HU209436B - Process for producing pharmaceutical solutions containing macrolides - Google Patents

Process for producing pharmaceutical solutions containing macrolides Download PDF

Info

Publication number
HU209436B
HU209436B HU91681A HU68191A HU209436B HU 209436 B HU209436 B HU 209436B HU 91681 A HU91681 A HU 91681A HU 68191 A HU68191 A HU 68191A HU 209436 B HU209436 B HU 209436B
Authority
HU
Hungary
Prior art keywords
surfactant
hco
solution
pharmaceutically acceptable
compound
Prior art date
Application number
HU91681A
Other languages
English (en)
Other versions
HUT57043A (en
HU910681D0 (en
Inventor
Shigeo Nakanishi
Iwao Yamanaka
Original Assignee
Fujisawa Pharmaceutical Co
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Fujisawa Pharmaceutical Co filed Critical Fujisawa Pharmaceutical Co
Publication of HU910681D0 publication Critical patent/HU910681D0/hu
Publication of HUT57043A publication Critical patent/HUT57043A/hu
Publication of HU209436B publication Critical patent/HU209436B/hu

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/70—Carbohydrates; Sugars; Derivatives thereof
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/55—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having seven-membered rings, e.g. azelastine, pentylenetetrazole
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/40—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/445—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
    • A61K47/08—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite containing oxygen, e.g. ethers, acetals, ketones, quinones, aldehydes, peroxides
    • A61K47/10—Alcohols; Phenols; Salts thereof, e.g. glycerol; Polyethylene glycols [PEG]; Poloxamers; PEG/POE alkyl ethers
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
    • A61K47/08—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite containing oxygen, e.g. ethers, acetals, ketones, quinones, aldehydes, peroxides
    • A61K47/14—Esters of carboxylic acids, e.g. fatty acid monoglycerides, medium-chain triglycerides, parabens or PEG fatty acid esters
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
    • A61K47/26—Carbohydrates, e.g. sugar alcohols, amino sugars, nucleic acids, mono-, di- or oligo-saccharides; Derivatives thereof, e.g. polysorbates, sorbitan fatty acid esters or glycyrrhizin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/44—Oils, fats or waxes according to two or more groups of A61K47/02-A61K47/42; Natural or modified natural oils, fats or waxes, e.g. castor oil, polyethoxylated castor oil, montan wax, lignite, shellac, rosin, beeswax or lanolin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
    • A61K9/0019—Injectable compositions; Intramuscular, intravenous, arterial, subcutaneous administration; Compositions to be administered through the skin in an invasive manner
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A61P37/06—Immunosuppressants, e.g. drugs for graft rejection

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Oil, Petroleum & Natural Gas (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Transplantation (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
  • Saccharide Compounds (AREA)

Description

A találmány tárgya eljárás új gyógyszerészeti oldatok előállítására, amely az (I) képletű FK506 vegyületet tartalmazza.
Részletesebben, a találmány tárgya eljárás oldat előállítására, amely hosszú ideig tárolva stabil, nem-vizes oldat formában, és hígítható, például fiziológiás só-oldattal, glükóz-oldattal, injektálás céljára vízzel, gyümölcslével és hasonlókkal, anélkül, hogy az (I) képletű vegyület csapadékként történő kiválása következne be.
Ennek megfelelően, a találmány tárgya gyógyszerészeti oldat előállítása, amely különféle gyógyszerészeti formában alkalmazható, mint például intravénás injekció, orálisan adagolható folyékony gyógyszer, vagy hasonló formákban használható.
Az (I) képletű vegyület kiemelkedő immunoszupresszív, mikróbaellenes és más gyógyszerészeti hatással rendelkezik, és ismert aktív hatóanyag, amelyet szövetátültetés vagy szervátültetés során kifejlődő rezisztencia kezelésében és megelőzésében, transzplantátum-befogadó szervezet-betegség, különféle autoimmun és fertőzéses betegségek (61-148181/1986 számú japán szabadalom és 0323042 számú európai szabadalmi leírás) kezelésében alkalmaznak. Az (I) képletű vegyületet a fent idézett szabadalmi leírásokban leírt eljárásoknak megfelelően állíthatjuk elő.
Kívánatos, hogy az (I) képletű vegyületet tartalmazó gyógyszerészeti formált alakot állítsanak elő, amely lehet például por, szuszpenzió, gyógyszerészeti oldat. Azonban nehézségekbe ütközik, hogy az (I) általános képletű vegyület stabil gyógyszerészeti oldatát előállítsák, ami nehézzé teszi az (I) képletű vegyület klinikai felhasználásban történő alkalmazását olyan esetekben, amikor gyógyszerészeti oldat alkalmazása szükséges, mint például injekció, orális adagolású folyadék, helyi permet oldat, szemcsepp oldat és hasonlók előállítása kívánatos.
A találmány tárgya eljárás az (I) képletű vegyületet tartalmazó gyógyszerészeti oldat előállítására.
Részletesebben, a találmány tárgya eljárás gyógyszerészeti oldat előállítására, amely tiszta vizes oldattal egyenértékű állapotú, és különösen alkalmas intravénás injekció forma előállításában való alkalmazásra.
A találmány szerinti eljárással előállított gyógyszerészeti oldat az (I) képletű hatóanyagot, valamely gyógyszerészetileg elfogadható felületaktív anyagot és nem vizes 1-3 szénatomos mono- vagy polihidroxi-alkoholt vagy azok polimeijét tartalmazza. A leírásban a továbbiakban alkalmazandó „nem vizes oldószer” kifejezés a fenti oldószerekre vonatkozik.
Az (I) képletű találmány szerinti vegyületre vonatkozóan megjegyzendő, hogy az különféle konformerek és sztereoizomerek formájában lehet jelen, mint például optikai vagy geometriai izomerpárok formáját képezheti amiatt, hogy a molekulában egynél több aszimmetrikus szénatom és kettőskötés van jelen, ezeket a formákat az (I) képletű vegyületre vonatkozóan a találmány tárgykörébe beleértjük.
A továbbiakban részletesen ismertetjük a találmány szerinti eljárást, különösen arra vonatkozóan, hogy milyen módon történt meg a felületaktív anyag és a nem vizes oldószer kiválasztása a találmány szerinti eljárásban.
Az (I) képletű vegyületből stabil folyadék formájú, folyadék-gyógyszerészeti formált alakot kell létrehozni abból a célból, hogy emberi testbe adagoljuk, és így bejuttassuk az aktív hatóanyag hatásos mennyiségét az ember testébe. Ezen túlmenően, speciális felhasználás, mint például intravénás injekció forma előállítása céljából, amely a találmány szerinti eljárás egyik fő célja, olyan tiszta, folyékony gyógyszerészeti formált alakot kell létrehozni, amely hosszú ideig történő tárolás során sem mutat csapadékkiválást.
A fenti szempontok figyelembevételével először az (I) képletű vegyület vízben való oldhatóságát vizsgáltuk.
Az FK 506 vegyület vízben való oldhatósága szobahőmérsékleten legfeljebb 3 pg/ml. Ennek megfelelően felületaktív anyag adagolását határoztuk el, abból a célból, hogy az FK 506 vegyület vízben való oldhatóságát megnöveljük olyan szintre, amely biztosítja az FK 506 vegyület klinikailag hatásos mennyiségének feloldását. Az I. táblázatban bemutatjuk az FK 506 vegyület oldhatóságát különféle körülmények között. Például bemutatjuk az alkalmazott felületaktív anyag fajtáját és koncentrációját, valamint az alkalmazott hőmérséklet-értékeket. Felületaktív anyagként ricinusolaj felületaktív anyagokat, például HCO-10, HCO-40, HCO-60 felületaktív anyagokat alkalmaztunk (márkanevek a Nikko Chemicals termékei).
Az I. táblázatban bemutatott eredmények alapján megállapítható, hogy a felületaktív anyag koncentrációját 1,43 tömeg/térfogat% értéken kell tartani (körülbelül 150 mg felületaktív anyag 1 mg FK 506 anyagra számítva) abból a célból, hogy 0,1 mg FK 506 anyagot oldunk 1 ml vízben. Ezt a számítást azon az eredményen alapulva végeztük, hogy 20 °C hőmérsékleten 1 ml 0,5 tömeg/térfogat% HCO-60 vizes oldatban 0,035 mg FK 506 anyag oldódik. Ennek megfelelően, amennyiben 5 mg/ml koncentrációjú vizes FK 506 anyagoldatot kívánunk előállítani, a felületaktív anyag koncentrációja 87 tömeg/térfogat% értékre növekszik, a 20 tömeg/térfogat% HCO-60 oldattal végzett kísérlet eredményei alapján becsülve.
Klinikai alkalmazásban ilyen nagy felületaktív anyag koncentrációt vizes oldatban nem alkalmazhatunk.
I. táblázat
Felületaktív anyag koncentráció (tömeg/térfogat%) Az alkalmazott felületaktív anyag fajtája és az FK 506 oldhatósága (mg/ml)
HCO-40 HCO-60 HCO-60 és HCO-10 4:1 arányú keverék
20 °C 20 °C 30 °C 20 °C 30 °C
0,1 - 0,005 - - -
0,3 - 0,019 - - -
HU 209 436 B
Felületaktív anyag koncentráció (tömeg/térfogat%) Az alkalmazott felületaktív anyag fajtája és az FK 506 oldhatósága (mg/ml)
HCO-40 HCO-60 HCO-60 és HCO-10 4:1 arányú keverék
20 °C 20 °C 30 °C 20 °C 30 °C
0,5 - 0,035 - - -
5 0,40 0,28 0,29 0,26 0,27
10 0,78 0,61 0,57 0,56 0,56
20 1,52 1,15 1,14 1,13 1,14
HCO-60:poli(oxi-etilén)-hidrogénezett ricinusolaj 60 HCO-40:poli(oxi-etilén)-hidrogénezett ricinusolaj 40 HCO-10:poli(oxi-etiIén)-hidrogénezett ricinusolaj 10.
A II. táblázatban bemutatjuk, hogy az FK 506 anyag hány %-a marad vizes oldatban, amennyiben az FK 506 anyagot nagy mennyiségű felületaktív anyag jelenlétében oldjuk vízben. Az adatokból kitűnik, hogy ilyen elegy esetében a hosszú tárolási időn keresztüli stabilitás nem várható.
II. táblázat
Tárolási körülmények FK 506 anyag maradó %-a (elegyítési arány)
FK506 0,5 mg HCO-60 100 mg foszforsav-puffer (pH=6) 1,0 ml
kezdeti 100,0
3 nap elteltével (40 °C-on) 52,7
3 nap elteltével (80 °C-on) 42,2
A fenti kísérletek eredményéből kitűnik, hogy a felületaktív anyag alkalmazása nem szolgálja eredményesen az FK 506 vegyület vízben való oldásának biztosítását.
A III. táblázatban bemutatjuk az FK 506 anyag különböző nem-vizes oldószerekben, mint polietilénglikol 400, etanol és propilén-glikol oldószerekben való oldhatóságát. Az adatokból kitűnik, hogy az FK 506 anyag a vizsgált oldószerekben 40 mg/ml-nél nagyobb koncentrációban oldható.
III. táblázat
Oldószer Oldhatóság (szobahőmérsékleten)
etanol >300
polietilén-glikol 400 >40
propilén-glikol >40
__(mg/ml)_|
Amennyiben nem-vizes oldószert adagolunk az ember érrendszerébe, ezt az adagolás során rendszerint vizes oldószerrel, mint például fiziológiás sóoldattal hígítjuk, mivel a nem-vizes oldószer haemolysist okozna. Ennélfogva az alábbi 1-es és 2-es összetételű nemvizes oldatokat (1 ml) 100 ml fiziológiás sóoldattal hígítottuk és azt találtuk, hogy a nem-vizes oldat a hígítás során azonnal opálossá változik és a kevert elegyből finom, kristályos FK 506 anyag válik ki.
(1. keverék)
FK506 10 mg etanol 1 ml térfogatig kiegészítő mennyiség.
(2. keverék)
FK506 10 mg propilén-glikol 1 ml térfogatig kiegészítő mennyiség.
A fenti eredmények alapján megvizsgáltuk, hogy milyen hatást eredményez a nem-vizes oldószer és a felületaktív anyag együttes alkalmazása.
3. keverék kísérleti oldatát (1 ml) állítottuk elő, amely FK 506 anyagot, felületaktív anyagot és nem-vizes oldószert tartalmazott. Ezt az elegyet 100 ml fiziológiás sóoldattal hígítottuk és azt tapasztaltuk, hogy a keverék továbbra is tiszta oldat marad.
(3. keverék)
FK506 10 mg
HCO-60 100 mg etanol 1 ml térfogatra kiegészítő mennyiség.
Ezt követően etanol oldószer alkalmazásával számos tiszta oldatot képező keveréket állítottunk elő az FK 506 anyag koncentrációját, a felületaktív anyag fajtáját és koncentrációját, valamint a fiziológiás só-oldat mennyiségét változtatva és megvizsgáltuk, hogy milyen mértékben változik az oldat tisztasága és kristály-kiválás tapasztalható-e különféle mértékű hígítás mellett. Az eredményeket a IV. táblázatban adjuk meg.
IV. táblázat
FK 506 koncentráció (mg/ml) Fiziológiás sóoldattal végzett hígítás foka (x-szoros) Idő, amíg az oldat opálossá válik az FK 506 kristályosodás miatt (nap)
Alkalmazott felületaktív anyag típusa/az etanol aránya a felületaktív anyagra vonatkoztatva
HCO-60 Cremophot^EL HC( )-40
35/65 60/40 80/20 35/65 80/20 40/60 80/20
5 2 >7 >7 >7 >7 >7 >7 >7
100 >7 >7 >7 >7 >7 >7 >7
HU 209 436 B
FK 506 koncentráció (mg/ml) Fiziológiás sóoldattal végzett hígítás foka (x-szoros) Idő, amíg az oldat opálossá válik az FK 506 kristályosodás miatt (nap)
Alkalmazott felületaktív anyag típusa/az etanol aránya a felületaktív anyagra vonatkoztatva
HCO-60 Cremophoi^EL HC( 1-40
35/65 60/40 80/20 35/65 80/20 40/60 80/20
10 2 >7 >7 >7 >7 >7 >7 >7
100 >7 >7 >7 >7 >7 >7 >7
25 2 >7 >7 >7 >7 >7 >7 >7
100 >7 >1 >7 >7 >1 >7 >1
50 2 >7 >7 >7 >7 >1 >7 >1
CremophorREl: márkanév, BASF terméke [poli(oxi-etilén)-ricinusolaj 35]
A IV. táblázatban bemutatott eredményekből kitűnik, hogy az FK 506 vegyület tiszta gyógyszerészeti oldatát állíthatjuk elő, amelyben fiziológiás sóoldat segítségével végzett hígítás során nem történik FK 506 vegyület kiválás úgy, hogy szabályozzuk az FK 506 vegyület, a felületaktív anyag és a nem-vizes oldószer alkalmazott arányát az alkalmazott felületaktív anyag minőségétől függően, azzal a feltétellel, hogy az FK 506 vegyület koncentrációja kevesebb, mint 50 mg/ml.
Végül megvizsgáltuk, hogy az FK 506 anyag milyen mennyisége marad a nem-vizes oldószerben tárolás során abban az esetben, ha az az oldószer FK 506 és felületaktív anyagot tartalmaz. A vizsgált oldatban az FK 506 anyagot tartalmazó nem-vizes oldatot is készítettünk. A kísérletek eredményeit az V. táblázatban mutatjuk be.
V táblázat
Tárolási körülmények Maradó FK 506 (%) (keverék) FK 506 5 mg HCO-60 400 mg etanol 1 ml térfogatra kiegészítő mennyiség
Kezdeti 100
80 °C 1 nap 95,2
3 nap 90,4
5 nap 86,4
10 nap 78,6
17 nap 68,0
60 °C 5 nap 96,4
10 nap 95,1
17 nap 92,4
1 hónap 88,0
40 °C 1 hónap 96,7
3 hónap 96,6
18 hónap 84,6
Az V. táblázat eredményeiből kitűnik, hogy a tárolás stabilitási jellemzői alapján a HCO-60 felületaktív anyag előnyös.
A kísérletek eredményeiből kitűnik, hogy az FK
506 vegyület oldhatósága vízben viszonylag alacsony és ez nem javítható felületaktív anyag alkalmazásával, valamint a tárolás stabilitása különösen szobahőmérsékleten viszonylag rossz, és várhatóan csak fagyasztott állapotban tárolható stabilan az oldat hosszabb időtartamon keresztül.
Ugyanakkor azt találtuk, hogy az FK 506 vegyület jól oldódik nem-vizes oldószerben. Azonban, amennyiben ezt az oldatot fiziológiás sóoldattal hígítjuk abból a célból, hogy a nem-vizes oldószer haemolisis kiváltó hatását csökkentsük, az FK 506 vegyület kicsapódik az oldatból. A csapadékképződés alkalmatlanná teszi a készítmény klinikailag történő felhasználását.
Amennyiben egyidőben nem-vizes oldószert és felületaktív anyagot alkalmazunk megállapítható, hogy az FK 506 jól oldható, és hosszú időn történő tárolás során nem lép fel kicsapódási probléma, valamint nem képződik csapadék, amennyiben ezt az oldatot fiziológiás sóoldattal hígítjuk.
A találmány szerinti eljárásban bármely nem-vizes 1-3 szénatomos mono- vagy polihidroxi-alkohol vagy azok polimerje alkalmazható, amely hatásos mennyiségű (I) képletű vegyületet képes feloldani, és klinikai alkalmazásban elfogadható. A nem-vizes oldószert önmagában vagy keverék formájában alkalmazhatjuk. Alkalmazható nem-vizes oldószer például az etanol, a propilén-glikol, a glicerin, a polietilén-glikol (például PEG 400, PEG 300, PEG 200) vagy az oldhatóság és viszkozitás figyelembevételével ezek keveréke, és legelőnyösebben alkalmazható oldószer az etanol. Az alkalmazható felületaktív anyagok például a hosszú időn át történő stabil tárolást figyelembevéve, a ricinusolaj felületaktív anyagok és előnyösen alkalmazható ilyen felületaktív anyag a HCO (polioxi-etilén-keményített olaj), valamint legelőnyösebben alkalmazható ilyen felületaktív anyagok a HCO-60, HCO-50 és hasonlók. A fenti felületaktív anyagokon kívül más felületaktív anyagok, mint például polioxi-etilén-szorbitán zsírsavészter-származék (például Polysorbate 80 stb.), glicerin zsírsavészter-származékok (például glicerin monokaprilát stb.), polietilén-glikol zsírsavészter-száimazékok (például polioxi-etilén 40 monosztearát stb.) és hasonlók is alkalmazhatók.
Az (I) képletű vegyület koncentrációját a nem-vizes oldószer és felületaktív anyag fajtájának és koncentrációjának, ezek alkalmazott arányának, a fiziológiás só4
HU 209 436 B oldattal való hígítás utáni stabilitásnak és a tárolási stabilitásnak figyelembevételével állapíthatjuk meg. Alkalmas meghatározott koncentráció általában a 0,150 mg/ml, előnyösebben az 1-20 mg/ml koncentráció.
Az alkalmazott felületaktív anyag mennyiségére vo- 5 natkoztatva megjegyzendő, hogy ez kevesebb, mint a számított érték. Az I. táblázatban bemutatott kísérleti eredmények alapján számítva kb. 150 mg felületaktív anyagra volna szükség ahhoz, hogy hígítás után telített, vizes oldatot nyeljünk, amely 1 mg FK 506 vegyületet 10 tartalmaz. Azonban, ha a találmány szerinti eljárás alapján az FK 506 vegyületet nem-vizes oldószeres-felületaktív anyag oldatát vízzel hígítjuk, és így stabil túltelített állapotot hozunk létre, a felületaktív anyag szükséges mennyisége kisebb, mint a számított érték. A specifikus 15 hatás, azaz a túltelített oldatból való lassú kristálykiválási sebesség az FK 506 vegyület jellemzőiből következik.
Az alkalmazott felületaktív anyagmennyiség az FK 506 vegyületmennyiségre vonatkoztatva 1-100 mg/1 mg, előnyösen 30-60 mg/1 mg, amely alkalmas arra, hogy 20 megakadályozza a klinikai alkalmazás során végzett hígítás alatt a csapadék-kiválást.
A találmány szerinti eljárással előállított gyógyszerészeti alak továbbá kívánt esetben más adalékanyagokat, mint például stabilizálószereket, fájdalomcsillapító 25 szereket és hasonlókat is tartalmazhat.
A találmány szerinti eljárással előállított gyógyszerészeti oldat hosszú tárolás során stabil, és hígítás során nem történik kristálykiválás. Ennélfogva alkalmas különféle gyógyszerészeti formált alakban, mint például 30 intravénás injekció, szemcseppentő oldat, orrcseppentő oldat, bél-injekció, percután-kenet, helyi permetező oldat, orális adagolású forma (például szirup) és hasonló formában történő alkalmazásra.
A találmány szerinti eljárást az alábbi példákon 35 részletesen bemutatjuk.
Példa
1. keverék
FK506 10 mg
HCO-60 400 mg etanol 1 ml térfogatra kiegészítő mennyiség
A fenti alkotóelemeket tartalmazó oldatot a FK 506 és HCO-60 anyagot etanolban szokásos eljárásai történő oldásával állítjuk elő.
Az 1. keverékhez hasonlóan az alábbi oldatokat állítjuk elő:
2. keverék
FK506 5 mg
HCO-40 200 mg
PEG 400
3. keverék FK506 poliszorbát 80 propilén-glikol
4. keverék FK5O6 poliszorbát 80 glicerin etanol ml térfogatra kiegészítő mennyiség mg mg ml térfogatra kiegészítő mennyiség.
mg mg
0,5 ml ml térfogatra kiegészítő mennyiség
5. keverék
FK 506 2 mg
HCO-60 20 mg
propilén-glikol 1 ml térfogatra kiegészítő mennyiség
6. keverék
FK506 1 mg
polioxi-etilén
(40) monosztearát 20 mg
propilén-glikol 1 ml térfogatra kiegészítő mennyiség
7. keverék
FK506 10 mg
HCO-60 400 mg etanol 1 ml térfogatra kiegészítő mennyiség
8. keverék
FK506 5 mg
HCO-60 400 mg etanol 1 ml térfogatra kiegészítő mennyiség
9. keverék
FK506 25 mg
HCO-60 400 mg etanol 1 ml térfogatra kiegészítő mennyiség
10. keverék
FK506 2 mg
HCO-60 10 mg glicerin 0,5 ml etanol 1 ml térfogatra kiegészítő mennyiség
A találmány szerinti eljárással előállított FK 506 vegyületet tartalmazó nem-vizes gyógyszerészeti oldat hosszú időn keresztül történő tárolás során stabil, és nem történik csapadékkiválás, amennyiben ezt fiziológiás sóoldattal injekcióra alkalmas glükóz oldattal, vízzel, gyümölcslével, tejjel vagy hasonló anyagokkal hígítjuk klinikai alkalmazás céljára. Ennek megfelelően a találmány szerinti eljárással előállított gyógyszerészeti oldat különféle gyógyszerészeti formákban alkalmazható, mint például intravénás injekció, orális adagolású formált alak és hasonlók előállítására alkalmas, és így lehetővé teszi az FK 506 vegyület klinikai alkalmazását olyan esetekben, amikor ennek immunoszupresszív hatását kívánatos kifejteni. A találmány szerinti nem-vizes gyógyszerészeti oldat legelőnyösebb gyógyszerészeti alkalmazása az intravénás injekció előállítása, amelyet fiziológiás sóoldattal történő hígítással végzünk.

Claims (6)

  1. SZABADALMI IGÉNYPONTOK
    1. Eljárás az (I) képletű FK 506 makrolidot tartalmazó gyógyszerészeti oldatok előállítására, azzal jellemezve, hogy a fenti vegyületet és egy gyógyászatilag elfogadható felületaktív szert, előnyösen poli(oxi-etilén)-hidrogénezett ricinusolajat, gyógyászatilag elfogadható nem-vizes 1-3 szénatomos mono- vagy polihidroxi-alkoholban vagy azok polimerjében oldunk.
  2. 2. Az 1. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy az (I) képletű vegyületet és a gyógyszerészetileg elfogadható felületaktív anyagot 1:1-1:100 tömegarányban alkalmazzuk.
    HU 209 436 B
  3. 3. Az 1. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy gyógyszerészetileg elfogadható alkoholként etanolt alkalmazunk.
  4. 4. Az 1. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy gyógyszerészetileg elfogadható alkoholként pro- 5 pilén-glikolt alkalmazunk.
  5. 5. Az 1. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy gyógyszerészetileg elfogadható alkoholként glicerint alkalmazunk.
  6. 6. Az 1. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy gyógyszerészetileg elfogadható nem-vizes oldószerként polietilén-glikolt alkalmazunk.
HU91681A 1990-03-01 1991-02-28 Process for producing pharmaceutical solutions containing macrolides HU209436B (en)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
JP5111090 1990-03-01

Publications (3)

Publication Number Publication Date
HU910681D0 HU910681D0 (en) 1991-09-30
HUT57043A HUT57043A (en) 1991-11-28
HU209436B true HU209436B (en) 1994-06-28

Family

ID=12877668

Family Applications (2)

Application Number Title Priority Date Filing Date
HU91681A HU209436B (en) 1990-03-01 1991-02-28 Process for producing pharmaceutical solutions containing macrolides
HU95P/P00341P HU211502A9 (en) 1990-03-01 1995-06-22 Pharmaceutical solution containing fk-506

Family Applications After (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
HU95P/P00341P HU211502A9 (en) 1990-03-01 1995-06-22 Pharmaceutical solution containing fk-506

Country Status (20)

Country Link
EP (1) EP0444659B1 (hu)
JP (1) JP2522121B2 (hu)
KR (1) KR0177158B1 (hu)
CN (1) CN1028961C (hu)
AT (1) ATE143598T1 (hu)
AU (1) AU642707B2 (hu)
CA (1) CA2037408C (hu)
DE (1) DE69122418T2 (hu)
DK (1) DK0444659T3 (hu)
ES (1) ES2093650T3 (hu)
GR (1) GR3021777T3 (hu)
HK (1) HK62797A (hu)
HU (2) HU209436B (hu)
IE (1) IE75221B1 (hu)
MX (1) MX9203032A (hu)
PT (1) PT96916B (hu)
RU (1) RU2028142C1 (hu)
SG (1) SG47986A1 (hu)
UA (1) UA51608C2 (hu)
ZA (1) ZA911502B (hu)

Families Citing this family (28)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5143918A (en) * 1990-10-11 1992-09-01 Merck & Co., Inc. Halomacrolides and derivatives having immunosuppressive activity
CA2054983A1 (en) * 1990-11-08 1992-05-09 Sotoo Asakura Suspendible composition and process for preparing the same
US5147877A (en) * 1991-04-18 1992-09-15 Merck & Co. Inc. Semi-synthetic immunosuppressive macrolides
US5162334A (en) * 1991-05-13 1992-11-10 Merck & Co., Inc. Amino O-alkyl, O-alkenyl and O-alkynlmacrolides having immunosuppressive activity
US5565560A (en) * 1991-05-13 1996-10-15 Merck & Co., Inc. O-Aryl,O-alkyl,O-alkenyl and O-alkynylmacrolides having immunosuppressive activity
US5189042A (en) * 1991-08-22 1993-02-23 Merck & Co. Inc. Fluoromacrolides having immunosuppressive activity
US5208241A (en) * 1991-09-09 1993-05-04 Merck & Co., Inc. N-heteroaryl, n-alkylheteroaryl, n-alkenylheteroaryl and n-alkynylheteroarylmacrolides having immunosuppressive activity
ATE193652T1 (de) * 1992-03-30 2000-06-15 American Home Prod Rapamycin formulierung zur iv-injektion
AT408520B (de) * 1993-05-27 2001-12-27 Novartis Erfind Verwalt Gmbh Galenische formulierungen
CH686761A5 (de) * 1993-05-27 1996-06-28 Sandoz Ag Galenische Formulierungen.
US5516770A (en) * 1993-09-30 1996-05-14 American Home Products Corporation Rapamycin formulation for IV injection
IL111004A (en) * 1993-09-30 1998-06-15 American Home Prod Oral formulations of rapamycin
US5616588A (en) * 1993-09-30 1997-04-01 American Home Products Corporation Rapamycin formulation for IV injection
US5536729A (en) * 1993-09-30 1996-07-16 American Home Products Corporation Rapamycin formulations for oral administration
US5693648A (en) * 1994-09-30 1997-12-02 Merck & Co., Inc. O-aryl, O-alkyl, O-alkenyl and O-alkynyl-macrolides having immunosuppressive activity
ZA9710927B (en) * 1996-12-06 1998-06-15 Fujisawa Pharmaceutical Co Pharmaceutical composition.
ATE531368T1 (de) 2003-08-29 2011-11-15 Veloxis Pharmaceuticals As Tacrolimus enthaltende zusammensetzungen mit modifizierter freisetzung
CA2537041C (en) 2003-08-29 2012-04-03 Lifecycle Pharma A/S Modified release compositions comprising tacrolimus
CN1765365B (zh) * 2004-09-29 2012-01-25 天马药业(集团)股份有限公司 提高苷或苷元类药物在胃内吸收的口服软胶囊
KR100866728B1 (ko) * 2004-11-12 2008-11-03 주식회사종근당 타크로리무스를 함유하는 주사제
FR2879932B1 (fr) * 2004-12-27 2007-03-23 Aventis Pharma Sa Formulations injectable ou administrable par voie orale de derives d'azetidine
ES2634153T3 (es) 2007-05-30 2017-09-26 Veloxis Pharmaceuticals A/S Forma de dosificación oral de una vez al día que comprende tacrolimus
US12083103B2 (en) 2007-05-30 2024-09-10 Veloxis Pharmaceuticals, Inc. Tacrolimus for improved treatment of transplant patients
CL2008000374A1 (es) 2008-02-05 2008-04-04 Igloo Zone Chile S A Composicion farmaceutica que comprende un polvo para suspension oral de tacrolimus o una de sus sales, hidratos o solvatos y excipientes farmaceuticamente aceptables; procedimiento de preparacion de dicha composicion farmaceutica; y uso para la preve
US9549918B2 (en) 2008-05-30 2017-01-24 Veloxis Pharmaceuticals A/S Stabilized tacrolimus composition
CN101869547B (zh) * 2009-04-24 2012-02-22 张娜 一种他克莫司注射制剂
WO2022187379A1 (en) 2021-03-03 2022-09-09 Sana Biotechnology, Inc. Immunosuppressive therapies for use with cardiomyocyte cell therapies, and associated methods and compositions
CN115463097B (zh) * 2021-06-11 2024-04-19 杭州中美华东制药有限公司 一种他克莫司缓释中间体颗粒的制备工艺

Family Cites Families (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB8430455D0 (en) * 1984-12-03 1985-01-09 Fujisawa Pharmaceutical Co Fr-900506 substance
GB8608080D0 (en) * 1986-04-02 1986-05-08 Fujisawa Pharmaceutical Co Solid dispersion composition
DK175235B1 (da) * 1987-11-09 2004-07-19 Novartis Ag Ny anvendelse af azatricycloderivater og farmaceutiske præparater med indhold deraf
EP0350164A3 (en) * 1988-06-13 1991-07-24 Beecham Group Plc Amphotericin derivatives

Also Published As

Publication number Publication date
IE75221B1 (en) 1997-08-27
HU211502A9 (en) 1995-11-28
EP0444659A3 (en) 1991-12-18
PT96916A (pt) 1991-11-29
DE69122418D1 (de) 1996-11-07
HUT57043A (en) 1991-11-28
AU7194991A (en) 1991-10-31
RU2028142C1 (ru) 1995-02-09
PT96916B (pt) 1998-07-31
AU642707B2 (en) 1993-10-28
JP2522121B2 (ja) 1996-08-07
DE69122418T2 (de) 1997-03-06
IE910679A1 (en) 1991-09-11
EP0444659B1 (en) 1996-10-02
CN1028961C (zh) 1995-06-21
MX9203032A (es) 1992-07-31
ZA911502B (en) 1991-12-24
CN1055110A (zh) 1991-10-09
UA51608C2 (uk) 2002-12-16
KR910016336A (ko) 1991-11-05
GR3021777T3 (en) 1997-02-28
CA2037408A1 (en) 1991-09-02
SG47986A1 (en) 1998-04-17
HU910681D0 (en) 1991-09-30
DK0444659T3 (da) 1996-11-18
ES2093650T3 (es) 1997-01-01
CA2037408C (en) 2002-12-17
JPH04211012A (ja) 1992-08-03
KR0177158B1 (ko) 1999-03-20
ATE143598T1 (de) 1996-10-15
EP0444659A2 (en) 1991-09-04
HK62797A (en) 1997-05-16

Similar Documents

Publication Publication Date Title
HU209436B (en) Process for producing pharmaceutical solutions containing macrolides
US4389397A (en) Solubilization of ivermectin in water
KR100451269B1 (ko) 경구투여용약제학적제산제조성물
CA1162857A (en) Solubilization of ivermectin in water
JPH07505628A (ja) 静脈注射用のラパマイシン製剤
US4923862A (en) Topical preparation containing ofloxacin
DE60025627T2 (de) Pharmazeutische lösung von levosimendan
AU3359899A (en) Cosolvent formulations
JP2002356420A (ja) 安定な水性液剤
CA2011063C (en) Nicardipine pharmaceutical composition for parenteral administration
US20050171203A1 (en) Pregabalin composition
PT91682B (pt) Processo para a preparacao de composicoes farmaceuticas contendo etoposido
JP4393192B2 (ja) リバビリンシロップ処方物
EP1352654B1 (en) Famotidine injections
JP2939082B2 (ja) 安定なビタミンａパルミテート及びビタミンｅ類可溶化点眼剤
US6127425A (en) Oral liquid medicine solution
JP4278115B2 (ja) キヌプリスチン及びダルホプリスチンに基づく安定化された製薬学的組成物並びにそれらの製造
EP0301970B1 (en) Method for dissolving arginineamides and pharmaceutical compositions containing them
KR101297354B1 (ko) 안정하고 불쾌한 맛이 차폐된 덱시부프로펜을 함유한 투명한 시럽 조성물
KR20060041229A (ko) 안정한 비-이수화물 아지트로마이신 구강 현탁액
KR100509432B1 (ko) Ｓ(+)-이부프로펜을 함유한 시럽제 조성물 및 그의 제조방법
JPH0449232A (ja) 懸濁用組成物または懸濁液並びにそれらの製造法
KR100567131B1 (ko) 쓴맛을 차폐한 아르기닌 함유 이부프로펜 경구투여 액상조성물
US20080287515A1 (en) Topical compositions containing metronidazole
US20080287514A1 (en) Topical compositions containing metronidazole

Legal Events

Date Code Title Description
GB9A Succession in title

Owner name: ASTELLAS PHARMA INC., JP

Free format text: FORMER OWNER(S): FUJISAWA PHARMACEUTICAL CO. LTD., JP