HU207284B - Process for producing 1-amino-methyl-1-cyclohexane-acetic acid - Google Patents
Process for producing 1-amino-methyl-1-cyclohexane-acetic acid Download PDFInfo
- Publication number
- HU207284B HU207284B HU905332A HU533290A HU207284B HU 207284 B HU207284 B HU 207284B HU 905332 A HU905332 A HU 905332A HU 533290 A HU533290 A HU 533290A HU 207284 B HU207284 B HU 207284B
- Authority
- HU
- Hungary
- Prior art keywords
- acetic acid
- cyclohexane
- reaction
- mol
- nitromethane
- Prior art date
Links
- UGJMXCAKCUNAIE-UHFFFAOYSA-N Gabapentin Chemical compound OC(=O)CC1(CN)CCCCC1 UGJMXCAKCUNAIE-UHFFFAOYSA-N 0.000 title claims abstract description 32
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 30
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 33
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims abstract description 29
- LYGJENNIWJXYER-UHFFFAOYSA-N nitromethane Chemical compound C[N+]([O-])=O LYGJENNIWJXYER-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 29
- JHIVVAPYMSGYDF-UHFFFAOYSA-N cyclohexanone Chemical compound O=C1CCCCC1 JHIVVAPYMSGYDF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 26
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims abstract description 11
- 238000006845 Michael addition reaction Methods 0.000 claims abstract 2
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M Potassium hydroxide Chemical compound [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 54
- 239000002904 solvent Substances 0.000 claims description 18
- -1 phosphorous acetic acid ester Chemical class 0.000 claims description 13
- JAWPQJDOQPSNIQ-UHFFFAOYSA-N 2-Azaspiro[4.5]decan-3-one Chemical compound C1NC(=O)CC21CCCCC2 JAWPQJDOQPSNIQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 7
- UKYISVNNIPKTNG-UHFFFAOYSA-N 2-cyclohexylideneacetic acid Chemical compound OC(=O)C=C1CCCCC1 UKYISVNNIPKTNG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 150000003008 phosphonic acid esters Chemical class 0.000 claims description 4
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 4
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-L Carbonate Chemical compound [O-]C([O-])=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims 1
- 238000005342 ion exchange Methods 0.000 claims 1
- 229960002870 gabapentin Drugs 0.000 abstract description 11
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 abstract description 7
- 229910000288 alkali metal carbonate Inorganic materials 0.000 abstract description 2
- 150000008041 alkali metal carbonates Chemical class 0.000 abstract description 2
- 125000000449 nitro group Chemical group [O-][N+](*)=O 0.000 abstract description 2
- 238000006555 catalytic reaction Methods 0.000 abstract 1
- 239000000047 product Substances 0.000 description 25
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 17
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 13
- MCWDXHYYYNGYGK-UHFFFAOYSA-N ethyl 2-cyclohexylideneacetate Chemical compound CCOC(=O)C=C1CCCCC1 MCWDXHYYYNGYGK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 11
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 239000006227 byproduct Substances 0.000 description 10
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 10
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- DIXXMLNOGLTXGM-UHFFFAOYSA-N ethyl 2-[1-(nitromethyl)cyclohexyl]acetate Chemical compound CCOC(=O)CC1(C[N+]([O-])=O)CCCCC1 DIXXMLNOGLTXGM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 238000004817 gas chromatography Methods 0.000 description 8
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 8
- 239000002585 base Substances 0.000 description 7
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 7
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 7
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 6
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- XBUDZAQEMFGLEU-UHFFFAOYSA-N 2-[1-(aminomethyl)cyclohexyl]acetic acid;hydron;chloride Chemical compound Cl.OC(=O)CC1(CN)CCCCC1 XBUDZAQEMFGLEU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 5
- 238000009833 condensation Methods 0.000 description 5
- 230000005494 condensation Effects 0.000 description 5
- 150000003951 lactams Chemical class 0.000 description 5
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 5
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 5
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 5
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 4
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 4
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 4
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 4
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- CPESXDXXTZIARE-UHFFFAOYSA-N acetic acid;cyclohexene Chemical compound CC(O)=O.C1CCC=CC1 CPESXDXXTZIARE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 3
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 description 3
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 description 3
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 3
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 3
- XJLDYKIEURAVBW-UHFFFAOYSA-N 3-decanone Chemical compound CCCCCCCC(=O)CC XJLDYKIEURAVBW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000006644 Lossen rearrangement reaction Methods 0.000 description 2
- GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N Nitric acid Chemical compound O[N+]([O-])=O GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N Sodium Chemical compound [Na] KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000005396 acrylic acid ester group Chemical group 0.000 description 2
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 2
- 150000001413 amino acids Chemical class 0.000 description 2
- 150000001540 azides Chemical class 0.000 description 2
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 2
- 239000002360 explosive Substances 0.000 description 2
- 238000000605 extraction Methods 0.000 description 2
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 description 2
- 150000002500 ions Chemical class 0.000 description 2
- 239000000463 material Substances 0.000 description 2
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 2
- 239000003208 petroleum Substances 0.000 description 2
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 2
- 239000012312 sodium hydride Substances 0.000 description 2
- 229910000104 sodium hydride Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 2
- HRTKQUHFGZFPPF-UHFFFAOYSA-M tetraethylazanium;fluoride;dihydrate Chemical compound O.O.[F-].CC[N+](CC)(CC)CC HRTKQUHFGZFPPF-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- GGUBFICZYGKNTD-UHFFFAOYSA-N triethyl phosphonoacetate Chemical compound CCOC(=O)CP(=O)(OCC)OCC GGUBFICZYGKNTD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000005292 vacuum distillation Methods 0.000 description 2
- YQPCHPBGAALCRT-UHFFFAOYSA-N 2-[1-(carboxymethyl)cyclohexyl]acetic acid Chemical class OC(=O)CC1(CC(O)=O)CCCCC1 YQPCHPBGAALCRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NEAQRZUHTPSBBM-UHFFFAOYSA-N 2-hydroxy-3,3-dimethyl-7-nitro-4h-isoquinolin-1-one Chemical compound C1=C([N+]([O-])=O)C=C2C(=O)N(O)C(C)(C)CC2=C1 NEAQRZUHTPSBBM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IOBKAWMJICSVBL-UHFFFAOYSA-N 3-ethoxycarbonylpentan-3-ylphosphonic acid Chemical compound CCOC(=O)C(CC)(CC)P(O)(O)=O IOBKAWMJICSVBL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N Ammonia Chemical compound N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000014644 Brain disease Diseases 0.000 description 1
- PFEICFMQNOKHSG-UHFFFAOYSA-N CCC1C(CC(O)=O)(C[N+]([O-])=O)CCCC1 Chemical compound CCC1C(CC(O)=O)(C[N+]([O-])=O)CCCC1 PFEICFMQNOKHSG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000006969 Curtius rearrangement reaction Methods 0.000 description 1
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 1
- 230000004913 activation Effects 0.000 description 1
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 1
- 239000012670 alkaline solution Substances 0.000 description 1
- 125000005907 alkyl ester group Chemical group 0.000 description 1
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 description 1
- 150000001450 anions Chemical class 0.000 description 1
- 150000001735 carboxylic acids Chemical class 0.000 description 1
- 230000003197 catalytic effect Effects 0.000 description 1
- 238000009903 catalytic hydrogenation reaction Methods 0.000 description 1
- 238000010531 catalytic reduction reaction Methods 0.000 description 1
- 239000007795 chemical reaction product Substances 0.000 description 1
- 238000004140 cleaning Methods 0.000 description 1
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 1
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 1
- 238000000354 decomposition reaction Methods 0.000 description 1
- 238000007257 deesterification reaction Methods 0.000 description 1
- IBJITZQNEZOOCS-UHFFFAOYSA-L dipotassium methylsulfinylmethane carbonate Chemical compound [K+].[K+].CS(C)=O.[O-]C([O-])=O IBJITZQNEZOOCS-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 208000002173 dizziness Diseases 0.000 description 1
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 1
- 125000006575 electron-withdrawing group Chemical group 0.000 description 1
- 206010015037 epilepsy Diseases 0.000 description 1
- 125000004185 ester group Chemical group 0.000 description 1
- 150000002148 esters Chemical group 0.000 description 1
- 125000004494 ethyl ester group Chemical group 0.000 description 1
- GATNOFPXSDHULC-UHFFFAOYSA-N ethylphosphonic acid Chemical compound CCP(O)(O)=O GATNOFPXSDHULC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012467 final product Substances 0.000 description 1
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 1
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 1
- 229910001512 metal fluoride Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 1
- 230000007935 neutral effect Effects 0.000 description 1
- 229910017604 nitric acid Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910000510 noble metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000013386 optimize process Methods 0.000 description 1
- 150000002903 organophosphorus compounds Chemical class 0.000 description 1
- 229910052763 palladium Inorganic materials 0.000 description 1
- LPNYRYFBWFDTMA-UHFFFAOYSA-N potassium tert-butoxide Chemical compound [K+].CC(C)(C)[O-] LPNYRYFBWFDTMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000008707 rearrangement Effects 0.000 description 1
- 238000004064 recycling Methods 0.000 description 1
- 238000006722 reduction reaction Methods 0.000 description 1
- 230000035939 shock Effects 0.000 description 1
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 description 1
- QSUJAUYJBJRLKV-UHFFFAOYSA-M tetraethylazanium;fluoride Chemical compound [F-].CC[N+](CC)(CC)CC QSUJAUYJBJRLKV-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002351 wastewater Substances 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C229/00—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton
- C07C229/02—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having amino and carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton
- C07C229/28—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having amino and carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton the carbon skeleton being saturated and containing rings
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C227/00—Preparation of compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton
- C07C227/12—Formation of amino and carboxyl groups
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C227/00—Preparation of compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton
- C07C227/22—Preparation of compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton from lactams, cyclic ketones or cyclic oximes, e.g. by reactions involving Beckmann rearrangement
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C2601/00—Systems containing only non-condensed rings
- C07C2601/12—Systems containing only non-condensed rings with a six-membered ring
- C07C2601/14—The ring being saturated
-
- Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
- Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
- Y02P—CLIMATE CHANGE MITIGATION TECHNOLOGIES IN THE PRODUCTION OR PROCESSING OF GOODS
- Y02P20/00—Technologies relating to chemical industry
- Y02P20/50—Improvements relating to the production of bulk chemicals
- Y02P20/582—Recycling of unreacted starting or intermediate materials
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Low-Molecular Organic Synthesis Reactions Using Catalysts (AREA)
Description
A találmány tárgya eljárás gabapentin (1-amino-metil1 -ciklohexán-ecetsav) előállítására.
A gabapentin a 2 460891 és a 2543821 számú német szövetségi köztársaságbeli szabadalmi leírás szerint egyes agyi megbetegedések, például epilepszia és szédülés kezelésére alkalmas gyógyszer.
Az idézett korábbi szakirodalomban különböző eljárásokat ismertetnek a gabapentin és rokon vegyületet előállítására. A gabapentint például úgy állítják elő, hogy 1,1-cikIohexán-diecetsavatreakcióképes savszármazék köztiterméken keresztül aziddá alakítanak át, amelyen azután Curtius-reakció segítségével hőbontást hajtanak végre.
Biztonsági okokból az eljárás nem nagyon alkalmas technikai alkalmazásra, minthogy a képződött azid melegítés vagy feldolgozás (savval való keverés) során könnyen robbanhat.
Az ismert eljárások szerint a gabapentin a megfelelő hidroxámsav Lossen-átrendezése útján is előállítható. A gabapentin Lossen-átrendezéssel történő előállítására ismert eljárás az 1. reakcióvázlatban feltüntetett 8 reakcióműveletből áll. E korábbi eljárás komoly hátrányokkal jár, amelyek röviden az alábbiak:
- a végső kitermelés csak 30%;
- a sok reakcióművelet miatt az eljárás idő- és munkaigénye viszonylag nagy, ami megfelelően magas termelési költséget von maga után;
- az 1. reakcióműveletben nagymennyiségű ammóniagázt használnak alacsony hőmérsékleten;
- a 2. reakcióműveletben oldószerként 80% kénsavat alkalmaznak 160 °C-on; ennek és az előállítási eljárásban használt további savaknak az eltávolítása a szennyvíz nagy megterhelését eredményezi;
- az eljárás részben költséges adalékanyagokat igényel, amelyek a végtermékben nem jelennek meg és így jelentősen hozzájárulnak az előállítás magas költségeihez.
Ezért továbbra is feladat maradt a gabapentin előállítására szolgáló, a következő feltételeknek eleget tevő új eljárás kidolgozása;
1. az eljárásnak kevesebb műveletből kell állnia és így kevesebb idő- és munkaráfordítással legyen végrehajtható;
2. a teljes kitermelés jelentősen nagyobb legyen az ismert eljárásokénál;
3. a termelési költségek lehetőleg ne haladják meg az ismert eljárásokét;
4. az eljárással technikai szinten legyen kivitelezhető;
5. az eljárás személyi szükséglete csak minimális mértékben növekedjék és a környezet terhelése csökkenjen.
A találmány szerint a Michael-kondenzáció elvén alapuló eljárást dolgoztunk ki, amely eleget tesz a fenti kívánalmaknak és a következő reakcióműveletek jellemzik;
1. ciklohexanont foszfor-ecetsav-észterrel reagáltatunk és így ciklohexilidén-ecetsav-észtert kapunk;
2. a ciklohexilidén-ecetsav-észtert nitro-metánnal reagáltatjuk és így a megfelelő l-nitro-metil-cikíohexán-ecetsav-észterhez jutunk;
3. az 1-nitro-metil-ciklohexán-ecetsav-észtert a megfelelő 1-amino-metil-ciklohexán-ecetsav-észterré és 2-aza-spiro[4,5]dekán-3-onná redukáljuk;
4. a 3. művelet során kapott termékeket híg savval í-amino-metll-l-ciklohexán-ecetsav sójává alakítjuk át;
5. a sóból ioncserélő segítségével felszabadítjuk az 1-amino-metil-l-ciklohexán-ecetsavat; az 1. műveletben a ciklohexanont először környezeti hőmérsékleten kálium-hidroxiddal reagáltatjuk a foszfonsav-észter hozzáadása előtt; a 2. műveletben oldószerként dimetil-szulfoxidot és katalizátorként alkálifém-karbonátot használunk; és a 3. műveletben a redukciót 100 °C feletti hőmérsékleten hajtjuk végre.
A ciklohexilidén-ecetsav-észter 1-6 szénatomos, rövidszénláncú alkil-észter, előnyösen etil-észter.
A találmány szerinti eljárással a gabapentin egyszerűen, gyorsan és gazdaságosan állítható elő. Az eljárás most csak 5 reakciólépésből áll és mintegy 50%-os teljes kitermelést eredményez, szemben az ismert eljárás 30%-os kitermelésével. A 4. műveletben a nem reagált kiindulóanyagnak a folyamatba való visszavezetése útján a kitermelés még mintegy 15%-kal fokozható.
A rövid és egyszerű végrehajtásnak köszönhetően a találmány szerinti eljárás a technikai kivitelezés tekintetében is felülmúlja az ismert eljárást. Az összes reakció maximálisan 4 óra alatt végrehajtható. Az 1. művelet környezeti hőmérsékleten megy végbe. Az összes reakcióterméket extrakció útján nyerjük ki a reakciókeverékből, vagy közvetlenül az oldószer eltávolítása útján izoláljuk. A 4. műveletben izolált anyag nagynyomású folyadékkromatográfia (HPLC) alapján tiszta és a többi műveletben kapott termékek tisztasága is nagyobb 95%-nál, úgyhogy tisztító műveletekre nincs szükség.
A találmány szerinti, új, optimalizált eljárást a 2. reakcióvázlat szemlélteti. A találmány szerinti eljárás
1. műveletében a ciklohexanon reagáltatása útján ciklohexilidén-ecetsavat állítunk elő. Ehhez a szerves foszforvegyületet először bázissal, például nátriumhidriddel, majd ciklohexanonnal reagáltatjuk. Nátriumhidrid helyett nátrium-hidroxid vagy kálium-hidroxid is használható, ami biztonságosabb kezelést tesz lehetővé, de a kitermelés csökken és melléktermékek (észterhasítás és bomlás) képződhetnek.
Meglepő módon azt találtuk, hogy a reakció menetének megváltoztatásával a kitermelés és a tisztaság kálium-hidroxid használatakor is nagy mértékben fokozható és a melléktermékek képződése elkerülhető. Ilyen módon lehetőség nyílik a fáradságosabb tisztító műveletek (vákuumlepárlás) mellőzésére is. E megváltoztatott reakciómenetrend esetében a ciklohexanont először környezeti hőmérsékleten kálium-hidroxiddal reagáltatjuk a foszfonsav-észter hozzáadása előtt. Környezeti hőmérsékleten történő rövid utóreakció után a reakciót víz hozzáadásával állítjuk le és a terméket a vizes oldatból petroléterrel vonjuk ki. Az oldószer eltávolítása után a termék kitermelése nagyobb 90%-náI és tisztasága 98%.
HU 207 284 B
A találmány szerinti eljárás 2. reakcióműveletében a nitro-metán és az 1. műveletben kapott vegyület között Michael-kondenzáció megy végbe bázikus katalizátor jelenlétében.
Ha béta,béta-diszubsztituált akrilsav-észterhez, mint az 1. művelet termékéhez (ciklohexilidén-ecetsav-észter) nitro-metánt adunk, a reakciót megnehezíti az egyik észtercsoport elégtelen aktiválása és a szubsztituensek térbeli gátlása. A szakirodalomból ismeretes, hogy kevéssé aktivált ieakciókomponensek esetében nagy feleslegben alkalmaznak nitro-metánt oldószerrel vagy anélkül, általában visszafolyatás közben forralva.
A J. Org. Chem. 50, 2806 (1985) közleményben akrilsav-észterek fölös mennyiségű nitro-metán alkalmazása nélküli Michael-kondenzációját írják le. Ehhez azonban a nitro-metánból bázisokkal, mint káliumhidroxiddal vagy kálium-terc-butiláttal sztöchiometrikus mennyiségben sókat kell képezni. A leírt béta.bétadiszubsztituált vegyületek esetében továbbá a kettőskötést további elektronvonzó csoporttal aktiválni kell.
A Michael-kondenzációhoz bázikus katalizátorok, például kálium-hidroxid, különböző aminok, alkoholátok, fém-fluoridok vagy hasonlók jelenlétére van szükség. A tetraalkil-ammónium-fluoridok is nagyon hatékony katalizátorok a Michael-kondenzációhoz. Az említett körülmények között, azaz nagy feleslegű nitro-metánnal, az 1. műveletben kapott termékkel leírt reakció laboratóriumi szinten hajtható végre, amikor is tetraetil-ammónium-fluorid vagy kálium-hidroxid az előnyös katalizátor. E körülmények azonban nem alkalmazhatók a találmány szerinti eljáráshoz, minthogy ismert módon a nitro-metán erős bázisokkal robbanékony vegyületeket képezhet és primerek segítségével robbanásra képesek.
A nitro-metán a megfelelő nitronsavval tautomer egyensúlyban van. Kálium-hidroxiddal a nitronsav rendkívül instabil sót alkot, amely ütésre vagy rázkódásra nagyon érzékeny. Az aminok maguk is robbanásra képes keveréket alkotnak. Általában azt tartják, hogy a nitro-metán lúgos oldatai nem stabilak melegítéskor vagy viszonylag hosszabb időn át tartó tároláskor.
A másik ok, amiért a fenti körülményeket a találmány szerinti eljárásban nem alkalmazzuk, egyrészt abban rejlik, hogy az 1. művelet termékeit erős bázisok karbonsavakká hasítják, másrészt arra a tényre vezethető vissza, hogy e sajátos esetben erős bázisok, mint kálium-hidroxid és tetraalkil-ammónium-fluoridok katalizálják a kettőskötés átrendeződését a gyűrűben. A gyűrűben átrendeződött kettőskötéseket tartalmazó vegyületek csaknem mennyiségileg jönnek létre, minthogy termodinamikai szempontból előnyösebbek az 1. művelet konjugált kettőskötéseket és észterfunkciót tartalmazó termékénél. Nitro-metán távolléte esetében az 1. művelet terméke bázikus katalizátorral 15 percen belül alakul át a stabilabb 1-ciklohexén-ecetsav-észter melléktermékké. Ekvimoláris mennyiségű nitro-metán jelenlétében a melléktermék-képződés még mindig jelentős a 2. művelet termékének képződéséhez viszonyítva, és feldolgozás után csak mintegy 10% mennyiségben jön létre a 2. művelet várt terméke, és mintegy 90% 1-ciklohexén-ecetsav-észter képződik.
Egyrészt a nitro-metán potenciális veszélye miatt, másrészt a nem kívánt melléktermékek miatt meg kellet kísérelnünk a) elkerülni az erős bázis használatát és b) a lehetőség szerint csökkenti a nitro-metán részarányát a reakcióhoz szükséges mértékig, azaz az ekvivalens mennyiségig.
A jelenlegi tapasztalatok alapján nem volt várható, hogy a reakció jó kitermeléssel menjen végbe, ha a nitro-metán arányát a szükséges minimális mennyiségig csökkentjük, katalizátorként gyenge bázisokat használunk és további oldószert alkalmazunk.
Meglepetéssel észleltük, hogy a 2. reakcióműveletben a korlátozott körülmények ellenére 90% kitermelés és >90% tisztaság érhető el, és nem képződnek melléktermékek, ha oldószerként dimetil-szulfoxidot használunk katalitikus mennyiségű (10-50 mól%) káliumkarbonát vagy nátrium-karbonát lúgos katalizátorral együtt. Részletesebben leírva az eljárást: a nitro-metán ekvimolekuláris mennyiségét (10-50% felesleggel) az
1. művelet termékével együtt lassan és folyamatosan adjuk az oldószer és a katalizátor keverékéhez 95100 °C hőmérsékleten. A nitro-metán azonban folyamatosan, magában is hozzáadható az oldószerből, katalizátorból és az 1. művelet termékéből álló reakciókeverékhez 95-100 °C hőmérsékleten. Ilyenkor azonban számolni kell a melléktermék-képződéssel. Mindenesetre a nitro-metán folyamatos hozzáadása által biztosítható, hogy a nitro-metán mindenkor „elreagál” és sohasem tud viszonylag nagy mennyiségben feldúsulni, amiből potenciális veszély származhatna.
A találmány szerinti eljárás 3. reakcióművelete a nitrocsoport aminocsoporttá történő katalitikus redukciója. Ehhez a 2, reakcióművelet termékét hidrogéngázzal reagáltatjuk nemesfém-katalizátor, például Pd/C jelenlétében. Oldószerként ecetsav, etanol, vagy etanol+vizes sósavoldat is használható. E reakcióban szokás szerint két termék képződik, a ciklizált termék (laktam) és etil-1amino-metil-l-ciklohexán-ecetsav. Azt találtuk, hogy elegendően magas hőmérséklet esetén, előnyösen 100125 °C-on 90%-nál magasabb kitermeléssel képződik a „laktám”. A katalizátor és az oldószer eltávolítása után a laktámot a találmány szerinti 4. reakcióműveletben további tisztítás nélkül hidrolizáljuk vizes sósavoldattal, forrási hőmérsékleten és így gabapentin-hidrokloridot kapunk. A savkoncentrációtól függően ez az átalakulás a 80%-ot is elérheti. A nem reagált laktámot extrakcióval izoláljuk és újra hidrolizáljuk, A visszamaradt vizes oldatból a gabapentin-hidrokloridot 60-70% kitermeléssel nyerjük ki; tisztasága 99%.
Az elért tisztaság feleslegessé teszi a további tisztítást, úgyhogy a találmány szerinti eljárás 5. reakcióműveletében a szabad aminosav gabapentint közvetlenül kapjuk meg a hidrokloridból. Ebből a célból 20% vizes gabapentin-hidroklorid-oldatot gyengén bázikus anioncserélővei megtöltött oszlopon bocsátjuk át. A képződött vizes oldatból kíméletes vákuumlepárlás és metanolból való kristályosítás útján nagy tisztaságú gabapentint kapunk 80-90% kitermeléssel.
HU 207 284 Β
Az 1. művelet különösen előnyös végrehajtásánál a ciklohexanon és a foszfonsav-észter homogén fázisához adjuk keverés közben közben a kálium-hidroxidot. Gyors és exoterm reakcióban - amelyet hűtéssel és a kálium-hidroxid bevezetés sebességének a mérésével 30-40 °C-on tartunk - a reakció gyakorlatilag teljesen végbemegy.
Ezenfelül megállapítottuk, hogy a katalitikus hidrogénezés etanol oldószerben már gyorsan laktámképződéshez vezet 60 °C feletti hőmérsékleten is.
A következő példák a találmány bemutatására szolgálnak.
1. példa
Etil-ciklohexilidén-acetát előállítása (1. művelet)
70,2 g (1,10 mól) kálium-hidroxid port (88% tartalom) 168 ml tetrahidrofuránban szuszpendálunk és cseppenként, 20-25 °C-ra történő hűtés közben, 98,2 g (1,0 mól) ciklohexanonnal keverjük össze. A keverést 15 percig folytatjuk, majd a reakcióelegyhez cseppenként, környezeti hőmérsékleten, 15-30 perc alatt 246,6 g (1,10 mól) trietil-foszfono-ecetsavat adunk, majd a keverést 1 órán át környezeti hőmérsékleten folytatjuk.
Ezután a reakcióelegyet vízzel keverjük el és a szerves fázist elválasztjuk. A vizes fázist ismét kirázzuk metilén-kloriddal. Az egyesített szerves fázisokat vízzel mossuk, vízmentes nátrium-szulfát felett szárítjuk, majd az oldószert vákuumban lepároljuk. Olaj formájában 158,7 g etil-ciklohexilidén-acetátot kapunk; a kitermelés az elméleti érték 94,3 %-a. Az anyag tisztasága HPLC és GC (gázkromatográfia) alapján 98-99%.
2. példa
Etil-1 -nitro-metil-l-ciklohexán-acetát előállítása (2. művelet)
469,5 ml dimetil-szulfoxidban szuszpendált 64,72 g (0,469 mól) kálium-karbonáthoz 95 °C-on, 12 óra alatt 158 g (0,939 mól) etil-ciklohexilidén-acetát és 85,94 g (1,408 mól) nitro-metán oldatát adjuk, majd a keverést 95 °C-on 2-3 órán át folytatjuk. Ezután jég/víz hűtés közben a reakcióelegyet mintegy 150 ml tömény sósavoldattal megsavanyítjuk és 1,5 liter vízzel hígítjuk, A képződött fázisokat szétválasztjuk és a vizes fázist néhányszor petroléterrel extraháljuk. Az egyesített szerves fázisokat vízzel semlegesre mossuk és vízmentes nátrium-szulfát felett szárítjuk. Olaj formájú 190,3 g etil-l-nitro-metil-ciklohexán-acetátot kapunk; a kitermelés 88,4%. HPLC szerint az összetétel 90% 2. művelet szerinti várt termék és 6% ciklohexilidén-acetát (1. művelet).
3. példa
16,8 g (0,1 mól) etil-ciklohexilidén-acetát és 13,8 g (0,1 mól) kálium-karbonát keverékét 50 ml dimetilszulfoxidban 95-100 °C-ra melegítjük és 1 óra alatt 10 ml dimetil-szulfoxidban oldott 9,2 g (0,15 mól) nitro-metánnal keverjük el. 1 órai utóreagáltatás után a keveréket a 2. példa szerint feldolgozzuk. 61,4% etil-1nitro-metil-ciklohexán-acetátot, 27,5% kiindulási vegyületet és 7,8% mellékterméket (etil-l-ciklohexénacetát) tartalmazó 19,26 g terméket kapunk.
4. példa
16,8 g (0,1 mól) etil-ciklohexilidén-acetát, 9,2 g (0,15 mól) nitro-metán és 0,64 g (0,01 mól) káliumhidroxid (88%-os) keverékét 40 ml dimetil-szulfoxidban 2 órán át, 100 °C-on keverjük. A reakciókeveréket a 2. példa szerint feldolgozva 20,5 g etil-l-nitrometil-l-ciklohexán-acetátot (89,4% kitermelés) kapunk. GC szerint a termék 82,8% várt vegyületet, 10,2% kiindulási vegyületet és 4,1% mellékterméket (1. és 3. példát) tartalmaz.
5. példa
16,8 g (0,1 mól) etil-ciklohexilidén-acetátot és 0,64 g (0,01 mól) kálium-hidroxidot (88%-os) 40 ml dimetil-szulfoxidban 100 °C-ig melegítünk és cseppenként, 1 óra alatt 10 ml dimetil-szulfoxidban oldott 9,2 g (0,15 mól) nitro-metánnal keverjük el. A reagáltatást 2 órán át folytatjuk, majd a keveréket a 2. példa szerint feldolgozzuk. 17,6 g maradékot kapunk, amely 26% etil-l-nitro-metil-l-ciklohexán-acetátot, 30,2% kiindulóanyagot és 35,97o mellékterméket (1. a 3. példát) tartalmaz.
6. példa
16,8 g (0,1 mól) etil-ciklohexilidén-acetátot és 2 g (0,01 mól) tetraetil-ammónium-fluorid-dihidrátot 40 ml dimetil-szulfoxidban 100 °C-ra melegítünk fel és folyamatosan, 1 óra alatt 9,2 g (0,15 mól) nitro-metánnal keverjük el. A reakciót 2 órán át 100 °C-on hajtjuk végre, majd a keveréket a 2. példa szerint feldolgozzuk. 15,4 g olajos terméket kapunk, amely mintegy 10% mennyiségű várt, 2. művelet szerinti termékből és 90% 1-ciklohexén-acetátból (1. a 3. példát) áll.
7. példa
16,8 g (0,1 mól) etil-ciklohexilidén-acetátot és 4 g (0,02 mól) tetraetil-ammónium-fluorid-dihidrátot 50 ml nitro-metánban 3 órán át visszafolyatás közben forralunk. Utána a reakcióelegyet 100 ml híg sósavoldattal keverjük el és néhányszor diklór-metánnal extraháljuk. Az oldószert vákuumban lepárolva olajos maradékot kapunk, amely 20,9 g (91,3% kitermelés)
2. művelet szerinti termékből áll; tisztasága GC szerint 84%.
8. példa
2-Aza-spiro[4,5]dekán-3-on előállítása (3. művelet)
190 g (0,82 mól) etil-l-nitro-metil-l-ciklohexánacetátot 3168 ml etanolban, 10% Pd/C jelenlétében 4 órán át hidrogénezünk. A hidrogénfelvétel megszűnése után a katalizátort leszűrjük és a kapott színtelen oldatot vákuumban szárazra pároljuk. 116,2 g (91,6% kitermelés) 2-aza-spiro[4,5]dekán-3-ont kapunk színtelen kristályok alakjában; tisztasága 97,1% (GC alapján); olvadáspontja 88-90 °C.
HU 207 284 Β
9. példa
-Amino-metil-1 -ciklohexán-ecetsav -hidroklorid előállításává, művelet) g (0,581 mól) 2-aza-spiro[4,5]dekán-3-ont körülbelül 20 tömeg%-os sósavoldattal keverés és visszafolyatás közben forralunk. A reakcióelegyet lehűtjük környezeti hőmérsékletre, vízzel hígítjuk és a kiindulóanyag eltávolítása céljából metilén-kloriddal extraháljuk. A vizes fázist vákuumban szárazra pároljuk és a maradékot acetonnal elkeverjük. Álláskor 79,85 g (64,7% kitermelés) 1-amino-metil-l-ciklohexán-ecetsav-hidroklorid kristályosodik ki, melynek tisztasága 99%; olvadáspontja 123-127 °C.
10. példa
1-Amino-metil-1-ciklohexán-ecetsav előállítása (5. művelet) kg (9,42 mól) 1-amino-metil-l-ciklohexán-ecetsavhidrokloridot vízben oldunk és ioncserélővel megtöltött oszlopról eluáljuk. A szabad aminosav kapott vizes oldatát vákuumban óvatosan szárazra pároljuk és a maradékot metanolból kristályosítjuk. 1,339 kg 1-amino-metil1-ciklohexán-ecetsavat (83% kitermelés) kapunk; olvadáspont 165-167 °C; tisztasága nagyobb 99,5%-nál.
11. példa
Etil-ciklohexilidén-acetát előállítása (1. művelet)
3,66 kg (37,29 mól) ciklohexanont elkeverünk 8,87 kg (39,56 mól) trietil-foszfono-acetáttal. Hűtés közben a keverékhez részletekben 2,51 kg (38,02 mól) kálium-hidroxid port (85%-os) adunk, a hőmérsékletet 30-40 °C-on tartva. 1 óra múlva a reakcióelegyet elkeverjük 18 liter vízzel, majd ismételten n-hexánnal extraháljuk. Az egyesített szerves fázisokat vízzel mossuk, vízmentes nátrium-szulfát felett szárítjuk és az oldószert vákuumban lepároljuk. 5,78 kg etil-ciklohexilidén-acetátot kapunk olaj formájában (92,1% kitermelés), melynek tisztasága HPLC és GC alapján 96,599,5%.
12. példa
5,00 kg (50,94 mól) ciklohexanon és 12,00 kg (53,53 mól) trietil-foszfono-acetát keverékéhez részletekben 3,36 kg (52,70 mól) kálium-hidroxid port adunk, a hőmérsékletet 30-40 °C-on tartva. Ezután a reakcióelegyet 1 órán át továbbkeverjük. A reakcióelegyet egy-egy 10,15 kg-os részre választjuk szét.
a) 10,15 kg reakcióelegyet az 1. példa szerint dolgozunk fel. 3,92 kg (91,5% kitermelés) etil-ciklohexilidén-acetátot kapunk olaj formájában; tisztasága HPLC alapján 99,8%.
b) 10,15 kg reakcióelegyet elkeverünk 9,8 liter dimetil-szulfoxiddal. E keverék 18,06 kg mennyisége (mintegy 18 mól) 1. művelet szerinti terméket tartalmaz és a 2. műveletben (3. példa) használjuk fel.
13. példa
Etil-1 -nitro-metil-1 -ciklohexán-acetát előállítása (2. művelet)
1,294 kg (9,36 mól) kálium-karbonátot 8 liter dimetil-szulfoxidban szuszpendálunk és felmelegítjük 110-115 °C-ra. Az 1. művelet szerinti 16,06 kg dimetil-szulfoxidos oldatot (leírva a 12b példában) amely az 1. művelet szerinti 18 mól terméknek felel meg - elkeverjük 1,72 kg (28,18 mól) nitro-metánnal, és 3,5 óra alatt, cseppenként, 110-115 °C-on hozzáadjuk a kálium-karbonát-dimetil-szulfoxid szuszpenzióhoz. A reakcióelegyet 4 órán át 110 °C-on tovább keverjük, majd éjszakán át környezeti hőmérsékletre hagyjuk lehűlni. A reakcióelegyből analitikai célokra 2,50 kg mintát veszünk ki. A maradékot elkeverjük 40 liter vízzel, majd többször n-hexánnal extraháljuk. Az egyesített szerves fázisokat vízzel mossuk, vízmentes nátrium-szulfát felett szárítjuk és az oldószert vákuumban lepároljuk. 3,38 kg (83% kitermelés) etil1- nitro-metil-l-ciklohexán-ecetsavat kapunk olaj alakjában. HPLC alapján e vegyület összetétele: 86,5% 2. művelet szerinti és 4,5% 1. művelet szerinti termék.
14. példa
98,15 g (1,00 mól) ciklohexanont elkeverünk 235,4 g (1,05 mól) etil-foszfonáttal és 25-30 °C-on hozzáadunk 66,1 g (1,04 mól) kálium-hidroxid port (88%-os). A reakcióelegyet 30 percen át tovább keverjük és egymás után 150 ml dimetil-szulfoxidot és 86,0 g (1,41 mól) nitro-metánt adunk hozzá. Ezt az oldatot cseppenként, 110-115 °C-on, 35 perc alatt 64,7 g (0,47 mól) kálium-karbonát és 470 ml dimetilszulfoxid szuszpenziójához adjuk. Ezután a keverést
2- 3 órán át folytatjuk, a reakcióelegyet elkeverjük vízzel, majd néhányszor n-hexánnal extraháljuk. Az egyesített szerves fázisokat vízzel mossuk, vízmentes nátrium-szulfát felett szárítjuk és az oldószert vákuumban lepároljuk. 191,5 g (83% kitermelés) olaj alakú etil-1nitro-metil-l-ciklohexán-acetátot kapunk, melynek összetétele (HPLC alapján): 88,7% 2. művelet szerinti és 6,3% 1. művelet szerinti termék.
15. példa
2-Aza-spiro[4f]dekán-3-on előállítása (3. művelet) g (0,13 mól) etil-l-nitro-metil-l-ciklohexánacetátot (tisztasága GC szerint 83%) 300 ml etanolban, Pd/C (10%) jelenlétében, 60-80 °C-on és 6xlO4Pa nyomáson 3 órán át hidrogénezünk. A hidrogénfelvétel megszűnése után a katalizátort leszűrjük és a csaknem színtelen oldatot vákuumban szárazra pároljuk. Halványbama kristályok formájában 19,0 g (95% kitermelés) 2-aza-spiro[4,5]dekán-3-ont kapunk, melynek tisztasága GC alapján 83%.
Claims (5)
- Eljárás l-amino-metil-l-ciklohexán-ecetsav Michael-addíció elvén való előállítására, azzal jellemezve, hogy1. ciklohexanont foszfor-ecetsav-észterrel ciklohexilidén-ecetsav-észterré reagáltatunk,
- 2. a ciklohexilidén-ecetsav-észtert nitrometánnal 1nitrometil-ciklohexán-ecetsav-észterré reagáltatjuk,HU 207 284 Β
- 3. az 1-nitrometíl-ciklohexán-ecetsav-észtert 1-amino-metillé és 2-aza spiro[4,5]dekán-3-onná redukáljuk,
- 4. a 3. lépésben kapott terméket 1-amino-metil-1-ciklohexán-ecetsav sóvá alakítjuk, hígított savval, 5
- 5. az 1-amino-metil-l-ciklohexán-ecetsavat a sóból ioncserével felszabadítjuk, míg az 1. lépésben a ciklohexanont szobahőmérsékleten kálium-hidroxiddal reagáltatjuk, a foszfonsavészter hozzáadása előtt, a 2. lépésben oldószerként dimetil-szulfoxidot használunk és katalizátorként alkálifém-karbonátot alkalmazunk, a 3. lépésben emelt hőmérsékleten, nevezetesen 100 °C feletti hőmérsékleten dolgozunk.
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| DE3928182A DE3928182A1 (de) | 1989-08-25 | 1989-08-25 | Verfahren zur herstellung von gabapentin |
Publications (3)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| HU905332D0 HU905332D0 (en) | 1991-02-28 |
| HUT54623A HUT54623A (en) | 1991-03-28 |
| HU207284B true HU207284B (en) | 1993-03-29 |
Family
ID=6387900
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| HU905332A HU207284B (en) | 1989-08-25 | 1990-08-24 | Process for producing 1-amino-methyl-1-cyclohexane-acetic acid |
Country Status (11)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US5091567A (hu) |
| EP (1) | EP0414274B1 (hu) |
| JP (1) | JP2846084B2 (hu) |
| AT (1) | ATE90936T1 (hu) |
| DE (2) | DE3928182A1 (hu) |
| DK (1) | DK0414274T3 (hu) |
| ES (1) | ES2058707T3 (hu) |
| FI (1) | FI103040B (hu) |
| HU (1) | HU207284B (hu) |
| IL (1) | IL95479A (hu) |
| MY (1) | MY107055A (hu) |
Families Citing this family (33)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE69518578T2 (de) * | 1994-05-18 | 2001-04-26 | Sharp K.K., Osaka | Kartenartige Kamera mit Bildverarbeitungsfunktion |
| CZ293759B6 (cs) * | 1996-03-14 | 2004-07-14 | Warner-Lambert Company | Substituovaná cyklická aminokyselina, její použití a farmaceutický prostředek na její bázi |
| US6372792B1 (en) | 1996-04-26 | 2002-04-16 | Guy Chouinard | Method for treating anxiety, anxiety disorders and insomnia |
| JP3878809B2 (ja) * | 1997-09-18 | 2007-02-07 | ワーナー−ランバート カンパニー リミティド ライアビリティー カンパニー | ガバペンチン類似体を製造するための新規な立体選択的方法 |
| AU9318398A (en) | 1997-10-07 | 1999-04-27 | Warner-Lambert Company | Process for preparing a cyclic amino acid anticonvulsant compound |
| HU225502B1 (en) * | 1998-12-29 | 2007-01-29 | Richter Gedeon Vegyeszet | Process for producing 1-(amino-metyl)-cyclohexene-acetic-acid and intermediates |
| US6333352B1 (en) * | 2000-04-05 | 2001-12-25 | Mimicking Man Manually, Inc. | Method of treating benign positional vertigo |
| DE1289364T1 (de) | 2000-06-16 | 2003-09-18 | Teva Pharmaceutical Industries Ltd., Petah Tiqva | Stabiles gabapentin, das mehr als 20 ppm chlor enthält |
| EP1294364A4 (en) * | 2000-06-16 | 2004-06-16 | Teva Pharma | STABLE GABAPENTINE WITH A PH WITHIN A CONTROLLED AREA |
| YU33303A (sh) * | 2000-11-02 | 2006-05-25 | Teva Pharmaceutical Industries Ltd. | Poboljšani postupak za produkciju intermedijera gabapentina |
| ITMI20011132A1 (it) | 2001-05-29 | 2002-11-29 | Procos Spa | Procedimento per la preparazione dell'acido 1-amminometil-1-cicloesanacetico |
| US20030119908A1 (en) * | 2001-12-21 | 2003-06-26 | Zambon Group S.P.A. | Stable gabapentin compositions |
| ITMI20012750A1 (it) | 2001-12-21 | 2003-06-21 | Procos Spa | Processo per la produzione dell'acido 1-(amminometil)-cicloesil-acetico in forma pura |
| DE10203122A1 (de) * | 2002-01-25 | 2003-07-31 | Gruenenthal Gmbh | Verfahren zur Herstellung von substituierten Acrylsäureestern bzw. deren Einsatz zur Herstellung von substituierten gamma-Aminosäuren |
| EP1494996A1 (en) * | 2002-04-16 | 2005-01-12 | Taro Pharmaceutical Industries Limited | Process for preparing gabapentin |
| ITMI20022071A1 (it) * | 2002-10-01 | 2004-04-02 | Erregierre Spa | Processo di sintesi dell'acido 1-(aminometil)cicloesanacetico cloridato. |
| DE60233355D1 (de) * | 2002-11-20 | 2009-09-24 | Hikal Ltd | Verbessertes verfahren zur zubereitung von gabalactam |
| US7439387B2 (en) * | 2003-04-21 | 2008-10-21 | Matrix Laboratories Ltd. | Process for the preparation of Gabapentin form-II |
| US20050148792A1 (en) * | 2004-01-02 | 2005-07-07 | Damodaragounder Gopal | Process for the preparation of gabapentin |
| US20050187295A1 (en) * | 2004-02-19 | 2005-08-25 | Surendra Kalyan | Processes for the preparation of gabapentin |
| ITMI20040579A1 (it) * | 2004-03-25 | 2004-06-25 | Zambon Spa | Processo di preparazione di gabapentina |
| ITMI20041271A1 (it) * | 2004-06-24 | 2004-09-24 | Zambon Spa | Processo di preparazione di gabapentina |
| GB0416228D0 (en) | 2004-07-20 | 2004-08-25 | Sandoz Ind Products S A | Process for the preparation of gabapentin |
| EP1853551A1 (en) * | 2005-02-28 | 2007-11-14 | S.A. Medichem | Process and methods for the preparation of gabapentin and its intermediates |
| US7442834B2 (en) * | 2006-06-12 | 2008-10-28 | Zhejiang Chiral Medicine Chemicals Co., Ltd. | Process suitable for industrial scale production of gabapentin |
| CN100404504C (zh) * | 2006-06-12 | 2008-07-23 | 浙江手心医药化学品有限公司 | 3，3-亚戊基丁内酰胺的制备方法 |
| EP2038249B1 (en) * | 2006-06-30 | 2013-09-11 | ZaCh System S.p.A. | Process for preparing gabapentin |
| US8431739B2 (en) | 2010-06-14 | 2013-04-30 | Divi's Laboratories, Ltd. | Process for the preparation of gabapentin |
| ITMI20131757A1 (it) | 2013-10-22 | 2015-04-23 | Zach System Spa | Processo di preparazione di gabapentina |
| WO2015144825A1 (en) | 2014-03-27 | 2015-10-01 | Sanovel Ilac Sanayi Ve Ticaret A.S. | Oral liquid pharmaceutical solution of gabapentin |
| CA2955071A1 (en) | 2014-07-15 | 2016-01-21 | Grunenthal Gmbh | Substituted azaspiro(4.5)decane derivatives |
| TW201607923A (zh) | 2014-07-15 | 2016-03-01 | 歌林達有限公司 | 被取代之氮螺環（４．５）癸烷衍生物 |
| CN104151180A (zh) * | 2014-08-28 | 2014-11-19 | 太仓运通生物化工有限公司 | 一种加巴喷丁盐酸盐的制备方法 |
Family Cites Families (15)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US2825739A (en) * | 1952-10-06 | 1958-03-04 | British Celanese | Production of amino acids and their derivatives |
| GB825562A (en) * | 1955-07-18 | 1959-12-16 | Upjohn Co | Substituted spiro-pyrrolidines |
| US2812334A (en) * | 1956-02-10 | 1957-11-05 | Upjohn Co | Organic compounds |
| US3253039A (en) * | 1962-02-05 | 1966-05-24 | Engelhard Ind Inc | Catalytic hydrogenation of organic nitrocompounds |
| US3417090A (en) * | 1965-09-15 | 1968-12-17 | Bayer Ag | Reduction of nitro compounds to amines |
| US3624127A (en) * | 1966-10-11 | 1971-11-30 | Sterling Drug Inc | Basic esters of cyclohexylideneacetic acids and intermediates |
| US3594419A (en) * | 1968-04-15 | 1971-07-20 | Gulf Research Development Co | Process for converting nitroparaffins to amines |
| US3595875A (en) * | 1968-12-09 | 1971-07-27 | Texaco Inc | Preparation of 2-pyrrolidinone |
| US3766271A (en) * | 1971-03-04 | 1973-10-16 | Texaco Inc | Homogeneous catalysts useful in the reduction of nitroparaffins to amines |
| US4087544A (en) * | 1974-12-21 | 1978-05-02 | Warner-Lambert Company | Treatment of cranial dysfunctions using novel cyclic amino acids |
| DE2460891C2 (de) * | 1974-12-21 | 1982-09-23 | Gödecke AG, 1000 Berlin | 1-Aminomethyl-1-cycloalkanessigsäuren und deren Ester, Verfahren zu deren Herstellung und diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel |
| DE2626467C2 (de) * | 1976-06-12 | 1984-11-22 | Gödecke AG, 1000 Berlin | 1-(N-Isopropylaminomethyl)-cyclohexanessigsäure, Verfahren zu deren Herstellung und diese Verbindung enthaltende Arzneimittel |
| FR2431494A1 (fr) * | 1978-07-17 | 1980-02-15 | Logeais Labor Jacques | Nouveaux derives du benzofuranne, leur procede de preparation et leur application en therapeutique |
| JPS5865255A (ja) * | 1981-10-13 | 1983-04-18 | Tanabe Seiyaku Co Ltd | γ−アミノ酪酸カルシウム塩の製法 |
| US4894476A (en) * | 1988-05-02 | 1990-01-16 | Warner-Lambert Company | Gabapentin monohydrate and a process for producing the same |
-
1989
- 1989-08-25 DE DE3928182A patent/DE3928182A1/de not_active Withdrawn
-
1990
- 1990-08-21 MY MYPI90001396A patent/MY107055A/en unknown
- 1990-08-21 US US07/570,487 patent/US5091567A/en not_active Expired - Lifetime
- 1990-08-23 IL IL9547990A patent/IL95479A/en active IP Right Grant
- 1990-08-24 AT AT90116292T patent/ATE90936T1/de not_active IP Right Cessation
- 1990-08-24 ES ES90116292T patent/ES2058707T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1990-08-24 EP EP90116292A patent/EP0414274B1/de not_active Expired - Lifetime
- 1990-08-24 DE DE9090116292T patent/DE59001851D1/de not_active Expired - Lifetime
- 1990-08-24 DK DK90116292.5T patent/DK0414274T3/da active
- 1990-08-24 JP JP2221421A patent/JP2846084B2/ja not_active Expired - Lifetime
- 1990-08-24 HU HU905332A patent/HU207284B/hu unknown
- 1990-08-24 FI FI904203A patent/FI103040B/fi active IP Right Grant
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| FI103040B1 (fi) | 1999-04-15 |
| DE3928182A1 (de) | 1991-02-28 |
| IL95479A0 (en) | 1991-06-30 |
| JPH03118355A (ja) | 1991-05-20 |
| ATE90936T1 (de) | 1993-07-15 |
| MY107055A (en) | 1995-09-30 |
| EP0414274A2 (de) | 1991-02-27 |
| JP2846084B2 (ja) | 1999-01-13 |
| ES2058707T3 (es) | 1994-11-01 |
| FI103040B (fi) | 1999-04-15 |
| DE59001851D1 (de) | 1993-07-29 |
| HUT54623A (en) | 1991-03-28 |
| DK0414274T3 (da) | 1993-08-09 |
| FI904203A0 (fi) | 1990-08-24 |
| EP0414274A3 (en) | 1991-05-15 |
| IL95479A (en) | 1996-09-12 |
| US5091567A (en) | 1992-02-25 |
| EP0414274B1 (de) | 1993-06-23 |
| HU905332D0 (en) | 1991-02-28 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| HU207284B (en) | Process for producing 1-amino-methyl-1-cyclohexane-acetic acid | |
| EP3347348B1 (en) | Preparation of 3-hydroxy-3,6-dimethylhexahydrobenzofuran-2-one and derivatives thereof | |
| US2784191A (en) | Process for the production of lactams | |
| JPS60231645A (ja) | Ｏ―置換オキシム化合物の合成方法および相当ヒドロキシルアミンｏ―置換化合物への転化方法 | |
| EP0550762B1 (en) | Process for producing nitrile | |
| US4203928A (en) | Process for the preparation of 2-nitrobenzaldehyde | |
| JPH0258272B2 (hu) | ||
| JP4703012B2 (ja) | ３−ヒドロキシプロピオニトリルの製造方法 | |
| JP3831954B2 (ja) | ４−ヒドロキシ−２−ピロリドンの製法 | |
| KR930008230B1 (ko) | 플루오로메틸-치환 피페리딘 카보디티오에이트의 제조방법 | |
| JP3909094B2 (ja) | １−アミノシクロプロパンカルボン酸塩酸塩を製造する方法 | |
| JPS5814428B2 (ja) | 立体異性脂環ジアミンの異性化法 | |
| US4590295A (en) | Process for the manufacture of p-hydroxyphenyl-acetic acid | |
| HU209737B (en) | Process for preparation of 4-alkyl-2,6 bis (fluoromethyl)-3,4-dihydro-pyridine- dicarboxylic acid-oxyesters and thioesters | |
| JP2005530793A (ja) | アルコキシベンゾニトリルの触媒不含の製造方法 | |
| HU185863B (en) | Process for preparing furfuryl alcohols | |
| HU209291B (en) | Process for producing fluoromethyl-substituted piperidine carbodithoate derivatives | |
| JPH0273033A (ja) | ４，４―ジメチル―１―（ｐ―クロロフエニル）ペンタン―３―オンの製造方法 | |
| US4391991A (en) | Process for the preparation of para-fluoroaniline | |
| EP1732899B1 (en) | Process for preparing cyclohexanediacetic acid monoamide | |
| JP3234838B2 (ja) | ２，４，５−トリフルオロ−３−ヒドロキシ安息香酸の製造方法 | |
| US5118834A (en) | Process for the preparation of butyl 2-phenylcyclopropanecarboxylates | |
| HU214626B (hu) | Eljárás R-glicerin-aldehid-3-pentanid előállítására | |
| HU203516B (en) | Process for producing 1-naphtyl-acetic acid | |
| OSTASZYIsTSKI et al. | Investigations on the Michael Reaction. V. Michael Condensation with Alkali-Metal Fluorides as Catalysts |