SU1494867A3 - Способ получени 2-(4-метоксифенилпропионил)-амино-6-н-пропиламино-4,5,6,7-тетрагидробензотиазола в виде рацемата или (-)-энантиомера или его кислотно-аддитивной соли - Google Patents

Abstract

Изобретение касаетс  гетероциклических соединений ,в частности, способа получени  2-(4-метоксифенилпропионил) -амино-6-н -пропиламино-4,5,6,7-тетрагидробензотиазола в виде рацемата или (-) -энантиомера или его кислотно-аддитивной соли, который может быть использован в медицине дл  лечени  болезни Паркинсона. Цель - создание нового активного более длительно действующего соединени  указанного класса. Процесс ведут взаимодействием 2-(4-метоксифенилпропионил)амино-6-оксо-тетрагидробензотиазола с н-пропиламином в присутствии восстановител  с последующим выделением целевого продукта в виде рацемата или (-)-энантиомера или их кислотно-аддитивной соли. Выход рацемата 63%, дл  основани  т.пл. 105-106°С, дл  дигидрохлорида т.пл. 259-261°С. Испытани  показывают, что новые соединени  в дозе 50 мкг/кг имеют продолжительность действи  20 ч при низкой токсичности против 6 ч дл  известного соединени  в той же дозе.

Description

в течение 2 ч нагревают с обратным холодильником, затем вьтивают на лед и экстрагируют этиловым эфиром уксусной кислоты. После сушки выкристалли- зовывают путем сгущени  2-(4-меток- сифенилпропионил)амино-6-оксо-тетра- гидробензотиазола (17,5 г), который без дальнейшей очистки раствор ют в метаноле и в автоклаве подвергают восстановительному аминированию с пропиламином в присутствии никел  Рене  при давлении 5 бар и 60°С.После отсасьшани  катализатора растворитель отгон ют. Остаток выкристаллизовывают из изопропилового эфира.

Выход 12,5 г (63Z от теор.), т.пл. основани  105-106 С (перекристаллизаци  из этилового эфира уксусной кислоты ) , т.пл. дигидрохлорида 259-261°С

Б. Разделение рацемата.

К суспензии 9,3 г (0,025 моль) полученного согласно А продукта в 200 мл воды прибавл ют 3,75 г (0,025 моль) Ь-(+)-винной кислоты (с 20 Н,0). Смесь в течение 15 мин нагревают с обратным холодильником и фильтруют. Выделившиес  по истечении 1 дн  бесцветные кристаллы отсасывают. Эту L-(+)-BHHHO- кислую соль п ть раз перекристаллизо- вывают из 75 мл воды. При дальнейшей перекристаллизации больше не измен етс  показатель . 3 (, метанол) вьщелившегос  основани .

Из чистой L-(+)-виннокислой соли добавлением концентрированного аммиака вьщел ют основание, которое экстрагируют этиловым эфиром уксусной кислоты. После промывки и сушки суль- фатом магни  растворитель удал ют в вакууме. Путем обработки эфирной сол ной кислоты выкристаллизовываетс  дигидрохлорид (-)-энантиомера.

Выход 0,9 г, т.пл. 261-262 с, (, метанол).

Биологические испытани .

Определение действи  против паркинсонизма Кпи болезни Паркинсона.

На основе использовани  нейроток- cuifa (J-метил-4-фенил-1,2,3,6-тетра- гидропиридина) разработаны опыты на животных дл  изучени  болезни Паркинсона.

Вызываема  1-метил-4-фенил-1,2,3, 6-тетрагидропиридином у людей и обезь н необратима  нейрологическа  картина болезни по своему клиническо

5

0

5 0 5

0

5

5

му, патологическому, биохимическому и фармакологическому  влени м в значительной мере похожа на идиопатичес- кую болезнь Паркинсона. Причиной это- I o  вл етс  то, что 1-метил-4-фенил- 1,2,3,6-тетрагидропиридин селективно разрушает ту небольшую группу допами- нергических нервных клеток в Substan- tia nigra мозга, которые разрушаютс  деге неративными процессами при естественной болезни Паркинсона. Клиническое про вление картины вызьшаемой 1-метил-4-фенил-1,2,3,6-тетрагидропиридином болезни можно доказьшать только на обезь нах, что, веро тно, обусловлено специфическим метаболизмом 1-метш1-4-фенил-1,2,3,6-тетрагид- ропиридина.

Опыт с использованием 1-метил-4- фенил-1,2,3,6-тетрагидропиридина, разработанньш дл  резуса, можно примен ть дл  испытани  эффективности средств при лечении болезни Паркинсона .

1-Метил-А-фенил-1,2,3,6-тетрагид- ропиридин давали обезь нам в течение 3 дней, ежедневно 1 х 0,15 мг/кг внутримышечно, затем делали перерыв на 3 дн , не дава  лекарства, затем   течение 3 дней давали 1 х 0,30 - 0,40 мг/кг ежедневно.

Наблюдались следующие симптомы: животные были акинетическими, не в состо нии принимать корм и воду. Иногда про вл лись каталептические состо ни . На конечност х про вл лись оцепенени , прерывающиес  при пассивном движении клоническими судорогами. Как правило, даже сильнейшие болезненные раздражени  не вызьгоали произвольных движений туловища и конечностей .

После внутримышечного введени  (50 мкг/кг/предлагаемого соединени  (в виде рацемата, (-)-энантиомера и дигидрохлорида) промежутками через несколько минут наблюдались первые произвольные движени , после чего происходила постепенна  значительна  нормализаци  моторики, благодар  чему животные были в состо нии принимать корм. Они вели себ  в клетках совершенно нормально относительно вигильности и спе дифического дл  данного рода обезь н поведени . Как остаточные симптомы врем  от времени регистрировалось временное легкое

дрожание в покое и уменьшение грубой силы.

Действие предлагаемого соединени  начинало ослабевать по истечении приблизительно 20 ч, после чего животные оп ть показывали симптомы паркинсонизма .

После внутримышечного введени  известного производного тетрагидробен- зотиазола 2-амино-6-н-пропиламино- 4,5,6,7-тетрагидробензотиазола в той же концентрации, что и предлагаемое производное (50 мкг/кг) наблюдалось

действие с той же эффективностью, однако ослабление его начиналось по истечении примерно 6 ч.

Предлагаемое производное тетрагид- робензотиазола относитс  к категории малотоксичньгх веществ.

Claims (1)

1. Формула изобретени 

   Способ получени  2-(4-метоксифе- нилпропионил)амино-6-н-пропиламино- 4,5,6,7-тетрагидробензотиазола формулы

   N-xx СНзО-)-СН2-СН2-СО- ЗНЛ ХД

   В виде рацемата или (-)-энантиомера или его кислотно-аддитивной соли, отличающийс  тем, что

   СНзОн(о -СНгСН,-СО-ш4 СХо

   подвергают взаимодействию с н-пропил- продукта в виде рацемата или (-)- амином в присутствии восстановител  энантиомера или их кислотно-аддитив- с последующим вьщелением целевого ной соли.

   NH

   СоН

   2-(4-метоксифенилпропионил)амино-6- оксо-тетрагидробензотиазол формулы