HU204042B

HU204042B - Process for producing tetrahydrobenzothiazoles and pharmaceutical compositions comprising same

Info

Publication number: HU204042B
Application number: HU872812A
Authority: HU
Inventors: Claus Schneider; Herbert Merz; Rainer Sobotta; Rudolf Bauer; Joachim Mierau; Guenter Schingnitz
Original assignee: Boehringer Ingelheim Kg
Priority date: 1986-06-21
Filing date: 1987-06-19
Publication date: 1991-11-28
Also published as: KR950004000B1; FI872719A0; FI872719A; DK168437B1; IE871633L; DD259623A5; CA1322372C; DK313587A; NO872574D0; AU7457887A; AU593357B2; US4981862A; NO167978C; HUT47091A; IE60676B1; ES2040226T3; DE3774942D1; ATE70060T1; CS451187A3; EP0251077A1

Description

A találmány tárgya eljárás az (I) általános képletű új tetrahidro-benztiazol-származékok - a képletben n értéke 1,2 vagy 3;

Rí jelentése hidrogénatom, metil-, etil-, metoxi-, etoxi- vagy hidroxilcsoport;

R₂ és R3 jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom vagy 1-4 szénatomos alkilcsoport és savaddíciós sóik, valamint hatóanyagként ilyen vegyületeket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására.

Előnyösek azok az (Γ) általános képletű vegyületek, ahol Rí metoxi- vagy hidroxilcsoportot, R2 és R3 pedig hidrogénatomot vagy 1-3 szénatomos alkilcsoportot jelent.

Előnyös, ha n értéke 2 vagy 3; legelőnyösebb, ha n értéke 2.

A 4 675 331 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírás olyan szubsztituált benzoesavszármazékokat ismertet, amelyek benztiazolokkal szubsztituált benzoesavamidok, a benztiazol benzolgyűrűjének helyettesítője azonban nem lehet aminocsoport, a vegyületek kártevőirtó hatásúak.

Az 1 923 677 számú német szövetségi köztársasági nyilvánosságra hozatali irat benztíazolok metoxi- és etoxí-karbamoil származékaira vonatkozik.

A találmány szerinti eljárással előállított új vegyületek lehetnek racemátok vagy egyes enantiomerek, illetve az enantiomerek tetszés szerinti arányú keverékei is. Általában egy adott racemát valamelyik enantíomere erősebb hatású a másiknál.

A találmány szerint az új vegyületeket önmagában ismert módszerekkel állítjuk elő. Megemlítjük egy (Hl) általános képletű vegyület - amelynek képletében n és Rt jelentése az (I) általános képletnél felsoroltakkal azonos - egy (TV) általános képletű vegyülettel - ahol ^:R2 és R3 jelentése ugyancsak az (I) általános képieméi megadottakkal megegyezik - és redukálőszerrel végzett reduktív aminálását.

Redukálőszerként alkalmazhatunk hidrogéngázt, katalizátor, például Raney-nikkel, platina vagy palládium ‘ jelenlétében, vagy komplex fém-hidrideket, például nátrium-bór-hidridet Reakcióközegként alkalmasak az adott reakciókörülmények között inért, poláros oldószerek, például rövidszénláncú alifás alkoholok, így a metanol és etanol. Az átalakítást célszerű lehet gyenge ^íhűtés mellett végezni (például ha nátrium-bór-hidridet alkalmazunk redukálőszerként), vagy adott esetben, katalitikus redukciót alkalmazva, melegítés közben és nyomás alatt

Azokat az (I) általános képletű vegyületeket, amelyek £ fenolos hidroxilcsoportot tartalmaznak, a megfelelő éterekből, például metil-éterből állíthatjuk elő a szokásos módon, például bór-tribromiddal végzett ételhasítással. Oldószerként halogénezett szénhidrogének, például metilén-diklorid vagy etilén-diklorid, alkalmasak Célszerű 5 az átalakítást szobahőmérsékleten végezni.

Amennyiben a kiindulási vegyületek nem ismertek, azokat a szokásos módszerekkel állíthatjuk elő.

A (Hl) általános képletű vegyületek például a (VI) általános képletű - amely képletben n és Rí jelentése az 6' előzőekben ismertetettel megegyező - savkloridok és

2-amino-6-oxo-tetrahidro-benztiazol meleg, inért, szerves oldószerben, előnyösen valamely tercier alifás amin, például trietil-amin jelenlétében kivitelezett re5 akciójával állíthatók elő.

Az (I) általános_képletű végtermékek, amelyeket bázis formájában kapunk, a szokásos módon savaddíciós sókká, illetve az először savaddíciós só formában kapott vegyületek bázissá vagy más savakkal képzett sókká alakíthatók.

Savként számításba jöhet minden olyan szervetlen vagy szerves sav, amely e találmány szerint előállított bázisokkal kielégítőén stabil sót képez.

Gyógyszerkészítményekben való közvetlen felhasz3 nálásra fiziológiásán jól elviselhető savakkal képzett sók, például hidroklorid, hidrobromid, szulfát, metánszulfonát, szukcinát, fumarát, maleát, citrát és foimiát alkalmasak.

A találmány szerinti eljárással előállított vegyületek ) királis szénatomot tartalmaznak, és ezért általában mint racemátok keletkeznek, amelyek kívánt esetben a szokásos optikailag aktív savakkal, például borkősavval, 0,0-dibenzoiI-borkősawal, kámfor-szulfonsavval vagy alfa-metoxi-fenil-ecetsawal enantiomerekre választhaI tók szét

Amennyiben az éterhasítás során optikailag aktív vegyületeket alkalmazunk kiindulási anyagként, közvetlenül enantiomereket kapunk.

A találmány szerinti eljárással kapott új vegyületek gyógyszerként elsősorban Parkinson-kőr, illetve parkinsonizmus kezelésére alkalmasak. Alkalmazhatók továbbá prolaktingátlóként és szkizofrénia kezeléséhez.

A találmány szerinti eljárással előállított vegyületek különösen előnyös hatásprofilt mutatnak. Kiemelkedő tulajdonsága a vegyületeknek, hogy:

- a hatás hosszú időtartamú (hozzávetőlegesen 20 óra);

- a terápiás dózistartományban nem okoznak hányást;

- adrenerg hatás a kezelés során nem észlelhető.

Hasonló hatásprofilt mutató vegyületeket eddig még nem írtak le.

A vegyületek hatásosságát majmokon bizonyíthatjuk (MPTP-modell).

Az anti-Parkinson, illetve parkonsonizmus-ellenes hatás vizsgálata

Az l-metil-4-fenil-l,2,3,4-tetrahido-piridin (a továbbiakban MPTP) felfedezése óta [Langston és munkatársai, Science 219, 979, (1983)] állatkísérletes modell áll rendelkezésünkre a Parkinson- kór tanulmányozásához.

Az MPTP által embereken és majmokon kiváltott irreverzibilis neurológiai kórkép klinikai, kőrtani, biokémiai és farmakológiai megnyilvánulása messzemenően hasonlít az idiopátiás Paridnson-szindrómához [Markey és munkatársai, Natúré 311, 464, (1984)]. Ennek az egyezésnek az az oka, hogy az MPTP szelektíven elroncsolja az agyban a substantia nigra dopaminerg idegsejtjeinek azokat a kis csoportjait, amelyek a természetes módon kifejlődő Paikinson-kór esetében

HU 204042 Β egy degeneratív folyamat eredményeként sérülnek. Vitatott kérdés, hogy vajon lehet-e az idiopátiás Parkinson-szindróma okozója a szervezetben keletkező MPTP vagy hasonló kémiai anyag [Snyder, S. H., Natúré 311, 514, (1984)]. Lehetséges, hogy az MPTP 5 specifikus metabolizmusának a következménye az a tény, hogy az MPTP által kiváltott, a Parkinson- kórra jellemző tüneteket eddig emberen kívül csak majmokon lehetett megfigyelni.

A Rhesüs-majmokra kidolgozott MPTP-modell kiválóan alkalmas arra, hogy anti-Parkinson hatású szerek hatásosságát vizsgáljuk. Rhesus-majmokat MPTP-vel kezeltünk (3 napon át naponta 1*0,15 mg/kg intramuszkuláris dózisban, majd 3 nap szünet után 3 napon át napi 1 *0,30-0,40 mg/kg dózisban). Az állatok az alábbi tüne- 15 teket mutatták: mozgáskorlátozottság, amely meggátolta ókét abban, hogy vizet vagy táplálékot vegyenek magukhoz. Jellegzetes görnyedt testtartást vettek fel, és alkalmanként katalepszia volt megfigyelhető. A végtagok merevvé váltak, és passzív mozgatásra klonusos görcsökkel 20 reagáltak. A törzs vagy a végtagok akaratlagos mozgását rendszerint még a legerősebb, fájdalmat okozó ingerrel sem sikerült kiváltani.

Egy a találmány szerinti eljárással kapott vegyület intramuszkuláris beadása után néhány percen belül megfi- 25 gyelhető volt az első akaratlagos mozgás, amelyet a motorikus aktivitás fokozatos, messzenő normalizálódása követett. Az állatok ezután képesek voltak táplálkozni, és magatartásuk a ketrecben szabályszerűvé vált az éberség és a fajspecifikus viselkedés tekintetében is. Visszamara- 30 dó tünetként enyhe múlékony, nyugalmi reszketés és az izomerő csökkenése volt regisztrálható.

A vegyűletek hatása részben még mintegy 20 óra múlva is megmutatkozott, majd az állatokon ismét megjelentek a Parkinson-kór fent leírt tünetei. A ve- 35 gyület ismételt alkalmazása újólag javulást, illetve a kóros klinikai tünetek csaknem teljes megszűnését eredményezte. A vegyűletek előnyös hatása ezáltal reprodukálhatónak bizonyult.

Terápiás felhasználáshoz a vegyületekből a szokásos 40 módszerekkel állítunk elő galenikus készítményeket, például tablettát, drazsét, kúpot, port, szuszpenziót vagy oldatot. A napi dózis 0,1-től 10 mg/kg-ig terjedhet, előnyösen 0,5-5 mg/kg testsúly, és egyetlen vagy több adagban kerülhet beadásra.

A találmány szerinti eljárást az alábbi példákon szemléltetjük.

1. példa

2-{[$-(4-Metoxi-fentt)-propionil]-amino}-6-(propil- 50

-amino )-4,5,6,7-tetrahidro-benztiazol a) Racemát előállítása

15,1 g (0,09 mól) 2-amino-6-oxo-tetrahidro-benztiazol, 20,5 g (0,1 mól) p-(4-metoxi-fenil)-propionil-klorid, 450 ml tetrahidrofurán és 0,1 mól trietil-amin elegyét visszafolyató hűtő alatt 2 órán át forraljuk, majd jégre öntjük és etil-acetáttal extraháljuk. Szárítás és bepárlás után 17,5 g 2-{[3-(4-metoxi-fenil)-propionil]-amino}-6oxo-tetrahidro-benztiazol kristályosodik ki, amelyet további tisztítás nélkül metanolban oldunk, és autoklávban propil-aminnal reduktív aminálásnak vetünk alá (Raney10 nikkel, 5 bar, 60 ’C). Akatalizátor kiszűrése után az oldószert lepároljuk, és a maradékot diizopropil-éterből kristályosítjuk. Termelés: 12,5 g (63%). Abázis olvadáspontja: 105-106 °C (etil-acetátból kristályosítva). Adihidroklorid-ső olvadáspontja: 259-262 °C.

b)A racemát szétválasztása

A fenti módon kapott termék 9,3 g-ját (0,025 mól) 200 ml vízben szuszpendáljuk, és 3,75 g (0,025 mól) L-(+)borkősavat {Aldrich: [ct]2P- +12° (c=20, H₂O)} adunk hozzá. Az elegyet 15 percen át visszafolyató hűtő alatt forraljuk, és szűrjük. Egy nap állás után a kivált színtelen kristályokat szűrjük, és a kapott L-(+)-borkősavas sót 75 ml vízből ötször átkristályosítjuk. További átkristályosítás a felszabadított bázis forgatóképesség-értékén nem változtat. [<x]2?— -45,5° (c-1, metanol).

A tiszta L-(+)-borkősavas sóból a bázist tömény ammónium-hidroxid-oldattal szabadítjuk fel és etil-acetáttal extraháljuk. Mosás és vízmentes magnézium-szulfáton történt szárítás után az oldószert vákuumban lepároljuk és sósav dietil-éteres oldatával a (-)-enantiomer dihidrokloridját kristályos formában leválasztjuk. Termelés: 0,9 g, olvadáspont: 261-262 °C. [α]ξ9- -41,1° (c-1, metanol).

2. példa

-{[$-(4-Hidroxi-fenil)-propionil]-amino}-6-(propil-amino)-4,5,6,7-tetrahidro-benztiazol

9,6 g (0,026 mól), az 1. példában leírt módon előállított vegyületet 300 ml metilén-dikloridban feloldunk, és 90 ml bór-tribromid hozzáadása után az elegyet 15 °C hőmérsékleten 3 órán át keveqük. A reakcióelegyet ezután vízzel megbontjuk, és tömény ammónium-hidroxid-oldattal meglúgosítjuk. A szerves fázist metilén-dikloriddal extraháljuk, majd az oldatot szárítás után bepároljuk. A visszamaradó anyagból etanolos hidrogén-bromiddal a címben jelzett vegyület dihídrobromidját kapjuk. Termelés: 4,95 g (49%); olvadáspont: 228-229 ’C.

3-22. példák

Példa száma	Rí	R2	r₃	n	Olvadáspont (°C)
3.	4-OCH₃	C2H5	H	2	224-225 (Fumarát)
4.	4-OCH3	CH₃	H	2	202-204 (Fumarát)
5.	4-OH	C₂H₅	H	2	164-165 (Dihidro-bromid)
6.	4-OH	CH₃	H	2	239-240 Bázis

HU 204042 Β

Példa száma	Rí	Ra	Rs	n	Olvadáspont (°C)
7.	4-CH3	n-C₃H₇	H	2	>260 (Fumarát)
8.	2-OCH3	n-C₃H₇	H	2	216-217 (Oxalát)
9.	3-OCH3	n-C₃H₇	H	2
10.	4-OCH3	n-C₃H₇ n	-C₃H₇__	2
11.	H	n-C₃H₇	H	2	>260 (Fumarát)
12.	4-OH	ch₃	CH₃	2	259-260 (Dihidro-bromid)
13.	4-OCH3	ch₃	ch₃	2	>260 (Monohidro-ldorid)
14.	4-OCHj	H	H	2	115-117 Bázis
15.	4-OCHs	n-C₃H₇	H	3	93-94 (Dihidro-klorid)
16.	3-OH	i-C₃H₇	H	3
17.	4-OCH3	n-C₃H₇	n-C₃H₇	3
18.	4-OC2H5	n-CíHg	H	2
19.	4-C₂H₅	n-C₄H9	H	2
20.	4-C₂Hj	1-C4H9	H	3
21.	4-OCH3	n-GJÍ9	n-CűL	2
22.	4-OCH3	n-C₃H₇	H	1	167-168 (Difumarát)

23. példa

A találmány szerinti eljárással kapott vegyületeket hatóanyagként tartalamzó gyógyszerkészítmények előállítása (a példában megadott mennyiségek tömegrészt je- 25 lölnek)

a) Drazsé

5,0 rész hatóanyag

5 rész tejcukor 30

10,0 rész kukoricakeményítő 1,0 rész zselatin 0,5 rész magnézium-sztearát Az elporított alkotórészeket, a hatóanyagot, tejcukrot és kukoricakeményítőt vizes zselatinoldattal granu- 35 Iáljuk, és szárítjuk. A granulátumot magnézium-sztearáttal összekeverjük, és a keverékből 50 mg súlyú drazsémagokat préselünk, amelyekre a bevonatot ismert módon visszük fel.

b) Végbélkúp rész hatóanyag

1690 rész végbélkúpmassza (például: Witepsol W 45)

A finoman elporított hatóanyagot homogenizátor se- 45 gítségével egyenletesen eloszlatjuk az előzőleg megolvasztott és 40 °C hőmérsékletre hűtött végbélkúpmasszában. Az elegyből ezután 1,7 g súlyú végbélkúpokat formálunk.

Claims

SZABADALMI IGÉNYPONTOK

1. Eljárás az (I) általános képletú, új tetrahidro-benztiazol-származékok - amelyek képletében n értéke 1,2 vagy 3; 55

Rí jelentése hidrogénatom, metil-, etil-, metoxi-, etoxi- vagy hídroxilcsoport;

R₂ és R₃ jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom vagy 1-4 szénatomos alkilcsoport60 és savaddíciós sóik előállítására, azzal jellemezve, hogy

a) egy (M) általános képletú vegyületet - a képletben n és Rí jelentése a fenti - egy (IV) általános képletű vegyülettel - amely képletben R₂ és R3 jelentése a fenti - a reduktív aminálás körülményei között reagáltatunk, vagy

b) olyan (I) általános képletú vegyületek előállítására, amelyek képletében Rí hídroxilcsoport, egy olyan (Γ) általános képletú vegyületet, amelynek képletében Rí metoxi- vagy etoxicsoport, éterhasításnak vetünk alá, kívánt esetben a kapott racemátokat enantiomerekre választjuk szét és/vagy a kapott bázisokat savaddíciós sókká, a kapott savaddíciós sókat bázisokká vagy más savakkal alkotott sóivá alakítjuk.
2. Az 1, igénypont szerinti a) vagy b) eljárás olyan (I) általános képletú vegyületek előállítására, amelyek képletében

Rí jelentése metoxi- vagy hidroxücsoport,

R₂ és R3 jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom vagy 1-3 szénatomos alkilcsoport; n értéke 1,2 vagy 3, előnyösen 2 azzal jellemezve, hogy megfelelő kiindulási vegyületeket reagáltatunk.
3. Az 1. igénypont szerinti a) eljárás 2-{[p-(4-metoxifenil)-propionil]-amino}-6-(propiI-amino)-4_J5₎6,7-tetrahidro-benztiazol előállítására racemátként vagy a hatásos enantiomere formájában, szabad bázisként vagy savaddíciós sóként, azzal jellemezve, hogy megfelelőkiindulási vegyületeket reagáltatunk.
4. Eljárás hatóanyagként (I) általános képletű vegyületet - a képletben n, R_b R₂ és R3 jelentése az 1. igénypontban megadott - vagy savaddíciós sóját tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására, azzal jellemezve, hogy az 1-3. igénypontok bármelyike szerinti eljárással előállított hatóanyagot a gyógyszerek készítésénél szokásos hordozó-, hígító- és/vagy egyéb segédanyagokkal kombinálva gyógyszerré kikészítjük.