grad under de sista femton åren, i synnerhet från forsk- ningsgruppen hos Bristol-Myers Company. Den mest närlig- gande tekniken, som innefattar föreningar med CNS-aktivitet, kan diskuteras mot bakgrund av följande allmänna struktur- formel (1). 10 15 20 25 30 35 465 270 (l) vari "alk" är en alkylenkedja, som sammanbinder piperazin- ringen och den cykliska imidgruppen, och B är en hetero- cyklisk ring med eventuella substituenter.

Wu, et al, amerikanska patenten 3 717 634 och 3 907 801 samt motsvarande publikation av Wu, et al - J. Med. Chem., 15, 447-479 (1972) - beskriver olika psykotropa azaspiro- /4.5/-dekandion-föreningar, vari B representerar olika monocykliska heterocykler, såsom pyridin, pyrimidin eller triazin, samtliga med eventuella substituenter.

Temple, Yevich och Lobeck avslöjar i det amerikanska paten- tet 4 305 944 psykosedativa azaspiro/4.5/dekandion-före- ningar, vari B är en 3-cyanopyridin-2-yl- eller 3-metoxi- pyridin-2-yl-gruppering.

Temple, Yevich och Lobeck beskriver i det amerikanska paten- tet 4 361 565 psykosedativa dialkylglutarimidföreningar, vari B är en 3-cyanopyridin-2-yl-ring, som kan uppbära en andra substituent.

Temple och Yeager avslöjar i de amerikanska patenten 4 367 335 och 4 456 756 antipsykotiska tiazolidindioner och spirotiazolidindioner, vari B är en 2-pyridinylring, som_antingen är osubstituerad eller innehåller en cyano- substituent.

Temple och Yevich avslöjar i de amerikanska patenten 4 411 901 och 4 452 799 antipsykotiska föreningar med en mångfald cykliska imid- och bensyliska karbinolgrupperingar, vari B är antingen ett benzisotiazol- eller benzisoxazol- ringsystem.

Vidare vill vi hänvisa till följande anhängiga patent- ansökningar. _4; 465 270 10 15 20 25 30 35 40 I amerikanska patentansökan 531 519, ingiven den 12 sep- tember 1983 och nu godkänd, avslöjar New och Yevich psyko- tropa föreningar av succinimid- och ftalimidtyp, vari B är en 2-pyrimidinylring. Dessa föreningar uppvisar antianxio- lytisk aktivitet.

En serie antipsykotiska 1-fluorfenylkarbonyl-, -karbinol-, -ketal- och -propyl-4-(2-pyrimidinyl)piperaziner avslöjas av Yevich och Loback i amerikanska patentansökan š83 309, inlämnad den 18 december 1984.

Slutligen avslöjar New, Yevich och Loback i amerikanska patentansökan 691 952, som ingavs den 16 januari 1985, en serie antipsykotiska föreningar, som innehåller en mång- fald cykliska imidgrupperingar och vari B är ett mono- eller disubstituerat pyridinringsystem.

Ehuru ovan angivna psykotropa föreningar allmänt är besläk- tade med föreningarna enligt uppfinningen skiljer sig de icke desto mindre från dessa av strukturella skäl beroende på B-grupperingen i strukturformel I. I föreningarna enligt teknikens ståndpunkt är i huvudsak B vanligen en monocyklisk heteroarylring, varvid de enda exemplen på bicykliska system är kondenserade Qgnågringheterocykler, dvs. benzisotiazol- eller benzisoxazolringsystem. Detta skiljer dessa föreningar från föreningarna enligt föreliggande uppfinning, i vilka B utgörs av olika klasser av kondenserade heterocykliska ringar, dvs. furo-, pyrrolo-, cyklopentadieno- eller tienopyridin- ringsystem. Föreliggande föreningar skiljer sig även farma- kologiskt från de kända föreningarna på grund *av de psykotropa skaperna och biverkningsprofilen. I detta avseende uppvisar föreningarna enligt föreliggande uppfinning selektiv anti- psykotisk (neuroleptisk) aktivitet med serotoninantagonism och, vilket är överraskande, har låga affiniteter för dopamin- receptorer, vilket är i motsats till ovan beskrivna anti- psykotiska medel enligt teknikens ståndpunkt. I detta av- seende uppvisar föreliggande föreningar farmakologiskt sett viss likhet med det atypiska neuroleptiska standardmedlet, klozapin (2); se The Merck Index, tionde upplagan (1983), sid 344, och däri givna hänvisningar. i 10 15 20 25 30 35 40 465 270 (2) Såsom framgår tillhör klozapin dibenzodiazepinklassen av psykotropa medel, vilken klass har ringa strukturell likhet med föreliggande föreningar. Vidare syns föreliggande före- ningar sakna potential för att orsaka den ogynsamma extra- pyramidala symptomatologi som är förknippad med den kroniska administreringen av för närvarande använda antipsykotiska medel. Vidare har utvalda föreningar enligt uppfinningen vid djurmodeller visat sig ha förmåga att reversera katalepsi, som härrör från administrering av trifluoperazin, ett neuro- leptiskt standardmedel.

I sin bredaste aspekt avser föreliggande uppfinning pipera- zinylderivat med neuroleptiska (antipsykotiska) egenskaper, vilka har formel I .n? R: [H z m” 'I och dess farmaceutiskt godtagbara syraadditionssalter. _6; 465 270 10 15 20 25 30 35 40 I formel I representerar Z någon av följande grupper: 4 O R6 R ¿. R5_____ - q- - æ w-š, e 0 f” _ (b) _ O OH femeíjjí» (å) (e) I gruppen (a) är R3 och RA oberoende av varandra väte eller C1_4-alkyl eller R3 kedja. I gruppen (b) är R och R4 är sammantagna en C3-C6-alkylen- 5 och R6 oberoende av varandra väte, C1_4-alkyl eller A-substituerad fenyl, där A är väte eller 5 och R6 sammantagna en butylenkedja; halogen, eller är R W kan vara S (en švavelatom) eller CH2 (en metylengrupp).

I gruppen (c) är V en syre- eller svavelatom. I gruppen (d) är G väte, Cl_¿-alkyl, C1_¿-alkoxi eller halogen, m är l-4 och U är C=O eller S02. Vidare är i formel I n 2-4, med det förbehållet att, när Z är (e), n är 3; R1 är väte eller C1_¿- alkyl; antingen X eller Y är oberoende av varandra CH2, O, s, eller NR7, med det förbehållet ett den andra ev x eller Y alltid måste vara =CH-; R2 är väte, Cl_4-alkyl, C1_4- alkoxi, C1_4-alkvltio, halogen eller hydroxyl; och R7 är väte eller C1_¿-alkyl. Beteckningen C1_¿ kan även definieras som "lägre".

Föredragna klasser av föreningar utgörs av föreningar med 5 och R sammantagna som en butylenkedja och med W som en svavelatom; 6 formel I, vari Z kan vara grupperna (a); (b) med R och (c) vari V är en syreatom; och (e). För dessa föredrag- na klasser är Y antingen en syre- eller svavelatom och X är metinyl (=CH-); n är 4, med undantag då Z är (e), i vil- 10 15 20 25 30 35 40 _7“ 465 270 ket fall n är 3; och R2 är väte.

Det finns två klasser av synnerligen föredragna föreningar.

För den klass av föreningar vari Y är en syreatom är Z an- tingen (a), (c) med V som syreatom och (e). För den klass av föreningar vari Y är en svavelatom är Z antingen (a), (b) eller (e).

De farmaceutiskt godtagbara syraadditionssalterna enligt uppfinningen är sådana, där anjonen icke signifikant bi- drar till saltets toxicitet eller farmakologiska aktivitet, och är som sådana farmakologiska ekvivalenter till baserna med formeln I. De föredras i allmänhet för medicinskt bruk.

I vissa fall uppvisar de fysikaliska egenskaper, som gör dem mera önskvärda för farmaceutiska beredningar, såsom förbätt- rad löslighet, frånvaro av hygroskopicitet, komprimerbarhet vid tablettberedning och kompatibilitet med andra bestånds- delar med vilka substansen kan komma att användas för farma- ceutiskt bruk. Salterna framställs rutinmässigt genom bland- ning av basen med formeln I med den utvalda syran, före- trädesvis i lösning under utnyttjande av ett överskott av ett vanligen använt inert lösningsmedel, såsom eter, bensen, etanol, etylacetat, acetonitril eller vatten. Saltformen kan även framställas medelst någon av de övriga standardmetoder som finns beskrivna i detalj i litteraturen och är tillgäng- liga för fackmannen. Exempel på användbara organiska syror är karboxylsyror såsom maleinsyra, ättiksyra, vinsyra, propionsyra, fumarsyra, isetionsyra, bärnstensyra, pamoin- syra, cyklamsyra, pivalinsyra och liknande; användbara oorganiska syror är hydrohalidsyror såsom HCl, HBr och HI; svavelsyror; fosforsyror; och liknande.

Det är även underförstått att föreliggande uppfinning avser att innefatta eventuella stereoisomerer, som exempelvis kan uppträda när Z innehåller en asymmetrisk kolatom, såsom i (e) och möjligen i (b). Separation av de individuella stereo- isomererna kan utföras genom tillämpning av olika metoder, som är väl kända för fackmannen.

Föreningarna enligt föreliggande uppfinning är användbara 465 270 10 15 20 25 30 35 Å0 -ga farmakologiska medel med psykotropa egenskaper. I detta av- seende utövar de selektiv aktivitet på det centrala nerv- systemet i ogiftiga doser och är av speciellt intresse som antipsykotiska (neuroleptiska) medel. Såsom andra kända antipsykotika framkallar föreningarna med formeln I vissa svar i farmakologiska testsystem in vivo och in vitro, vilka svar är kända att väl korrelera med lindrfiugav symp- tom på akut och kronisk psykos hos människa.

För subklassificering av den psykotropa aktiviteten och spe- cificiteten hos föreliggande föreningar kan man utnyttja CNS-receptorbindningsmetodologi in vitro. Vissa föreningar (betecknas vanligtvis ligander) har identifierats, vilka selektivt binds till specifika högaffinitetscentra i den hjärnvävnad som ansvarar för psykotrop aktivitet eller potentiella biverkningar. Inhibition av bindningen av radio- aktivt märkt ligand till dylika specifika högaffinitets- centra anses utgöra ett mått på föreningens förmåga att på- verka motsvarande CNS-funktion eller orsaka biverkningar in vivo. Denna princip utnyttjas vid tests, exempelvis vid uppmätning av inhibitionen av /3H/spiperon-bindning, som indikerar signifikant dopaminreceptorbindningsaktivitet (se Burt, et al., Molecular Pharmacology, lå, 800 (l976); Science, 196, 326 (l977); Crease, et al., Science, 192, 481 (1976)).

Vissa av de viktigaste bindningstests som används återges i tabell I nedan.

Receptorbindningstests Tes t Specifikt Nr. Förmodat receptorcentrum Använd ligand bindningsmedel 252A. Dopaminlspiperon/ [3H]spiperon D(+)-butaklamol neuroleptisk 252B Alfa-l ZSHYWB-4101 Fentolamin 252E Serotonin typ l (5-HT1) [3H]5-HT 5-HT 2521 Serotonin typ 2 (5-HT2) [3H]spiperon D-lysergid Referenser: 252A - enl. supra. 252B - Crews, et al., Science, 202:322, 1978.

Rosenblatt, et al., Brain Res., l60:l86, 1979. 10 15 20 25 30 35 40 _* 465 270 - U'Prichard, §t_al., Science, 1992197, 1978; gglgg.

Pharmacol., 13:454, 1977 252E - Bennett och Snyder, yglgg. Pharmacol., 12: 373, 1976. 2521 - Peroutka och Snyder, yglgg. Pharmacol., 16: 687, 1979.

Data härrörande från ovan angivna bindningstests visar att föreningsfamiljen enligt föreliggande uppfinning har mått- lig till låg affinitet med avseende på dopaminergiska recep- torer men mycket större affinitet för både serotonin S1- och -S2-centra. Dessa bindningsegenskaper skiljer förelig- gande föreningar från föreningarna enligt teknikens stånd- punkt liksom från de flesta idag kliniskt använda anti- psykotiska medlen. I detta avseende har föreliggande före- ningar vissa farmakologiska egenskaper gemensamt med det atypiska neuroleutiska standardmedlet klozapin, en dibenzo- diazepinförening. Frånvaron av dopaminergiska bindnings- affiniteter hos föreliggande föreningar synes vara relate- rad till en minskad benägenhet att framkalla de icke önsk- värda extrapyramidala biverkningar som är förenade med de flesta idag använda antipsykotiska medlen.

Bindningsaktiviten¶1hos alfa-1-receptorn (test 252B) visar att föreningarna enligt föreliggande uppfinning förmodligen uppvisar enêsederande aktivitetskomponent, vilket ofta är önskvärt vid behandling av subgrupper av psykotiska patien- ter.

Följande testsystem in vivo är exempel på konventionella testsystem som används för att klassificera och differen- tiera ett psykotropt medel från ett icke-specifikt CNS- undertryckande medel och fastställa potentiella biverk- ningar, såsom kataleptisk aktivitet. ïabell 2 Tests in vivo för att utvärdera föreningar med formel I. l. Konditionerat undvikande svar (CAR) - uppmätning av ett läkemedels psykosedativa aktivitet genom fastställande av dess dämpning av undvikande svaret på elektrisk chock hos dresserade fastande råttor. Se Albert, Pharmacologist, í¿ 152 (1962); Wu, gt al., ¿¿ §§§¿ ghgm., lå, 876-881 (1969). _1Q_ 465 270 10 15 20 25 30 35 2. Inhibition av apomorfin-inducerad (APO) Stereotypi - en utvärdering av blockeringen av dopaminergisk aktivitet hos råttor uppmätt genom den dämpning av beteendesyndromet som orsakas av dopaminagonisten apomorfin. Se Janssen, gt ål., Anzneimittel. Forsch., ll, 841 (1966). 3. Katalepsi - läkemedelsinducerad katalepsi hos råttor är predikament på potentiella extrapyramidala symptom (EPS) hos människa. Se Costall, gt al., Psychopharmacologia, Qi, 233-241 (l974); Berkson, g¿ Amer. Statist. Assoc., 48, 565-599 (1953). 4. Katalepsireverseringj - uppmätning av ett läkemedels förmåga att reversera neuroleptiskt inducerad katalepsi hos råtta.

Enligt den farmakologiska profil som har fastställts me- dels ovan angivna tests in vivo har föreningarna med for- meln I lovande antipsykotisk potential genom att de är rela- tivt potenta vid CAR-testet med onfla ED50-värden understi- gande 100 mg/kg kroppsvikt och de blockerar effektivt apo- morfininducerad stereotypi. Denna blockering av apomorfin- inducerad stereotypi kan återspegla antagonistaktivitet och har godtagits som en relativt specifik screening-metod på neuroleutisk aktivitet. Föreliggande föreningsfamilj kan anses ha selektiv antipsykotisk aktivitet eftersom den antipsykotiska aktiviteten visar sig vid doser som ej or- sakar katalepsi. Föreliggande föreningar är icke endast relativt inaktiva vad gäller framkallande av katalepsi utan, vad som är mera betydande, föredragna föreningar en- ligt uppfinningen uppvisar förmågan att reversera neuro- leptiskt inducerad katalepsi med EDSO-värden understigande 20 mg/kg vid peroral administrering. Betydelsen av verk- ningarna av föreningarna enligt1qmffiufingen på katalepsi- induktion och reversering inses bättre när man beaktar att antipsykotiska medel som en klass är kända att fram- kalla extrapyramidala reaktioner. Dessa icke önskvärda extrapyramidala reaktioner representerar en allvarlig be- handlingsbegränsning och innefattar akut torsionsdystoni, akatesi, Parkinsonism och tardiv dyskinesi. Vissa repre- sentativa biologiska data in Xiyg återges i tabell 6 nedan. 10 15 20 25 30 35 40 _11' 465 270 Sammanfattningsvis kan således konstateras att föreliggande föreningar har psykotropa egenskaper, som gör dem speciellt lämpade för användning som selektiva antipsykotiska (neuro- leutiska) medel med ringa potential för biverkningar i form av motivitetsstörningar. Föreliggande föreningar kan således användas för att lindra ett psykotiskt tillstånd hos ett däggdjur, som är i behov av en dylik behandling gflkm att man till däggdjuret systemiskt administrerar en effektiv dos av en förening med formeln I eller ett farmaceutiskt godtagbart syraadditionssalt därav.

Administrering och dosering av föreningarna med formeln I kan ske på samma sätt som för referensföreningen klozapin; se Egg gergk lndgš, tionde upplagan, (1983), sid 344 och däri angivna hänvisningar. Ehuru doseringen i varje enskilt fall noggrant måste avpassas efter sund yrkesmässig bedömning un- der beaktande av recipientens ålder, vikt och tillstånd, ad- ministreringssättet och sjukdomens natur och svårighetsgrad, är i allmänhet dagsdosen från cirka 0,05 till cirka 10 mg/kg, företrädesvis 0,1-2 mg/kg vid parenteral administrering och från cirka l till cirka 50 mg/kg, företrädesvis 2-30 mg/kg, vid peroral administrering. I vissa fall kan en tillräcklig terapeutisk effekt uppnås vid lägre doser, medan i andra fall större doser krävs. Med "systemisk administrering" avses i föreliggande sammanhang peroral, rektal och parenteral ad- ministrering, dvs. intramuskulär, intravenös och subkutan administrering. Allmänt visar det sig att, när en förening enligt föreliggande uppfinning administreras peroralt, vil- ket är det föredragna administreringssättet, en större mängd av det aktiva medlet krävs för åstadkommande av samma verkan som en mindre mängd som ges parenteralt. I enlighet med god klinisk praxis är det föredraget att administrera förelig- gande föreningar på en koncentrationsnivå, som ger en ef- fektiv antipsykotisk (neuroleutisk) effekt utan några skad- liga eller svåra biverkningar.

Terapeutiskt administreras föreliggande föreningar i all- mänhet som farmaceutiska beredningar, som innefattar en effektiv antipsykotisk mängd av en förening med formeln I eller ett farmaceutiskt godtagbart syraadditionssalt därav 465 270 'lä 10 15 20 25 30 35 40 och en farmaceutisk godtagbar bärare. Farmaceutiska bered- ningar för tillhandahållande av en dylik behandling inne- håller en större eller mindre mängd, exempelvis från 95 till O,5%, av minst en förening enligt föreliggande upp- finning i kombination med en farmaceutisk bärare, varvid bäraren utgörs av ett eller flera fasta, halvfasta eller flytande utspädningsmedel, fyllmedel och beredningsadjuvan- tia, som är ogiftiga, inerta och farmaceutiskt godtagbara.

Dylika farmaceutiska beredningar föreligger företrädesvis i doseringsenhetsform, dvs. fysikaliskt åtskilda enheter, som innehåller en i förväg fastställd mängd av läkemedlet motsvarande en bråkdel eller en multipel av den dos som har beräknats tillhandahålla det önskade terapeutiska svaret.

Doseringsenheterna kan innehålla l, 2, 3, 4 eller flera en- keldoser eller alternativt l/2, l/3 eller 1/4 av en enkel- dos. En enkeldos innehåller företrädesvis en mängd, som är tillräcklig för att framkalla önskad terapeutisk effekt vid administrering vid ett tillfälle av en eller flera doseringa- enheter enligt ett i förväg fastställt doseringsschema, van- ligen hela, hälften av, tredjedelen av eller fjärdedelen av dagsdosen, som administreras 1, 2, 3 eller 4 gånger dagligen.

Andra terapeutiska medel kan även vara närvarande. Farma- ceutiska beredningar, som tillhandahåller från cirka l till 500 mg av den aktiva beståndsdelen per enhetsdos föredras och framställs konventionellt som tabletter, pastiller, kapslar, pulver, vattenhaltiga eller oljehaltiga suspen- sioner, siraper, tinkturer, mixturer och vattenlösningar.

Föredragna orala kompositioner föreligger i form av tab- letter eller kapslar och kan innehålla konventionella ex- cipienter, såsom bindemedel (exempelvis sirap, akacia, gelatin, sorbitol, dragant eller polyvinylpyrrolidon), fyllmedel (exempelvis laktos, socker, majsstärkelse, kal- ciumfosfat, sorbitol eller glycin), smörjmedel (exempelvis magnesiumstearat, talk, polyetylenglykol eller kiseldioxid), desintegreringsmedel (exempelvis stärkelse) och vätmedel (exempelvis natriumlaurylsulfat). Lösningar eller suspen- sioner av en förening med formeln I med konventionella far- maceutiska vehikler används för parenterala beredningar, såsom en vattenlösning för intravenös injektion eller en oljesuspension för intramuskulär injektion. Dylika bered- 10 15 20 25 30 35 465 270 ningar,med önskad klarhet, stabilitet och användbarhet för parenteralt bruk erhålls genom att man upplöser 0,1 - 10 viktprocent av den aktiva föreningen i vatten eller en ve- hikel, som utgörs av en flervärd alifatisk alkohol, såsom glycerol, propylenglykol, polyetylenglykol eller blandningar därav. Polyetylenglykolerna utgörs av en blandning av icke- flyktiga, vanligen flytande polyetylenglykoler, som är lös- liga i både vatten och organiska vätskor och som har molekyl- vikter av från cirka ZOO till 1500.

De föreningar med formeln I vari Z utgörs av gruppen (a-e) enligt föreliggande uppfinning erhålls medelst förfaranden som innefattar alkylering av piperazinyl- eller "imid"- mellanprodukter, vilka förfaranden är analoga med de meto- der som har beskrivits av Wu, gt al., i ovan angivna patent- skrifter eller av Temple, gt ål i ovan angivna patentskrif- ter, vilka samtliga införlivas härmed genom hänvisning där- till. Dessa förfaranden kan underordnas ett enhetsförfaran- de, som används för framställning av föreningarna med formeln I. Förfarandena kan varieras i syfte att framställa andra föreningar, som omfattas av denna uppfinning men som ej specifikt avslöjas. Variationer av förfarandena för att framställa samma föreningar på något annorlunda sätt är vi- dare uppenbara för fackmannen. Vissa exempel ges nedan i åskådliggörande syfte.

Enhetsförfarande. R2 R1 JF¿§Y D-E + J- \__/ (n) (m) I detta reaktionsschema har R1,R2, X och Y samma betydel- ser som i samband med formeln I ovan. Symbolen "D" är an- tingen de tvåvärda strukturer som är relaterade till grup- perna (a-d), som visas nedan i form av partiella strukturer (a'-d'), eller också är "D" gruppen (e') som även visas nedan. 465 270 ua w-ß O (a') b' o ( ) (om (GV) (efl) 15 I grupperna (a'-e') har samtliga symbolerna de betydelser som har angivits ovan. Symbolen "E" i ovan angivna reak- tionsschema kan vara 0; N-H; eller N-(CH2)n-Q. Symbolen "n" har ovan angivna betydelse och "Q" avser en lämplig 20 utträdande grupp såsom klorid, bromid, jodid, sulfat, fos- fat, tosylat elleâ mesylat. Symbolen "J" kan vara HZN-(CH2)n-; Q=(CH2)n-; [::: Q ; eller H-. Relationen mellan E och J är zs J I :Mefbd'Nr A B ' C ' Närfvs 2; ina) fr: (nu) /ïv-(cngnfo me) .nå ans ~ nzu-(Cnzfln- x-(cnfn- helíïarq-G H- 30 (IIIa) C (IIIc) ' (IIIb) (nnv) 35 torrt-iösnfmedel I qäp 40 10 15 20 25 30 35 40 e _15- 465270 n Rz bx-n + Q-(c-:Qn-r: y ---+ 1 m mb z) IIb + (IIIb' är ett specialfall där n är 4).

Metod C (den föredragna metoden) R? Rl xf-.K Qflfllønfl + H C) __» I 110 IIIc _16.. 465 270 10 15 20 25 30 35 40 Kondensationsförfarandet enligt metod A utförs genom att man återLmmmkokar_ reaktanterna i ett torrt, inert reaktionsmedium, såsom pyridin efler xylen. Vid metoderna B och C utförs för- farandet under reaktionsbetingelser, som är lämpliga för framställning av tertiära aminer genom alkylering av se- kundära aminer. Reaktanterna upphettas i en lämplig orga- Hisk vätska vid temperaturer av från cirka 600 till cirka 100°C i närvaro av ett syrabindande medel. Bensen, dimetyl- formamid, etanol, acetonitril, toluen och n-butylalkohol är föredragna exempel på det organiska flytande reaktionsmediet.

Det föredragna syrabindande medlet är kaliumkarbonat men and- ra oorganiska och tertiära organiska baser kan användas inne- fattande andra alkali- och jordalkalimetallkarbonater, -bikarbonater eller -hydrider och tertiära aminer. Samtliga tre metoder har utförligt beskrivits i de patentpublikationer som vi hänvisar till ovan och dessa införlivas härmed genom hänvisning därtill. För föreningarna enligt föreliggande uppfinning är metod C den föredragna syntesmetoden. De er- forderlig mellanprodukterna IIc syntetiseras medelst metoder, som anges i ovan angivna patentskrifter.

För framställning av produkter med formeln I, vari Z är (e), utnyttjas följande modifikation av metod C.

Få ..._,....._._.-... _. . _., .. .-.v 1):alkZlering 2) ketal°hvdro1vs_= }ä0 Ild 3)natriunhorhydriá 10 15 20 25 30 35 40 '-114 465 270 Som exempel på en variation av metoden för att framställa föreningar med formeln I på ett något annorlunda sätt kan en Z-substituerad alkylpiperazin (IV) omsättas med ett lämp- ligt kondenserat bicykliskt pyridinsystem (V) för erhållande av en produkt med formeln I, exempelvis Rz nl z- (Oriya-á min + q G ___, I . N - IV V Sammanfattningsvis beskrivs således ett förfarande för fram- ställning av en förening med formeln I, varvid förfarandet innebär att man (a) omsätter en mellanprodukt med formeln IIa no \/ IIa vari symbolen "D" är den tvåvärda strukturen enligt någon av formlerna a'-d' 0 a 0 1:3 Rs ]/_!< (av) (v) (f) (om (f) med en mellanprodukt med formeln IIIa '-18; 465 270 10 15 20 25 30 35 40 2 R1 vu H2»- III pa vari Rl, R2, n, X och Y har ovan angivna betydelser, för -framställning av en förening med formeln I; eller (b) omsätter en förening med formeln Ilb (ha \~./ IIb med en mellanprodukt med formeln IIIb IIIb vari Q är en lämplig utträdande grupp såsom klorid, bromid, jodid, sulfat, fosfat, tosylat eller mesylat och D, R1,R2, n, X och Y har ovan angivna betydelser, för framställning av en produkt med formeln I; eller (c) omsätter en förening med formeln IIb med en mellanprodukt med formeln IIIb' R? Q 9 00,. @§\ \c_4/ IIIb' 10 15 20 25 30 35 40 "w" 465 270 2 vari Q, R1, R , X och Y har ovan angivna betydelser, för erhållande av en produkt med formeln I, vari n är heltalet 4; eller (d) omsätter en förening med formeln IIc nL/“N-(mgn-Q IIc med en mellanprodukt med formeln IIIc 2 1 . ffi H- o IIIc vari D, n, Q, RI, R2, X och Y har ovan angivna betydelser, för erhållande av en produkt med formeln I; eller (e) omsätter en förening med formeln IV 1:1' Z-flflznffi N41 IV med en mellanprodukt med formeln V R2 I., 'o Y vari Z, n, R1, R2, Q, X och Y har ovan angivna betydelser, för erhållande av en produkt med formeln I; eller (f) (1) omsätter en förening med formeln IId _20- 465 270 10 15 20 25 30 35 40 Fl, F (agg-Q IId med en mellanprodukt med formeln IIIc för erhållande av en förening med formeln If; (2) hydrolyserar föreningen If i surt medium för erhål- lande av en förening med formeln Ig; och Iz (3) reducerar föreningen med formeln Ig med natriumbor- hydrid för erhållande av produkten Ie.

Ie Mellanprodukterna med formlerna II eller IV beskrivs adekvat i ovan angivna patentpublikationer och däri givna hänvis- ningar och flera av föreningarna med formeln är kommersiellt tillgängliga. De bicykliska pyridinylpiperazin-mellanproduk- terna med formeln III liksom själva de bicykliska ut- gångsheterocyklerna (V) är antingen kommersiellt tillgäng- f: 10 15 20 25 30 35 40 P21- 465 270 liga,kan återfinnas i den kemiska litteraturen eller be- skrivs i denna beskrivning. Metoder, som används för syntes av mellanprodukterna III, åskådliggörs i reaktionsschema 1.

Reaktionsschema 1. §yntes av bieykliska mellanprodukter III. Ä Il az . _ piperidinkatalysatorš ° X pyrågšnlösningsmedel ' IX SOCIZ' III-E", CHCIB m3" ' 9 / \ m3 °°°1 2 X I é___f___________' '\ /' R HZO-acetm RZ x VII VIII giggnyl 240° -n= 465 270 10 15 20 25 30 35 40 Enligt reaktionsschema I sker syntesen av furo-, pyrrolo-, cyklopentadieno- eller tieno-pyridinringsystemen genom att man utgår från en karboxaldehydmellanprodukt med formeln X. 2-karboxaldehydmellanprodukten visas i reaktionsschema I och ger slutligen upphov till mellanprodukten IIIc, såsom visas i reaktionsschema I. Om 3-karboxaldehydmellanprodukten X' används i reaktionsschema I blir den erhållna produkten den "omvända" isomeren IIIc'. 2 R reaktions- schema I '_9- H- mm y' g --si 2 x (X') _' : (I1Ic') R Den generiska strukturen III (vari J=H) vid enhetsförfaran- det ovan innefattar allmänt strukturerna av både mellanpro- dukterna IIIc och IIIc'.

I reaktionsschema I kan den erforderliga utgångskarbox- aldehyden antingen erhållas kommersiellt eller genom enkel syntes, exempelvis Vilsmeier-Haack-formulering av en N-alkyl- pyrrol, under utnyttjande av metoder som är lättillgängliga i den kemiska litteraturen och är välkända för fackmannen inom det kemiska området. Kondensation av mellanprodukten X med malonsyra vid 100°C, vanligen i pyridin som lösnings- medel med piperidin som katalysator under cirka 12 timmar, följt av en kort återloppskokningsperiod för att befrämja dekarboxylering, ger motsvarande akrylsyra-mellanprodukter med strukturformeln IX. Klorering av syrorna med formeln IX med tionylklorid i kloroform och en katalytisk mängd di- metylformamid ger syrakloridderivaten av strukturen VIII, som ej renas utan används i rå form vid framställning av syraaziderna med formeln VII. Dessa syraazider framställs antingen i en tvåfasblandning av aceton i vatten vid 50 under inverkan av natriumazid eller med trimetylsilylazid i återloppskokande bensen. Orenade beredningar av syraazider- na med formeln VII i m@ÜÛßflKkKidlösningar sätts portionsvis 10 15 20 25 30 35 40 _23- 465 270, till antingen difenyleter eller difenylmetan och upphettas till 2300, vilket underlättar omlagringen av Curtius-typ via isocyanater, som omedelbart cykliserar till de konden- serade 6-5-bicykliska mellanprodukterna med formeln VI..

Klorering av VI uppnås genom användning av fosforoxiklorid eller en blandning av fosforpentaklorid och fosforoxiklorid för alstring av den klorsubstituerade heterocykeln med for- meln V. Omsättning av V med ett överskott av en lämplig piperazin i en bomb vid 120-140°C under varierande tids- perioder ger den önskade piperazinmellanprodukten IIIc.

Denna allmänna syntes av mellanprodukten med formeln IIIc har rapporterats tidigare (Fe Eloy, et al., Bull. Soc. Chim.

Belges., 79, 301, (1976); ¿¿ Heterocyclic'Chem., No. 8, 57 (197l); §gl1¿ §him¿ êgta., 53, 645 (1970)). Införandet av substituenten R2 kan ske antingen genom att den införlivas med utgångsföreningen X eller införs senare under reaktionens gång, exempelvis genom metallering av V (X=S, R2=H) med L-butyllitium och efterföljande omsättning med dimetyldi- sulfid för erhållande av en mellanprodukt med formeln V, vari R2=SCH3.

Användningen av mellanprodukterna med formeln III vid ovan beskrivna enhetsförfarande och utnyttjande av metoderna A-C, företrädesvis metod C, resulterar i syntes av de antipsyko- tiska föreningarna med formeln I.

Föreningarna enligt uppfinningen och framställningen därav åskådliggöres närmare medelst följande utföringsexempel, som endast ges i åskâdliggörande syfte och icke är avsedda att begränsa uppfinningen därtill. Samtliga temperaturan- givelser avser Celsius-grader om ej annat anges. Kärnmagnet- resonans (NMR)-spektraldata hänför sig till de kemiska för- skjutningarna (å), uttryckta i delar per million (ppm) i förhållande till tetrametylsilan (TMS) som referensstandard.

Den relativa ytarea som anges för de olika förskjutningarna i proton (PMR)-spektraldatan motsvarar antalet väteatomer av en speciell funktionell typ i molekylen. Beskaffenheten hos förskjutningarna vad gäller multipliciteten anges som bred singlett (bs), singlett (s), multiplet (m), dublett (d), dublett av dubletter (dd), triplett (t) eller kvartett (q). _24, 465 270 10 15 20 25 30 35 40 Använda förkortningar är DMSO-dó (perdeuterodimetyl- sulfoxid), CDCI3 (deuterokloroform) och har i övrigt kon- ventionella betydelser. Infraröd (IR)-spektraldata inne- fattar endast absorptionsvågtal (cm-1) med identifierings- värdet för funktionella grupper. IR-bestämningarna utföres under användning av kaliumbromid (KBr) som utspädningsmedel.

Samtliga föreningar gav tillfredsställande elementaranalyser. §yntes av mellanprodukter med formeln IIIc.

Följande utföringsexempel avseende kemiska mellanprodukter med formlerna V-X åskådliggör syntesen av nyckelmellanproduk- ten IIIc, som ytterligare kan omvandlas till andra syntetiska mellanprodukter, såsom IIIa eller IIIb, under användning av reaktioner som är kända genom de ovan anförda patentskrifter- nafl EXEMPEL 1.

N-metylpyrrol-2-karboxaldehyd (X).

En omrörd blandning av 10 g (0,lZ mol) N-metylpyrrol i 80 ml dikloretan och 11,3 g (0,l5 mol) dimetylformamid behandlades droppvis vid 50 med 23,6 g (0,15 mol) fosforoxiklorid, vil- ket ledde till en exotermisk reaktion under bildning av en fällning. Omröringen fortsattes under ytterligare 15 minu- ter och fällningen tillvaratogs genom filtrering, suspende- rades i 300 ml av en 3N-natriümhydroxidlösning och extrahe- rades med 3 x 100 ml kloroform). Kloroformextrakten kombine- rades, torkades över magnesiumsulfat, filtrerades och kon- centrerades i vakuum, vilket gav 6,1 g (49%) av en mörk olja med kokpunkten 87-900 vid 22 Torr. Produkten NMR var i över- ensstämmelse med den tillskrivna strukturen. Denna mellan- produkt användes allmänt i oren form i efterföljande steg i reaktionsschema I.

EXEMPEL 2. 3-(2-tieno)akry1syra (IX).

En blandning av 100 g (O,89 mol) 2-tiofenkarboxaldehyd, 182,5 g (l,70 mol) malonsyra, 446 ml pyridin och 8,9 ml piperidin upphettades 12 timmar vid 1000. Reaktionslösningen återloppskokades därefter 20 minuter och fick svalna, var- 10 15 20 25 30 35 40 'W 465 270 efter den hälldes i 1000 ml vatten och den erhållna vatten- haltiga blandningen surgjordes med koncentrerad saltsyra. Den erhållna gråvita fällningen tillvaratogs genom filtrering och omkristalliserades ur en 1:1-blandning av etanol och vatten, vilket gav 109 g (80%) produkt med smältpunkten 145-14s°.

EXEMPEL 3. 3-(2-tieno)akryloylklorid (VIII).

En omrörd suspension av 118,9 g (O,77 mol) 3-(2-tieno)- akrylsyra och 12 ml dimetylfonmmfid i 600 ml kloroform be- handlades droppvis med 110 g (0,93 mol) tionylklorid vid rumstemperatur. Reaktionsblandningen återloppskokades 2 tim- mar, kyldes och koncentrerades i vakuum till en brun olja, som solidifierade då den fick stå till 131 g (99%) av ett lågsmältande fast material, som användes utan ytterligare rening.

EXEMPEL 4. 4-oxo-4,5-dihydrotieno[3,2-c]pyridin (VI).

En omrörd suspension av 168,6 g (2,6 mol) natriumazid i en blandning av 400 ml p-dioxan och 400 ml vatten behandlades droppvis med en lösning av 223,9 g (1,3 mol) 3-(2-tieno)- akryloylklorid i dioxan vid 50. Det dioxanskikt som härrörde från denna tvåfasblandning isolerades, koncentrerades i vakuum, upplöstes i 500 ml metylenklorid, torkades över magnesiumsulfat och filtrerades. Detta metylenkloridfiltrat sattes droppvis till 400 ml återloppskokande difenyleter i trehalsad kolv, försedd med två luftkondensorer. Lösningen återloppskokades ytterligare l timme, kyldes och koncentre- rades i vakuum till en mörk sirap, som kristalliserades ur acetonitril, varvid man erhöll ett brunt fast material, som tillvaratogs genom filtrering. Omkristallisation av det fasta materialet ur 650 ml vatten gav 106 g (54%) av ett blekgult fast material med smältpunkt 213-2140.

EXEMPEL 5. 4-klortienoéä,2-qjpyridin (V). 105,6 g (O,69 mol) finfördelad 4-oxo-4,5-dihydrotieno[3,2-c]- pyridin omrördes under droppvis behandling med 321,5 g _26; 465 270 10 15 20 25 30 35 40 (2,1 mol) fosforoxiklorid vid Oo. Reaktionsblandningen återloppskokades därefter under 2,5 timmar, kyldes och hälldes försiktigt på 1000 ml krossad is. Den erhållna lös- ningen omrördes under 30 minuter och extraherades med 3 x 400 ml diklormetan. De organiska portionerna kombinerades, torkades över magnesiumsulfat, filtrerades och koncentrera- des i vakuum till ett fast material, som omkristalliserades ur 400 ml acetonitril, vilket gav 101 g (85%) av ett ljus- gult fast material med smältpunkten 91%.

EXEMPEL 6. 4-(1-piperazinyl)tieno/3,2-qlpyridin (IIIc).

En blandning av 22,7 g (O.13 mol) 4-klortieno[3,2-cjpyridin och 57,7 g (O,67 mol) piperazin upphettades i en bomb med en minsta möjliga mängd etanol (50 ml) vid 1200 under 24 timmar. Reaktionsblandningen kyldes och fördelades mellan diklormetan och vatten och det organiska skiktet isolerades, torkades över magnesiumsulfat, filtrerades och koncentrera- des i vakuum till en olja. Snabbkromatografering (metylen- klorid-10% metanol-1% ammoniumhydroxid) av detta material gav 16 g (54%) av en gyllenfärgad olja. Behandling av en etanollösning av oljan med etanolisk saltsyra, följt av omkristallisation ur etanol, gav hydrokloridsaltet som grå- vita kristaller med smältpunkten 275-2830.

EXEMPEL 7.

Syntes av 7-(1-piperazinyl)tieno[2,3-cfpyridin (IIIc').

Syntesen av denna förening åstadkoms med samma reaktions- sekvens som användes för framställning av föreningen IIIc med undantag av att utgångsmaterialet (X) var 3-tiofen- karboxaldehyd. Flerstegsframställningen av positionsiso- meren IIIc' var emellertid komplicerad genom att omlag- ringsreaktionen av Curtius-typ (exempel 4) gav den önskade mellanprodukten VI i lågt utbyte. Som huvudprodukt i denna reaktion erhölls en sym-triazin-biprodukt, som erhölls ge- nom trimerisering av isocyanatmellanprodukten. Icke desto mindre resulterade tillämpning av de i reaktionsschema I angivna reaktionerna i framställning av produkten IIIc', som var ett brunfärgad gummi och användes utan ytterligare rening 10 15 20 25 30 35 40 _27- 465 270 Genom lämplig modifikation av reaktionssekvensen i reak- tionsschema I och de ovan exemplifierade syntesreaktionerna kan ytterligare föreningar IIIc syntetiseras. Ytterligare representativa föreningar IIIc visas i tabell 3 nedan.

Exemgel 10 11 12 13 14 15 16 I7 I8 19 20 21 22 5151212211!!! Tabell 3 Ytterligare föreningar med formel IIIc.

Rl SCH R2 “Y CH CH CH N-CH CH CH CH CH CH CH CH 2 Smältgunkšíàg o _ >2so S 203-205 (.HCl.H20) CH CH CH CH _28; 465 270 10 15 20 25 30 35 åyntes av föreningar med formeln I.

EXEMPEL 23.

Allmänt syntesförfarande.

Syntes av produkterna med formeln I åstadkoms genom alkyle- ring av ett lämfligt halo-substituerat imidderivat (IIc), vari D är (a'-d') och E är N-(CH2)n-Q, där Q är halid, eller fluorfenylbutyrofenonderivatet (IId) med en lämplig mellan- produkt IIIc i återloppskokande flCeüXfiIri1, i närvaro av tre ekvivalenter kaliumkarbonat. Karbinolderivaten framställ- des genom natriumborhydridreduktion av motsvarande butyro- fenon. Reaktionstiderna vid alkyleringen varierade från 5 till 72 timmar och de erhållna produkterna underkastades vanligen snabbkromatografi i en etanol-kloroform-blandning för rening. Produkterna med formeln I framställdes vanligen i form av hydrokloridsaltet för provning.

EXEMPEL 24. 4,4-dimetyl-1-[4-[4-tieno[3,2-c]pyridin-4-yl)-1-piperzinyl] butyl]-2,6-piperidindion.

En blandning av 2,79 g (0,012 mol) 4-(1-piperaziny1)tieno- [8,2-Q]-pyridin (IIIc), 3,3 g (0,012 mol) N-(4-brombutyl)- 3-dimetylglutarimid och 3,3 g (0,024 mol) kaliumkarbonat återloppskokades i 150 ml acetonitril under 24 timmar. Reak- tionsblandningen filtrerades, koncentrerades i vakuum och fördelades mellan diklormetan och vatten. Det organiska skiktet isolerades, torkades över magnesiumsulfat och kon- centrerades i vakuum, varvid man erhöll en gyllenfärgad olja, som snabbkromatograferades (5% etanol-kloroform). Det kro- matograferade material upplöstes i acetonitril och behand- lades med etanolisk saltsyra, varvid man erhöll 1,3 g (24% utbyte) av hydrokloridsaltet med smältpunkten 195-197°.

Anal. Beräknad för C H 0N4O2S.HCl: C, 58,59; H, 6,93; 22 3 N, 12,42. Funnet: C, 58,64; H, 7,02; N, 12,72.

PMR (DMSO-d6): 1.08 (6,s); 1.71 (4,m); 2.60 (4.s); 3.40 (10,m); 4.00 (2,m); 7.65 (2,m); 7.87 (1,m); 8.08 (1,d /5.0 Hz/); 11.75 (l,bs).

IR (KBr): 715, 965, 1425, 1535, 1670, 1720, 2580, 2960 Cm-1. 10 15 20 25 30 _29- 465 270 EXEMPEL 25. 4-[Ä-[Å-(4-furo[É,2-c]pyridinyl)-1-piperazinyl]butyl]- 3,5-morfolindion.

En blandning av 4,5 g (0,022 mol) 4-(1-piperazinyl)furo[3,2-q]- pyridin, 5,5 g (0,022 mol) 4-(4-brombutyl)-3,5-morfolin- dion och 9,1 g (0,066 mol) kaliumkarbonat återloppskokades under 24 timmar i acetonitril. Reaktionsblandningen filtre- rades, koncentrerades i vakuum och fördelades mellan diklor- metan och vatten. Det organiska skiktet isolerades, torkades över magnesiumsulfat och koncentrerades i vakuum till en gul olja, som snabbkromatograferades. De lämpliga kromatografiska fraktionerna i fråga kombinerades, koncentrerades i vakuum och kristalliserades ur isopropanol, varvid man erhöll 6,2 g (69%) av den fria basen med smältpunkten 109-1109.

Anal. Beräknat för C19H2¿N¿0¿: C, 61,28; H, 6,50; N, 15,04.

Funnet: C, 60,98; H, 6,60; N, 15,19.

PMR (CDCl3): 1.60 (4,m); 2.40 (2,m); 2.57 (4,m); 3.74 (6,m); 4.31 (4,s); 6.78 (1,d /2.0 Hz/); 6.89 (1,d /5.8 Hz/); 7.49 (1,d /2.0 Hz/>; 8.01 (l,d /5.8 Hz/).

IR (KBr): 760, 780, 1250, 1285, 1440, 1460, 1570, 1595, 1690, 1735, zs3ocm'1.

Under användning av ovan angivna reaktionsmetoder eller al- ternativa syntesmetoder, som avslöjas i de patentskrifter vartill hänvisning har skett ovan, kan ett stort urval pro- dukter med formeln I framställas. Tabellerna 4 och 5 nedan innehåller förteckning över ytterligare representativa pro- dukter med formeln I. Tabell 6 nedan innehåller biologiska data in vivo för representativa föreningar med formeln I. _30.- 465 270 Tabell 4 Produkter med formeln I RI xfhfif Z-[Cflzln-N, i1 E . ) ..

E; i E 51 52 Ä å Egg smaltpunktüc) 0 ~ (b) _ 27 (e) 3 B H CH S C21H2¿FN30S 115-118 za š- 4 a n: ca s c221a2§s:n4o2s2.nc1 203-205 (b) 29 Xi. 4 n s: ca s czâgïgsäugoñso 216-219 o Û O I 2 (a) . 0 . 30 - 4 n C113 ca s czâlcaíoruozsz 195-197 o _ I (b) 31- N o s 186-188 | .n ä: n: °” s °æ1'fæe,§8a3§.°.5.¶2° (c) --31- 465 270 .Tabell 4 - fortsättning Ex.

E2¿ gl åz å Formela) Smält2unkt(°)_~** 2 32 (::]::É> 4 n n ca s c22n24w4o3s2 .Hcl 229-zso o ø o _ _' 34 (::I:f§- 4 a . n ca s c23a2¿n4o2s .nc1 226-227 \\ IS I* 0 as | ?. 4 a > n s en c?3gêï?¶?âså O 12n-122 . \ _ 2 _ ø 37 _ 4 n n ca o c H N c s 251-:ss \ ' .?3u@ï.ê2å6o *o (b) Q _ , se ><::}p. 4 H n _ ca o c2ïnâflgio3 >2sQ \\ O I o (I) se (e) 3 a a ca o _ c2¿âï4rn3o2 zos-207 O _ . 40 ,_ 4 n cH3 ca o czïnšgëíoss 176-177 ' I V Ö U 4e5~27o _32'- Tpbell 4 - fortsättning Ex.

Ne. 41 42 43 44 45 46 47 la Bl H BZ CH CH 3 š ca CH CH CH CH CB CH IH NMG Formela) °eæ*.*aaä1?a,5.,,° °æ&flEšÄ°_ °eaëzfm=°= C H 19 z4“4°zs °21H2s“4°2s °zo“2s"4°2S C H N O ëaaaza 2 S.2HC1 Smältgunkt(°) 321-233 245-250- 121-122 114-115 173-175 199-io1_ 148-150 ' -33- 465 270 Tabell 4 - fortsättning ï*- 1 2 a) 0 NO. Z n E _15 š i Formel Smältgunkfl ) 49 6-4: 4 a a en une c2°n27n5o3 144-14e w o (c) . 49 - 4 n 'n ca une c a N o 192-194 2§.ïficÉ §.6n2o 0 (n) a) C-, H- och H-elementaranalyserna låg samtliga inom ï0,4% av de teoretiska värdena för de givna formlerna. -34- 465 270 Tabell 5 Ytterligare produkter med formeln I 2.. ___r__ I Ex ' . m. g s. så a?- as z 33 B B CH “ S 35 C83 H CH S 50 CH3 OH CH _ N-Cflä 51 a sens ca s 52 H H CB O 53 H 1-1 ca o 5 ¿ H OM!! S CH -ss- 465'27Û Tabell 5 - forts. z o IN I: lm lm lx lw: 56 ' 4 H SCB o 57 >X::j%- 4 H sena cn s ' -36* 465 270 Tabell 6 Representativa bioløgiska data in vivo (mg/kg,p.o.) 'Exempel =CAR APO 'Katalepsi- -Katalepsi- nr. EQSO §Q5O induktion §Q50 reversering EDSO 24 6 40 >24 1¿a) 25 11 34 ' >45 2 26 12 as _11 n 27 10 9 C _ >40 IA 28 >1oo >1oo J” 16 ' 29 55 _ _ IA 30 35 - »142 ' Q. 31 _ 32 - >1zs 1A 26 43 ' 47 _ n 37 9 18 23' i m 38 4 7. 13 IA 39 3 5 11 IA 40 28 41 _ _ 41 14 22 40 m 42 36 63 - 1¿ 43 23 ' - . 1A 47 60 61 - _ IA 48 >100 >100 - IA 49 67 >100 - 1A a) 1A innebär inádivoch denna beteckning används om ED50-värdet överstiger 20 mg/kg. b) - innebär att data ej är tillgängliga.

Claims (11)

10 15 20 25 30A 35 465 '270 PATENTKRAV.

1. Föreningar med formeln I och dess farmaceutiskt godtag- bara syraadditionssalter vari Z är någon av följande grupper: _ 0 R3 'g (8) 3 4 R 0 vari R och R oberoende av varandra är väte, lägre alkyl eller sammantagna är en C3-C6-alkylenkedja; . R6 RS - (b) Lä: 0 vari RS och R6 oberoende av varandra är väte, lägre alkyl eller A-substituerad fenyl, vari A är väte el- 5 och R6 sammantagna är en butylen- ler halogen, eller R kedja och W~är S eller CH2; ' (c) \__/ v, vari V är O eller S; _ 0 vari G är väte, lägre alkyl, lägre alkoxi eller halogen, Q är ett heltal lf4 och U är C=O eller SO2_ 2 _38- 465 270 10 15 20 25 30 35 eller 3 är ett heltal 2-4 med det förbehållet att E är 3 när Z är en grupp med formeln (e); antingen F X eller Y oberoende är CH2, O, S eller NR7 med det förbe- hållet att den andra av dessa två substituenter all- tid är =CH-; R1 och R7 oberoende av varandra är väte eller lägre alkyl; R2 är väte, lägre alkyl, lägre alkoxi, lägre alkyltio, halogen eller hydroxyl.

2. Föreningar enligt krav 1, k ä n n e t e c k n a d e därav, att Y är en syreatom.

3. Föreningar enligt krav 1, k ä n n e t e c k n a d e därav, att Y är en svavelatom.

4. Föreningar enligt krav 1, k ä n n e t e c k n a d e därav, att Z är en grupp med formeln (b), Rs och R6 samman- tagna är en butylenkedja och W är svavel.

5. Föreningar enligt krav 1, k ä n n e t e c k n a d e därav, att Z är en grupp med formeln (b) och V är en syrê- atom.

6. Föreningar enligt krav 2, k ä n n e t e c k n a d e därav, att Z är en grupp med formeln (a), (c) eller (e).

7. Föreningar enligt krav 3, k ä n n e t e c k n a d e därav, att Z är en grupp med formeln (a), (b) eller (e).

8. Föreningarna 1-[Ä-[Ä-(furo[3,2-g]pyridin-4-yl)-1-pipera- zinyllbutyl]-4,4-dimetyl-2,6-piperidindion, 4,4-dimetyl-l- [Ä-[Ä-(2-metylfurofä,2-g]pyridin-4-yl)-1-piperazinyl]butyl]- 2,6-piperidindion, 4,4-dimetyl-1-[Z-[Z-(tieno[3,2-g]pyridin- 10 15 20 25 30 35 _39-. 465 270 4-yl)-1-piperazinyL]butyl]-2,6-piperidindion, 4,4-dimetyl-1- [Ä-[Ä-(1-metyl-1H-pyrrolof3,2-q]pyridin-4-yl)-1-piperazinyl]- butyl]-2,6-piperidindion, 4,4-dimetyl-1-[Å-[Ä-(2-bromtieno- [3,2-gjpyridin-4-yl)-1-piperazinyL]butyl]-2,6-piperidindion, 1-[Ä-[Ä-(tieno[3,2-c]pyridin-4-yl-1-piperazinyl]butyl]1,6- piperidindion, 4-metyl-1-[Å-[Ä-(tieno[3,2-q]pyridin-4-yl)- 1-piperazinyL7butyl]-1,6-piperidindion, 3-[Å-[Ä-(furo[3,2-g]- pyridin-4-yl)-1-piperazinyl]butyl71-tia-3-azaspiro[ß,4]- nonan-2,4-dion, 3-[Ä-[Ä-(2-metylfuro[3,2-g]pyridin-4-yl)-1- piperazinylïbutylf-1-tia-3-azaspiro[Ä.4]nonan-2,4-dion, 3-[Ä-[Ä-(tieno[3,2-g]pyridin-4-yl)1-piperazinyl]butyl]-1- tia-3-azaspiro-[Ä.Q]nonan-2,4-dion, 3-[Ä-[Ä-(1-metyl-pyrro1o- [3,2-q]pyridin-4-yl)-1-piperazinyl]butyl]-1-tia-3-azaspiro- [Ä.Q]nonan-2,4-dion, 3-[Ä-[Ä-(2-bromtieno[É,2jg]pyridin-4-yl)- -1-piperazinyL]butyL7-1-tia-3-azaspiro[Ä.4]nonanë2;4¿dion, 3-[Ä-[Ä-(2-metyltieno[3,2-g]pyridin-4-yl)-1-piperazinyl]- butylj-1-tia-3-azaspiro[Ä.åjnonan-2,4-dion, 3-[Ä-[Ä-(tieno- [2,3jg]pyridin-7-yl)-1-piperazinyl]butyl]-1-tia-3-azaspiro- [Ä.47nonan-2,4-dion, 4-[Ä-[Ä-(4-furo[3,2-g]pyridinyl)-1- piperazinyL]butyl7-3,5-morfolindion, 4-[Ä-[Ä-(l-metyl-lH- pyrrolofä,2-g7pyridin-4-yl)-1-piperazinyl]butyl73,5-morfo- lindion, 4-[Ä-[Ä-(4flfieno[3,2-gjpyridinyl/-1-piperazinyl]- butyl]-3,5-tiomorfolindion, 4-[Ä-[Ä-(4-tieno[3,2-q7pyridinylï- 1-piperazinyl]butyl]-3,5-morfolindion, 2-[Ä-[Ä-(tieno[É,2-Q]- pyridin-4~yl-1-piperazinyljbutylj-1H-isoindo1-1,3-(ZH)-dion, 2-[Ä-[Ä-(tienø[É,2-qfpyridin-4-yl)-1-piperazinyl]butyl]-1,2- benz-isotiazol-3-(ZH)-on-1,1-dioxid, a%(4-fluorfenyl)-4- (furo[É,2-gjpyridin-4-yl)-l-piperazinbutanol, a&(4-fluor- fenyl)-4-(2-metylfuro[É,2-Q]pyridin-4-yl)-l-piperazinbutanol och aë(4-fluorfenyl)-4-(tieno[3,2-gjpyridin-4-yl)-1-pipera- zinbutanol enligt krav 1.

9. Farmaceutisk beredning i doseringsenhetsform med anti- psykotisk verkan och lämplig för systemisk administrering till ett däggdjur, k ä n n e t e c k n a d därav, att den som aktiv beståndsdel innehåller 1-500 mg av en förening enligt krav 1 jämte en farmaceutiskt godtagbar bärare. '-40» 465 270 10 15 20 25 30 35 40

10. Farmaceutisk beredning enligt krav 9, k ä n n e - t e c k n a d därav, att den aktiva föreningen är 4,4- dimetyl-1-[4-[4-(tieno[3,2-cjpyridin-4-yl)1-piperazinyl] butyl]-2,6-piperidindion eller 3-[4-14-(1-metylpyrrolo[3,2-c]- pyridin-4-yl)-1-piperazinyl]butyl]-1-tia-3-azaspiro{4.4]- nonan-2,4-dion.

11. Förfarande för framställning av en förening enligt krav 1 med formeln I eller ett farmaceutiskt godtagbart syraadditionssalt därav, vari Z är någon av följande grupper: Ra o . ' v (a) R “ o 3 4 vari R och R oberoende av varandra är väte, lägre alkyl eller sammantagna är en C3-C6- alkylenkedja; Rs Rs - - (b) so 5 6 vari R och R oberoende av varandra är väte, lägre alkyl eller A-substituerad fenyl, vari A 5 är väte eller halogen, eller R och R6 samman- tagna är en butylenkedja och W är S eller CH2; O " (e) L* 10 15 20 25 30 35 40 -41-7 465 270 vari V är O eller S; o vari G är väte, lägre alkyl, lägre alkoxi eller halogen, m är ett heltal 1-4 och U är C=O eller S02; eller OH I Q är ett heltal 2-4 med det förbehållet att E är 3 när Z är en grupp med formeln (e); antingen X eller Y oberoende är CH2, O, S eller NR7 med det förbe- hållet att den andra av dessa två substituenter alltid är =CH-; R1 och R7 oberoende av varandra är väte eller lägre alkyl; R2 är väte, lägre alkyl, lägre alkoxi, lägre alkyl- tio, halogen eller hydroxyl, k ä n n e t e c k- n a t därav, att man (a) omsätter en mellanprodukt med formeln IIa Po v IIa vari symbolen "D" är en tvåvärd struktur med någon av formlerna a'-d' 0 . 6 0 113 Rs R? '"§ 0 (f) (v) (u) O (G) (d') 465 270 10 15 20 25 30 35 40 (b) (c) a-42? med en mellanprodukt med formeln IIIa 2 . 1 .h æ&N'“&&)n¿<:fÉ:> .IIIa 2, n, X och Y har ovan angivna betydelser, vari R1, R för erhållande av en produkt med formeln I; eller omsätter en förening med formeln IIb nu; \_,/ IIb med en mellanprodukt med Éfrmeln IIIb R twmfgåó IIIb vari Q är en lämplig utträdande grupp, såsom klorid, bromid, jodid, sulfat, fosfat, tosylat eller mesylat, och D, R1, R2, 2, X och Y har ovan angivna betydel- ser, för erhållande av en produkt med formeln I; eller omsätter en förening med formeln IIb med en mellan- produkt med formeln IIIb' R? 1 129 R G9' IIIb' vari Q, R1, R2, X och Y har ovan angivna betydelser, för erhållande av en produkt med formeln I, vari 3 är heltalet 4; eller (d) omsätter en förening med formeln IIc 10 15 20 25 30 35 40 (e) (f) -43-V 465 270 @