HU176328B - Process for preparing isothiocarbamide derivatives - Google Patents
Process for preparing isothiocarbamide derivatives Download PDFInfo
- Publication number
- HU176328B HU176328B HU76SI1553A HUSI001553A HU176328B HU 176328 B HU176328 B HU 176328B HU 76SI1553 A HU76SI1553 A HU 76SI1553A HU SI001553 A HUSI001553 A HU SI001553A HU 176328 B HU176328 B HU 176328B
- Authority
- HU
- Hungary
- Prior art keywords
- formula
- compound
- thiourea
- isothiourea
- histamine
- Prior art date
Links
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 title 1
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 46
- 150000002541 isothioureas Chemical class 0.000 claims abstract description 4
- UMGDCJDMYOKAJW-UHFFFAOYSA-N thiourea group Chemical group NC(=S)N UMGDCJDMYOKAJW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 23
- -1 5- (N'-cyano-N-methylguanidino) pentyl Chemical group 0.000 claims description 13
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 13
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 10
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 claims description 10
- XSQUKJJJFZCRTK-UHFFFAOYSA-N Urea Natural products NC(N)=O XSQUKJJJFZCRTK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 9
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 9
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 9
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 8
- NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N Sulfur Chemical group [S] NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 6
- 239000011593 sulfur Substances 0.000 claims description 6
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 5
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 3
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims description 2
- LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N teixobactin Chemical compound C([C@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H]1C(N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](C[C@@H]2NC(=N)NC2)C(=O)N[C@H](C(=O)O[C@H]1C)[C@@H](C)CC)=O)NC)C1=CC=CC=C1 LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N 0.000 claims description 2
- 241000976924 Inca Species 0.000 claims 1
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 claims 1
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims 1
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 claims 1
- 230000003301 hydrolyzing effect Effects 0.000 claims 1
- 239000003485 histamine H2 receptor antagonist Substances 0.000 abstract description 5
- CPPIWIKWMQPFHY-UHFFFAOYSA-N 6-(methylcarbamothioylamino)hexyl carbamimidothioate Chemical compound CNC(=S)NCCCCCCSC(N)=N CPPIWIKWMQPFHY-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract description 4
- ZXEIREYZJNZFSE-UHFFFAOYSA-N 5-[(n-cyano-n'-methylcarbamimidoyl)amino]pentyl carbamimidothioate Chemical compound N#CNC(=NC)NCCCCCSC(N)=N ZXEIREYZJNZFSE-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract description 2
- NTYJJOPFIAHURM-UHFFFAOYSA-N Histamine Chemical compound NCCC1=CN=CN1 NTYJJOPFIAHURM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 38
- 229960001340 histamine Drugs 0.000 description 19
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 description 9
- 102000005962 receptors Human genes 0.000 description 9
- 108020003175 receptors Proteins 0.000 description 9
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 7
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 7
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 241000700199 Cavia porcellus Species 0.000 description 6
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 6
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 6
- 230000004071 biological effect Effects 0.000 description 6
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 6
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 6
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 5
- 239000000739 antihistaminic agent Substances 0.000 description 5
- 229940125715 antihistaminic agent Drugs 0.000 description 5
- 239000000047 product Substances 0.000 description 5
- YYROPELSRYBVMQ-UHFFFAOYSA-N 4-toluenesulfonyl chloride Chemical compound CC1=CC=C(S(Cl)(=O)=O)C=C1 YYROPELSRYBVMQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 206010015150 Erythema Diseases 0.000 description 4
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 4
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 4
- 231100000321 erythema Toxicity 0.000 description 4
- 239000007903 gelatin capsule Substances 0.000 description 4
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 4
- 125000001147 pentyl group Chemical group C(CCCC)* 0.000 description 4
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 4
- DHGWBERWXYHGKU-UHFFFAOYSA-N 1-methyl-2-sulfanylideneimidazolidine-4,5-dione Chemical compound CN1C(=S)NC(=O)C1=O DHGWBERWXYHGKU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 3-azaniumyl-2-hydroxypropanoate Chemical compound NCC(O)C(O)=O BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M Acetate Chemical group CC([O-])=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N Ammonium hydroxide Chemical compound [NH4+].[OH-] VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- NNOPOLUXUZVUQD-UHFFFAOYSA-N [amino-[5-(methylcarbamothioylamino)pentylsulfanyl]methylidene]azanium;acetate;hydrate Chemical compound O.CC([O-])=O.CNC(=S)NCCCCCSC(N)=[NH2+] NNOPOLUXUZVUQD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000000908 ammonium hydroxide Substances 0.000 description 3
- 229920001429 chelating resin Polymers 0.000 description 3
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 3
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 description 3
- 125000004051 hexyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 3
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 3
- 238000005342 ion exchange Methods 0.000 description 3
- 230000001404 mediated effect Effects 0.000 description 3
- YECBIJXISLIIDS-UHFFFAOYSA-N mepyramine Chemical compound C1=CC(OC)=CC=C1CN(CCN(C)C)C1=CC=CC=N1 YECBIJXISLIIDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- IBODDUNKEPPBKW-UHFFFAOYSA-N 1,5-dibromopentane Chemical compound BrCCCCCBr IBODDUNKEPPBKW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N Ammonia Chemical compound N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 102000003834 Histamine H1 Receptors Human genes 0.000 description 2
- 108090000110 Histamine H1 Receptors Proteins 0.000 description 2
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N Hydrogen bromide Chemical compound Br CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010061218 Inflammation Diseases 0.000 description 2
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 2
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 235000021355 Stearic acid Nutrition 0.000 description 2
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 2
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 2
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZMAFQCCYKBMPMB-UHFFFAOYSA-N [amino-[6-(methylcarbamothioylamino)hexylsulfanyl]methylidene]azanium;acetate;hydrate Chemical compound O.CC([O-])=O.CNC(=S)NCCCCCCSC(N)=[NH2+] ZMAFQCCYKBMPMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000005557 antagonist Substances 0.000 description 2
- 230000036772 blood pressure Effects 0.000 description 2
- RIMGDBZXWSGBQN-UHFFFAOYSA-N burimamide Chemical compound CNC(=S)NCCCCC1=CN=C[N]1 RIMGDBZXWSGBQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 2
- MDKXBBPLEGPIRI-UHFFFAOYSA-N ethoxyethane;methanol Chemical compound OC.CCOCC MDKXBBPLEGPIRI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000000284 extract Substances 0.000 description 2
- 230000027119 gastric acid secretion Effects 0.000 description 2
- 210000002837 heart atrium Anatomy 0.000 description 2
- YHPFSSDMRBEYRJ-UHFFFAOYSA-N hydron;thiourea;bromide Chemical compound Br.NC(N)=S YHPFSSDMRBEYRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000005457 ice water Substances 0.000 description 2
- 230000004054 inflammatory process Effects 0.000 description 2
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 2
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 2
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 2
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 2
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 2
- QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Natural products CCCCCCCC(C)CCCCCCCCC(O)=O OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CTSLXHKWHWQRSH-UHFFFAOYSA-N oxalyl chloride Chemical compound ClC(=O)C(Cl)=O CTSLXHKWHWQRSH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KOUCTZDKTJGHSS-UHFFFAOYSA-N pentyl 4-methylbenzenesulfonate Chemical compound CCCCCOS(=O)(=O)C1=CC=C(C)C=C1 KOUCTZDKTJGHSS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000006187 pill Substances 0.000 description 2
- 230000005855 radiation Effects 0.000 description 2
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 2
- 239000008117 stearic acid Substances 0.000 description 2
- 238000010254 subcutaneous injection Methods 0.000 description 2
- 239000007929 subcutaneous injection Substances 0.000 description 2
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 2
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 2
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 2
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 2
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 2
- 125000004178 (C1-C4) alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- NXGHEDHQXXXTTP-UHFFFAOYSA-N 1,1-bis(methylsulfanyl)-2-nitroethene Chemical group CSC(SC)=C[N+]([O-])=O NXGHEDHQXXXTTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VEFLKXRACNJHOV-UHFFFAOYSA-N 1,3-dibromopropane Chemical compound BrCCCBr VEFLKXRACNJHOV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ULTHEAFYOOPTTB-UHFFFAOYSA-N 1,4-dibromobutane Chemical compound BrCCCCBr ULTHEAFYOOPTTB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SGRHVVLXEBNBDV-UHFFFAOYSA-N 1,6-dibromohexane Chemical compound BrCCCCCCBr SGRHVVLXEBNBDV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QVOKFZLXDTXDKV-UHFFFAOYSA-N 1-(5-bromopentyl)-3-methyl-2-sulfanylideneimidazolidine-4,5-dione Chemical compound CN1C(=O)C(=O)N(CCCCCBr)C1=S QVOKFZLXDTXDKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YLKQOIAYNHSOJU-UHFFFAOYSA-N 2-sulfanylideneimidazolidine-4,5-dione Chemical group O=C1NC(=S)NC1=O YLKQOIAYNHSOJU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XCMCNNUGKXUALQ-UHFFFAOYSA-N 4-(methylcarbamothioylamino)butyl carbamimidothioate Chemical compound CNC(=S)NCCCCSC(N)=N XCMCNNUGKXUALQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920001817 Agar Polymers 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 description 1
- 241001474374 Blennius Species 0.000 description 1
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 1
- 102000000543 Histamine Receptors Human genes 0.000 description 1
- 108010002059 Histamine Receptors Proteins 0.000 description 1
- 240000007472 Leucaena leucocephala Species 0.000 description 1
- 235000010643 Leucaena leucocephala Nutrition 0.000 description 1
- 206010030113 Oedema Diseases 0.000 description 1
- 206010030124 Oedema peripheral Diseases 0.000 description 1
- 235000019502 Orange oil Nutrition 0.000 description 1
- 235000019483 Peanut oil Nutrition 0.000 description 1
- 108010079943 Pentagastrin Proteins 0.000 description 1
- OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N Propanedioic acid Natural products OC(=O)CC(O)=O OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 1
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L Sulfate Chemical compound [O-]S([O-])(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 208000001871 Tachycardia Diseases 0.000 description 1
- ZUEIQJQVPAVNNO-UHFFFAOYSA-N [amino-[3-(methylcarbamothioylamino)propylsulfanyl]methylidene]azanium;acetate Chemical compound CC([O-])=O.CNC(=S)NCCCSC(N)=[NH2+] ZUEIQJQVPAVNNO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 1
- 239000008272 agar Substances 0.000 description 1
- 235000010419 agar Nutrition 0.000 description 1
- 238000005904 alkaline hydrolysis reaction Methods 0.000 description 1
- 150000003973 alkyl amines Chemical class 0.000 description 1
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 1
- 229910021529 ammonia Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000003708 ampul Substances 0.000 description 1
- 229940121363 anti-inflammatory agent Drugs 0.000 description 1
- 239000002260 anti-inflammatory agent Substances 0.000 description 1
- 230000003110 anti-inflammatory effect Effects 0.000 description 1
- 239000007900 aqueous suspension Substances 0.000 description 1
- IULFXBLVJIPESI-UHFFFAOYSA-N bis(methylsulfanyl)methylidenecyanamide Chemical compound CSC(SC)=NC#N IULFXBLVJIPESI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OSGAYBCDTDRGGQ-UHFFFAOYSA-L calcium sulfate Chemical compound [Ca+2].[O-]S([O-])(=O)=O OSGAYBCDTDRGGQ-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 1
- RBHJBMIOOPYDBQ-UHFFFAOYSA-N carbon dioxide;propan-2-one Chemical compound O=C=O.CC(C)=O RBHJBMIOOPYDBQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000000748 cardiovascular system Anatomy 0.000 description 1
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 1
- WORJEOGGNQDSOE-UHFFFAOYSA-N chloroform;methanol Chemical compound OC.ClC(Cl)Cl WORJEOGGNQDSOE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SOYKEARSMXGVTM-UHFFFAOYSA-N chlorphenamine Chemical compound C=1C=CC=NC=1C(CCN(C)C)C1=CC=C(Cl)C=C1 SOYKEARSMXGVTM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960003291 chlorphenamine Drugs 0.000 description 1
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 1
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 1
- 239000006071 cream Substances 0.000 description 1
- 125000004177 diethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- ZZVUWRFHKOJYTH-UHFFFAOYSA-N diphenhydramine Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(OCCN(C)C)C1=CC=CC=C1 ZZVUWRFHKOJYTH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960000520 diphenhydramine Drugs 0.000 description 1
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 1
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 1
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 1
- 235000013305 food Nutrition 0.000 description 1
- 210000004211 gastric acid Anatomy 0.000 description 1
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 1
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 1
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 1
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 1
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 1
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000623 heterocyclic group Chemical group 0.000 description 1
- XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N hydrogen iodide Chemical compound I XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940071870 hydroiodic acid Drugs 0.000 description 1
- 239000012535 impurity Substances 0.000 description 1
- 239000012442 inert solvent Substances 0.000 description 1
- 229940102223 injectable solution Drugs 0.000 description 1
- 239000002198 insoluble material Substances 0.000 description 1
- 239000003456 ion exchange resin Substances 0.000 description 1
- 229920003303 ion-exchange polymer Polymers 0.000 description 1
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 1
- 229910052943 magnesium sulfate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019341 magnesium sulphate Nutrition 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 description 1
- 239000011976 maleic acid Substances 0.000 description 1
- 239000000463 material Substances 0.000 description 1
- MHGGQXIPBPGZFB-UHFFFAOYSA-N methyl n-cyano-n'-methylcarbamimidothioate Chemical compound CSC(=NC)NC#N MHGGQXIPBPGZFB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 1
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 1
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 1
- 125000000896 monocarboxylic acid group Chemical group 0.000 description 1
- QJGQUHMNIGDVPM-UHFFFAOYSA-N nitrogen group Chemical group [N] QJGQUHMNIGDVPM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 1
- 235000019198 oils Nutrition 0.000 description 1
- 239000002674 ointment Substances 0.000 description 1
- 239000004006 olive oil Substances 0.000 description 1
- 235000008390 olive oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000010502 orange oil Substances 0.000 description 1
- 230000001151 other effect Effects 0.000 description 1
- 239000000312 peanut oil Substances 0.000 description 1
- 239000001814 pectin Substances 0.000 description 1
- 235000010987 pectin Nutrition 0.000 description 1
- 229920001277 pectin Polymers 0.000 description 1
- ANRIQLNBZQLTFV-DZUOILHNSA-N pentagastrin Chemical compound C([C@H](NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CC=1[C]2C=CC=CC2=NC=1)NC(=O)CCNC(=O)OC(C)(C)C)CCSC)C(N)=O)C1=CC=CC=C1 ANRIQLNBZQLTFV-DZUOILHNSA-N 0.000 description 1
- 229960000444 pentagastrin Drugs 0.000 description 1
- 239000012466 permeate Substances 0.000 description 1
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 1
- 238000003825 pressing Methods 0.000 description 1
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 description 1
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 1
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 1
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 1
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 1
- 210000002784 stomach Anatomy 0.000 description 1
- 230000006794 tachycardia Effects 0.000 description 1
- 235000012222 talc Nutrition 0.000 description 1
- 230000000699 topical effect Effects 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000004291 uterus Anatomy 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
- C07D233/96—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C335/00—Thioureas, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups
- C07C335/30—Isothioureas
- C07C335/32—Isothioureas having sulfur atoms of isothiourea groups bound to acyclic carbon atoms
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
Description
A találmány tárgya eljárás új, farmakológiailag aktív izotiokarbamid-származékok és az azokat tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására. A találmány szerinti eljárással előállítható vegyületek előfordulhatnak savaddíciós és hidratált sók alakjában, egyszerűség kedvéért azonban a leírásban az alapvegyületekre hivatkozunk.
Sok fiziológiailag aktív anyag úgy fejti ki biológiai hatásait, hogy a receptorokként ismert specifikus helyekkel lép kapcsolatba. Ilyen anyag például a hisztamin, amelynek számos biológiai hatása van. A hisztaminnak azokat a biológiai hatásait, amelyeket az általánosságban „antihisztaminok ”-nak nevezett gyógyszerek gátolnak, a hisztamin Hj-receptorok közvetítik (Ash és Schild, Brit. J. Pharmac. Chemother., 27., 427., (1966.)), az ilyen antihisztaminok tipikus példái a mepiramin, difenhidramin és kiórfeniramin. A hisztamin egyéb biológiai hatásait azonban nem gátolják az antihisztaminok, az ilyen típusú hatásokat, amelyeket a burimamidnak elnevezett és Black és munkatársai által leírt vegyület (Natúré, 236., 385. (1972.)) gátol, az olyan receptorok közvetítik, amelyeket Black és munkatársai hisztamin H2-receptorokként definiáltak. Az ilyen hisztamin H2-receptorok úgy definálhatók, mint olyan hisztamin receptorok, amelyeket nem blokkol a mepiramin, a burímamid azonban igen. Azokat a vegyületeket, amelyek blokkolják a hisztamin H2-receptorokat, hisztamin H2 -antagonistáknak nevezik.
A hisztamin H2-receptorok blokkolása a hiszta- 30 min olyan biológiai hatásainak gátlására használható, amelyeket az „antihisztaminok'· nem gátolnak. Így a hisztamin 112-antagonisták például gyomorsav elválasztás inhibitoraiként, gyulladásgátló szerekként 5 és olyan szerekként használhatók, amelyek a kardiovaszkuláris rendszerre hatnak, például a hisztamin vérnyomásra kifejtett hatásainak inhibitoraiként. Bizonyos állapotok kezelésében, így például gyulladás kezelésében és a hisztamin vérnyomásra gyako10 rolt hatásának gátlásában előnyös, haaHt - és H2antagonistákat kombináljuk.
A találmány szerinti eljárással előállított ízotiokarbamid-származékok új vegyületek és az első olyan hisztamin H2-antagonisták, amelyeknek a far15 makológiai aktivitást meghatározó szerkezetükre nem a nitrogén-tartalmú heterociklusos gyűrű jellemző.
A találmány szerinti eljárással előállítható vegyületek tehát hisztamin H2-antagonisták; ezek a vegyületek az I általános képletnek felelnek meg. a’iol a 20 képletben n jelentése egész szám 3 és 6 között. R rövidszénláncú alkilcsoportot és X kénatomot vagy =NCN csoportot jelent. Belátható, hogy az I általános képlettel magadott szerkezet csak egyike a számtalan lehetséges ábrázolásnak és a találmány 25 magában foglalja az egyéb tautomer alakokat is.
A leírásban „rövidszénláncú alkilcsoport” kifejezésen 1 -4 szénatomos alkilcsoportot értünk.
X jelentése előnyösen =NCN csoport.
Különösen értékesek azok a vegyületek. amelyek ben n értéke 5 vagy 6. A találmány oltalmi körébe tartozó különösen értékes vegyületek az alábbiak: S—[6-(N ’-metiltioureido)-hexil ]-izotiokarbamid, S-[5-(N’-metiltioureido)-pentil]-izotiokarbamid, S —[ 5 —(N ’-ciano-N ’ ’-metilguanidino)-pentil]-izotiokarbamid és S-[6-N’-ciano-N”-metilguanidino)-hexil]-izotiokarbamid,
A találmány értelmében úgy állítjuk elő az I általános képletű vegyületeket, hogy valamely II általános képletű vegyületet - ahol n és X a fenti jelentésű, és R2 rövidszénláncú alkilcsoportot képvisel és A jelentése halogénatom, R’ jelentése hidrogénatom, amikor X =NCN csoportot képvisel és R’ valamely alkalmas tiokarbamid védőcsoportot jelent, amikor X jelentése kénatom, tiokarbamiddal kezelünk és ha X jelentése kénatom, ezt követően az R’ védőcsoportokat eltávolítjuk.
A tiokarbamiddal végzett reakciót előnyösen lényegében vízmentes körülmények között valósítjuk meg. A reakciót előnyösen valamely alkalmas közömbös oldószer, például aceton jelenlétében végezzük, megnövelt, például 50°C és 100°C közötti hőmérsékleten.
Az előnyös tiokarbamid védőcsoportok azok, X (I amelyekben -N-C-NR csoport 2-tioxo-4,5-imidazo/ I
R’ R’ lidindion csoportot képez. Ezeket a védőcsoportokat enyhén lúgos körülmények között, például valamely vizes alkoholban ammóniumhidroxiddal végzett kezeléssel távolítjuk el.
A kiindulási anyagként alkalmazott olyan II általános képletű vegyületeket, ahol X =NCN csoportot és R2 rövidszénláncú alkilcsoportot jelent, a csatolt rajz szerinti 1. reakcióvázlat szerint állíthatjuk elő. A IV, V és VI általános képletben Alk rövidszénláncú alkilcsoportot jelent. Eljárhatunk úgy, hogy valamely IV általános képletű vegyületet — ahol X =NCN csoportot jelent — valamely III általános képletű aminoalkanollal reagáltatunk és a kapott V általános képletű vegyületet ismert módszerekkel, például piridinben p-toluolszulfonilkloriddal végzett kezeléssel VI általános képletű vegyületté alakíthatjuk. A IV általános képletű vegyületeket előállíthatjuk úgy is, hogy dimetil-N-cianoditioimidokarbonátot vagy 1-nitro-2,2-bisz(metiltio)etilént először egy egyenérték Ili általános képletű aminnal, majd valamely rövidszénláncú alkilamin feleslegével reagáltatunk.
Azokat a II általános képletű kiindulási anyagokat, amelyekben X kénatomot jelent és mindkét R’ csoport 2-tioxo4,5-imidazolidindion gyűrű részét képezi, a csatolt rajz szerinti 2. reakcióvázlat értelmében állíthatjuk elő. Ekkor valamely IX általános képletű vegyületet — ahol R3 hidrogénatomot vagy rövidszénláncú alkilcsoportot jelent — oxalilkloriddal reagáltatunk, és a kapott X általános képletű vegyüle tét vízmentes lúgos körülmények között valamely A(CH2)nA általános képletű vegyülettel hozzuk reakcióba, ahol n és A a fenti jelentésű, így valamely XI vagy XII általános képletű vegyületet kapunk, ahol Alk rövidszénláncú alkilcsoportot jelent. Nyilvánvaló, hogy legalább két mól ekvivalens A(CH2)nA általános képletű vegyületet kell felhasználni a XI általános képletű vegyületek előállítására, ha kiindulási anyagként olyan X általános képletű vegyületet alkalmazunk, amelyben R3 hidrogénatomot 5 jelent.
Azokat a II általános képletű vegyületeket, amelyeket mindkét R’ csoport 5,5-dialkil-2-tiobarbiturát gyűrű részét képezi, oly módon állítjuk elő, hogy valamely IX általános kééletű vegyületet dietil-2,2-dial10 kilmalonáttal leagáltatunk, majd az előző bekezdésben ismertetett reakciókat valósítjuk meg.
Az I általános képletű vegyületek blokkolják a hisztamin H2-receptorokat, azaz gátolják a hisztamin olyan biológiai hatásait, amelyeket az „antihisztami15 nők”, így a mepiramin nem gátol, a burimamid azonban igen. Azt találtuk például, hogy a találmány szerinti eljárással előállítható vegyületek gátolják a gyomorsav hisztaminnal serkentett elválasztását metánnal érzéstelenített patkányok átáramoltatott gyom20 rában 0,5-256 pmol/kg adagok intravénás beadása esetén. Ezt az eljárást ismertetik Ash és Schild a fentiekben ismertetett irodalmi helyen. A találmány szerinti vegyületek hisztamin H2-antagonista hatását az is szemlélteti, hogy a hisztamin egyéb olyan hatá25 sait is képesek gátolni, amelyeket Ash és Schild fentiekben ismertetett cikke szerint nem a hisztamin H!-receptorok közvetítenek. így például gátolják a hisztamin hatását izolált tengerimalac pitvaron és izolált patkány uteruson.
A találmány szerinti eljárással előállítható vegyületek gátolják az alap gyomorsav elválasztását és azt is, amelyet a pentagasztrin vagy élelem serkent.
Ezen túlmenően a találmány szerinti eljárással előállítható vegyületek a szokásos próbákon, így a 35 patkánymancs ödémában vagy a tengerimaiac ultraibolya sugárzás hatására létrejött erythema próbájában gyulladásgátló hatást is mutatnak. Az elsőként említett próbában az ödémát valamely ingerlő szerrel váltjuk ki és az utóbbiban a tengerimalac szőrtelení40 tett bőrét ultraibolya sugárzás hatásának tesszük ki, amely erythemát okoz. Az I általános képletű vegyületek bőr alá injektált adagjai csökkentik az első próbában a patkánymancs térfogatát, és az utóbbi pró bábán csökkentik a tengerimalac erythema intenzitá45 sát.
A tengerimalac ultraibolya erythema próba egy módosítása szerint csak a fül teljes felületét sugározzuk be és termisztorral mérjük a fül hőmérsékletét. Körülbelül 0,1 mmól/kg mennyiségű I általános 50 képletű vegyület bőr alá történő injektálása esetén tengerimalacon csökken a fül ultraibolya sugárzás által kiváltott hőmérséklet emelkedése.
A találmány szerinti eljárással előállítható vegyületek aktivitásának mértékét azzal a hatásos adaggal 55 szemléltetjük, amely a gyomorsav elválasztás 50%-os gátlását eredményezi érzéstelenített patkányon és azzal az adaggal, amely a hisztaminnal indukált tachycardia 50%-os gátlását váltja ki izolált tengerimalac pitvaron.
Gyógyászati célra a találmány szerinti eljárással előállítható farmakológiailag aktív vegyületeket általában gyógyászati készítmény alakjában adagoljuk, amely hatóanyagként vagy főhatóanyagként legalább egy ilyen vegyületet tartalmaz gyógyászatilag elfo65 gadható savval alkotott addiciós só alakjában, vala mely gyógyászatiig elfogadható hordozóanyaggal együtt. Az ilyen savaddiciós sók magukban foglalják a sósavval, brómhidrogénsawal, jódhidrogénsawal, kénsavval, ecetsavval és maleinsawal alkotott sókat és ezek a sók ismert eljárásokkal egyszerűen előállíthatok, így például a kívánt só előállítására ioncserélő gyantákat használhatunk.
A találmány tárgyát képezi az olyan gyógyászati készítmények előállítása is, amelyek valamely gyógyászati hordozóanyagot és valamely I általános képletű vegyület gyógyászatiig elfogadható savaddiciós sóját tartalmazzák. A gyógyászati hordozóanyag például szilárd vagy folyékony lehet. A szilárd hordozóanyagok példái a laktóz, terra alba, szacharóz, talkum, agar, zselatin, pektin, acacia, magnéziumsztearát, sztearinsav és hasonlók. A folyékony hordozóanyagok példái a szirupok, földimogyoróolaj, olívaolaj, víz és hasonlók.
A gyógyászati készítményeket számos különböző alakban alkalmazhatjuk. így például, ha szilárd hordozóanyagot használunk, a készítményt tablettázhatjuk, por vagy szemcse alakjában szilárd zselatin kapszulába helyezhetjük vagy készíthetünk belőle különböző, így például szögletes pilulákat. A szilárd hordozóanyag mennyiségét széles határokon belül változtathatjuk, az előnyös mennyiség azonban körülbelül 25 mg - körülbelül 500 mg. Ha folyékony hordozóanyagot alkalmazunk, a készítményt elkészíthetjük szirup, emulzió, lágy zselatin kapszula, például ampullában levő steril injektálható folyadék vagy pedig vizes vagy nem vizes szuszpenzió alakjában.
A gyógyászati készítményeket a szokásos módszerekkel állíthatjuk elő, így keveréssel, szemcsézéssel és sajtolással vagy a hatóanyagok feloldásával, ahogyan az a kívánt készítmény szempontjából megfelel.
A hatóanyag a készítményekben a hisztamin H2receptorok blokkolására alkalmas mennyiségben van jelen. Az adagolás orálisan vagy parentálisan történhet.
Az egyes adagolási egységek a hatóanyagot körülbelül 50 mg - körülbelül 250 mg mennyiségben tartalmazzák előnyös esetben.
A hatóanyagot előnyösen naponta 1-6 alkalommal adagoljuk. A napi összmennyiség előnyösen körülbelül 150 mg - körülbelül 1500 mg.
A készítményt előnyösen olyan adagolási egység alakjában készítjük el, amely a kívánt adagolási mód szempontjából megfelelő, így például tabletta, kapszula, injektálható oldat vagy helyi alkalmazás céljára krém vagy kenőcs alakjában.
A találmány szerinti eljárás foganatosítására az alábbi kiviteli példákat adjuk meg.
1. példa
S -[ 5 -(N ’-Metiltioureido)-pentil] -izotiurónium-acetát-monohidrát (i) 88 g (0,61 mól) 1 -metil-2-tioxo-imidazolidin-4,5-dion és 264 g (1,20 mól) 1,5-dibrómpentán 650 ml dimetilszulfoxiddal készített oldatához keverés közben, szobahőmérsékleten 6 óra alatt cseppenként hozzáadunk 84 ml (0,60 mól) trietilamint. A reakcióelegyet éjszakán át állni hagyjuk, majd 3 liter, 1 ml tömény brómhidrogénsavat tartalmazó je ges vízbe öntjük. A reakcióelegyet kloroformmai extraháljuk, az extraktumokat vízzel mossuk, magnéziumszulfát felett szárítjuk és bepároljuk. A kapott olajszerű anyagot hexánnal kezeljük, így 82.3 g l-(5-brómpentil)-3-metil-2-tioxo-imidazolidin-4,5-diont kapunk sárgaszínű kristályok alakjában, amelyeknek olvadáspontja 48-50 °C.
(ii) 81 g (0,276 mól) l-(5-brómpentil)-3-metil-2-tioxo-imidazolindin-4,5-diont és 21 g (0,276 mól) tiokarbamidot 21 órán át forralunk visszafolyató hűtő alkalmazásával 450 ml acetonban. Jéggel való hűtéskor a termék sárgaszínű kristályok alajában keletkezik, így 77,6 g S-[5-(l-/3-metil-4.5-dioxo-2-tioxoimidazilidin-l-il/)-pentil]-izotiokarbamid-hidrobromidot kapunk. A termék metanol-éter elegyből átkristályositott próbája 169-171 °C-on olvad. Elemzési eredmények CloH16N402 · HBr összegképletre :
számított: C 32,5%, H 4,6%, N 15.2%, S 17,4%. Br 21,6%, talált: C 32,6%, H 4,7%, N 15,4%, S 17,5%, Br 21,5%.
(iii) 23 g S-[5-(l-/3-metil-4,5-dioxo-2-tioxo-l ,3-imidazolidinil/)-pentil]-izotiokarbamid-hidrobromidot feloldunk 100 ml metanol és 10 ml víz elegy ében, és ehhez az oldathoz 220 ml ammóniumhidroxidot adunk. A reakcióelegyet 10 percen át állni hagyjuk, majd további 50 ml ammóniumhidroxidoldatot adunk hozzá. További 5 perc múlva az elegyet szárazjég-aceton elegyben lehűtjük és 0,005 Hgmm nyomáson fagyasztva szárítjuk. A maradékot vízben felvesszük, brómhidrogénsawal 3-as pH-értékre megsavanyítjuk, és az oldhatatlan anyagot kiszűrjük. A szennyezések eltávolítása céljából az oldatot éterrel extraháljuk, majd 50 °C hőmérsékleten ioncserélő oszlopon (acetát alakban levő Amberlite 1RA 400) bocsátjuk keresztül és az eluens térfogatát körülbelül 150 ml-re csökkentjük. Éjszakán át 5 °C hőmérsékleten állni hagyjuk, így fehérszínű kristályokat kapunk, amelyeket kevés ecetsavat tartalmazó vízből átkristályosítunk. Így a címben szereplő vegyületet kapjuk (hozam: 10,0 g; 51,6%). amelynek olvadáspontja 101-104 °C.
Elemzési eredmények CgHj gN4S2 ·€Η3€Ο2Η·Η2Ο összegképletre:
számított: C 38.4%. H 7,7%, N 17,9%. S 20,5% talált: C 38,5%, H 7,8%. N 18.1%. S 20.5%
2. példa
S-[6-(N’-Metiltioureido)-hexil]-izotiourónium-acetát-monohidrát (i) Ha az 1. (i) példa szerinti módon járunk el és 1,5-dibrómpentán helyett 1,6-dibrómhexánt alkalmazunk, 1 -(6-brómhexil)-3-metil-2-tioxo-imidazilidin-4,5 -diont kapunk, amelynek olvadáspontja (hexánból végzett átkristályosítás után) 63-65 °C.
Elemzési eredmények C10H] sBrN2O2S összegképletre:
számított: C 39,1%, H 4,9%, N 9,1%, S 10,47c, Br 26,0%, talált: C 39,4%, H 4,9%, N 9,2%, S 10,2% Br 26.2%.
(ii) Ha az 1. (ii) példa szerinti módon l-(6-brómhexil)-3-metil-2-tioxo-imidazilindin-4,5-diont tiokar bamiddal reagáltatunk és a terméket metanol-éter elegyből átkristályosítjuk, S-[6-(l-/3-metil-4,5-dioxo-2-tioxoimidazolidin-l -il/)-hexil]-izotiokarbamid-hidrobromidot kapunk, amelynek olvadáspontja 131— 133 °C.
Elemzési eredmények C] tHt 8Ν4Ο282 ·ΗΒγ összegképletre ‘ számított:!? 34,5%, H 5,0%, N 14,6%, S 167,7%, talált: C 34,8%, H 5,0%,N 14,7%, S 16,5%.
(iii) Az S-[6-(l-/3-metil-4,5-dioxo-2-tioxoimidazolidin-l-il/)-hexil]-izotiokarbamidot az 1. (iii) példában leírt módon lúgos hidrolízisnek vetünk alá, majd vízből átkristályosítjuk a terméket, S-[6-(N’-metiltioureido)-hexil]-izotiourónium-acetát-monohidrátot kapunk az 1. példa szerinti kitermeléssel, amelynek olvadáspontja 105-108°C.
Elemzési eredmények C9H2oN4S2’CH3C02H-H20 összegképletre:
számított: C 40,5%, H 8,0%, N 17,2%, S 19,6%, talált: C 40,3%, H 8,0%, N 17,0%, S 19,6%.
3. példa
S-[3-(N’-Metiltiöureido)-propil]-izotiourónium-acetát
Az 1. (i) példa szerinti módon eljárva 1,3-dibrómpropánt reagáltunk 1-metil-2-tioxo-imidazolidin-4,5-dionnal, így l-(3-brómpropil)-3-metil-2tioxo-imidazolidin-4,5-diont kapunk. Ezt az 1. (ii) példa szerinti módon tiokarbamiddal reagáltatjuk, így S-[6-(l-/3-metil-4,5-díoxo-2-tioxo-imidazolidin-l-íl/)-propií]-izotiokarbamid-hidrobromidot kapunk. Ez utóbbi vegyületet az 1. (iii) példa szerinti módon hidrolizáljuk és a terméket vízből átkristályosítjuk, így az 1. példa szerinti kitermeléssel a címben szereplő vegyületet kapjuk, amelynek olvadáspontja 141-143 °C. Elemzési eredmények C6H14N4S2«CH3COOH öszszegképletre:
számított: C 36,1%, H 6.8%, N 21,0%, S 24,1%, talált: C 36,2%. H 6,8%, N 21,2%, S 23,8%.
4. példa
S-[4-(N'-Metiltioureido)-butil]-izotiourónium-hemiszulfát
Az 1. (i) példa szerinti módon eljárva 1,4-dibrómbutánt 1 -metil-2-tioxo-imidazolidin-4,5-dionnal reagáltatunk, így l-(4-brómbutil)-3-metil-2-tioxo-imidazilindin-4,5-diont kapunk, ezt tiokarbamiddal reagáltatjuk az 1. (ii) példa szerinti módon, ekkor S-[4-( 1 -/ 3 -metil-4,5-dioxo-2-tioxoimidazolidin-1 -il / ) -butilj-izotiokarbamid-hidrobromidot kapunk, amelynek olvadáspontja 113—114 °C. Ez utóbbi vegyületet az 1. (iii) példa szerinti módon hidroiizáljuk és feldolgozzuk, és ioncserélő oszlop segítségével (szulfát alakú Amberlite IRA 400) szulfáttá alakítjuk, így a címben szereplő vegyületet kapjuk higroszkopikus amorf szilárd anyag alakjában, amelynek olvadáspontja 63—65 °C.
5. példa
S-(5-/N’-Ciano-N”-metilguanidino/-pentil)-izotiouróníum-acetát (i) 20 g 5-aminopentán-l-01 és 25 g N-ciano-N’,S-dimetilizotiokarbamid 130 ml piridinnel készített elegyet 14 órán át melegítjük gőzfürdőn, majd szárazra pároljuk és a maradékot kloroform-metanol elegyből átkristályosítjuk. így 15,7 g N-ciano-N’-(5-hidroxipentil)-N”-metilguanidint kapunk. Az átkristályosított minta olvadáspontja 116—119 °C. Elemzési eredmények CgH] 6N4 O összegképletre: számított: C 52,2%, H 8,8%, N 30,4%, talált: C 51,9%, H 8,8%, N 30,3%.
(ii) 8,0 g N-ciano-N’-(5-hidroxipentil)-N”-metilguanidin 40 ml piridinnel készített oldatához keverés közben, — 10°C-on részletekben hozzáadjuk 9,11 g p-toluol-szulfonilklorid 40 ml piridinnel készített oldatát. A reakcióelegyet 40 órán át keverjük 2 °C hőmérsékleten, majd jeges vízbe öntjük. A vizes keveréket kloroformmal extraháljuk, az extraktumokat híg sósav-oldattal mossuk és bepároljuk. így 6,3 g 5-(N’-ciano-N”-metilguanidino)-pentil-p-toluolszulfonátot kapunk narancsszínű olajszerű anyag alakjában.
(iii) 6,3 g 5-(N’-ciano-N”-metilguanidino)-pentil-p-toluolszulfonát, 1,42 g tiokarbamid és 50 ml aceton elegyét 18 órán át forraljuk visszafolyató hűtő alkalmazásával. Az acetont dekantáljuk, a visszamaradó olajszeru anyagot kis térfogatmennyiségű vízben feloldjuk és ioncserélő oszlopon bocsátjuk át (acetát alakú Amberlite 400). A kívánt terméket tartalmazó frakciókat bepároljuk és a maradékot izopropanolból átkristályosítjuk. így 2,1 g (hozam: 37%) a címben szereplő vegyületet kapunk, amelynek olvadáspontja 142-144 °C.
6. példa - Gyógyászati készítmény
Alkotórész Mennyiség
S-[6-(N’-metiltioureido)-hexil]-izotiourónium-hemiszulfát 100mg szacharóz 50mg keményítő 15mg talkum 4 sztearinsav 2mg
Az alkotórészeket megszitáljuk, összekeverjük és kemény zselatin kapszulába töltjük.
7. példa - Gyógyászati készítmény
Alkotórész Mennyiség
S-[6-(N’-metiltioureido)-hexil]-izotiourónium-hemiszulfát 125 mg laktóz 75 mg
Az alkotórészeket megszitáljuk, összekeverjük és kemény zselatin kapszulába öntjük.
A többi I általános képletű vegyületet is a 6. és 7. példa szerinti módon készíthetjük el gyógyászati készítménnyé.
A fenti példákban ismertetett módon készített gyógyászati készítményeket a fentiekben megadott adagokban alkalmazhatjuk hisztamin H2-receptorok blokkolására és gyulladás megszüntetésére.
Claims (5)
- Szabadalmi igénypontok1. Eljárás az I. általános képletű izotiokarbamidszármazékok és sóik előállítására — ahol n egész számot jelent 3-6-ig,R rövidszénláncú alkilcsoportot képvisel ésX jelentése kénatom, vagy =NCN csoport azzal jellemezve, hogy valamely II általános képletű vegyületet - ahol n és X a fenti jelentésű,R2 rövidszénláncú alkilcsoportot jelent,A jelentése halogénatom,R’ jelentése hidrogénatom, amikor X =NCN csoportot képvisel és R’ valamely alkalmas tiokarbamid \ / védőcsoportot, előnyösen -C - C - 0 csoportot 0 jelent, amikor X jelentése kénatom - tiokarbamiddal kezelünk, és ha X jelentése kénatom, ezt követően az R’ védőcsoportokat eltávolítjuk és adott esetben a kapott vegyületeket sóvá alakítjuk,
- 2. Az 1. igénypont szerinti eljárás foganatosítási módja 5-[6-(N’-metiltioureido)-hexil]-izotiokarbamid előállítására, azzal jellemezve, hogy l-(6-halohexil)-3-metil-2-tioxo-imidazolidin-4,5-diont tiokarbamiddal reagáltatunk és a kapott vegyületet enyhén alkálikig körülmények között hidrolizáljuk
- 3. Az 1. igénypont szerinti eljárás foganatosítási módja, S-(5-N’-metiltiüureido)-peiilil]-i/oi inkái hamui5 előállítására, azzal jellemezve, hogy 1 -(5-halopeulil) -3-metil'2-tioxo-ímidazolidiii-4.5-dioiit liokaibamid dal reagáltatunk és a kapott vegyületet enyhén alkalíkus körülmények között hidrolizáljuk.
- 4. Az 1. igénypont szerinti eljárás foganatosít .isi10 módja, S-(5-N'-ciano-N-metilguanidmo)-pcntil]-izotiokarbamid előállítására, azzal jellemezve. hogy 5-(N'-ciano-N-metilguanidino)-pentil-p-toluolszulfonátot tiokarbamiddal reagáltatunk.
- 5. Az 1 -4. igénypontok bármelyike s/eiinti eljá-15 rás továbbfejlesztése gyógyászati készítmények előállítására. különösen hisztanún Hj-aniagonisiák elő állítására, azzal jellemezve, hogy valamely I általános képletű vegyületet ahol n. R és X jelentése az 1 igénypontban megadott savaddíciós sója alajákm20 valamely gyógyászatilag elfogadható hígítós/cneí vagy hordozóanyaggal összekeverjük, és a kapóit keveréket valamely szokásos gyógy szerformává kikészítjük.
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| GB49248/75A GB1578219A (en) | 1975-12-01 | 1975-12-01 | Isothioureas |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| HU176328B true HU176328B (en) | 1981-01-28 |
Family
ID=10451685
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| HU76SI1553A HU176328B (en) | 1975-12-01 | 1976-11-29 | Process for preparing isothiocarbamide derivatives |
Country Status (22)
| Country | Link |
|---|---|
| US (2) | US4084001A (hu) |
| JP (1) | JPS5268128A (hu) |
| AT (1) | AT351559B (hu) |
| AU (1) | AU509662B2 (hu) |
| BE (1) | BE848909A (hu) |
| CA (1) | CA1083171A (hu) |
| CH (1) | CH624387A5 (hu) |
| DE (1) | DE2654515A1 (hu) |
| DK (1) | DK517476A (hu) |
| ES (1) | ES453801A1 (hu) |
| FI (1) | FI64800C (hu) |
| FR (1) | FR2375206A1 (hu) |
| GB (1) | GB1578219A (hu) |
| HU (1) | HU176328B (hu) |
| IE (1) | IE44358B1 (hu) |
| IL (1) | IL50874A (hu) |
| LU (1) | LU76285A1 (hu) |
| NL (1) | NL7613093A (hu) |
| NO (1) | NO142525C (hu) |
| PT (1) | PT65839B (hu) |
| SE (1) | SE7613382L (hu) |
| ZA (1) | ZA766778B (hu) |
Families Citing this family (7)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4158013A (en) * | 1977-06-03 | 1979-06-12 | Bristol-Myers Company | N-Cyano-N'-alkynyl-N"-2-mercaptoethylguanidines |
| US4157340A (en) * | 1978-06-27 | 1979-06-05 | Bristol-Meyers Company | N,N'-[Bis(N-cyanoguanyl)]cystamine derivatives |
| PT69886A (en) * | 1978-07-15 | 1979-08-01 | Smith Kline French Lab | Process for preparing isoureas and isothioureas |
| DE3431923A1 (de) * | 1984-08-30 | 1986-03-13 | Bayer Ag, 5090 Leverkusen | Verfahren zur herstellung von sulvonyliso(thio)harnstoffen |
| US7115620B2 (en) | 2001-10-30 | 2006-10-03 | Wyeth | 1,3-disubstituted-2-thioxo-imidazolidine-4,5-diones as potassium channel openers |
| US7135492B2 (en) * | 2001-10-30 | 2006-11-14 | Wyeth | 1,3-disubstituted-2- thioxo-imidazolidine-4,5-dione derivatives useful in the treatment of atherosclerosis |
| WO2022034121A1 (en) | 2020-08-11 | 2022-02-17 | Université De Strasbourg | H2 blockers targeting liver macrophages for the prevention and treatment of liver disease and cancer |
Family Cites Families (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US3669670A (en) * | 1970-12-02 | 1972-06-13 | Eastman Kodak Co | Photographic compositions containing bis-isothiuronium compounds as development activators and image stabilizers |
-
1975
- 1975-12-01 GB GB49248/75A patent/GB1578219A/en not_active Expired
-
1976
- 1976-11-09 IL IL50874A patent/IL50874A/xx unknown
- 1976-11-11 ZA ZA766778A patent/ZA766778B/xx unknown
- 1976-11-15 PT PT65839A patent/PT65839B/pt unknown
- 1976-11-17 DK DK517476A patent/DK517476A/da not_active Application Discontinuation
- 1976-11-23 US US05/744,584 patent/US4084001A/en not_active Expired - Lifetime
- 1976-11-24 NL NL7613093A patent/NL7613093A/xx not_active Application Discontinuation
- 1976-11-25 JP JP51142102A patent/JPS5268128A/ja active Pending
- 1976-11-25 AT AT875176A patent/AT351559B/de not_active IP Right Cessation
- 1976-11-26 CH CH1493776A patent/CH624387A5/de not_active IP Right Cessation
- 1976-11-29 CA CA266,796A patent/CA1083171A/en not_active Expired
- 1976-11-29 HU HU76SI1553A patent/HU176328B/hu unknown
- 1976-11-29 LU LU76285A patent/LU76285A1/xx unknown
- 1976-11-30 BE BE172841A patent/BE848909A/xx not_active IP Right Cessation
- 1976-11-30 ES ES453801A patent/ES453801A1/es not_active Expired
- 1976-11-30 SE SE7613382A patent/SE7613382L/xx not_active Application Discontinuation
- 1976-11-30 NO NO764084A patent/NO142525C/no unknown
- 1976-12-01 FI FI763458A patent/FI64800C/fi not_active IP Right Cessation
- 1976-12-01 AU AU20153/76A patent/AU509662B2/en not_active Expired
- 1976-12-01 FR FR7636265A patent/FR2375206A1/fr active Granted
- 1976-12-01 DE DE19762654515 patent/DE2654515A1/de not_active Withdrawn
- 1976-12-01 IE IE2635/76A patent/IE44358B1/en unknown
-
1978
- 1978-08-10 US US05/933,254 patent/USRE30457E/en not_active Expired - Lifetime
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| CA1083171A (en) | 1980-08-05 |
| BE848909A (fr) | 1977-05-31 |
| PT65839B (en) | 1978-05-15 |
| NO142525C (no) | 1980-09-03 |
| FI64800B (fi) | 1983-09-30 |
| IL50874A0 (en) | 1977-01-31 |
| DE2654515A1 (de) | 1977-06-02 |
| USRE30457E (en) | 1980-12-23 |
| ES453801A1 (es) | 1977-11-01 |
| AT351559B (de) | 1979-08-10 |
| NO142525B (no) | 1980-05-27 |
| NL7613093A (nl) | 1977-06-03 |
| ZA766778B (en) | 1977-10-26 |
| FR2375206A1 (fr) | 1978-07-21 |
| PT65839A (en) | 1976-12-01 |
| ATA875176A (de) | 1979-01-15 |
| SE7613382L (sv) | 1977-06-02 |
| FR2375206B1 (hu) | 1980-03-07 |
| AU509662B2 (en) | 1980-05-22 |
| DK517476A (da) | 1977-06-02 |
| FI64800C (fi) | 1984-01-10 |
| IE44358L (en) | 1977-06-01 |
| IL50874A (en) | 1981-06-29 |
| CH624387A5 (hu) | 1981-07-31 |
| JPS5268128A (en) | 1977-06-06 |
| FI763458A (hu) | 1977-06-02 |
| AU2015376A (en) | 1978-06-08 |
| LU76285A1 (hu) | 1977-05-20 |
| GB1578219A (en) | 1980-11-05 |
| IE44358B1 (en) | 1981-11-04 |
| NO764084L (hu) | 1977-06-02 |
| US4084001A (en) | 1978-04-11 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| US3736331A (en) | Isothioureas | |
| US4234735A (en) | Guanidino imidazoles and thiazoles | |
| JPH021141B2 (hu) | ||
| CS216927B2 (en) | Method of making the new aminothiazole derivatives | |
| SE416049B (sv) | Forfarande for framstellning av 1,1-diaminoctylenderivat, som kan anvendas for hemning av vissa histaminverkningar | |
| HU184259B (en) | Process for producing 2-imidazoline derivatives | |
| CS207790B2 (en) | Method of making the derivatives of the thiadiazole | |
| HU181960B (en) | Process for producing substituted imidazolylmethylthio-compounds | |
| US3868457A (en) | Method of inhibiting histamine activity with guanidine compounds | |
| NL7909054A (nl) | Nieuwe verbindingen met formule 1, werkwijze voor de bereiding daarvan; farmaceutische preparaten. | |
| HU176328B (en) | Process for preparing isothiocarbamide derivatives | |
| EP0010893B1 (en) | Antisecretory branched-chain heterocyclic guanidine derivatives, processes for their manufacture, intermediates, and pharmaceutical compositions containing said derivatives | |
| HU180294B (en) | Process for producing amidinesulfonic acid derivatives | |
| HU180429B (en) | Process for producing 2-bromo-6-fluoro-n-2-imidasolidinilidine-benzamine and acid addi ional salts of antihypertensive activity | |
| US4285952A (en) | Pyridyl, thiazolyl and isothiazolyl alkyl bisamidines | |
| US3908014A (en) | Pharmaceutical compositions and methods of inhibiting histamine activity with thiourea derivatives | |
| GB1565647A (en) | Pharmacologically active compounds 4-substituted-imidazole-5-methanols | |
| EP0006286B1 (en) | Antisecretory oxadiazole derivatives, processes for their manufacture and pharmaceutical compositions containing them | |
| US4152453A (en) | Pharmacologically active compounds and compositions and methods of use | |
| US3937717A (en) | 2-phenylamino-imidazolines-(2) | |
| US3880871A (en) | Isothiocyanophenyl substituted imidazoles | |
| HU182645B (en) | Process for preparing n-cyano-n'-2-//4-methyl-5-imidazolyl/-methyl-thio/-ethyl-n''-alkinyl-guanidine | |
| US4036972A (en) | 2-(N-thienylmethyl-phenylamino)-imidazolines-(2) and salts thereof | |
| CS208746B2 (en) | Method of making the 3,6-disubstituted-1,2,4-triazin 5-ons | |
| JPH0450305B2 (hu) |