HU202227B

HU202227B - Process for producing isoindoline derivatives and pharmaceutical compositions containing them

Info

Publication number: HU202227B
Application number: HU891113A
Authority: HU
Inventors: Marie-Therese Comte; Claude Gueremy; Gerard Ponsinet
Original assignee: Rhone Poulenc Sante
Priority date: 1988-03-08
Filing date: 1989-03-07
Publication date: 1991-02-28
Also published as: NZ228222A; DK106989A; US4999355A; PT89947A; FI891073A0; HUT51268A; FI891073A; AU3102089A; FR2628425A1; SU1739845A3; FR2628425B1; JPH0272158A; MX15184A; IL89517A0; DK106989D0; SU1660579A3; KR890014520A; EP0332528A1; NO890969D0; OA09238A

Description

A találmány tárgya eljárás (I) általános képletű izoindolinon-származékok, ásványi vagy szerves savval képezett addíciós sóik, valamint az ezeket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására vonatkozik.

Az (I) általános képletben

Ri jelentése 4-fenil-l,2,3,6-tetrahidropirid-l-il-csoport vagy 4-(4-fluor-fenil)-1,2,3,6-tetrahidropirid-l-il-csoport,

R₂ jelentése hidrogénatom vagy 1-2 szénatomos alkoxiesoport, hidroxilcsoport, alkilcsoport, alkiltio-csoport, alkil-karbonil-oxi-csoport, fenil-alkil-karbonil-oxi-csoport, fenil-alkil-csoport vagy -NR4R5 általános képletű csoport, ahol

R4 jelentése hidrogénatom vagy alkilcsoport és Rj jelentése alkilcsoport, fenilcsoport vagy egy halogénatommal helyettesített fenilcsoport vagy piridilcsoport és

R₃ jelentése hidrogénatom vagy

R₂ jelentése fenilcsoport és R₃ jelentése hidrogénatom vagy hidroxilcsoport;

vagy

Ri jelentése 4-fenil-piperazin-l-il-csoport, ahol a fenilgyűrű 4-es helyzetben egy halogénatommal vagy egy hidroxilcsoporttal van helyettesítve,

R₂ jelentése alkoxiesoport, és '

R₃ jelentése hidrogénatom;

azzal a megkötéssel, hogy ha Rj jelentése 4-fenil-1,2,3,6-tetrahidropirid-l-il-csoport, R₂ jelentése nem lehet hidroxilcsoport.

Amennyiben más említés nem történik, a fentiekben és a következőkben lévő alkil- és alkoxiesoportok, valamint a csoportokban az alkil- és az alkoxi-részek egyenes vagy elágazó láncú, 1-4 szénatomos csoportok, a halogénatom, előnyösen klóratom vagy fluoratom.

Olyan (I) általános képletű vegyületeket - ahol a képletben

R₂ jelentése alkoxiesoport, és

Ri, R₃ jelentése a fentiekben megadott, úgy állítunk elő, hogy egy (II) általános képletű vegyületet, a képletben

Ri jelentése az (I) általános képletnél megadottakkal megegyezik, alkilezünk.

Az alkilezést általában 1-4 szénatomos alifás alkohollal, ásványi sav, mint kénsav jelenlétében végezzük, 20 ’C és az alkohol forráspontja közötti hőmérsékleten.

Az olyan (I) általános képletű vegyületeket, ahol R₂ jelentése hidroxilcsoport, és Ri, R₃ jelentése a fentiekben megadott, és az olyan (II) általános kcpletű vegyületeket, amelyek nem tartoznak az (I) általános képletű vegyületek körébe, úgy állíthatjuk elő, hogy egy (III) általános képletű vegyületet - ahol a képletben Ri jelentése 4-fenil-l,2,3,6-tetrahidropirid-l-il-csoport, 4-(4-fluor-fenil)-l,2,3,6-tetrahidropirid-l-il-csoport, vagy 4-fenil-piperazin-l-il-csoport, amelynek a fenilgyűrűje 4-es helyzetben halogénatommal vagy hidroxilcsoporttal van helyettesítve, redukálunk.

A redukálást előnyösen alkálifém-bór-hidriddel, mint nátrium-bór-hidriddel vagy kálium-bór-hidriddel, inért szerves oldószerben, mint alkoholban (metanolban, etanolban), tetrahidrofuránban vagy ezen oldószerek és víz keverékében, 20 ’C körüli hőmérsékleten végezzük.

A (III) általános képletű vegyületeket úgy állíthatjuk elő, hogy egy (IV) vagy (V) általános képletű amint, a képletben

Re jelentése hidrogénatom vagy fluoratom, és R₇ jelentése halogénatom vagy hidroxilcsoport, egy (VI) képletű vegyülettel reagáltatunk.

A reakciót általában inért, aromás oldószerben, mint benzolban vagy toluolban, savakceptor, mint trialkil-amin, trietil-amin jelenlétében, 20 ’C és az oldószer forráspontja közötti hőmérsékléeten végezzük.

A (VI) képletű vegyületeket Soine, Τ. O. és Buchdahl által az Organic Synthesisben [32,18 (1952)] ismertetett módszerrel állíthatjuk elő.

Az olyan (I) általános képletű vegyületeket, ahol R₂ jelentése hidroxilcsoport,

Ri és R₃ jelentése a fentiekben megadott, úgyis előállíthatjuk, hogy 2-(3-bróm-propil)-3-hidroxi-izoindolin-l-ont egy (IV) általános képletű aminnal, a képletben

Re jelentése fluoratom, reagáltatunk.

A reakciót általában aromás, inért oldószerben, mint toluolban végezzük, savakceptor, mint trialkil-aminban, mint trietil-aminban végezzük, 20 ’C és az oldószer forráspontja közötti hőmérsékleten.

A 2-(3-bróm-propil)-3-hidroxi-izoindolin-l-ont előállíthatjuk a (VI) képletű 2-(3-bróm-propil)-ftálimid redukciójával.

Ezt a redukciót általában a fentiekben a (IH) általános képletű vegyületek redukciójánál ismertetett módszer szerint végezzük.

Az olyan (I) általános képletű vegyületeket, amelyek képletében

R₂ jelentése hidrogénatom, és

Ri és R₃ jelentése a fentiekben megdott, úgyis előállíthatjuk, hogy egy megfelelő (II) általános képletű vegyületet redukálunk.

A redukciót előnyösen cink segítségével, valamely sav, mint ecetsav jelenlétében végezzük 120 ’C körüli hőmérsékleten.

Az olyan (I) általános képletű vegyületeket, amelyek képletében

R2 jelentése alkilcsoport, és

Ri és R₃ jelentése a fentiekben megadott, úgy állíthatjuk elő, hogy egy (VII) általános képletű vegyületet, a képletben

Rs jelentése alkilcsoport, egy (VIII) általános képletű aminnal, a képletben R9 jelentése hidrogén- vagy fluoratom, reagáltatunk.

Ezt a reakciót általában nátrium-ciano-bór-hidrid jelenlétében inért, szerves oldószerben, mint acetonitrilben végezzük, 20 ’C körüli hőmérsékléeten.

A (VIII) általános képletű aminokat úgy állíthatjuk elő, hogy egy hidrazint reagáltatunk egy (IX) általános képletű vegyülettel, a képletben

R₉ jelentése a (VIII) általános képletnél megadottakkal megegyezik.

A reakciót előnyösen szerves oldószerben, mint alkoholban (metanolban, etanolban) 20 C és az oldószer forráspontja közötti hőmérsékleten végezzük.

A (VII) általános képletű vegyületeket Eliel, E. L. és munkatársai által a J. Am. Chem. Soc-ben [71, 2251 (1949)] ismertetett módszer alkalmazásával vagy adaptálásával állíthatjuk elő.

HU 202 227 Β

Az olyan (1) általános képletú vegyületeket, amelyek képletében

R₂ jelentése alkiltiocsoport, és

Rí és R₃ jelentése a fentiekben megdott, úgy állíthatjuk elő, hogy metil-2-formil-benzoátot egy (VIII) általános képletú aminnal reagáltatunk, alkilmerkaptán jelenlétében.

A reakciót általában autoklávban végezzük inért, szerves oldószerben, mint tetrahidrofuránban, 20 ’C és az oldószer forráspontja közötti hőmérsékleten.

Az olyan (I) általános képletű vegyületeket, amelyek képletében

R₂ jelentése alkoxiesoport, alkil-karbonil-oxi-csoport vagy fenil-alkil-karbonil-oxi-csoport és

Rí és Rj jelentése a fentiekben megadott, úgy állíthatjuk elő, hogy egy (Π) általános képletű vegyületet, amelynek képletében

Rí jelentése az (I) általános képletű vegyületnéi megadottakkal megegyezik.

reagáltatunk egy (X) általános képletű vegyülettel, a képletben

Hal jelentése halogénatom (klóratom, brómatom vagy jódatom), és

Rio jelentése alkilcsoport, alkil-kaibonil-csoport vagy fenil-alkil-karbonil-csoport.

A reakciót általában bázis, mint nátrium-hidrid jelenlétében inért, szerves oldószerben, mint tetrahidrofuránban vagy dimetil-formamidban végezzük, 20 ’C körüli hőmérsékleten.

Az olyan (I) általános képletű vegyületeket, ahol R₂ jelentése fenilcsoport,

R₃ jelentése hidroxilcsoport és

Rí jelentése a fentiekben megadott, úgy állíthatjuk elő, hogy fcnil-magnézium-halogenidet, mint fenil-magnézium-bromidot reagáltatunk egy (III) általános képletű vegyülettel, a képletben

Rí jelentése 4-fenil-l,2,3,6-tetrahidropirid-l-il-csoport vagy 4-(4-íluor-fenii)-1,2,3,6-tetrahidropirid-l-il- -csoport.

A reakciót általában inért, szerves oldószerben, mint tetrahidrofuránban vagy dietiléterben végezzük, 20 ’C körüli hőmérsékleten.

Az olyan (I) általános képletű vegyületeket, ahol R₂ jelentése fenilcsoport vagy fenii-alkil-csoport,

R₃ jelentése hidrogénatom és

Rí jelentése a fentiekben megadottakkal megegyezik, úgy állíthatjuk elő, hogy egy (XI) általános képletű vegyületet, a képletben

R₂ jelentése fenilcsoport, vagy fenii-alkil-csoport és Rí jelentése az (I) általános képletű vegyületnéi megadott, redukálunk.

A redukálást előnyösen nátrium-ciano-bór-hidriddel és trifluor-ecelsavval végezzük 20 ’C körüli hőmérsékleten.

Az olyan (XI) általános képletű vegyületeket, ahol a képletben

R₂ jelentése fenii-alkil-csoport, úgy állíthatjuk elő, hogy fenil-alkil-magnézium-halogenidet, mint fenil-alkil-magnézium-bromidot reagáltatunk egy (III) általános képletű vegyülettel, a képletben Rí jelentése 4-fenil-1,2,3,6-tetrahidropirid-l-il-csoport vagy 4-(4-íluor-fenil)-1,2,3,6-tetrahidropirid-l-il-csoport.

A reakciót általában inért, szerves oldószerben, mint tetrahidrofuránban vagy dietil-éterben végezzük 20 ’C körüli hőmérsékleten.

Az olyan (I) általános képletű vegyületeket, ahol R₂ jelentése -NR₄R₅ általános képletű csoport, ahol R4 jelentése hidrogénatom vagy alkilcsoport és Rs jelentése alkilcsoport, fenilcsoport, vagy halogénatommal helyettesített fenilcsoport vagy piridilcsoport és

Rí és Rj jelentése a fentiekben megadott, úgy állíthatjuk elő, hogy egy (XII) általános képletű amint, a képletben

R» és R₅ jelentése a fentiekben megadott, reagáltatunk egy (II) általános képletű vegyülettel, a képletben

Rí jelentése 4-fenil-1,2,3,6-tetrahidropirid-l-il-csoport, vagy 4-(4-fluor-fenil)-1,2,3,6-tetrahidropirid-1-il-csoport.

A reakciót általában aromás, inért oldószerben, mint xilolban, paratoluolszulfonsav jelenlétében végezzük az oldószer forráspontjának hőmérsékletén.

Az olyan (I) általános képletű vegyületeket, ahol R₂ jelentése -NR4R5 általános képletű csoport, ahol R4 és R₅ jelentése a fentiekben megadott, úgyis előállíthatjuk, hogy egy (XIII) általános képletű vegyületet, ahol

R4 és R₅ jelentése a fentiekben megadott, reagáltatunk egy (XIV) általános képletű vegyülettel, ahol

Rí jelentése az (I) általános képletű vegyületben megadottakkal megegyezik.

A reakciót általában alkáiifém-hidríd, mint nátrium-hidrid jelenlétében, inért, szerves oldószerben, mint dimetil-formamidban végezzük 20 ‘C körüli hőmérsékleten.

A (XIII) általános vegyületeket úgy állíthatjuk elő, hogy 2-ciano-benzaldehidet reagáltatunk egy HNR4R5 általános kcpletű aminnal, ahol a képletben R4 és R₅ jelentése az (I) általános képletű vegyületben megadottakkal megegyezik.

A reakciót általában inért, szerves oldószerben, mint alkoholban (metanolban, etanolban) végezzük, 20 ”C körüli hőmérséklet és az oldószer forráspontja körüli hőmérsékleten.

A (XIV) általános képletű vegyületeket úgy állíthatjuk elő, hogy egy (XV) általános képletű alkoholt brómozunk, a képletben

Rí jelentése a (XIV) általános képletben megadottakkal megegyezik.

A brómozást biómozószerrel végezzük, mint foszfor-tribromid, inért, szerves oldószerben, mint toluolban 20 ’C és az oldószer forráspontja közötti hőmérsékleten.

A (XV) általános képletű vegyületeket úgy állíthatjuk elő, hogy 3-bróm-propanolt reagáltatunk egy (IV) vagy (V) általános képletű aminnal.

A reakciót általában inért, szerves oldószerben, mint toluolban végezzük, savakceptor, mint trialkil-amin, mint trietil-amin jelenlétében, 20 ’C és az oldószer forráspontja közötti hőmérsékleten.

Az (I) általános képletű vegyületek tiszta állapotban való elkülönítését a fenti eljárásokkal kapott reakcióelegyekből klasszikus fizikai módszerekkel (bepárlás, extrahálás, desztillálás, kristályosítás, kromatográfiás eljárás) vagy adott esetben kémiai eljárásokkal (sóképzés és a bázis vagy sav visszanyerése) végezhetjük.

Bázis alakjában lévő (I) általános képletű vegyülete3

HU 202 227 Β két kívánt esetben savaddíciós sóvá alakíthatunk a megfelelő savval szerves oldószerben, mint alkoholban, ketonban, éterben vagy klórozott oldószerben.

Az (I) általános képletű vegyületek és sóik értékes farmakológiai hatással rendelkeznek. A vegyületek szerotonin-antagonista hatásúak (5HT₂ receptorok) és így hatásosak a szerotonin okozta megbetegedésekben, mint a központi idegrendszer megbetegedéseiben, kardiovaszkuláris rendszer, valamint gasztrointesztinális traktus megbetegedésében.

Ezek a vegyületek elsősorban az anxietás, az alvászavarok, a depresszió, pszihózisok és így a skizofrénia, a migrén, az asztma, a magas vérnyomás és az urtikaria kezelésére alkalmazhatók, valamint analgetikumként és a vörös vértestek aggregációját gátló szerként.

Az (I) általános képletű vegyületeknek nagy az affinitása a szerotonin központi receptoraihoz (S₂ típusúakhoz), amelyet Leysen, J. E. és munkatársai által a Mól. Pharmacol.-ban [21,301 (1982)] ismertetett módszerrel határozhatunk meg, amely abból áll, hogy a vegyület affinitását mérjük, a triciummal jelzett ketán szerint kapcsolódási pontjaihoz. Ennél a vizsgálatnál az (I) általános képletű vegyületek IC_S0 értéke kisebb mint 10 nM.

Az (I) általános képletű vegyületek a vizsgálatok során az egerek fejrángását (head-twitches) gátolják, amelyet meszkalinnal idéztünk elő; a módszert Come S. J. Pickering R. W. ismertetett a Psychopharmacologiában [11, 65-78 (1967)]. A vizsgálatok szerint az (I) általános képletű vegyületek ED» értéke orális alkalmazás során kisebb mint 5 mg/kg.

Az (I) általános képletű vegyületek toxieitása csekély, egereknek adagolva orálisan egyetlen adagnál az ED_5o értéke több mint 100 mg/kg.

Különösen értékesek azok az (I) általános képletű vegyületek, ahol a képletben Rí jelentése 4-fenil-l,2,3,6-tetrahidropirid-l-iI-csoport, vagy 4-(4-fluor-fenil)-l,2,3,6-teírahidropirid-1-il-csoport,

R2 jelentése 1-2 szénatomos alkoxicsoport, hidroxil-csoport, alkilcsoport, alkiltiocsoport vagy alkil-karbonil-oxi-c söpört, és

R3 jelentése hidrogénatom vagy

Rí jelentése 4-(4-fluor-fenil)-piperazin-l-il-csoport,

R₂ jelentése alkoxicsoport és

R3 jelentése hidrogénatom; azzal a megkötéssel, hogy ha Rí jelentése 4-fenil-1,2,3,6-tetrahidropirid-l-il-csoport, R₂ jelentése nem lehet hidroxilcsoport.

Különösen hatásosak azok az (I) általános képletű vegyületek, ahol a képletben R2 jelentése alkoxicsoport.

Az alábbi vegyületek különösen hatásosak:

3-metoxi-2- (3-[4-(4-fluor-fenil)-1,2,3,6-tetrahidropirid- 1 -il)-propil) -izoindolin- 1-on,

3-metoxi-2-{3-[4-4-(fiuor-fenil)-piperazin-l-il]-propil} -izoindolin- 1-on,

3-metoxi-2-[3-(4-fenil-1,2,3,6-tetrahidropirid- 1-il)-propil] -izoindolin-1 -on,

3-etoxi-2-[3-(4-fenil-1,2,3,6-tetrahidropirid-1-il)-propil]-izoindolin-l-on,

3-metiltio-2-[3-(4-fenil-l,2,3,6-tetrahidropirid-l-il)-propil-izoindolin- 1-on,

3-metil-2-[3-(4-fenil-l,2,3,6-tetrahidropirid-l-il)-propil]-izoindolin-l-on,

3-acetoxi-2-[3-(4-fenil-l,2,3,6-tetrahidropirid-l-il)-propil]-izoindolin- 1-on,

3-hidroxi-2-{3-[4-(4-fluor-fenil)-l,2,3,6-tetrahidropirid -1 - i l)-prop il) -izoindolin-1 -on.

Az (I) általános képletű vegyületeket a terápiában bázisként vagy a gyógyászatban alkalmazható sóikként nem toxikus adagokban alkalmazhatjuk.

Gyógyászatban alkalmazható ásványi savakkal képzett sóikként megemlíthetjük a hidrokloridot, szulfátot, nitrátot, foszfátot vagy szerves savakkal képzett sóit, mint acetátot, propionátot, oxalátot, szukcinátot, benzoátot, fumarátot, maleátot, metánszulfonátot, izetionátot, teofíllinacetátot, szalicilátot, fenolftaleinátot, vagy ezeknek a vegyületeknek a szubsztituált származékait

A következő példák a találmány szerinti eljárás gyakorlati bemutatására szolgálnak, korlátozó jelleg nélkül. 1. példa

18,9 g 2-(3-bróm-propil)-3-hidroxi-izoindolin-l-on 200 ml toluollal készített oldatához 20 ’C hőmérsékleten 10 perc alatt 12,3 g 4-(4-fluor-fenil)-l,2,3,6-tetrahidropiridin 20 ml toluollal készített oldatát adjuk, majd

9,8 ml trietil-amin 20 ml toluollal készített oldatát. 111 ’C körüli hőmérsékleten keverjük három órán keresztül. 20 ’C körüli hőmérsékletre lehűtjük, a keletkezett csapadékot szűréssel elkülönítják, 3 x 50-50 ml toluollal mossuk. A szerves fázisokat egyesítjük, és csökkentett nyomáson (2,7 kPa), 60 ’C-on szárazra betöményítjük. A kapott maradékot 50 ml diklór-metánban oldjuk, és az oldatot 1 kg szilikagélt tartalmazó 8 cm átmérőjű oszlopra öntjük. Eluensként diklórmetán és metanol 98:2 térfogatarányú elegyét használjuk. Az első 4000 ml-t elimináljuk, és a következő megfelelő 4000 ml-t csökkentett nyomáson (2,7 kPa), 40 ’C-on betöményítjük. A kapott olajat 70 ml butanonban oldjuk. Az oldathoz 1,6 g oxálsav 20 ml butanonnal készített oldatát adjuk, és 1 órán keresztül keverjük. A keletkezett csapadékot szűréssel elkülönítjük, 20 mlbutanonnal mossuk, majd 150 ml izopropanol és diizopropil-éter 75: 25 térfogatarányú forrásban lévő elegyében átkristályosítjuk. így 4,8 g 3-hidroxi-2-{3-[4-(4-fiuor-fenil)-1,2,3,6-tetrahidrcpiril-1 -il]-propil] -izoindolin-1 -on-oxalátot kapunk, amely 93 ’C-on olvad.

A 2-(3-bróm-propil)-3-hidroxi-izoindolin-1 -ont a következőképpen állíthatjuk elő:

53,6 g 2-(3-bróm-propil)-ftálimid 450 ml metanollal készített oldatához 21,6 g kálium-bór-hidridet adunk 20 °C körüli hőmérsékleten, és 24 órán át keverjük. A kapott oldatot 1000 ml desztillált vízbe öntjük és 4 X150-150 ml etil-acetáttal exlraháljuk. A szerves extraktumokat egyesítjük, vízmentes magnézium-szulfáton szárítjuk, szűrjük és csökkentett nyomáson (2,7 kPa) betöményítjük 40 ’C-on. A kapott maradékot 100 ml diklór-metánban oldjuk, és az oldatot 750 g szilikagélt tartalmazó oszlopra töltjük, amelynek átmérője 8 cm. Először 2 liter diklór-metánnal eluáljuk, majd 1 liter diklór-metán és metanol 99 : 1 térfogatarányú elegyével, és 1 liter diklór-metán és metanol 98 : 2 térfogatarányú elegyével, majd 1 liter diklór-metán és metanol 97: 3 térfogatarányú eiegyével. A megfelelő eluátumokat elimináljuk. Ezt követően 3 liter diklór-metán és metanol 97:3 térfogatarányú elegyével eluáljuk, a megfelelő eluátumot szárazra betöményítjük, csökkentett nyomáson (2,7 kPa) 50 ’C-on. így 18,9 g fehér olajat

HU 202 227 Β kapunk, amelynek Rf értéke sziiikagéllemezen diklórmetán és metanol 95: 5 térfogatarányú elegyével 0,39.

A 2-(3-bróm-propil)-ftálimidet a Soine, T. O. és Buchdahl által az Organic Synthesisben [32,18 (1952)] ismertetett módszer szerint állíthatjuk elő.

2. példa

5,7 g 2-{3-[4-(4-fluor-fenil)-l,2,3,6-tetrahidropirid-l-il]-propil]-3-hidroxi-izoindolin-l-on 145 ml metanollal készített oldatához 20 ’C körüli hőmérsékleten 10 perc alatt keverés közben 28,5 ml tömény kénsavat adunk. A keverést 5 órán keresztül folytatjuk 65 *C körüli hőmérsékleten. Az oldatot 0 ’C körüli hőmérsékletre lehűtjük, és 1 óra alatt 70 ml 33%-os vizes ammónium-hidroxid-oldatot adunk hozzá. A keletkezett csapadékot szűrjük, 50 ml metanollal mossuk. A szűrletet 200 ml desztillált vízzel és 50 ml vizes 33%-os ammónium-hidroxid-oldattal hígítjuk, és 3 x 200-200 ml diklór-metánnal extraháljuk. A szerves extraktumokat egyesítjük, vízmentes magnézium-szulfát felett szárítjuk, szűrjük, és csökkentett nyomáson (2,7 kPa) 40 ’C hőmérsékleten betöményítjük. A kapott maradékot 10 ml diklór-metánban oldjuk, és az oldatot 8 cm átmérőjű 550 g szilikagélt tartalmazó oszlopra töltjük. Eluensként diklór-metán és metanol 90:10 térfogatarányú elegyét használjuk. Az első 900 ml-t elimináljuk, és az ezt követő 200 ml-t szárazra betöményítjük csökkentett nyomáson (2,7 kPa) 50 ’C hőmérsékleten. A kapott maradékot 10 ml butanonban oldjuk. Az oldalhoz 0,6 g oxálsav, 5 ml butanonnal készített oldatát adjuk és ezt követően 1 órán át keverjük 20 ’C körüli hőmérsékleten. A keletkezett csapadékot szűréssel elkülönítjük. így 2,4 g 3-metoxi-2-[3-[4-(4-fluor-fenil)-l,2,3,6-tctrahidropirid-1 -il] -propil ] -izoindolin-1 -on-oxalátot kapunk, amely 139 ’C-on olvad.

3. példa

0,8 g nátrium-hidrid (50%-os ásványolajos szuszpenzió) 10 ml vízmentes dimetil-formamiddal készített szuszpenziójához 20 ’C körüli hőmérsékleten 15 perc alatt 5,2 g 2-[3-(4-fenil-l,2,3,6-tetrahidropirid-l-il)-propil]-3-hidroxi-izoindolin-l-on 50 ml vízmentes dimetil-formamiddal készített oldatát adjuk, ezt követően 2 órán keresztül keverjük, majd 5 perc alatt 1 ml metiljodidot adunk hozzá, és a keverést folytatjuk 20 órán keresztül. A kapott szuszpenziót 100 ml desztillált vízre öntjük, és 3 x 1000-1000 ml diklór-metánnal extraháljuk. A szerves extraktumokat egyesítjük és vízmentes magnézium-szulfát felett szárítjuk, szűrjük és csökkentett nyomáson (2,7 kPa) és 40 ’C-on szárazra betöményítjük. A kapott maradékot 20 ml diklór-metánban oldjuk és az oldatot 300 g szilikagélt tartalmazó, 7 cm átmérőjű oszlopra öntjük. Eluensként 1 liter diklór-metán és metanol 92:2 térfogatarányú elegyét használjuk. A megfelelő eluálumot csökkentett nyomáson (2,7 kPa) 50 ’C-on szárazra bepároljuk. A kapott maradékot metil-etil-ketonban oldjuk. A z oldathoz 0,7 g oxálsav, 10 ml butanonnal készített oldatát adjuk, és a keverést 1 órán keresztül folytatjuk 20 ’C körüli hőmérsékleten. A keletkezett csapadékot szűréssel elkülönítjük. így

2,6 g 3-metoxi-2-[3-(4-fenil-1,2,3,6-tetrahidropirid-l-il)-propil]-izoindolin-l-on-oxalátot kapunk, amely 160 ’C-on olvad.

A 2-[3-(4-fenil-l,2,3,6-tetrahidropirid-l-il)-propil]-3-hidroxi-izoindolin-l-ont a következőképpen állíthatjuk elő:

g 2-[3-(4-fenil-l,2,3,6-tetrahidropirid-l-il)-propil]-ftámilid 210 ml metanollal készített oldatához 3,24 g kálium-bór-hidridet adunk 20 ’C hőmérsékleten és 24 órán át keverjük. Ezt követően 1,62 g kálium-bór-hidridet adunk hozzá, és a keverést 6 órán keresztül folytatjuk. A kapott oldatot ekkor 100 ml desztillált vízbe öntjük, és 4 x 150-150 ml etil-acetáttal extraháljuk. Az egyesített szerves extraktumokat vízmentes magnézium-szulfát felett szárítjuk, szüljük és csökkentett nyomáson (2,7 kPa) 40 ’C-on szárazra betöményítjük. A kapott maradékot 150 ml acetonitrilben oldjuk. Az oldathoz 5,4 g oxálsav 200 ml acetonitrillel készített oldatát adjuk, és 1 órán keresztül keverjük 20 ’C hőmérsékleten. A keletkezett csapadékot szűréssel elkülönítjük, ezt követően 700 ml forrásban lévő acetonitrilben átkristályosítjuk. így 10,2 g 2-[3-(4-fenil-l,2,3,6-tetrahidropirid-l-il)-propil]-3-hidroxi-ízoindolin-l-on oxalátot kapunk, amely 130-135 ’C-on olvad.

A 2-[3-(4-fenil-1,2,3,6-tetrahidropirid-1 -il)-propil]-ftálimidet a következőképpen állíthatjuk elő:

16,1 g 2-(3-bróm-propil)-ftálimid és 10,4 g 4-fenil-1,2,3,6-tetrahidropiridin 160 ml toluollal készített keverésben lévő oldatához 10 perc alatt 20 ‘C körüli hőmérsékleten 7,4 ml trietil-amint adunk. A keverést 6 órán keresztül folytatjuk 111 ‘C hőmérsékleten. Az elegy hőmérsékletét 20 ’C körülire lehűtjük, a keletkezett csapadekot szűréssel elkülönítjük és 30 ml toluollal mossuk. A szerves fázisokat egyesítjük és csökkentett nyomáson (2,6 kPa), 60 ’C-on szárazra betöményítjük. A kapott anyagot 65 ml forrásban lévő izopropanolban átkristályositjuk. így 21 g [3-(4-fenil-l,2,3,6-tetrahidropirid-l-il)-propil]-ftálimidet kapunk, amely 90 ’C-on olvad.

4. példa

A 2. példa szerinti eljárással dolgozunk, azonban

6,8 g 2-{3-[4-(4-fluor-fenil)-piperazin-l-il]-propil}-3-hidroxi-izoindolin-l-on 170 ml metanollal készített oldatából indulunk ki, amelyhez 20 ‘C körüli hőmérsékleten és 15 perc alatt 33,5 ml tömény kénsavat adunk. Ezt követően 5 órán át keverjük az oldatot 65 ’C körüli hőmérsékleten. Az oldatot 0 ’C körüli hőmérsékletre lehűtjük, és ekkor 1 óra alatt 83 ml 33%-os, vizes ammónium-hidroxid-oldatot adunk. A keletkezett csapadékot szűrjük és 50 ml metanollal mossuk. A szűrletet 200 ml desztillált vízzel hígítjuk és 50 ml vizes 33%-os ammónium-hidroxid-oldatot adunk hozzá, majd 3 x 200-200 ml diklór-metánnal extraháljuk. A szerves extraktumokat egyesítjük és vízmentes magnéziumszulfát felett szárítjuk, szűrjük és csökkentett nyomáson (2,7 kPa) 40 ’C-on szárazra betöményítjük. A kapott maradékot 20 ml diklór-metánban oldjuk és az oldatot 500 g szilikagélt tartalmazó és 8 cm átmérőjű oszlopra öntjük. Eluensként diklór-metán és metanol 99 : 1 térfogatarányú elegyét használjuk. Az első 300 ml-t elimináljuk, és az ezt követő 300 ml-t csökkentett nyomáson (2,7 kPa), 50 ’C-on szárazra betöményítjük. A kapott maradékot 50 ml acetonitrilben oldjuk, ekkor 1,1 g olxálsav 25 ml acetonitrillel készített oldatát adjuk hoz-59

HU 202 227 Β zá, és a keverést 1 órán keresztül folytatjuk 20 ’C körüli hőmérsékleten. A keletkezett csapadékot szűréssel elkülönítjük. így 4,1 g 3-metoxi-2-{3-[4-(4-fluor-fenil)-piperazin-1 -il] -propil) -izoindolin-1 -on-oxalátot kapunk, amely 177 'C-on olvad.

A 2- {3-[4-(4-fluor-fenil)-piperazin-1 -il]-propil} -3-hidroxi-izoindolin-l-ont a 3. példa szerinti eljárással állítjuk elő, amelyben a 2-[3-(4-fenil-l ,2,3,6-tetrahidropirid- 1 -il)-propil] -3-hidroxi-izoindolin-1 -on előállítását ismertettük, azonban 10,3 g 2-{3-[4-(4-fluor-fenil)-piperazin-l-il]-propil]-ftálimid 200 ml metanollal és 10 ml desztillált vízzel készített oldatából indulunk ki, amelyhez 20 ’C körüli hőmérsékleten 1,51 g kálium-bór-hidridet adunk. A keverést 24 órán keresztül folytatjuk. A kapott oldatot 130 ml desztillált vízre öntjük, és 4 x 100-100 ml diklór-metánnal extraháljuk. A szerves extraktumokat egyesítjük, vízmentes magnézium-szulfát felett szárítjuk, szűrjük és csökkentett nyomáson (2,7 kPa), 40 ’C-on szárazra betöményítjük. A kapott maradékot 125 ml forrásban lévő acetonitrilben oldjuk. 20 ’C körüli hőmérsékletre lehűtjük, és a keletkezett csapadékot szűréssel elkülönítjük. így 6,9 g 2- {3-[4-(4-fluor-fenil)-piperazin-l-il]-propil}-3-hidroxi-izoindolin-l-ont kapunk, amely 155 ’C-on olvad.

A 2-{3-[4-(4-fluor-fenil)-piperazin-l-il]-propil)-ftálimidet a 3, példa szerinti eljárással állítjuk elő, amelyben a 2-[3-(4-fenil-l,2,3,6-tetrahidropirid-l-il)-propil]-ftálimid előállítását ismertetjük, azonban 15 g 2-(3-bróm-propil)-ftálimid és 10,1 g 4-(4-fluor-fenil)-piperazin 500 ml toluollal készített oldatához keverés közben 10 perc alatt, 20 ’C körüli hőmérsékleten, 7,8 ml trietil-amint adunk. A keletkezett csapadékot 50 ml diklór-metánban oldjuk, és 1250 g szilikagélt tartalmazó, 8 cm átmérőjű oszlopra öntjük. Diklór-metán és metanol 98 : 2 térfogatarányú elegyét használjuk eluensként. Az első 750 ml-t elimináljuk, és a megfelelő, ezt követő 2250 ml eluátumot csökkentett nyomáson (2,5 kPa), 50 ’C hőmérsékleten szárazra betöményítjük. így 13,3 g narancssárga olajat kapunk, amelynek R_rértéke szilikagéllemezen diklór-metán és metanol 95 : 5 térforgatarányú elegyével 0,5.

5. példa

A 2. példa szerinti eljárással dolgozunk, azonban

4,8 g 2-{3-[4-(4-klór-fenil)-pipcrazin-l-il]-propil}-3-hidroxi-izoindolin-l-on 115 ml metanollal készített oldatából indulunk ki, amelyhez 20 ’C körüli hőmérsékleten, és 10 perc alatt 22,6 ml tömény kénsavat adunk. A keverést ezt követően 5 órán keresztül folytatjuk, 65 ’C körüli hőmérsékleten. Az oldat hőmérsékletét ezután 0 ’C körüli hőmérsékletre lehűtjük, és 1 óra alatt 55 ml 33%-os vizes, ammónium-hidroxid-oldatot adunk hozzá. A keletkezett csapadékot szűrjük, és 50 ml metanollal mossuk. A szűrletet 200 ml desztilláltvízzel és 50 ml vizes, 33%-os ammónium-hidroxid-oldattal hígítjuk, és 3 x 200-200 ml diklór-metánnal extraháljuk. A szerves extraktumokat egyesítjük, vízmentes magnézium-szulfát felett szárítjuk, szűrjük, és csökkentett nyomáson (2,6 kPa), 40 ’C hőmérsékleten szárazra betöményítjük. A kapott maradékot 20 ml diklór-metánban oldjuk, és az oldatot 500 g szilikagélt tartalmazó és 8 cm átmérőjű oszlopra öntjük. Eluensként diklór-metán és metanol 98,5:1,5 térfogatarányú elegyét használjuk. Az első 100 ml-elimináljuk, és az ezt követő 630 ml-t csökkentett nyomáson (2,7 kPa), 50 ’C-on szárazra be6 pároljuk. A kapott maradékot 30 ml acetonitrillel oldjuk. Az oldathoz 0,63 g oxálszav 15 ml acetonitrillel készített oldatát adjuk és a keverést 1 órán keresztül folytatjuk 20 ’C körüli hőmérsékleten. A keletkezett csapadékot szűréssel elkülönítjük. így 2,9 g 3-metoxi-2- {3- [4-(4-klór-fenil)-piperazin-1 -il]-propil} -izoindolin-1-on-oxalátot kapunk, amely 200 ’C-on olvad.

A 2- {3-[4-(4-klór-fenil)-piperazin-l-il]-propil} -3-hidroxi-izoindolin-l-ont a 3. példa szerinti eljárással állíthatjuk elő, amelyet a 2-[3-(4-fenil-l,2,3,6-tetrahidropirid-l-il)-propil]-3-hidroxi-izoindolin-l-on előállítása során ismertettünk, azonban 4 g 2-{3-[4-(4-klór-fenil)-piperazin-1-il]-propil }-ftálimid 120 ml metanollal és 10 ml desztillált vízzel készített elegyéből indulunk ki, amelyhez 20 ’C körüli hőmérsékleten, 0,56 g kálium-bór-hidridet adunk keverés közben. Ezt követően a keverést 24 órán át folytatjuk. A kapott oldatot 50 ml desztillált vízbe öntjük és a 4 x 50-50 ml diklór-metánnal extraháljuk. Aszerves extraktumokat egyesítjük, vízmentes magnézimu-szulfát felett szárítjuk, szűrjük, és csökkentett nyomáson (2,7k Pa), 40 ’C hőmérsékleten szárazra betöményítjük. A kapott maradékot 30 ml forrásban lévő acetonitrilben oldjuk. 20 ’C körüli hőmérsékletre lehűtjük és a keletkezett csapadékot szűréssel elkülönítjük. így 2,4 g 2- {3-[4-(4—klór-fenil)-piperazin-1 -il]-propil) -3-hidroxi-izoindolin- 1-ont kapunk, amely 173 ’C-on olvad.

A 2- {3-[4-(4-klór-fcnil)-piperazin-1 -il]-propil} -ftálimidet a 3. példa szerinti eljárással állítjuk elő, amelyet a 2-[3-(4-feni 1-1,2,3,6-tetrahidropirid-1 -il)-propil]-ftálimid előállítása során ismertettünk, azonban 5,3 g 2-(3-bróm-propil)-ftálimid és 5,4 g 4-(4-klór-fenil)-piperazin 100 ml toluollal készített oldatából indulunk ki, amelyhez keverés közben 5 perc alatt 20 ’C körüli hőmérsékleten 2,8 ml trietil-amint adunk. A keletkezett csapadékot 20 ml diklór-metánban oldjuk és 200 g szilikagélt tartalmazó 4 cm átmérőjű oszlopra öntjük. Eluensként diklór-metán és metanol 98 : 2 térfogatarányú elegyét használjuk. Az első 300 ml-t elimináljuk, és az ezt követő 400 ml eluátumot csökkentett nyomáson (2,7 kPa), szárazra betöményítjük 50 ’C-on. így 4 g 2-{3-[4-(4-klór-fenil)-piperazin-l-il]-propil)-ftálimidet kapunk, amely 120 ’C-on olvad.

6. példa

A 2. példa szerinti eljárással dolgozunk, azonban 7 g 2-[3-(4-fenil-l,2,3,6-tetrahidropirid-l-il)-propil]-3-hidroxi-izoindolin-1 -on 265 ml etanollal készített oldatából indulunk ki, amelyhez keverés közben 20 ’C-on, 15 perc alatt 37 mi tömény kénsavat adunk. Ezt követően 4 órán át keverjük 65 ’C körüli hőmérsékleten. 0 ’C körüli hőmérsékletre lehűtjük az oldatot, 1 óra alatt 90 ml vizes, 33%-os ammónium-hidroxid-oldatot adunk hozzá. A keletkezett csapadékot szűrjük, 50 ml metanollal mossuk. A szúrletet 200 ml desztillált vízzel és 70 ml 33%-os ammónium-hidroxid-oldattal hígítjuk és 3 x 250-250 ml diklór-metánnal extraháljuk. A szerves extraktumokat egyesítjük, vízmentes magnézium-szulfát felett szárítjuk, szűrjük, és csökkentett nyomáson (2,7 kPa), 40 ’C-on szárazra betöményítjük. A kapott maradékot 30 ml diklór-metánban oldjuk, és az oldatot 500 g szilikagélt tartalmazó, 8 cm átmérőjű oszlopra öntjük. Eluálószerként diklór-metán és metanol 95 : 5 térfogatarányú elegyét használjuk. Az első 1000 ml-t elimináljuk, az ezt követő 900 ml-t csökkentett nyomá-611

HU 202 227 Β són (2,7 kPa), 50 ’C-on szárazra betöményítjük. A kapott maradékot 50 ml metil-etil-ketonban oldjuk. Az oldathoz 1,2 g oxálsav 20 ml metil-etil-ketonnal készített oldatát adjuk, és 1 órán át keverjük 20 ’C körüli hőmérsékleten. A keletkezett csapadékot szűréssel elkülönítjük. így 4,9 g 3-etoxi-2-[3-(4-fenil-1,2,3,6-tetrahidropirid-1 -il)-propil]-izoindolin-1 -on-oxalátot kapunk, amely 150 ’C-on olvad.

7. példa

Dean Stark-féle készülékben lévő 5 g 2-[3-(4-feniI-1,2,3,6-tetrahidropirid-1 -il)-propi 1] -3-hidroxi-izoindolin-l-on és 1,7 g anilin 100 ml xilollal készített oldatához keverés közben, 20 ’C körüli hőmérsékleten 50 mg para-toluol-szulfonsavat adunk. A keverést 9 órán át folytatjuk 135 ’C körüli hőmérsékleten. Az oldatot 20 ’C körüli hőmérsékletre lehűtjük, 2 x 50-50 ml vizes, nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal mossuk és 2 x 30-30 ml desztillált vízzel. A szerves fázist vízmentes magnézium-szulfát felett szárítjuk, szűrjük és csökkentett nyomáson (2,7 kPa) szárazra betöményítjük 80 ’C-on. A kapott maradékot 10 ml diklór-metánban oldjuk, és 100 g szilikagélt tartalmazó, 2 cm átmérőjű oszlopra öntjük. Eluensként 1300 ml diklór-metán és metanol 95:5 térfogatarányú elegyét használjuk, a megfelelő eluátumot csökkentett nyomáson (2,5 kPa) szárazra betöményítjük. A kapott anyagot 30 ml fonásban lévő acetonitrilben átkristályositjuk. így 5,7 g 3-fenil-amino-2-[3-(4-fenil-l,2,3,6-tetrahidropirid-l-il)-propil]-izoindolin-l-ont kapunk, amely 119 ’C-on olvad.

8. példa

Dean Stark készülékben lévő 10 g 2-[3-(4-fenil-l,2,3,6-tetrahidropirid-l-il)-propil]-3-hidroxi-izoindolin-l-on és 4,6 g 4-klór-fenil-amin 230 ml xilollal készült oldatához keverés közben, 20 ‘C körüli hőmérsékleten 50 mg para-toluol-szulfonsavat adunk. A keverést 6 órán át folytatjuk 135 ’C körüli hőmérsékleten. Ezt követően 20 ’C körüli hőmérsékletre lehűtjük, a keletkezett csapadékot szűrjük 2 x 50-50 ml xilollal mossuk, és csökkentett nyomáson (2,7 kPa) bepároljuk, és 360 ml forrásban lévő acetonitrilben átkristályosítjuk. így 7,1 g 3-(4-klór-fenil-amino)-2-[3-(4-fenil1 ,2,3,6-tetrahidropirid- l-il)-propil]-izoindolin-1 -ont kapunk, amely 188 ’C-on olvad.

9. példa

Dean Stark féle készülékben lévő 6 g 2-[3-(4-fenil-1,2,3,6-tetrahidropirid-1 -il)-propil] -3-hidroxi-izoindolin-l-on és 2 g 2-amino-piridin 150 ml xilollal készített oldatához keverés közben, 20 ’C körüli hőmérsékleten 50 mg para-toluol-szulfonsavat adunk. A keverést 5 órán keresztül folytatjuk 135 ’C körüli hőmérsékleten. Majd 20 ’C körüli hőmérsékletre lehűtjük az oldatot, és x 100-100 ml vizes, nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal, majd 2x50-50 ml desztillált vízzel mossuk. A szerves fázist vízmentes magnézium-szulfát felett szárítjuk, szűrjük és csökkentett nyomáson, 80 ’C hőmérsékleten (2,7 kPa) szárazra betöményítjük. A keletkezett csapadékot 45 ml forrásban lévő acetonitrilben átkristályositjuk. így 3,7 g 3-(2-piridil-amino)-2-[3-(4-fenil-1,2,3,6-pirid-1 -il)-propil] -izoindolin-1 -ont kapunk, amely 153 ’C-on olvad.

70. példa

2(1 g nátrium-hidrid (50%-os ásványolajos szuszpenzió) 100 ml vízmentes dimetil-formamiddal készített szuszpenziójához 20 ’C körüli hőmérsékleten, 30 perc alatt 10 g N-metil-3-fenil-amino-izoindolin-1 -on 200 ml vízmentes dimetil-formamiddal készített oldatát adjuk és a keverést 1 órán át folytatjuk. Ezt követően 15 perc alatt 13 g 3-(4-fcnil-l,2,3,6-tetrahidropirid-l-il)-l-bróm-propán 100 ml dimetil-formamiddal készített oldatát adjuk, és keverést még 20 órán keresztül folytatjuk. A kapott oldatot csökkentett nyomáson (0,1 kPa) szárazra betöményítjük. A kapott maradékot200 ml diklór-metánban oldjuk, és 3 x 50-50 ml desztillált vízzel mossuk. A szerves fázist vízmentes magnézium-szulfát felett szárítjuk, szűrjük és csökkentett nyomáson (2,7 kPa), 40 'C-on szárazra betöményítjük. A kapott maradékot 40 ml diklór-metánban oldjuk, majd 800 g szilikagélt tartalmazó, 8 cm átmérőjű oszlopra öntjük. Eluensként diklór-metán és metanol 95:5 térfogatarányú elegyét használjuk. Az első 2300 ml-t elimináljuk, és az ezt követő 1100 ml-t csökkentett nyomáson (2,7 kPa) szárazra betöményítjük. A kapott maradékot 50 ml metil-etil-ketonban oldjuk. Ehhez 1,1 g oxálsav 15 ml metil-etil-ketonnal készített oldatát adjuk, és a keverést 1 órán keresztül folytatjuk 20 ’C körüli hőmérsékleten. A keletkezett csapadékot szűréssel elkülönítjük. így 5,4 g N-metil-3-fenil-amino-2-[3-(4-fenil-1,2,3,6-tetrahidropirid-1 -il]-izoindolin-1 -on-oxalátot kapunk, amely 159 ’C-on olvad.

Az N-metil-3-fenil-amino-izoindolin-l-ont a következőképpen állíthatjuk elő:

g 2-ciano-benzaldehid 280 ml metanollal készített oldatához 10 perc alatt, 20 ’C hőmérsékleten 65 g N-metil-N-fenil-amint adunk. A reakcióelegy hőmérsékletét 40 ’C-on tartjuk 24 órán keresztül.

Ezt követően a hőmérsékletet 20 ’C körülire lehűtjük, és az oldatot csökkentett nyomáson (2,7 kPa), 50 ’C-on szárazra betöményítjük. A kapott maradékot 50 ml diklór-metánban oldjuk, és 600 g szilikagélt tartalmazó 8 cm átmérőjű oszlopra öntjük. Eluensként diklór-metán és metanol 98:2 térfogatarányú elegyét használjuk. Az első 2000 ml-t climináljuk, és az ezt követő 2000 ml megfelelő eluátumokat csökkentett nyomáson (2,7 kPa), szárazra betöményítjük. így barna olajat kapunk, amelynek Rf-értéke szilikagéllemezen diklór-metán és metanol 97 : 3 térfogatarányú elegyével végezve 0,4.

A 3-(4-fenil-l,2,3,6-tetrahidropirid-l-il)-l-bróm- propánt a következőképpen állíthatjuk elő:

8,7 g 3-(4-fcnil-l,2,3,6-tetrahidropirid-l-il)-l-propanol 100 ml toluollal készített oldatához keverés közben 5 perc alatt, 20 ’C-os hőmérsékleten 2,7 ml foszfor-tribromidot adunk. A kapott szuszpenziót 2 (kán keresztül 111 ’C hőmérsékleten tartjuk, majd 20 ’C körüli hőmérsékletűre lehűtjük, a szuszpenziót szűrjük és a kapott csapadékot 250 ml diklór-metánban oldjuk. A szerves fázist mossuk, 150 ml desztillált vízzel, majd vízmentes magnézium-szulfát felett szárítjuk, és csökkentett nyomáson (2,7 kPa) szárazra betöményítjük. így 14 g 3-(4-fcnil-1,2,3,6- tetrahidropirid-1 -il)-1 -bróm-propán-hidrobromidot kapunk, amely 185 ’C-on olvad.

A 3 - (4 - fen il-1,2,3,6-tetrahidropirid-1 -il)-1 -propánok a következőképpen állíthatjuk elő:

ml 3-bróm-l-propanol és 42 g 4-fenil-1,2,3,6-tetrahidropiridin 500 ml toluollal készített oldatához 10

-713

HU 202 227 Β perc alatt 20, ’C körüli hőmérsékleten 36,7 ml trietil-amint adunk. Az oldatot 16 órán keresztül 111 ’C hőmérsékleten tartjuk. 20 ’C körüli hőmérsékletre lehűtjük, a szuszpenziót szűrjük és a csapadékot 2 x 5050 ml toluollal mossuk. A szerves extraktumokat egyesítjük, aktív szénnel kezeljük, és csökkentett nyomáson (2,7 kPa) szárazra bepároljuk 60 ’C-on. így 42 g sárga olajat kapunk, amelynek R_rértéke szilikagéllemezen diklór-metán és metanol 90:10 térfogatarányú elegyével 0,25.

11. példa

3,5 g nátrium-hidrid (50%-os ásványolajos szuszpenzió) 150 ml vízmentes dimetil-formamiddal készített szuszpenziójához 20 ’C körüli hőmérsékleten, 30 perc alatt 11,7 g 3-dimetil-amino-izoindolin-l-on 300 ml-es vízmentes dimetil-formamiddal készített oldatát adjuk, és 1 órán át keverjük. Ezt követően 15 perc alatt 20,5 g 3 -(4-fenil-1,2,3,6-tetrahidropirid-1 -il)-1 -bróm-propán 150 ml dimetil-formamiddal készített oldatát adjuk, és a keverést még 20 órán keresztül folytatjuk. A kapott oldatot csökkentett nyomáson (0,1 kPa) szárazra bepároljuk. A kapott maradékot 350 ml diklór-metánban oldjuk, és 3 χ 1 50-150 ml desztillált vízzel mossuk. A szerves fázist vízmentes magnézium-szulfát felett szárítjuk, szűrjük és csökkentett nyomáson (2,7 kPa), 40 ’C-on szárazra betöményitjük. A kapott maradékot 50 ml diklór-metánban és 1000 g szilikagélt tartalmazó, 8 cm átmérőjű oszlopra öntjük. Eluensként diklór-metán és metanol 95:5 térfogataranyú elegyét használjuk. Az első 2300 ml-t elimináljuk és az ezt követő 1500 ml megfelelő eluátumot csökkentett nyomáson (2,7 kPa) szárazra betöményitjük. A kapott maradékot 80 ml metil-etil-ketonban oldjuk. Az oldathoz 1,9 g oxálsav 20 ml metil-etil-ketonnal készített oldatát adjuk, és 1 órán át keverjük 20 ’C hőmérsékleten. A keletkezett csapadékot szűréssel elkülönítjük. így 7,6 g 3-dimetil-amino-2-[3-(4-fenil-1,2,3,6-tetrahidropirid-1-il)-propil]-izoindolin-l-ont kapunk, amely 159 ’C-on olvad.

A 3-dimetil-amino-izoindolin-l-ont a következőképpen állíthatjuk elő:

g 2-ciano-benzaldehid 450 ml metanollal készített oldatához 10 perc alatt, 20 ’C körüli hőmérsékleten, 60 ml dimetil-amint adunk. A reakcióelegyet 24 órán keresztül 40 ’C-on tartjuk. 20 ’C körüli hőmérsékletre lehűtjük, és az oldatot csökkentett nyomáson (2,7 kPa) 50 ’C-on szárazra betöményitjük. A kapott maradékot 300 ml fonásban lévő acetonitrilben oldjuk, szénnel kezeljük és melegen szűrjük. Ezt követően 20 ’C körüli hőmérsékletre lehűtjük a szűrlctet, a keletkezett csapadékot szűrjük. így 10,1 g3-dimetil-amino-izoindolin-l-ont kapunk, amelynek Rpértéke szilikagéllemezen diklór-mctán és metanol 90: 10 térfogatarányú elegyével 0,35.

72. példa

2,2 g nátrium-hidrid (50%-os ásványolajos szuszpenzió) 100 ml vízmentes dimetil-formamiddal készített szuszpenziójához 20 ’C körüli hőmérsékleten és 15 perc alatt, 6,8 g 3-metil-amino-izoindolin-l-on 200 ml vízmentes dimetil-formamiddal készített oldatát adjuk, és a keverést 1 órán át folytatjuk. Ezt követően 10 perc alatt 13 g 3-(4-fenil-l,2,3,6-tetrahidropirid-l-il)-l-bróm- propán 100 ml dimetil-formamiddal készített oldatát adjuk, és a keverést még 20 órán át folytatjuk. A kapott oldatot csökkentett nyomáson (0,1 kPa) szárazra betöményítjük. A kapott maradékot 500 ml diklór-metánban oldjuk, 3x 500-500 ml desztillált vízzel mossuk. A szerves fázist vízmentes magnézium-szulfát felett szárítjuk, szűrjük és csökkentett nyomáson (2,7 kPa) szárazra betöményitjük 40 ’C-on. A kapott maradékot 20 ml diklór-metánban oldjuk, és 750 g szilikagélt tartalmazó 8 cm átmérőjű oszlopra öntjük. Eluensként diklór-metán és metanol 92 : 8 térfogataranyú elegyét használjuk. Az első 3750 ml-t elimináljuk és az ezt követő 600 ml-t csökkentett nyomáson (2,7 kPa) szárazra betöményítjük. A kapott maradékot 50 ml metil-etil-ketonban oldjuk. Az oldathoz 1,2 g oxálsav 20 ml metil-etil-ketonnal készített oldatát adjuk, és 1 órán át keveijük 20 ’C körüli hőmérsékleten. A keletkezett csapadékot szűréssel elkülönítjük. így 5 g 3-metil-amino-2-[3-(4-fenil-l,2,3,6-tetrahidropirid-1 -il)-propil] -izoindolin-1 -on-oxalátot kapunk, amely 122 ’C-on olvad.

A 3-metil-amino-izoindolin-l-ont a következőképpen állíthatjuk elő:

Autoklávban lévő 26 g 2-ciano-benzadlehid 300 ml metanollal készített oldatához 10 perc alatt, -70 ‘C körüli hőmérsékleten 18,6 g metil-amint adunk. A reakcióelegyet ezt követően 40 ’C körüli hőmérsékleten tartjuk 24 órán át. Majd 20 ’C körüli hőmérsékletté lehűtjük, és az oldatot csökkentett nyomáson (2,7 kPa), 50 ’C-on szárazra betöményitjük. A kapott csapadékot 150 ml forrásban lévő acetonitrilben átkristályositjuk. Így 20,9 g 3-metil-amino-izondolin-l-ont kapunk, amely 152 ’C-on olvad.

13. példa

1,2 g nátrium-hidrid (50%-os ásványolajos szuszpenzió) 15 ml vízmentes dimetil-formamiddal készített szuszpenziójához 20 ’C körüli hőmérsékleten, és 15 perc alatt 8 g 2-[3-(4-fenil-l,2,3,6-tetrahidropirid-l-il)-propil]-3-hidroxi-izoindolin-l-on 75 ml vízmentes dimetil-formamiddal készített oldatát adjuk, és a keverést 3 órán át folytatjuk. Ezt követően 10 perc alatt 2,6 g butiril-kloridot adunk, és a keverést még 20 órán át folytatjuk. A kapott szuszpenziót400 ml desztillált vízre öntjük, és 4 x 200-200 ml diklór-metánnal extraháljuk. A szerves extraktumokat egyesítjük, vízmentes magnézium-szulfát felett szárítjuk, szüljük és csökkentett nyomáson (2,7 kPa), 40 ’C-on szárazra betöményitjük. A kapott maradékot 120 ml acetonitrilben oldjuk. Az oldathoz 2,3 g oxálsav 60 ml acetonitrillel készített oldatát adjuk, és keverést 1 órán át folytatjuk 20 ’C körüli hőmérsékleten. A keletkezett csapadékot szűréssel elkülönítjük. így 8,1 g 3-butiril-oxi-2-[3-(4-fenil-l,2,3,6-tetrahidropirid-1 -il)-propil]-izoindolin-1 -on-oxalátot kapunk, amely 160 ’C-on olvad.

14. példa

0,8 g nátrium-hidrid (50%-os ásványolajos szuszpenzió) 20 ml vízmentes dimetil-formamiddal készített szuszpenziójához 20 ’C-on, és 10 perc alatt 6 g 2-(3-(4-fcnil-1,2,3,6-tetrahidropirid-1 -il)-propi 1] - 3-hidroxi-izoindolin-l-on 70 ml vízmentes dimetil-formamiddal készített oldatát adjuk, és másfél órán át keverjük. Ezt követően 10 perc alatt, 1,4 g acetil-kloridot adunk, és a keverést még 20 órán keresztül folytatjuk. A kapott szuszpenziót 70 ml desztillált vízbe öntjük és 4 x 5050 ml diklór-metánnal extraháljuk. A szerves extraktumokat egyesítjük, vízmentes magnézium-szulfát felett

-815

HU 202 227 Β szárítjuk, szűrjük és csökkentett nyomáson (2,7 kPa), 40 *C-on szárazra betöményítjük. A kapott maradékot 55 ml metil-etil-ketonban oldjuk. 1,3 g oxálsav 20 ml metil-etil-ketonnal készített oldatát adjuk hozzá, és a keverést 1 órán át folytatjuk 20 *C körüli hőmérsékleten. A keletkezett csapadékot szűréssel elkülönítjük. így

1,8 g 3-acetoxi-2-[3-(4-feniI-l,2,3,6-tetrahidropirid-l-il)-propil]-izoindolin-l-on-oxalátot kapunk, amely 166 ’C-on olvad.

15. példa g nátrium-hidrid (50%-os ásványolajos szuszpenzió) 25 ml vízmentes dimetil-formamiddal készített szuszpenziójához 20 ’C körüli hőmérsékleten és 10 perc alatt 7 g 2-[3-(4-fenil-l,2,3,6-tetrahidropirid-l-il)-propil]-3-hidroxi-izoindolin-l-on 75 ml vízmentes dimetil-formamiddal készített oldatát adjuk és 2 órán át keverjük. Ekkor 5 perc alatt 2,3 g izobutiril-kloridot adunk, és a keverést még 20 órán át folytatjuk. A kapott szuszpenziót 100 ml desztillált vízbe öntjük, és 4 x 50-50 ml diklór-metánnal extraháljuk. A szerves extraktumokat egyesítjük, és vízmentes magnézium-szulfát felelt szárítjuk, szűrjük és csökkentett nyomáson (2,7 kPa), 40 ’C-on szárazra betöményítjük. A kapott maradékot 45 ml metil-etil-ketonban oldjuk. Az oldathoz 1,5 g oxálsav, 35 ml metil-etil-ketonnal készített oldatát adjuk, és 1 órán át keveijük 20 ’C körüli hőmérsékleten. A keletkezett csapadékot szűréssel elkülönítjük, és 200 ml forrásban lévő metanolban átkristályositjuk. így 3 g

3-izobutiril-oxi-2-[3-(4-fenil-l,2,3,6-tetrahidropirid-1-il)-propil-izoindolin-l-on-oxalátot kapunk, amely 164 ’C-on olvad.

16. példa

I g nátrium-hidrid (50%-os ásványolajos szuszpenzió) 25 ml vízmentes dimetil-formamiddal készített szuszpenziójához 20 ’C körüli hőmérsékleten és 10 perc alatt 7 g 2-[3-(4-fenil-1,2,3,6-tetrahidropirid-l-il)-propil]-3-hidroxi-izoindolin-l-on 75 ml vízmentes dimetil-formamiddal készített oldatát adjuk és 2 (kán át keverjük. Ezt követően 5 perc alatt 3,5 g fenil-acetil-kloridot adunk hozzá, és a keverést még 20 órán át folytatjuk. A kapott szuszpenziót 100 ml desztillált vízbe öntjük, és 4 x 50-50 ml diklór-metánnal extraháljuk. A szerves extraktumokat egyesítjük, és vízmentes magnézium-szulfát felett szárítjuk, szűrjük, és csökkentett nyomáson (2,7 kPa), 40 ’C-on szárazra betöményítjük. A kapott maradékot 30 ml metil-etil-ketonban oldjuk. Az oldathoz 1,1 g oxálsav 15 ml metil-etil-ketonnal készített oldatát adjuk és 1 órán át keverjük 20 ’C körüli hőmérsékleten. A keletkezett csapadékot szűréssel elkülönítjük. így 4,2 g 3-fenil-acetoxi-2-[3-(4-fenil-l ,2,3,6-tctrahidropirid-l-il)-propil]-izoindolin-l-on-oxalátot kapunk, amely 134 ’C-on olvad.

17. példa

II g 2-[3-(4-fenil-l,2,3,6-tetrahidropirid-l-il)-propil]-3-hidroxi-izoindolin-l-on 80 ml ecetsavval készített oldatát 60 ’C körüli hőmérsékleten tartunk, és keverés közben 11,3 g cinkport adunk hozzá kis adagokban 10 perc alatt. A kapott szuszpenziót 120 ’C körüli hőmérsékleten tartjuk 5 órán át. A szuszpenziót csökkentett nyomáson (2,7 kPa), 80 ’C hőmérsékleten szárazra bepároljuk. A kapott maradékot 250 ml desztillált vízben oldjuk, és az oldatot 4 x 50-50 ml diklór-metánnal extraháljuk. A szerves extraktumokat egyesítjük, vízmentes magnézium-szulfát felett szárítjuk, szűrjük és csökkentett nyomáson (2,7 kPa), 40 ’C hőínérsékleten szárazra betöményítjük. A kapott csapadékot 25 ml forrásban lévő acetonitrilben átkristályositjuk. így 6,1 g 2-[3-(4-fenil-l,2,3,6-tetrahidropirid-l-il)-propil]-izoindolin-l-ont kapunk, amely 104 ’C-on oívad.

18. példa

3,6 g metil-2-formil-benzoát és 9,6 g 3-(4-fenil-l,2,3,6-tetrahidropirid-l-il)-l-amino-propán 255 ml tetrahidrofuránnal készített oldatához autoklávban -20 ’C körüli hőmérsékleten, 5 perc alatt 5 ml metil-merkaptánt adunk. Az oldatot 4 (kán keresztül 60 ’C körüli hőmérsékleten tartjuk. Ezt követően 20 ’C körüli hőmérsékletűre lehűtjük az oldatot, és 300 ml 1 n nátríum-hidroxid-oldat és 300 ml diklór-metán elegyébe öntjük, és 3 x 500-500 ml desztillált vízzel mossuk. A szerves fázist vízmentes magnézium-szulfát felett szárítjuk, szűrjük és csökkentett nyomáson (2,7 kPa), 40 ‘C-on szárazra betöményítjük. A kapott maradékot 20 ml etil-acetátban oldjuk, és 750 g szilikagélt tartalmazó, 8 cm átmérőjű oszlopra öntjük. Eluensként etil-acetátot használunk. Az első 3400 ml-t elimináljuk, és az ezt követően 3100 ml-t csökkentett nyomáson (2,7 kPa), 40 ’C-on szárazra betöményítjük. A kapott maradékot 70 ml metil-etil-ketonban oldjuk. Az oldathoz 1,7 g oxálsav 20 ml metil-etil-ketonnal készített oldatát adjuk, és a keverést 1 órán keresztül folytatjuk 20 ’C körüli hőmérsékleten. A keletkezett csapadékot szűréssel elkülönítjük. így 5,9 g 3-metiltio-2-[3-(4-fenil-1,2,3,6-tetrahidropirid-1 -il)-propil]-izoindolin-1-on-oxalátot kapunk, amely 169 ’C-on olvad.

A 3-(4-fenil-1 (2(5,6-tetrahidropirid-1 -il)-1 -amino-propánt a következőképpen állíthatjuk elő:

g 2-[3-(4-fenil-1,2,3,6-tetrahidropirid-l-il)-propil]-ftálimid 355 ml etanollal készített oldatához 20 perc alatt és 20 ‘Cköriili hőmérsékleten 17/2 ml hidrazin-monohidrátot adunk. A kapott oldatot 4,5 órán keresztül 78 ’C körüli hőmérsékleten tartjuk. Ezt követően 0 ’C körű li hőmérsékletre lehűtjük, és 30 perc alatt a keletkezett szuszpenzióhoz 82 ml tömény hidrogén-klorid-oldatot adunk, és a keverést 20 ’C körüli hőmérsékleten folytatjuk, 16 órán át. A keletkezett csapadékot szűréssel elkülönítjük, és 3 x 50-50 ml desztillált vízzel mossuk. A vizes fázist és az etanolos fázist egyesítjük, és 350 ml In nátrium-hidroxid-oldatot adunk hozzá, majd 3x500-500 ml diklór-metánnal extraháljuk. A szerves extraktumokat egyesítjük, vízmentes magnézium-szulfát felett szárítjuk, szűrjük és csökkentett nyomáson (2,7 kPa), 40 ’C-on szárazra betöményítjük. A keletkezett csapadékot 65 ml forrásban lévő izopropanolban átkristályositjuk. így 16 g 3-(4-fenil-l,2,3,6-tetrahidropirid-l-il)-l-amino-propánt kapunk, amely 190 ’C-on olvad.

A metil-2-formil-benzoátot az Eliel E. L. és Burgstahler, A. W. által, a J. Am. Chem. Soc-ben [71, 2251 (1949)] ismertetett módszer szerint állíthatjuk elő.

19. példa

7,8 g 3-(4-fcnil-1,2,3,6-tetrahidropirid-1-il)-1-amino-propán 90 ml acetonitrillel készített oldatához 20 ’C körüli hőmérsékléeten, és 10 perc alatt 2,5 g 2-acetil-benzoesavat adunk. A keverést 4 órán keresztül folytatjuk, majd 30 perc alatt 7,6 g 3-(4-fenil-l,2,3,6-tetrahid9

-917

HU 202 227 Β ropirid-l-il)-l-amino-propán-hidrokloridot adunk. A kapott szuszpenzióhoz 5 perc alatt 1,2 g nátrium-ciano-bór-hidridet adunk, 16 ólán keresztül keverjük. A kapott szuszpenziót szűrjük, és a csapadékot 20 ml acetonitrillel mossuk. A szerves fázisokat egyesítjük, 200 ml diklór-metánnal hígítjuk, majd 120 ml desztillált vízzel mossuk, vízmentes magnézium-szulfát felett szárítjuk, szénnel kezeljük, szűrjük, és csökkentett nyomáson (2,7 kPa), 40 C-on szárazra betöményítjük. A kapott maradékot 750 g alumínium-oxidot tartalmazó, és 6 cm átmérőjű oszlopra öntjük. Eluensként 1000 ml etil-acetátot alkalmazunk, és a kapott eluátumot elimináljuk. Ezt követően 1000 ml etil-acetát és metanol 98 : 2 térfogatarányú elegyével eluáljuk, és a megfelelő eluátumot csökkentett nyomáson (2,7 kPa), 50 ‘C-on szárazra bepároljuk. A kapott maradékot 20 ml butanonban oldjuk. 0,3 g oxálsav 10 ml butanonnal készített oldatát adjuk hozzá és 1 órán át keverjük 20 °C körüli hőmérsékleten. A keletkezett csapadékot szűréssel elkülönítjük, és 80 ml forrásban lévő acetonitrilben átkristályosítjuk. így 0,9 g 3-metil-2-[3-(4-fenil-1,2,3,6-tetrahidropirid- 1 -il)-propil] -izoindolin-1 -on-oxalátot kapunk, amely 147 ’C-on olvad.

20. példa

Inért atmoszférában lévő 8,6 g 2-[3-(4-fenil-l,2,3,6-tettahidropirid-l-il)-propil]-ftálimid 80 ml vízmentes tetrahidrofuránnal készített oldatához keverés közben 10 perc alatt, 20 ’C körüli hőmérsékleten, 16,5 ml dietiléteres, 3n fenil-magnézium-bromid-oldatot adunk hozzá. A keverést 3 órán át folytatjuk, majd 15 perc alatt 200 ml vizes, telített ammínium-klorid-oldatot adunk hozzá, és a hőmérsékletét 20 ’C körül tartjuk. A vizes fázist 4x 100-100 ml diklór-metánnal extraháljuk. A szerves extraktumokat egyesítjük, vízmentes magnézium-szulfát felett szárítjuk, szűrjük és csökkentett nyomáson (2,7 kPa), 40 ’C-on szárazra betöményítjük. A kapott maradékot 10 ml diklór-metánban oldjuk, és 100 g szilikagélt tartalmazó, 4 cm átmérőjű oszlopra öntjük. Eluensként 200 ml diklórá-metán és metanol 98,5:1,5 térfogatarányú oldatát használjuk, a megfelelő eluátumot csökkentett nyomáson (2,7 kPa), 40 ‘C-on szárazra bepároljuk. A kapott csapadékot 10 ml forrásban lévő acetonitrilben átkristályositjuk. így 2,6 g 2-[3-(4-fenil-1,2,3,6-tetrahidropirid-1 -il-propil]-3-fenil-3 •hidroxi-izoindolin-l-ont kapunk, amely 123 ’C-on olvad.

21. példa

12,4 g 2-[3-(4-fenil-l,2,3,6-tctrahidropirid-l-il)-propil]-3-fenil-3-hidroxi-izoindolin-l-on és 3,8 g nátrium-ciano-bór-hidrid, amelyek hőmérsékletét -25 ‘C-ra lehűtjük, 45 perc alatt 60 ml trifluor-ecetsavat adunk. Ezt követően 2 órán át keverjük, 20 ’C körüli hőmérsékleten. Az oldatot 150 ml diklór-metánnal hígítjuk, majd 130 ml telített, vizes nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal mossuk. A szerves fázist 4x100-100 ml diklór-metánnal extraháljuk. A szerves extraktumokat egyesítjük, 3 x 50-50 ml In hidrogén-klorid oldattal mossuk, szárítjuk vízmentes magnézium-szulfát felett, szénnel kezeljük, szüljük és csökkentett nyomáson (2,7 kPa), 40 ’C hőmérsékleten szárazra betöményítjük. A kapott maradékot 150 ml tetrahidrofuránban oldjuk. 4,5 ml 1,1,2,2-tetrametil-etilén-diamint adunk hozzá, és az oldatot 65 ’C körüli hőmérsékleten tartjuk egy órán át, majd 20 ’C körüli hőmérsékletre lehűtjük, az oldatot 300 ml diklór-metánnal hígítjuk, 5x 50-50 ml desztillált vízzel mossuk. A szerves fázist vízmentes magnézium-szulfát felett szárítjuk, szüljük, és csökkentett nyomáson (2,7 kPA), 50 ’C-on szárazra bepároljuk. A kapott maradékot 750 g semleges alumínium-oxidot tartalmazó 6 cm oszlopra öntjük. Eluensként 2000 ml etil-acetát és ciklohexán 40 : 60 térfogatarányú elegyét használjuk, az ennek megfelelő eluátumot elimináljuk, ezt követően 3000 ml etil-acetáttal eluáljuk, és a megfelelő eluátumot csökkentett nyomáson (2,7 kPa), 50 ’Con szárazra betöményítjük. A kapott maradékot 30 ml butanonban oldjuk. 0,7 g oxálsav 10 ml butanonnal készített oldatát adjuk hozzá és 1 órán át keverjük 20 ‘C körüli hőmérsékleten. A keletkezett csapadékot szűréssel elkülönítjük és 240 ml forrásban lévő acetonitrilben átkristályositjuk. így 1,6 g 3-fenil-2-[3-(4-fenil-l,2,3,6-tetrahidro-pirid-l-il)-propil]-izoindolin-l-on-oxalátot kapunk, amely 198 ‘C-on olvad.

22. példa

-25 ’C körüli hőmérsékletre lehűtött 15,2 g 2-(3-(4-fenil-1,2,3,6-tetrahidropirid-1 -iI)-propil]-3-hidroxi-3-benzil-izoindolin-1-önhöz és 4,6 g nátrium-ciano-bór-hidridhez 45 perc alatt 75 ml trifluor-ecetsavat adunk. 4 órán keresztül keverjük 20 ’C körüli hőmérsékleten. Az oldatot 150 ml diklór-metánnal hígítjuk, majd 200 ml telített, vizes nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal mossuk. A vizes fázist 4x 150-150 ml diklór-metánnal extraháljuk. A szerves extraktumokat egyesítjük, 3x 50-50 ml In hidrogén-klorid-oldattal mossuk, vízmentes magnézium-szulfát felett szárítjuk, szénnel kezeljük, szűrjük és csökkentett nyomáson (2,7 kPa), 40 ‘C-on szárazra betöményítjük. A kapott maradékot 150 ml tetrahidrofuránban oldjuk. 3,1 ml 1,1,2,2-tetrametil-etilén-diamint adunk hozzá és az oldat hőmérsékletét 65 ’C-on tartjuk 1 órán át. Ezt követően 20 ‘C körüli hőmérsékletre lehűtjük az oldatot, és 300 ml diklór-metánnal hígítjuk, 5x 50-50 ml desztillált vízzel mossuk. A szerves fázist vízmentes magnézium-szulfát felett szárítjuk, szűrjük, és csökkentett nyomáson (2,7 kPa), 50 ’C-on szárazra pároljuk. A kapott maradékot 20 ml acetonitrilben oldjuk. 0,7 g oxálsav 20 ml acetonitrillel készített oldatát adjuk hozzá, és 1 órán keresztül keverjük 20 ’C hőmérsékleten. A keletkezett csapadékot szűréssel elkülönítjük 280 ml forrásban lévő metanolban átkristályositjuk. így 4,6 g 3-benzil-2-[3-(4-fenil- 1,2,3,6-tetrahidropirid-1 -i 1)-propil]-izoindolin-1 -on-oxalátot kapunk, amely 219 ‘C-on olvad.

A 2-[3-(4-fenil-1,2,3,6-tetrahidropirid-1 -il)-propil]-3-benzil-3-hidroxi-izoindolin-l-ont a következőképpen állíthatjuk elő:

Inért atmoszférában 17,3 g 2-[3-(4-fenil-l,2,3,6-tetrahidropirid-l-il)-propil]-ftálimid 100 ml vízmentes letrahidrofuránnal készített oldatához keverés közben 30 perc alatt és 20 ’C körüli hőmérsékleten 75 ml benzil-magnézium-bromid-oldatot adunk, amelyet 3,6 g magnéziumreszelék és 19 g bcnzil-bromid 75 ml vízmentes tetrahidrofuránnal készített oldatából kiindulva állítunk elő. Ezt követően 3 órán keresztül keverjük, majd 15 perc alatt 200 ml vizes, telített ammónium-klorid-oldatot adunk hozzá, és a hőmérsékletét 20 ’C körül tartjuk. A vizes fázist 5x 100-100 ml diklór-metánnal extraháljuk. A szerves extraktumokat egyesítjük, vízmentes magnézium-szulfát felett szárítjuk, szűrjük, és csökken-1019

HU 202227 Β tett nyomáson (2,7 kPa), 40 ‘C-on szárazra bepároljuk. A kapott maradékot 50 ml etil-acetátban oldjuk, és 400 g szilikagélt tartalmazó, 8 cm átmérőjű oszlopra öntjük. 800 ml etil-acetáttal eluáljuk, és a megfelelő eluátumot csökkentett nyomáson (2,7 kPa) szárazra bepároljuk 40 ’C hőmérsékleten. így 17,8 g 2-[3-(4-fenil-1,2,3,6-tetrahidropirid-1 -il)-propil]-3-benzil-3-hidroxi-izoindolin-1 -ont kapunk, amelynek R_rértéke szilikagéllemezen diklór-metán és metanol 95:5 térfogatarányú elegyével 0,13.

23. példa

A 2. példa szerinti eljárással dolgozunk, azonban

4,6 g 3-hidroxi-2-{3-[4-(4-hidroxi-fenil)-piperazin-l-il]-propil)-izoindolin-l-on 115 ml metanollal készített oldatához keverés közben 20 ’C körüli hőmérsékleten 15 perc alatt 22,7 ml tömény kénsavat adunk. A keverést 5 órán át folytatjuk 65 ‘C körüli hőmérsékleten. Ezt követően 0 ’C körüli hőmérsékletre lehűtjük az oldatot, és 1 óra alatt 57 ml 33%-os, vizes ammónium-hidroxid-oldatot adunk hozzá. A keletkezett csapadékot szűrjük, és 50 ml metanollal mossuk. A szűrletet 200 ml desztillált vízzel és 50 ml vizes, 33%-os ammónium-hidroxid-oldattal hígítjuk, 4x 100-100 ml diklór-metánnal extraháljuk. A szerves extraktumokat egyesítjük, vízmentes magnézium-szulfát felett szárítjuk, szűrjük, és csökkentett nyomáson (2,7 kPa), 40 ‘C-on szárazra betöményítjük. A kapott maradékot 20 ml diklór-metánban oldjuk, és az oldatot 500 g szilikagélt tartalmazó 6 cm átmérőjű oszlopra öntjük. Eluensként diklór-metán és metanol 97 :3 térfogatarányú elegyét használjuk. Az első 800 ml-es frakciót elimináljuk, és az ezt követő 3000 ml-t csökkentett nyomáson (2,7 kPa) szárazra betöményítjük 50 ’C-on. A kapott maradékot 35 ml butanonban oldjuk. Az oldathoz 0,8 g oxálsav, 20 ml butanonnal készített oldatát adjuk és 1 órán keresztül keverjük 20 ’C körüli hőmérsékleten. A keletkezett csapadékot szűréssel elkülönítjük és 200 ml fonásban lévő acetonitrilben átkristályositjuk. így 1,4 g 3-metoxi-2- (3-[4-(4-hidroxi-fenil)-piperazin-1 -il] -propil} -izoindolin-1-on-oxalá tót kapunk, amely 147 ’C-on olvad.

A 3-hidroxi-2- {3-[4-(4-hidroxi-fenil)-piperazin-1 -il]-propil} -izoindolin-1 -ont a 3. példa szerinti eljárással állíthatjuk elő, amelyet a 2-[3-(4-fcnil-1,2,3,6-tetrahidropirid-l-il)-propil]-3-hidroxi-izoindolin-l-on előállítása során ismertettünk, azonban 12,3 g 2- {3-[4-(4-hidroxi-fenil)-piperazin-l-il]-propil)-ftálimid 350 ml metanol és 35 ml desztillált vízzel készített oldatából indulunk ki, amelyhez 20 ’C körüli hőmérsékleten 1,8 g kálium-bór-hidridet adunk. A keverést 24 órán át folytatjuk. A kapott oldatot 200 ml desztillált vízbe öntjük és 4x 100-100 diklór-metánnal extraháljuk. A szerves extraktumokat egyesítjük, vízmentes magnézium-szulfát felett szárítjuk, szűrjük és csökkentett nyomáson (2,7 kPa), 40 ’C-on szárazra betöményítjük. A kapott maradékot 30 ml forrásban lévő butanonban oldjuk, 20 C körüli hőmérsékletre lehűtjük, a keletkezett csapadékot szűréssel elkülönítjük. így 4,9 g 3-hidroxi-2- {3-[4-(4-hidroxi-feniI)-piperazin-l-iI]-propil]-izoindolin-l-ont kapunk, amely 190 ’C-on olvad.

A 2- {3-[4-(4-hidroxi-fenil)-piperazin-1 -il]-propil} -ftálimidet a 3. példa szerinti eljárással állíthatjuk elő, amelyet 2-[3-(4-fenil-l,2,3,6-tetrahidropirid-lil)-propilj-ftálimid előállításakor ismertettünk, azonban 18 g 2-(3-bróm-propil)-ftálimid és 17,4 g 4-(4-hidroxi-fenil)poperazin 300 ml toluollal készített oldatához keverés közben 10 perc alatt 20 ’C körüli hőmérsékleten 19 ml trietil-amint adunk. A keletkezett csapadékot 50 ml diklór-metánban oldjuk és 2000 g szilikagélt tartalmazó, 8 cm átmérőjű oszlopra öntjük. Eluensként diklór-metán és metanol 98 : 2 térfogatarányú elegyét alkalmazzuk. Az első 3000 ml-t elimináljuk és a megfelelő ezt követő 1500 ml eluátumot csökkentett nyomáson (2,7 kPa), 50 ’C-on szárazra betöményítjük. így 12,3 g narancssárga színű olajat kapunk, amelynek R_rértéke szilikagél lemezen diklór-metán és metanol 95: 5 térfogatarányú elegyével 0,3.

Az (I) általános képletű vegyületeket szabad alakjukban vagy gyógyászatban alkalmazható savaddíciós sóik alakjában, önmagukban vagy más gyógyászatban alkalmazható inért vagy fiziológiásán aktív anyagokkal együtt tartalmazó gyógyszerkészítmények lehetnek orálisak, parenterálisak, rektálisak vagy lokálisak.

Szilárd, orális gyógyszerkészítmények a komprimátumok, a pilulák, a porok (zselatinkapszulák, tokok) granulátumok. Ezekben a készítményekben a találmány szerinti hatóanyagot egy vagy több inért hígítószenei, mint keményítővel, cellulózzal, szacharózzal, laktózzal vagy szilikagéllel összekeverjük. A készítmények a hígítószereken kívül tartalmazhatnak egy vagy több lubrifikánst, mint magnézium-sztearátot vagy talkumot, színezéket, bevonóanyagot (drazsék) vagy egy festéket.

Folyékony, orális gyógyszerkészítményként alkalmazhatjuk az oldatokat, szuszpenziókat, emulziókat, szirupokat és elixfireket, amelyek gyógyászatban alkalmazható inért hígítószereket tartalmazhatnak, mint vizet, etanolt, glicerint, növényi olajokat vagy paraffinolajat. A készítmények a hígítószereken kívül tartalmazhatnak még nedvesítőszereket, édesítőszereket, sűrítőszereket, ízanyagokat vagy stabilizálószereket.

Steril, parenterális gyógyszerkészítmények lehetnek vizes vagy nem vizes készítmények, szuszpenziók vagy emulziók. Oldószerként vagy vivőszerként alkalmazhatunk vizet, propilén-glikolt, poli(etilén-glikol)-t, növényi olajokat, elsősorban olívaolajat vagy ennek befecskendezhető szerves észtereit, például etil-oleátot, vagy más megfelelő szerves oldószereket. A készítmények tartalmazhatnak más segédanyagokat is, elsősorban nedvesítőszereket, izotonizáló szereket, emulzifíkáló, diszpergáló vagy stabilizálószereket A sterilezést többféle módszerrel végezhetjük, például antiszeptikus szűréssel, a sterilező szert bevive a készítménybe, besugárzással vagy hő hatására. Szilárd steril készítményeket is előállíthatunk, amelyet a felhasználás előtt oldunk, steril befecsekendezhető közegben.

Parenterális készítmények a kúpok és a rektális kapszulák, amelyek a hatóanyagon kívül vivőanyagokat is tartalmaznak, mint kakaó, félszintetikus glicerideket vagy poli(etilén-glikol)-t.

Lokálisan alkalmazható készítmények a krémek, kenőcsök, lóciók, szemcseppek, szájvizek, orreseppek vagy az aeroszol készítmények.

A találmány szerinti készítményeket a humán terápiában a szerotonin okozta megbetegedésekben lehet alkalmazni, mint a központi idegrendszer megbetegedéseiben, a kardiovaszkuláris rendszer megbetegedéseiben, valamint a gasztrointesztinális traktus zavaraiban. Különösen jó hatásúak a következő megbetegedések kezelésében: anxietás, alvászavarok, depresszió, pszichózis, skizofrénia, migrén, asztma, magas vérnyomás,

-1121

HU 202 227 Β csalánkiütés, analgetikumként, valamint a vértestecskék aggregációját gátló készítményként.

Alkalmazott adag a vizsgált hatástól, a kezlés tartamától és a készítmény alkalmazási formájától függ; általában 10 és 300 mg közötti naponta orális alkalmazáskor felnőtteknek és az egyszeri adag 2 és 100 mg hatóanyag közötti.

Az adagolást általában az orvos határozza meg, a beteg korától, testsúlyától és más faktoroktól függően.

A következő példák a találmány szerinti készítményeket mutatják be korlátozó jelleg nélkül:

A példa

A szokásos eljárással 50 mg hatóanyagot tartalmazó zselatin kapszulákat állítunk elő:

3-metoxi-2- {3- [4-(4-fluor-fenil)-1,2,3,6-tetrahidropirid-1 -il]-propil} -izoindolin-1-on 50 mg cellulóz 18 mg laktóz 55 mg kolloid szilikagél 1 mg karboxi-metil-keményítő-nátrium 10 mg talkum 10 mg magnézium-sztearát 1 mg

B példa

A szokásos eljárással 50 mg hatóanyagot tartalmazó komprimálumot állítunk elő a következő összetétellel:

3-metoxi-2- {3- [4-(4-fluor-fenil)-1,2,3,6-tetrahidropidi-1 -il]-propi 1} -izoindolin-1-on 50 mg laktóz 104 mg cellulóz 40 mg poli(vinil)-pirrolidon 10 mg karboxi-metil-keményítő-nátrium 22 mg talkum 10 mg magnézium-sztearát 2 mg kolloid kovasav 2 mg hidroxi-metil-ccllulóz, glicerin- titán-dioxid 72: 3,5 : 24,5 arányú keveréke q. s.

bevont 245 mg végtömegű tablettához.

C példa

A szokásos eljárással 10 mg hatóanyagot tartalmazó befecskendezhető oldatot tartalmazó készítmény összetétele a következő:

3-metil-2-[3-(4-fenil-1,2,3,6-tetrahidro-

pirid- l-il)-propil]-izoindolin-l -on	10 mg
benzoesav	80 mg
benzilalkohol	0,06 ml
nátrium-benzoát	80 mg
95%-os etanol	0,4 ml
nátrium-hidroxid	24 mg
propilén-glikol	1,6 ml
ionmentesített víz	q. s. 4 ml-hez.

Claims

SZABADALMI IGÉNYPONTOK

1. Eljárás (I) általános képletű vegyületek és ásványi vagy szerves savval képzett savaddíciós sóik előállítására-a képletben

Ri jelentése 4-fenil-l,2,3,6-tetrahidropirid-l-Íl-csoport vagy 4-(4-fluor-fenil)-1,2,3,6-tetrahidropirid-l-il-csoport,

R₂ jelentése hidrogénatom, vagy egy vagy két szénatomos alkoxiesoport, hidroxilcsoport, alkilcsoport, alkil-tio-csoport, alkil-karbonil-oxi-csoport, fenil-alkil-karbonil-oxi-csoport, fenil-alkil-csoport vagy -NR4R5, a képletben

Rjelentése hidrogénatom vagy alkilcsoport,

Rs jelentése alkilcsoport, fenilcsoport vagy egy halogénatommal helyettesített fenilcsoport vagy piridilcsoport, és

R₃ jelentése hidrogénatom, vagy R₂ jelentése fenilcsoport és ekkor R₃ jelentése hidrogénatom vagy hidroxilcsoport; vagy

Ri jelentése 4-fenil-piperazin-l-il-csoport, a fenilcsoport 4-cs helyzetben egy halogénatommal vagy egy hidroxilcsoporttal van helyettesítve,

R₂ jelentése alkoxiesoport és

R₃ jelentése hidrogénatom, azzal a megkötéssel, hogy ha R_t jelentése 4-fenil-1,2,3,6-tetrahidropirid-l-il-csoport, R₂ nem jelenthet hidroxilcsoportot, az alkilcsoportok és az alkoxiesoportok, valamint a csoportokban lévő alkil- alkoxiesoportok 1-4 szénatomosak, egyenes vagy elágazó láncúak, hacsak másként említés nem történik azzal jellemezve, hogy

a) olyan (I) általános képletű vegyületek előállítására, amelyek képletben

R₂ jelentése alkoxiesoport,

Ri és R₃ jelentése a fentiekben megadott, egy (II) általános képletű vegyületet, a képletben

Ri jelentése az (I) általános képletű vegyületnél megadott, alkilezünk és a kapott terméket elkülönítjük, és kívánt esetben ásványi vagy szerves savval savaddíciós sóvá alakítjuk;

b) olyan (I) általános képletű vegyületek előállítására, ahol a képletben

R₂ jelentése hidroxilcsoport, és

Ri és R₃ jelentése a fentiekben megadott, egy (III) általános képletű vegyületet, a képletben Ri jelentése 4-(4-fluor-fenil)-l,2,3,6-tetrahidropirid-l-il)-csoport, redukálunk, a kapott terméket elkülönítjük, és kívánt ásványi vagy szerves savval savaddíciós sóvá alakítjuk;

c) olyan (I) általános képletű vegyületek előállítására, ahol a képletben

R₂ jelentése hidroxilcsoport, és

Ri és R₃ jelentése a fentiekben megadott, 2-(3-bróm-propil)-3-hidroxi-izoindolin- 1-ont egy ÓV) általános kcpletű aminnal, a képletben Re jelentése fluoratom, reagáltatunk, és a kapott terméket elkülönítjük, kívánt esetben ásványi vagy szerves savval savaddíciós sóvá alakítjuk;

d) olyan (I) általános képletű vegyületek előállítására, ahol a képletben

R₂ és R₃ jelentése hidrogénatom, és

Ri jelentése a fentiekben megadott, egy (II) általános képletű vegyületet, a képletben Ri jelentése 4-feniI-l,2,3,6-tetrahidropÍrid-l-il-csoport, vagy 4-(4-fluor-fenil)-l,2,3,6-tetrahidropirid-1-il-csoport, redukálunk, a kapott terméket elkülönítjük, és kívánt

-1223

HU 202 227 Β esetben ásványi vagy szerves savval savaddiciós sóvá alakítjuk,

e) olyan (I) általános képletű vegyületek előállítására, ahol a képletben

R₂ jelentése alkilcsoport és

Rí és R₃ jelentése a fentiekben megadott, egy (VII) általános képletű vegyületet, a képletben Re jelentése alkilcsoport, egy (VIII) általános képletű aminnal reagáltatunk, a képletben

R» jelentése hidrogénatom vagy fluoratom, a kapott terméket elkülönítjük, és kívánt esetben ásványi vagy szerves savval savaddiciós sóvá alakítjuk;

f) olyan (I) általános képletű vegyületek előállítására, ahol a képletben

R₂ jelentése alkil-tio-csoport, és

R! és R₃ jelentése a fentiekben megadott, metil-2-formil-benzoátot egy (VIII) általános képletű aminnal, a képletben Rs jelentése hidrogénatom vagy íluoratom, reagáltatunk, alkil-merkaptán jelenlétében, a kapott terméket elkülönítjük, és kívánt esetben ásványi vagy szerves savval savaddiciós sóvá alakítjuk;

g) olyan (I) általános képletű vegyületek előállítására, ahol a képletben

R₂ jelentése alkoxicsoport, alkil-karbonil-oxi-csoport, vagy fenil-alkil-karbonil-oxi-csoport, és

Rí és R₃ jelentése a fentiekben megadott, egy (II) általános képletű vegyületet, a képletben

Rí jelentése a fentiekben megadott, egy (X) általános képletű vegyülettel, a képletben

Rio jelentése alkilcsoport, alkil-karbonil-csoport, vagy fenil-alkil-karbonil-csoport, és Hal jelentése halogénatom, a kapott terméket elkülönítjük, és kívánt esetben ásványi vagy szerves savval savaddiciós sóvá alakítjuk;

h) olyan (I) általános képletű vegyületek előállítására, ahol a képletben

R₂ jelentése fenil-alkil-csoport, vagy fenilcsoport és R3 jelentése hidrogénatom,

Rí jelentése a fentiekben megadott, egy (XI) általános képletű vegyületet, a képletben

Rí jelentése a fentiekben megadott,

R₂ jelentése fenilcsoport vagy fenil-alkil-csoport, redukálunk, a kapott terméket elkülönítjük, és kívánt esetben ásványi vagy szerves savval savaddiciós sóvá alakítjuk;

i) olyan (I) általános képletű vegyületek előállítására, ahol a képletben

R₂ jelentése fenilcsoport,

R₃ jelentése hidroxilcsoport és

Rí jelentése a fentiekben megadott, egy fenil-magnézium-halogenidet egy (ΙΠ) általános képletű vegyülettel, a képletben

Rí jelentése 4-fenil-l,2,3,6-tetrahidropirid-l-il-csoport, vagy 4-(4-fluor-fenil)-l,2,3,6-tetrahidropirid-1-il-csoport, reagáltatunk, a kapott terméket elkülönítjük, és kívánt esetben ásványi vagy szerves savval savaddiciós sóvá alakítjuk;

j) olyan (I) általános képletű vegyületek előállítására, ahol a képletben

R₂ jelentése -NR4R5 általános képletű csoport és Rí, R₃, R4 és R_s jelentése a fentiekben megadott, egy (XII) általános képletű amint, a képletben

R4 és R₅ jelentése a fentiekben megadott, reagáltatunk egy (II) általános képletű vegyülettel, a képletben

Rí jelentése a fentiekben megadott, a kapott terméket elkülönítjük, és kívánt esetben ásványi vagy szerves savval savaddiciós sóvá alakítjuk;

k) olyan (I) általános képletű vegyületek előállítására, ahol

R₂ jelentése -NRJRj általános képletű csoport és Rí, R₃, R, és Rj jelentése a fentiek szerinti, egy (XIII) általános képletű vegyületet, a képletben R4 és R₅ jelentése a fenti, reagáltatunk egy (XV) általános képletű vegyülettel, ahol a képletben Rí jelentése a fentiek szerinti, a kapott terméket elkülönítjük, és kívánt esetben ásványi vagy szerves savval savaddiciós sóvá alakítjuk.
2. Az 1. igénypont szerinti eljárás olyan (I) általános képletű vegyületek, ásványi vagy szerves savval képzett savaddiciós sóik előállítására, ahol a képletben

Rí 4-fenil-1,2,3,6-tetrahidropirid-1-il-csoport vagy 4-(4-fluor-fenil)-l,2,3,6-tetrahidropirid-l-il-csoport,

R₂ jelentése 1-2 szénatomos alkoxicsoport, hidroxilcsoport, alkilcsoport, alkil-tio-csoport vagy alkil-karbonil-oxi-csoport, és

R₃ jelentése hidrogénatom vagy

Rí jelentése 4-(4-fluor-fenil)-piperazin-l-il-csoport,

R₂ jelentése alkoxicsoport és

Rj jelentése hidrogénatom;

azzal a megkötéssel, hogy ha

Rí jelentése 4-fenil-l,2,3,6-tctrahidropirid-l-il-csoport,

R₂ nem jelenthet hidroxilcsoportot, és az alkil- és alkoxiesoportok, valamint alkil- és alkoxi-részek egyenes vagy elágazó láncú 1-4 szénatomos csoportok, azzal jellemezve, hogy megfelelően helyettesített kiindulási anyagokat alkalmazunk.
3. Eljárás szerotonin antagonista hatású gyógyszerkészítmények előállítására, azzal jellemezve, hogy egy vagy több, az 1. igénypont szerint előállított (I) általános képletű vegyületet, ahol

Rí, R₂ és R₃ jelentése az 1. igénypontban megadottakkal megegyezik, és/vagy gyógyászatilag megfelelő savaddiciós sóját a gyógyszertechnológiában szokásos segédanyagokkal összekeverve gyógyszerkészítménnyé alakítjuk.