HU198496B - Process for producing new macrolide compounds - Google Patents

Description

A találmány tárgya eljárás olyan új makrolid vegyületek előállítására, amelyek makrolidok bizonyos ismert osztályaival, beleértve a milbemicineket és az avermektineket, kémiailag rokonok. A találmány szerinti eljárással előállított vegyületeket tartalmazó ké- 5 szítmények értékes akaricid, inszekticid és féregirtó hatásúak.

16-tagú makrolid gyűrűt mint alapszerkezetet tartalmazó ismert vegyületek közül számos olyan osztály ismeretes, amelybe tartozó vegyületeket különböző 10 mikroorganizmusok fermentálásával vagy ilyen természetes fermentációs termékek kémiai átalakítása útján félszintetikusan állítanál elő, és amelyek akaricid, inszekticid, féregirtó és antiparazita hatásúak.

A milbemicineket és az avermektineket az ilyen 15 ismert vegyületek két különböző csoportjának tekinthetjük, azonban számos másfajta ismert vegyület is van, amelyeket különböző nevekkel vagy kódszámokkal azonosítanak. Az ezeknek a kükönböző makrolid vegyületeknek a nevét általában azoknak a mikroorganizmusoknak a nevéből vagy kódszámából veszik, amelyek ezeknek a csoportoknak a természetben előforduló tagjait képesek előállítani, és ezeket a neveket rendszerint úgy használják, hogy az azonos osztályba tartozó összes, kémiailag rokon vegyületek 25 kiterjedjenek. Ennek eredményeképpen nincsen olyan standardizált szisztematikus nomenklatúra, amely ezekre a vegyületekre általánosságban vonatkozna.

Mindenféle félreértés megelőzése céljából a következőkben olyan standardizált nomenklatúra-rend- 30 szert fogunk használni, amely a szerves vegyületek származékainak megnevezésére szolgáló általános szabályokat követi és amely arra a hipotetikus alapvegyületre van alapítva, melyet milbemicin-ként definiálunk és a (A) általános képlettel jellemzünk. Min- 35 denféle kétségek megelőzése céljából a (A) képlet a makrolid gyűrú-rendszer azon helyzeteiben számozással van ellátva, amely helyzetek a legfontosabbak a következőkben ismertetendő találmány szerinti vegyületek szempontjából.

A természetes úton előállítható milbemicinek olyan makrolid vegyületek, amelyek antelmintikus (féregirtó), akaricid és inszekticid hatásukról ismeretesek.

A milbemicin D a 4 346 171 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírásból ismeretes, 45 amelyben B-41D vegyületként említik. Az A₃ és A4 kódszámú milbemicinek a 3 950 360 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírásból ismertek. Ezek a vegyületek is leírhatók a fenti (A) képlettel, amelynek a 25-helyzete ezeknek a vegyü- 50 leteknek az esetében metil-, etil- vagy izopropilcsoporttal helyettesített, annak megfelelően, hogy a milbemicin A₃, milbemicin A4 vagy milbemicin D vegyületről van szó. A 25-helyzetben szek-butilcsoporttal helyettesített milbemicin- analógot a 4 173 571 számú 55 amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírásban ismertetik.

A későbbiekben az eredeti milbemicinek különböző származékait állították elő és vizsgálták ezeknek a származékoknak a hatását. így például az 57-139079, 60 57-139080, 59-33288 és 59-36681 számú publikált japán szabadalmi bejelentésekbők (Kokai), illetve a 4 530 921 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírásból epoxi- milbemicinek váltak ismertté. Az 5-helyzetben észterezett milbemicineket 65 ismertetnek a 4 201 871, 4 206 205, 4 173 571, 4 '71 314, 4 203 976. 4 289 760, 4 457 920, 4 579 864 és 4 547 491 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírásokban, a 8184, 102 721, 115 930, 180 539 és 184 989 számú publikált európai szabadalmi bejelentésekben, valamint az 5-120589 és 5916894 Sx.ámú publikált japán szabadalmi bejelentésekben. A 4 423 209 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírásból 13- hidroxi-5-oxo-milbemicin-származékok váltak ismertté. A 4 547 520 számú amerikai egyesült államokbéli szabadalmi leírásban és a 203 832 számú publikált európai szabadalmi bejelentésben milbemicin- 5-oxiin-származékokat ismertetnek.

A jelen találmány szempontjából különösen fontosak a 13- helyzetben észterezett milbemicin-származékok. Ilyen vegyületeket ismertetnek a 4 093 629 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírásban és a 186 403 számú publikált európai 20 szabadalmi bejelentésben, továbbá a 2 168 345 számú publikált angol szabadalmi bejelentésben is. Az utóbbi olyan milbemicin- származékokat ismertet, amelyeknél a 13-helyzetben lévő karboxilcsoport vagy észterezett karboxilcsoport mellett az 5- helyzetben hidroxilcsoport vagy észterezett hidroxilcsoport van.

Miként a milbemicinek, az avermektinek is ugyanebből a 16-tagú gyűrűt tartalmazó makrolid vegyületből származtathatók le. Avermektineket ismertetnek például a J. Antimicrob. Agents Chemother., 15(3), 361 - 367 (1979) szakirodalmi helyen. Ezek a vegyületek a fenti (A) képlettel jellemezhetők, azcitóan a 22- és 23-helyzetekben szén-szén kettőskötés van és a 13-helyzetben 4’- (alfa-L-oleandrozil)-alfa-L-oleandrozil-oxi-csoport helyezkedik el. A 25-helyzet izopropilcsoporttal vagy szek-butil-csoporttal lehet helyettesítve, ennek megfelelően az adott vegyületeket avermektin Bib és avermektin Bu névvel illetjük. A 22,23- dihidro-avemrektin Bi_a és Bib a 22- és 23helyzetek közötti kettőskötés redukálásával állíthatók 40 elő, illetve a 4 199 569 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírásban kerültek ismertetésre. Az avermektinek aglükon-származékai (amelyek inilbemicin-analógok) a szakirodalomban néha nint C-076 vegyületek kerülnek említésre, és ezeknek a vegyületeknek különböző származékaik ismeretesek, így például a 4 201 861 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírásban olyan származékokat ismertetnek, amelyek a 13-helyzetben rövidszénláncú alkanoilcsoporttal vannak helyettesítve.

A 170 006 számú publikált európai szabadalmi bejelentésben fermentáció útján előállított bioaktív vegyületek olyan családját ismertetik, amelyeket kollektiven az LL-F28249 kódszámmal azonosítanak. Ezek közül néhány vegyületnek olyan 16-tagú makrolid szerkezete van, amely megfelel a fenti (A) képletnek, a 23-helyzetben hidroxilcsoporttal és a 25-helyzetben 1-metil-l- propenil-, 1-metil-1-butenilvagy 1,3-dimetil-l-butenil- csoporttal helyettesítve. Ezeknél a vegyületeknél az 5-helyzetű hidroxilcsoport nretoxicsoporttal lehet helyettesítve.

A 2 176 182 számú publikált angol szabadalmi bejelentésből a makrolid antibiotikumoknak egy másik olyan csoportja ismeretes, amely megfelel a fenti (A) képletnek, az 5-helyzetben gdott esetben helyettesített hidroxilcsoportot, a 23-helyzetben adott esetben he-31

HU 198496 Β lyettesített hidroxilcsoportot vagy oxocsoportot és a 25-helyzetben alfa-elágazó alkenilcsoportot tartalmazva.

A rokon makrolid-származékok egy további csoportját ismertetik a 62-29590 számú publikált japán szabadalmi bejelentésben. Ezeknek a vegyületeknek a szerkezete megfelel a fenti (A) szerkezetnek, az

5-helyzetben hidroxi- vagy metoxicsoportot tartalmazva. A gyűrű 13-helyzetében 4’-(alfa-L-oleandrozil)alfa-L-oleandrozil- oxi-csoporttal van helyettesítve, miként az avermektineknél, továbbá a 22- és a 23helyzetek között szén-szén kettőskötés lehet vagy pedig alternatív módon a 23-helyzet hidroxicsoporttal lehet helyettesítve. A 25-helyzetű helyettesítő olyan típusú, amely nem található meg a természetes úton előállítható avermektineknél és milbemicineknél. így például ez a helyettesítő különböző alfa-elágazó alkilcsoport, alkenilcsoport, alkinilcsoport, alkoxi-alkilcsoport, alkil-tio-alkilcsoport és cikloalkil-alkil-csoport, illetve cikloalkilcsoport, cikloalkilcsoport vagy heterociklusos csoport lehet. Ezt a 25- helyzetű helyettesíttőt úgy viszik be a molekulába, hogy az avermektint termelő mikroorganizmussal végzett tenyésztés útján kapott fermentléhez hozzáadják a megfelelő karbonsavat vagy az utóbbi valamelyik reakcióképes származékát.

A fentiekben ismertetett, milbemicinekkel rokon makrilid vegyületek mind-mind arról ismertek, hogy antibiotikus, féregirtó, ektoparaziticid, akaricid vagy más peszticid hatások közül eggyel vagy többel rendelkeznek. Mindazonáltal folyamatosan fennáll az igény olyan vegyülétckre, amelyek a kártevők egy vagy több osztálya vonatkozásában fokozott hatást mutatnak.

Felismertük, hogy az ilyen típusú, milbemicinbázisú vegyületek aktivitása fokozható, ha a makrolid gyűrűrendszer szubsztituenseinek kombinációját megfelelően választjuk meg, különösen az 5- és 13-helyzetekben. Közelebbről felismertük, hogy a technika állása szerint ismert, a 13-helyzetben észterezett származékok aktivitása fokozható, ha ebben a helyzetben az észtercsoportokat a későbbiekben ismertetett módon megfelelően választjuk meg.

A találmány szerinti eljárássál előállítható vegyületek tehát az (I) általános képlettel jellemezhetők. Ebben a képletben

X jelentése hidrogénatom vagy hidroxilcsoport;

Y jelentése =N-0R³ vagy -OR⁴ általános képletű csoport, és ezekben a csoportokban

R³ jelentése hidrogénatom; adott esetben fenilvagy karboxilcsoporttal helyettesített, 1-4 szénatomot tartalmazó alkilcsoport; az álkérészben 1-17 szénatomot tartalmazó alkil- karbonilcsoport; N(1-4 szénatomos)alkil- vagy N,N-di(l-4 szénatomos)alkil-karbamoilcsoport; 1-4 szénatomos alkilcsoporttal helyettesített fenil-szulfonilcsoport; 2—4 szénatomos alkinilcsoport; penta-(2-5 szénatomos)-alkanoil-glükonilcsoport; vagy di(l-4 szénatomosjalkoxi-tiofoszforilcsoport; és

R⁴ jelentése hidrogénatom; az alkilrészben 1-4 szénatomot tartalmazó, adott esetben karboxilcsoporttal helyettesített alkil-karbonilcsoport; halogénatommal helyettesített 2-5 szénatomos alkanoilcsoport; az alkilrészben 1-4 szénatomot tartalmazó alkoxi-karbonilcsoport; vagy (2—5 szénatomosjalkanoil- oxi-(2-5 szénatomos)alkanoilcsoport;

R¹ jelentése 1-4 szénatomos alkil- vagy egyetlen kettőskötést tartalmazó, 4—8 szénatomos alkenilcsoport,

R² jelentése R⁵-(O)n-általános képletű csoport, ha Y jelentése =N-0R³ csoport, melyben ha n értéke 0 vagy 1, és

R⁵ jelentése

1) hidrogénatom;

2) 1-17 szénatomot tartalmazó alkilcsoport; vagy

3) olyan 1-6 szénatomos alkilcsoport, amely helyettesítve van halogénatommal vagy 1—4 szénatomos alkoxi-, az alkilrészben 1-6 szénatomot tartalmazó alkoxi-karbonil-, adott esetben oxocsoporttal szubsztituált 3-8 szénatomos cikloalkil-, di(l—4 szénatomos)alkil-szilil-oxi-, fenil-tio-, 2-5 szénatomos alkanoil-oxi-, piridinil-, naftil-, piridonil-, tienil-, adott esetben halogénatommal szubsztituált fenoxi-, 1-4 szénatomos alkilcsoporttal szubsztituált dioxolanil-, 2-5 szénatomos alkanoil-oxi-, 2-4 szénatomos alkinil-oxi-, (halogén-(l-4 szénatomos)alkil-piridinil)-oxi-fenoxi-) vagy olyan fenilcsoporttal, amely maga is adott esetben helyettesítve lehet halogénatommal vagy hidroxil-, fenoxi-, 1—4 szénatomos alkoxi-, tri(l—6 szénatomos)alkil-szilil-oxi-, nitro- vagy adott esetben halogénatommal helyettesített 1-4 szénatomos alkilcsoporttal, vagy n értéke 0, és

R⁵ jelentése 1) olyan fenilcsoport, amely adott esetben szubsztituálva lehet halogénatommal, adott esetben halogénatommal szubsztituált 1-6 szénatomos alkilcsoporttal, di(l—4 szénatomos)alkil- aminocsoporttal, hidroxilcsoporttal, tri( 1—6 szénatomos)alkilszilil-oxicsoporttal, 1-4 szénatomos alkilcsoporttal, 2-5 szénatomos alkanoil-oxicsoporttal, nitrocsoporttal, vagy fenoxicsoporttal,

2) 3-8 szénatomos cikloalkilcsoport, amely adott esetben szubsztituálva lehet 1-4 szénatomos alkil-, oxo-, fenil-, vagy 2- 4 szénatomos halogénalkenilcsoporttal,

3) furilcsoport, amely adott esetben szubsztituálva lehet 1-4 szénatomos alkil-csoporttal

4) pirídilcsoport, amely adott esetben szubsztituálva lehet halogénatommal vagy 1-4 szénatomos alkiltiocsoporttal,

5) adamantilcsoport,

6) tienilcsoport,

7) kromanilcsoport, amely szubsztituálva van 1-4 szénatomos alkil vagy 1-4 szénatomos alkoxicsoporttal,

8) fluorenilcsoport,

9) xantenilcsoport,

10) 3- vagy 4-tagú, heteroatomként egyetlen oxigénatomot tartalmazó telített heterociklusos csoport amely 1-4 szénatomos alkilcsoporttal szubsztituált,

11) 2,3-dihidro-3-oxo-pirido(2,1 -c)-1,2,4-triazolilcsoport

12) indenilcsoport, amely szubsztituálva van 1-4 szénatomos alkilcsoporttal,

13) benzotienilcsoport, amely adott esetben halogénatommal szubsztituált lehet, és ha Y jelentése -OR⁴ általános képletű csoport, akkor R² jelenthet

1) fenil-(l—4 szénatomos)alkilcsoportot, amelynek fenilrésze adott esetben szubsztituálva lehet halo4

HU 198496 Β génatommal vagy hidroxil-, tri(l—4 szénatomos)alkil-szilil-οχϊ-, fenil-, nitro-, amino vagy adott esetben halogénatommal helyettesített 1-4 szénatomos alkilcsoporttal és alkilrésze adott esetben szubsztituálva lehet 1-4 szénatomos alkoxi- vagy 3-8 szénatomos ciikoalkilesoporttal,

2) fenil-tio(l—4 szénatómos)alkilcsoportot,

3) piperidon-(l-4 szénatomos)alkilcsoportot,

4) piridin-(l-4 szénatomos)alkilcsoportot,

5) piridon-(l-4 szénatomos)alkilcsoportot, vagy

6) fenoxi-(l-4 szénatomos)alkilcsoportot, amelynek fenoxirésze adott esetben szubsztituálva lehet halogénatommal vagy fenoxi- vagy halogénül-4 szénatomos)alkil-piridinilcsoporttal,

A fenti (I) általános képletű vegyületek féregirtó, akaricid és inszekticid hatásúak, így alkalmasaié féregirtó, akaricid és inszekticid készítmények előállítására gyógyászatilag, mezőgazdaságilag, állatgyógyászatilag vagy kertgazdaságilag elfogadható hordozó-, hígító- és segédanyagokkal kombinációban.

Az (I) általános képletű vegyületeket hatóanyagként tartalmazó gyógyszerek ugyanakkor alkalmasak emberek és állatok kezelésére férgek, atkát és rovarok által okozott fertőzések megelőzése vagy megszüntetése céljából.

Az (I) általános képletű vegyületekkel tehát megvédhetek állatok vagy növények olyan kártevők által okozott károsodásoktól, mint az atkák, férgek és rovarok abban az esetben, ha a hatóanyagok ezekre az állatokra, növényekre, növényi magvakra vagy ezeknek az állatoknak, növényeknek vagy magvaknak a közelébe juttatjuk ki. Visszatérve az I) általános képletre, a következőkben az egyes helyettesítők jelentésére adunk példákat.

Ha R¹ jelentése 1-4 szénatomot tartalmazó alkil-. csoport, akkor ez a csoport egyenes vegy elágazóláncú lehet, és példaként megemlíthetjük a metil-, etil-, propil-, izopropil-, butil-, izobutil-, szek-butil- vagy terc-butilcsoportokat. Előnyös, ha ez az alkilcsoport metil-, etil-, izopropil- vagy szek-butilcsoportoi jelent. Előnyös lehet továbbá az is, ha ez az alkilcsoport alfa-elágazó, 3 vagy 4 szénatomot tartalmazó alkilcsoport.

Ha R¹ jelentése alkilcsoport, akkor egyenes vagy elágazóláncú, 4— 8 szénatomot és egyetlen kettőskötést tartalmazó csoport lehet. Ezekre a csoportokra példaképpen az l-metil-l-propenil-, 1-metil- 1-butenilés 1,3-dimetil-l-butenilcsoportot említhetjük. Az alfaelágazó alkenilcsoportok különösen előnyösek.

R¹ jelentésében a leginkább előnyös csoportok a metil-, etil-, izopropil-, szek-butil-, 1-metil-1-propenil-, 1-metil-l-butenil- és 1,3-dimetil-l-buteniIcsoportok.

Ila R³ jelentése 1-4 szénatomot tartalmazó alkilcsoport, akkor ez a csoport egyenes vagy elágazóláncú és például R¹ kapcsán említett alkilcsoportok valamelyike lehet.

Az R³ helyén hidrogénatomot tartalmazó (I) általános képletű vegyületek oximok és ezért észterszármazékokat képezhetnek.

Az (I) általános képletű vegyületek előnyös csoportját alkotják azok a vegyületek, amelyek képletében R³ jelentése hidrogénatom vagy di(l—6 szénatomot tartalmazó)alkil-karbamoil-csoport. Ezek közül a vegyületek közül is különösen előnyösek azok a vegyületek, amelyek képletében R³ jelentése hidrogénatom, de a leginkább előnyösek azok a vegyületek, amelyek képletében R³ jelentése hidrogénatom, illetve ezeknek a propionil- és pivaloilészterei.

Az Y helyén -OR⁴ általános képletű csoportot tartalmazó (I) általános képletű vegyületekben R⁴ jelentése hidrogénatom lehet, így tehát az 5-helyzetű helyettesítő hidroxilcsoport lehet. Szakember számára érthető, hogy a hidroxilcsoport észtereket képezhet az R⁴ jelentésénél korábban megadott csoportokkal.

Ha R² jelentése R⁵-(O)_n-általános képletű csoport és R⁵ jelentése alkilcsoport, akkor ez a csoport 1-17 szénatomot tartalmazó, egyenes vagy elágazóláncú csoport lehet. Példaképpen megemlíthetjük erre a csoportra a melil-, etil-, propil-, izopropil-, butil-, szek-butil-, izobutil-, tercbutil-, pentil-, hexil-, heptil-, oktil-, nonil-, decil-, 3-metil-nonil-, 8-metil-nonil-,

3-etil-oktil-, 3,7-dimetil-oktil-, undecil-, dodecil-, tridecil-, tetradecil-, pentadecil-, hexadecil-, 1-metil-pentadecil-, 14- metil-pentadecil-, 13,13-dimetil-tetradecil-, heptadecil- és 15- metil-hexadecilcsoportokat.

Ha R⁵ jelentése cikloalkilcsoport, akkor ez 3-8 gyürübeli szénatomot tartalmazó monociklusos vagy kondenzált policiklusos (előnyösen biciklusos) gyűrűrendszer lehet. E csoportra példaképpen az R³ helyettesíttő jelentésénél felsorolt csoportok valamelyikét említhetjük.

Az R⁵ csoport adott esetben egy vagy több helyettesítőt hordozhat, miként ezt az (I) általános képlet helyettesítőinek definiálásánál megadtuk. Ha helyettesíttőként egy alkilcsoport kerül alkalmazásra, akkor ez a csoport a korábbiakban említett, 1-4 szénatomot tartalmazó alkilcsoportok bármelyike lehet. Ha 1-4 szénatomot tartalmazó alkoxi-helyettesítő van jelen, akkor ez az említett alkilcsoportok bármelyikének megfelelhet, így például metoxi- vagy etoxiesoport lehet. Ha helyettesítőként 2-7 szénatomot tartalmazó alkoxi-karbonilcsoport van jelen, akkor ennek az alkoxirésze megfelelhet az említett alkoxicsoportok bármelyikének, azaz például ez a csoport metoxi-karbonil-, etoxi- karbonil-, propoxi-karbonil vagy tercbutoxi-karbonilcsoport lehet. Ha a helyettesítő halogénatom, akkor ez az atom fluor-, klór-, bróm-, vagy jódatom lehet.

Ha R⁵ helyettesíttője dialkil-aminocsoport, akkor mindkét alkilrész 1-4 szénatomot tartalmazó, a korábbiakban már említett alkilcsoport lehet.

Ha R⁵ helyettesítője 1-4 szénatomot tartalmazó alkil-tiocsoport, akkor ezek alkilrésze a korábbiakban említett, 1-4 szénatomot tartalmazó alkilcsoportok bármelyike lehet. Az ilyen csoportokra példaképpen megemlíthetjük a metil-tio-, etil-tio-, propil-tio, butil-tio és szek-butil-tio-csoportot.

Ha R⁵ helyettesíttője 1-6 szénatomot tartalmazó lialogénalkilcsoport vagy 2-4 szénatomot tartalmazó halogén- alkenilcsoport, akkor ezeknek a csoportoknak εζ alkil- vagy alkenil része a korábbiakban említett alkil- illetve alkenilcsoportok bármelyike lehet. Ezek ε csoportok előnyösen 1-4 halogénatommal, éspedig ε korábban említett halogénatomok bármelyikével lehetnek szubsztituálva. Az ilyen típusú csoportokra példaképpen megemlíthetjük a klór-metil-, bróm-metil- , triklór-metil-, 2-klór-etil-, 2,3-dibróm-propil-, 2,2,2- triklór-etil-, 1,2,2,2,-tetrabrőm-etil-, 2,2-dibrómvinil- vagy 2,2-diklór-vinil csoportot.

HU 198496 Β

R⁵ jelentésére előnyös példaként említhetjük a következőket: hidrogénatom; 1-17 szénatomot tartalmazó alkilcsoport, például metil-,etil-, izopropil-, tercbutil-, pentil-, heptil- vagy pentadecilcsoport; 3-8 szénatomot tartalmazó cikloalkilcsoport, például ciklopropil-, ciklobutil-, dklohexil-, 1-metil- dklopropil-,

1- inetil-ciklohexilcsoport; adamantilcsoport; 1-6 szénatomot tartalniatző halogénezett alkilcsoport, például trifluor-metil-, jód-metil-, klór-metil-, bróm-inetil-, triklór- metil-, tribróm-metil-, 2-klór-etil-, fluor-metii-,

2- fluor-etil- , 2-bróm-etil-, 1,1-diklór-etil-, 1,1-dimetil-2-klór-etil-, 2,2,2-triklór-etil-, 2,2,2,-tribróm-etilvagy 2,2,2-trifluor- etilcsoport; az alkil- és alkoxirészben egyaránt 1-4 szénatomot tartalmazó alkoxialkilcsoport, például metoxi-metil-, etoxi- metil-, metoxi-etil- vagy 2-metoxi-etilcsoport; az alkilrészben

1- 6 szénatomot tartalmazó és adott esetben gyűrűjén halogénatommal helyettesített fenil-oxi-alkilcsoport, például fenoxi-metil- vagy 4-fIuor-fenoxi-metiícsoport; acetoxi-metil- vagy pivaloil-oxi-metilcsoport; halogén-alkenil-szubsztituált cikloalkilcsoport, például

2- (2,2-diklór-vinií)-3,3-diinetil- ciklopropilcsoport; 79 szénatomot tartalmazó fenil-alkilcsoport, például benzil-, fenetil-, alfa-metil-benzil- vagy alfa,alfa- dimetil-benzilcsoport; fenilcsoport; halogén-fenilcsoport, például 2-, 3- vagy 4-bróm-fenilcsoport, 2-, 3vagy 4-fluor- fenilcsoport, 2,4-diklór-fenilcsoport, 2,5diklór-6-metoxi- fenilcsoport, 2,3,4,5,6-pentafluor-fenilcsoport vagy 2,6-difluor- fenilcsoport; az alkoxirészben 1-4 szénatomot tartalmazó alkoxi- fenilcsoport, például metoxi-fenilcsoport; nitrofenilcsoport, például 4-nitro-fenilcsoport; az alkilrészben 1-4 szénatomot tartalmazó alkil-fenilcsoport, például 2-, 3-, vagy 4- tolílcsoport vagy 4-(terc-butil)-fenilcsoport; halogén-alkil szubsztituált fenilcsoport, amely a halogén- alkilrészben 1-4 szénatomot tartalmaz, például 2-, 3- vagy 4- (trifluor-metil)-fenil- vagy 2,5-di(trifluor-metil)-fenil- csoport; hidroxi-szubsztituált fenilcsoport; 2-5 szénatomos alkanoil-oxicsoporttal szubsztituált fenilcsoport, például 1- acetoxi-fenilcsoport; és 2-oxetanil-, 2- vagy 3-furil-, 2- vagy 3-tienilvagy 2- vagy 4-piridilcsoport.

R⁵ jelentése még előnyösebben 4-7 szénatomot tartalmazó, alfa-elágazó alkil- vagy halogén-alkilcsoport; vagy olyan fenilcsoport, amely adott esetben egy vagy kettő helyettesítővel, éspedig trifluor-metilés metilesoporttal vagy halogénatommal, közelebbről fluor- vagy klóratommal van helyettesítve. A leginkább előnyösen R⁵ jelentése 2,6-difluor-fenil- vagy 2-(trifluor-metil)-fenilcsoport.

Szakember számára érthető az (I) általános képletből, hogy a találmány szerinti vegyületek különböző izomerek formájában fordulhatnak elő. így például a makrolid gyűrű 13-helyzetű helyettesítője alfa- vagy béta-konfigurációjú lehet. A 13-helyzetben béta-konfigurációjú vegyületek az előnyösek, azonban a találmány oltalmi körébe tartozóknak tekintjük mindkét sztereoizomer-sorozatot, illetve ezek elegyét. Hasonló módon az 5-helyzetben oximesoportot tartalmazó vegyületek, azaz az Y helyén =N-OR³ általános képletű csoportot tartalmazó vegyületek szín- és anti-izoinerek fonnájában lehetnek, és így az egyes szín- és antiizomereket, illetve ezek elegyeit mind-mind a találmány oltalmi körébe tartozóknak tekintjük.

Az Y helyén =N-OR³ általános képletű csoportot és R² helyén R⁵-(O)_n- általános képletű csoportot tartalmazó (I) általános képletű vegyületek előállíthatok a megfelelő (III) általános képletű 13-szubsztituált 5-oxo-milbemicin-származékokból az 1. reakcióvázlatban bemutatott eljárásokkal. Az 1. reakcióvázlatban R¹, R³, R⁵, X és n jelentése a korábbiakban megadott.

Az 1. reakcióvázlat szerinti A. lépésnél a (la) általános képletű vegyületek előállítása céljából valamely (III) általános képletű vegyületet hidroxilaminnal vagy az utóbbi valamelyik sójával, például egy ásványi savval, így például hidrogén-kloriddal, salétromsavval vagy kénsavval alkotott sójával reagáltatunk az 5-helyzetbe oximesoport bevitele céljából. A reagáltatást rendszerint egy közömbös oldószerben, például egy alkoholban, így például metanolban vagy etanolban; egy éterben, így például tetrahidrofuránban vagy dioxánban; egy alifás karbonsavban, így például ecetsavban; vízben; vagy ilyen oldószerek elegyében hajtjuk végre. A reakcióhőmérséklet előnyösen 10 - 80 ’C, illetve a reakció általában 1-24 órán belül teljes.

A B. lépésnél a (Ib) általános képletű vegyületek előállítása céljából valamely (III) általános képletű vegyületet valamely NH2OR³ általános képletű oximvegyülettel — a képletben R³ jelentése a korábban megadott - vagy ennek valamelyik sójával (például a fenti A. lépésnél ismertetett sók valamelyikével) reagáltatunk az 5-helyzetbe oximesoport bevitele céljából. Az ennél a reakciónál alkalmazott reakciókörülmények hasonlóak a fenti A. lépésnél ismertetettekkel.

A C. lépésnél a (Ib) általános képletű vegyületek előállítása céljából valamely (la) vegyület oximesoportját észterezzük. A reagáltatás sortin úgy járunk e’, hogy valamely, R³ helyén dihidrogénatomot tartalmazó (la) általános képletű vegyületet egy megfelelő savhálogeniddel reagáltatunk, rendszerint egy közömbös oldószerben, előnyösen egy bázis jelenlétében. Ezt a módszert a találmány szerinti eljárás egy előnyös megvalósítási módjának tekintjük.

A reagáltatáshoz használt bázis minősége vonatkozásában nincs lényeges megkötés, feltéve, hogy megfelelő savmegkötő képességgel rendelkezik. E célra előnyösen szerves aminokat, például trietilamint, Ν,Ν-dimetil-anllint, piridint, 4-(dimetil-amino)piridint, l,4-diaza-biciklo(2.2.2)oktánt, 5-diaza-biciklo(4.3.0)non-5-ént, vagy l,8-diaza-biciklo(5.4.0)undec-7-ént használunk.

A reagáltatáshoz használt közömbös oldószer minősége vonatkozásában nincs lényeges megkötés, feltéve, hogy a reagáltatást nem befolyásolja károsan, így tehát e célra használunk szénhidrogéneket, például hexánt, benzolt, toluolt vagy xilolt; étereket, például dietil-étert, tetrahidrofuránt vagy dioxánt; vagy halogénezett szénhidrogéneket, például metilén-kloridot, kloroformot vagy szén-tetrakloridot.

Az R³ helyén N-szubsztituált karbaminsavból leszármaztatható maradékot tartalmazó (I) általános képletű vegyületek úgy állíthatók elő, hogy valamely, R³ helyén hidrogénatomot tartalmazó (I) általános képletű vegyületet egy megfelelő izocianáttal reagáltatunk egy közömbös oldószerben, bázis jelenlétében. Az e célrr alkalmazott bázis és közömbös oldószer azonos lehet a korábban említett lépésnél felsorol-61

HU 198496 Β lakkal. A reagáltatást rendszerint szobahőmérséklet körüli hőmérsékleten hajtjuk végre. A reakció rendszerint 1-20 órán belül teljes.

Mindezeknek a reagáltatásoknak a befejeződése után a célvegyületek a reakcióelegyből hagyományos módszerekkel könnyen elkülöníthetők. így például a reakcióelegyet vízbe öntjük, majd az oldhatatlan rész kívánt esetben végzett kiszűrése után a vizes elegyet egy savval vagy egy bázissal semlegesítjük és vízzel nem elegyedő szerves oldószerrel extraháljuk. A szerves fázist megszárítjuk, majd az oldószert ledesztilláljuk. Az így kapott terméket kívánt esetben hagyományos módon további tisztításnak vethetjük alá, például átkristályosítással vagy oszlopkromatografálással. A kiindulási anyagként használt (ΠΙ) általános képletű vegyületek előállíthatók a (IV) általános képletű 13-hidroxi-5-oxo-milbemicin-származékokból a 2. reakcióvázlatban bemutatott módon. Ebben a reakcióvázlatban R¹, R⁵, X és n jelentése a korábban megadott.

A D. lépésben a (III) általános képletű vegyületek előállítása céljából valamely (IV) általános képletű

13-hidroxi-5-oxo-milbcmicin-származékot valamely (V) általános képletű karbonsavval vagy az utóbbi egy reakcióképes származékával reagáltatunk. A (IV) általános képletű vegyületek a 4 423 209 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírásból ismertek.

A D. lépés szerinti reagáltatás tulajdonképpen a (IV) általános képletű vegyületek 13-helyzetében lévő hidroxilcsoport észterezése valamely (V) általános képletű karbonsavval, és így az észterezésre ismert hagyományos módszerek bármelyikével végrehajtható, A karbonsavak reakcióképes származékaiként használhatunk például savanhalogenideket (így például savkloridokat), savatihidrideket, vegyes savanhidrideket, reakcióképes észtereket, például egy 4-nitro-benzilésztert, és reakcióképes aminokat, amelyeket mindmind hagyományos módon felhasználnak észterezési reakciókban.

Ha valamely (V) általános képletű karbonsavat önmagában alkalmazunk, akkor előnyös egyidejűleg egy dehidratálószert, például diciklohexil-karbodiimidet (DCC), p-toluol-szulfonsavat vagy kénsavat használni. Közelebbről előnyös a DCC használata, és ha ezt a vegyületet használjuk, akkor ezzel egyidejűleg előnyösen katalitikus mennyiségben .piridint vagy 4pinOÍidino-piiidint is használunk.

Ha DCC-t használunk dehidratálószerként, mennyisége rendszerint 1 - 5 mólekvivalens, előnyösen 1,5—4 mólekvivalens.

A reagáltatást rendszerint oldószerben hajtjuk végre. Az e célra felhasznált oldószer minősége nem lényeges, feltéve, hogy a reakciót nem befolyásolja károsan. E céira használhatunk például szénhidrogéneket, így például hexánt, petrolétert, benzolt, toluolt, xilolt, kloroformot, metilén-kloridot vagy diklór-benzolt; étereket, így például dietil-étert, tetrahidrofuránt, dioxánt vagy etrlén-glikol-dimetil-étert; vagy észtereket, így például metil-acetátot vagy etil-acetátot.

A reagáltatást rendszerint. 0 ‘C és 50 ’C, előnyösen 0 ’C és 20 ’C közötti hőmérsékleten hajtjuk végre, A reakció rendszerint 30 perc és 3 óra közötti időn belül teljes.

Ha valamely (V) általános képletű karbonsavból leszármaztatható savhalogenidet használunk, akkor a reagáltatást előnyösen egy bázis jelenlétében hajtjuk végre. Bázisként e célra előnyösen szerves bázisokat, például trietil-amint, N.N’-dimetil-anilint, piridint, 4(dimetil-amino)-piridint, 1,5-diaza-biciklo(4,3.0)non5-ént (DBN) vagy l,8-diaza-biciklo(5.4.0)undec-7-ént (DBU) használunk.

A savlialogenid mennyisége rendszerint 1-10 mólekvivalens, míg a bázisból rendszerint 2 — 5 mólekvivalenst használunk.

Az ennél a reagáltatásnál használt oldószer, reakcióhőmérséklet és reakcióidő hasonlóak azokhoz az esetekhez, amikor magát a karbonsavat használjuk.

A reagáltatás befejeződése után az előállítani kívánt (III) általános képletű vegyületet a reakcióelegyből hagyományos módon különíthetjük el és kívánt esetben hagyományos módszerekkel, például oszlopkromatografálással további tisztításnak vethetjük alá.

A kiindulási anyagként használt (IV) általános képletű vegyületeket természetes eredetű milbemiciíekből vagy milbemicin-analógokból állíthatjuk elő önmagukban ismert módszerekkel, például a le/rásban korábban már említett szakirodalmi publikációk valamelyikében ismertetett módszerekkel. A természetes milbemicineket különböző vegyületek keverékeiként kapjuk, a különböző vegyületek különböző arányokban képződnek. Mindegyik frakció reagáltatásnak vethető alá izolálását követően, vagy pedig a különböző termékek elegyeit használhatjuk fel. Ezért a kapott (IV) általános képletű vegyület vagy egyetlen vegyület vagy vegyületek keveréke, aminek következtében a képződő (I) általános képletű vegyület is egyetlen vegyület vagy vegyületek elegye.

A (IV) általános képletű kiindulási anyagok közül r.z R^l helyén metil-, etil-, izopropil- vagy szek-butilcsoportot tartalmazó vegyületeket a 4 423 209 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírásban, vagy a 61-103884 számú publikált japán szabadalmi bejelentésben ismertetett módszerekkel állíthatjuk elő. Az R¹ helyén 1-metil-1-propenil-, 1netil-l-butenil- vagy 1,3-dimetil-l-butenilcsoportot tartalmazó vegyületek előállíthatók a 170 006 számú publikált európai szabadalmi bejelentésben ismertetett, a 23-helyzetben hidroxilcsoportot tartalmazó, LLF28249 kódszámú vegyületből dehidratálás útján (mégpedig a Miyamoto, J. és Keamey, P. C. által a Pesticide Chemistry, 1., 83 (1983), kiadó: Pergamon Press) szakirodalmi helyen ismertetett módszerrel. Ekkor egy olyan megfelelő vegyületet kapónk, ^melynek 22- és 23-helyzete között kettőskötés van. Ezt a vegyületet azután redukáljuk. Alternatív módon eljárhatunk úgy is, hogy először a 23-hélyzetű hidroxilcsoportot egy megfelelő tioészterré alakítjuk hagyományos módszerekkel, majd az így kapott vegyületet az előzőekben ismertetett módon -redukálhatjuk.

Az Y helyén -OR⁴ általános képletű csoportot tartalmazó (I) általános képletű vegyületek úgy állíthatók elő, hogy valamely (IH) általános .képletű vegyület 5-helyzetében lévő karbonilcsoportját hid.roxílcsoporttá redukáljuk és ezután kívánt esetben észterezzük. A redukálást bármely hagyományos redukáló módszerrel, például a 60-210748 számú japán közrebocsátási iratában ismertetett redukálás! módszerrel végrehajthatjuk. Figyelmet kell azonban arra fordítani, 7

HU 198496 Β hogy a redukálás során az 5. helyzettől eltérő molekularészek ne károsodjanak és így célszerű a redukálást anionos hidrogénnel végezni. Anionos hidrogén felszabadítására hajlamos reagensek közé tartozik például a nátrium-bór-hidrid és a diborán, amelyek közül a nátrium-bór-hidrid a leginkább előnyös. A redukálószer mennyisége rendszerint 1-5 mólekvivalens, előnyösen 1-2 mólekvivalens.

A reagáltatást rendszerint oldószer jelenlétében hajtjuk végre, amelynek minősége nem lényeges, feltéve, hogy nem bvfolyásolja károsan a reakciót. Az e célra használható oldószerekre példaként említhetjük a metanolt, etanolt, dietil-étert, tetrahidrofuránt és a benzolt. Rendszerint a reagáltatást -10 ’C és +50 ’C, előnyösen 0 ’C és 20 ’C közötti hőmérsékleten hajtjuk végre, 30 pere és 3 óra közötti reakcióidővel.

Az 5-észter-szánnazék előállítása céljából végrehajtott reakció egy észterezési reakció az 5-helyzetű hidroxilcsoport és egy sav között, így ugyanúgy hajtható végre, mint az A. lépésnél ismertetett, önmagában ismert észterezési reakció.

A sav reakcióképes származékának jellege, a dehidratálószer, az oldószer, a reakcióhőmérséklet, a reakcióidő és a bázis mind-mind azonosak az A. lépésnél ismertetettekkel.

Mindegyik reakciólépés befejeződése után az előállítani kívánt (I) általános képletü vegyületeket a reakcióelegyből ismert módszerekkel különíthetjük el és kívánt esetben hagyományos módszerekkel, például oszlopkromatografálással további tisztításnak vethetjük alá.

A kiindulási anyagként használt (III) általános képletü vegyületek mibemicin-vegyületek vagy milbemicin-analógok, amelyek fermentációs termékek vagy természetes termékekből ismert módszerekkel, például a leírásban korábban már említett szakirodalmi publikációkban említett módszerekkel állíthatók elő. Normál körülmények közölt a milbemicinek különböző vegyületek elegyeiként képződnek, az egyes vegyületek különböző arányokban képződnek. Mindegyik vegyület elkülöníthető és ezután különböző reakcióknak vethető alá. Alternatív módon a vegyületek elegyeit vetjük alá a reagáltatásoknak.

fgy tehát valamely (IH) általános képletú vegyület vagy egy egyetlen vegyület vagy pedig vegyületek elegye lehet, és így valamely (I) általános képletü vegyület egyetlen vegyületként vagy vegyületek elegyeként képződik.

A találmány szerinti vegyületek közül a 23-helyzetben oxocsoportot tartalmazó vegyületeket előállíthatjuk a megfelelő természetes termékekből, például a következőkben ismertetett lépések sonendjében. Az

5-hidroxil-csoportot tartalmazó természetes vegyületet oxidáljuk a megfelelő 5-oxo-vegyületté, például mangán-dioxiddal. Az így kapott 5-oxo-származékot ezután egy rövidszénláncú alkánkarbonsavval, például hangyasavval és szelcn-dioxiddal, majd vizes sósavoldattal reagáltatjuk, amikor a megfelelő 13-hidroxi-5-oxo-származékot kapjuk. A 13-hidroxilcsoportot ezután acilezzük egy megfelelő karbonsavval vagy ennek reakcióképes származékával a korábbiakban említett módon, amikor egy megfelelő 13-észterezett

5-oxo-szánnazékot, vegyületet kapunk. Az 5-oxocsoportot ezután 5-oximmá alakíthatjuk a korábbiakban 8 már ismertetett módszerekkel vagy pedig 5-hidroxilcsoporttá redukálhatjuk például nátrium-bór-hidriddel.

A találmány szerinti eljárással előállított vegyületek erős akaricid hatást fejtenek ki például a Tetranychus, Panonychus (például Panonychys ulnri és Panonychus citri), Aculopa pelekassi és üszögatkák kifejlett egyedei, bábjai és petéi ellen, mely kártevők elsősorban a gyümölcsfákat, zöldségféléket és a virágokat pusztítják. A találmány szerinti eljárással előállított vegyületek hatásosak a Ixodidae, Dermanyssidae és Sarcoptidae családokkal szemben is, mely kártevők állatok parazitái. A találmány szerinti eljárással előállított vegyületek aktívak továbbá ún. exoparazitákkal, például Oestrus, Lucilia, Hypoderma, Gautrophilus, tetvek és bolhafélékkel szemben, mely fajták állatokon és madarakon, különösen háziállatokon és baromfiféléken parazita életmódot folytatnak. A találmány szerinti eljárással előállítható vegyületek hatásosak továbbá házkörüli rovarfélékkel, például csótánnyal és háziléggyel, továbbá a mezőgazdasági és kertgazdálkodási területeken élősködő káros rovarfélékkel, így például levéltetvekkel és lárvaállapotú Lepidoptera-fajtákkal szemben. Hatásosak továbbá a talajban élő Meloidogyne, Bursaphelenchus és Rliizoqlyphus-félékkel szemben. Hatásosak továbbá a következőkben felsorolt rendekbe tartozó rovarokkal szemben is: Coleoptera Homoptera, Heteroptera, Diptera, Thysanoptera, Orthoptera, Anoplura, Siphonaptera, Mallophage, Thysanura, Isoptera, Psocoptera és Hymenoptera.

A találmány szerinti eljárással előállított vegyületeket felhasználhatjuk továbbá más, növényeken kárt okozó rovarfélékkel, különösen olyan rovarfélékkel szemben, amelyek azáltal okoznak a növényzetben kárt, hogy elfogyasztják a növényzetet. A találmány szerinti eljárással előállított vegyületek felhasználhatók egyaránt dísznövények és termesztett növények esetében, különösen gyapotnál (például Spodoptera liltoralis és Heliothis virescens ellen), valamint étkezési célokat szolgáló haszonnövényeknél (például Leptinotarsa decemlineata és Myzus persicae ellen) és rizsféléknél (például Chilo suppressalis és Laodelphax ellen).

A találmány szerinti eljárással előállított vegyületek aktivitásukat képesek kifejteni mind szisztematikusan, mind kontakt úton. így tehát ezek a vegyületek igen hatásosak szívó rovarokkal, különösen a Homoptera rendbe tartozó szívó rovarokkal és ezek közül is az Aphididae családba tartozókkal (például Aphis fabae, Aphis craccivora és Myzus persicae) szemben, amelyeket igen nehezen lehet ellenőrizni az ismert készítményekkel. .

így tehát megállapítható, hogy a találmány szerinti eljárással előállított vegyületekkel bármiféle növényzet kezelhető, valamint olyan magvak is, amelyekből ezek a növények kifejlődnek, illetve a növényeknek a környezete, akár növekedésre, akár tárolásra szolgál. A találmány szerinti eljárással előállított vegyületekkel kezelhető növények közé tartoznak például gabonafélék (például kukorica vagy rizs), zöldségfélék (például burgonyafélék vagy szójabab), gyümölcsök és más növények (például gyapot).

A találmány szerinti eljárással előállított vegyületek felhasználhatók továbbá állatok megvédésére különböző ektoparazitáktól úgy, hogy a vegyületeket ki-81

HU 198496 Β juttatjuk az állatokra vagy az állatok környezetébe, például a tenyésztési helyre, állatházakba, legelőkre és más füves területekre, vagy bármely olyan területre, amelyen fertőzés fordulhat elő. A találmány szerinti eljárással előállított vegyületeket kijuttatjuk akár közvetlenül az állatok testének felületére, előnyösen még azt megelőzően, hogy az állatok megfertőződtek.

A találmány szerinti eljárással előállított vegyületek felhasználhatók továbbá különböző parazita féregfélék ellen. Ezek a paraziták megtámadhatják a tenyésztett állatokat, a szárnyasokat és olyan ház körül élő állatokat, mint például a sertés, bárány, kecske, tehén, ló, kutya, macska és galamb, így súlyos gazdasági károkat okozhatnak.

A féregfélék közül a nematódák különösen gyakran okoznak súlyos fertőzéseket. Az említett állatokon élősködő és a találmány szerinti eljárással előállítható vegyületek által hatékonyan irtható nematódák jellegzetes nemzetségeit soroljuk fel a következőkben:

Haemonchus

Trichostrongylus

Ostertagia

Nematodirus

Cooperia

Ascaris

Bunostomum

Oesophagostomuin

Chabertia

Trichuris

Strongylus

Trichonema

Dictyocaulus

Capillaria

Heterakis

Toxocara

Ascaridia

Oxyuris

Ancylostoma

Uncinaria

Toxascarls és

Parascaris.

A Nematodirus, Cooperia és Oesophagostomum nemzetségekbe tartozó bizonyos parazita speciesek megtámadják a bélrendszert, a Haemonchus és Ostertagia nemzetségbe tartozó bizonyos speciesek a gyomorban élősködnek, míg a Dictyocaulus genushoz tartozó paraziták a tüdőben találhatók meg. A Filariidae és Setariidae családokhoz tartozó paraziták a belső szövetekben és szervekben, így például a szívben, a véredényekben, a szubkután szövetekben és a limfatikus edényekben találhatók meg. A találmány szerinti eljárással előállított vegyületek mindezekkel a parazitákkal szemben hatásosak.

A találmány szerinti eljárással előállított vegyületek hatásosak továbbá olyan parazitákkal szemben is, amelyek az emberi szervezetet fertőzik meg. Az emberi szervezet emésztő traktusában leggyakrabban megtalálható parazitákra jellegzetes példaként említhetjük a Ancylostoma, Necator, Ascaris, Strongyloides, Trichinella, Capillaria, Trichuris és Enterobius nemzetségekhez tartozó parazitákat. A találmány szerinti eljárással előállított vegyületek hatásosak továbbá Wuchereria, Brugia és Onchocerca Loa nemzetségbe, valamint a Filariidae családba tartozó Loa specieshez tartozó parazitákkal szemben is. Az utóbb említett típusok a vérben, a szövetekben és az emésztőrendszertől eltérő más szervekben találhatók meg és orvosi szempontból igen fontosak. A találmány szerinti eljárással előállított vegyületek hatékonyak továbbá a Dracunculidae családhoz tartozó Dracunculus genusba sorolható parazitákkal, továbbá a Strongyloides és Trichinella nemzetségbe tartozó parazitákkal szemben. Bár ezek elsősorban a bélrendszer parazitái, megtalálhatók a bélrendszeren kívül is.

A konkrét esetben felhasznált készítmény, valamint az alkalmazott hordozó- vagy hígítőanyag jellege a készítmény adott fchasználási módjától függőén változhat. fgy például ha a találmány szerinti eljárással előállított vegyületeket antelmintikumokként akarjuk hasznosítani, akkor előnyösen orálisan, paranterálisan vagy topikálisan adjuk be őket és természetesen a készítmény formáját és összetételét a kívánt beadási módtól függően választjuk meg.

Orális beadás céljából a készítmény előnyösen folyékony iható formában van, mely nem más, mint rém mérgező oldat, szuszpenzió vagy diszperzió, amely a hatóanyagot egy szuszpendálószerrel, például bentonittal, egy nedvesítőszerrel vagy más hígítóanyaggal, előnyösen vízzel vagy egy másik nem toxikus oldószerrel együtt tartalmazza. Ez a folyékony készítmény általában tartalmaz egy habzásgátlót is. A hatóanyag ebben a készítményben rendszerint 0,01 - 0,5 tömeg%, előnyösebben 0,01 - 0,1 tömeg% mennyiségben van jelen.

Az orális beadásra alkalmas készítmények lehetnek száraz szilárd készítmények is, előnyösen olyan dózisegységek formájában, mint például a kapszulák, pirulák, vagy tabletták, amelyek mind-mind a hatóanyagból előre meghatározott mennyiséget tartalmaznak. Ezeket a készítményeket úgy állíthatjuk elő, hogy a hatóanyagot egyenletesen elkeverjük alkalmas hígítóanyagokkal, töltőanyagokkal, szétesést elősegítő anyagokkal és/vagy kötőanyagokkal, például keményítővel, laktózzal, talkummal, magnézium-sztearáttal és növényi gyantákkal. A készítmény súlya és összetétele széles határok között változhat, például olyan tényezőktől függően, mint a kezelni kívánt állat fajtája, a fertőzés foka, a parazita fajtája és a kezelni kívánt állat testsúlya.

A találmány szerinti eljárással előállított vegyüle:eket alkalmazhatjuk állati takarmányok adalékaként is, mely esetben ezeket a vegyületeket egyenletesen eloszlatjuk a takarmányban, amelyet például pelletek formályában alkalmazhatunk. A takarmányban a hatóanyag mennyisége előnyösen 0,0001 - 0,02 %, a kívánt antelmintikus hatást biztosítása céljából.

Parenterális beadás céljából a találmány szerinti eljárással előállítható vegyületeket előnyösen feloldjuk vagy szuszpendáljuk egy folyékony hordozóanyagban, előnyösen egy növényi olajban, pl. földimogyoróolajban, vagy gyapotmagolajban. Ha a vegyület valamely (I) általános képletű vegyület sója, akkor a folyékony hordozóanyag víz vagy más vizes közeg is lehet. A kezelendő állat fajtájától függően az injekció szubkután vagy pedig proventriculusba, izomba vagy a tracheába irányított lehet. Az ilyen készítmények a hatóanyagot rendszerint 0,005 - 50 tömeg% koncentrációban tartalmazzák.

A találmány szerinti eljárással előállított vegyületeket felhasználhatjuk topikálisan is egy alkalmas

HU 198496 Β hordozóanyaggal, például dinietil-szulfidoxiddal vagy szénhidrogén típusú oldószerrel kombinációban. Az ilyen készítményeket közvetlenül kijuttatjuk az állat testének felületére permetezés (például kézi permetező), merítés (például merítő), ráönlőoldat útján, vagy más kézi eszközökkel (például kézzel való bedörzsöléssel).

A hatóanyag mennyisége számos tényezőtől függően, például a kezelendő állat fajtájától, valamint a parazita által okozott fertőzés jellegétől és mértékétől függően változhat. Orális beadás esetén a legjobb eredményeket azonban akkor kapjuk, ha a dózis 1 testsúlykg-ra vonatkoztatva , 0,01 - 100 mg, különösen előnyösen 0,5 - 50 mg. A vegyületet beadhatjuk egyetlen dózisban vagy pedig viszonylag rövid időn belül, például 1-5 napon belül több részben.

Ha a találmány szerinti eljárással előállított vegyületet tartalmazó készítményt mezőgazdasági vagy kertgazdálkodási célra kívánjuk hasznosítani, akkor a legkülönbözőbb formák és készítmények elképzelhetők. így például a készítmény elkészíthető porozószeiek, durva porozószerek, oldható porok, mikrogranulálumok, finom mikrogranulátumok, nedvesíti hető porok, hígítható emulziók, emulgeálható koncentráturaok, vizes vagy olajos szuszpenziók, diszperziók, vagy oldatok (amelyek közvetlenül permetezhetek vagy csak hígítás után), aeroszolok vagy kapszulák formájában, például az utóbbiakat polimer anyagokkal készítve. Az alkalmazható hordozóanyag jellegét illetően tennészetes vagy szintetikus és szerves vagy szervetlen lehet, általában azért használjuk, hogy a hatóanyagoknak a kezelendő szubsztrátra való jutását elősegítse, illetve a hatóanyag tárolását, szállítását vagy kezelését megkönnyítse. Alkalmazhatók szilárd, folyékony gázalakú hordozóanyagok, az ilyen típusú kompozíciókhoz szokásosan használt hordozóanyagok közül.

Ezek a készítmények hagyományos módszerekkel állíthatók elő, például úgy, hogy a hatóanyagot vagy hatóanyagokat a hordozóanyaggal vagy hígítóanyaggal például oldószerrel, vagy szilárd hordozóanyaggal, vagy adott esetben még felületaktív anyaggal is bensőségesen elkeverjük és/vagy összeőröljük. Az e célra alkalmazható oldószerek közé tartoznak például aromás szénhidrogének, előnyösen kőolajdesztillálás során kapott 8-12 szénatomszámú frakciók, így például xilol-elegyek vagy szubsztituált naftalinok; ftálsavak-észterek, például dibutil- vagy dioktil- ftalát; alifás szénhidrogének, például ciklohexán vagy á paraffinok; alkoholok és glikolok vagy ezek észterei, például etanol, etilén-glikol, etilén-glikol-monometiléter vagy etilén- glikol-monoetil-éter, ketonok, például ciklohexanon; erősen poláros oldószerek, például Nmetil-2-pirrolidon, dimetil szulfoxid vagy Ν,Ν-dimetil-formamid; adott esetben epoxidáit növényi olajok, például epoxidáit kókuszdióolaj vagy szójabab olaj; és a víz.

A porozószerekhez és a diszpcrgálható porokhoz például felhasználható szilárd hordozóanyagokra megemlíthetünk tennészetes ásványi töltőamyagokat, például a kalcitot, talkumot, kaolint, monlmorrilinitot vagy az attapulgitot. A készítmény fizikai tulajdonságainak céljából elképzelhető hogy nagy diszperzitású kovasavat vagy nagy diszperzitású abszorbens polimereket adagolunk. Alkalmas szemcsés adszorptív 10 hordozóanyagok lehetnek porózus anyagok (például a habkő, őrölt tégla, szepiolit vagy bentonit) vagy nemporózus anyagok (például a kalcit vagy homok). Hasznosíthatunk továbbá különböző szerves vagy szervetlen eredetű, előgranulált anyagokat. Ezekre példaképpen a dolomitot és őrölt növényi maradékokat említhetünk.

A hasznosítható felületaktív anyagok a szakirodalomból jól ismertek, és a például nem-ionosak, kationosak vagy anionosak lehetnek, amelyeknek jó az emulgeáló, diszpergáló és nedvesítő tulajdonságaik. Ilyen anyagok elegyeit is hasznosíthatjuk.

A készítmények tartalmazhatnak továbbá stabilizátorokat, habzásgátló anyagokat, viszkozitást szabályozókat, kötőanyagokat vagy ragasztóanyagokat és ezek bármely kombinációit, valamint műtrágyaféleségeket és speciális hatások biztosítása céljából más hatóanyagokat.

A peszticid készítmények általában 0,01 - 99 %, előnyösebben 0,1 - 95 % hatóanyagot; 1 - 99,99 % szilárd vagy folyékony adalékanyagot; és 0-25 % előnyösebben 0,1 - 25 % felületaktív anyagot tartalmaznak. Minthogy a kereskedelmi forgalomba kerülő termékeket általában tömény kompozíciókként értékesítjük, a végső felhasználónak kell megfelelő hígítást végeznie, éspedig általában 0,001 - 0,0001 tömeg%-ra (10-1 ppm-re).

A találmány szerinti eljárást a következő példákkal és referenciapéldákkal kívánjuk megvilágítani.

Az 1 - 128. példákban olyan 0) általános képletű vegyületek előállítását ismertetjük, amelyekben Y jelentése =N-OR³ általános képletű csoport és R² jelentése R⁵-(O)n-általános képletű csoport. A 129 163. példák olyan 0) általános képletű vegyületek előállítását szemléltetik, amelyeknél Y jelentése -OR⁴ általános képletű csoport, és R² helyett az egyszerűség kedvéért ezekben példákban az utóbb említett csoport helyett a Z szimbólumot használjuk.

Az 1 - 4. referenciapéldák a találmány szerinti eljárással előállított vegyületekhez használt kiindulási vegyületek szintézisét ismertetik.

A 164 - 168. példák a találmány szerinti eljárással előállított vegyületek különböző kártevőkkel szemben kifejtett aktivitást hivatottak bemutatni.

Ha csak másképpen nem jelöljük, a 23-helyzetű X csoport a példákban hidrogénatomot jelent.

Az 1 - 94. példákban a 0a) általános képletű vegyületeknek a (III) általános képletű kiindulási anyagokból a fenti 1. reakcióvázlat A. lépése szerint végzett előállítását mutatjuk be.

1. Példa

13-(4-Fluor-fenoxi-acetoxi)-5-keto-25-etil-milbem icin-5-oxim (0a) általános képletű vegyület, amelyben Rt= etil, R^a= 4- fluor-fenoxi-metil, n- 0) 59 mg hidroxil-amin-hidrokloridot tartalmazó, 3 ml vizes oldathoz cseppenként hozzáadjuk 121 mg 13- (4-fluor-fenoxi-acetoxi)-5-keto-25-etil-milbemicin 4 ml metanol és 4 ml dioxán elegyével készült oldatát, majd az így kapott reakcióelegyet szobahőmérsékleten 8 órán át keverjük. A reakció befejeződése után a reakcióelegyet vízbe öntjük,majd a vizes elegyet etilacetáttal extraháljuk. Az extraktumot telített vizes nátriun-klorid-oldattal mossuk, vízmentes nátriumszulfát fölött szárítjuk és bepároljuk. A maradékot

-101

HU 19849CB szilikagélen oszlopkromatografálásnak vetjük alá, 76 mg mennyiségben a cím szerinti vegyületet kapva (hozam: 61,8 %).

Tömegspektrum (m/z): 709 (M⁺), 675.

NMR-spektrum (270 MHz, CDCI3, deli a. ppm):

3.97 (1H, s, 7-helyzetű OH), 4,67 (IH, s, 6-helyzettf II), 5,06 (IH, d, 13-helyzetű H, J= 10,6 Hz).

Az 1. példában ismertetett eljárással állíthatók elő a 2 - 94. példák szerinti vegyületek, melyek jellemzőit a következőkben ismertetjük.

2. Példa

13-(Etoxi-karbonil-oxi) -5-keto-25-izopropll-milbeinicin-5-oxim ((la) általános képletű Yegyület, amelynél R'= izopropil, R⁵= etil, n=l)

Tömegspektrum (m/z): 657 (M⁺), 639.

NMR-spektrum (270 MHz, CDCI3, delta, ppm):

3,94 (IH, s, 7-helyzetű OH), 4,46 (IH, s, 6-helyzetű II), 4,49 (IH, d, 13-helyzetű H, J= 11,7 Hz).

3. Példa

13-Acetoxi -5-keto- 25-izopropil- milbemicin -5oxim((Ia) általános képletű vegyület, ahol R’= izopropil, R⁵= metil, n= O)

Tömegspektrum (m/z): 618 (M⁺)

NMR-spektrum (270 MHz, CDCI3, delta, ppm):

3,92 (III, s, 7-helyzetű OH), 4,66 (III, s, 6-helyzetű

H), 4,95 (III, d, 13-helyzetű H, J= 10,8 Hz).

4. Példa

13-(4-Klór-benzoil-oxl)-5 keto-25-etil-milbemicin -5-oxim ((la) állalános képletű vegyület, ahol R’= etil, R⁵= 4-klór-fenil, n = 0)

Tömegspektrum (m/z): 709 (M⁺), 675.

NMR-spektruin (270 MHz, CDCI3, delta, ppm):

3,97, (IH, s, 7-helyzelű OH), 4,70 (IH, s, 6-helyzetű H), 5,20 (IH, d, 13-helyzetű H, J= 10,6 Hz).

5. Példa

13- (4-(terc-butil)-benzoil-ox:) -5- keto- 25-etil-milbemicin-5-oxim ((la) általános képletű vegyület, ahol R’= etil, R⁵= 4-(terc- butil)-fenil, n= O).

Tömegspektrum (ui/z): 731 (M⁺), 713, 553.

NMR-spektrum (270 MHz, CDCI3, delta, ppm):

3.98 (III, s, 7-helyzetű OH), 4,69 (III, s, 6-helyzetű II), 5,19 (III, d, 13-lielyzetű H, J= 10,6 IIz).

6. Példa

13-(2-(Trifluor-metil)-benzoiI-oxi)-5-keto-25-etllmilbemicin-5- oxiin ((la) általános képletű vegyület, ahol R'= etU, R⁵= 2- (trifluor-metil)-fenil, n= 0)

Tömegspektrum (m/z): 743 (M⁺), 725, 709.

NMR-spektrum (270 MHz, CDCI3, delta, ppm):

3,89 (IH, s, 7-helyzetű OH), 4,68 (IH, s, 6-helyzetű II), 5,23 (JH, d, 13-helyzetű H, J= 10,3 Hz).

7. Példa

13-(2-Furiolt-oxi) -5-kcto- 25-etil- milbemicin -5oxiin ((la) általános képletű vegyület, ahol R'= etil, R⁵= 2-furil, n= 0)

Tömegspektrum (m/z): 665 (M⁺), 647, 631.

NMR-spektrum (270 MHz, CDCb, delta, ppm):

3,96 (III, s, 7-helyzetű OH), 4,68 (IH, s. 6-helyzetű H), 5,17 (IH, d, 13-helyzetű II, J= 10,6 Hz).

8: Példa , 13- (Benzil-oxi-karbonil-oxi )-5-keto -25-etil-mibemicin-5-oxim ((la) általános képletű vegyület, ahol R’= etil, R⁵= benzil, n = 1)

Tömegspektrum (m/z):, 705 (M⁺), 553. NMR-spektrum (270 MHz, CDCI3, delta, ppm):

3.96 (IH, s, 7-helyzetű OH), 4,67 (ÍH, s, 6-helyzetű

H), 4,76 (IH, d, 13-helyzetű H, J= 10,3 Hz).

9. Példa

13-(metoxi-karbonil-oxi)-5-keto-25-etil-milbemicin és -25-metil- roilbemicin-5-oxim (két vegyület 8 : 2 tömegarányú elegye) ((la) általános képletű vegyület, ahol R'= etil vagy metil, R⁵= metil, n= 1)

Tömegspektrum (m/z): 629 (M⁺)

NMR-spektrum (270 MHz, CDCI3, delta, ppm):

3.97 (IH, s, 7-helyzetű OH) 4,67 (IH, s, 6-helyzetű H), 4,7 - 4,85 (3H, m, 27-helyzetű CH₂, 13-helyzetű H).

10. Példa

13-(2,2,2-Triklór-etoxi-karbonil-oxi)-5-keto-25etil-milbemicin- 5-oxim ((la) általános képletű vegyület, ahol R*= etil, R⁵= 2,2,2-triklór-etil, n= 1)

Tömegspektrum (m/z): 745 (M⁺), 727.

NMR-spektrum (270 MHz, CDCI3, delta, ppm):

3,97 (III, s, 7-helyzetű OH), 4,67 (IH, s, 6-helyzetű H), 4,80 (IH, d, 13-helyzetű H, J= 10,3 Hz).

11. Példa

13-(2-ButenoiI-oxi)-5-keto-25-etil-milbemicin és 25-metil- milbemicin-5-oxiin (két vegyület 2,6 : 1 tömegarányú elegye) ((la) általános képletű vegyület, ahol R*= etil vagy metil, R⁵= propenil, n= 0)

Tömegspektrum (m/z): 639 (M⁺).

NMR-spektrum (270 MHz, CDCI3, delta, ppm):

3,95 (III, s, 7-helyzetű OH), 4,67 (IH, s, 6-helyzetű H), 5,01 (III, d, 13-helyzetű H, J= 10,6 Hz).

72. Példa

13-(2-(2,2-Dikl6r-v’.nil)-3,3-dimetil-ciklopropilkarbonil-oxi)-5- keto-25-etil-milbemicin és -25-metilnilbemicin-5-oxim (két vegyület 2,6 : 1 tömegarányú elegye) ((la) általános képletű vegyület, ahol R*= etil vagy metil, R⁵= 2-(2,2-diklór-vinil)-3,3- dimetileiklopropil, n= 0)

Tömegspektrum (m/z): 761 (M⁺).

NMR-spektrum (270 MHz, CDCI3, delta, ppm):

3,97 (ÍH, s, 7-helyzetű OH), 4,67 (IH, s, 6-helyzetű H), 5,40 (ÍH, d, 13-helyzetű H, J= 11 Hz).

13JPélda

13-(fenil-acetoxi)-5-keto-25-ctil-milbemicin és -25metil- milbemicio-5-ozim (két vegyület 2,8 : 1 tömegarányú elegye ((la) általános képletű vegyület, ahol R*= etil vagy metil, R⁵= benzil, n= 0)

Tömegspektrum (m/z): 689 (M⁺), 655.

NMR-spektrum (270 MIIz, CDCI3, delta, ppm):

3,95 (IH, s, 7-helyzetű OH), 4,66 (III, s, 6-helyzelű H), 4,93 (IH, d, 13-helyzetű H, J= 10,6 Hz).

14. Példa

13-(2-Hidroxi-3-(terc-butil-dimetil-sziloxi)propoxi-karbonil- oxi)-5-keto-25-etil-milbemicin és 25-metil-milbemicin-5-oxim ('ét vegyület 3,4 : 1

-111

HU 198496 Β törnegarányú elegye) ((la) általános képietű vegyület, ahol R’= etil vagy metil, R⁵= 2-hidroxi-3-(terc- butil-dimetil-sziloxi)-propil, n= 1)

Tömegspektrum (m/z): 803 (M⁺):

NMR-spektrum (270 MHz, CDC1₃, delta, ppm):

3,97 (IH, s, 7-helyzetűOII), 4,67 (IH, s, 6-helyzetű II), 4,74 (III, d, 13-helyzetű H, J= 9,7 Hz).

15. Pclda

13-(2,2-Dimetil-1,3-dioxolanihnetoxi-karbonil-oxi)-5-keto-25-etil- milbemicin és -25-metilmibemicin-5-oxiin (két vegyület 2,3 il tömegarányú elegye) ((la) általános képietű vegyület, ahol R¹ = etil vagy metil, R⁵= 2,2-dimetil-l,3-dioxolanil-metil, n= 1)

Tömegspektrum (m/z): 729 és 715 (M⁺).

NMR-speklium (270 MHz, CDCI3, delta, ppm):

3,97 (IH, s, 7-helyzetű OH), 4,69 (IH, s, 6-helyzetű H), 4,65 - 4,85 (3H, m 27-helyzetű Cl I2, 13-helyzetű H).

16. Példa

13-(2,3-Dihidroxi-propoxi-karbonil-oxi)-5-keto25-etil-milbemicin és -25-metil-milbemicin-5-oxim (két vegyület 2,3 : 1 lömegarányú elegye) ((la) általános képietű vegyület, ahol R’= etil vagy metil, R⁵= 2,3-dihidroxi-propil, n= 1)

Tömegspektrum (m/z): 689 és 675 (M⁺).

NMR-spektrum (270 MHz, CDCb, delta, ppm):

3,96 (III, s, 7-helyzetű OH), 4,67 (IH, s, 6-helyzetű H), 4,74 (III, d, 13-helyzetű II, J = 10,3 Hz).

77. Példa

13-(3-Klór-propionil-oxi)-5-keto-25-etilmilbemicin és -25-metil- milbemicin-5-oxim (két vegyület 2,7 : 1 tömegarányú elegye) ((la) általános képietű vegyület, ahol R*= etil vegy metil, R³= 2klór-etil, n- 0)

Tömegspektrum (m/z): 662 (M⁺).

NMR-spektrum (270 MHz, CDCI3, delta, ppm):

3.96 (III, s, 7-helyzetű OH), 4,67 (111, s, 6-helyzetű H). 5,00 (Hl, d, 13-helyzetű H, J= 10,6 Hz)

18. Példa

13-(2-Metoxi-etoxi-karbonil-oxi)-5-keto -25-etilmilbemicin-5-oxim ((la) általános képietű vegyület, ahol R'= etil, R⁵= 2-metoxi- etil, n= 1)

Tömegspektrum (m/z): 673 (M⁺), 655, 640.

NMR-spektrum (270 MHz, CDCI3, delta, ppm):

3,95 (IH, s, 7-helyzetű OH), 4,67 (IH, s, 6-helyzetű H), 4,75 (Hí, d, 13-helyzetű H, J= 10,6 Hz).

19. Példa

13-(Pivaloil-oxi)-5-keto-25-etil-milbemicin-5-oxim ((la) általános képietű vegyület, ahol R’= etil, R⁵= terc-butil, n= 0)

Tömegspektrum (m/z): 655 (M⁺), 637, 621.

NMR-spektrum (270 MHz, CDCb, delta, ppm):

3.97 (III, s, 7-helyzetű OH), 4,66 (IH, s, 6-helyzetű H), 4,91 (IH, d, 13-helyzetű H, J= 10,2 IIz).

20. Példa

13-(Triklór-acetoxi)-5-keto-25-etil-milbemicin-5oxim ((la) általános képietű vegyület, ahol R’= etil, R⁵= triklór-metil, n = 0)

Tömegspektrum (m/z): 715 (M⁺), 697.

NMR-spektrum (270 MHz, CDCI3, delta, ppm):

3.96 (IH, s, 7-helyzetű OH), 4,68 (IH, s, 6-helyzetű H), 4,99 (IH, d, 13-helyzetű H, J= 10,6 Hz).

27. Példa

13-(Jód-acetoxi)-5-keto-25-etíl-milbemicin-5-oxim ((la) általános képietű vegyület, ahol R*= etil, R⁵= jód-metil, n= 0)

Tömegspektrum (m/z): 739 (M⁺), 721. NMR-spektrum (270 MHz, CDCÍ3, delta, ppm):

3.97 (IH, s 7-helyzetű OH), 4,66 (IH, s, 6-helyzetű II), 4,94 (IH, d, 13-helyzetű H, J= 10,8 Hz).

22. Példa

13-(Formil-oxi)-5-kcto-25-etil-milbemicin-5-oxim ((la) általános képietű vegyület, ahol R'= etil, R⁵= hidrogén, n= 0)

Tömegspektrum (m/z): 599 (M⁺), 585, 581.

NMR-spektrum (270 MHz, CDCI3, delta, ppm):

3.97 (IH, s, 7-helyzetű OH), 4,68 (IH, s, 6-helyzetű H), 5,05 (IH, d, 13-helyzetű H, J= 10,6 HZ).

23. Példa

13-(4-Bróm-benzoil-oxi)-5-keto-25-etilmilbemicin-5-oxim ((la) általános képietű vegyület, ahol R*= etil, R⁵= 4-bróm-fenil, n = 0)

Tömegspektrum (m/z): 753 (M⁺, Br⁹-cel), 735, 719.

NMR-spektrum (270 MHz, CDCI3, delta, ppm).

3.98 (IH, s, 7-helyzetű OH), 4,69 (IH, s, 6-helyzetű H), 5,19 (IH, d, 13-helyzctű H, J= 10,4 Hz).

24. Példa

13-(Ciklobutil-karbonil-oxi)-5-keto-25-etilmilbemicin-5-oxim ((la) általános képietű vegyület, ahol R*= etil, R⁵= ciklobutil, n= 0)

Tömegspektrum (m/z): 653 (M⁺).

NMR-spektrum (270 MIIz, CDCI3, delta, ppm):

3,95 (IH, s, 7-helyzetű OH), 4,67 (IH, s, 6-helyzetű II), 4,94 (IH, d, 13-helyzétű H, J= 10,6 Hz).

25. Példa

13-(2-Klór-benzoil-oxi)-5-keto-25-etil-milbemicin és -25- metil-milbemicin-5-oxim (két vegyület 2,3 : 1 tömegarányú elegye) ((la) általános képietű vegyület, ahol R*= etil vagy metil, R⁵= 2-klór-fenil, n= 0)

Tömegspektrum (m/z): 709 (M⁺).

NMR-spektrum (270 MHz, CDCI3, delta, ppm):

3.97 (IH, s, 7-helyzetű OH), 4,67 (IH, s, 6-helyzetű H), 5,23 (IH, d, 13-helyzetű H, J= 10,6 Hz).

26. Példa

13-(2,4-Diklór-benzoil-oxi)-5-keto-25-etilmilbemicin és -25- metil-milbemicin-5-oxim (két vegyület 2,3 : 1 tömegarányú elegye) ((la) általános képietű vegyület, ahol R’= etil vagy metil, R⁵=

2,4-diklőv-fenil, n= 0)

Tömegspektrum (m/z): 743 (M⁺).

NMR-spektrum (270 MHz, CDCI3, delta, ppm):

3.98 (IH, s, 7-helyzetű OH), 4,66 (IH, s, 6-helyzetű H), 5,23 (IH, d, 13-helyzetű H, J= 10,6 Hz).

-121

HU 198496 Β

27. Példa

13-(3-Fluor-benzoil-oxi)-5-keto-25-etil-milbemÍcin és -25-metil- milbemícin-5-oxim (két vegyület 2,3 :

tömegarányú elegye) ((la) általános képletű vegyület, ahol R’= etil vagy metil, R⁵= 3-fluor-fenil, n= 0)

Tömegspektrum (m/z): 693 (M⁺).

NMR-spektrum (270 MHz, CDC13, delta, ppm):

3,71 (IH, s, 7-helyzetű OH), 4,69 (IH, s, 6-lielyzetű H), 5,21 (IH, d, 13-helyzetű H, J= 10,6 Hz).

28. Példa

13-(3-(Trifluer-metil)-benziI-oxi)5-keto-25-etilmilbemicin és - 25-metil-milbemicin-25-oxim (két vegyület 2,3 : 1 tömegarányú elegye) ((la) általános képletű vegyület, ahol R*= etil vagy metil, R⁵=

3-(trifluor-metil)-benzil, n= 0)

Tömegspektrum (m/z): 743 (M⁺).

NMR-spektrum (270 MHz, CDC1₃, delta, ppm):

4,0 (III, s, 7-helyzetű OH), 4,69 (IH, s, 6-helyzetű H), 5,24 (III, d, 13-helyzetű H, J= 10,3 Hz).

29. Példa

13-(2,5-DikIór-6-mctoxi-benzoil-oxi)-5-keto-25etil-milbemiciii és -25-metil-milbemicin-5-oxim (két vegyület 2,3 : 1 tömegarányt! elegye) ((la) általános képletű vegyület, ahol R’= etil vagy metil, R⁵=

2,5-diklór-6-metoxi-fenil, n= 0)

Tömegspektrum (m/z): 773 (M⁺).

NMR-spektrum (270 MHz, CDCI3, delta, ppm):

3,90 (IH, s, 7-helyzetű OH), 4,69 (IH, s, 6-helyzetű H), 5,20 (IH, d, 13-helyzetű II), 5,20 (IH, d, 13helyzetű H, J= 10,6 Hz).

30. Példa

13-(Ciklohexíl-karbonil-oxi)-5-keto-25-etilmilbemicin és -25-metil- milbemicin-5-oxim (két vegyület 2,3 : 1 tömegarányú elegye) ((la) általános képletű vegyület, ahol R’= etil vagy metil, R⁵= ciklohexil, n= 0)

Tömegspektrum (m/z): 681 (M⁺).

NMR-spektrum (270 MHz, CDCI3, delta, ppm):

3,90 (IH, s, 7-helyzetű OH), 4,68 (IH, s, 6-helyzetű H), 4,93 (IH, d, 13-he.lyzetű H, J= 10,6 Hz).

31. Példa

13-(2-Fenil-propionil-oxi)-5-keto-25-etilmilbemicin és -25- metil-milbemicin-5-oxim (két vegyület 2,3 : 1 tömegarányú elegye) ((la) általános képletű vegyület, ahol R’= etil vagy metil, R⁵= alfa-metil-benzil, n= 0)

Tömegspektrum (m/z): 703 (M⁺).

NMR-spektrum (270 MHz, CDCI3, delta, ppm):

3,98 (IH, s, 7-helyzetű OH), 4,66 (IH, s, 6-helyzetű H), 4,89 (IH, d, 13-helyzetű H, J= 10,6 Hz).

32. Példa

13-(2-Bróm-benzoil-oxi)-5-keto-25-etilmilbemicin-5-oxim ((la) általános képletű vegyület, ahol R*= etil, R⁵= 2-bróm-fenil, n = 0)

Tömegspektrum (m/z): 753 (M⁺, Br⁷⁹-cel).

NMR-spektrum (270 MHz, CDCI3, delta, ppm):

3,71 (IH, s, 7-helyzetű OH), 4,68 (IH, s, 6-helyzetű H), 4,94 (IH, d, 13-helyzetű H, J= 10,6 Hz).

33. Példa

13-(2,2-Diklór-propionil-oxi)-5ⁱ-keto-25-etilmilbemicin és -25- metil-milbemicin-5-oxim (két vegyület 2,3 : 1 tömegarányű elegye) ((la) általános képletű vegyület, ahol R*= etil vagy metil, R⁵— 1,1-diklór-etil, n= 0)

Tömegspektrum (m/z): 695 (M⁺).

NMR-spektrum (270 MHz, CDCI3, delta, ppm):

3.95 (IH, s, 7-helyzetű OH), 4,68 (IH, s, 6-helyzetű H,) 4,95 (IH, d, 13-helyzetű H, J= 10,3 Hz).

34. Példa

13-(Ciklopropil-karbonil-oxi)-5-keto-25-etilmilbemicin-5-oxim ((la) általános képletű vegyület, ahol R’= etil, R⁵= ciklopropíl, n= Ό)

Tömegspekrtrum (m/z): 639 (M⁺).

NMR-spektrum (270 MHz, CDCI3, delta, ppm):

3,90 (IH, s, 7-helyzetű OH), 4,57 (IH, s, 6-helyzetű H), 4,98 (IH, d, 13-helyzetű H, J= 10,6 Hz).

35: Példa

13-(l-Metil-ciklohexil-kaibonil-oxi)-5-keto-25-etil milbemicin és -25-metil-milbemicin-5-oxim (két vegyület 2,3 :1 tömegarányú elegye) ((la) általános képletű vegyület, ahol R*= etil vagy metil, R^s= 1-metil-ciklohexil, n= 0)

Tömegspektrum (m/z): 695 (M⁺).

NMR-spektrum (270 MHz, CDCI3, delta, ppm):

3,97 (IH, s, 7-helyzetű OH), 4,67 (IH, s, 6-helyzetű H), 4,94 (10, d, 13- helyzetű II, J= 10,6 Hz).

36. Példa

13-(Oktanoil-oxi)-5-keto-25-etil-milbemicín és -25metil- milbemicin-5-oxim (két vegyület 2,3 : 1 tömegarányú elegye) ((la) általános képletű vegyület, ahol R'= etil vagy metil, R⁵= heptil, n= 0)

Tömegspektrum (m/z): 697 (M⁺).

NMR-spektrum (270 MHz, CDCI3, delta, ppm):

3.96 (IH, s, 7-helyzetű OH), 4,68 (IH, s, 6-helyzetű H), 4,95 (IH, d, 13-helyzetű H, J= 10,2 Hz).

37. Példa

13-(Palinitoil-oxi)-5-keto-25-etil-milbemicin és 25-metil- milbemicin-5-oxim (két vegyület 23 : 1 tömegarányú elegye) ((la) általános képletű vegyület, ahol R’= etil vagy metil, R⁵= pentadecil, n= 0)

Tömegspektrum (m/z): 809 (M⁺)

NMR-spektrum (270 MHz, CDCI3, delta, .ppm):

3,95 (IH, s, 7-helyzetű OH), 4,68 (IH, s, 6-belyzetű H), 4,96 (IH, d, 13-helyzetű H, J= 10,3 Hz).

38. Példa

13-(Izonikotinil-oxi)-5-keto-25-etil-milbemicin-5oxim ((la) általános képletű vegyület, ahol R¹⁼ etil, R⁵= 4-piridil, n= 0)

Tömegspektrum (m/z): 676 (M⁺)..

NMR-spektrum (270 MHz, CDCI3, delta, ppm):

4,01 (IH, s, 7-helyzetű OH). 4,7O(1H, s, 6-helyzetű H), 5,22(1H, d, 13-helyzetű H, J= 10,6 Hz).

39. Példa

13-(m-Toluil)-5-keto-25-etil-milbemicin és -25inetil-milbemicin- 5-oxim (két vegyület 2,3 : 1 tömegarányú elegye) ((la) általános képletű vegyület, ahol R¹⁼ etil vagy metil, R⁵= m-tolil, n= Ó)

-131

HU 198496 Β

Tömegspektruin (m/z): 689 (M⁺).

NMR-spektrum (270 MHz, CDCb, delta, ppm):

3,99 (III, s, 7-helyzetű OH), 4,69 (IH, s, 6-helyzetű H), 5,21 (IH, d, 13-helyzetű H, J= 10,3 Hz).

40. Példa

13-(Penlafluor-benzoil-oxi)-5-keto-25-etilmilbemicin és -25- metil-milbemicin-5-oxim (két vegyület 2,3 : I tömegaránya elegye) ((la) általános képletű vegyület, ahol R’ = etil vagy inetil, R⁵= pentafluor-fenil, n= 0)

Tömegspektrum (111/z): 765 (M⁺).

NMR-spektrum (270 MHz, CDCb, delta, ppm):

3,97 (IH, s, 7-helyzetű OH), 4,68 (IH, s, 6-helyzetű H), 5,21 (IH, d, 13-lielyzetű H, J= 10,6 Hz).

41. Példa

13-(3-Adamantil-karbonil-oxi)-5-keto-25-etilmilbemicin-5-oxim ((la) általános képletű vegyület, ahol R*= etil, R⁵= 3-adamantil, n= 0)

Tömegspektrum (m/z): 733 (M⁺).

NMR-spektrum (270 MHz, CDCI3, delta, ppm):

3,95 (IH, s, 7-helyzetű OH), 4,67 (IH, s, 6-helyzetű H), 4,92 (III, d, 13-helyzetű II, J= 10,6 Hz).

42. Példa

13-(3,5-Bisz(trifhior-metil)-beuzoil-oxi)-5-keto25-etil- milbeinicin-5-oxim ((la) általános képletű vegyület, ahol R*= etil, R⁵= 3,5-bisz(trifluor-melil)-fenil, n= 0)

Tömegspektruin (m/z): 811 (M⁺).

NMR-spektrum (270 MIIz, CDCI3, delta, ppm):

3,97 (IH, s, 7-helyzetű OH), 4,69 (IH. s, 6-helyzetű II), 5,26 (III, d, 13-helyzetű H, J= 10,6 Hz.

43. Példa

13-(2-ΤεηοΐΤοχϊ)-5^βίο-25-εΙΐ1-ηπ16οιηΐοϊη és -25metil- milbemicin-5-oxim (két vegyület 1,2 : 1 tömegarányú elegy) ((la) általános képletű vegyület, ahol R’= etil vagy metil, R⁵= 2-tienil, n= 0)

Tömegspektruin (m/z): 681 (M).

NMR-siieklrum (270 MHz, CDCI3, delta, ppm):

3.97 (III, s, 7-helyzetű OH), 4,63 (III, s, 6-helyzetű H), 5,14 (Hl, d, 13-helyzetű H, J= 10,6 Hz).

44. Példa

13-(2,6-Difltior-benzoil-oxi)-5-keto-25-elilmilbemicin és - 25-metil-milbemicin-5-oxin (két vegyület 2,6 : 1 tömegaránya elegye) ((la) általános képletű vegyület, ahol R^l= etil vagy metil, R⁵=

2,6-difluor-fenil, 11= 0)

Tömegspektrum (m/z): 711 (M⁺).

NMR-speklnim (270 MIIz, CDCI3, delta, pinm):

3.98 (III, s, 7-helyzetű OH), 4,68 (IH, s, 6-helyzetű II), 5,21 (IH, cl, 13-helyzetű II, J= 10,6 Hz).

45. Példa

13-(Klór-pivaloil-oxi)-5-keto-25-etil-rnilbemÍcin és -25-metil- milbeinicin-5-oxim (két vegyület 2,3 : 1 tömegarányú elegye) ((la) általános képletű vegyület, ahol R*= etil vagy metil, R⁵= 1,1- dimetil-2-klór-elil, n= 0)

Tönregspektrum (m/z): 689 (M⁺).

NMR-spektrum (270 MHz, CDCb, delta, ppm):

3,96 (III, s, 7-helyzetű OH); 4,67 (Hí, s, 6-helyzetű 14

H), 4,95 (IH, d, 13-helyzetű H, J= 10,6 Hz),

46. Példa

13-(l-Metil-ciklopropil-karbonil-oxi)-5-keto-25etil-milbemicin- 5-oxim ((la) általános képletű vegyület, ahol R*= etil, R⁵= 1- metil-crklopropil, n= 0)

Tömegspektrum (m/z): 653 (M⁺).

NMR-spektrum (270 MHz, CDCI3, delta, ppm):

3,96 (IH, s, 7-lielyzetű OH), 4,67 (IH, s, 6-helyzetű H), 4,95 (IH, d, 13-helyzetű H, J= 10,6 Hz).

47. Példa

13-(alfa, ,alfa-Dinretil-benzoil-oxi)-5-keto-25-etiltnilbemicin-5- oxim ((la) általános képletű vegyület, ahol R’= etil, R⁵= alfa, alfa-dimetil-benzil, n= 0)

Tömegspektrum (m/z): 717 (M⁺).

NMR-spektrum (270 MHz, CDCI3, delta, ppm):

3,96 (IH, s, 7-helyzetű OH), 4,65 (IH, s, 6-helyzetű H), 4,87 (IH, d, 13-helyzetű H, J= 10,3 Hz).

48. Példa

13-(2-Acetoxi-benzoil-oxi)-5-keto-25-etilmilbemicin-5-oxim ((la) általános képletű vegyület, ahol R*= etil, R⁵= 2-acetoxi-fenil, n= 0)

Tömegspektrum (m/z): 699 (M⁺ -34).

NMR-spektrum (270 MHz, CDCI3, delta, ppm):

3,8 (IH, széles s, 7-helyzetű OII), 4,68 (III, s,

6-helyzetű H), 5,18 (III, d, 13-helyzetű H, J= 10,6 Hz).

49. Példa

13-(Metoxi-karbonil-acetoxi)-5-keto-25-etilmilbemicin-5-oxim ((la) általános képletű vegyület, ahol R*= etil, R⁵= metoxi- karbonil-metil, n= 0)

Tömegspektrum (ín/z): 671 (M⁺), 653, 629.

NMR-spektrum (270 MHz, CDCI3, delta, ppm):

3,96 (IH, s, 7-helyzetű OH), 5,02 (IH, d, 13helyzetű H, J= 10,7 Hz).

50. Példa

13-(terc-Butoxi-karbonil-acetoxi)-5-keto-25-etilniilbcmicin-5- oxim ((la) általános képletű vegyület, ahol R’= etil, R⁵= tere- butoxi-karbonil-metil, tr= 0)

Tomegspektrum (m/z): 713 (M⁺), 695, 679.

NMR-spektrúm (270 MHz, CDCI3, delta, ppm):

3,96 (IH, s, 7-helyzetű OH), 5,00 (IH, d, 13helyzetű H, J= 10,6 Hz).

51. Példa

13-(3-FIuor-2,2-dimetil-propionil-oxi)-5-keto-25etil-milbemicin- 5-oxim ((la) általános képletű vegyület, ahol R'= etil, R³= 2- fluor-l,I-dimelil-etíl, n= 0)

Tömegspektrum (m/z): 658, 640, 538, 520.

NMR-spektrum (270 MHz, CDCI3, delta, ppm):

4,67 (IH, s, 6-helyzetű II), 4,95 (IH, d, 13-helyzetű II, J= 10,3 Hz).

52. Példa

13(4-(Tri fluor-metiI)-benzoil-oxi)-5-keto-25-etilmilbemÍcin-5- oxim ((la) általános képletű vegyület, ahol R*= etil, R⁵= 4- (trifluor-metil)-fenil, n= 0)

Tömegspektrum (m/z): 743 (M⁺), 725, 709, 553.

NMR-spektrum (270 MHz, CDCI3, delta, ppm):

-141

IIU 198496 Β

4,69 (IH, s, 6-helyzetú H), 5,23 81H, d, 13-helyzetű H, J= 10,6 Hz).

53. Példa

13-(3,3,3-Trifluor-propionil-oxi)-5-keto-25-etilmilbemicin-5- oxim ((la) általános képletú vegyület, ahol R'= etil, R⁵= 2,2,2-trifluor-etil, n= 0)

Tömegspektrum (m/n): 681 (M⁺), 663, 647.

NMR-spektrum (270 MIIz, CDCI3, delta, ppm):

4.67 (IH, s, 6-helyzetú H), 5,02 (III, d, 13-helyzetú H, J= 10,6 Hz).

54. Példa

13-(4-Nitro-benzoiI-oxi)5-keto-25-etil-milbe micin -5-oxiin ((la) általános képletú vegyület, ahol R^l= etil, R⁵- 4-nitro-fenil, n = 0)

Tömegspektrum (m/z): 720 (M⁺), 702, 589, 553,

519.

NMR-spektrum (270 MHz, CDCI3, delta, ppm):

4,69 (III, s, 6-helyzetú H), 5,23 (IH, d, 13-helyzetú H, J= 10,9 IIz).

55. Példa

13-(2-Fenoxi-benzoil-oxi)-5-keto-25-etilmilbemtcin-5-oxim ((la) általános képletú vegyület, ahol R’= etil, R⁵= 2-fenoxi-feniI, n= 0)

Tömegspektrum (m/z): 767 (M⁺), 733, 707, 553, 519.

NMR-spektrum (270 MHz, CDCI3, delta, ppm):

4.68 (IH, s, 6-helyzetú H), 5,14 (III, d, 13-helyzetú H, J= 10,3 Hz).

56. Példa

13-(2,6-Dinaetil-bcnzoil-oxi)-5-kelo-25-etilmilbemicin-5-oxim ((la) általános képletú vegyület, ahol R’= etil, R⁵= 2,6-xilil, n= 0)

Tömegspektrum (m/z): 703 (M⁺), 685, 669, 645, 553, 536.

NMR-spektrum (270 MHz, CDCI3, delta, ppm):

4,68 (líl, s, 6-helyzetú H), 5,26 (IH, d, 13-helyzetú H, J= 10,3 Hz).

57. Példa

13-(2,4,6-Triinetil-benzoil-oxi)-5-keto-25-etilm.ilbenaicin-5-oxim ((la) általános képletú vegyület, ahol R’= etil, R⁵= mezitil, π = 0)

Tömegspektrum (m/z): 717 (M⁺), 699, 683, 519.

NMR-spektrum (270 MHz, CDCI3, delta, ppm):

4,68 (IH, s, 6-helyzetú II), 5,25 (IH, d, 13-helyzetú H, J= 10,7 Hz).

58. Példa (3-Fenoxi-benzoil-oxi)-5-keto-25-etilmilbemicin-5-oxim ((la) általános képletú vegyülct, ahol R*= etil, R⁵= 3-fenoxi-fenil, n= 0)

Tömegspektrum (m/z): 767 (M⁺), 749, 733, 553, 535, 519'

NMR-spektrum (270 MHz, CDCI3, delta, ppm):

4,68 (IH, s, 6-helyzetú H), 5,18 (IH, d, 13-helyzetú H, J= 10,6 Hz).

59. Példa

13-(2,5,7,8-Tetrametil-6-metoxi-2-kromanilkarbonil-oxi)-5-keto- 25-etil-milbemicin-5-oxim ((la) általános képletú vegyület, ahol R¹- etil, R⁵= 2,5,7,8tetrametil-6-metoxi-kromanil, n= 0)

Tömegspektrum (m/z): 817 (M⁺), 799, 783, 589, 751.

NMR-spektrum (270 MHz, CDCI3, delta, ppm):

4,65 - 4,85 (5H, nr).

60. Példa

13-(9-Fluorenil-karbonil-oxi)-5-keto-25-etilmilbemicin-5-oxim ((la) általános képletú vegyület, ahol R*= etil, R⁵= 9- fluorenil, n= 0)

Tömegspektrum (m/z): 763 (M⁺), 745.

NMR-spektrum (270 MHz, CDCI3,'delta, ppm):

4.67 (III, s, 6-helyzetú II), 4,80 (IH, d, 13-helyzetú H, J= 10,4 Hz).

61. Példa

13-(2,3-Dihidro-3-oxo-pirido-.(2,1-c)-1,2,4-triazol2-il-karbonil- oxi)-5-keto-25-etil-mrlbemicin-5axim ((la) általános képletú vegyület, ahol R*= etil, R⁵= 2,3-dihidro-3-oxo-pirido-(2,l-c)- l,2,4-triazol-2il, n= 0)

Tömegspektrum (m/z): 688 (M⁺-44), 676, 571, 353, 537, 519.

NMR-spektrum (270 MHz, CDCI3, delta, ppm):

4,70 (IH, s, 6-helyzetú H), 5,16 (III, d, 13-helyzetú H, J= 10,6 Hz).

62. Példa

13-(9-Xantenil-karbonil-oxi)-5-keto-25-etilmilbemicin-5-oxiin ((la) általános képletú vegyület, ahol R’= etil, R⁵= 9- xantenil, n= 0)

Tömegspektrum (m/z): 779 (M⁺), 761, 745, 701, 553, 535, 519.

NMR-spektrum (270 MHz, CDCI3, delta, ppm):

4,64 (III, s, 6-helyzetú II), 4,76 (III, d, 13-helyzetú H, J= 10,3 Hz).

63. Példa

13-(3-Klór-2-benzotenoil-oxi)-5-keto-25-etilnilbemicin-5-oxim ((la) általános képletú vegyület, ahol R’= etil, R^= 3-klór- 2-benzotienil, n= 0)

Tömegspektrum (m/z): 765, (M⁺), 749, 731, 553, 535, 519.

NMR-spektrum (270 MHz, CDCI3, delta, ppm):

4,69 (IH, s, 6-helyzetú H), 5,22 (IH, d, 13-helyzetú H, J= 10,6 Hz)

64. Példa

13-(2,6-Diklór-izonikotinoil-oxi)-5-keto-25-etilmilbemicin-5- oxim ((la) általános képletú vegyület, ahol R*= etil, R⁵= 2,6- diklór-^piridil, n= 0)

Tömegspektrum (m/z): (M⁺), 726, 710, 553, 535, 519.

NMR-spektrum (270 MHz, CDCI3, delta, ppm):

4,69 (III, s, 6-helyzetúH), 5,21 (IH, d. 13-helyzetú H, J= 10,6 Hz).

65. Példa

13-(3-Metil-l-oxa-3-ciklobutil-karbonil-oxi)-5keto-25-etil- milbemicin-5-oxim ((la) általános képletú vegyület, ahol R’= etil, R⁵= mctil-l-oxa-3-ciklobutil, n= 0)

Tömegspektrum (m/z): 669 (M⁺), 651, 635.

NMR-spektrum (270 MHz, CDCI3, delta, ppm):

4.67 (IH, s, 6-helyzetú H), 5,00 (IH, d, 13-helyzetú

-151

HU 198496 Β

H, J= 10,6 Hz).

66. Példa

13-(2-(EtiI-tio)-nikotionil-oxi)-5-keto-25-etilmilbemicin-5-oxim ((la) általános képletű vegyület, ahol R'= etil, R⁵= 2-(etil- tio)-3-piridil, n= 0)

Tömegspektrum (m/z): 736 (M⁺), 720, 702, 553,

535, 519.

NMR-spektrum (270 MHz, CDCb, delta, pmm):

4,69 (IH, s, 6-helyzetű H), 5,22 (IH, d, 13-helyzetű H, J= 10,6 Hz).

67. Példa

13-(3-Feiiil-propionil-oxi)-5-keto-25-etilmilbemicin-5-oxim ((la) általános képletű vegyület, ahol R*= etil, R⁵= fenetil, n= 0)

Tömegspektrum (m/z): 703 (M⁺), 685, 645, 553,

536, 519.

NMR-spektrum (270 MHz, CDCI3, delta, ppm):

4,68 (IH, s, 6-helyzetű H), 4,96 (IH, d, 13-helyzetű H, J= 10,4 Hz).

68. Példa

13-(Ciklohexil-acetoxi)-5-keto-25-etil-milbemicin -5-oxim ((la) általános képletű vegyület, ahol R*= etil, R⁵= ciklohexil-metil, n= 0)

Tömegspektrum (m/z): 695 (M⁺), 677, 662, 519.

NMR-spektrum (270 MHz, CDCI3, delta, ppm):

4,67 (IH, s, 6-helyzetű H), 4,95 (IH, d, 13-helyzetű H, J= 10,6 Hz).

69. Példa

13- {2-((4-fenoxi)-fenoxi)-propionil-oxi} -5-keto25-etil-milbemicin-5-oxim ((la) általános képletű vegyület, ahol R*= etil, R⁵= l-((4-fenoxi)-fenoxi)-etil, n= 0)

Tömegspektrum (m/z): 811 (M⁺), 793, 777, 603, 552, 519.

NMR-spektrum (270 MHz, CDCI3, delta, ppm):

4,67 (IH, s, 6-helyzetű H), 4,96 (IH, d, 13-helyzetű II, J= 10,6 Hz).

70. Példa

13-{2-(4-(5-trifluor-metil)-2-piridil-oxi)-fenoxi-pr opionil-oxi )-5-keto-25-etil-milbemicin-5-oxim ((la) általános képletű vegyület, ahol R’= etil, R⁵= l-(4(5-trifluor-metil-2-piridil-oxi)-fenoxi)-etil, n= 0)

Tömegspektrum (m/z): 880 (M⁺), 537, 368, 327.

NMR-spektrum (270 MHz, CDCI3, delta, ppm):

4,67 (IH, s, 6-helyzetű H), 4,98 (IH, d, 13-helyzetű H, J= 10,6 Hz).

71. Példa

13-(2-(4-Nitro-fenil)-propionil-oxi)-5-keto-25etil-milbemicin-5-oxim ((la) általános képletű vegyület, ahol R'= etil, R⁵= alfa-metil-4-nitro-benzil, n= 0)

Tömegspektrum (m/z): 748 (M⁺), 730, 714, 553, 519.

NMR-spektrum (270 MHz, CDCI3, delta, ppm):

4,66 (IH, s, 6-helyzetű H), 4,92 (0,5H, d, 13helyzetű II, J= 10,6 Hz), 4,93 (0,5 H, d, 13-helyzetű H, J= 10,6 Hz).

72. Példa

13-(2-(2-Fluor-fenil)-propionil-oxi)-5-keto-25etil-milbemicin-5-oxitn ((la) általános képletű vegyület, ahol R'= etil, R⁵= alfa-metil-2-fluor-benzil, n= 0)

Tömegspektrum (m/z): 721 (M⁺), 703, 687.

NMR-spektrum (270 MHz, CDCI3, delta, ppm):

4,67 (IH, s, 6-helyzetű H), 4,95 (IH, d, 13-helyzetű H, J= 10,7 Hz).

73. Példa

13-(alfa-Ciklohexil-benzil-karbonil-oxi)-5-keto25-etil-miIbemicin-5-oxim ((la) általános képletű vegyület, ahol R*= etil, R⁵= alfa-ciklohexil-benzil, n= 0)

Tömegspektrum (m/z): 771 (M⁺), 755, 737, 553, 535, 519.

NMR-spektrum (270 MHz, CDCI3, delta, ppm):

4.66 (IH, s, 6-helyzetű H), 4,90 (IH, d, 13-helyzetű H, J= 10,6 Hz).

74. Példa

13-( 1 -Fenil-ciklopentil-karbonil-oxi)-5-keto-25etil-milbemicin-5-oxim ((la) általános képletű vegyület, ahol R'= etil, R⁵= l-fenil-ciklopentil, n= 0)

Tömegspektrum (m/z): 743 (M⁺), 725, 709, 553, 519.

NMR-spektrum (270 MHz, CDCI3, delta, ppm):

4.65 (IH, s, 6-helyzetű H), 4,80 (IH, d, 13-helyzetŰ H, J= 10,3 Hz).

75. Példa

13-(2-(Fenil-tio)-propionil-oxi)5-keto-25-etilmilbemicin-5-oxim ((la) általános képletű vegyület, ahol R*= etil, R⁵= l-(fenil-tio)-etil, n= 0)

Tömegspektrum (m/z): 735 (M⁺), 717, 701, 553, 519.

NMR-spektrum (270 MHz, CDCb, delta, ppm):

4.67 (IH, s, 6-helyzetű H), 4,94 (IH, d, 13-helyzetű H, J= 10,5 Hz).

76. Példa /3-(3-Me/í7-2-fenil-valeril-oxi)-5-keto-25-etllmilbemicin-5-oxim ((la) általános képletű vegyület, ahol R'= etil, R⁵= alfa(szek-butil)-benzil, n= 0) tömegspektrum (m/z): 745 (M⁺), 727, 711, 530, 515.

NMR-spektrum (270 MHz, CDCI3, delta, ppm):

4.66 (IH, s, 6-helyzetű H), 4,87 (0,5H, d, 13helyzetű H, J= 10,6 Hz), 4,90 (0,5H, d, 13-helyzetű H, J= 10,6 Hz).

77. példa

13-(l-Fenil-ciklopropil-karbonil-oxi)-5-keto-25etil-milbemicin-5-oxim ((la) általános képletű vegyület, ahol R'= etil, R⁵= 1-fenil-ciklopropil, n= 0)

Tömegspektrum (m/z): 715 (M⁺), 697, 681, 553, 535, 519.

NMR-spektrum (270 MHz, CDCI3, delta, ppm):

4,65 (IH, s, 6-helyzetű H), 4,87 (IH, d, 13-helyzetű H, J= 10,6 Hz).

78. Példa

13-(2-(o-Tolil)-propionil-oxi)-5-keto-25-etil16

-161

HU 198496 Β milbemicin-5-oxim ( (la) általános képletű vegyület, ahol R’= etil, R⁵= alfa-metil-2-metil-benzil, n= 0)

Tömegspektrum (m/z): 702 (M⁺), 684, 670, 538,

520.

NMR-spektrum (270 MHz, CDCI3, delta, ppm):

4,65 (IH, s, 6-helyzetű E,, 4, 0 (IH, d, 13-helyzetű H, J= 10,6 Hz).

,79. Példa

13-(2-(S)-Fenil-propionil-oxi)-5-keto-25-etilmilbemicin-5-oxim ( (la) általános képletű vegyület, ahol R’= etil, R⁵= (S)-alfa-metil-benzil, n= 0)

Tömegspektrum (m/z): 703 (M⁺), 685, 670, 519.

NMR-spektrum (270 MHz, CDCl'3, delta, ppm):

4.65 (IH, s, 6-helyzetű H), 4,89 (IH, d, 13-helyzetű H, J= 10,6 Hz).

80. Példa

13-(2-(R)-Fenil-propionil-oxi)-5-keto-25-etilmilbemicin-5-oxim ( (la) általános képletű vegyület, ahol R’= etil, R⁵= (R)-alfa-metil-benzil, n= 0)

Tömegspektrum (m/z) 703 (M⁺), 685, 669, 519.

NMR-spektrum (270 MHz, CDCI3, delta, ppm):

4.66 (IH, s, 6-helyzetű H), 4,90 (IH, d, 13-helyzetű H, J= 10,3 Hz).

81. Példa

13-(2-(4-Klór-fenil)-2-metil-propionil-oxi)-5keto-25-etil-milbemicin-5-oxim ((la) általános képletű vegyület, ahol R'= etil, R⁵= alfa, alfa-dimetil-4-klórbenzil, n= 0)

Tömegspektrum (m/z): 751 (M⁺), 717, 553, 535, 519.

NMR-spektrum (270 MHz, CDCI3, delta, ppm):

4,66 (IH, s, 6-helyzetű H), 4,88 (IH, d, 13-helyzetű H, J= 10,7 Hz).

82. Példa

13-(2-(4-Klór-fenil)-propionil-oxi)-5-keto-25etil-milbemicin-5-oxim ((la) általános képletű vegyület, ahol R*= etil, R⁵= alfa-metil-4-klór-benzil, n= 0)

Tömegspektrum (m/z): 737 (M⁺), 719, 703, 553,. 535, 519.

NMR-spektrum (270 MHz, CDCI3, delta, ppm):

4,66 (lH,s, 6-helyzetű H), 4,90 (IH, d, 13-helyzetű H, J= 10,6 Hz).

83. Példa

13- {2-(2-(trifIuor-metil)-fenil)-propionil-oxi) -5keto-25-etil-milbemicin-5-oxim ((Ta) általános képletű vegyület, ahol R’= etil, R⁵= alfa-metil-2-(trifluór-metil)-benzil, n= 0)

Tömegspektrum (m/z): 771 (M⁺), 753, 737.

NMR-spektrum (270 MHz, CDCI3, delta, ppm):

4,65 (IH, s, 6-helyzetű H), 4,88 (IH, d, 13-helyzetű h, J= 10,6 Hz).

84. Példa

13-(2-(2-Klór-fenil)-propionil-oxi)-5-keto-25etil-milbemicin-5-oxjm ((la) általános képletű vegyület, ahol R*= etil, R⁵= alfa-metil-2-klór-benzil, n= 0)

Tömegspektrum (m/z): 737, 719, 703, 553.

NMR-spektrum (270 MHz, CDCI3, delta, ppm):

4,66 (IH, s, 6-helyzetű H), 4,92 (IH, d, 13-helyzetű H, J= 10,6 Hz).

85. Példa

13-(2-Metoxi-2-fenil-acetoxi)-5-keto-25-etilmilbemicin-5-oxim ( (la) általános képletű vegyület, ahol R*= etil, R⁵= alfa-metoxi-benzil, n= 0)

Tömegspektrum (m/z): 719 (M⁺), 701, 685, 553.

NMR-spektrum (270 MHz, CDCI3, delta, ppm):

4,65 (IH, s, 6-helyzetű H), 4,94 (0,6H, d, 13helyzetű H, J= 10,3 Hz), 4,96 (0,4H, d, 13-helyzetű H, J= 10,3 Hz).

86. Példa

13-(2,2-Difenil-propionil-oxi)-5-keto-25-etilmilbemicin-5-oxim ((la) általános képletű vegyület, ahol R*= etil, R⁵= alfa-rpetil-benhhidril, n= 0)

Tömegspektrum (m/z): 779 (M⁺), 761, 745.

NMR-spektrum (270 MHz, CDCI3, delta, ppm):

4,65 (IH, s, 6-helyzetű H), 4,98 (IH, d, 13-helyzetű H, J= 10,6 Hz).

87. Példa

13-(2-Metil-2-fenil-butiril-oxi)-5-keto-25-etil:nilbemicin-5-oxim ((la) általános képletű vegyület, ahol R’= etil, R⁵= alfa-etil-alfa-metil-benzil, n= 0)

Tömegspektrum (m/z): 731 (M⁺), 713, 589, 553, 535, 519.

NMR-spektrum (270 MHz, CDCI3, delta, ppm):

4,65 (IH, s, 6-helyzetű H), 4,88 (0,5H, d, 13helyzetű H, J= 10,6 Hz) , 4,90 (0,5H, d, 13-helyzetű H, J= 10,6 Hz).

88. Példa

13-(2-(4-Fluor-fenil)-2-metil-propióníl-oxi)-5keto-25-etil-milbemicin-5-oxim ((la) általános képletű vegyület, ahol R’= etil, R⁵= alfa, alfa-dimetil-4-fluor-benzil, n= 0)

Tömegspektrum (m/z): 735 (M⁺), 717, 701, 553, 519.

NMR-spektrum (270 MHz, CDCI3, delta, ppm):

4.65 (IH, s, 6-helyzetű H), 4,87 (IH, d, 13-helyzetű H, J= 10,6 Hz).

89. Példa

13-(2-Metil-2-(4-klór-fenoxi)-propionil-oxí)-5keto-25-etil-milbemicin-5-oxim ((la) általános képletű vegyület, ahol R’= etil, R⁵= l-metil-l-(4-klór-fenoxi)-etil, n= 0)

Tömegspektrum (m/z): 767 (M⁺), 733, 519.

NMR-spektrum (270 MHz, CDCI3, delta, ppm):

4.66 (IH, s, 6-helyzetű H), 5,01 (IH, d, 13-helyzetű H, J= 10,6 Hz).

90. Példa

13-(Difenil-acetoxi)-5-keto-25-etil-milbemicin

5-oxim ((la) általános képletű vegyület, ahol R’= etil, R⁵= benzhidril, n= 0)

Tömegspektrum (m/z): 765 (M⁺), 747 ,731.

NMR-spektrum (270 MHz, CDCb, de ta, ppm):

4,66 (IH, s, 6-helyzetű H), 4,99 (IH, d, 13-helyzetű H, J= 10,6 Hz).

91. Példa

13-(2-Fenil-butiril-oxi)-5-keto-25-etil-milbemicin17

-171

HU 198496 Β

5-oxim ((la) általános képletű vegyület, ahol R’= etil, R^s= alfa-etil-benzil, n= 0)

Tömegspektrum (m/z): 717 (M⁺), 699, 683, 553, 536, 519.

NMR-spektrum (270 MHz, CDCb, delta, ppm):

4.66 (IH, s, 6-helyzetű H), 4,90 (0,2H, d, 13helyzetű H, J= 10,6 Hz), 4,91 (0,8H, d, 13-helyzetű H, J= 10,6 Hz).

92. Példa

13-(2-(2-Piridon- l-il)-propionil-oxi)-5-keto-25etil-milbemicin-5-oxim ((la) általános képletű vegyület, ahol R’= etil, R⁵= l-(2-piridon-l-il)-etil, n= 0)

Tömegspektrum (m/z): 720 (M⁺), 702, 553, 520.

NMR-spektrum (270 MHz, CDCb, delta, ppm):

4.67 (IH, s, 6-helyzetű H), 4,95 (0,5H, d, 13helyzetű H, J= 10,5 Hz), 4,97 (0,5H, d, 13-helyzetű H, J= 10,5 Hz).

93. Példa

13-(2,6-difluor-oxi)-5-keto-23-hidroxi-25-(l ,3dimeíil-l-butenil)-milbemicin-5-oxitn ((la) általános képletű vegyület, ahol R¹⁼ 1,3-dimetil-l-butenil, R⁵=

2,6-difluor-fenil, X= -OH, n= 0)

Tömegspektrum (m/z): 780 (M⁺-l), 762, 746, 744.

NMR-spektrum (270 MHz, CDCI3, delta, ppm):

4,67 (IH, s, 6-helyzetű H), 5,21 (IH, d, 13-helyzetű H, J= 10,5 Hz).

94. Példa

13-(2-Fenil-propionil-oxi)-5-keto-23-hidroxi-25(l,3-dimetil-l-butenil)-milbemicin-5-oxim ((la) általános képletű vegyület, ahol R*= 1,3-dimetil-l-butenil, R⁵= alfa-metil-benzil, X= -OH, n= 0)

Tömegspektrum (m/z): 773 (M⁺), 755, 739, 331.

NMR-spektrum (270 MHz, CDCI3, delta, ppm):

4,65 (IH, s, 6-helyzetű H), 4,89 (IH, d, 13-helyzetű H, J= 10,5 Hz).

A 95-97. példák az (lb) általános képletű vegyületeknek (III) általános képletű kiindulási anyagokból az 1. reakcióvázlat B. lépésében ismertetett módon végzett előállítását illusztrálják.

95. Példa

13-(Benzil-oxi-karbonil-oxi)-5-keto-25-etil-milbe micin- és -25-metil-milbemicin-5-O-(karboxi-metil)oxim (két vegyület 2,5: 1 tömegarányú elegye) ((lb) általános képletű vegyület, amelynél R*= etil vagy metil, R⁶= benzil, R³= karboxi-metil, n= 1)

Az 1. példában ismertetett módon eljárva és 13(benzil-oxi-karbonil-oxi)-5-keto-25-etil-milbemicin és -25-metil-milbemicin 2,3:1 tömegarányú elegyéből 180 mg-ot 340 mg O-(karboxi-metil)-hidroxil-aminhidrokloriddal reagáltatva 198 mg' (99 %) mennyiségben a cím szerinti vegyületet kapjuk.

Tömegspektrum (m/z): 671 (M+-92), 627.

NMR-spektrum (270 MHz, CDCI3, delta, ppm):

3,70 (IH, s, 7-helyzetű OH), 4,70 (IH, s, 6-helyzetű H), 4,72 (IH, d, 13-helyzetű H, J= 10,6 Hz). A 96. és 97. példák szerinti vegyületeket a 95. példában ismertetett módon, a megfelelő hidroxil-amin-hidrokloridokat használva állítjuk elő.

96. Példa

13-(4-(Trifluór-metil)-benzoil-oxi)-5-keto-25-etil18 milbemicin és -25-metil-milbemicin-5-O-benzil-oxim (két vegyület 3:1 tömegarányú elegye) ((lb) általános képletű vegyület, amelynél R’= etil vagy metil, R⁵=

4-(trifluor-metil)-fenil, R³= benzil, n= 0)

Tömegspektrum (m/z): 833 (M⁺).

NMR-spektrum (270 MHz, CDCI3, delta, ppm):

3,89 (IH, s, 7-helyzetű OH), 4,61 (IH, s, 6-helyzetű H), 5,22 (IH, d, 13-helyzetű H, J= 10, 6 Hz).

97. Példa

13-(4-(Trifluor-metil)-benzoil-oxi)-5-keto-25-etilmilbemicin és -25-metil-milbemicin-5-O-metil-oxim (két vegyület 2,6:1 tömegarányú elegye) ((lb) általános képletű vegyület, amelynél R*= etil vagy metil, r5= 4-(trifIuor-metil)-fenil, R³= metil, n7= 0)

Tömegspektrum (m/z): 758 (M⁺), 743.

NMR-spektrum (270 MHz, CDCI3, delta, ppm):

3,94 (IH, s, 7-helyzetű OH), 4,57 (IH, s, 6-helyzetű H), 5,22 (IH, d, 13-helyzetű H, J= 10,6 Hz).

A 98-128. példák az (lb) általános képletű vegyületeknek (la) általános képletű kiindulási anyagokbólaz 1. reakcióvázlat C. lépésében ismertetett módon végzett előállítását illusztrálják.

98. Példa

13-(Etoxi-karboniI-oxi)-5-keto-25-etil-milbemicin -5-O-pivaloil-oxim ((lb) általános képletű vegyület, amelynél R*= etil, R⁵= etil, R³= pivaloil, n= 1)

Jeges hűtés közben 129 mg 13-(etoxi-karboniloxi)-5-keto-25-etiI-miIbemicin-5-oxim 5 ml benzollal készült oldatához hozzáadunk 22 ml pivaloii-kioridot és 31 ml trietil-amint, majd az így kapott reakcióelegyet szobahőmérsékleten 4 órán át keverjük. A reakció befejezésa után a reakcióelegyet vízbe öntjük, majd a vizes elegyet etil-acetáttal extraháljuk. Az extraktumot telített vizes nátrium-klorid-oldattal mossuk, vízmentes nátrium-szulfát fölött szárítjuk és bepároljuk. A maradékot szilikagélen oszlopkromatografálásnak vetjük alá, 113 mg (77,4 %) mennyiségben a cím szerinti vegyületet kapva.

Tömegspektrum (m/z): 727 (M⁺).

NMR-spektrum (270 MHz, CDCI3, delta, ppm):

3.98 (IH, s, 7-helyzetű OH), 4,57 (IH, s, 6-helyzetű H), 4,75 (IH, d, 13-helyzetű H, J= 10,6 Hz).

A 99-127. példák szerinti vegyületek a 98. példában ismertetett módszerrel megfelelő savhalogenidekből állíthatjuk elő.

99. Példa

13-(4-Fluor-fenoxi-acetoxi)-5-keto-25-etilmilbemicin-5-O-pivaloil-oxim ((lb) általános képletű vegyület, amelynél R*= etil, R⁵= 4-fluor-fenoxi-metil, R³= pivaloil, n= 0)

Tömegspektrum (m/z): 745 (M⁺-62), 689.

NMR-spektrum (270 MHz, CDCI3, delta, ppm):

3.99 (IH, s, 7-helyzetű OH), 4,57 (IH, s, 6-helyzetű H), 5,05 (IH, d, 13-helyzetű H, J= 10,3 Hz).

100. Példa

13-(4-(terc-Butil)-benzoil-oxi)-5-keto-25-etilmilbemicin-5-O-(N,N-dinietiI~karbamoil)-oxim ((lb) általános képletű vegyület, amelynél R*= etil, R⁵=

4-(terc-butil-fenil), R³= Ν,Ν-dimetil-karbamoil, n= 0)

Tömegspektrum (m/z): 697 (M+-106).

NMR-spektrum (270 MHz, CDCI3, delta, ppm):

-181

HU 198496 Β

3,99 (III, s, 7-helyzetű OH), 4,58 (IH, s, 6-helyzetű H), 5,20 (IH, d, 13-helyzetű H, J= 10,6 Hz).

101. Pclda

13-(2-(Trifluor-metiI)-benzoil-oxi)-5-keto-25-etilmilbemicin-5-0-(N,N-dimetil-karbamoil)-oxim ((Ib) általános képletű vegyület, amelynél R*= etil, R⁵= 2-(trifluor-metil)-fenil, R³= Ν,Ν-dimetil-karbamoil, n= 0)

Tömegspektrum (m/z): 753 (M+-61), 709.

NMR-spektrum (270 MHz, CDCb, delta, ppm):

3,99 (IH, s, 7-helyzetű OH), 4,58 (IH, s, 6-helyzetű H), 5,24 (IH, d, 13-helyzetű H, J= 10,6 Hz).

702. Példa

13-(2-Furoil-oxi)-5-kelo-25-etil-milbemicin-5-O(N,N-dimetil-karbamoil)-oxim ((Ib) általános képletű vegyület, amelynél R'= etil, R*= 2-furil, R³= Ν,Νdimetil-karbamoil, n= 0)

Tömegspektrum (m/z): 675 (M+-61), 649, 631.

NMR-spektrum (270 MHz, CDCI3, delta, ppm):

3,96 (IH, s, 7-helyzetű OH), 4,58 (IH, s, 6-helyzetű H), 5,17 (IH, d, 13-helyzetű H, J= 10,6 Hz).

103. Példa

13-(Benzil-oxi-karbonil-oxi)-5-keto-25-etilmilbemicin-5-O-(N,N-dimetil-karbamoil)-oxÍm ((Ib) általános képletű vegyület, amelynél R¹⁼ etil, R⁵= benzil, R³= Ν,Ν-dimetil-karbamoil, n= 1)

Tömegspektrum (m/z): 688 (M⁺-88).

NMR-spektrum (270 MHz, CDCI3, delta, ppm):

3.96 (IH, s, 7-helyzetű OH), 4,56 (IH, s, 6-helyzetű H), 4,76 (IH, d, 13-helyzetű H, J= 10,6 Hz).

104. Példa

13-(Metoxi-karbonil-oxi)-5-keto-25-etilmilbemicin-5-O-(N,N-dimetil-karbamoil)-oxim ((Ib) általános képletű vegyület, ahol R¹⁼ etil, R⁵= metil, R³= Ν,Ν-dimetil-karbamoil, n= 1)

Tömegspektrum (m/z): 700 (M⁺).

NMR-spektrum (270 MHz, CDCI3, delta, ppm):

3,95 (IH, s, 7-helyzetű OH), 4,57 (IH, s, 6-helyzetű H), 4,72 (IH, d, 13-helyzetű H, J= 11 Hz).

705. Példa

13-(2,2,2-Triklór-etoxi-karboníl-oxi)-5-keto-25etil-milbemicin-5-O-(N,N-dimetil-karbamoil)-oxim ((Ib) általános képletű vegyületet, amelynél R'= etil, R⁵= 2,2,2-triklór etil, R³= Ν,Ν-dimetil-karbamoil, n= 1)

Tömegspektrum (m/z): 815 (M⁺).

NMR-spektrum (270 MHz, CDCI3, delta, ppm):

3.97 (IH, s, 7-helyzetű OH), 4,59 (IH, S, 6-helyzetű H), 4,81 (IH, d, 13-helyzetű H, J= 10,3 Hz).

706. Példa

13-(2,2-Dímetil-1,3-doixolanil-metoxl-karbanoiloxi)-5-keto-25-etil-milbemicin és -25-metil-milbemicin-5-O-(N,N-dimetil-karbamoil)-oxim (két vegyület 2:1 tömegarányú elegye) ((Ib) általános képletű vegyület, amelynél R*= etil vagy metil, R⁵= 2,2-dimetil-l,3-dioxolanil-metil, R³= Ν,Ν-dimelil-kaibamoil, n = 1)

Tömegspektrum (m/z): 734 (M⁺-66).

NMR-spektrum (270 MHz, CDCI3, delta, ppm):

3,96 (IH, s, 7-helyzetű OH), 4,57 (IH, s, 6-helyzetű H), 4,74 (IH, d, 13-helyzetű H, J= 12,8 Hz).

707. Példa

13-(3-Klór-propionil-oxi)-5-keto-25-etilmilbemicin-5-O-tozil-oxim ((Ib) általános képletű vegyület, amelynél R'= etil, R^s= 2-klór-etil, R³= tozil, n= 0)

Tömegspektrum (m/z): 644 (M⁺-155).

NMR-spektrum (270 MHz, CDCI3, delta, ppm):

3,84 (IH, s, 7-helyzetű OH), 4,51 (IH, s, 6-helyzetű H), 5,00 (IH, d, 13-helyzetű H, J= 10,6 Hz).

108. Példa

13-(3-Klór-propionil-oxi)-5-keto-25-metilmilbemicin-5-O-tozil-oxim ((Ib) általános képletű vegyület, amelynél R'= metil, R⁵= 2-klór-etil, R³= tozil, n= 0)

Tömegspektrum (m/z): 630 (M+-155).

NMR-spektrum (270 MHz, CDCI3, delta, ppm):

3,84 (IH, s, 7-helyzetű OH), 4,. 1 (IH, s, 6-helyzetű H), 5,00 (IH, d, 13-helyzetű H, J= 10,6 Hz).

709. Példa

13-(2-Metoxi-etoxi-karbonil-oxi)-5-keto-25-etilinilbemicin-5-0-(N24-dimetil-karbamoil)-oxim ((Ib) általános képletű vegyület, amelynél R'= etil, R⁵= 2-metoxi-etil, R³= Ν,Ν-dimetil-karbamoil, n= 1)

Tömegspektrum (m/z): 744 (M⁺), 640.

NMR-spektrum (270 MHz, CDCI3, delta, ppm):

3,96 (IH, s, 7-helyzetű OH), 4,57 (IH, s, 6-helyzetű H), 4,75 (IH, d, 13-helyzetű H, J= 10,6 Hz).

770. Példa

13-(2-(2,2-Diklár-vinil)-3,3-dimetil-ciklopropilkaibonil-oxi)-5-keto-25-etil-milbemicin és -25-metilinilbemicin-5-O-propionil-oxim (két vegyület 2,6:1 tömegarányú elegye) ((Ib) általános képletű vegyület, amelynél R*= etil vagy metil, R⁵= 2-(2,2-dildór-vinil)-3,3-dimetil-ciklopropil, R³= propionil, n= 0)

Tömegspektrum (m/z): 745 (M⁺-72).

NMR-spektrum (270 MHz, CDCI3, delta, ppm):

3,96 (IH, s, 7-helyzetű OH), 4,60 (IH, s, 6-helyzetű H), 5,43 (IFI, d, 13-helyzetű H, J= 10,6 Hz).

Ul.Példa

13-(Triklór-acetoxi)-5-keto-25-etil-milbemicin-5O-propinoil-oxim ((Ib) általános képletű vegyület, amelynél R'= etil, R⁵= triklór-metil, R³= propionil, n= 0)

Tömegspektrum (m/z): 771 (M⁺).

NMR-spektrum (270 MHz, CDCb, delta, ppm):

3,96 (IH, s, 7-helyzetű OH), 4,61 (IH, s, 6-helyzetű H), 4,99· (IH, d, 13-helyzetű H, J= 10,6 Hz).

772. Példa

13-(Etoxi-karbonil-oxi)-5-keto-25-etil-milbemicin és -25-metil- milbemicin-5-O-acetil-oxim (két vegyület 2,8:1 tömegarányú elegye) ((Ib) általános képletű vegyület, amelynél R’= etil vagy metil, R⁵= etil, R³= acetil, n= 1)

Tömegspektrum (m/z): 685 (M⁺).

NMR-spektrum (270 MHz, CDCI3, delta, ppm):

3,96 (IH, s, 7-helyzetű OH), 4,60 (IH, s, 6-helyzetű H), 4,75 (IH, d, 13-helyzetű H, J= 11 Hz).

-191

HU 198496 Β

773. Példa

13-(Etoxi-karbonil-oxi)-5-keto-25-etil-milbemicín és -25-metil- milbemicin-5-O-palmitoil-oxim (két vegyület 3,3:1 tömegarányú elegye) ((Ib) általános képlett! vegyület, amelynél R*= etil vagy metil, R⁵= etil, R³= palmitoil, n= 1)

Tömegspektrum (m/z): 610 (M+-271).

NMR-spektrum (270 MHz, CDCb, delta, ppm):

3.95 (IH, s, 7-helyzetú OH), 4,59 (IH, s, 6-helyzetű H), 4,70 (IH, d, 13-helyzetú H, J= 10,6 Hz).

114. Példa

13-(2,2,2-Triklór-etoxi-karbonil-oxi)-5-keto-25-eti 1-milbemicin-. 5-O-propionil-oxim ((Ib) általános képletú vegyület, amelynél R* = etil, R⁵= 2,2,2-triklór-etil, R³= propionil, n= 1)

Tömegspektrum (m/z): 801 (M⁺).

NMR-spektrum (270 MHz, CDCI3, delta, ppm):

3.96 (IH, s, 7-helyzetú OH), 4,60 (IH, s, 6-helyzetú H), 4,81 (IH, d, 13-helyzetú H, J= 10,3 Hz).

775. Példa

13-(2,2,2-Triklór-etoxi-kaibonil-oxi)-5-keto-25elil-milbemicin-5-O-(N,N-dimetil-karbamoil)-oxim ((Ib) általános képletú vegyület, amelynél R’= etil, R⁵= 2,2,2- triklór-etil, R - N,N-dimetil-karbamoil, n= 1)

Tömegspektrum (m/z): 815 (M⁺).

NMR-spektrum (27C MHz, CDCb, delta, ppm):

3.97 (IH, s, 7-helyzetú OH), 4,59 (IH, s, 6-helyzetú H), 4,81 (IH, d, 13-helyzetú H, J= 10,8 Hz).

116. Példa

13-(2,2,2-Trilór-etoxi-karbonil-oxi)-5-keto-25-etil -milbemicin-5- O-acetil-oxim ((Ib) általános képletú vegyület, amelynél R’= etil, R⁵= 2,2,2-triklór-etil, R³— acetil, n= 1)

Tömegspektrum (m/z): 787 (M⁺).

NMR-spéktrum (270 MHz, CDCI3, delta, ppm):

3,96 (IH, s, 7-helyzetú OH), 4,60 (IH, s, 6-helyzetú H), 4,82 (IH, d, 13-helyzetú H, J= 10,7 Hz).

777. Példa

13-(4-Bróm-benzoil-oxi)-5-keto-25-etilmilbemicin-5-O-oktanoil- oxim (0b) általános képletú vegyület, amelynél R’= etil, R⁵= 4-bróm-fenil, R³= oktanoil, n= 0)

Tömegspektrum (m/z): 719 (Μ+-Γ61, Br⁷⁹-cel).

NMR-spektrum (270 MHz, CDCI3, delta, ppm):

3,6 (IH, széles s, 7-helyzetú OH), 4,61 (IH, s,

6-helyzetú H), 5,19 (IH, d, 13-helyzetú H, J= 10,4 Hz).

118. Példa •13-Pivaloil-5-keto-25-etil-milbemicin-5-Ó(dietoxi-tio- foszforil)-oxim ((Ib) általános képletú vegyület, amelynél R'= etil, R⁵= terc-butil, R³= dietoxi-tio-foszforil, n= 0)

Tömegspektrum (m/z): 649 (M⁺-158), 621.

NMR-spektrum (270 MHz, CDCI3, delta, ppm):

3,58 (IH, s, 7-helyzetú OH), 4,70 (IH, s, 6-helyzetú H), 4,91 (IH, d, 13-helyzetú H, 10,6 Hz).

779. Példa

13-(2-(Trifluor-metil)-benzoil-oxi)-5-keto-2520 etil-milbemicin-5- O-(pentaacetil-glükonil)-oxim ((Ib) általános képletú vegyület, ^melynél R*= etil, R⁵= 2-(trifluor-metil)-fenil, R³= pentaacetil-glükonil, n= 0)

Tömegspektrum (m/z): 727 (M⁺-404).

NMR-spektrum (270 MHz, CDCb, delta, ppm):

3.93 (IH, s, 7-helyzetú OH), 4,54 (IH, s, 6-helyzetú H), 5,42 (IH, d, 13-helyzetú H, J= 10,6 Hz).

720. Példa

13-(2-(2,2-Diklór-vinil)-3,3-dimetil-ciklopropilkarbonil-oxi)-5- keto-25-etil-milbemicin és -25-metilmilbemicÍn-5-O-(N,N-dimetil- karbamoil)-oxim (két vegyület 2,6:1 tömegarányú elegye) ((Ib) általános képletú vegyület, ahol R’= etil vagy metil, R⁵= 2(2,2-diklór-vinil)-3,3-dimetil-ciklopropil, R³= N,N-dimetil- karbamoil, n= 0)

NMR-spektrum (270 MHz, CDCI3, delta, ppm):

2,99 (6H, s, N(CH₃)2), 3,98 (IH, s, 7-helyzetú OH) 4,57 (IH, s, 6-helyzetú H), 4,72 (2H, s, 27helyzetú CH2), 4,96 (0,5H, d, 13- helyzetű H, J=

10,3 Hz), 5,00 (0,5H, d, 13-helyzetú H, J= 10,3 Hz).

727. Példa

13-(Jód-acetoxi)-5-keto-25-etil-milbemicin és -25metil- milbemicin-5-O-propionil-oxim (két vegyület 2,3:1 tömegarányú elegye) (0b) általános képletú vegyület, amelynél R’= etil vagy metil, R⁵= jód-metil, R³= propinoil, n= 0)

Tömegspektrum (m/z): 795 (M⁺), 781, 703.

NMR-spektrum (270 MHz, CDCI3, delta, ppm):

3,68 (IH, s, 7-helyzetú OH), 4,60 (IH, s, 6-helyzetú H), 4,93 (0,5H, d, 13-helyzetú H, J= 10,5 Hz), 5,01 (0,5H, d, 13- helyzetű H, J= 10,5 Hz).

722. Példa

13-(Acetoxi-acetoxi)-5-ket9-25-etil-milbemicin és -25-metil- milbemicin-5-0-propionil-oxim (két vegyület 2,3:1 tömegarányú elegye) (0b) általános képletú vegyület, amelynél R'= etil vagy metil, R⁵= acetoxi-metil, R³= propionil, n= 0)

Tömegspektrum (m/z): 727 (M⁺), 637.

NMR-spektrum (270 MHz, CDCI3, delta, ppm):

3.94 (IH, s, 7-helyzetú OH), 5,03 (IH, d, 13helyzetú H, J= 10,3 Hz).

123. Példa

13-(Propionil-oxi-acetoxi)-5-keto-25-etilmilbemicin és -25- metil-milbemicin-5-O-propioniloxim (két vegyület 2,3:1 tömegarányú elegye) ((Ib) általános képletú vegyület, amelynél R¹ = etil bagy metil, R⁵= propionil-oxi-metil, R³= propionil, n= 0)

Tömegspektrum (m/z): 741 (M⁺), 703.

NMR-spektrum (270 MHz, CDCI3, delta, ppm):

3.95 (IH, s, 7-helyzetú OH), 5,02 (IH, d, 13helyzetú H, J= 10,6 Hz).

124. Példa

13-(Pivaloil-oxi)-5-keto-25-etil-milbecin-5-O(pentaacetil- glükonil)-oxim (0b) általános képletú vegyület, amelynél R’= etil, R^s= terc-butil, R³= pentaacetil-glükonil, n= 0)

Tömegspektrum (m/z): 1044 (M⁺+l), 943, 941, 655, 639, 637.

NMR-spektrum (270 MHz, CDCI3, delta, ppm):

-201

HU 198496 Β

4.53 (IH, s, 6-helyzetű H), 4,83 (IH, d, 13-helyzetű H, J= 10,6 Hz).

725. Példa

13-(2-Fenil-propionil-oxi)-5-keto-25-etilmilbemicin-5-Ο- pivaloil-oxim- ((Ib) általános képletű vegyület, amelynél R*= etil, R⁵= alfa-metil-benzil, R³= pivaloil, n= 0)

Tömegspektrum (m/z):801 (M⁺), 536, 279.

NMR-spektrum (270 MHz, CDCb, delta, ppm):

4,55 (IH, s, 6-helyzetű H), 4,88 (IH, d, 13-helyzetű H, J= 10,5 Hz).

726. Példa

13-(2,6-Difluor-benzoil-oxi)-5-keto-25-etil-milbe micin-5-Ο- pivaloil-oxim ((Ib) általános képletű vegyület, amelynél R'= etil, R⁵= 2,6-difluor-fenil, R³= pivaloil, n= 0)

Tömegspektrum (m/z): 795 (M⁺), 649, 676, 535.

NMR-spektrum (270 MHz, CDCb, delta, ppm):

4,58 (IH, s, 6-helyzetű H), 5,22 (IH, d, 13-helyzetű H, J= 10,5 Hz).

727. Példa

13-(2-Furoil-oxi)-5-keto-25-etil-milbemicin-5-O(pentaacetil- glükonil)-oxim ((Ib) általános képletű vegyület, amelynél R*= etil, R⁵= 2-furil, R³= pentaacetil-glükonil, n= 0)

Tömegspektrum (m/z): 648 (M⁺-405), 646, 631, 535, 519.

NMR-spektrum (270 MHz, CDCb, delta, ppm):

4.54 (IH, s, 6-helyzetű H), 5,18 (IH, d, 13-helyzetű H, J= 10,6 Hz).

128. Példa

13-(Pivaloil-oxi)-5-keto-25-etil-milbemicin-5-O(N-metil- karbamoil)-oxim ((Ib) általános képletű vegyület, amelynél R’= etil, R⁵= terc-butil, R³= N-metil-karbamoil, n= 0)

131 mg 13-(pivaloil-oxi)-5-keto-25-etil-milbemicin-5-oxim 5 ml tetrahidrofuránnal készült oldatához hozzáadunk 1 ml metil- izocianátot, majd az fgy kapott reakcióelegyet szobahőmérsékleten 8 órán át állni hagyjuk. A reakció befejeződése után az oldószert ledesztilláljuk, majd a maradékot szilikagélen oszlopkromatográfiásan tisztítjuk, 118 mg (83,1%) mennyiségben a cím szerinti vegyületet kapva.

Tömegspektrum (m/z): 655 (M⁺-57), 637, 553.

NMR-spektrum (270 MHz, CDCb, delta, ppm):

3,90 (IH, s, 7-helyzetű OH), 4,67 (IH, s, 6-helyzetű H), 4,91 (IH, d, 13-helyzetű H, J= 10,6 Hz).

A 129-157. példák (I) általános képletű vegyületeknek (III) általános képletű kiindulási anyagokból redukálás útján végzett előállítását illusztrálják.

729. Példa

13-(2-Metil-2-fenil-propionil-oxi)-25-etilmilbemicin ((I) általános képletű vegyület, amelynél R’= etil, Z= alfa,alfa- dimetil-benzil, Y= -OH)

Jeges hűtés közben 123 mg 13-(2-metil-2-fenilpropionil-oxi)-5- keto-25-etil-miIbemicin 5 ml metanollal készült oldatához hozzáadunk 3,5 mg nátrium-bór-hidridet, majd az így kapott reakcióelegyet szobahőmérsékleten 30 percen át keverjük. Ezt követően a reakcióelegyet vízbe öntjük, majd etil-acetáttal extraháljuk. Az extraktumot vízzel, majd telített vizes nátrium- klorid-oldattal mossuk, magnéziumszulfát fölött szárítjuk és bepároljuk. A maradékot szilikagélen oszlopkromatográfiásan tisztítjuk, 85 mg (69 %) mennyiségben a cím szerinti vegyületet kapva.

Tömegspektrum (m/z): 704 (M⁺), 686, 646, 576, 540, 522.

NMR-spektrum (CDCb, delta, ppm):

3.94 (IH, d, 6-helyzetű H, J= 6,6 Hz), 4,07 (IH, s, 7-helyzetű OH), 4,28 (IH, dublettek dublettje,

5-helyzetű H, J= 6,6, 6,6 Hz), 4,65 (2H, m, 27-helyzetű H), 4,86 (IH, d, 13-helyzetű H, J= 10,6 Hz),

7,28 (5H, m).

A 129. példában ismertetett módon állíthatók elő a következőkben felsorolt 130-157. példák szerinti vegyületek.

130. Példa

13-(2-Fenil-propionil-oxi)-etil-milbemicin ((I) általános képletű vegyület, amelynél R*= etil, Tn alfametil-benzil, Y= OH)

Tömegspektrum (m/z): 690 (M⁺), 632, 562,

NMR-spektrum (CDCb, delta, ppm):

3,947 és 3,952 (IH, d, 6-helyzetű H, J= 6,2 Hz), ^z,05 és 4,08 (IH, s, 7-helyzetű OH), 4,89 (IH, s,

13-helyzetű H, J= 10,6 Hz).

737. Példa

13-(2-Fenil-butiril-oxi)-25-etil-milbemicin ((I) általános képletű vegyület, amelynél R*= etil, Z= alfaetil-benzil, Y= OH)

Tömegspektrum (m/z): 704 (M⁺), 686.

NMR-spektrum (CDCb, delta, ppm):

3.95 (IH, d, 6-helyzetű H, J= 6,2 Hz), 4,05 és 4,08 (IH, s, 7- helyzetű OH), 4,89 és 4,90 (IH, d, 13-helyzetű H, J= 10,6 Hz).

732. Példa

13-(3-Metil-2-fenil-valeril-oxi)-25-etil-milbemicin ((I) általános képletű vegyület, amelynél R*= etil, Z= alfa-(szek- butil)-benzil, Y= -OH)

Tömegspektrum (m/z): 732 (M⁺), 714, 604, 540, 522, 504.

NMR-spektrum (CDCb, delta, ppm):

3,95 (IFI, d, 6-helyzetű H, J= 6,1 Hz), 4,09 (IH, m, 7-helyzetű OH), 4,86 és 4,89 (IH, d, 13-helyzetű H, J= 10,5 Hz).

733. Példa

13-(Benzhidril-karbonil-oxi)-25-etil-milbemicin (ÍI) általános képletű vegyület, amelynél R’= etil, Z= benzhidril, Y= OH)

Tömegspektrum (m/z): 752 (M⁺), 734, 716.

NMR-spektrum (CDCb, delta, ppm):

3,95 (IH, d, 6-helyzetű H, J= 6,1 Hz), 4,07 (IH, s 7-helyzetű OH), 4,98 (IH, d, 13-helyzetű H, J=

9,2 Hz).

134. Példa

13-(2-Metil-2-fenil-butiril-oxi)-25-etil-milbemicin (ÍI) általános képletű vegyület, amelynél R’= etil, Z= alfa-etil- alfa-metil-benzil, Y= -OH)

Tömegspektrum (m/z): 718 (M⁺), 700.

NMR-spektrum (CDCb, delta, ppm):

3,94 (IH, d, 6-helyzetű H, J= 6,2 Hz), 4,08 (IH, 21

-211

HU 198496 Β széles s, 7- helyzetű OH), 4,87 és 4,90 (IH, d, 13-helyzetű H, J= 10,6 Hz).

735. Példa

13-(2,2-Difenil-propionil-oxi)-25-etil-milbemicin ((I) általános képletű vegyület, amelynél R*= etil, Z= alfa-metil-benzhidril, Y = -OH)

Tömegspektrum (m/z): 766 (M⁺), 748, 730.

NMR-spektrum (CDCI3, delta, ppm):

4,28 (IH, d, 5-helyzetű H, J= 5,9 Hz), 4,61 (IH, d, 27-helyzetű H, J= 15,2 Hz), 4,68 (IH, d, 27-helyzetű H, J= 15,2 Hz), 4,97 (IH, d, 13-helyzetű H, J= 10,6 Hz), 5,25 - 5,48 (4H, m, 3-, 11-, 15- és

19-helyzetű H), 5,70 - 5,82 (2H, m, 9- és 10-helyzetű H).

736. Példa

13-(2-(2-Klór-fenil)-propionil-oxi)-25-etilmilbemicin ((I) általános képletű vegyület, amelynél R*= etil, Z= alfa-metil-2- klór-benzil, Y= -OH)

Tömegspektrum (m/z): 724 (M⁺), 706.

NMR-spektrum (CDCI3, delta, ppm):

3,95 (IH, d, 6-helyzetű H, J= 6,2 Hz), 4,08 (IH, s, 7-helyzetű OH), 4,92 és 4,94 (IH, d, 13-helyzetű H, J= 10,3 Hz).

737. Példa

13- {2-(2-(Trifluor-metil)-fenil)-propionil-oxi} -25-etil- milbemicin ((I) általános képletű vegyület, amelynél R’= etil, Z = alfa-metil-2-(trifluor-metil)benzil, Y= -OH)

Tömegspektrum (m/z): 758 (M⁺), 740, 722.

NMR-spektrum (CDCI3, delta, ppm):

4,31 (IH, széles, s, 5-helyzetű H), 4,67 (2H, széles s, 27- helyzetű 2H), 4,88 (IH, d, 13-helyzetű H, J=

10,6 Hz), 5,25 - 5,41 (4H, m, 3-, 11-, 15- és 19-helyzetű H), 5,70 - 5,86 (2H, m, 9- és 10-helyzetű H).

138. Példa

13-(2-(4-Nitro-fenil)-propionil-oxi)-25-etilmilbemicin ((I) általános képletű vegyület, amelynél R’= etil, Z= alfa-metil-4- nitro-benzil, Y= -OH)

Tömegspektrum (m/z): 735 (M⁺), 607, 589, 522.

NMR-spektrum (CDCI3, delta, ppm):

3,95 (111, d, 6-helyzetű H, J= 6,1 Hz), 4,07 (IH, s, 7-helyzetű OH), 4,91 és 4,92 (IH, d, 13-helyzetű H, J= 10,3 Hz).

739. Példa

13-(2-Metil-2-(4-klór-fenil)-propionil-oxi)-25-etil -milbemicin ((I) általános képletű vegyület, amelynél R*= etil, Z= alfa,alfadimetil-4-klór-benzil, Y= -OII)

Tömegspektrum (m/z): 738 (M⁺), 610, 576.

NMR-spektnim (CDCI3, delta, ppm): 3,95 (IH, d, 6-helyzetű 11, J= 6,2 Hz), 4,07 (IH, s, 7-helyzetű OH), 5,01 (IH, d, 13-helyzetű H, J= 10,3 Hz).

140. Példa

13-(2-Metil-2-(4-fluor-fenil)-propionil-oxi)-25-etil -milbemicin ((I) általános képletű vegyület, amelynél R*= etil, Z= alfa,alfa-dimetil-4-fluor-benzil, Y= -OH)

Tomegspektrum (m/z): 722 (M⁺), 704, 686.

NMR-spektrum (CDCI3, delta, ppm):

3,95 (IH, d, 6-helyzetű H, J= 6,2 Hz), 4,07 (IH, széles s, 7- helyzetű OH), 4,86 (IH, d, 13-helyzetű H, J= 10,3 Hz).

141. Példa

13-(alfa-Metoxi-benzil-karbonil-oxi)-25-etilmilbemicin ((I) általános képletű vegyület, amelynél R'= etil, Z= alfa-metoxi- benzil, Y= -OH)

Tomegspektrum (m/z): 706 (M⁺), 688.

NMR-spektrum (CDCI3, delta, ppm):

3.94 és 3,95 (IH, d, 6-helyzetű H, J= 6,2 Hz),

4,10 (IH, széles s, 7-helyzetű OH), 4,94 és 4,95 (IH, d, 13-helyzetű H, J= 10,6 Hz).

142. Példa

13-(2-Metil-2-(4-klór-fenoxi)-propionil-oxi)-25etil-milbemicin ((I) általános képletű vegyület, amelynél R’= etil, 7j= 1-metil- l-(4-klór-fenoxi)-etil, Y= -OH)

Tömegspektrum (m/z): 754 (M⁺), 736, 718.

NMR-spektrum (CDCI3, delta, ppm):

3.95 (IH, d, 6-helyzetű H, J= 6,2 Hz), 4,07 (IH, s, 7-helyzetű OH), 5,01 (IH, d, 13-helyzetű H, J=

10,3 Hz).

143. Példa

13- [ 2-(4-(fenoxi)-fenoxi)-propionil-oxi} -25-etilmilbemicin ((I) általános képletű vegyület, amelynél R’= etil, Z= l-(4- (fenoxi)-fenoxi)-etil, Y= -OH)

Tömegspektrum (m/z): 798 (M⁺), 780, 762, 670, 540, 522, 504.

NMR-spektrum (CDCb, delta, ppm):

3.96 (IH, d, 6-helyzetű H, J= 6,2 Hz), 4,06 (IH, s, 7-helyzetű OH), 4,95 (IH, d, 13-helyzetű H, J=

10,3 Hz).

144. Példa

13-{2-(4-(5-(Trifluor-metil)-2-piridil-oxi)-fenoxi)propionil- oxi}-25-etil-milbemícin ((I) általános képletű vegyület, amelynél R’= etil, Z= l-(4-(5-(trifluor-metil)-2-piridil-oxi)-fenoxi)- etil, Y= -OH)

Tömegspektrum (m/z): 867 (M⁺), 849, 831, 813, 540, 522, 504.

NMR-spektrum (CDCI3, delta, ppm):

3,96 (IH, d, 6-helyzetű H J= 6,2 Hz), 4,10 (IH, széles s, 7- helyzetű OH), 4,98 (IH, d, 13-helyzetű H, J= 10,3 Hz).

145. Példa

13-(2-(2-Fluor-fenil)-propionil-oxi)-25-etilmilbemicin ((I) általános képletű vegyület, amelynél R*= etil, Z= alfa-metíl-2- fluor-benzil, Y= -OH)

Tömegspektrum (m/z): 708 (M⁺), 694, 690, 580, 540, 523.

NMR-spektrum (CDCh, delta, ppm):

3,95 (IH, d, 6-helyzetű H, J= 6,1 Hz), 4,29 (IH, d, 5-helyzetű H, J= 6,1 Hz), 4,91 és 4,93 (IH, d, 13-helyzetű H, J= 10,5 Hz).

146. Példa

13-( l-Fenil-cíklohexil-karbonil-oxi)-25-etilmilbemicin ((I) általános képletű vegyület, amelynél R'= etil, Z= alfa- ciklohexil-benzil, Y= -OH)

Tömegspektrum (m/z): 758 (M⁺), 740, 630, 540, 522.

' NMR-spektrum (CDCI3, delta, ppm):

-221

HU 198496 Β

3.95 (IH, d, 6-helyzetű H, J= 6,4 Hz), 4,08 (IH, s, 7-helyzetű OH), 4,86 és 4,89 (IH, d, 13-helyzetű H, J= 10,6 Hz).

147. Példa

13-(l-Fenil-ciklopentil-karbonil-oxi)-25-etilmilbemicin ((I) általános képletű vegyület, amelynél R’= etil, Z= 1-fenil- ciklopetil, Y= -OH)

Tömegspektrum (m/z): 730 (M⁺), 712, 602, 540, 522.

NMR-spektrum (CDCb, delta, ppm):

3.94 (IH, d, 6-helyzetű ri, J= 6,2 Hz), 4,07 (IH, s, 7-helyzetű OH), 4,80 (lri, d, 13-helyzetű H, J=

10,6 Hz).

148. Példa

13-(2-(Fenil-tio)-propionil-oxi)-25-etil-milbemicin ((I) általános képletű vegyület, amelynél R*= etil, Z= 1-(fenil- tio)-etil, Y= -OH)

Tömegspektrum (m/z): 722 (M⁺), 704, 594, 540, 522.

NMR-spektrum (CDCb, delta, ppm):

3.96 (IH, d, 6-helyzetű H, J= 6,5 Hz), 4,04 (IH, széles s, 7- helyzetű OH), 4,93 (IH, d, 13-helyzetű H, J= 10,5 Hz).

149. Példa

13-(1 -Fenil-ciklopropil-karbonil-oxi)-25-etilmilbemicin ((I) általános képletű vegyület, amelynél R’= etil, Z= 1-fenil- ciklopropil, Y= -OH)

Tömegspektrum (m/z): 702 (M⁺), 684, 574, 540, 522, 504.

NMR-spektrum (CDCb, delta, ppm):

3.95 (IH, d, 6-helyzetű H, J= 6,2 Hz), 4,02 (IH, s, 7-helyzetű OH), 4,87 (IH, d, 13-helyzetű H, J=

10,6 Hz).

150. Példa

13-(2-(o-Tolil)-propionil-oxi)-25-etil-milbemicin ((I) általános képletű vegyület, amelynél R'= etil, Z= aIfa-metil-2-benzil, Y = -OH)

Tömegspektrum (m/z): 704 (M⁺), 690, 686, 646, 604, 576, 540, 522.

NMR-spektrum (CDCb, delta, ppm):

4,23 (IH, m, 5-helyzetű H), 4,66 (2H, széles s, 27-helyzetű 2H), 4,89 (IH, d, 13-helyzetű H, J= 10,6 Hz), 5,25-5,42 (4H, m, 3-, 11-, 15- és 19-helyzetű H), 5,7-5,8 (2H, m, 9- és 10-helyzetű H).

151. Példa

13-(2-(S)-Fenil-propionil-oxi)-25-etil-milbemicin ((I) általános képletű vegyület, amelynél R’= etil, Z= (S)-alfa-metil-benzil, Y- -OH)

Tömegspektrum (m/z): 690 (M⁺), 672, 632, 562, 540, 522.

NMR-spektrum (CDCb, delta, ppm):

3,94 (IH, d, 6-helyzetű H, J= 6,0 Hz), 4,04 (IH, s, 7-helyzetű OH), 4,88 (IH, d, 13-helyzetű H, J=

10,5 Hz).

152. Példa

13-(2-(R)-Fenil propionil-oxi)-25-etil-milbemicin ((I) általános képletű vegyület, amelynél R’= etil, Z= (R)-alfa-metiI-benzil, Y= -OH)

Tömegspektrum (m/z): 690 (M⁺), 672, 632, 562,

540, 522.

NMR-spektrum (CDCb, delta, ppm):

3.95 (IH, d, 6-helyzetű H, J= 6,0 Hz), 4,08 (IH, széles s, 7- helyzetű OH), 4,89 (IH, d, 13-helyzetű H, J= 10,3 Hz).

753. Példa

13-(2-(4-Amino-fenil)-propionil-oxi)-25-etilmilbemicin ((I) általános képletű vegyület, amelynél R*= etil, Z= alfa-metil-4-amino-fenil, Y= -OH)

Keverés közben 13,8 mg 13-(2-metil-2-(4-nitro-fenil)-propionil- oxi)-25-etil-milbemicm 8 ml metanollal készült oldatát szobahőmérsékleten 3 mg 5 tömeg% fémtartalmú szénhordozós palládiumkatalizátor jelenlétében 6 órán át hidrogénezzük, majd a reakcióelegyet szűrjük és a szűrletet csökkentett nyomáson bepároljuk. A maradékot szilikagélen oszlopkromatográfiásan tisztítva 65,0 mg (51,4 %) mennyiségben a cím szerinti vegyületet kapjuk.

Tömegspektrum (m/z): 705 (M⁺), 687, 671, 540, 522, 504.

NMR-spektrum (CDCb, delta, ppm):

3,98 (IH, d, 6-helyzetű H, J= 6,1 Hz), 4,05 (IH, s, 7-helyzetű OH), 4,30 (IH, d, 6-helyzetű H, J= 6,1 Hz), 4,65 - 4,18 (2H, m, 27- helyzetű 2H), 5,16 (IH, d, 13-helyzetű H, J= 10,4 Hz) 5,3 - 5,5 (4H, m), 5,8 - 5,95 (2H, m), 6,66 (2H, d, J= 8,5 Hz),

7,85 (2H, d, J= 8,5 Hz).

154. Példa

13-(2-(2-Piridion-1 -il)-propionil-oxi)-25-etilmilbemicin ((I) általános képletű vegyület, amelynél R>= etil, Z= l-(2- piridon-l-il)-etil, Y= -OH)

Tömegspektrum (m/z): 707 (M⁺), 689, 540, 522, 504, 460, 442, 412, 394.

NMR-spektrum (CDCb, delta, ppm):

3.96 (IH, d, 6-helyzetű H, J= 6,0 Hz), 4,04 (IH, s, 7-helyzetű OH), 4,96 és 4,98 (IH, d, 13-helyzetű H, J= 10,6 Hz).

755. Példa

13-(2-(2-Piperidon-1 -il)-propionil-oxi)-25-etil-mil bemicin ((I) általános képletű vegyület, amelynél R*= etil, Z= l-(2- piperidon-l-il)-etil, Y= -OH) \

Tömegspektrum (m/z): 540 (M⁺ -171), 522, 504, 412, 394, 195, 167, 154.

NMR-spektrum (CDCb, delta, ppm):

3,71 (IH, s, 7-helyzetű OH), 3,97 (IH, d, 6-helyzetű H, J= 6,1 Hz), 4,93 és 4,96 (IH, d, 13-helyzetű H, J= 10,5 Hz).

75ő. Példa

13-(2-(2-Piridil)-propionil-oxi)-25-£til-milbeinicin '(I) általános képletű vegyület, amelynél R’= etil, Z= l-(2- piridil)-etil, Y= -OH)

Tömegspektrum (m/z): 691 (M⁺), 673, 540, 522, 504.

NMR-spektrum (CDCb, delta, ppm):

3,70 (IH, s, 7-helyzetű OH), 3,92 (IH, d, 6-helyzetű H, J= 6,5 Hz), 4,12 és 4,28 (IH, t, 5-helyzetű H, J= 6,5 Hz), 4,62 - 4,73 (IH, m, 27-helyzetű 2H).

157. Példa

13-(2-Fenil-propionil-oxi(-23-hidroxi-25-( 1,323

-231

HU 198496 Β dimetil-1-butenil)- milbemicin (01b) általános képletű vegyület, amelynél R’= 1,3- dimetil-1-butenil, Z= alfa-metil-benzil, X= -OH, Y= -OH)

Tömegspektrum (m/z): 760 (M⁺), 742, 725, 710, 331.

NMR-spektrum (CDCb, delta, ppm):

3,94 (IH, d, 6-helyzetű H, J= 6,4 Hz), 4,28 (IH, t, 5-helyzetű H, J= 6,4 Hz), 4,65 (2H, széles s, 27-helyzetű 2H), 4,88 (IH, d, 13-helyzetű H, J= 10,5 Hz).

A 158-163. példák az R⁴ helyén hidrogénatomtól eltérő helyettesítő hordozó (I) általános képletű vegyületeknek R⁴ helyén hidrogén^ lomot tartalmazó 0) általános képletű kiindulási anyagokból való előállítását illusztrálják.

158. Példa

13-(2-Metil-2-fenil-propionil-oxi)-5-0-propionil25-etil- milbemicin (0) általános képletű vegyület, amelynél, R'= etil, Z= alfa.alfa-dimetil-benzil, Y= propionil-oxi) eges hűtés közben 91 mg 13-(2-metil-2-fenil-propionil-oxi)-25- etil-milbemicin metilén-kloriddal készült oldatához hozzáadunk 51 ml propionil-kloridot és 38 ml iridint, majd az így kapott reakcióelegyet szobahőmé ‘sékleten 3 órán át keverjük. Ezt követően a reakcióelegyet vízbe öntjük, majd etil-acetáttal extrahúljuk. Az extraktumot egymás után vízzel, majd telített vizes nátrium-klorid-oldattal mossuk, magnéziu n-szulfát fölött szárítjuk és bepároljuk. A maradékot szilikagélen oszlopkromatográfiásan tisztítjuk, 75 mg (76 %) mennyiségben a cím szerinti vegyületet kapva.

Tömegspektrum (m/z): 760 (M⁺), 686, 596, 540, 522, 504.

NMR-spektrum (CDCb, delta, ppm):

3,99 (IH, széles s, 7-heIyzetű OH), 4,04 (IH, d,

6-helyzetű H, J = 5,9 Hz), 4,53 (IH, d, 27-helyzetű H, J= 14,3 Hz), 4,62 (IH, d, 27-helyzetű H, J= 14,3 Hz), 4,87 (IH, d, 13-helyzetű H, J= 10,3 Hz), 5,25-5,45 (3H, m), 5,5-5,6 (2H, m), 5,65-5,8 (4H, m), 7,2-7,4 (5H, m).

159. Példa

5-O-(3-Karboxi-propionil)-13-(2-metil-2-fenilpropionil-oxi)-25- etil-milbemicin (0) általános képletű vegyület, amelynél R'= etil, Z= alfa, alfa-difnetil-benzil, Y= 3-karboxi-propionil-oxi)

A 158. példában ismertetett módon járunk el, 76 mg 13-(2-metil-2- fenÍl-propionil-oxi)-25-etil-milbemicinből és 100 mg borostyánkősavhidridből kiindulva. így 61 mg (70%) mennyiségben a cím szerinti vegyületet kapjuk.

Tömegspektrum (m/z): 804 (M⁺), 704, 686, 668.

NMR-spektrum (CDCb, delta, ppm):

4,03 (IH, d, 6-helyzetű H, J= 5,9 Hz), 4,53 (IH, d, 27-helyzetű H, J= 14,2 Hz), 4,62 (IH, d, 27-helyzetű H, J= 14,2 Hz), 4,87 (IH, d, 13-helyzetű H, J= 10,3 Hz), 5,35-5,5 (3H, m), 5,5-5,6 (2H, m), 5,65-5,8 (2H, m), 7,3 (5H, m).

A 160-162. példák szerinti vegyületeket is a 158. példában ismertete t módszerrel állíthatjuk elő.

160. Példa

13-(2-(2-Klór-f nil)-propionil-oxi)-5-(O-klór24 acetil)-25-etil- milbemicin (0) általános képletű vegyület, amelynél R’= etil, Z = alfa-metil-2-klór-benzil, Y= klőr-acetoxi)

Tömegspektrum (m/z): 800 (M⁺), 782, 616, 522.

NMR-spektrum (CDCI3, delta, ppm):

4,57 (IH, d, 27-helyzetű H, J= 15,1 Hz), 4,62 (IH, d, 27- helyzetű H, J= 15,1 Hz), 4,92 (IH, d, 13-helyzetű H, J= 10,6 Hz), 5,27-5,41 (3H, m, 11-, 15- és 19-helyzetű H), 5,56 (IH, m, 3-helyzetű H), 5,72-5,82 (2H, m, 9 és 10-helyzetű H).

161. Példa

13-(2-(2-Klór-fenil)-propionil-oxi)-5-(O-etoxikarbonil)-25-etil- milbemicin (0) általános képletű vegyület, amelynél R’= etil, Z = alfa-metil-2-klórbenzil, Y= etoxi-karbonil-oxi)

Tömegspektrum (m/z): 796 (M⁺ -18), 738, 688, 612, 522, 504.

NMR-spektrum (CDCI3, delta, ppm):

4,06 (IH, széles s, 7-helyzetű OH), 4,10 (IH, d,

6-helyzetű H, J= 6,2 Hz), 4,90 és 4,91 (IH, d, 13-helyzetű H, J = 10,6 Hz).

162. Példa

13-(2-Metil-2-fenil-propionil-oxi)-5-(O-klór-acetil )-25-etil- milbemicin (0) általános képletű vegyület, amelynél R’= etil, Z = alfa,alfa-dimetil-benzil, Y= klőr-acetoxi)

Tömegspektrum (m/z): 780 (M⁺), 616, 597, 522.

NMR-spektrum (CDC1₃₎ delta, ppm):

4,03 (IH, s, 7-helyzetű OH), 4,08 (IH, d 6-helyzetű H, J= 6,5 Hz), 4,87 (IH, d, 13-helyzetű H, J= 10,5 Hz).

163. Példa

13-(2-Metil-2-fenil-propionil-oxi)-5-0-(acetoxiacetil)-25-etil- milbemicin (0) általános képletű vegyület, amelynél R¹- etil, Z = alfa,alfa-dimetil-benzÍl, Y= acetoxi-acetoxi)

129 mg 13-(2-metil-2-fenil-propionil-oxi)-5-O(klór-acetil)-25- etil-milbemicin metilén-kloriddal készült oldatához 123 mg nátrium-jodidot adunk, majd az így kapott reakcióelegyet szobahőmérsékleten 4 órán át keveijük. Ezt követően a reakcióelegyet vízbe öntjük, majd etil-acetáttal eztraháljuk. Az extraktumot egymás után vízzel, majd telített vizes nátrium- klorid-oldattal mossuk, magnézium-szulfát fölött szárítjuk és bepároijuk. így a nyers 13-(2-metil-2-fenil-propionil-oxi)-5-0- (jód-acetil)-25-etil-milbemicint kapjuk.

Ezt a nyers vegyületet feloldjuk 15 ml N,N-dimetil-acetamidban, majd az így kapott oldathoz hozzáadunk 135 mg nátrium-acetátot Az ekkor kapott reakcióelegyet szobahőmérsékleten 3 órán át keverjük, majd vízbe öntjük és a vizes elegyet etil-acetáttal extraháljuk. Az extraktumot egymás után vízzel, majd telített vizes nátrium-klorid-oldattal mossuk és bepároljuk. A maradékot a Merck cég által Merck Art 5717 kódszám alatt szállított, 20x20 cm méretű és 2 mm vastag vékonyrétegkromatorgráfiás lemezen preparatív vékonykromatográfiás tisztításnak vetjük alá, futtatószerként hexán és etil-acetát 1:1 térfogatarányú elegyét használva. így 93,8 mg (70,6 %) mennyiségben kapjuk a cím szerinti vegyületet.

Tömegspektrum (m/z): 804 (M⁺), 640, 622, 540, 522, 504.

-241

HU 198496 Β

NMR-spektrum (CDCb, delta, ppm):

4,03 (IH, s, 7-helyzetű OH), 4,05 (IH, d, 6-heIyzetű H, J= 6,1 Hz), 4,5M,7 (4H, m), 4,87 (IH, d, 13-helyzetű II, J= 10,4 Hz), 5,25-5,4 (2H, m), 5,5-5,6 (2H, m), 5,7-5,8 (211, m), 7,2-7,35 (511, m).

A következőkben felsorolt vegyületek közül az 1-27. vegyületek az 1. reakcióvázlat A. lépése szerint, míg a 28-57. vegyületek a 129-157. példában ismertetett módon állíthatók elő.

1. 13-(2,2-dimetil-ciklopropil-karbonil-oxi)-5-keto- 10 -25-etil- milbemicin-5-oxim

2. 13-(3-metil-2-buíenoil-oxi)-5-keto-25-etil-milbemicin-5-oxim

3. 13-(3-metil-2-indenoil-oxi)-5-keto-25-etil-milbemicin-5-oxim 15 '4. 13-(benzoil-oxi)-5-keto-25-etil-milbemicin-5-oxim

5. 13-(2-klór-6-fluor-benzoil-oxi)-5-keto-25-etil-milbemicin-5- oxim

6. 13-(3,5-difluor-benzoil-oxi)-5-keto-25-etil- 20

-milbemicin-5-oxim

7. 13-(2-nitro-benzoil-oxi)-5-keto-25-etH-milbemicin-5-oxim

8. 13-(3-nitro-benzoil-oxi)-5-keto-25-etiI-miIbemicin-5-oxim 25

9. 13-(4-dimetil-amino-benzoil-oxi)-5-keto-25-etil-milbeinicin-5- oxim

10. 13-(2-klór-4-nitro-benzoil-oxi)-5-keto-25-etil-miIbemicin-5- oxim

11. 13-(4-hidroxi-benzoil-oxi)-5-keto-25-etil-milbemicin-5-oxim

12. 13-[4-(terc-butil-dimetil-sziiil-oxi)-benzoiloxi]-5-keto-25- etil-milbemicin-5-oxim

13. 13-(2,5-dimetil-3-furoil-oxi)-5-keto-25-etil-milbemicin-5- oxim

14. 13-(bezotiofén-5-il-karbonil-oxi)-5-keto-25etil-milbemicin- 5-oxim

15. 13-(3-metil-2-fenil-butanoil-oxl)-5-keto-25-etil-milbemicin- 5-oxim

16. 13-(2,6-difluör-fenil-acetoxi)-5-keto-25-etil-milbemicin-5- oxim

17. 13-(2-(2,6-difluor-fenil)-propionil-oxi]-5-keto-25-etil- milbemícin-5-oxim

18. 13-(2,6-diklór-fenil-acetoxi)-5-keto-25-etil-milbemicin-5- oxim

19. 13-(2-(2,6-diklór-fenil)-propionil-oxi]-5-keto-25-etil- milbemicin-5-oxim

20. 13-(4-metoxi-fenil-acetoxi)-5-keto-25-etil-milbemicin-5-oxim

21. 13-[(2-4-metoxi-fenil)-propionil-oxi]-5-kcto-25-etil- milbemicin-5-oxim

22. 13-(4-hidroxi-fenil-acetoxi)-5-keto-25-etil-milbemicin-5-oxim

23. 13-[2-(4-hidroxi-fenil)-propionil-oxi]-5-keto-25-etil- milbemicin-5-oxim

24. 13-[4-(terc-butil-dimetil-szilil-oxi)-fenil-acetoxi]-5-keto- 25-etil-mllbemicin-5-oxim

25. 13- 2-[4-(terc-butil-dimetil-szilil-oxi)-fenil]propionil-oxi -5-keto-25-etil-milbemicin-5-oxim

26. 13-( 1 -naftil)-acetoxi-5-keto-25-etil-milbemicin-5-oxim

27. 13-[2-(2-ticnil)-propionil-oxi]-5-keto-25-etil5 milbemicin-5- oxim

28. 13-(2,2-dimetil-ciklopropil-karbonil-oxi)-25etil-milbemicin

29. 13-(3-metil-2-butenoil-oxi)-25-etil-milbemicin

30. 13-(3-metil-2-indeonil-oxi)-25-etil-milbemicin

31. 13-(4,5-dihidro-benzoíiofén-6-il-karbonil-oxi)-25-etil- milbemicin

32. 13-(2-nitro-benzoil-oxi)-25-etil-mílbemicin

33. 13-(3-nitro-benzoil-oxi)-25-etil-milbemicin

34. 13-(2-amino-benzoil-oxi)-25-etil-milbemicin

35. 13-(3-amino-benzoil-oxi)-25-etil-milbemicin

36. 13-(2-klór-4-nitro-benzoil-oxi)-25-etilmilbemicin

37. 13-(4-dimetil-amino-benzoil-oxi)-25-etilmilbemicin

38. 13-(4-hidrox.'-benzoil-oxi)-25-etil-milbemicin

39. 13-[4-(terc-butil-dimetil-szilil-oxi)-benzoiloxi]-25-etiI- milbemicin

40. 13-(2,5-dimetil-3-furoil-oxi)-25-etilmilbemicin

41. 13-(benzotiofén-5-il-karbonil-oxi)-25-etilmilbemicin

42. 13-(3-metil-3-fenil-butanoil-oxi)-25-etilmilbemicin

43. 13-(2,6-difluor-fenil-acetoxi)-25-etil30 milbemicin

44. 13-(2-(2,6-difluor-fenil)-propionil-oxi]-25etilniilbemicin

45. 13-(2,6-diklór-fen>! - acetox i)-25-etil35 milbemicin

46. 13-(2-(2,6-diklór-fenil)-propionil-oxi]-25-etilmilbemicin

47. 13-(4-metoxi-fenil-acetoxi)-25-etil-milbemicin

48. 13-[2-(4-metoxi-fenil)-propionil-oxi]-25-etil40 milbemicin

49. 13-(4-hidrox i-fenil-acetoxi)-24-etil-milbemicin

50. 13-(2-(4-hidroxi-fenil)-propionil-oxi]-25-etilmilbemicin

51. 13-[4-(terc-butil-dimetil-szilil-oxi)-fenil45 acetoxi]-25-etil- milbemicin

52. 13-[2-(4-tcrc-butil-dimetil-szilil-oxi-fenil]propionil-oxi- 25-etil-milbemicin

53. 13-(l-naftil)-acetoxi-25-etil-milbemicin

54. 13-[2-(2-tienil)-propionil-oxi]-25-etil50 milbemicin

55. 13-(etoxi-karbonil-oxi)-23-hidroxi-25-(l ,3dimetil-1- butenil)-milbemicin

56. 13-(etoxi-karbonil-oxi)-25-( 1,3-dimetil-1-butenil)-milbemicin

57. 13-(2-fenil-propionil-oxi)-25-(l,3-dimetil-lbutenil)- milbemicin

A fenti vegyületek azonosítására a következő adagok szolgálnak

Sor- szám	6-helyzet	NMR (p.p.m.) 13-hely zet Egyéb	Tömeg spek rum
1.	4,68 (s, III)	4,95 (d, 0,5H,J= 10,5 Hz) 4,99 (d,0,5H,J= 10,5 Hz)	667 (M+), 553, 279, 195,176

-251

HU 198496 Β

Sor- szám	6-helyzet	NMR (p.p.m.)	Tömeg spektrum
13-helyzet	Egyéb
2.	4,67 (s, 1H)	4,98 (d,lH,J= 10,5 Hz)		653 (M+),553,279, 195,176
3.	4,67 (s, 1H)	5,15 (d, 1H,J= 10,5 Hz)	3,67 (széles s, 2H) 7,33-742 (m,2H), 7,47-7,53, (m,2H)	727 (M+), 709, 553,519,279, 195,167
4.	4,69 (s, 1H)	5,21 (d, III, J= 10,5 IIz)	742-7,48 (m,2H) 7,53-2,59 (m, 1H) 8,03-8,06 (m,2H)	675 (M+), 657,553 219,195,167
5.	4,68 (s, 1H)	5,22 (d, 1H, H= 10,5 Hz)	7,05 (t, 1H, J= 8,1 Hz) 7,19-7,37 (m, 2H)	727 (M+), 693,519 307,219,195,167
6.	4,69 (s, 1H),	5,19 (d, 1H, J= 10,5 Hz)	7,02 (m, 1H), 7,51-7,57 (m, 2H)	711 (M+), 693,535, 291,279,195,161, 141
7.	4,68 (s, 1H)	5,12 (d, lH, J= 10,5 Hz)	7,60-7,87 (m,4H)	720 (M+), 553,279, 195,167
8.	4,69 (s, 1H)	5,26 (d, 1H,J= 10,5 Hz)	7,67 (d, 1H, J=8,l Hz) 8,31 (d, 1H, J=8,l Hz) 8,43 (dd, 1H, J= 8,1 Hz, 1,2 Hz), 8,84 (t, 1H, J= 1,2 Hz)	720 (M+), 702,686, 519,279,195,161
9.	4,69 (s, 1H)	5,17 (d, 1H, J= 10,5 Hz)	3,04 (s, 6H), 6,66 (d, 2H, J=9,3 Hz), 7,91 (d, 2H,J=9,3Hz)	718 (M+), 700,519, 195,165
10.	4,68 (s, 1H)	5,26 (d, 1H, J= 10,5 Hz)	7,90 (széles s, 1H) 7,94 (d, 1H, J=8,5Hz) 8,16 (dd, 1H, J= 8,5 Hz, 8,32 (d, 1H, J=2,4Hz)	754 (M+), 553, 279,201
11.	4,69 (s, III)	5,18 (d, 1H,J= 10,5 Hz)	6,86 (d, 2H, J= 8,9 Hz) 7,95 (d, 2H, J= 8,9 Hz)	691 (M+), 175, 138,121,42
12.	4,69 (s, 1H)	5,18 (d, 1H,J= 10,5 Hz)	0,23 (s,6H), 0,99 (s, 9H), 6,86 (d, 2H, J= = 8,9 Hz, 7,93 (d, 2H, J=8,9Hz	805 (M+), 309,252, 196
13.	4,68 (s, 1H)	5,11 (d, 1H,J= 10,5 Hz)	2,24 (s, 3H)2,53 (s, 3H) 2,53 (s,3H), 6,21 (s,	693 (M+). 675,279, 195,167,123 1H)
14.	4,69 (s, III)	5,26 (d, III, J= 10,5 Hz)	7,44 (d, 1H, J= 52 Hz) 7,53 (d, 1H, J=5,2Hz) 7,93 (d, 1H,J=8,5 Hz) 8,00 (dd, 1H, J=8,5Hz, 1,3 Hz	731 (M+), 344,195 178,133
15.	4,66 (s, 1H)	4,91 (d, 0,7 H,J= 10,5 Hz) 4,87 (d,O,3H,J= 10,5 Hz)	3.13 (d,0,3H,J= 10,5 Hz) 3.14 (d, 0,7H, J= 10,5 Hz) 7,21-7,31 (m, 5H)	731 (M+), 713,279 195,167,
16.	4,67 (s, 1H)	4,95 (d, lH,J=10,5Hz)	3,71 (s, 2H) 6,86-6,94 (m,2H, 7,20-7,31 (m, 1H,	725 (M+), 553, 305,279; 195, 167
17.	4,66 (s, 1H)	4,97 (d, lH,J=10,5IIz)	4,69 (d, 1H,J=7,3 Hz), 6,82-6,88 (m, 2H, 7,14-7,23 (Μ, 1H)	739 (M+), 705, 319,141
18.	4,66 (s, 1H)	4,94 (d, 1H, J= 10,5 Hz)	4,01 (s,2H), 7,16 (dd, 1H, (J=8,5 Hz, 7,3 Hz), 7,32 (d, 1H, J= 8,5 Hz)	757 (M+), 739, 553,519,337, 279
19.	4,65 (s, III)	5,00 (d, 1H,J= 10,5 Hz)	4,52 (d, III, J= 7,3 Hz), 7,12 (t, lH,J=8,0Hz) 7,26-7,31 (m,2H), 7,97 (széles s, IH)	771 (M+), 738, 519,351,279, 195
20.	4,66 (s, 1H)	4,93 (d,lH,J= 10,5 Hz)	3,55 (s,2H), 3J9 (s, 3H, 6,84, (d, 2H, J= = 8,9 Hz), 7,18 (d, 2H, J=8,9Hz	719 (M+), 701, 279,195,166, 121
21.	4,66 (s, III)	4,89 (d, III, J= 10,5 Hz)	3,67 (d, 1H, J= 6,8 Hz), 3,78 (s, 3H), 6,79-6,87	733 (M+), 715 553,279,195,

-261 HU 198496 Β 2

Sor- szám	6-helyzet	NMR (p.p.ir.)	Tömeg spektrum
13-helyzet	Egyéb
22.	4,67 (s, IH)	4,93 (d, III, J= 10,5 Hz)	(m,2H), 7,14-7,23(m, 2II) 3,54 (s, 2H,), 6,77 (d,	167 705 (M+), 553,
23.	4,66 (s, IH)	4,89 (d, IH, J= 10,4 Hz)	2I1,J=8,5 Hz), 7,13 (d, 2H, J= 8,5 Hz) 152 3,65 (d, IH, J= 6,9 Hz),	279,195,167, 719 (M+), 279,
24.	4,66 (s, IH)	4,92 (d, IH, J= 10,5 Hz)	6,74 (d, 2H, J= 8,5 Hz), 7,11 (d,2H,J= 8,5 Hz) 0,17 (s,6H), 0,97 (s,	195,167, 121 819 (M+), 323',
25.	4,66 (s, III)	4,87 (d, III, J= 10,5 Iiz)	9H), 3,53 (s,2H), 6,77 (d, 2H, J= 8,5 Hz), 7,11 (a, 2H,J=8,5Hz) 3,65 (a, IH, J= 7,3 Hz),	266,209,163 833 (M+), 758,
26.	4,65 (s, III)	4,92 (d, IH, J= 10,5 Hz),	6,75 (d, 2H„ J= 8,5 Hz), 7,09 (a, 211, J= 8,5 Hz) 4,07 (s,2H, 7,37-7,53	519,279,235, 195 739 (M+), 553,
27.	4,67 (s, III)	4,92 (d, IH, 1= 10,5 Hz)	(m, 2H, 7,93-7,97 (m, 2H) 3,99 (m, III), 6,91-6,96	519,319,279, 195 709 (M+), 553,
28.	3,97 (d, IH,	4,94 (d, 0,5 II, J= 10,5 Hz)	(m, 2H), 7,17-7,22 (m, III)	519,279,195, 167 654 (M+), 540,
29.	J= 6,5 Hz) 3,97 (d, III,	4,99 (d, 0,511, J- 10,5 Hz) 4,97 (d, III, 10,5 Hz)		412,279,195,167 640 (M+), 540,
30.	3,98 (d, IH,	5,14 (d, IH, J= 10,5 Hz)	3,66 (s,lH), 3,67 (s,	540,412,279, 195,167 714 (M+), 540,
31.	J=6,0IIz) 3,98 (d, III,	5,08 (d, IH, J= 10,5 Hz)	IH). 7,35-7,40 (m, 2H), 7,47-7,65 (m, 2H) 6,91 (d, IH, J=4,8Hz),	412,279,195 720 (M+), 540,
32.	J=6,0Hz; 3,97 (d, III,	5,20 (d, 1H,J= 10,5 Hz)	7,32 (d, IH, J= 4,8 Hz) 7,51 (s, IH) 7,60-7,88 (m, 4H)	522,504,442, 279 707 (M+), 579,
33.	J=60IIz) 3,98 (d, IH,	5,24 (d,lH,J= 10,5 Hz)	7,66 (t, IH, J= 8,1 Hz)	279,195,167 707 (M+), 579,
34.	J= 6.0 Hz) 3,98 (d, IH	5,16 (d, lH,J= 10,5 Hz)	8,35-8,45 (m, 2H), 8,84 (t, IH, J=l,6Hz) 6,62-6,67 (m, 2H),	412, 279,195, 167 677 (M+), 522,
35.	J= 6,1 Iiz) 3,98 (d, IH	5,17 (d, III, J= 10,5 Hz)	7,23-7,30 (m, IH), 7,87 (dd, III, J= 8,1 Hz, 1,2 Hz) 6,86 (m, IH), 7,21 (t,	504,279,195, 167 677 (M+), 540,
	J=6,0Hz)		IH, J= 8,1 Hz), 7,33 (m,	504,279,195,
36.	3,98 (d, IH	5,25 (d, III; J= 10,5 Hz)	IH), 7,42 (dd, IH, J= = 8,1 Hz, 1,2 Hz) 7,94 (d, IH, J=8,9Hz),	167 741 (M+), 613,
37.	J= 10.5 Hz) 3,98 (d, IH,	5,17 (d, IH, J-10,5 Hz)	8,16 (dd, lH,J=8,9IIz, 2,0 Hz), 8,32 (d, IH, J= 2,0 Iiz) 3,04 (s, 611), 6,67 (d,	540,522,412, 279 718 (M+), 700,
38.	J= 6,1 Hz) 3,98 (d, IH,	5,17 (d, 1H,J= 10,5 Hz)	2H, J= 9,3 Hz), 7,91 (d, 2H, J=9,3Hz) 6,84 (d, 2H, J= 8,9 Hz),	519,195, 165 678 (M+), 540,
39.	J= 6,0 Hz 3,98 (d, III,	5,17 (d, III. J= 10,5 Hz)	7,95 (d, 2H,J=8,9Hz) 0,22 (s,6H), 0,98 (s,	504,289,196, 167 792 (M+), 664,
40.	J= 6,5 Hz) 3,98 (d, III,	5,10 (d, III, J= 10,5 Hz)	(9H), 6,86 (d, 2ÍI,J= = 8,9 Hz), 7,93 (d, 211, J= 8,9 Hz) 2,24 (s, 3H), 2,53 (s,	279,196, 167 680 (M+), 540,
	J= 6,1 Hz)		3H), 6,21 (s, IH)	279,195, 167
41.	3,99 (d, III,	5,25 (d, III, J= 10,5 Iiz)	7,44 (d, IH, J=5,6 Hz),	718 (M+), 540,
	J= 6,0 Hz)		7,53 (d, III, J= 5,6 Hz),	412, 279, 195

-271

HU 198496 Β

Sor- szám	6-helyzet	NMR (p.pm.)	Tömeg spektrum
13-helyzet	Egyéb
42.	3r95 (d, IH,	4,87 (d, 0,4H, J= 0,5 Hz)	7,93 (d, IH, J= 8,5 Hz), 8,00 (dd, IH, J= 8,5 Hz), 1,6 Hz), 8,52 (d, IH, J=l,6Hz) 3,14 (d, 0,6H, J= 10,5 Hz),	718 (M+), 504,
	J= 6,1 Hz)	4,90 (d, 0,6H, J= 10,5 Hz),	3,13 (d, 0,4H, J= 10,5 Hz),	279,195, 167
43.	3,96 (d,lH,	4,95 (d, lH,J=10,5Hz)	7,19-7,31 (m,5H) 3,71 (s, 2H), 6,84-6,94	710 (M+), 692,
44.	J= 6,0 Hz) 3,95 (d, IH,	4,97 (d, 111, J= 10,5 Hz)	(m, 2H), 7,18-7,29 (m, IH) 6,85-6,88 (m, 2H), 7,14-	608,538,279, 195,167 726 (M+), 598,
45.	J= 6,0 IIz) 3,97 (d, III,	4,94 (d,lH,J= 10,5 Hz)	-7,25 (m, IH) 4,01 (s, 2H), 7,15 (dd,	540,279 744 (M+), 708,
46.	J= 6,5 Hz) 3,95 (cl, IH,	5,00 (d, IH, J= 6,5 Hz)	IH, J= 8,9 Hz, 7,3 Hz), 7,32 (d, lH,J=7,3Hz), 7,32 (d, IH, J= 8,9 Hz) 4,51 (α, IH, J=7,3 Hz),	616,540,522, 504,412,279, 195,167 758 (M+), 630,
47.	J= 6,5 Hz) 3,96 (d, IH,	4,93 (d, IH, J= 10,5 Hz)	7,12 (dd, IH, J= 7,3 Hz), 8,5 Hz), 7,26-7,31 (m, 2H) 3,55 (s, 2H.) 3,79 (s,	540,522,504, 412,279,195,167 706 (M+), 578,
48.	J= 6,5 Hz) 3H), 3,95 (d, IH,	4,89 (d, IH, J= 10,5 Hz)	6,84 (d,2H, J= = 8,9Hz) 3,66 (a, lH,J=6,9Hz)	279,195 720 (M+), 540,
49.	J= 6,5 Hz) 3,96 (d, IH,	4,92 (d, IH, J= 10,5 IIz)	3,79 (s, 3H), 6,79-6,87 (m,2H), 7,13-7,23 (tn, 2H) 3,53 (s, 2H), 6,76 (d,	412,279,195, 167,135 692 (M+), 540,
50.	J= 6,1 IIz) 3,96 (d, IH,	4,88 (d, IH, J= 10,5 Hz)	2H, J= 8,5 Hz), 7,12 (d, 2H,J=8,5Hz) 3,65 (a, IH, J=7,3 Hz),	279,195,167, 147 706 (M+), 688,
	J=6,0Hz)		6,75 (d, 2H, J= 8,5 Hz)	412,279,195,
51.	3,96 (d, IH,	4,91 (d, III, J= 10,5 Hz).	7,11 (d, 2H, J=8,5 Hz) 3,53 (s, 2H), 6,77 (d,	167 806 (M+), 266,
52.	J=6,l Hz) 3,96 (cl, IH,	4,91 (d, IH, J= 10,5 Hz)	2H, J= 8,5 Hz), 7,11 (d, 2H,J=8,5Hz) 3,53 (s, 2H), 6,77 (d,	209,163 806 (M+), 266,
53.	J= 6,1 IIz) 3,94 (d, IH,	4,29 (d, IH, 1= 10,5 Hz)	2H, J= 8,5 Hz), 7,11 (d, 2H,J=8,5Hz) 4,06 (s, 2H), 7,38-7,52	209,163 726 (M+), 708,
	J=6,0IIz)		(m,4H), 7,77-7,78 (m,	598,540,412,
54.	3,96 (d, IH,	4,92 (d, IH, J= 10,5 Hz)	2H), 7,93-2,98 (m, IH), 6,91-6,94 (m, 2H),7,16-	279,195,167 696 (M+), 568,
55.	J= 6,0 Hz) 3,95 (d, IH,	4,73 (d, III, J= 10,5 IIz)	-7,20 (m, IH) 3,48 (d, IH, J= 10,1 Hz),	540.412,279, 195,167 700 (M+), 682,
56.	1=6,0 Hz) 3,96 (d, III,	4,74 (d, 1H,J= 10,5 ÍIz)	4,18 (m,2H), 5,19(dd, IH, J= 9,3,1,2 Hz) 4,18 (m, 211), 5,11 (dd.	592,544,464, 423,352,179,151 684 (M+), 594,
57.	J= 6,0 Hz) 3,96 (d, III,	4,89 (d, IH, J= 10,5 IIz)	1H,J= 8,9 Hz, 1,2 Hz) 3,70 (m, IH), 5,10 (d,	556,466,179,151 744 (M+), 594,
	J= 6,5 Hz)		IH), J= 9,3 Hz), 7,20-7,65 ,(m, 5H)	466,333,221, 179,151

Az 1-4. referenciapéldákban a találmány szerinti eljárással előállítható vegyületekhez használt kiindulási vegyületek szintézisét mutatjuk be.

1. Referenciapélda

13-(4Fluor-fenoxi-acctoxi)-5-keto-25-etilinilbemicin ((III) általános képletű vegyület, amelynél R*= etil, R²— 4-fluor- fenoxi-metil, n= 0) mg 4-fluor-fenoxi-ecetsav J5 ml metilén-kloriddal készült oldatához egymás után hozzáadunk 23 65 mg 1,3-diciklohexil- karboniimidet, 62 g 13-hidroxi5-keto-25-etii-milbemicint és nyomnyi mennyiségű 4-pirrolidino-piridint, majd az így kapott reakcióelegyet szobahőmérsékleten 30 percen át keverjük. A 60 reakció befejeződése után a reakcióelegyet szűrjük, majd a szürletet vízbe öntjük. A kapott vizes elegyet etil-acetáttal extraháljuk, majd az extraktumot telített vizes nátrium-klorid- oldattal mossuk, magnéziumszulfát fölött szárítjuk és bepároljuk. A maradékot szilikagélen oszlopkromatográfiásan tisztítva 44 mg

-281

HU 198496 Β mennyiségben a cím szerinti vegyületet kapjuk.

Tömegspektrum (m/z): 708 (M⁺).

NMR-spektrum (CDCb, delta, ppm, 270, MHz):

3,86 (IH, s, 7-helyzetű OH), 4,01 (IH, s, 6-helyzetű H), 5,06 (IH, d, 13-helyzetű H, J= 10,3 Hz).

2. Referenciapélda

5-Keto-23-hidroxi-25-( 1,3-dimetil- 1-butenil)milbemicin 61,2 mg 23-hidroxi-25-(l,3-dimetil-l-butenil)-milbemicin 5 ml acetonnal készült oldatához hozzáadunk 0,64 g aktivált mangán-dioxidot, majd az így kapott reakcióelegyet 30 percen át intenzíven keverjük. Ezt követően a reakcióelegyet Celite márkanevű szűrési segédanyag segítségével szűrjük, majd a szűrletet bepároljuk. így 59,3 mg mennyiségben a nyers cím szerinti vegyületet kapjuk.

Tömegspektrum (m/z): 610, 592, 574.

NMR-spektrum (CDCI3, delta, ppm):

3,78 (IH, s, 7-helyzetű OH), 3,84 (IH, s, 6-helyzetű H).

3. Referenciapélda

13,23-Dihidroxi-5-keto-25-( 1,3-dimetil- 1-butenil) -milbemicin

A fenti 2. referenciapéldában ismertetett módon előállított nyers 5-keto-23-hidroxi-25-(l,3-dimetil-lbutenil)-milbemicint feloldjuk 3 ml hangyasavban, majd a kapott oldathoz 13 mg szelén- dioxidot adunk. Az így kapott reakcióelegyet szobahőmérsékleten 1,5 órán át keverjük, majd Celite márkanevű szűrési segédanyag segítségével szűrjük. A szűrletet vízbe öntjük, majd a vizes elegyet etil-acetáttal extraháljuk. Az extraktumot magnézium- szulfát fölött szárítjuk, majd bepároljuk. A maradékot feloldjuk 2 ml metanol, 3 ml dioxán és 1 ml 2 n sósavoldat elegyében. Az így kapott oldatot szobahőmérsékleten 1 éjszakán át keverjük, majd vízbe öntjük és a vizes elegyet etilacetáttal extraháljuk. Az extraktumot magnézium-szulfát fölött szárítjuk, majd bepároljuk. A maradékot a Merck cégnek a 163. példában említett minőségű vékonyrétegkromatográfiás lemezén preparatív vékonyrétegkromatografálásnak vetjük alá, futtatószerként hexán és etil-acetát 1:1 térfogatarányú elegyét használva. így 13,2 mg (21,7 %), mennyiségben a cím szerinti vegyületet kapjuk.

Tömegspektrum (m/z): 626 (M⁺ -36), 608, 590, 349, 331, 259, 242, 179.

NMR-spektrum (CDCI3, + D2O, delta, ppm): 3,73 (IH, d, 13-helyzetű H, J= 9,7 Hz), 3,75 (IH, d, 25-helyzetű H, J= 10,5 Hz) 3,84 (1H, s, 6-helyzetű H).

4. Referenciapélda

13-(2-Metil-2-fenil-propionil-oxi)-5-keto-25-etil-milbemicin

557 mg 13-hidroxi-5-keto-25-etil-milbemicin 20 ml kloroformmal készült oldatához egymás után hozzáadunk 1,6 g 2-metil-2-fenil- propionil-kloridot, majd 0,73 ml piridint, és az így kapott reakcióelegyet 60°C-on 3 órán át keverjük. Ezt követően a reakcióelegyet vízbe öntjük, majd etil-acetáttal extraháljuk. Az extraktumot egymás után vizes nátrium-hidrogénkarbonát-oldattal, vízzel és telített vizes nárium-klorid-oldattal mossuk, magnézium-szulfát fölött szárítjuk és bepároljuk. A maradékot szilikagélen oszlopkromatográfiásan tisztítjuk, 353 mg (50 %) mennyiségben a cím szerinti vegyületet kapva.

Tömegspektrum (m/z): 702 (M⁺), 684, 538, 520. NMR-spektrum (CDCI3, delta, ppm):

3,84 (IH, s, 6-helyzetű H), 4,01 (IH, s, 7-helyzetű

OH), 4,80 (2H, m, 27-helyzetű H), 4,87 (IH, d, 13-helyzetű H, J= 10,3 Hz), 5,3-5,5 (3H, m, 11-, 15- és 19-helyzetű H), 5,7-5,9 (2H, m, 9- és 10helyzetű H), 6,53 (IH, m, 3-helyzetű H), 7,3 (5H, m).

164. Példa

Tetranychus urticae elleni akaricid hatás A Vigna sinensis Savi specieshez tartozó borsónövények elsődleges leveleit megfertőzzük szerves foszfátokra érzékeny atkákkal (Tetranychus urticae). A fertőzés után 1 nappal a megfertőzött növényeket Mizuho típusú forgó permetezőt használva bepermetezzük 7 ml olyan kísérleti oldattal, amely a kísérleti vegyületet 3 ppm koncentrációban tartalmazza. Az oldatot a levelek 1 cm² felületére vonatkoztatva 3,5 mg arányban hasznosítjuk. 3 nappal a kezelés után a növényeket kiértékelésnek vetjük alá úgy, hogy binokuláris mikroszkóp alatt megvizsgáljuk a kifejlett atkákat, hogy meghatározzuk az élő és az elhullt egyedek számát. Mindegyik koncentráció és mindegyik kísérleti vegyület vizsgálatához 2-2 növény használunk, A növényeket a kezelés során 25’C hőmérsékleten üvegházben tartjuk. A kapott eredményeket a következő táblázatban ismertetjük:

A kísérleti vegyület ismertető

példa száma:	Mortalitás (%)
2	99
10	93
11	97
12	100
13	94
17	93
18	100
19	97
41	93
44	92
62	100
66	96
68	90
71	100
72	100
73	100
74	100
76	100
78	100
79	95
80	100
82	100
83	100
84	93
86	98
87	100
88	97
89	97
90	100
91	100
98	94
101	91
102	97

-291

HU 198496 Β

A kísérleti vegyület ismertető

példa száma:	Mortalitás (%)
103	100
104	94
105	100
106	96
109	100
110	100
112	92
114	100
115	100
116	98
163/1	100
163/2	100
163/4	100
163/10	95 .
163/15	100
163/16	100
163/17	100
163/18	97
163/19	97
163/21	100
163/23	100
163/26	100
163/28	100
163/29	91
163/31	100
163/41	97
163/42	100
163/43	100
163/44	100
163/45	100
163/46	100
163/47	100
163/48	100
163/50	100
163/51	100
163/52	100
163/53	100
163/54	100
163/55	100
163/56	100
163/57	100
kontroll vegyület	40
kontroll vegyület	3
A kísérleti vegyületet ismertető
példa száma:	Mortalitás (%)
kontroll vegyület	12
kontroll vegyület	45
A következő kontroll	vegyületeket használjuk:
1. 25-Etil-milbemicin	(milbemicin A4)

A 164. példában ismertetett kísérleti módszert megismételjük eltérő kísérleti vegyületekkel, azzal a különbséggel azonban, hogy a kísérleti vegyület koncentrációját a kísérleti oldatban 0,3 ppm-re állítjuk be. A kapott eredményeket a következő táblázatban adjuk meg:

A kísérleti vegyületet ismertető

példa száma:	Mortalitás (%)
129	100
130	95
131	95
132	100
133	95
134	100
135	70
136	100
137	70
139	70
140	85
141	100
142	100
145	95
158	80
kontroll vegyület	20
kontroll vegyület	45
kontroll vegyület	45
kontroll vegyület	30
A következő kontroll vegyületeket használjuk: 1. 25-Etil-milbemicin (milbemicin A4)

2. 5-Keto-25-etil-milbemicin-5-oxim

3. 5-Keto-25-etil-miIbemicin-5-O-(dimetil-karbamoil)-oxim

4. 5-Keto-25-etil-mÍlbemicin-5-O-pivaloil-oxim. Miként a fenti eredményekből egyértelműen látszik, a találmány szerinti eljárással előállított vegyületeknek jóval erősebb akaricidhatása van, mint az 1,. kontroll vegyületnek (azaz a természetes úton kapott milbemicin A4-nek) és a 2., 3. és 4. kontroll vegyületként használt, a 13-helyzetben helyzettesítetlen más milbemicin-származékoknak.

165. Példa

Tetranychus urticae elleni akaricidhatás 30

5. 13-(Benzoil-oxi)-25-etil-milbemicin

6. 13-(Pivaloil-oxi)-25-etil-milbémicin

7. 13-(Fenil-acetoxi)-25-etil-milbemicin

A fenti eredmények egyértelműen bemutatják a találmány szerinti eljárással előállított vegyületeknek lényegesen jobb akaricidhatását az 1. kontroll vegyülethez (azaz a természetes úton előállított milbemicin A4-hez), illetve az 5., 6. és 7. kontroll vegyületként használt, 13-helyzetben helyettesített származékokhoz képest,

166. Példa

Boophilus microplus elleni akaricidhatás

A Boophilus microplus specieshez tartozó nőstény kullancsokból 10 - 10-es csoportokat polivinil-klorid-lemezeken rögzítünk két oldalán ragasztószalag segítségével. Mindegyik csoportra a kísérleti vegyületeket 0,0005 pg és 5 pg között váltakozó dózisokban úgy juttatjuk ki, hogy 2 vagy 1 pl oldószerrel készült oldatokat használunk, fgy az IR9o-értékeket határozzuk meg 3 nappal a kezelés után. Ez alatt az érték alatt a kísérleti vegyületnek azt a koncentrációját értjük, amely az osztódás útján történő reprodukciót 90 %-os mértékben gátolja.

A 2., 3., 6., 7., 9., 10., 11., 18. és 19. példák szerinti vegyületek IR9o-értéke 0,5 mg/csoport.

167. Példa

Dermanyssus gallinae elleni hatás

A találmány szerinti eljárással előállított vegyületek hatását a Dermanyssus gallinae specieshez tartozó atkákon vizsgáljuk. Különböző fejlődési stádiumban lévő, 100 - 200 egyedből álló csoportokat olyan kémcsövekbe juttatunk, amelyek a 100 ppm koncentrációban lévő kísérleti vegyületet 2 - 3 ml mennyiségű oldat formájában tartalmazzák. A kémcsöveket ezután

-301

HU 198496 Β gyapot vattával lezárjuk, majd 10 percen át rázzuk. Ezt követően az oldatot a gyapot vattán keresztül leszívjuk és a kezelt atkákat tartalmazó kémcsöveket szobahőmérsékleten 3 napon át állni hagyjuk.

A 6-13., 15., 17-20., 22-25., 27., 31-36., 38.,

39., 43-47., 51-53., 56., 57., 64., 65., 67., 68., 74.,

75., 77-79., 81., 82., 84., 87-89., 91., 98., 102-106., 109-119., 124., 127., 129-131., 134-137., 140-142., 146-151., 158. és 159. példák szerinti vegyületeket ilyen módon vizsgálva megállapítható, hogy mindezek a vegyületek a kísérleti csoportban 100 %-os mortalitást okoznak.

168. Példa

Lucilia sericata elleni hatás A Lucilia sericata speciesnek közvetlenül a pete lerakást követően gyűjtött petéiből 30 — 50 petét tartalmazó csoportokat juttatunk be olyan kémcsövekbe, amelyek 1 ml folyékony táptalajt és 1 ml, a kísérleti vegyületet 100 ppin koncentrációban tartalmazó oldatot tartalmaznak. A kémcsöveket gyapot vattával bedugaszoljuk, majd 30 °C-on 4 napon át állni hagyjuk. Λ 4. nap végét követően mindegyik kísérleti csoportnál a %-os mortalitást kiértékeljük.

A 6., 7., 9., 13., 17., 19., 20., 23-29., 31-36., 38.,

41., 43-45., 47., 51-53., 56-58., 62., 65., 66., 68-70.,

73., 74., 76-79., 81-84., 87-91., 96., 101., 105.,

108., 111-114., 116., 124., 127., 129-137., 140-143.,

146., 147., 149-151. és 158-161. példák szerinti vegyületek ilyen módon vizsgálva a kísérleti csoportban 100 %-os mortalitást mutatnak

Claims (5)

SZABADALMI IGÉNYPONTOK

1) fenil-(l-4 szénatomos)alkilcsoportot, amelynek fenilrésze adott esetben szubsztituálva lehet halogénatommal vagy hidroxil-, tri(l—4 szénatomos)alkil-szilil-οχΐ-, fenil-, nitro-, amino- vagy adott esetben halogénatommal helyettesített 1-4 szénatomos alkilcsoporttal és alkilrésze adott esetben szubsztituálva lehet 1-4 szénatomos alkoxi- vagy

1) olyan fenilcsoport, amely adott esetben szubsztituálva lehet halogénatommal, adott esetben halogénatommal szubsztiuált 1-6 szénatomos alkilcsoporttal, di(l—4 szénatomos)alkil-aminocsoporttal, hidroxilcsoporttal, tri(l—6 szénatomos)alkil-szilil-oxicsopoittal, 1-4 szénatomos alkoxicsoporttal,

1) hidrogénatom

1. Eljárás az (I) általános képletű vegyületek - a képletben

X jelentése hidrogénatom vagy hidroxilcsoport;

Y jelentése =N-0R³ vagy -OR⁴ általános képletű csoport, és ezekben a csoportokban R³ jelentése hidrogénatom; adott esetben fenilvagy karboxi Icsoporttal helyettesített, 1-4 szénatomot tartalmazó alkilcsoport; az alkilrészben 1-17 szénatomot tartalmazó alkil-karbonilcsoport; N-(l4 szénatomos)alkil- vagy N,N-di(l-4 szénatomos)alkil-karbamoilcsoport; 1-4 szénatomos alkilcsoporttal helyettesített fenil-szulfonilcsoport; 2-4 szénatomos alkinilcsoport; penta-(2-5 szénatomosalkanoil-glükonilcsoport; vagy di(l—4 szénatomos)alkoxi-tiofoszforilcsoport; és

R⁴ jelentése hidrogénatom; az alkilrészben 1-4 szénatomot tartalmazó, adott esetben karboxilcsoporttal helyettesített alkil-karbonilcsoport; halogénatommal helyettesített 2-5 szénatomos alkanoilcsoport; az alkilrészben 1-4 szénatomot tartalmazó alkoxi-karbonilcsoport; vagy (2-5 szénatomos)alkanoil-oxi- (2-5 szénalomos)alkanoilcsoport;

R¹ jelentése 1-4 szénatomos alkil- vagy egyetlen kettőskötést tartalmazó, 4-8 szénatomos alkenilcsoport;

R² jelentése R⁵-(O)_n- általános képletű csoport, ha Y jelentése =N-0R³ csoport, melyben n értéke 0 vagy 1, és R⁵ jelentése

2. Az 1. igénypont szerinti eljárás X helyén hidrogénatomot, Y helyén -OR⁴ általános képletű csoportot - ebben a képletben R⁴ jelentése az 1. igénypontban megadott - és R¹ helyén 1-4 szénatomot tartalmazó alkil-csoportot tartalmazó (I) általános képletű vegyületek - a képletben R² jelentése az 1. Igénypontban megadott - előállítására, azzal jellemezve, hogy a megfelelő kiindulási vegyületeket használunk. (Elsőbbsége: 1986. 06. 13.)

2) fenil· tio-( 1-4 szénatomos)alkilcsoportot,

2) 3-8 szénatomos cikloalkilcsoport, amely adott esetben szubsztituálva lehet 1-4 szénatomos alkil-, oxo-, fenil- vagy 2-4 szénatomos halogénalkenilcsoporttal,

2- 5 szénatomos alkanoil-oxicsoporttal, nitrocsoporttal, vagy fenoxicsoporttal,

2) 1-17 szénatomot tartalmazó alkilcsoport; vagy

3. az 1. igénypont szerinti eljárás X helyén hidrogénatomot, Y helyén =N-OR³ általános képletű csoportot - a képletben R³ jelentése az 1. igénypontban megadott - és R¹ helyén 1-4 szénatomot tartalmazó alkilcsoportot hordozó (I) általános képletű vegyületek - a képletben R² jelentése az 1. igénypontban megadott - előállítására, azzal jellemezve, hogy megfelelő kiindulási vegyületeket használunk. (Elsőbbsége: 1986. 03. 25.)

3) piperidon-(l—4 szénatomos)alkilcsoportot,

3- 8 szénatomos cjkloalkilcsoporttal,

3) furilcsoport, amely adott esetben szubsztituálva lehet 1-4 szénatomos alkilcsoporttal,

3) olyan 1-6 szénatomos alkilcsoport, amely helyettesítve van halogénatommal vagy 1-4 szénatomos alkoxi-, az alkilrészben 1-6 szénatomot tartalmazó alkoxi-karbonil-, adott esetben oxocsoporttal szubsztituált 3-8 szénatomos cikloalkíl-, di(l-4 szénatomos)alkil-szilil-oxi-, fenil-tio-, 2-5 szénatomos alkanoil-oxi-, piridinil-, naftil-, piridonil-, tienil-, adott esetben halogénatommal szubsztituált fenoxi-, 1-4 szénatomos alkilcsoporttal szubsztiuált dioxolanil-, 2-4 szánatomos alkiniloxi-halogén-(l-4 szénatomos)alkil-piridínil(oxi-fenoxi) vagy olyan fenilcsoporttal, amely maga is adott esetben helyettesítve lehet, halogénatommal vagy hidroxil-, fenoxi-, 1-4 szénatomos alkoxi-, tri(l-6 szénatomos)alkil-szilil-oxi-, nitro- vagy adott esetben halogénatommal helyettesített 1-4 szénatomos alkilcsoporttal, vagy n értéke 0, és

R⁵ jelentése

4. Az 1. vagy 3. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy valamely NH₂OR³ általános képletű oximmal való reagáltatást 10 °C és 80 ’C közötti hőmérsékleten, 1-24 órás reakcióidővel közömbös oldószerben hajtjuk végre. (Elsőbbsége: 1986. 03. 25.)

4) piridin-(l-4 szénatomos)alkilcsoportot,

5) piridon-(l-4 szénatomosjalkilcsoportot, vagy

6) fenoxi-(l—4 szénatomosjalkilcsoportot, amelynek fenoxirésze adott esetben szubsztituálva lehet

-311

HU 198496 Β halogénatommal vagy fenoxi- vagy halogén-(l-4 szénatomos)alkil-piridinilcsoporttal előállítására, azzal jellemezve, hogy valamely (XI) általános képletű vegyületet - a képletben X, R* és R² jelentése a tárgyi körben megadott (a) abban az esetben, ha R² jelentése R⁵-(O)náltalános képletű csoport és Y jelentése =N-OR³ általános képletű csoport, egy NH2OR³ általános képletű oximmal - a képletben R³ jelentése a tárgyi körben megadott - vagy egy ilyen oxim sójával reagáltatunk, majd — ha R³ jelentése hidrogénatom

- egy így kapott (lb) általános képletű vegyületet a képletben X, R¹, R⁵ és n jelentése a korábban megadott - a kívánt esetben R³ helyén a tárgyi körben megadott, hidrogénatomtól eltérő jelentésű csoportot tartalmazó (lb) általános képletű vegyületté éterezünk vagy észterezünk valamely R³-X’ általános képletű vegyülettel - a képletben R³ jelentése a tárgyi körben megadott, de hidrogénatomtól eltérő és X’ jelentése kilépő csoport, célszerűen halogénatom

- vagy R³-lartalmú karbonsavval vagy szénsavval vagy ezek valamelyik reakcióképes származékával vagy (b) abban az esetben, ha Y jelentése -OR⁴ általános képletű csoport, a (XI) általános képletű vegyület

5-oxocsoportját 5-hidroxil-csoporttá redukálni képes redukálószerrel, célszerűen nátrium-bór-hidriddel vagy diboránnal reagáltatunk, majd kívánt esetben egy így kapott, Y helyén hidroxilcsoportot tartalmazó (I) általános képletű vegyületet — a képletben X, R¹ és R² jelentése a tárgyi körben megadott - R⁴-tartaImú karbonsavval vagy szénsavval vagy ezek reakcióképes származékával reagáltatunk és így Y helyén -OR⁴ csoportot tartalmazó (I) általános képletű vegyületté

- a képletben X, R¹, R² és R⁴ jelentése a tárgyi körben megadott, de R⁴ jelentése hidrogénatomtól eltérő - alakítunk. (Elsőbbsége: 1987. 03. 24.)

4) piridilcsoport, amely adott esetben szubsztituálva lehet halogénatommal vagy 1-4 szénatomos alkiltiocsoporttal

5) adamantilcsoport,

6) tienilcsoport,

7) kromanilcsoport, amely szubsztituálva van 1-4 szénatomos alkil- vagy 1-4 szénatomos alkoxicsoporttal,

8) fluorenilcsoport,

9) xantenilcsoport,

10) 3- vagy 4-tagú, lieteroatomként egyetlen oxigénatomot tartalmazó heterociklusos csoport, amely 1-4 szénatomos alkilcsoporttal szubsztituált,

11) 2,3-dihidro-3-oxo-pirido(2,1 -c)-1,2,4-triazolilcsoport,

Ϊ2) indenilcsoport, amely szubsztituálva van 1—4 szénatomos alkilcsoporttal,

13) halogén-benzotifenilcsoport, és ha Y jelentése -OR⁴ általános képletű csoport, akkor R² jelenthet

5. Az I. vagy 2. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy a redukálást -10 ’C és +50 ’C hőmérsékleten 0,5-3 órás reakcióidővel közömbös oldószeioen hajtjuk végre. (Elsőbbsége: 1986. 06. 13.)