HU219332B - Transz-(+)-2-[(dimetil-amino)-metil]-1-(3-metoxi-fenil)-ciklohexanolt és acetaminofent tartalmazó szinergetikus gyógyszerkészítmények - Google Patents

Transz-(+)-2-[(dimetil-amino)-metil]-1-(3-metoxi-fenil)-ciklohexanolt és acetaminofent tartalmazó szinergetikus gyógyszerkészítmények Download PDF

Info

Publication number
HU219332B
HU219332B HU9301313A HU9301313A HU219332B HU 219332 B HU219332 B HU 219332B HU 9301313 A HU9301313 A HU 9301313A HU 9301313 A HU9301313 A HU 9301313A HU 219332 B HU219332 B HU 219332B
Authority
HU
Hungary
Prior art keywords
methyl
cyclohexanol
dimethylamino
trans
methoxyphenyl
Prior art date
Application number
HU9301313A
Other languages
English (en)
Other versions
HUT64838A (en
HU9301313D0 (en
Inventor
Robert B Raffa
Jeffrey L Vaught
Original Assignee
Mcneilab Inc
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=36791806&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=HU219332(B) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Application filed by Mcneilab Inc filed Critical Mcneilab Inc
Publication of HU9301313D0 publication Critical patent/HU9301313D0/hu
Publication of HUT64838A publication Critical patent/HUT64838A/hu
Publication of HU219332B publication Critical patent/HU219332B/hu

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/16—Amides, e.g. hydroxamic acids
    • A61K31/165—Amides, e.g. hydroxamic acids having aromatic rings, e.g. colchicine, atenolol, progabide
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Cosmetics (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Fats And Perfumes (AREA)
  • Preparation Of Compounds By Using Micro-Organisms (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)

Abstract

A jelen találmány tárgyát transz-(±)-2-[(dimetil-amino)-metil]-1-(3-metoxi-fenil)-ciklohexanolt vagy fiziológiásan elfogadható sóját ésacetaminofent tartalmazó kompozíciók és alkalmazásuk képezi. Akompozíciók farmakológiailag a fájdalom és köhögés csillapításáraalkalmazhatók. A kompozíciók kevesebb mellékhatást okoznak, mint ajellegzetes opioidok, így a hozzászokás, a tolerancia, a székrekedésés a légzési depresszió kevésbé alakul ki. Ha a kompozíciókkomponenseinek arányát egy meghatározott értéken belül tartják, akomponensek farmakológiai hatásai szuperadditívek (szinergizmus). ŕ

Description

A találmány tárgyát transz-(±)-2-[(dimetil-amino)-metil]-l-(3-metoxi-fenil)-ciklohexanolt és acetaminofent tartalmazó szinergetikus gyógyszerkészítmények képezik.
A 3 652 589 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírás fájdalomcsillapító hatású cikloalkanolszubsztituált fenol-észtereket ismertet, amelyek a cikloalkilgyűrűjükben bázikus aminocsoportot tartalmaznak. Itt ismertetik az (lRS,2RS)-[(dimetil-amino)-metil]-(3metoxi-fenil)-ciklohexanolt, amely általánosan transz( ± )-2-[(dimetil-amino)-metil]-1 -(3-metoxi-fenil)-ciklohexanol néven ismert. Az Arzneim. Forsch. (Drug. Rés.), 28(1) 114 (1978) folyóiratban számos közlemény jelent meg a transz-(±)-2-[(dimetil-amino)-metil]-l-(3metoxi-fenil)-ciklohexanol farmakológiájával, toxikológiájával és klinikai vizsgálatával kapcsolatban. Driessen és munkatársai az Arch. Pharmacol. 341, R104 (1990) folyóiratban lévő cikke szerint a transz-(±)-2-[(dimetilamino)-metil]-l-(3-metoxi-fenil)-ciklohexanol fájdalomcsillapító hatásmechanizmusa nem tekinthető sem „opioid jellegűnek”, sem „nem opioid jellegűnek”.
A VI., fájdalommal foglalkozó világkongresszus [április 1-6. (1990)] összefoglalója a transz-(±)-2-[(dimetil-amino)-metil]-l-(3-metoxi-fenil)-ciklohexanolhidrokloridot orális, teljesen opioid agonista fájdalomcsillapító szemek hja le. Ezzel ellentétben a klinikai gyakorlatban azt találták, hogy a transz-(±)-2-[(dimetil-amino)-metil]-l-(3-metoxi-fenil)-ciklohexanolra nem jellemzőek az opioidagonistákra jellemző mellékhatások, például a légzésdepresszió [W. Vogel és munkatársai, Arzneim. Forsch. (Drug. Rés.), 28(1), 183 (1978)], a székrekedés [I. Arend és munkatársai, Arzneim. Forsch. (Drug. Rés.) 28(1), 199 (1978)], a tolerancia [L. Flohe és munkatársai, Arzneim. Forsch. (Drug. Rés.), 28(1), 213 (1978)] és a hozzászokás [T. Yanagita, Arzneim. Forsch. (Drug. Rés.), 28(1), 158 (1978)]. Ha a transz( ± )-2-[(dimetil-amino)-metil]- l-(3-metoxi-fenil)-ciklohexanolt 50 mg-os dózisban, gyors intravénás injekció formájában adták, a transz-(±)-2-[(dimetil-amino)-metil]-l-(3-metoxi-fenil)-ciklohexanolra általában nemjellemző mellékhatások, például hőhullám és izzadás léptek fel. Ezeknek a mellékhatásoknak ellenére, mivel a transz-(±)-2-[(dimetil-amino)-metil]-l-(3-metoxi-fenil)-ciklohexanol a nemopioid- és opioidhatást egyesíti magában, a transz-(±)-2-[(dimetil-amino)-metil]-l-(3metoxi-fenil)-ciklohexanol kivételes gyógyszernek számít. Jelenleg a Grunenthal GmbH forgalmazza a transz(±)-2-[(dimetil-amino)-metil]-l-(3-metoxi-fenil)-ciklohexanolt mint fájdalomcsillapítót.
Sok éve használják már az opioidokat a súlyos fájdalmak enyhítésére. Alkalmazásukkor azonban nem kívánt mellékhatások lépnek fel, ezért ismételt vagy nagy dózisú adásuk nemkívánatos. A mellékhatásokat a szakirodalom részletesen tárgyalja [A. J. Jaffee és W. Martin, „The Pharmacological Basis of Therapeutics”, editors: L. Goodman and A. Gilma, 5th Edition, 245 (1978) könyvének 15. fejezete]. Leíiják, hogy a morfin és rokon vegyületei, például kodein, hidrokodon, oxikodon opioidagonista fájdalomcsillapítók, amelyek használatánál mellékhatások lépnek fel, például légzésdepresszió, székrekedés, tolerancia és hozzászokás.
Az opioidhatású anyagok alternatívájaként nemopioid-hatású anyagokat, például acetaminophent (APAP) és aszpirint használnak fájdalomcsillapítóként. Az APAP és az aszpirin használatánál nem lép fel az opioid fájdalomcsillapítókra jellemző tolerancia, kábítószer-függőség és toxikusság. Azonban az APAP és az aszpirin csak mérsékelt fájdalmak enyhítésére alkalmas, míg az opioid fájdalomcsillapítók intenzív fájdalmakat is csillapítanak [Woodbury, D. and Fingl, E. „The Pharmacological Basis of Therapeutics” 5th Edition; Goodman, L. and Gilman, A. Chapter 15 pages 325 (1975)].
Az opoidok mellékhatás problémájának mérséklésére, az opioidokat más gyógyszerekkel, például nem opioid fájdalomcsillapító anyagokkal kombinálják, ez csökkenti az azonos mértékű fájdalomcsillapításhoz szükséges opioid mennyiségét. Egy másik előnye ezeknek a kombinációknak, hogy szinergista fájdalomcsillapító hatás lép fel.
A. Takemori, Annals, New York Acad. Sci., 281, 262 (1976) irodalmi helyen például leírják, hogy az opioid fájdalomcsillapítók kombinációja más, nem fájdalomcsillapító anyagokkal különböző hatásokat, például szubadditív Jiatást (gátlást), additív vagy szuperadditív hatást eredményezhet. R. Taher és munkatársai [J. Pharm. Expt. Thera., 169(1), 29 (1969)] közleményükben leírják, hogy a morfin és egy másik opioid fájdalomcsillapító, a métádon kombinációja additív hatást eredményez. A 4 571 400 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírásban egy opioid fájdalomcsillapító, a dihidrokodein és egy nem opioid fájdalomcsillapító, az ibuprofen kombinációját ismertetik, amelynek eredményéül szuperadditív hatást kaptak, ha a komponensek aránya egy meghatározott értéken belül volt. A. Pircio és munkatársai, Arch. Int. Pharmacodyn. 235, 1126 (1978) szuperadditív fájdalomcsillapító hatásról számolnak be, egy másik opioid fájdalomcsillapító, a butorfanol, és egy nem opioid fájdalomcsillapító, az acetaminofen (APAP) 1:125 keverékének használatánál, míg az 1:10 arányú keverék nem mutatott statisztikailag szignifikáns szuperadditív fájdalomcsillapítást.
A nem opioid fájdalomcsillapítók kombinációjánál amelyeknél az elsődleges cél az opioidokra jellemző mellékhatások kiküszöbölése volt -, leírják, hogy a kombináció előnyös, mivel az egyes komponensekből kevesebb szükséges és szuperadditív hatás jön létre. G. Stacher és munkatársai, Int. J. Clin. Pharmacol. Biopharmacy, 17, 250 (1979) közleményükben leírják, hogy a nem opioid fájdalomcsillapítók, például a tolmetin és APAP kombinációjánál a tolmetin mennyiségét jelentősen csökkenthették azonos fájdalomcsillapító hatás elérésére.
A 4 260 629 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírásban és APAP és egy nem opioid fájdalomcsillapító, a zomepirac kombinációjának orális adagolását ismertetik. Az eredmények szerint főleg egy meghatározott tömegarány-tartományban az emlősöknél szuperadditív fájdalomcsökkenést figyeltek meg. A 4 132 788 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírás szerint 5-aroil-l-(kis szénatomszámú)alkil-pirrol-2-ecetsav-származékokat, mint nem opioid fájdalomcsillapítókat, APAP-pal vagy aszpirinnel kom2
HU 219 332 Β binálták, és így szuperadditív hatást kaptak. A szerzők azonban óvnak a nem opioid fájdalomcsillapítók keverékeinek mindennapi fogyasztásától, valamint attól, hogy egy nem opioid fájdalomcsillapítót nagy mennyiségben vagy hosszabb ideig folyamatosan fogyasszanak [D. Woodbury és E. Fingl., 349. oldal].
A technika állása szerint nem írják le azonban azt, hogy a transz-(±)-2-[(dimetil-amino)-metil]-l-(3-metoxi-fenil)-ciklohexanol egy „atípusos” opioid fájdalomcsillapító, amelyet más fájdalomcsillapítóval kombinálni lehet vagy kell, annak érdekében, hogy az anyagok kombinációja szuperadditív fájdalomcsillapítást eredményezzen.
Azt tapasztaltuk, hogy a transz-(±)-2-[(dimetil-amino)-metil]-l-(3-metoxi-fenil)-ciklohexanol hatóanyagot, amelybe a transz-(±)-2-[(dimetil-amino)-metil]-l(3-metoxi-fenil)-ciklohexanol különböző sói tartoznak (a későbbiekben definiáljuk), APAP-pal kombinálhatjuk fájdalomcsillapítás elérésére. A kombináció mind a transz-(±)-2-[(dimetil-amino)-metil]-l-(3-metoxi-fenil)-ciklohexanolból, mind az APAP-ból kevesebbet tartalmaz, mint amennyi egyébként szükséges lenne külön-külön azonos szintű fájdalomcsillapítás elérésére. A két gyógyszerhatóanyag csökkentett mennyisége azt eredményezi, hogy mindkettő mellékhatásai mind számban, mind intenzitásban csökkennek. Meglepő módon azt tapasztaltuk, hogy ha a transz-(±)-2-[(dimetilamino)-metil]-l-(3-metoxi-fenil)-ciklohexanol hatóanyagot és az APAP-ot meghatározott arányban kombináljuk, szinergetikus fájdalomcsillapító hatás lép fel. A találmány szerinti gyógyszerkészítmény hasznos lehet köhögés csillapítására is.
Az ábra egy izobologram, amely egerekben acetilkolin-indukált hasi konstrikcióban mutatja be transz(±)-2-[(dimetil-amino)-metil]-l-(3-metoxi-fenil)-ciklohexanol-hidrokloridot és acetaminofent tartalmazó kompozíciók fájdalomcsillapító hatását. Az adagolás orálisan történt.
A jelen találmány tárgyát a transz-(±)-2-[(dimetilamino)-metil]-l-(3-metoxi-fenil)-ciklohexanol-hatóanyagot és az acetaminofent tartalmazó gyógyszerkészítmények képezik. A tramadol hatóanyag a transz(± )-2-[(dimetil-amino)-metil]-1 -(3-metoxi-fenil)-ciklohexanol (tramadol). A találmány szerinti hatóanyag lehet a transz-(±)-2-[(dimetil-amino)-metil]-l-(3-metoxi-fenil)-ciklohexanol fiziológiásán elfogadható sója is, például a sósavas sója. A transz-(±)-2-[(dimetil-amino)-metil]-l-(3-metoxi-fenil)-ciklohexanol a Grunthal cégtől kereskedelmi úton beszerezhető vagy a 3 652 589 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírás szerint eljárással előállítható.
Az acetaminofen farmakológiájáról B. Ammer és munkatársai, Ann. Int. Med. 87, 202 (1977) irodalmi helyen megjelent közleményükben számoltak be, az acetaminofen előállítását a 2 998 450 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírás tartalmazza.
Az APAP és a transz-(±)-2-[(dimetil-amino)-metil]-l-(3-metoxi-fenil)-ciklohexanol hatóanyag-kombinációban a kettő tömegaránya körülbelül 1:1 és 1:1600 közötti. A két anyag megfelelő aránya szinergetikus fájdalomcsillapítást eredményez. Előnyösek azok a kombinációk, amelyekben a transz-(±)-2-[(dimetil-amino)metil]-1 -(3-metoxi-fenil)-ciklohexanol-hatóanyag:
APAP mennyisége körülbelül 1:5 és 1:1600 közötti, és különösen előnyösen körülbelül 1:19 és 1:800 közötti.
Még előnyösebb, ha az arány körülbelül 1:19 és 1:50 közötti.
Azok a gyógyszerkészítmények, amelyekben a transz-(±)-2-[(dimetil-amino)-metil]-l-(3-metoxi-fenil)-ciklohexanol-hatóanyag és APAP tömegaránya az előzőekben ismertetett határok közötti, szinergetikus fájdalomcsillapító hatással rendelkeznek. A jelen találmány külön foglalkozik azokkal a különleges kompozíciókkal, amelyekben a komponensek aránya körülbelül 1:1 és körülbelül 1:5 közötti.
A transz-(±)-2-[(dimetil-amino)-metil]-l-(3-metoxifenil)-ciklohexanol-hatóanyagot és acetaminofent mint hatóanyagokat tartalmazó készítmények gyógyászati segéd- és vivőanyagokkal a szokásos gyógyászati technológiákkal készülhetnek. A vivőanyagok kiválasztása széles határok között változhat attól függően, hogy milyen gyógyszerformát kívánunk alkalmazni például intravénás, orális vagy parenterális adagoláshoz. A kombinációt például aeroszol formában is adhatjuk. Orális adagoláshoz a készítményt bármely szokásos gyógyászati közeg segítségével készíthetjük. Orális folyadékkészítményekhez, mint amilyenek a szuszpenziók, elixírek és oldatok, vizet, glikolokat, olajokat, alkoholokat, ízesítőanyagokat, konzerválószereket, színezőanyagokat stb. használunk. Szilárd orális készítményeknél, mint például poroknál, kapszuláknál és tablettáknál a következő segédanyagokat használhatjuk: keményítőket, cukrokat, oldószereket, granulálóanyagokat, síkosítóanyagokat, kötőanyagokat, szétesést elősegítő anyagokat stb. Különösen előnyös orális gyógyszerformák a tabletták és kapszulák, mivel könnyen adagolhatok, ezek készítésénél gyógyászati segédanyagokat alkalmazunk.
Amennyiben kívánatos, a tablettákat cukorbevonattal vagy bélben oldódó bevonattal láthatjuk el a szokásos technológia alkalmazásával. Parenterális készítményeknél a segédanyag elsősorban desztillált víz, de más segédanyagokra is szükség lehet, például szolubilizálóvagy konzerválószerekre. Szuszpenziós injekciókat is készíthetünk, amelyeknél a megfelelő folyékony vivőanyagokat, szuszpendálószereket és hasonlókat alkalmazunk. A gyógyszerkészítményeket általában dozírozott egységenként használjuk például tabletták, kapszulák, porok, injekciók, kávéskanálnyi folyadékok és hasonlók formájában, amelyek 0,1-tői körülbelül 800 mg/kg-ig, előnyösen körülbelül 0,3-től 200 mg/kgig tartalmazzák a hatóanyagot.
A következő példákkal részletesen ismertetjük találmányunkat, célunk a jobb illusztrálás és nem a találmány korlátozása.
1. példa
A transz-(±)-2-[(dimetil-amino)-metil]-l-(3-metoxifenil)-ciklohexanol és APAP kombinációk készítése A különböző arányú transz-(±)-2-[(dimetil-amino)metil]-l-(3-metoxi-fenil)-ciklohexanol/APAPkombiná3
HU 219 332 Β ciók előállításánál első lépésként transz-(±)-2-[(dimetil-ammo)-metil]-l-(3-metoxi-fenil)-ciklohexanol-törzsoldatot készítünk, amely koncentrációját mg hatóanyag/10 ml desztillált víz értékben adjuk meg. 8 mg transz-(± )-2-[(dimetil-amino)-metil]-1 -(3-metoxi-fenil)-ciklohexanol szabad bázist 10 ml desztillált vízben oldunk, így a legtöményebb transz-(±)-2-[(dimetil-amino)-metil]-1 -(3-metoxi-fenil)-ciklohexanol-törzsoldatot állítjuk elő. Ezt követően a transz-(±)-2-[(dimetil-amino)-metil]-l-(3-metoxi-fenil)-ciklohexanol-törzsoldatot megfelelő mennyiségű desztillált vízzel hígítjuk hígabb transz-( ± )-2-[(dimetil-amino)-metil]-1 -(3-metoxi-fenil)-ciklohexanol-törzsoldatok készítésének céljából. A kombinációkat úgy készítjük, hogy a megfelelő mennyiségű (mg) APAP-hoz mindegyik törzsoldatból 10 ml-t adunk úgy, hogy a kívánt transz-(±)-2-[(dimetil-amino)-metil]-l-(3-metoxi-fenil)-ciklohexanol: APAP arányt kapjuk. Az 1:50 tömegarányú minta készítéséhez 400 mg APAP-ot (szabad bázisra számolva) 10 ml térfogatú, 8 mg transz-(±)-2-[(dimetil-amino)metil]-l-(3-metoxi-fenil)-ciklohexanol-tartalmú oldattal szuszpendálunk, és 2 csepp Tween 80-at (farmakológiai diszpergálóanyag, Fisher Scientific Company cég terméke) adunk hozzá, így 10 ml térfogatú desztillált vizes, 1:50 arányú, azaz (8 mg/400 mg) kombinációt kapunk. Hasonló módon különböző hatóanyag-arányú oldatokat készítünk, és 10 ml/kg-os dózist alkalmazva egereket kezelünk velük.
2. példa
Fájdalomcsillapító hatás
A találmány szerinti kombinációk fájdalomcsillapító hatásának igazolására hím CDI egereket (18-24 g súlyúak) használtunk. Az egerek különböző dózisú transz-(±)-2-[(dimetil-amino)-metil]-l-(3-metoxi-fenil)-ciklohexanol-hidroklorid (mennyiségét bázisra számoltuk) desztillált vizes oldatát és acetaminofen (menynyiségét bázisra számoltuk) desztillált vizes vagy 2 térfogat%-os Tween 80 (100% poliszorbát 80)-tartalmú desztillált vizes oldatát kapták orálisan. Az alkalmazott dózis 10 ml/kg volt.
A különböző fajtájú analgetikumok fájdalomcsillapító hatására ismert módszert [H. Collier és munkatársai, Br. J. Pharmacol. 32, 295 (1968)] alkalmaztuk egereknél az acetil-kolin-indukált hasi konstrikció megelőzésében kifejtett hatás meghatározására.
Különböző dózisú transz-(±)-2-[(dimetil-amino)-metil]-l-(3-metoxi-fenil)-ciklohexanol-hidrokloridot, acetaminofent, a két előző anyag kombinált dózisait, hordozóanyagot, igy desztillált vizet vagy 2 térfogat% Tween 80-tartalmú desztillált vizet adtunk orálisan, majd az acetil-kolin-bromid provokatív dózisát intraperitoneálisan juttattuk az egerekbe. Az acetil-kolin desztillált vízben tökéletesen oldódik 5,5 mg/kg koncentrációban és az állatokba 0,20 ml/20 g-os dózisban injektáltuk. A vizsgálatban a „hasi konstrikció”-t vizsgáltuk, amely definíció a hasi izomzat konstrikcióját, valamint az állat hátának boltíves görbületét és a végtagok merevedését is jelenti. Közvetlenül az acetil-kolin-injekció beadása után 10 percig figyeltük az egereket, annak eldöntésére, hogy hasi konstrikció létrejön-e vagy sem. Az állatok az acetil-kolin-injekciót a transz-(±)-2-[(dimetil-amino)-metil] -1 -(3-metoxi-fenil)-ciklohexanol-hidrokloridnak, acetaminofennek, ezek kombinált adagjainak, illetve csak a hordozóanyagnak az adagolását követően kapták. Minden egeret csak egyszer alkalmaztunk.
A szuperadditivitás vizsgálatát a különböző arányú kombinációkra R. J. Tallarida és munkatársai, Life Sci., 45, 947 (1989) módszere szerint végeztük. A vizsgálat során meghatároztuk a keverékben azt a teljes anyagmennyiséget, amely egy meghatározott szintű, például 50%-os hatás (ED50kev) eléréséhez szükséges, és azt a megfelelő teljes anyagmennyiséget, amelyet akkor kapnánk, ha egyszerű additivitás állna fenn (ED50add). Ha egy meghatározott arányú kombinációra azt találjuk, hogy az ED50kev <ED50add, akkor a kombinációt szuperadditívnak nevezzük. Mind az ED50kev és mind az ED50add -mennyiségek randomizált értékek voltak; az ED50kev -értéket a dózis-válasz görbéből egy specifikus, meghatározott arányú kombinációra számítottuk ki; az ED50add értékét - az additivitás fennállásakor - a két gyógyszerre vonatkozó ED50-számítások kombinációjából nyertük. Az ED50kev és EDSO^ öszszehasonlítására a Student „t” próbát alkalmaztuk. A transz-(±)-2-[(dimetil-amino)-metil]-l-(3-metoxi-fenil)-ciklohexanol-hidrokloridra az ED50 5,5 (4,8-6,4) mg/kg volt. Az acetamínofenre az ED50 164,3 (122,7-219,9) mg/kg volt.
A transz-(±)-2-[(dimetil-amino)-metil]-l-(3metoxi-fenil)-ciklohexanol-hidroklorid és az acetaminofen kölcsönhatását a két anyag adott dózisarányaira határoztuk meg. Valamennyi kiválasztott kombinációt több (általában 4-6) kódjeles dózisban vizsgáltuk, a fájdalomcsillapító hatás szempontjából 30 perc elteltével, egy olyan kísérleti tervet használva, amely lehetővé tette a vizsgált különböző dózisformák tökéletes randomizációját.
Egereken, az acetil-kolin-indukált konstrikcióban a transz-(±)-2-[(dimetil-amino)-metil]-l-(3-metoxi-fenil)-ciklohexanol-hidroklorid és az acetaminofen kölcsönhatását a következő táblázat adatai és a Loeweizobologram alapján mutatjuk be az ábrán [lásd: S. Loewe, Pharm. Rév. 9, 237 (1957)]. Az ábrán az átlós vonal, amely a két anyag külön-külön megadott ED50értékeit köti össze, egyszerű additív hatást szemléltet különböző komponensarányoknál. A pontozott vonalak az átlós vonal két oldalán a 95%-os megbízhatósági határt mutatják. A görbe alatti ED50-értékek (az origó és a vonal között lévők) szuperadditivitást, azaz váratlan, felfokozott hatást mutatnak. Az origóból sugarasan kiinduló szaggatott vonalak a kombinált hatóanyagot kapott egereknél az APAP:transz-(±)-2-[(dimetil-amino)-metil]-l-(3-metoxi-fenil)-ciklohexanol-hidroklorid dózisarányait szemléltetik. A transz-(±)-2-[(dimetilamino)-metil]-l-(3-metoxi-fenil)-ciklohexanol és APAP kombinációkra vonatkozó ED50-pontokon keresztülhaladó sávok az ED50-értékek 95%-os megbízhatósági határait mutatják. A kísérleti adatok alapján, ahogy ez az 1. ábrán látható, azok a kombinációk, amelyekben a transz-(±)-2-[(dimetil-amino)-metil]-l-(34
HU 219 332 Β metoxi-fenil)-ciklohexanol: APAP arány 1:1 és fokozott aktivitást mutatnak, mivel az ED50kev kisebb, 1:1600 közötti (görbe vonallal ábrázolva) váratlan fel- mint az ED50add
Táblázat
Transz-(±)-2-[(dimetil-amino)-metil]-l-(3-metoxi-fenil)-ciklohexanol:APAP
Hatóanyag-kombináció Dózis (mg/kg po.) ED50 30 percnél (95%-os megbízhatósági határ)
(TramadokAPAP) Tramadol APAP Fájdalomcsillapítás Tramadol APAP
Tramadol (egyedül) 2 3 4 6 8 10 16 0 0 0 0 0 0 0 3/15 4/15 14/45 20/45 40/60 15/15 14/15 5,5 (4,8-6,4)
1000:1 3,75 0,00 375 1/13
7,5 0,00 75 8/15 7,0 0,01
15 0,015 15/15 (5,7-8,4) (0,1-0,1)
100:1 1,875 0,01 875 0/15
3,75 0,03 75 4/15 6,9 0,1
7,5 0,07 5 5/15 (5,2-9,0) (0,1-0,1)
15 0,15 15/15
20:1 1,875 0,09 375 0/15
3,75 0,18 75 4/15 6,5 0,3
7,5 0,37 5 7/15 (5,1-8,3) (0,3-0,4)
15 0,75 15/15
3:1 3,75 1,25 3/30
7,5 2,5 12/30 7,8 2,6
15 5 28/30 (6,6-9,1) (2,2-3,0)
1:1 0,94 0,94 3/15
1,87 5 1,87 5 8/30
3,75 3,75 14/30 3,8 3,8
5 5 12/28 (3,0-4,8) (3,0-4,8)
7,5 7,5 24/30
15 15 15/15
1:3 3,75 11,25 7/30
5 15 7/15 4,7 14,2
7,5 22,5 29/30 (4,3-5,2) (12,8-15,7)
1:5 2,5 12,5 7/30
5 25 8/30 4,0 19,8
10 50 30/30 (3,3-4,7) (16,7-23,4)
1:5,7 0,47 0,94 1,88 3,75 7,5 15 2,66 5,313 10,62 5 21,25 42,5 85 0/15 4/15 1/15 5/15 11/15 15/15 4,1 (3,0-5,7) 23,3 (16,8-32,3)
1:19 0,94 1,88 3,75 5 7,5 15 17,81 3 36,62 5 71,25 95 142,5 285 4/30 10/28 21/30 22/30 29/30 15/15 2,5 (2,0-3,0) 47,3 (38,9-57,5)
HU 219 332 Β
Táblázat (folytatás)
Hatóanyag-kombináció Dózis (mg/kg po.) ED50 30 percnél (95%-os megbízhatósági határ)
(Tramadol: APAP) Tramadol APAP Fájdalomcsillapítás Tramadol APAP
1:50 0,25 12,5 3/30
0,5 25 7/30
1 50 9/30 1,2 61,4
2 100 19/30 (L0-1,5) (49,0-77,1)
4 200 27/30
8 400 30/30
1:100 0,25 25 3/60
0,5 50 12/60
1 100 19/60 1,1 111,3
2 200 51/60 (1,0-1,3) (96,4-128,6)
4 400 55/60
8 800 30/30
1:200 0,12 5 25 1/60
0,25 50 9/60
0,5 100 27/60 0,6 129,7
1 200 44/60 (0,6-0,8) (110,4-152,4)
2 400 48/60
4 800 30/30
1:40 0,06 25 25 2/15
0,12 5 50 4/30
0,25 100 18/30 0,2 95,1
0,5 200 12/15 (0,2-0,3) (75,4-119,8)
1 400 28/30
2 800 15/15
1:800 0,03 125 25 4/30
0,06 25 50 9/30
0,12 5 100 15/30 0,1 77,4
0,25 200 27/30 (0,1-0,1) (62,9-95,2)
0,5 400 30/30
1:600 0,03 125 50 2/30
0,06 25 100 14/30
0,12 5 200 22/30 0,1 125,7
0,25 400 27/30 (0,1-0,1) (102,7-153,8)
0,5 800 30/30
APAP (egyedül) 0 30 2/15
0 40 12/43
0 50 1/15
0 60 8/30
0 80 23/60
0 100 13/30 - 164,3
0 120 13/30 (122,7-219,9)
0 160 10/30
0 200 13/25
0 240 14/25
0 400 12/15
0 800 13/15
SZABADALMI IGÉNYPONTOK

Claims (10)

  1. SZABADALMI IGÉNYPONTOK
    1. Szinergetikus gyógyszerkészítmény, amely transz- 55 (±)-2-[(dimetil-amino)-metil]-l-(3-metoxi-fenil)-ciklohexanolt vagy fiziológiásán elfogadható sóját és acetaminofent tartalmaz.
  2. 2. Az 1. igénypont szerinti gyógyszerkészítmény, amelyben a transz-(±)-2-[(dimetil-amino)-metil]-l-(3- 60 metoxi-fenil)-ciklohexanol-hatóanyag transz-(± )-2[(dimetil-amino)-metil]-1 -(3-metoxi-fenil)-ciklohexanol-hidroklorid.
  3. 3. A 2. igénypont szerinti gyógyszerkészítmény, amelyben a transz-(±)-2-[(dimetil-amino)-metil]-l-(3metoxi-fenil)-ciklohexanol-hidroklorid racém.
  4. 4. Az 1. igénypont szerinti gyógyszerkészítmény, amelyben a transz-(±)-2-[(dimetil-amino)-metil]-l-(36
    HU 219 332 Β metoxi-fenil)-ciklohexanol-hatóanyag és az acetaminofen tömegaránya 1:1 és 1:1600 közötti.
  5. 5. A 4. igénypont szerinti gyógyszerkészítmény, amelyben a tömegarány 1:1.
  6. 6. A 4. igénypont szerinti gyógyszerkészítmény, 5 amelyben a tömegarány 1:5 és 1:1600 közötti.
  7. 7. A 6. igénypont szerinti gyógyszerkészítmény, amelyben a tömegarány 1:5.
  8. 8. A 4. igénypont szerinti gyógyszerkészítmény, amelyben a tömegarány 1:19 és 1:800 közötti.
  9. 9. A 8. igénypont szerinti gyógyszerkészítmény, amelyben a tömegarány 1:19 és 1:50 közötti.
  10. 10. Az 1. igénypont szerinti gyógyszerkészítmény, amely gyógyászatilag elfogadható vivőanyagot is tartalmaz.
HU9301313A 1991-09-06 1992-09-03 Transz-(+)-2-[(dimetil-amino)-metil]-1-(3-metoxi-fenil)-ciklohexanolt és acetaminofent tartalmazó szinergetikus gyógyszerkészítmények HU219332B (hu)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US75592491A 1991-09-06 1991-09-06
PCT/US1992/007542 WO1993004675A1 (en) 1991-09-06 1992-09-03 Composition comprising a tramadol material and acetaminophen and its use
CN92112594A CN1071571C (zh) 1991-09-06 1992-10-24 含有反胺苯环醇物质和乙酰氨基苯的组合物及其应用

Publications (3)

Publication Number Publication Date
HU9301313D0 HU9301313D0 (en) 1993-09-28
HUT64838A HUT64838A (en) 1994-03-28
HU219332B true HU219332B (hu) 2001-03-28

Family

ID=36791806

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
HU9301313A HU219332B (hu) 1991-09-06 1992-09-03 Transz-(+)-2-[(dimetil-amino)-metil]-1-(3-metoxi-fenil)-ciklohexanolt és acetaminofent tartalmazó szinergetikus gyógyszerkészítmények

Country Status (17)

Country Link
US (2) US5336691A (hu)
EP (1) EP0566709B3 (hu)
JP (1) JP3381190B2 (hu)
KR (1) KR100243956B1 (hu)
CN (1) CN1071571C (hu)
AT (1) ATE169498T1 (hu)
AU (1) AU651247B2 (hu)
CA (1) CA2095523C (hu)
DE (2) DE69226624T3 (hu)
DK (1) DK0566709T5 (hu)
ES (1) ES2120451T7 (hu)
HU (1) HU219332B (hu)
LU (1) LU91079I2 (hu)
NL (1) NL300152I2 (hu)
RU (1) RU2121346C1 (hu)
SG (1) SG80535A1 (hu)
WO (1) WO1993004675A1 (hu)

Families Citing this family (105)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5968551A (en) * 1991-12-24 1999-10-19 Purdue Pharma L.P. Orally administrable opioid formulations having extended duration of effect
US5478577A (en) * 1993-11-23 1995-12-26 Euroceltique, S.A. Method of treating pain by administering 24 hour oral opioid formulations exhibiting rapid rate of initial rise of plasma drug level
US5958459A (en) * 1991-12-24 1999-09-28 Purdue Pharma L.P. Opioid formulations having extended controlled released
US5965161A (en) * 1994-11-04 1999-10-12 Euro-Celtique, S.A. Extruded multi-particulates
US5840731A (en) * 1995-08-02 1998-11-24 Virginia Commonwealth University Pain-alleviating drug composition and method for alleviating pain
US6017963A (en) * 1995-11-14 2000-01-25 Euro-Celtique, S.A. Formulation for intranasal administration
DE19601744C2 (de) 1996-01-19 1998-04-16 Gruenenthal Gmbh Verfahren zur Herstellung der Enantiomeren von O-Demethyltramadol
ZA975444B (en) * 1996-06-20 1998-12-21 Mcneil Ppc Inc Acetaminophen and meclizine hydrochloride analgesics
WO1998058637A1 (en) * 1996-06-20 1998-12-30 Mcneil-Ppc Acetaminophen and diphenhydramine analgesics
DE19641576C1 (de) * 1996-10-09 1998-05-07 Gruenenthal Gmbh Kombinationspräparat enthaltend Tramadol und einen Calcium-Kanal Antagonisten
US5919826A (en) * 1996-10-24 1999-07-06 Algos Pharmaceutical Corporation Method of alleviating pain
US6090856A (en) * 1997-04-11 2000-07-18 Nippon Shinyaku Co., Ltd. Remedies for frequent urination and urinary incontinence
EP0996613B1 (en) 1997-07-15 2002-10-30 Russinsky Limited Pure cis-tramadol hydrochloride production
US6375957B1 (en) 1997-12-22 2002-04-23 Euro-Celtique, S.A. Opioid agonist/opioid antagonist/acetaminophen combinations
NZ505193A (en) 1997-12-22 2003-03-28 Euro Celtique S Opioid agonist/antagonist combinations
US6320214B1 (en) * 1997-12-24 2001-11-20 Matsushita Electric Industrial Co., Ltd. Semiconductor device having a ferroelectric TFT and a dummy element
US6156342A (en) * 1998-05-26 2000-12-05 Andex Pharmaceuticals, Inc. Controlled release oral dosage form
CA2381797C (en) * 1999-08-20 2008-04-15 Ortho-Mcneil Pharmaceutical, Inc. Composition comprising a tramadol material and an anticonvulsant drug
PE20010623A1 (es) 1999-10-05 2001-07-07 Gruenenthal Chemie Uso de (+)-tramadol y/o o-demetiltramadol para tratamiento de urgencia urinaria incrementada y/o incontinencia urinaria
CN107213128A (zh) 1999-10-29 2017-09-29 欧罗赛铁克股份有限公司 控释氢可酮制剂
US10179130B2 (en) 1999-10-29 2019-01-15 Purdue Pharma L.P. Controlled release hydrocodone formulations
AU1164601A (en) * 1999-11-09 2001-06-06 Darwin Discovery Limited Therapeutic use and formulation
NZ520554A (en) 2000-02-08 2005-08-26 Euro Celtique S Tamper-resistant oral opioid agonist formulations
US20030119916A1 (en) * 2000-03-01 2003-06-26 David Fowler Treatment of functional gastrointestinal disorders
KR100968128B1 (ko) 2000-10-30 2010-07-06 유로-셀티크 소시에떼 아노뉨 서방성 하이드로코돈 제형
DE10059020A1 (de) * 2000-11-28 2002-05-29 Gruenenthal Gmbh Parenteral applizierbare Darreichungsformen
DK1397126T5 (da) * 2001-03-16 2007-05-21 Dmi Biosciences Inc Anvendelse af tramadol til forsinkelse af ejakulation
US20110104214A1 (en) 2004-04-15 2011-05-05 Purdue Pharma L.P. Once-a-day oxycodone formulations
WO2002092060A1 (en) 2001-05-11 2002-11-21 Endo Pharmaceuticals, Inc. Abuse-resistant controlled-release opioid dosage form
DE60230632D1 (de) 2001-07-18 2009-02-12 Euro Celtique Sa Pharmazeutische kombinationen von oxycodon und naloxon
AU2002323032B2 (en) 2001-08-06 2005-02-24 Euro-Celtique S.A. Opioid agonist formulations with releasable and sequestered antagonist
US20030044458A1 (en) 2001-08-06 2003-03-06 Curtis Wright Oral dosage form comprising a therapeutic agent and an adverse-effect agent
AU2002324624A1 (en) 2001-08-06 2003-02-24 Euro-Celtique S.A. Sequestered antagonist formulations
DE20308437U1 (de) 2002-04-05 2003-11-13 Euroceltique S.A., Luxemburg/Luxembourg Matrix zur verzögerten, gleichbleibenden und unabhängigen Freisetzung von Wirkstoffen
EP1364649A1 (en) * 2002-05-23 2003-11-26 Cilag AG Adduct of topiramate and tramadol hydrochioride and uses thereof
HUE038446T2 (hu) 2002-09-20 2018-10-29 Alpharma Pharmaceuticals Llc Szekvesztráló alegység és releváns kompozíciók és módszerek
US20090162431A1 (en) * 2002-09-21 2009-06-25 Shuyi Zhang Sustained release formulations containing acetaminophen and tramadol
EP1555022B1 (en) * 2002-09-21 2008-02-20 Shuyi Zhang Sustained release formulation of acetaminophen and tramadol
US8487002B2 (en) 2002-10-25 2013-07-16 Paladin Labs Inc. Controlled-release compositions
TWI319713B (en) 2002-10-25 2010-01-21 Sustained-release tramadol formulations with 24-hour efficacy
US6864271B2 (en) * 2002-11-12 2005-03-08 The Foundation For The Lsu Health Sciences Center Synergistic combinations including N-acylated 4-hydroxyphenylamine derivatives
RU2005122008A (ru) * 2002-12-13 2006-02-10 Цилаг Аг (Ch) Препараты с контролируемым высвобождением, содержащие трамадол и топирамат
US20040202717A1 (en) 2003-04-08 2004-10-14 Mehta Atul M. Abuse-resistant oral dosage forms and method of use thereof
MY135852A (en) 2003-04-21 2008-07-31 Euro Celtique Sa Pharmaceutical products
US20050065172A1 (en) * 2003-09-23 2005-03-24 Shah Indukumar G. Solid dosage form comprising caffeine
US20050067163A1 (en) * 2003-09-25 2005-03-31 George Flint R. Monobore release for tubing conveyed perforating
US20060172006A1 (en) * 2003-10-10 2006-08-03 Vincent Lenaerts Sustained-release tramadol formulations with 24-hour clinical efficacy
EP1604666A1 (en) 2004-06-08 2005-12-14 Euro-Celtique S.A. Opioids for the treatment of the Chronic Obstructive Pulmonary Disease (COPD)
AU2005271035B2 (en) * 2004-08-12 2009-09-17 Reckitt Benckiser Healthcare (Uk) Limited Granules comprising a NSAID and a sugar alcohol made by melt extrusion
CN100348180C (zh) * 2004-12-24 2007-11-14 河南大学 盐酸曲马多口腔崩解片剂及其制备方法
EP1702558A1 (en) 2005-02-28 2006-09-20 Euro-Celtique S.A. Method and device for the assessment of bowel function
CA2615802C (en) 2005-07-07 2015-10-06 Farnam Companies, Inc. Sustained release pharmaceutical compositions for highly water soluble drugs
EP1931346B1 (en) * 2005-09-09 2012-07-18 Angelini Labopharm, LLC Trazodone composition for once a day administration
MX2008016372A (es) 2006-06-19 2009-05-28 Alpharma Inc Composiciones farmaceuticas.
US7645767B2 (en) * 2006-08-31 2010-01-12 Trinity Laboratories, Inc. Pharmaceutical compositions for treating chronic pain and pain associated with neuropathy
PL2124556T3 (pl) 2006-10-09 2015-02-27 Charleston Laboratories Inc Kompozycje farmaceutyczne
DE102006056458A1 (de) * 2006-11-28 2008-05-29 Grünenthal GmbH Arzneimittelzubereitung von Tramadol und Acetaminophen
NZ579170A (en) * 2007-02-12 2012-05-25 Dmi Biosciences Inc Reducing side effects of tramadol
KR20150089085A (ko) * 2007-02-12 2015-08-04 브릭스 파마슈티컬스 인코퍼레이티드 조루 및 발기부전을 동시에 치료하는 방법
US20080026054A1 (en) * 2007-04-27 2008-01-31 Nectid Inc. Novel anelgesic combination
US20080031950A1 (en) * 2007-04-27 2008-02-07 Nectid Inc. Novel anelgesic combination
US20090028873A1 (en) * 2007-07-27 2009-01-29 Auspex Pharmaceuticals, Inc. Substituted cyclohexanols
AU2008314454A1 (en) * 2007-10-16 2009-04-23 Labopharm (Barbados) Limited Bilayer composition for the sustained release of acetaminophen and tramadol
US9399012B2 (en) 2007-11-13 2016-07-26 Mallinckrodt Ip Reduced dose intravenous acetaminophen
US8623418B2 (en) 2007-12-17 2014-01-07 Alpharma Pharmaceuticals Llc Pharmaceutical composition
KR20100121463A (ko) 2007-12-17 2010-11-17 라보팜 인코포레이트 오용 예방적 방출 제어형 제제
CA2749273C (en) 2008-01-09 2018-09-04 Charleston Laboratories, Inc. Pharmaceutical oral dosage form comprising a triptan and an antiemetic
JP5607550B2 (ja) 2008-03-11 2014-10-15 ディポメド，インコーポレイティド 非オピオイド鎮痛剤及びオピオイド鎮痛剤の組合せを含む胃保持性持続放出剤形
US8372432B2 (en) 2008-03-11 2013-02-12 Depomed, Inc. Gastric retentive extended-release dosage forms comprising combinations of a non-opioid analgesic and an opioid analgesic
US20100003322A1 (en) * 2008-07-03 2010-01-07 Lai Felix S Enteric coated hydrophobic matrix formulation
NZ591419A (en) * 2008-09-05 2011-11-25 Gruenenthal Chemie Pharmaceutical combination comprising 6-dimethylaminomethyl-1-(3-methoxy-phenyl)-cyclohexane-1,3 diol and paracetamol
EP2177215A1 (en) 2008-10-17 2010-04-21 Laboratorios Del. Dr. Esteve, S.A. Co-crystals of tramadol and NSAIDs
KR20110036858A (ko) * 2008-10-27 2011-04-11 알자 코퍼레이션 지속 방출형 경구용 아세트아미노펜/트라마돌 제형
WO2010069050A1 (en) 2008-12-16 2010-06-24 Labopharm Inc. Misuse preventative, controlled release formulation
WO2010103039A1 (en) 2009-03-10 2010-09-16 Euro-Celtique S.A. Immediate release pharmaceutical compositions comprising oxycodone and naloxone
WO2011006012A1 (en) 2009-07-08 2011-01-13 Charleston Laboratories Inc. Pharmaceutical compositions
ES2353541B1 (es) 2009-07-30 2011-09-20 Farmalider, S.A. Combinacion de ingredientes activos cosmeticos y composicion cosmetica obtenida a partir de la misma, y su utilizacion.
EP2281558A1 (en) * 2009-08-06 2011-02-09 Laboratorios Del. Dr. Esteve, S.A. Pharmaceutical compounds of O-Desmethyl-Tramadol and COX-inhibitors
US20110104272A1 (en) * 2009-11-05 2011-05-05 Depomed, Inc. Gastric retentive extended-release dosage forms comprising combinations of acetaminophen and phenylephrine
US8597681B2 (en) 2009-12-22 2013-12-03 Mallinckrodt Llc Methods of producing stabilized solid dosage pharmaceutical compositions containing morphinans
US9198861B2 (en) 2009-12-22 2015-12-01 Mallinckrodt Llc Methods of producing stabilized solid dosage pharmaceutical compositions containing morphinans
DE202010001237U1 (de) 2010-01-21 2010-04-01 Grünenthal GmbH Kombination aus Tramadol und Acetaminophen als Brausetablette
EP2377514A3 (en) * 2010-04-19 2012-04-11 Uni-Pharma Kleon Tsetis Pharmaceutical Laboratories S.A. Liquid parenteral formulation comprising a tramadol material and paracetamol
GR1007315B (el) * 2010-04-19 2011-06-14 Uni-Pharma Κλεων Τσετης Φαρμακευτικα Εργαστηρια Αβεε Με Δ.Τ. Uni-Pharma Abee, Υγρομορφη παρεντερικης χορηγησης συνθεση που περιλαμβανει τραμαδολη hci και παρακεταμολη
US9532959B2 (en) 2010-07-08 2017-01-03 Wellesley Pharmaceuticals, Llc Pharmaceutical formulation for reducing frequency of urination and method of use thereof
US20180264013A1 (en) * 2010-07-08 2018-09-20 Wellesley Pharmaceuticals, Llc Composition and methods for treating sleep disorders
US10010514B2 (en) 2010-07-08 2018-07-03 Wellesley Pharmaceuticals, Llc Pharmaceutical formulation for reducing frequency of urination and method of use thereof
US8741885B1 (en) 2011-05-17 2014-06-03 Mallinckrodt Llc Gastric retentive extended release pharmaceutical compositions
US9050335B1 (en) 2011-05-17 2015-06-09 Mallinckrodt Llc Pharmaceutical compositions for extended release of oxycodone and acetaminophen resulting in a quick onset and prolonged period of analgesia
US8858963B1 (en) 2011-05-17 2014-10-14 Mallinckrodt Llc Tamper resistant composition comprising hydrocodone and acetaminophen for rapid onset and extended duration of analgesia
US10702485B2 (en) 2011-07-09 2020-07-07 Syntrix Biosystems Inc. Compositions and methods for overcoming resistance to tramadol
AU2012363789B2 (en) * 2012-01-04 2017-04-13 Wellesley Pharmaceuticals, Llc Extended-release formulation for reducing the frequency of urination and method of use thereof
MX2014008284A (es) * 2012-01-04 2015-03-03 Wellesley Pharmaceutical Llc Formulacion de liberacion retardada para reducir la frecuencia de orinar y metodos de uso de esta.
US10105330B2 (en) 2012-01-04 2018-10-23 Wellesley Pharmaceuticals, Llc Extended, delayed and immediate release formulation method of manufacturing and use thereof
US10278925B2 (en) 2012-01-04 2019-05-07 Wellesley Pharmaceuticals, Llc Delayed-release formulations, methods of making and use thereof
ZA201300398B (en) 2012-11-27 2013-09-25 Genfarma Laboratories S L Injectable liquid formulation of the combination of tramadol and paracetamol
MY183489A (en) 2013-07-23 2021-02-22 Euro Celtique Sa A combination of oxycodone and naloxone for use in treating pain in patients suffering from pain and a disease resulting in intestinal dysbiosis and/or increasing the risk for intestinal bacterial translocation
HRP20220112T1 (hr) 2013-12-24 2022-04-15 Virginia Commonwealth University Upotreba oksidacijskog sulfata kolesterola (ocs) za liječenje akutne insuficijencije jetre
US10105328B2 (en) 2014-06-06 2018-10-23 Wellesley Pharmaceuticals, Llc Composition for reducing frequency of urination, method of making and use thereof
US9693949B1 (en) * 2015-12-22 2017-07-04 Revogenex Ireland Ltd Intravenous administration of tramadol
WO2017152130A1 (en) 2016-03-04 2017-09-08 Charleston Laboratories, Inc. Pharmaceutical compositions
TWI620577B (zh) * 2016-11-23 2018-04-11 乙醯胺酚及曲馬多共溶複方止痛口服液
US10781163B2 (en) 2017-09-18 2020-09-22 R L Finechem Private Limited Process for preparation of O-Desmethyltramadol and salts thereof
KR20190038027A (ko) 2017-09-29 2019-04-08 한미약품 주식회사 아세트아미노펜, 및 트라마돌 또는 이의 약학적 허용 가능한 염을 포함하는 연질캡슐 조성물
US11000488B2 (en) 2019-03-22 2021-05-11 Syntrix Biosystems Inc. Treating pain using desmetramadol

Family Cites Families (30)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US2770569A (en) 1952-08-01 1956-11-13 Hoffmann La Roche Analgesic compositions
US3652589A (en) * 1967-07-27 1972-03-28 Gruenenthal Chemie 1-(m-substituted phenyl)-2-aminomethyl cyclohexanols
US3830934A (en) 1967-07-27 1974-08-20 Gruenenthal Chemie Analgesic and antitussive compositions and methods
US3773955A (en) 1970-08-03 1973-11-20 Bristol Myers Co Analgetic compositions
CA1083044A (en) 1976-05-04 1980-08-05 Stewart Wong Antiarthritic potentiation
JPS5492631A (en) * 1977-12-27 1979-07-23 Kowa Co Analgestic
EP0017102A1 (en) 1979-03-22 1980-10-15 Merck & Co. Inc. Composition containing a phenyl benzoic acid compound and acetaminophen combination for the treatment of pain and inflammation and process for preparing the same
US4237140A (en) 1979-05-18 1980-12-02 E. I. Du Pont De Nemours And Company Analgesic mixture of nalbuphine and acetaminophen
US4260629A (en) 1979-10-25 1981-04-07 E. I. Du Pont De Nemours And Company Treating pain with acetaminophen and 1,4-dimethyl-5-p-chlorobenzoyl-pyrrole-2-acetic acid
JPS57128626A (en) 1981-01-30 1982-08-10 Morishita Seiyaku Kk Analgesic composition
US4322427A (en) * 1981-04-16 1982-03-30 Bristol-Myers Company Analgetic compositions and methods of use
PT77793B (en) * 1982-12-09 1986-04-17 Sandoz Sa Process for the preparation of analgesic pharmaceutical compositions containing a combination of 1-(p-chlorobenzlydryl)-4-<2-(2-hydroxyethoxy)-ethyl>-diethylenediamine with one or more non esteroidal antiinflamatory/analgesic agents
US4631284A (en) 1984-11-19 1986-12-23 Mallinckrodt, Inc. Acetaminophen compositions containing low doses of chlorpheniramine maleate, method for preparing same and tablets formed therefrom
US4571400A (en) 1984-12-18 1986-02-18 Belleview Pharmaceutical, Inc. Dihydrocodeine/ibuprofen pharmaceutical compositions and method
US4601894A (en) 1985-03-29 1986-07-22 Schering Corporation Controlled release dosage form comprising acetaminophen, pseudoephedrine sulfate and dexbrompheniramine maleate
JPS61293911A (ja) 1985-06-24 1986-12-24 Teisan Seiyaku Kk 徐放化製剤
US4730007A (en) 1985-09-04 1988-03-08 Seymour Ehrenpreis Novel analgesic compositions
DE3612212A1 (de) 1986-04-11 1987-10-15 Basf Ag Verfahren zur herstellung von festen pharmazeutischen formen
US4769372A (en) 1986-06-18 1988-09-06 The Rockefeller University Method of treating patients suffering from chronic pain or chronic cough
US4943565A (en) 1986-09-15 1990-07-24 Bristol-Myers Squibb Company Analgesic tablet of aspirin and caffeine containing low-substituted hydroxypropyl cellulose
US4806543A (en) 1986-11-25 1989-02-21 Board Of Trustees Of The Leland Stanford Junior University Method and compositions for reducing neurotoxic injury
US4829064A (en) 1987-06-08 1989-05-09 Analgesic Associates Cough/cold mixtures comprising non-sedating antihistamine drugs
DE3830355A1 (de) 1988-09-07 1990-03-15 Basf Ag Verfahren zur herstellung von pharmazeutischen tabletten
DE3830353A1 (de) 1988-09-07 1990-03-15 Basf Ag Verfahren zur kontinuierlichen herstellung von festen pharmazeutischen formen
HU208633B (en) 1991-02-04 1993-12-28 Alkaloida Vegyeszeti Gyar Process for production of analgetic compositions as applicable for blocking of opioid-binding spaces /2-receptors/ causing respiration depression
MY110317A (en) 1991-09-06 1998-04-30 Mcneilab Inc Compositions comprising a tramadol material and any of codeine, oxycodone or hydrocodone, and their use.
US5223541A (en) 1991-09-13 1993-06-29 Mcneilab, Inc. Tramadol n-oxide material, enantiomers and compositions thereof, and their use
US5516803A (en) 1991-10-30 1996-05-14 Mcneilab, Inc. Composition comprising a tramadol material and a non-steroidal anti-inflammatory drug
US5352680A (en) 1992-07-15 1994-10-04 Regents Of The University Of Minnesota Delta opioid receptor antagonists to block opioid agonist tolerance and dependence
CA2381797C (en) 1999-08-20 2008-04-15 Ortho-Mcneil Pharmaceutical, Inc. Composition comprising a tramadol material and an anticonvulsant drug

Also Published As

Publication number Publication date
EP0566709B1 (en) 1998-08-12
DE69226624D1 (de) 1998-09-17
CN1071571C (zh) 2001-09-26
US5336691A (en) 1994-08-09
RU2121346C1 (ru) 1998-11-10
WO1993004675A1 (en) 1993-03-18
CA2095523A1 (en) 1993-03-07
CA2095523C (en) 2004-06-22
HUT64838A (en) 1994-03-28
LU91079I2 (fr) 2004-07-26
EP0566709A4 (hu) 1994-04-06
DE69226624T3 (de) 2009-11-05
NL300152I1 (nl) 2004-08-02
JPH06502869A (ja) 1994-03-31
KR100243956B1 (ko) 2000-03-02
ES2120451T7 (es) 2009-11-05
NL300152I2 (nl) 2006-05-01
EP0566709A1 (en) 1993-10-27
AU651247B2 (en) 1994-07-14
ATE169498T1 (de) 1998-08-15
CN1086133A (zh) 1994-05-04
DE69226624T2 (de) 1999-03-04
USRE39221E1 (en) 2006-08-01
DK0566709T3 (da) 1999-05-10
DE122004000032I1 (de) 2005-11-24
DE122004000032I2 (de) 2006-02-09
ES2120451T3 (es) 1998-11-01
JP3381190B2 (ja) 2003-02-24
EP0566709B3 (en) 2009-04-08
AU2579992A (en) 1993-04-05
DK0566709T5 (da) 2009-05-18
HU9301313D0 (en) 1993-09-28
SG80535A1 (en) 2001-05-22

Similar Documents

Publication Publication Date Title
HU219332B (hu) Transz-(+)-2-[(dimetil-amino)-metil]-1-(3-metoxi-fenil)-ciklohexanolt és acetaminofent tartalmazó szinergetikus gyógyszerkészítmények
JP3244540B2 (ja) トラマドール材料とコデイン、オキシコドン又はヒドロコドンのいずれかを含む組成物及びその利用
EP0019282B1 (en) Analgesic mixture of nalbuphine and acetaminophen
US6007841A (en) Analgesic composition and method for treating pain
EP0782445B1 (en) Combination of an opioid antagonist and a selective serotonin reuptake inhibitor for treatment of alcoholism and alcohol dependence
NO302736B1 (no) Farmasöytisk preparat omfattende tramadol og ibuprofen
US20020035105A1 (en) Composition and method combining an antidepressant with an NMDA receptor antagonist, for treating neuropathic pain
US6071918A (en) Combination of an opioid antagonist and a selective serotonin reuptake inhibitor for treatment of alcoholism and alcohol dependence
EA006598B1 (ru) Композиция, содержащая трамадол и противосудорожное лекарственное средство
IE58314B1 (en) Pharmaceutical products providing enhanced analgasia
US4698342A (en) Method and compositions for controlling pain, depression and sedation
JPS63500598A (ja) 抗けいれん剤組成物と方法
EP0514023A1 (en) Use of glycine/NMDA receptor ligands for the manufacture of a medicament for the treatment of drug dependence and withdrawal
EP0027991A1 (en) Use of combination of compounds for alleviating pain
CN111374981B (zh) 匹莫齐特和甲氨蝶呤的药物组合及其应用
EP0906757A2 (en) Analgesic composition comprising moxonidine and an opioid analgesic agent
US5739139A (en) Acetaminophen and dimenhydrinate analgesics
EP0013110B1 (en) Analgesic composition
US3845192A (en) Use of analgesic compositions
EA011926B1 (ru) Пероральный антидепрессивный состав, включающий ацетилсалициловую кислоту для ускорения начала действия
WO1998058640A1 (en) Ibuprofen and diphenhydramine analgesics
US20050176809A1 (en) Method and compositions for treatment of painful disorders
WO1997048390A1 (en) Analgesics combining acetaminophen with meclizine
JP2006524658A (ja) カテプシンｓ阻害剤およびオピオイドを含む医薬組成物
WO1998058637A1 (en) Acetaminophen and diphenhydramine analgesics

Legal Events

Date Code Title Description
GB9A Succession in title

Owner name: ORTHO-MCNEIL-JANSSEN PHARMACEUTICALS INC., US

Free format text: FORMER OWNER(S): MCNEILAB INC., US

AA1S Information on application for a supplementary protection certificate

Free format text: PRODUCT NAME: COMBINATION OF TRAMADOL OR IT'S SALTS AND PARACETAMOL; REG. NO/DATE: OGYI-T-20557/01-06 20080514; FIRST REG.: FR NL 25971 20020415

Spc suppl protection certif: S0800018

Filing date: 20081107

Expiry date: 20120903

FG4S Grant of supplementary protection certificate

Free format text: PRODUCT NAME: COMBINATION OF TRAMADOL OR IT'S SALTS AND PARACETAMOL; REG. NO/DATE: OGYI-T-20557/01-06 20080514; FIRST REG.: FR NL 25971 20020405

Spc suppl protection certif: S0800018

Filing date: 20081107

Expiry date: 20120903

Extension date: 20170405

QB4A Exploitation contract

Name of requester: GRUENENTHAL GMBH, DE

TH4A Erratum
TH4A Erratum
MC4A Revocation of the patent