HU211545A9 - A blood product, a method of producing the same, and a method of determining the virus inactivation capacity of an inactivation treatment - Google Patents
A blood product, a method of producing the same, and a method of determining the virus inactivation capacity of an inactivation treatment Download PDFInfo
- Publication number
- HU211545A9 HU211545A9 HU95P/P00458P HU9500458P HU211545A9 HU 211545 A9 HU211545 A9 HU 211545A9 HU 9500458 P HU9500458 P HU 9500458P HU 211545 A9 HU211545 A9 HU 211545A9
- Authority
- HU
- Hungary
- Prior art keywords
- detergent
- blood
- virus
- blood product
- inactivation
- Prior art date
Links
- 238000011282 treatment Methods 0.000 title claims abstract description 40
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims abstract description 37
- 239000010836 blood and blood product Substances 0.000 title claims abstract description 29
- 229940125691 blood product Drugs 0.000 title claims abstract description 29
- 230000002779 inactivation Effects 0.000 title claims abstract description 24
- 241000700605 Viruses Species 0.000 title abstract description 55
- 230000009467 reduction Effects 0.000 claims abstract description 40
- 239000003599 detergent Substances 0.000 claims abstract description 37
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 claims abstract description 16
- 230000004071 biological effect Effects 0.000 claims abstract description 16
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 claims abstract description 14
- 239000007787 solid Substances 0.000 claims abstract description 14
- 108010088751 Albumins Proteins 0.000 claims abstract description 12
- 239000012678 infectious agent Substances 0.000 claims abstract description 12
- 102000009027 Albumins Human genes 0.000 claims abstract 4
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 41
- 230000003612 virological effect Effects 0.000 claims description 27
- 230000000415 inactivating effect Effects 0.000 claims description 23
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 claims description 20
- 239000008280 blood Substances 0.000 claims description 20
- 239000000243 solution Substances 0.000 claims description 16
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 12
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 12
- 230000000694 effects Effects 0.000 claims description 12
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 9
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 8
- 239000002904 solvent Substances 0.000 abstract description 3
- 210000002381 plasma Anatomy 0.000 description 13
- 108010054218 Factor VIII Proteins 0.000 description 11
- 102000001690 Factor VIII Human genes 0.000 description 11
- 238000001514 detection method Methods 0.000 description 11
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 11
- 229960000301 factor viii Drugs 0.000 description 10
- 229920000136 polysorbate Polymers 0.000 description 10
- 102100027211 Albumin Human genes 0.000 description 8
- 108010049003 Fibrinogen Proteins 0.000 description 8
- 102000008946 Fibrinogen Human genes 0.000 description 8
- 229940012952 fibrinogen Drugs 0.000 description 8
- 208000015181 infectious disease Diseases 0.000 description 8
- 241000711975 Vesicular stomatitis virus Species 0.000 description 7
- 208000006454 hepatitis Diseases 0.000 description 7
- 231100000283 hepatitis Toxicity 0.000 description 7
- 239000000523 sample Substances 0.000 description 7
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- 239000003114 blood coagulation factor Substances 0.000 description 6
- 102000015081 Blood Coagulation Factors Human genes 0.000 description 5
- 108010039209 Blood Coagulation Factors Proteins 0.000 description 5
- 102100022641 Coagulation factor IX Human genes 0.000 description 5
- 108010076282 Factor IX Proteins 0.000 description 5
- 241000725303 Human immunodeficiency virus Species 0.000 description 5
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 5
- 229960004222 factor ix Drugs 0.000 description 5
- 238000004108 freeze drying Methods 0.000 description 5
- 108010074605 gamma-Globulins Proteins 0.000 description 5
- 230000002458 infectious effect Effects 0.000 description 5
- 239000000047 product Substances 0.000 description 5
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 4
- 108060003951 Immunoglobulin Proteins 0.000 description 4
- 241000710960 Sindbis virus Species 0.000 description 4
- 150000001413 amino acids Chemical class 0.000 description 4
- 229940088598 enzyme Drugs 0.000 description 4
- 102000018358 immunoglobulin Human genes 0.000 description 4
- 150000005846 sugar alcohols Chemical class 0.000 description 4
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 4
- 229960000814 tetanus toxoid Drugs 0.000 description 4
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 3
- 241000713772 Human immunodeficiency virus 1 Species 0.000 description 3
- 235000019441 ethanol Nutrition 0.000 description 3
- 238000011534 incubation Methods 0.000 description 3
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 3
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 3
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 3
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 3
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 3
- PGOHTUIFYSHAQG-LJSDBVFPSA-N (2S)-6-amino-2-[[(2S)-5-amino-2-[[(2S)-2-[[(2S)-2-[[(2S)-2-[[(2S)-4-amino-2-[[(2S)-2-[[(2S)-2-[[(2S)-2-[[(2S)-2-[[(2S)-5-amino-2-[[(2S)-5-amino-2-[[(2S)-2-[[(2S)-2-[[(2S)-2-[[(2S,3R)-2-[[(2S)-5-amino-2-[[(2S)-2-[[(2S)-2-[[(2S,3R)-2-[[(2S)-2-[[(2S)-2-[[(2S)-2-[[(2S)-2-[[(2S)-5-amino-2-[[(2S)-1-[(2S,3R)-2-[[(2S)-2-[[(2S)-2-[[(2R)-2-[[(2S)-2-[[(2S)-2-[[2-[[(2S)-2-[[(2S)-2-[[(2S)-2-[[(2S)-1-[(2S)-2-[[(2S)-2-[[(2S)-2-[[(2S)-2-amino-4-methylsulfanylbutanoyl]amino]-3-(1H-indol-3-yl)propanoyl]amino]-5-carbamimidamidopentanoyl]amino]propanoyl]pyrrolidine-2-carbonyl]amino]-3-methylbutanoyl]amino]-4-methylpentanoyl]amino]-4-methylpentanoyl]amino]acetyl]amino]-3-hydroxypropanoyl]amino]-4-methylpentanoyl]amino]-3-sulfanylpropanoyl]amino]-4-methylsulfanylbutanoyl]amino]-5-carbamimidamidopentanoyl]amino]-3-hydroxybutanoyl]pyrrolidine-2-carbonyl]amino]-5-oxopentanoyl]amino]-3-hydroxypropanoyl]amino]-3-hydroxypropanoyl]amino]-3-(1H-imidazol-5-yl)propanoyl]amino]-4-methylpentanoyl]amino]-3-hydroxybutanoyl]amino]-3-(1H-indol-3-yl)propanoyl]amino]-5-carbamimidamidopentanoyl]amino]-5-oxopentanoyl]amino]-3-hydroxybutanoyl]amino]-3-hydroxypropanoyl]amino]-3-carboxypropanoyl]amino]-3-hydroxypropanoyl]amino]-5-oxopentanoyl]amino]-5-oxopentanoyl]amino]-3-phenylpropanoyl]amino]-5-carbamimidamidopentanoyl]amino]-3-methylbutanoyl]amino]-4-methylpentanoyl]amino]-4-oxobutanoyl]amino]-5-carbamimidamidopentanoyl]amino]-3-(1H-indol-3-yl)propanoyl]amino]-4-carboxybutanoyl]amino]-5-oxopentanoyl]amino]hexanoic acid Chemical compound CSCC[C@H](N)C(=O)N[C@@H](Cc1c[nH]c2ccccc12)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N1CCC[C@H]1C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CS)C(=O)N[C@@H](CCSC)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N1CCC[C@H]1C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](Cc1cnc[nH]1)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](Cc1c[nH]c2ccccc12)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](Cc1ccccc1)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](Cc1c[nH]c2ccccc12)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(O)=O PGOHTUIFYSHAQG-LJSDBVFPSA-N 0.000 description 2
- 102000004506 Blood Proteins Human genes 0.000 description 2
- 108010017384 Blood Proteins Proteins 0.000 description 2
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229940122601 Esterase inhibitor Drugs 0.000 description 2
- 108010067306 Fibronectins Proteins 0.000 description 2
- 102000016359 Fibronectins Human genes 0.000 description 2
- 229910019142 PO4 Inorganic materials 0.000 description 2
- 229920005654 Sephadex Polymers 0.000 description 2
- 239000012507 Sephadex™ Substances 0.000 description 2
- 108010000499 Thromboplastin Proteins 0.000 description 2
- 102000002262 Thromboplastin Human genes 0.000 description 2
- 230000000890 antigenic effect Effects 0.000 description 2
- 150000001720 carbohydrates Chemical class 0.000 description 2
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 2
- 239000012141 concentrate Substances 0.000 description 2
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 2
- 239000002329 esterase inhibitor Substances 0.000 description 2
- 229940072221 immunoglobulins Drugs 0.000 description 2
- 230000001771 impaired effect Effects 0.000 description 2
- 239000003550 marker Substances 0.000 description 2
- 150000002772 monosaccharides Chemical class 0.000 description 2
- HEGSGKPQLMEBJL-RKQHYHRCSA-N octyl beta-D-glucopyranoside Chemical compound CCCCCCCCO[C@@H]1O[C@H](CO)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H]1O HEGSGKPQLMEBJL-RKQHYHRCSA-N 0.000 description 2
- 229920001542 oligosaccharide Polymers 0.000 description 2
- 150000002482 oligosaccharides Chemical class 0.000 description 2
- 230000036961 partial effect Effects 0.000 description 2
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K phosphate Chemical compound [O-]P([O-])([O-])=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 2
- 239000010452 phosphate Substances 0.000 description 2
- 235000010482 polyoxyethylene sorbitan monooleate Nutrition 0.000 description 2
- 229920000053 polysorbate 80 Polymers 0.000 description 2
- 230000001681 protective effect Effects 0.000 description 2
- BHPQYMZQTOCNFJ-UHFFFAOYSA-N Calcium cation Chemical compound [Ca+2] BHPQYMZQTOCNFJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108010062466 Enzyme Precursors Proteins 0.000 description 1
- 102000010911 Enzyme Precursors Human genes 0.000 description 1
- 108010014173 Factor X Proteins 0.000 description 1
- 108010071289 Factor XIII Proteins 0.000 description 1
- 102000009123 Fibrin Human genes 0.000 description 1
- 108010073385 Fibrin Proteins 0.000 description 1
- BWGVNKXGVNDBDI-UHFFFAOYSA-N Fibrin monomer Chemical compound CNC(=O)CNC(=O)CN BWGVNKXGVNDBDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 1
- 102000006395 Globulins Human genes 0.000 description 1
- 108010044091 Globulins Proteins 0.000 description 1
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 1
- 108010051456 Plasminogen Proteins 0.000 description 1
- 102100038124 Plasminogen Human genes 0.000 description 1
- 108010094028 Prothrombin Proteins 0.000 description 1
- 102100027378 Prothrombin Human genes 0.000 description 1
- 208000007536 Thrombosis Diseases 0.000 description 1
- 229920004890 Triton X-100 Polymers 0.000 description 1
- 239000013504 Triton X-100 Substances 0.000 description 1
- SXEHKFHPFVVDIR-UHFFFAOYSA-N [4-(4-hydrazinylphenyl)phenyl]hydrazine Chemical compound C1=CC(NN)=CC=C1C1=CC=C(NN)C=C1 SXEHKFHPFVVDIR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000009825 accumulation Methods 0.000 description 1
- 210000000941 bile Anatomy 0.000 description 1
- 230000008033 biological extinction Effects 0.000 description 1
- 230000005540 biological transmission Effects 0.000 description 1
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 1
- 230000023555 blood coagulation Effects 0.000 description 1
- 229940019700 blood coagulation factors Drugs 0.000 description 1
- FNAQSUUGMSOBHW-UHFFFAOYSA-H calcium citrate Chemical compound [Ca+2].[Ca+2].[Ca+2].[O-]C(=O)CC(O)(CC([O-])=O)C([O-])=O.[O-]C(=O)CC(O)(CC([O-])=O)C([O-])=O FNAQSUUGMSOBHW-UHFFFAOYSA-H 0.000 description 1
- 239000001354 calcium citrate Substances 0.000 description 1
- 229910001424 calcium ion Inorganic materials 0.000 description 1
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-N carbonic acid Chemical class OC(O)=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002738 chelating agent Substances 0.000 description 1
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 1
- 108010055222 clotting enzyme Proteins 0.000 description 1
- 230000015271 coagulation Effects 0.000 description 1
- 238000005345 coagulation Methods 0.000 description 1
- 229940105778 coagulation factor viii Drugs 0.000 description 1
- 229940105784 coagulation factor xiii Drugs 0.000 description 1
- 239000013068 control sample Substances 0.000 description 1
- 238000004132 cross linking Methods 0.000 description 1
- 230000003247 decreasing effect Effects 0.000 description 1
- 230000002950 deficient Effects 0.000 description 1
- 239000012895 dilution Substances 0.000 description 1
- 238000010790 dilution Methods 0.000 description 1
- 230000002255 enzymatic effect Effects 0.000 description 1
- 239000002532 enzyme inhibitor Substances 0.000 description 1
- 229950003499 fibrin Drugs 0.000 description 1
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 1
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 1
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 1
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 1
- 150000008282 halocarbons Chemical class 0.000 description 1
- 208000031169 hemorrhagic disease Diseases 0.000 description 1
- 229930195733 hydrocarbon Natural products 0.000 description 1
- 150000002430 hydrocarbons Chemical class 0.000 description 1
- 150000002500 ions Chemical class 0.000 description 1
- 238000002955 isolation Methods 0.000 description 1
- 238000011866 long-term treatment Methods 0.000 description 1
- 244000005700 microbiome Species 0.000 description 1
- RSVIRMFSJVHWJV-UHFFFAOYSA-N n,n-dimethyloctan-1-amine oxide Chemical compound CCCCCCCC[N+](C)(C)[O-] RSVIRMFSJVHWJV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 1
- 239000002245 particle Substances 0.000 description 1
- 244000052769 pathogen Species 0.000 description 1
- 102000013415 peroxidase activity proteins Human genes 0.000 description 1
- 108040007629 peroxidase activity proteins Proteins 0.000 description 1
- 229920005862 polyol Polymers 0.000 description 1
- 150000003077 polyols Chemical class 0.000 description 1
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 1
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 1
- 238000001556 precipitation Methods 0.000 description 1
- 230000002265 prevention Effects 0.000 description 1
- 230000000069 prophylactic effect Effects 0.000 description 1
- 229940039716 prothrombin Drugs 0.000 description 1
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 description 1
- 238000002976 reverse transcriptase assay Methods 0.000 description 1
- 230000035945 sensitivity Effects 0.000 description 1
- 239000001509 sodium citrate Substances 0.000 description 1
- NLJMYIDDQXHKNR-UHFFFAOYSA-K sodium citrate Chemical compound O.O.[Na+].[Na+].[Na+].[O-]C(=O)CC(O)(CC([O-])=O)C([O-])=O NLJMYIDDQXHKNR-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 238000010998 test method Methods 0.000 description 1
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 1
- 231100000331 toxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000002588 toxic effect Effects 0.000 description 1
- YWYZEGXAUVWDED-UHFFFAOYSA-N triammonium citrate Chemical compound [NH4+].[NH4+].[NH4+].[O-]C(=O)CC(O)(CC([O-])=O)C([O-])=O YWYZEGXAUVWDED-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000013337 tricalcium citrate Nutrition 0.000 description 1
- GPRLSGONYQIRFK-MNYXATJNSA-N triton Chemical compound [3H+] GPRLSGONYQIRFK-MNYXATJNSA-N 0.000 description 1
- 230000009385 viral infection Effects 0.000 description 1
- 239000012873 virucide Substances 0.000 description 1
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61L—METHODS OR APPARATUS FOR STERILISING MATERIALS OR OBJECTS IN GENERAL; DISINFECTION, STERILISATION OR DEODORISATION OF AIR; CHEMICAL ASPECTS OF BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES; MATERIALS FOR BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES
- A61L2/00—Methods or apparatus for disinfecting or sterilising materials or objects other than foodstuffs or contact lenses; Accessories therefor
- A61L2/0005—Methods or apparatus for disinfecting or sterilising materials or objects other than foodstuffs or contact lenses; Accessories therefor for pharmaceuticals, biologicals or living parts
- A61L2/0082—Methods or apparatus for disinfecting or sterilising materials or objects other than foodstuffs or contact lenses; Accessories therefor for pharmaceuticals, biologicals or living parts using chemical substances
- A61L2/0088—Liquid substances
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K35/00—Medicinal preparations containing materials or reaction products thereof with undetermined constitution
- A61K35/12—Materials from mammals; Compositions comprising non-specified tissues or cells; Compositions comprising non-embryonic stem cells; Genetically modified cells
- A61K35/14—Blood; Artificial blood
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61L—METHODS OR APPARATUS FOR STERILISING MATERIALS OR OBJECTS IN GENERAL; DISINFECTION, STERILISATION OR DEODORISATION OF AIR; CHEMICAL ASPECTS OF BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES; MATERIALS FOR BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES
- A61L2/00—Methods or apparatus for disinfecting or sterilising materials or objects other than foodstuffs or contact lenses; Accessories therefor
- A61L2/0005—Methods or apparatus for disinfecting or sterilising materials or objects other than foodstuffs or contact lenses; Accessories therefor for pharmaceuticals, biologicals or living parts
- A61L2/0011—Methods or apparatus for disinfecting or sterilising materials or objects other than foodstuffs or contact lenses; Accessories therefor for pharmaceuticals, biologicals or living parts using physical methods
- A61L2/0023—Heat
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Biotechnology (AREA)
- Zoology (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Cell Biology (AREA)
- Developmental Biology & Embryology (AREA)
- Immunology (AREA)
- Virology (AREA)
- Hematology (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Medicines Containing Material From Animals Or Micro-Organisms (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
- Micro-Organisms Or Cultivation Processes Thereof (AREA)
- Measuring Or Testing Involving Enzymes Or Micro-Organisms (AREA)
- Investigating Or Analyzing Materials By The Use Of Electric Means (AREA)
- Detergent Compositions (AREA)
Description
A találmány vírusinaktivált vérkészítményre, az e készítmény előállítására szolgáló eljárásra, valamint egy inaktiváló kezelés vírusinaktiváló kapacitásának a meghatározására szolgáló eljárásra vonatkozik.
Vérkészítmények alatt olyan emberi vagy állati vér-, illetve plazmaeredetű termékeket értünk, amelyeket terápiás, profilaktikus vagy diagnosztikus alkalmazásra szánunk. Az ilyen termékek enzimeket, proenzimeket, beleértve az alvadási faktorokat, továbbá enzim-kofaktorokat, enzim inhibitorokat, immunglobulinokat, albumint, plazminogént, fibrinogént, fibronektint vagy plazmát tartalmazhatnak.
A vérkészítmények alkalmazása fertőzési kockázatot rejt magában, a véradó plazmájában esetleg jelenlévő fertőző anyagok, így a hepatitis vagy AIDS vírus miatt. Még ha kizárólag olyan plazma kerül is feldolgozásra, amelynek a vizsgálata azt mutatta, hogy ezen fertőző anyagoktól mentes, a vizsgálati módszerek korlátozott érzékenysége miatt ném lehet kizárni a betegeknél a fertőzési veszélyt A vérkészítmények előállítása során arra kényszerülnek, hogy az esetleg jelenlévő fertőző anyagokat különböző műveletekkel inaktiválják.
A vérkészítményekben lévő kórokozók inaktiválásával bőséges szakirodalom foglalkozik.
A különböző eljárások az alábbi módszereket tartalmazzák:
vérkészítmények hevítése vizes oldatban, adott esetben virucid anyagok hozzáadásával, vérkészítmények hevítése vizes oldatban, stabilizátorok jelenlétében, vérkészítmények kezelése szerves oldószerekkel és/vagy detergensekkel, vérkészítmények hevítése száraz vagy nedves állapotban, vérkészítmények kombinált kezelése szerves oldószer/detergens használatával és a vérkészítmények hevítése száraz állapotban.
Az összes inaktiváló eljárással arra törekednek, hogy a készítmények potenciális fertőzőképességét megszüntessék biológiai aktivitásuk messzemenő megtartása mellett. Ezt a célt eddig azonban csak albumin készítmények esetén lehetett elérni, mégpedig úgy, hogy a vizes albuminoldatokat 10 órán át 60 °C hőmérsékleten hevítették, minthogy az albumin lényegesen stabilabb hőbehatással szemben, mint az összes többi vér-protein.
A technika mai állását illetően például az alábbi szakirodalmi adatokat ismertetjük.
A DE 2 916 711 számon közzétett szabadalmi bejelentés eljárást ír le véralvadási faktorokat tartalmazó készítmények vizes oldatban való kezelésére 30100 C hőmérséklet alkalmazásával, amikor is a véralvadási faktorok oldatához egy aminosavat vagy egy mono- vagy oligoszacharidot vagy cukoralkoholt kevernek.
Az EP 0 053 338 számú közrebocsátási irat IX és X faktort tartalmazó készítményekben a hepatitis vírus inaktiválására ismertet eljárást, amely szerint a vérkészítmény vizes oldatát kalcium-ionok és adott esetben egy aminosav cs/vagy egy szacharid vagy cukoralkohol jelenlétében melegítik egészen 100 ‘C hőmérsékletig.
Az EP 0 035 204 számú közrebocsátási iratban olyan vizes prolein-oldatok inaktiválására szolgáló eljárás szerepel, amelyek VIII faktort, fibronektint, globulint, fibrinogént és más proteineket tartalmazhatnak, ahol a készítményhez egy poliolt kevernek és a keveréket 60-75 'C hőmérsékletre hevítik fel.
Az EP 0 052 827 számú közrebocsátási irat hepatitis vírusok inaktiválására szolgáló eljárást ír le II és VII faktort tartalmazó vizes oldatban, kelátképző anyag és adott esetben egy aminosav és/vagy egy szacharid vagy cukoralkohol jelenlétében.
Az US 4 379 085 számú szabadalmi leírás eljárást ír le plazmaproteinek, így C|-inhibitor vagy IX faktor hőinaktiválására vizes oldatban, kalcium-cifrát vagy ammónium-citrát jelenlétében.
Az EP 0 077 870 számú közrebocsátási irat inaktiváló eljárást ír le, ebben egy VIII faktort tartalmazó vizes oldatot aminosavakkal, monoszacharidokkal, oligoszacharidokkal, cukoralkoholokkal és 3-10 szénatomos szénhidrogén- vagy hidroxi-szénhidrogénkarbonsavakkal 50-80 °C hőmérsékletre hevítenek.
A WO 83/04 371 számon nyilvánosságra hozott nemzetközi szabadalmi bejelentés hepatitis vírusok inaktiválására szolgáló eljárást ismertet, ahol a vírust tartalmazó készítményt 4-40 C hőmérsékleten halogénezett szénhidrogénnel, különösen kloroformmal kezelik.
Az EP 0 015 055 számú szabadalmi leírás eljárást ír le vérkészítmény kezelésére, ahol a terméket vízmentes állapotban mikrohullám besugárzásnak vetik alá a jelenlévő mikroorganizmusok inaktiválása céljából.
A XII. Nemzetközi Vértranszfúziós Kongresszusra készített értekezésben [„MIR” Kiadó, Moszkva (1969), Kivonatok, 473—175. oldal] Rosenberg és munkatársai leírtak egy eljárást albumin-tartalmú készítmények és fibrinogén inaktiválására száraz állapotban, 10 órán át 60 C-on végzett kezeléssel.
Az EP 0 094 611 számú közrebocsátási irat VIII faktort tartalmazó készítmény kezelésére - a jelenlévő hepatitis vírusok inaktiválására - szolgáló eljárást ismertet, ahol a készítményt száraz állapotban - például liofilizáltan - legalább 60 ”C hőmérsékleten kezelik.
A WO 82/03 871 számon nyilvánosságra hozott nemzetközi szabadalmi bejelentés véralvadási enzimeket tartalmazó készítmények kezelésére szolgáló eljárást ír le, a készítményeket száraz állapotban hevítik a jelenlévő fertőző vírusok inaktiválása céljából, a száraz állapotot úgy határozták meg, hogy az 5 tömeg%-nál kevesebb vizet jelent.
Kitűnt, hogy a liofilizált VIII faktor koncentrátum száraz hővel 10 órán át 60 ’C-on végzett kezelésének ugyan van bizonyos vírusinaktiváló hatása, azonban ezeknek a száraz hővel kezelt termékeknek a beadásával hepatitis és AIDS vírust is át lehet vinni [Eur. I. Epidemiol., J., 103/1)8. (1987)]. Annak érdekében, hogy a száraz hővel végzett kezelés hatásfokát emeljék, a WO 88/08 710 számon nyilvánosságra hozott
HU 211 545 A9 nemzetközi bejelentésben a hőkezelések sorozatát javasolják.
Az EP 0 378 208 számú közrebocsátási iratban a protein-tartalmú készítményeknél ugyancsak száraz hővel végzett kezeléssel kombinált trialkil-foszfátos kezelést írnak elő.
Az EP 0 159 311 számú közrebocsátási irat szerint a vérkészítményeket szilárd, nedves állapotban kezelik. A készítmény víz-, metanol- vagy etanol-tartalmát 0,05 (5 tömeg%) fölé és 0,70 (70 tömeg%) alá állítják be, majd zárt edényben 50-121 ”C hőmérsékleten hevítik.
Az EP 0 050 061 számú szabadalmi leírás biológiai készítmények és gyógyszerek nem denaturáló amfifil (detergens) 0,25-10 tömeg% mennyiségével való kezelését ismerteti. Az alábbiakban a %-ban megadott detergens koncentráció tömeg%-ot jelent. Az EP 0 031 740 számú szabadalmi leírás azonban bemutatja, hogy vírusinaktiválás céljából az egyedül egy detergenssel végzett kezelés viszonylag hatástalan. A hatékony kezeléshez ez a szabadalmi leírás egy detergensből és egy di- vagy trialkil-foszfátból álló keveréket javasol. Itt a detergens koncentrációja 1% és az oldószeré 0,1 % volt.
A szakirodalomban [American Journal of Hematology, 35., 142. (1990.)] is szerepel egy szerves oldószer/detergens és hő kombinációjával végzett kezelés, amely szerint a vérkészítményt száraz állapotban hevítik.
Ma azt a vírusinaktiváló eljárást nevezik hatékonynak, amikor egy vérkészítmény mintához nagy dózisban tesztvírust adnak (például véralvadási faktor készítményben körülbelül 105 maximális lehetséges titernek megfelelően) és az illető eljárás alkalmazásával való kezelés után a mintában már nem lehet vírust kimutatni, minthogy a vírus titer a kimutathatósági határ alá csökkent.
Az inaktiválás mértékéül az úgynevezett redukciós faktor szolgál, amelyet egy teszt-vírus egyszeri hozzáadása után a kezdeti és végső vírustiter hányadosának tízes alapú logaritmusából számítanak ki. Az Európai Közösség bizottságának EC ΠΙ/8115/89-ΕΝ jel irányelveiből ezenkívül ismeretes az úgynevezett összredukciós faktor. Ezt a faktort az egyes egymást követő inaktiváló eljárások redukciós faktorainak az összegéből számítják ki.
A modem orvoslásban fennáll annak a szükségessége, hogy számos vérkészítményt hosszú ideig - sok esetben tartós kezelésként - nagy mennyiségben, megelőzésre is alkalmazzanak. Ez szükségszerűen a fertőző partikulák felhalmozódásához vezet, ezáltal lényegesen megnő a fertőződés kockázata még a már vírusinaktivált készítmények adása esetén is.
A redukciós faktorokat a teljes plazmapool vírus fertőzöttségét tekintve az úgynevezett „worst case situation” eshetőséggel kell összevetni. A szakirodalomból [Allgemeine Medizin, 65., 429-433. (1989.)] ismert, hogy vizsgált és HÍV negatívnak talált plazma feldolgozása esetén a plazma-származékoknak I05 ID/ml (infektív egységek/ml) HÍV tartalma lehet. Feltételezve, hogy egy betegnek élete folyamán összesen körülbelül 100 liter VIII faktor készítményt adnak be, a plazma-származékokat olyan vírusinaktiváló eljárásnak kell alávetni, amely legalább 1010 vírustiter redukciót biztosít, hogy a beteg AIDS vírussal való megfertőzése elkerülhető legyen.
A találmány azt a feladatot tűzi ki célul, hogy olyan vírusbiztos vérkészítményt - kivéve az albumint - bocsásson rendelkezésre, amelytől el lehet várni, hogy a fertőző anyagok átvitele még nagy mennyiség vérkészítmény adása esetén is ki van zárva és amely mégis nagy biológiai aktivitással rendelkezik.
A találmány egyik foganatosítási módja szerint ezt a feladatot fertőző anyagok ellen inaktivált olyan vérkészítménnyel - kivéve az albumint - oldjuk meg, amelynek az összvírus-redukciós faktora legalább 40 és biológiai aktivitása, a fertőző anyagok inaktiválásának megvalósítása előtti aktivitásra vonatkoztatva, legalább 50%-os, amelyet olyan inaktiváló kezeléssel kapunk, amelynek a során
a) a vérkészítményt legalább 2%, előnyösen legalább 5% detergenst tartalmazó vizes oldattal kezeljük, majd szilárd állapotban hevítjük vagy
b) a vérkészítményt szilárd állapotban hevítjük, majd legalább 2%, előnyösen legalább 5% detergenst tartalmazó vizes oldatban kezeljük.
A találmány előnyösen olyan, a fertőző anyagokkal szemben inaktivált vérkészítményre vonatkozik, ahol a vérkészítményt több, mint 10 tömeg% detergenst tartalmazó vizes oldattal kezeljük és szilárd állapotban hevítjük.
A találmány szerinti eljárás egy másik foganatosítási módja szerint a fertőző anyagok ellen inaktivált vérkészítményt - kivéve az albumint -, amelynek az összvírus-redukciós faktora legalább 40 és biológiai aktivitása a fertőző anyagok inaktiválása előtti aktivitásra vonatkoztatva legalább 50%-os, úgy állítjuk elő, hogy a vérkészítményt két vagy több eltérő inaktiváló kezelésnek vetjük alá, ahol legalább az egyik eljárás a vérkészítmény szilárd és nedves, 5-70 tömeg% víztartalmú állapotban történő hőkezeléséből áll. Ennél a kiviteli formánál előnyösen legalább egy módszer egy vizes detergens-oldattal való kezelésből áll.
A biológiai aktivitást mint enzimatikus aktivitást (például véralvadási enzimek és kofaktorok esetén) vagy mint aviditást (immunglobulinok esetén) vagy mint antigén aktivitást - esetleg aktivitás-marker, illetve antigén-marker alkalmazása révén - határozzuk meg.
A találmány szerinti vérkészítményeket a hagyományos vérkészítményekből úgy állíthatjuk elő, hogy az inaktiválást annyi ideig végezzük, amennyi elégséges ahhoz, hogy elérjük a legalább 40-es összvírus-redukciós faktort. Az időtartamot a vérkészítmény egy mintáján kísérletileg határozhatjuk meg oly módon, hogy a kezelés alatt meghatározott mennyiségű teszt-vírust adunk ismételten a mintához és minden kezeléshez csak akkor fogunk hozzá, ha a vírustiter egy meghatározott értékre - előnyösen a kimutathatósági határ alá csökkent. Az összvírus-redukciós faktor az egyes redukciós faktorok összegéből adódik.
HL 21 1 545 A9
Ha tehát a vírusinakliválást célzó kezelés folyamán teszt-vírust adunk meghatározott időközönként egy biológiai termékhez, a kezdeti és végső vírustiter meghatározása után a vírustiter arányok tízes alapú logaritmusát az időközök számával megszorozhatjuk és a redukciós faktorokat összeadhatjuk összvírus-redukciós faktorrá. Ez a számítás feltételezi, hogy az utolsó teszt-vírus hozzáadása után a vírustiter redukció nem nagyobb, mint az előző titer redukció volt, ez így is volt.
Teszt-vírusként felhasználható például az AIDS vírus vagy a Sindbis vírus (a hepatitis vírusok modell-vírusa).
A találmány alapja az a felismerés, hogy a Tweennel vagy egy technika állása szerinti detergenssel, 10% alatti detergens-koncentrációval végzett kezelés nem vezet megfeleld eredményre, ha a vérkészítményt további vírusinaktiváló módszerrel nem kezeljük. Ez annak tudható be, hogy a proteinek védőhatást gyakorolnak a vírusokra az inaktiváló szerekkel, így a detergensekkel szemben. Ezt a védőhatást azonban magasabb Tween vagy detergens koncentrációval ki lehet küszöbölni anélkül, hogy a proteinek biológiai aktivitása lényegesen károsodna. Egy ilyen eljárás lehetővé teszi, hogy elkerüljük további anyagok, például oldószerek adagolását, amelyeknek a toxikus hatása ismert.
Előnyösnek bizonyult, ha a Tween-nel vagy detergenssel való kezelést 10 tömeg%-nál magasabb és 25 tömeg%-nál alacsonyabb koncentrációval hajtjuk végre, 1-30 perc időtartam alatt, különösen 5,5-8 pH-értéken, 0 °C és 56 C közötti hőmérsékleten, előnyösen 15 ”C és 37 °C között és adott esetben 7-20 mS vezetőképesség mellett.
A találmány szerinti inaktivált vérkészítmények előállításának egy előnyös foganatosítást módja abban áll, hogy a vizes detergens oldattal végzett kezelés előtt vagy után a vérkészítményt forró gőzzel kezeljük, ahol a vérkészítmény víz-, metanol- vagy etanol-tartalmát 0,05 (5 tömeg%) és 0,70 (70 tömeg%) közötti, előnyösen 0,40 (40 tömeg%) értékre állítjuk be szilárd állapotban, és zárt tartályban 50-121 °C hőmérséklettartományban kezeljük.
A találmány egy, legalább egy inaktiváló eljárásból álló inaktiváló kezelés vírusinaktiváló kapacitásának a meghatározására szolgáló eljárásra is vonatkozik a redukciós faktor teszt vírus segítségével történő meghatározásával, amely abban áll, hogy a legalább egy inaktiváló eljárás során a teszt vírust ismételten beadagoljuk, és a legalább egy ínaktiváló eljárás egyes redukciós faktorait kívánt esetben összegezzük további inaktiváló eljárások redukciós faktoraival, hogy megkapjuk a összvírus-redukciós faktort.
A találmányt az alábbi példákkal részletesen szemléltetjük.
I. példa
Humán plazmából koagulációs VIII faktort tartalmazó krioprecipitátum-oldatot állítottunk elő az AT 391 808 számú szabadalmi leírás szerint. Az oldat Tween 80 koncentrációját 8 tömeg%-ra állítottuk be és
HIV-1 vírus szuszpenziót adtunk hozzá hétszer 2-perces időközönként. Az ossz inkubációs idő 14 percig tartott 25 cC-on. ezután a vírust centrifugáltuk és titerét meghatároztuk. A Tween hozzáadása nélküli minta kontroll értéke 105,1 volt. A Tween-nel végzett kezelés után a vírus titer a 10°·5 kimutathatósági határ alá csökkent és a negatív reverz transzkriptáz teszt alapján 0-nak minősült. Ez 7x5,1 =35,7 vírus redukciós faktornak felel meg.
A Tween-mentesített oldathoz újból HÍV—1 vírus szuszpenziót kevertünk, liofilizáltuk és az EP 0 159 311 számú közrebocsátási iratban leírt módon 10 órán át 60 °C-on hevítettük 8% víztartalom mellett. A vírus titer 106,2 értékről 0-ra csökkent.
Tehát a két inaktiváló lépés 41,9-es össz-vírusredukciós faktort eredményezett. Ezzel bemutattuk, hogy egy VIII faktor készítménynek, amelyet a fenti feltételek mellett detergenssel és hővel kezeltünk, össz-vírusredukciós faktora 41,9 és vírus-biztosnak tekinthető.
A VIII faktor maradék aktivitásának a meghatározását a tromboplasztin képződési vizsgálat (2-lépcsős vizsgálat) segítségével végeztük el. A VIII faktor maradék aktivitását a hevített minta VIII faktor aktivitásának és a Tween kezelés előtti kiindulási anyag VIII faktor aktivitásának a hányadosából számítottuk ki, értéke 80% volt.
2. példa
Emberi plazmából a Vox Sanguinis [33., 37/50. (1977.)] című folyóiratban leírt módszer szerint II, IX és X alvadási faktort tartalmazó készítményt (parciális protrombin komplex, PPK) állítunk elő DEAE-Sephadex-re való adszorbeálással, az ioncserélő mosásával és a komplex eluálásával.
A PPK-t 22% Tween 80-at tartalmazó oldatban összekevertük HIV-1 vírussal és 25 °C-on inkubáltuk. A vírus szuszpenziót 20 másodperces időközönként 15-ször adagoltuk. ATween-t nem tartalmazó kontroll vírustitere 1057 volt. A Tween kezelés utáni végső vírustiter a 10°·5 kimutathatósági határ alá esett. Az ebből számított összvírus-redukciós faktor legalább 15x5,2 = 78. Tehát egy PPK készítménynél, amelynél a fenti Tween kezelést alkalmaztuk, az össz-vírusredukciós faktor 78-at tett ki, és ezt a készítményt vírusbiztosnak tekintjük.
Az alvadási faktorok aktivitását a IX faktor példáján határoztuk meg oly módon, hogy a vizsgálandó mintát egy IX faktor hiányos plazmához adtuk hozzá, és meghatároztuk az aktivált parciális tromboplasztin időt (1-lépcsős vizsgálat), amelyet a Tween kezelés alig befolyásolt. A kezelt minta aktivitásának és a kezeletlen PPK IX faktor aktivitásának az aránya körülbelül 100% volt.
3. példa
A 2. példa szerinti PPK készítményt modell-vírusok jelenlétében (Sindbis, illetve vezikuláris stomatitis vírus = VSV) 12% dimetil-oktil-amin-N-oxiddal inkubáltuk 25 °C-on. A vírus szuszpenziót 5-perces időközönként 10-szer adagoltuk. Detergenssel végzett keze4
HU 211 545 A9 lés után a vírus liter mindig a 10°·5 kimutathatósági határ alatt volt. A kontroll értékek detergens adagolás nélkül az alábbiak voltak: 106·4, illetve 106·1. Az ebből számított összvírus-redukciós faktor legalább 10x4,9 = 49, illetve 10x4,6 = 46.
A biológiai aktivitást a detergens kezelés alig károsította és körülbelül 100% volt.
4. példa
Plazmát Cohn szerint frakcionáltunk és a fibrinogént tartalmazó Cohn I frakciót modell-vífusokkal (Sindbis, illetve VSV) kevertük össze. Liofílizálás után a 8% vizet tartalmazó koncentrátumot az EP 0 159 311 számú közrebocsátási iratban leírt eljárás szerint 10 órán át 60 ’C-on, majd 3 órán át 80 ’C-on hevítettük. A vírustiter 105,5-ről, illetve 10s-ról a liofílizálás révén 10*’9-re illetve lO^-re csökkent, majd a 60 ’C-on végzett kezelés után a ÍO05 kimutathatósági határ alá csökkent.
A 80 ’C-on végzett második kezelés inaktiváló kapacitását párhuzamos mintákban határoztuk meg: a liofílizálás a vírustitert lO’-’-röl, illetve 106-°-ról újból 10*·9-Γβ, illetve 105,5-re csökkentette, és az ezt követő 80 °C-os kezelés hatására a kimutathatósági határ alá csökkent.
A redukciós faktor a kétszeri redukció logaritmusából számítva 5, illetve 5,5 mínusz 0,6, illetve 0,5, mivel a fíbrinogén készítményt a kétlépcsős kezelés folyamán csak egyszer liofílizáltuk. Tehát a redukciós faktor 9,4, illetve 10,5 volt.
A port ezután 5% oktil-glükozidot tartalmazó közegben feloldottuk, és az oldathoz 5-perces időközönként 9-szer adtunk Sindbis vírust, illetve VSV-t. Inkubálás után (összesen 45 perc 25 ”C-on) meghatároztuk a vírustitert. A detergenssel végzett kezelés a vírustitert a 10°·5 kimutathatósági határ alá csökkentette. A detergens hozzáadása nélküli készítmény kontroll értéke 106·9 illetve 106° volt. Az ebből kiszámított vírus redukciós faktor tehát legalább 57,6, illetve 49,5 volt. így az összvírus-redukciós faktor legalább 67,0, illetve 60,0 volt. Tehát egy fíbrinogén készítmény esetén, amelynél a fenti feltételek mellett hőkezelést és detergenssel végzett kezelést alkalmaztunk, az összvírus-redukciós faktor legalább 60,0 és a készítmény vírusbiztosnak tekinthető.
A fíbrinogén biológiai aktivitását az oktilglükozidot tartalmazó frakció 8% etilalkohollal kicsapott csapadékában határoztuk meg a fíbrin-a-láncok hálósodásának vizsgálatával [Seelich, T., Redl, H.: „Theoretische Grundlagen des Fibrinklebers”, a „Fíbrinogén, Fibrin und Fibrinkleber” c. kiadványban, szerkesztette: Schimpf, K„ Schattauer Verlag, Stuttgart-New York, 199-208. oldal (1980.)] és trombelasztográfíával [Hátér, H. értekezése a „Thrombosis and Bleeding Disorders c. kiadványban, szerkesztették: Bang, N. U. és munkatársai, Georg Thieme Verlag, Stuttgart, Acad. Press New York, London, 70-76. oldal (1971.)], minden esetben a XIII alvadási faktor hozzáadásával.
A Cohn I frakció biológiai aktivitására vonatkoztatva a kezelt fíbrinogén biológiai aktivitása 87%-os volt hálósodási vizsgálattal és 56%-ot mértünk trombelasztográfiával.
5. példa
Megfelelően választott plazmát Cohn szerint frakcionáltunk. A Cohn III frakcióhoz, amely tetanusz toxoid elleni gamma-globulint tartalmazott, 15% Triton X-100 jelenlétében HIV-I, illetve Sindbis vírust adtunk és 25 ’C-on inkubáltuk. A vírusadagolást 1 perces időközönként végeztük 30-szor. Az összesen 30 perces inkubációs idő után a vírustiter a 102·5, illetve 101·5 kimutathatósági határ alatt volt. A detergens nélküli kontroll minta titere 105,7, illetve 107·5 volt. Az ebből számított összvírus-redukciós faktor legalább 30x3,296, illetve 30x6= 180. Egy gamma-globulin készítmény összvírus-redukciós faktora, ha azt a fenti detergens kezelésnek vetjük alá, legalább 96 és vírusbiztosnak tekinthető.
A biológiai aktivitást aviditási vizsgálattal határoztuk meg. Tetanusz toxoidot mikrotitráló lemezre adszorbeáltunk, zselatinnal fedtük és mostuk. A vizsgálandó gamma-globulin hígításait rávittük az előkészített lemezre és a nem adszorbeálódott immunglobulint kimostuk A tetanusz toxoidhoz kötött gamma-globulin meghatározását úgy végeztük, hogy az immunglobulin Fc részéhez egy anti-humán IgG-peroxidáz konjugátumot adszorbeáltunk, ezt követően a peroxidáz színreakciót ad a diamíno-benzidinnel és HjOj-dal és ennek a reakciónak az extinkcióját mértük.
A gamma-globulin aviditását a tetanusz toxoidhoz a detergens kezelés alig befolyásolta. Nem észleltünk jelentős különbséget a kezelés előtt és után mért aviditás között.
6. példa
Crészteráz inhibitort (amelyet a Vogelaar, E. F. és munkatársai által leírt módon állítottunk elő, Vox Sang., 26., 118-127., (1973.), „Contributions to the Optimál Use of Humán Blood”) tartalmazó oldat 0,95 ml-éhez hozzáadtunk 20 mg Triton Χ-100-at és az oldatot 25 ’C-on inkubáltuk. A vírusinaktiváló kapacitás meghatározása céljából az oldathoz 5-perces időközönként VSV vírust (10 μΐ) adtunk. Ötször ismételt vírusadagolás után a vírustiter a 10°·5 kimutathatósági határ alá csökkent. A detergens adagolás nélküli kontroll minta titere 107·5 volt. Az ebből számított vírus redukciós faktor legalább 5X7 = 35.
A C|-észteráz inhibitort DEAE-Sephadex-re adszorbeáltuk és 8,89 g/liter nátrium-kloridot tartalmazó oldattal addig mostuk, amíg detergensmentes nem lett. Az inhibitor deszorpcióját 59 g/liter nátrium-kloridot tartalmazó oldattal végeztük, majd az inhibitor-oldatot 1,0 g/liter nátrium-citrátot és 0,4 g/liter nátrium-kloridot tartalmazó oldattal (pH = 6,8) szemben dializáltuk. Ehhez az oldathoz liofílizálás előtt újra VSV vírust adtunk. A készítményt száraz állapotban 24 órán át 72 ’C-on hevítjük. A liofílizálás folyamán és az ezt követő hőkezelés alatt a vírustiter 107,2-ről a 10°·5 kimutathatósági határ alá csökkent. A vírus redukciós faktor tehát legalább 6,7.
HU 711 545 A9
A detergenssel cs hővel való kezelés vírus redukciós faktorából számított összvírus-redukciós faktor legalább 41,7. Az inhibitor biológiai aktivitását a VSV vírusok inaktiválása alig károsította és körülbelül 100% volt.
Claims (7)
- SZABADALMI IGÉNYPONTOK1. Fertőző anyagok ellen inaktivált vérkészítmény kivéve az albumint -, amely vérkészítmény össz-vírusredukciós faktora legalább 40, biológiai aktivitása a fertőző anyagok inaktiválásának a megvalósítása előtti aktivitására vonatkoztatva legalább 50%-os, amelyet egy olyan inaktiváló kezeléssel állítunk elő, amelynek a sorána) a vérkészítményt legalább 2% detergenst tartalmazó vizes oldatban kezeljük és ezt követően szilárd állapotban hevítjük vagyb) a vérkészítményt szilárd állapotban hevítjük és ezt követően legalább 2% detergenst tartalmazó vizes oldatban kezeljük.
- 2. Egy 1. igénypont szerinti vérkészítmény, ahol az említett vizes oldat legalább 5% detergenst tartalmaz.
- 3. Egy 1, vagy 2. igénypont szerinti vérkészítmény, ahol a vérkészítményt 10%-nál több detergenst tartalmazó vizes oldatban kezeljük és szilárd állapotban hevítjük.
- 4. Fertőző anyagok ellen inaktivált vérkészítmény, kivéve az albumint, a vérkészítmény összvírus-redukciós faktora legalább 40 és biológiai aktivitása a fertőző anyagok inaktiválásának a megvalósítása előtti aktivitására vonatkoztatva legalább 50%-os és amelyet egy olyan inaktiváló kezeléssel állítunk elő, amely legalább két eltérő inaktiváló módszerből áll, ahol legalább az egyik inaktiváló módszer a vérkészítmény hőkezeléséből áll szilárd és nedves állapotban, 0,05-0,70 víztartalom mellett.
- 5. Egy 4. igénypont szerinti vérkészítmény, ahol legalább az egyik inaktiváló módszer a vérkészítmény vizes detergens-oldattal való kezeléséből áll.
- 6. Eljárás vérkészítmény, kivéve az albumint, előállítására. a vérkészítmény összvírus-redukciós faktora legalább 40 és biológiai aktivitása a fertőző anyagok inaktiválásának a megvalósítása előtti aktivitására vonatkoztatva legalább 50%-os és amelyet egy olyan inaktiváló kezeléssel állítunk elő, ahola) a vérkészítményt legalább 2% detergenst tartalmazó vizes oldatban kezeljük és ezt követően szilárd állapotban hevítjük vagyb) a vérkészítményt szilárd állapotban hevítjük és ezt követően legalább 2% detergenst tartalmazó vizes oldatban kezeljük, a hevítést forró gőzzel végezzük és a szilárd állapotú vérkészítmény víz-, metanol- vagy etanol-tartalmát több, mint 0,05 (5 tömeg%) és kevesebb, mint 0,70 (70 tömeg%) értékre állítjuk be és zárt tartályban 50121 ’C hőmérséklettartományban kezeljük.
- 7. A 6. igénypont szerinti eljárás, ahol a víz-, metanol- vagy etanol-tartalom kevesebb, mint 0,40 (40 tömeg%).
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| AT0123791A AT402891B (de) | 1991-06-20 | 1991-06-20 | Verfahren zur herstellung eines inaktivierten blutproduktes |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| HU211545A9 true HU211545A9 (en) | 1995-12-28 |
Family
ID=3509572
Family Applications (2)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| HU9201986A HU213470B (en) | 1991-06-20 | 1992-06-15 | Process for producing virus-inactivated blood-product |
| HU95P/P00458P HU211545A9 (en) | 1991-06-20 | 1995-06-27 | A blood product, a method of producing the same, and a method of determining the virus inactivation capacity of an inactivation treatment |
Family Applications Before (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| HU9201986A HU213470B (en) | 1991-06-20 | 1992-06-15 | Process for producing virus-inactivated blood-product |
Country Status (14)
| Country | Link |
|---|---|
| US (2) | US5614405A (hu) |
| EP (2) | EP0882455A1 (hu) |
| JP (2) | JP3011819B2 (hu) |
| AT (2) | AT402891B (hu) |
| AU (1) | AU648414B2 (hu) |
| CA (1) | CA2071567C (hu) |
| CZ (2) | CZ285115B6 (hu) |
| DE (1) | DE59209735D1 (hu) |
| DK (1) | DK0519901T3 (hu) |
| ES (1) | ES2137178T3 (hu) |
| FI (2) | FI98491C (hu) |
| HU (2) | HU213470B (hu) |
| NO (2) | NO305933B1 (hu) |
| SK (1) | SK281412B6 (hu) |
Families Citing this family (34)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US5610148A (en) * | 1991-01-18 | 1997-03-11 | University College London | Macroscopically oriented cell adhesion protein for wound treatment |
| US5629287A (en) * | 1991-01-18 | 1997-05-13 | University College London | Depot formulations |
| AT402891B (de) * | 1991-06-20 | 1997-09-25 | Immuno Ag | Verfahren zur herstellung eines inaktivierten blutproduktes |
| AT399818B (de) * | 1992-04-24 | 1995-07-25 | Immuno Ag | Verfahren zur herstellung einer hochgereinigten virussicheren faktor viii-präparation |
| AU6653094A (en) * | 1992-12-16 | 1994-07-04 | Immuno Aktiengesellschaft | Process for preparing a virus-safe biological composition |
| WO1994017834A1 (de) | 1993-02-09 | 1994-08-18 | Octapharma Ag | Verfahren zur inaktivierung von viren, die nicht mit lipidhüllen versehen sind |
| DE4320294A1 (de) * | 1993-06-18 | 1994-12-22 | Immuno Ag | Verwendung von humanem Protein C zur Verhinderung und Behandlung von Thrombozytenablagerungen |
| AT402788B (de) * | 1993-08-03 | 1997-08-25 | Immuno Ag | Virussichere blutgerinnungsfaktor xiii-präparation |
| DE4342132C1 (de) | 1993-12-10 | 1994-11-03 | Octapharma Ag | Verfahren zur Herstellung virusinaktivierte Vitamin K abhängige Plasmakomponenten sowie Protein C und Protein S enthaltender Mittel durch Membran-Chromatographie |
| DE4435485C1 (de) * | 1994-10-04 | 1996-03-21 | Immuno Ag | Verfahren zur Gewinnung von hochreinem von Willebrand-Faktor |
| AT406019B (de) * | 1995-05-08 | 2000-01-25 | Immuno Ag | Verfahren zur herstellung eines arzneimittels enthaltend ein oder mehrere plasmaderivate |
| DE19531637A1 (de) * | 1995-08-28 | 1997-03-06 | Immuno Ag | Pharmazeutische Zusammensetzung zur Behandlung von Blutgerinnungsstörugnen, Verfahren zur Herstellung derselben und deren Verwendung |
| US6005077A (en) * | 1995-11-10 | 1999-12-21 | Immuno Aktiengesellschaft | Use of von willebrand factor and pharmaceutical formulation |
| DE59712322D1 (de) * | 1996-03-20 | 2005-06-30 | Baxter Ag | Pharmazeutisches Präparat zur Behandlung von Blutgerinnungsstörungen |
| US6068838A (en) * | 1996-04-29 | 2000-05-30 | Baxter Aktiengesellschaft | Purified multimerase |
| DE19617369A1 (de) * | 1996-04-30 | 1997-11-06 | Immuno Ag | Lagerstabile Fibrinogen-Präparate |
| US5837519A (en) * | 1996-11-21 | 1998-11-17 | Bayer Corporation | Dry-heat viral inactivation under controlled moisture conditions |
| AT405485B (de) | 1997-05-28 | 1999-08-25 | Immuno Ag | Eine das vwf-propeptid enthaltende pharmazeutische präparation |
| AT406120B (de) | 1997-08-28 | 2000-02-25 | Immuno Ag | Gewebekleber |
| AT405739B (de) | 1997-09-19 | 1999-11-25 | Immuno Ag | Verfahren zur reinigung von antithrombin iii |
| US6579537B2 (en) | 1999-02-12 | 2003-06-17 | Baxter Aktiengesellschaft | Method for producing fibronectin and fibrinogen compositions using a polyalkylene glycol and glycine or β-alanine |
| AT410218B (de) | 1999-08-20 | 2003-03-25 | Baxter Ag | Verfahren zur herstellung eines qualitätsgesicherten pools biologischer proben |
| FR2806910B1 (fr) * | 2000-04-03 | 2003-01-24 | Dolisos Lab | Procede d'inactivation virale de solutions hydro-alcooliques |
| US6635679B2 (en) | 2001-05-14 | 2003-10-21 | Akzo Nobel N.V. | Methods and compositions for inactivating viruses |
| US7753945B2 (en) * | 2003-01-17 | 2010-07-13 | Gore Enterprise Holdings, Inc. | Deployment system for an endoluminal device |
| US7824711B2 (en) | 2003-12-11 | 2010-11-02 | Isto Technologies, Inc. | Particulate cartilage system |
| US8480757B2 (en) | 2005-08-26 | 2013-07-09 | Zimmer, Inc. | Implants and methods for repair, replacement and treatment of disease |
| US20080154233A1 (en) * | 2006-12-20 | 2008-06-26 | Zimmer Orthobiologics, Inc. | Apparatus for delivering a biocompatible material to a surgical site and method of using same |
| US8163549B2 (en) | 2006-12-20 | 2012-04-24 | Zimmer Orthobiologics, Inc. | Method of obtaining viable small tissue particles and use for tissue repair |
| CA2684040C (en) | 2007-04-12 | 2016-12-06 | Isto Technologies, Inc. | Method of forming an implant using a mold that mimics the shape of the tissue defect site and implant formed therefrom |
| ES2477292T3 (es) | 2007-08-13 | 2014-07-16 | Baxter International Inc. | Modulación por IVIG de quimioquinas para el tratamiento de la esclerosis múltiple, la enfermedad de Alzheimer y la enfermedad de Parkinson |
| KR20200126005A (ko) | 2012-02-29 | 2020-11-05 | 박스알타 인코퍼레이티드 | 말초 신경의 IgG 자극된 재수초화 |
| US20140178343A1 (en) | 2012-12-21 | 2014-06-26 | Jian Q. Yao | Supports and methods for promoting integration of cartilage tissue explants |
| KR102238133B1 (ko) * | 2013-11-15 | 2021-04-09 | 제넨테크, 인크. | 환경-친화적 세제를 사용한 바이러스 불활성화 방법 |
Family Cites Families (52)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JPS5714653B2 (hu) * | 1974-06-21 | 1982-03-25 | ||
| AT350726B (de) * | 1976-08-30 | 1979-06-11 | Immuno Ag | Verfahren zur herstellung einer blut- gerinnungsfoerdernden praeperation aus menschlichem blutplasma |
| US4250139A (en) * | 1979-02-01 | 1981-02-10 | Collagen Corporation | Microwave sterilization of dry protein |
| DE2916711A1 (de) * | 1979-04-25 | 1980-11-06 | Behringwerke Ag | Blutgerinnungsfaktoren und verfahren zu ihrer herstellung |
| EP0035204B2 (en) * | 1980-03-05 | 1991-05-22 | Miles Inc. | Pasteurized therapeutically active protein compositions |
| DE3173208D1 (en) * | 1980-10-06 | 1986-01-23 | Edward Shanbrom | Method of reducing undesirable activities of biological and pharmaceutical products |
| US4315919A (en) * | 1980-10-06 | 1982-02-16 | Edward Shanbrom | Depyrogenation process |
| US4314997A (en) * | 1980-10-06 | 1982-02-09 | Edward Shanbrom | Purification of plasma protein products |
| DE3043857A1 (de) * | 1980-11-21 | 1982-07-08 | Behringwerke Ag, 3550 Marburg | Verfahren zur herstellung von blutgerinnungsfaktoren und danach hergestellte praeparation der faktoren ii und vii |
| DE3045153A1 (de) * | 1980-11-29 | 1982-07-08 | Behringwerke Ag, 3550 Marburg | Verfahren zur herstellung von blutgerinnungsfaktoren und danach hergestellte praeparation der faktoren ix und x |
| US4495278A (en) * | 1981-04-27 | 1985-01-22 | Baxter Travenol Laboratories, Inc. | Process for making novel blood clotting enzyme compositions |
| US4480029A (en) * | 1981-04-27 | 1984-10-30 | Baxter Travenol Laboratories, Inc. | Biological indicators and their use |
| JPS5874617A (ja) * | 1981-10-28 | 1983-05-06 | Green Cross Corp:The | 人由来血液凝固第７因子含有水溶液の加熱処理方法 |
| US4456590B2 (en) * | 1981-11-02 | 1989-05-30 | Heat treatment of lyphilized blood clotting factor viii concentrate | |
| US4481189A (en) * | 1982-04-14 | 1984-11-06 | New York Blood Center Inc. | Process for preparing sterilized plasma and plasma derivatives |
| US4379085A (en) * | 1982-05-14 | 1983-04-05 | American National Red Cross | Heat stabilization of plasma proteins |
| US4511556A (en) * | 1982-06-10 | 1985-04-16 | The United States Of America As Represented By The Department Of Health And Human Services | Inactivation of a lipid virus |
| JPS59134730A (ja) * | 1983-01-20 | 1984-08-02 | Green Cross Corp:The | 血液凝固第８因子の加熱処理法 |
| CA1213827A (en) * | 1983-04-29 | 1986-11-12 | Ricardo H. Landaburu | Process for pasteurizing fibronectin |
| EP0124506B1 (de) * | 1983-05-02 | 1988-08-17 | IMMUNO Aktiengesellschaft für chemisch-medizinische Produkte | Verfahren zur Inaktivierung von vermehrungsfähigen Krankheitserregern |
| US4540573A (en) * | 1983-07-14 | 1985-09-10 | New York Blood Center, Inc. | Undenatured virus-free biologically active protein derivatives |
| JPS6054287B2 (ja) * | 1983-10-19 | 1985-11-29 | 株式会社ミドリ十字 | 血漿蛋白の加熱処理方法 |
| US4490361A (en) * | 1983-12-02 | 1984-12-25 | Alpha Therapeutic Corporation | Virus inactivating heat treatment of plasma fractions |
| AT389815B (de) * | 1984-03-09 | 1990-02-12 | Immuno Ag | Verfahren zur inaktivierung von vermehrungsfaehigen filtrierbaren krankheitserregern in blutprodukten |
| DE3432083A1 (de) * | 1984-08-31 | 1986-03-06 | Behringwerke Ag, 3550 Marburg | Pasteurisierte, isoagglutininfreie faktor viii-praeparation und verfahren zu ihrer herstellung |
| JPH0669961B2 (ja) * | 1984-09-25 | 1994-09-07 | 株式会社ミドリ十字 | 免疫グロブリンの加熱処理方法 |
| JPH0825902B2 (ja) * | 1985-02-21 | 1996-03-13 | 株式会社ミドリ十字 | γ−グロブリンの加熱処理方法 |
| US4673733A (en) * | 1985-04-11 | 1987-06-16 | Sudhish Chandra | Treatment of biological and pharmaceutical products adsorbed on a solid phase with virus and pyrogen inactivating agents |
| AT391808B (de) * | 1986-11-03 | 1990-12-10 | Immuno Ag | Verfahren zur herstellung einer faktor viii (ahf)-haeltigen fraktion |
| DE3704550A1 (de) * | 1987-02-13 | 1988-08-25 | Behringwerke Ag | Verfahren zur inaktivierung huellhaltiger viren in mittels einer zelle in vitro hergestellten protein-praeparationen |
| EP0413687A1 (en) * | 1987-05-15 | 1991-02-27 | Alan I. Rubinstein | Sequential improved method for treatment of human blood-clotting factor products |
| IL86417A (en) * | 1987-05-22 | 1992-09-06 | Armour Pharma | Process for the inactivation of pathogens in biological or pharmaceutical material by mixing with aqueous solution containing a sugar(alcohol)and neutral salts as stabilizers |
| DE3730533A1 (de) * | 1987-09-11 | 1989-03-30 | Biotest Pharma Gmbh | Verfahren zur sterilisation von plasma oder plasmafraktionen |
| AT391809B (de) * | 1988-01-12 | 1990-12-10 | Immuno Ag | Verfahren zur inaktivierung von vermehrungsfaehigen filtrierbaren krankheitserregern in blutplasmaprodukten |
| FR2630115B1 (fr) * | 1988-04-14 | 1994-10-28 | Merieux Inst | Procede de stabilisation des solutions d'albumine humaine et solution obtenue |
| ATE85220T1 (de) * | 1988-05-27 | 1993-02-15 | Centre Regional De Transfusion | Verfahren zur herstellung eines hochreinen, virusfreien antihaemophiliefaktors mittels chromatographie. |
| AT397203B (de) * | 1988-05-31 | 1994-02-25 | Immuno Ag | Gewebeklebstoff |
| AT390801B (de) * | 1988-07-28 | 1990-07-10 | Immuno Ag | Verfahren zur herstellung von lys-plasminogen |
| US5156973A (en) * | 1988-11-23 | 1992-10-20 | Edward Shanbrom | Antiviral blood sampling process and apparatus |
| DE3843126C3 (de) * | 1988-12-22 | 1994-10-06 | Octapharma Ag | Verfahren zur Herstellung eines hochreinen Thrombinkonzentrates |
| DE69011136T3 (de) * | 1989-01-13 | 2003-10-23 | Mitsubishi Pharma Corp | Verfahren zur Herstellung einer Protein enthaltenden Zusammensetzung. |
| FR2644476A1 (fr) * | 1989-03-15 | 1990-09-21 | Sainte Agathe Nicolas De | Procede de detection et/ou d'identification de micro-organismes vivants par vibrometrie |
| DK0431129T3 (da) * | 1989-06-15 | 1996-06-17 | Rorer Int Overseas | Fremgangsmåder til inaktivering af virus i viruskontaminerede farmaceutiske præparater |
| IE73210B1 (en) * | 1990-01-24 | 1997-05-07 | Warner Lambert Co | Process for the production of thrombin and high purity thrombin preparation thereby obtained |
| US5418130A (en) * | 1990-04-16 | 1995-05-23 | Cryopharm Corporation | Method of inactivation of viral and bacterial blood contaminants |
| AT402891B (de) * | 1991-06-20 | 1997-09-25 | Immuno Ag | Verfahren zur herstellung eines inaktivierten blutproduktes |
| FR2679251B1 (fr) * | 1991-07-18 | 1993-11-12 | Nord Assoc Essor Transfusion San | Procede de preparation d'un concentre de thrombine humaine destine a un usage therapeutique. |
| FR2681867B1 (fr) * | 1991-09-26 | 1993-12-31 | Pasteur Merieux Serums Vaccins | Procede de purification du facteur viii et preparations obtenues. |
| AT398079B (de) * | 1991-11-04 | 1994-09-26 | Immuno Ag | Präparation mit thrombinaktivität sowie verfahren zu ihrer herstellung |
| ATE203058T1 (de) * | 1992-02-10 | 2001-07-15 | Baxter Int | Verfahren zur testung von blutkonserven auf virale verunreinigung |
| US5376633A (en) * | 1992-09-30 | 1994-12-27 | Lezdey; John | Method for deactivating viruses in blood component containers |
| FR2841484B1 (fr) * | 2002-06-26 | 2004-09-10 | Boucq De Beaudignies Ghisla Le | Dispositif et procede de filtration de l'air et des gaz avec regeneration des particules captees |
-
1991
- 1991-06-20 AT AT0123791A patent/AT402891B/de not_active IP Right Cessation
-
1992
- 1992-06-15 HU HU9201986A patent/HU213470B/hu not_active IP Right Cessation
- 1992-06-16 EP EP98111667A patent/EP0882455A1/de not_active Withdrawn
- 1992-06-16 DK DK92890145T patent/DK0519901T3/da not_active Application Discontinuation
- 1992-06-16 DE DE59209735T patent/DE59209735D1/de not_active Expired - Fee Related
- 1992-06-16 EP EP92890145A patent/EP0519901B1/de not_active Expired - Lifetime
- 1992-06-16 AT AT92890145T patent/ATE183396T1/de not_active IP Right Cessation
- 1992-06-16 ES ES92890145T patent/ES2137178T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1992-06-17 AU AU18306/92A patent/AU648414B2/en not_active Ceased
- 1992-06-18 FI FI922850A patent/FI98491C/fi active IP Right Grant
- 1992-06-18 CA CA002071567A patent/CA2071567C/en not_active Expired - Fee Related
- 1992-06-19 JP JP4160948A patent/JP3011819B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 1992-06-19 CZ CS921902A patent/CZ285115B6/cs not_active IP Right Cessation
- 1992-06-19 CZ CZ941279A patent/CZ285552B6/cs not_active IP Right Cessation
- 1992-06-19 SK SK1902-92A patent/SK281412B6/sk unknown
- 1992-06-19 NO NO922420A patent/NO305933B1/no not_active IP Right Cessation
-
1994
- 1994-06-10 US US08/258,367 patent/US5614405A/en not_active Expired - Fee Related
- 1994-07-28 US US08/281,110 patent/US5864016A/en not_active Expired - Fee Related
-
1995
- 1995-06-27 HU HU95P/P00458P patent/HU211545A9/hu unknown
-
1996
- 1996-06-24 FI FI962613A patent/FI105076B/fi active
-
1997
- 1997-09-01 NO NO973996A patent/NO973996D0/no not_active Application Discontinuation
-
1999
- 1999-09-08 JP JP25419499A patent/JP3512163B2/ja not_active Expired - Fee Related
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| HU211545A9 (en) | A blood product, a method of producing the same, and a method of determining the virus inactivation capacity of an inactivation treatment | |
| US4721777A (en) | Process for the virus-inactivation of immunoglobulin | |
| US4640834A (en) | Method of inactivating reproducible filterable pathogens in blood products as well as a method of producing blood products | |
| EP0094611B1 (en) | A method for the heat treatment of plasma of plasma fractions and compositions obtained thereby | |
| US4946648A (en) | Method of sterilizing plasma or plasma fractions | |
| US4687664A (en) | Method of inactivating reproducible pathogens | |
| US5639730A (en) | Method of producing a virus-safe biological preparation | |
| US4490361A (en) | Virus inactivating heat treatment of plasma fractions | |
| EP0253313B1 (en) | Process for heat treating chemically unmodified gamma-globulin | |
| HU210026B (en) | Heparin-free composition for stabilizing blood plasma during pasteurization, and process for pasteurizing blood plasma | |
| JPS6281327A (ja) | 人トロンビン製剤の加熱処理方法 | |
| JP2001000179A (ja) | ウィルスの不活化方法 | |
| AU663641B2 (en) | A blood product, a method of producing the same and a method of determining the virus inactivation capacity of an inactivation treatment | |
| JPS62289523A (ja) | 静脈投与用免疫グロブリンの加熱処理方法 | |
| HU217083B (hu) | Vírusinaktivált vérkészítmény | |
| JP2002518462A (ja) | 保護剤を添加しない二重失活処理による静脈内注射用の免疫グロブリンの調製法。 | |
| Nazari et al. | Virus reduction of human plasma-derived biological medicines | |
| JP3005979B2 (ja) | 蛋白質含有組成物 | |
| JPS62283933A (ja) | 静注用非化学修飾免疫グロブリンの加熱処理方法 | |
| Sofer | Part 3a, Plasma and Plasma Products | |
| JPS6210019A (ja) | 人血液凝固第９因子含有製剤の加熱処理方法 | |
| JPS62228024A (ja) | 免疫グロブリンの加熱処理方法 |