DK175235B1

DK175235B1 - Ny anvendelse af azatricycloderivater og farmaceutiske præparater med indhold deraf

Info

Publication number: DK175235B1
Application number: DK198806203A
Authority: DK
Inventors: Anton Stuetz; Peter Stuetz; Maximilian Grassberger; Josef Gottfried Meingassner
Original assignee: Novartis Ag
Priority date: 1987-11-09
Filing date: 1988-11-07
Publication date: 2004-07-19
Also published as: NL195077C; HK8694A; SE503236C2; EP0596541A1; SE9402558D0; PH26083A; CH677448A5; DK620388D0; SE8804036L; JPH01157913A; KR0133916B1; DK620388A; US20050059694A1; CY1730A; SE519137C2; NL8802734A; EP0596541B1; GB2212061A; EP0315978A2; KR890007736A

Description

DK 175235 B1

Den foreliggende opfindelse angår anvendelsen af forbindelserne med formlen I

cb3°*^S <», y° °x,°* Λ*1 CH3V^O Vv 1 I / CH3 15 OCH3 OCH3 hvori R1 er hydroxy, som eventuelt er beskyttet med acetyl, 20 R2 er hydrogen eller hydroxy, som eventuelt er beskyttet med acetyl, R3 er methyl, ethyl, propyl eller allyl, n er 1 eller 2, og symbolet med en linie og en stiplet linie er en enkeltbinding eller en dobbeltbinding, i fri form eller i farmaceutisk acceptabel saltform til frem-25 stilling af et lægemiddel til topisk behandling af inflammatoriske og hyper-prolifererende hudsygdomme og kutane manifestationer af immunologisk påvirkede sygdomme såsom: psoriasis, atopisk dermatitis, kontakt-dermatitis og andre eksematøse dermatitis-lidelser, seboroisk dermatitis, lichen planus, pemphigus, bulløs pemphigoid, epidermolysis bullosa, 30 urticaria, angiødemer, vasculitis-fidelser, erytemer, kutane eosinofilier, lupus erythematosus og alopecia areata.

Forbindelserne med formlen I, fremstillingen deraf samt forbindelsernes immunosuppressive og antimikrobielle virkning er beskrevet i fx 35 Fujisawa EP 184 162.

I DK 175235 B1 I

i 2 I

Det har nu vist sig, at forbindelserne med formlen I har yderligere I

I interessante farmakologiske egenskaber, som gør dem indikeret til I

I yderligere anvendelse som lægemidler. I

Det er kendt og har været publiceret gentagne gange i litteraturen, I

I 5 at cyclosporin A (Sandimmun®), et meget aktivt immunosuppressivt I

I stof, praktisk taget ingen virkning har ved topisk administration på I

I fx psoriasis (Lancet [1987] p. 806; J. Invest. Dermatol. 90 [1988] I

I 251). I dyreforsøg med kontaktallergi hos mus og marsvin er cyclo- I

I sporin A kun aktiv ved topisk administration af præparater indehol- I

I 10 dende mindst 0,01%, og hos grise er cyclosporin A inaktiv i præpara- I

I ter med op til 5% cyclosporin A. I

I Det har nu overraskende vist sig, at forbindelserne med formlen I har I

I en fremragende topisk virkning. De er således meget effektive hos I

grise, når de administreres topisk mod DNFB-kontaktallergier. Hos mus I

15 med oxazolonallergi har forbindelserne vist sig at være bedre med en I

I faktor på mindst 25 end cyclosporin A. Yderligere viser forbindelser- I

I ne med formlen I også en antiinflammatorisk virkning ved topisk ad- I

I ministration i dyremodeller af dermatitis forårsaget af irritamen- I

I ter. Dette indikerer en generel antiinflammatorisk virkning ved epi- I

I 20 kutan applikation. Dette bekræftes af resultater fra in vitro under- I

I søgelser: inhibering af ΓΡΑ-induceret PGE2*frigørelse fra makrofager I

I og inhibering af henholdsvis FMLP- og calciumionofor A 23187-stimu- I

leret oxidativ udbrud af humane neutrofile polymorfonukleare leukocy- I

I ter. Forbindelserne med formlen I udviser yderligere en inhiberende I

I 25 virkning på proliferationen af humane keratinocyter. I 1

Forbindelserne med formlen I i fri form eller i farmaceutisk accepta- I

I bel saltform er således indikeret til anvendelse ved topisk admini- I

I stration i terapien af inflammatoriske og hyperprolifererende hudsyg- I

I domme og af kutane manifestationer af immunologisk påvirkede sygdomme I

I 30 såsom: psoriasis, atopisk dermatitis, kontaktdermatitis og andre I

I eksematøse dermatitis-lidelser, seboroisk dermatitis, lichen planus, I

I pemphigus, bulløs pemphigoid, epidermolysis bullosa, urticaria, I

I angiødemer, vasculitis-lidelser, erytemer, kutane eosinofilier, lupus I

I erythematosus og alopecia areata.

3 DK 175235 B1

Disse virkninger er tydelige i de følgende testsystemer: 1. Bestemmelse af virkning efter topisk administration i modeller af allergisk eller allergi-induceret kontaktdermatitis (D77/-reaktion) 1.1. Oxazolonallergi (mus): 5 Mus sensitiseres ved applikation af 10 μΐ af en 21 oxazolonopløsning til den abdominale hud. 8 dage senere udføres en anden udsættelse ved applikation af 10 μΐ af en 21 oxazolonopløsning til pinnas perifere interne overflade. 20 minutter og 2 timer efter den anden udsættelse har udløst udfordringsreaktionen påføres testopløsningen på stedet 10 for den anden udsættelse. Evaluering af inhiberingen af inflamination med teststoffet udføres ved sammenligning med en ubehandlet gruppe, der kun er behandlet med det opløsningsmiddel, der anvendes til at opløse teststoffet. 24 timer efter den anden udsættelse slås dyrene ihjel, og de adskilte pinnae vejes. Forskellen i vægt mellem de to 15 pinnae anvendes til evaluering; de individuelle forskelle i testgruppen og i opløsningsmiddelkontrolgruppen sammenlignes statistisk (ved simpel variansanalyse med efterfølgende Dunnet-test ved normalfordelingstest, hvis normalfordelt, ellers ved Kruskal-Wallis' U-test og Wilcoxon-Mann-Whitney’s U-test). Virkningen af teststoffet er an-20 givet i procent baseret på gennemsnitsværdierne.

Tabel 1 viser de opnåede resultater i denne model for forbindelserne med formlen I og cyclosporin A. Ethanol er anvendt som opløsningsmiddel.

I DK 175235 B1 I

i 4 I

I TABEL 1 I

I Stof X koncentration X inhibering I

I 5 A 0,13 65 I

I 0,01 65 ' I

I 0,005 52 I

I 0,002 38 I

I 0,0005 35 I

I 10 B 0,005 60 I

I Cyclosporin A 0,4 71 I

I 0,13 56 I

I 0,04 28 I

I 15 0,01 15 I

I 1.2. DNFB-allergi (svin): I

I Anvendelsen af dinitroflourbenzen (DNFB) eller dinitrochlorbenzen I

I (DNCB) til inducering af en kontaktallergi er en klassisk eksperimen- I

I 20 tel fremgangsmåde, som også anvendes til mennesker (P.S. Friedmann og I

I C. Moss, Models in Dermatology [1987] Maibach, Lowe, Ed., Vol. 2, I

I s. 275-281, Karger-Basel). I lyset af ligheden mellem grise- og men- I

I neskehud opbygges i svinet en tilsvarende model for topisk afprøvning I

I af stoffer. På 1. og 3. dag påføres 100 μΐ af et 10X DNFB-præparat på I

I 25 den indre overflade af henholdsvis det højre og venstre lår. På 14. I

I dag mærkes hvert svin på højre og venstre side af ryggen med cirku- I

I lære mærker på 5 cm i diameter (8 mærker pr. dyr), og 150 μΐ af et I

I 0,5X DNFB-præparat påføres til hvert mærke. Stofferne testes enten i I

I form af galeniske præparater eller en opløsning. Bærerne anvendes i I

I 30 hvert tilfælde som placebokontroller. I

I Testprodukterne påføres forsigtigt 4 gange (først 30 minutter, der- I

I efter 6, 24 og 32 timer efter udløsningen af udfordringsreaktionen). I

I Inden hver applikation evalueres testområderne med hensyn til rødme, I

I hævelse og konsistens. Testområdernes farvning bestemmes derefter I

5 DK 175235 B1 kvantitativt gentagne gange med et reflektometer. Ud fra data for lyshed ("brightness") (L*) og mætning ("saturation") (C*) beregnes erytemindekset ifølge følgende formel: 100 - L* x C*. Gennemsnits -erytemindekset afspejler virkningen ifølge følgende formel: 5 delta (placebo)-delta (test) * 2 inhibering «=» 100 - ______ (24, 32, 48, 56 timer) delta (placebo) delta - forskel fra indledende værdi.

Den kliniske evaluering af teststederne giver tydelige forskelle rael-10 lem steder behandlet med placebo og med teststoffet. Medens steder behandlet med placebo giver områder, som er kirsebærrøde, forhøjede og hårde, kan de områder, der er behandlet med forbindelse A i et 5% præparat (opløsning i 152 dimethylformamid, 42,52 ethanol og 42,52 propylenglycol), næppe adskilles fra den tilgrænsende normale hud.

15 Disse områder viser kun en let rødlig farve. Forskellen i farvning kan tydeligt vises med reflektometeret. Dexamethason i samme koncentration og i det samme præparat viser i denne model kun svag virkning, og for cyclosporin A vises ingen virkning overhovedet.

2. Bestemmelse af virkningen efter topisk administration i den irri-20 tament-inducerede dermatitismodel (mus) 2.1 TPA-induceret dermatitis.

Hudirritation med TPA hos testdyr er en fremgangsmåde til afprøvning af stoffer med hensyn til deres antiinflammatoriske virkning efter lokal applikation (Maibach, Lowe, Ed. Models in Dermatology, Vol. 3 25 [1987] s. 86-92, Karger-Basel). 10 μΐ af en TPA-oplcsning appliceres til NMRI-mus på højre pinnas indre og ydre side (2 x 10 μΐ/mus -2 x 0,5 μg TPA/mus). De venstre pinnae forbliver ubehandlede. Behandling udføres 30 minutter efter irritation ved applikation af 2 x 10 μΐ testopløsning på de irriterede øreoverflader som beskrevet 30 ovenfor. Evalueringen af testgruppen udføres ved sammenligning med en gruppe, hvor højre pinna kun er blevet behandlet med den irriterende opløsning og med det opløsningsmiddel, der er anvendt til teststof-

I DK17S235B1 I

I I

I fet. 6 timer efter applikation af irritamentet slås dyrene ihjel, og I

I pinnae adskilles og vejes. Vægtforskellen mellem de to pinnae an-

I vendes til evalueringen, hvor de individuelle forskelle i testgrup- I

I perne sammenlignes statistisk med de individuelle forskelle i kon- I

I 5 trolgrupperne (som under 1.1). Teststoffernes virkning udtrykkes i I

I procent på basis af gennemsnitsværdierne. I

I Resultaterne sammenlignet med indomethacin vises i tabel 2. Det an- I

I vendte opløsningsmiddel er en blanding af dimethylacetamid, acetone I

I og ethanol (2/4/4): I

I 10 TABEL 2 I

I Stof % koncentration Z inhibering I

I A 3.6 56 I

I 15 1,2 52 I

I Indomethacin 3,6 31 I

I 1.2 26 I

I 2.2 Dermatitis induceret af crotonolie I

I 20 Crotonolie anvendes ofte, som TPA, til at inducere en irritament- I

I induceret dermatitis, hvorpå stoffer kan testes for deres antiin- I

I flammatoriske virkning (Maibach, Lowe, Ed., Models in Dermatology, I

I Vol. 3 [1987] s. 86-92, Karger-Basel). 15 μΐ 0,23Z crotonolie (i en I

I blanding af dimethylacetamid, acetone og ethanol 2/4/4) påføres til I

I 25 NMRI-mus på højre pinnas indre side. Behandling udføres samtidig med I

I irritationen, idet teststoffet bliver opløst i den irritamentopløs- I

I ning, der påføres til teststedet ved øret. Evaluering af testgruppen H

I udføres ved sammenligning af inflammation med en gruppe, der kun får I

I irritamentopløsningen på pinna. Dyrene slås ihjel 6 timer efter ap- I

I 30 plikation af irritamentet, og pinnae adskilles og vejes. Vægtforskel- H

I len mellem de to individuelle pinnae anvendes til evaluering, hvor de I

I enkelte forskelle i testgruppen sammenlignes statistisk med de enkel- H

7 DK 175235 B1 te forskelle i kontrolgruppen (som under 1.1). Teststoffernes virkning udtrykkes i procent baseret på gennemsnitsværdier.

De resultater, der er opnået med forbindelse A sammenlignet med indo-methacin er vist i tabel 3.

5 TABEL 3

Stof Z koncentration Z inhibering A 3,6 85 10 1,2 64 0,4 52

Indomethacin 3,6 96 1,2 63 0,4 11 15 3. Inhibering af oxidativ udbrud i humane polymorphonukleare neutro-file leukocyter (inhibering af henholdsvis FMLP- eller A 23187-stimuleret kemiluminiscens):

Polymorphonukleare leukocyter (PMNL) fremstilles ud fra humant peri-20 fert blod (M. Schaude et al., Mycoses 31 (5) [1988] 259-267). Stamop-løsninger af teststofferne (500 mg/1) fremstilles frisk i 5Z DMSO/RPMI 1640 på dagen for eksperimentet. Til bestemmelsen af kemiluminiscens (CL) med Biolumat LB 9505 anvendes luminiscensindikatoren DMNH. Reaktionsblandingen til bestemmelse af PMNL-cellers CL består 25 af 200 μΐ PMNL-suspension (5 x 106 celler/ml), 100 μΐ af den respektive teststoffortynding eller opløsningsmiddelsystemet som kontrol og 25 μΐ DMNH-opløsning (2,5 x 10-^ M). CL-reaktionen startes ved tilsætning af enten 100 μΐ af peptidet FMLP (4 x 10'^ M) eller af cal-ciumionofor A 23187 (4 x 10"^ M). CL-reaktionen måles ved 37eC hver 30 20 sekunder over en periode på 20 minutter. 3 parametre anvendes til evaluering af resultaterne: topintensitet af det afgivne lys, tidsrummet til toppen og arealet under reaktionskurven. Som minimal inhi-

I DK 175235 B1 I

I I

I berende koncentration vælges den teststofkoncentration, hvor en sig- I

I nifikant inhibering af alle 3 parametre kan observeres (tabel 4). I

I TABEL 4 I

I 5 Stof MIC (μΜ) MIC (μΜ) I

I (FMLP) (A 23187) I

I A 0,005 0,05 I

I B 0,01 0,01 I

I 10 C 0,5 5 I

I 0 <0,5 0,5 I

I E <0,5 0,05 I

I 4. Inhibering af makrofag aktivering (inhibering af TPA-induceret I

I 15 PGE2-frigørelse) I

I Peritoneale eksudatceller fra NMRI-mus, der 3 dage tidligere blev I

I forbehandlet med 1,5 ml thioglycolat i.p. (intraperitonealt) høstes I

I ved peritoneal udskylning, vaskes med ufuldstændig PBS og gensuspen- I

I deres i DMEM-medium suppleret med 10Z PCS. 1 x 10^ celler overføres I

I 20 til hver brønd i en plade med 24 brønde, og cellerne får lov til at I

I binde sig i 4 timer ved 37eC og 5X CO2. Cellerne vaskes derefter 2 I

I gange med ufuldstændig PBS. Den resulterende mere end 95Z rene makro- I

I fagpopulation stimuleres med TPA (20 μΐ/ΐ time) i DMEM-medium uden I

I FCS. De konditionerede medier centrifugeres, og PGE2-indholdet be- I

I 25 stemmes under anvendelse af en ^^^I-radioimmunotest. PGE2-frigørel- I

I sesinhibering med teststofferne måles som procent inhibering sammen- I

I lignet med kontrollerne. I

I Resultaterne er opsummeret i tabel 5: I

TABEL 5 DK 175235 B1 9

Stof Z inhibering ved 1 μΜ 5 A 30 B 60 C 60 5. Inhibering af proliferation af humane keratinocyter 10 Kulturer af humane keratinocyter opnås ved trypsination af human forhud fra nyfødte eller som EpiPack fra Clonetics Corp. (San Diego). Keratinocytkulturerne dyrkes i kulturflasker i et suppleret keratino-cytmedium (KGM). Passagerne 3-5 af 80-90X flydende keratinocyter gensuspenderes i KGM ved en koncentration på 1 x 10^ celler/ml, og enten 15 sattes 0,1 ml af denne cellesuspension til hver af brøndene i en mi-krotiterplade med 96 brønde, eller 1 ml af denne cellesuspension i nærværelse af teststoffet sættes til hver brønd i en plade med 24 brønde. Cellerne dyrkes i 48 timer ved 37“C og 5% CO2- ^H-thymidin inkorporeres i løbet af de sidste 16 timer (mikrotiterplade, ίμ 20 Ci/brønd), cellernes morfologi undersøges, cellerne vaskes 3 gange med iskold ufuldstændig PBS og 2 gange med trichloreddikesyre, gøres opløselige i 100 μΐ 0,1 N NaOH indeholdende IX SDS, og radioaktiviteten måles. Alternativt trypsiniseres celler fra pladen med 24 brønde (trypsin/EDTA), undersøges for levedygtighed ved trypan-blue-eksklu-25 sion, og tredobbelte alikvoter tælles i en celletæller.

Resultatet viser at forbindelse A forårsager en dosisafhængig reduktion i proliferation i koncentrationsområdet fra 0,5 til 5 μΜ (tabel 6).

I DK 175235 B1 I

I 10 I

I TABEL 6 I

I Stof 1 inhibering sammenlignet med kontrol I

I 5 A 0,5 μΜ 57 I

I A 1 μΜ 74 I

I A 5 μΜ 94 I

I Opløsningsmiddel 0 I

11 DK 175235 B1

Forkortelser: DNFB 2,4-dinitrofluorbenzen DNCB dinitrochlorbenzen , TPA 12-0-tetradecanoylphorbol-13-acetat 5 PGE2 prostaglandin E2 FMLP N-formyl-L-methionyl-L-leucyl-L-phenylalanin DTH forsinket-type hypersensitivitet A 23187 calciumionofor DMSO dimethylsulfoxid 10 DMNH 7 - dimethylaminonaphthalin-1,2-dicarboxylsyrehydrazid PMNL polymorphonukleare leukocyter CL kemiluminiscens MIC minimal inhiberende koncentration PBS phosphatbufret saltopløsning 15 FCS føtal kalveserum SDS natriumdodecylsulfat

I DK 175235 B1 I

I I

I Forbindelse A (FK 506): I

I 17-Allyl-1 ,14-dihydroxy-12- [2 - (4-hydroxy-3-methoxycyclohexyl)-1- I

I methylviny1]- 2 3,2 5- dime thoxy*13,19,21,27-te tramethyl-11,28-dioxa-4- I

I azatricyclo{22.3.1.0^’^Joctacos-18-en-2,3,10,16-tetraon I

I 5 (beskrevet på side 32 i EP 184 162) I

I (R^-, R2 - OH; R3 » allyl; n - 2; enkeltbinding); I

I Forbindelse B (dihydro-FK 506): I

1,14-dihydroxy-12-[2-(4-hydroxy-3-methoxycyclohexyl)-1-methylvinyl]- I

I 23,25-dimethoxy-13,19,21,27-tetramethyl-17-propyl-11,28-dioxa-4-aza- I

I 10 tricyclo[22.3.1.0^'^)octacos-18-en-2,3,10,16-tetraon I

I (beskrevet på side 98 som eksempel 21 i EP 184 162) I

I (R^, R2 - OH; R3 - n-propyl; n - 2; enkeltbinding); I

I Forbindelse C (dehydreret FK 506): I

17-Allyl-l-hydroxy-12-[2-(4-hydroxy-3-methoxycyclohexyl)-1-methylvi- I

I 15 nyl]-23,25-dimethoxy-13,19,21,27-tetramethyl-ll,28-dioxa-4-azatri- I

I cyclo[22.3.1.0^’^]octacos-14,18-dien-2,3,10,16-tetraon I

I (beskrevet på side 95 som en del af eksempel 17 i EP 184 162) I

I (R* - OH; R2 - H; R3 - allyl; n = 2; dobbeltbinding); I

I Forbindelse D (diacetyl-FK 506): I

I 20 14-acetoxy-12-[2-(4-acetoxy-3-methoxycyclohexyl)-l-methylvinyl]-17- I

I allyl-1-hydroxy-23,25-dimethoxy-13,19,21,27-tetramethyl-ll,28-dioxa- I

I 4-azatricyclo[22.3.1.0^>^]octacos-18-en-2,3,10,16-tetraon I 1

(beskrevet på side 89 som en del af eksempel 6 i EP 184 162) I

I (R*-, R2 - acetoxy; R3 - allyl; n - 2; ’enkeltbinding); I

13 DK 175235 B1

Forbindelse E (monoacetyl-FK 506): 12-[2 -(4-acetoxy-3-methoxycyclohexyl)-1-methylvinyl]-17-ally1-1,14-dihydroxy-23,25-dime thoxy-13,19,21,27-te crame thy1-11,28-di oxa-4 -aza -g tricyclo[22.3,1.®]octacos-18-en-2,3,10,16-tetraon (beskrevet på side 88 som eksempel 5 i EP 184 162) (R1 = acetoxy; R2 - hydroxy; R3 - allyl; n - 2; enkeltbinding); 10 Forbindelse A (FK 506) er et produkt, der er isoleret fra naturen.

Den har en defineret stereokemisk konfiguration. Selv om den er beskrevet i EP 184 162 med omfattende karakteriseringsdata, antyder formlen på side 32 i EP 184 162 for FK 506 imidlertid ingen stereokemisk konfiguration. Der er desuden ingen angivelse af den præcise 15 konfiguration af nogen forbindelse, der er beskrevet specifikt i EP 184 162. Idet der er mange asymmetriske centre dækker formlen på side 32 således mange potentielle forbindelser, men kun én af disse svarer til FK 506. Den eksakte konfiguration for FK 506 er blevet offentliggjort siden hen, fx i H. Tanaka et al., J. Am. Chem. Soc.

20 109 (1987) 5031-5033; T. Kino et al., J. Antibiotics 40 (1987) 1249- 1255, og T. Taga et al., Acta Cryst. C43 (1987) 751-753, og ser ud til at være som følger:

25 T JL- H

rM _11 ! 15 sAi T v 16

c Lj*°H

30 4* nP° i« 0^2ψ

LfOH 20 C 3 CH}^1 C}28 y-XHj och3 och3 35

I DK 175235 B1 I

I 14

I Idet fremstillingen af forbindelser B, C, D og E i EP 184 162 udføres I

ud fra FK 506 og under anvendelse af reaktionstrin, som ikke modifi- I

I cerer konfigurationen, antydes det, at forbindelser B, C, D og E også I

I har en konfiguration svarende til den, som er vist ovenfor for for- I

I 5 bindelse A. I

Et aspekt af opfindelsen angår således anvendelsen af forbindelserne I

med formlen 1 i fri form eller i farmaceutisk acceptabel saltform til I

I fremstillingen af et lægemiddel til topisk anvendelse af inflammatoriske og I

I hyperprolifererende hudsygdomme og kutane manifestationer af immuno- I

I logisk påvirkede sygdomme såsom: psoriasis, atopisk dermatitis, kontakt- I

I dermatitis og andre eksematøse dermatitis-lidelser, seboroisk dermatitis, I

I lichen planus, pemphigus, bulløs pemphigoid, epidermolysis bullosa, I

I urticaria, angiødemer, vascuIitis-lidelser, erytemer, kutane eosinofilier, I

I ^ lupus erythematosus og alopecia areata. I

I Der foretrækkes forbindelserne med formlen I, hvor R1, R^ og n har I

I den for formlen I ovenfor anførte betydning, R^ er propyl eller allyl I

I og symbolet med en linie og en stiplet linie er en enkeltbinding; I

I 20 specielt foretrækkes forbindelse A. I

I Til den ovennævnte anvendelse er dosen, der skal administreres, na- I

I turligvis afhængig af den forbindelse, der skal administreres, admi- I

I nistrationsmåden og behandlingstypen. Tilfredsstillende resultater I

I 25 opnås i større pattedyr med lokal administration af et aktivt stof i I

I en 1-3X koncentration flere gange dagligt, fx 2-5 gange dagligt. Ek- I

I sempler på indikerede galeniske former er lotioner, geler og cremer. I

I 35 I

30 ..I

Claims

1 CH3 ίο ίσο—* T § 'c; ° *L»0« ™ιγΚ V 15. jrCit2 och3 och3 hvori

20 R1 er hydroxy, som eventuelt er beskyttet med acetyl, R2 er hydrogen eller hydroxy, som eventuelt er beskyttet med acetyl, R3 er methyl, ethyl, propyl eller a Hyl, n er 1 eller 2, og symbolet med en linie og en stiplet linie er en enkeltbinding eller en 25 dobbeltbinding, i fri form eller i farmaceutisk acceptabel saltform til fremstilling af et lægemiddel til topisk behandling af inflammatoriske og hyper-, prolifererende hudsygdomme og kutane manifestationer af immunologisk påvirkede sygdomme såsom: psoriasis, atopisk dermatitis, kontakt-* dermatitis og andre eksematøse dermatitis-lidelser, seboroisk dermatitis, 30 lichen planus, pemphigus, bulløs pemphigoid, epidermolysis bullosa, urticaria, angiødemer, vasculitis-lidelser, erytemer, kutane eosinofilier, lupus erythematosus og alopecia areata.

2 Anvendelse ifølge krav 1 eller 2 af en forbindelse med formlen I, hvor 35 R1 og R2 er hydroxy, 3 R3 er aHyl, n er 2, og I DK 175235 B1 I I 16 I symbolet med en linie og en stiplet linie er en enkeltbinding, i fri form I I eller farmaceutisk acceptabel saltform. I

1. Anvendelse af en forbindelse med formlen I 5

3. Anvendelse ifølge krav 1 til fremstilling af et lægemiddel til topisk I I 5 anvendelse ved behandlingen af tilstande som defineret i krav 1, I H I indeholdende en forbindelse med formlen I som defineret i krav 1 i en I I koncentration af aktivt stof på 1-3%. I

4. Anvendelse ifølge krav l til fremstilling af et lægemiddel til topisk I I 10 anvendelse ved behandlingen af tilstande som defineret i krav 1, som er I I en lotion, gel eller creme. I

5. Anvendelse ifølge krav 1 til fremstilling af et lægemiddel til topisk I behandling af inflammatoriske eller hyperprolifererende hudsygdomme I I 15 eller kutane manifestationer af immunologisk påvirkede sygdomme. I

6. Anvendelse ifølge krav 1 til fremstilling af et lægemiddel til topisk I I behandling af psoriasis, atopisk dermatitis, kontaktdermatitis og andre I I eksematøse dermatitis-lidelser, seboroisk dermatitis, lichen planus, I I 20 pemphigus, bulløs pemphigoid, epidermolysis bullosa, urticaria, I I angiødemer, vasculitis-lidelser, erytemer, kutane eosinofilier, lupus I I erythematosus og alopecia areata. I

7. Anvendelse ifølge krav 6 til fremstillingen af et lægemiddel til topisk I I 25 anvendelse ved behandlingen af atopisk dermatitis. I 1 I i