FR2656525A1

FR2656525A1 - Controlled-release pharmaceutical dosage forms and process for manufacturing them

Info

Publication number: FR2656525A1
Application number: FR8917461A
Authority: FR
Inventors: Cassiere Jean-Pierre; Trigger David John
Original assignee: Delalande SA
Current assignee: Synthelabo SA
Priority date: 1989-12-29
Filing date: 1989-12-29
Publication date: 1991-07-05

Abstract

Controlled-release dosage form, which comprises an active principle in combination with a hydroxypropylmethylcellulose and at least one glyceryl ester.

Description

Formes d'administration de médicament à libération contrôlée et leur procédé de fabrication
La présente invention se rapporte à des formes d'administration de médicament à libération contrôlée et à des procédés pour leur fabrication. Telle qu employée ici, l'expression "formes d'administration à libération contrôlée" englobe des formes d'administration à libération entretenue, à libération prolongée et à libération allongée.Controlled release drug delivery forms and method of manufacture
The present invention relates to controlled release drug delivery forms and methods for their manufacture. As used herein, the term "controlled release administration forms" embraces sustained release, sustained release, and extended release administration forms.

La formulation de formes d'administration solides à libération contrôlée (L/C), telles que comprimés ou capsules, continue à présenter de l'intérêt lorsque des niveaux élevés de principes actifs pharmaceutiques sont à administrer. Des formes à libération contrôlée peuvent présenter un certain nombre d'avantages tels que des améliorations dans l'efficacité thérapeutique, dans la réduction d'effets secondaires ou un nombre plus petit de doses journalières, en comparaison avec des comprimés ou capsules classiques à libération immédiate. Ceci a pour résultat des perfectionnements dans la gestion clinique du patient et une conformité améliorée avec son régime prescrit d'administration. The formulation of solid controlled release (L / C) administration forms, such as tablets or capsules, continues to be of interest when high levels of pharmaceutical active ingredients are to be administered. Controlled release forms may have a number of benefits such as improvements in therapeutic efficacy, reduction of side effects, or fewer daily doses compared to conventional immediate release tablets or capsules. . This results in improvements in the clinical management of the patient and improved compliance with his prescribed regime of administration.

Beaucoup de formes solides d'administration à libération contrôlée sont formulées sous forme d'unités de matrice dans lesquelles est dispersé le principe actif. Lorsqu'elle est placée dans un environnement aqueux, de l'eau est absorbée par la forme d'administration, une proportion du principe actif contenu dans celleci se dissout et des processus de diffusion ont lieu ensuite pour libérer ledit principe actif : c'est seulement lorsque tous ces processus ont eu lieu qu'une certaine quantité du principe actif ingéré est disponible pour l'absorption. L'opération de contrôle de vitesse est ainsi réglée par la vitesse de diffusion du principe actif dans le système. A son tour, cette vitesse de diffusion est contrôlée dans la formulation par l'incorporation d'un ou plusieurs excipients agissant comme agent de contrôle de libération (ACL). Many solid forms of controlled release administration are formulated as matrix units in which the active ingredient is dispersed. When placed in an aqueous environment, water is absorbed by the administration form, a proportion of the active ingredient contained in it dissolves and diffusion processes take place thereafter to release said active ingredient: this is only when all these processes have occurred that a certain amount of the ingested active ingredient is available for absorption. The speed control operation is thus regulated by the diffusion rate of the active ingredient in the system. In turn, this diffusion rate is controlled in the formulation by the incorporation of one or more excipients acting as a release control agent (LCD).

Des niveaux d'incorporation d'agent de contrôle de libération de 20 % à 50 % du poids de la forme d'administration finale sont courants. Ceci signifie de son côté que la quantité de principe actif, qui peut être incorporée à une dose unitaire de grandeur raisonnable, est limitée. I1 s'ensuit qu'avec des principes actifs, utilisés à des niveaux de dose relativement élevés, de gros comprimés ou capsules sont nécessaires qui peuvent être difficiles à avaler pour le patient ou qu'une dose unique thérapeutiquement utile est à subdiviser en plus d'une unité d'administration : ces deux facteurs sont contraires aux avantages, perçus par le patient, d'un produit idéal à libération contrôlée. Liberation control agent incorporation levels of 20% to 50% of the weight of the final administration form are common. This means that the amount of active ingredient, which can be incorporated into a unit dose of reasonable size, is limited. It follows that with active ingredients, used at relatively high dose levels, large tablets or capsules are needed which may be difficult to swallow for the patient or that a therapeutically useful single dose is to be subdivided in addition to a unit of administration: these two factors are contrary to the advantages, perceived by the patient, of an ideal product with controlled release.

Des inconvénients apparaissent avec beaucoup de formes d'administration à libération contrôlée à matrice à cause de la nécessité d'incorporer des niveaux élevés d'agent de contrôle de libération pour procurer une vitesse thérapeutiquement avantageuse de libération de principe actif à partir de comprimés ou de capsules individuels. Disadvantages arise with many controlled release matrix delivery forms due to the need to incorporate high levels of release control agent to provide a therapeutically advantageous rate of release of active ingredient from tablets or tablets. individual capsules.

La Demanderesse a constaté que, par un choix approprié d'agents de contrôle de libération et de procédé de production, des comprimés à libération contrôlée très satisfaisants peuvent être réalisés avec de faibles niveaux d'agent de contrôle de libération en permettant la formulation de principes actifs couramment administrés à des niveaux de dose relativement élevés dans des comprimés qui sont facilement avalés par le patient et où la dose requise est contenue dans une telle unité d'administration. The Applicant has found that, by a suitable choice of release control agents and production method, very satisfactory controlled release tablets can be made with low levels of release control agent by allowing the formulation of principles. active agents commonly administered at relatively high dose levels in tablets which are easily swallowed by the patient and where the required dose is contained in such an administration unit.

Conformément à la présente invention, une forme d'administration à libération contrôlée est produite en combinant un principe actif et une hydroxypropylméthyl-cellulose (HPMC) avec au moins un ester de glycéryle. L'ester de glycéryle est mis en oeuvre en solution dans un solvant, de préférence un solvant chaud relativement non polaire tel que de l'alcool chaud. Le mélange résultant peut ensuite être soumis à un processus approprié de mise en comprimés. In accordance with the present invention, a controlled release delivery form is produced by combining an active ingredient and a hydroxypropylmethylcellulose (HPMC) with at least one glyceryl ester. The glyceryl ester is used in solution in a solvent, preferably a relatively nonpolar hot solvent such as hot alcohol. The resulting mixture can then be subjected to an appropriate tableting process.

De préférence, le principe actif sous forme pulvérulente est mélangé avec l'hydroxypropylméthyl-cellulose et la solution de l'ester de glycéryle est ensuite ajoutée. Preferably, the active ingredient in pulverulent form is mixed with the hydroxypropylmethylcellulose and the solution of the glyceryl ester is then added.

Des formulations à libération contrôlée, produites par le procédé ci-dessus, comprennent de préférence de 5 % à 30 % en poids d'agents de contrôle de libération mais, dans des modes de réalisation particulièrement préférés, l'agent de contrôle de libération représente 12 % ou moins de la composition totale. Controlled release formulations, produced by the above method, preferably comprise from 5% to 30% by weight of release control agents but, in particularly preferred embodiments, the release control agent represents 12% or less of the total composition.

Les quantités relatives d'hydroxypropylméthyl-cellulose et d'ester(s) de glycéryle dans la formulation peuvent être choisies pour faire varier le mode de libération du principe actif. De préférence, le rapport d'hydroxypropylméthyl-cellulose à l'ester ou aux esters de glycéryle est de 5:1 à 0,3:1 et de préférence de 3:1 à 0,5:1 et en particulier de préférence de 2:1 à 0,5:1. The relative amounts of hydroxypropylmethylcellulose and glyceryl ester (s) in the formulation may be chosen to vary the mode of release of the active ingredient. Preferably, the ratio of hydroxypropylmethylcellulose to the ester or glyceryl esters is from 5: 1 to 0.3: 1 and preferably from 3: 1 to 0.5: 1 and in particular preferably from 2 to : 1 to 0.5: 1.

Les matières sont utilisées ensemble en une proportion spécifique puisque la Demanderesse a constaté de façon surprenante que, lorsque de petites quantités d'un hydroxypropylméthyl-cellulose sont incorporées à des comprimés à libération contrôlée réalisés avec de l'ester de glycéryle comme agent de contrôle de libération, un accroissement de vitesse de mise en solution du principe actif est constaté. Cependant, lorsque des quantités plus grandes d'hydroxypropylméthyl-cellulose sont utilisées, la vitesse de libération est semblable ou quelque peu inférieure à celle utilisant de l'ester de glycéryle seul mais le mode de libération est amélioré.La
Demanderesse a observé aussi qu'en augmentant la quantité d'hydroxypropylméthyl-cellulose dans la formulation, il y a un changement imprévu et surprenant dans le mécanisme par lequel le principe actif est libéré, ce changement se produisant à des concentrations relativement faibles d' hydroxypropylméthyl-cellulose. A de faibles rapports pondéraux d'hydroxypropylméthyl-cellulose à l'ester de glycéryle, le mécanisme de libération est essentiellement le même que celui pour le monostéarate de glycéryle (MSG) seul. Lorsque le rapport en poids est augmenté au-dessus d'environ 0,3:1, le mécanisme de libération change et la cinétique devient beaucoup plus semblable à celle d'un système contenant de lthydroxypropylméthyl-cellulose seule comme agent de contrôle de libération.Par un choix approprié des quantités d'ester de glycéryle et d'hydroxypropylméthyl-cellulose, la libération peut être réalisée pour montrer des éléments des deux mécanismes de libération à diffusion contrôlée et à érosion contrôlée en permettant ainsi d'améliorer les problèmes les plus graves associés à l'un ou l'autre de ces mécanismes seul. The materials are used together in a specific proportion since the Applicant has surprisingly found that when small amounts of hydroxypropylmethylcellulose are incorporated into controlled release tablets made with glyceryl ester as the control agent of release, an increase in dissolution rate of the active ingredient is found. However, when larger amounts of hydroxypropylmethylcellulose are used, the rate of release is similar to or somewhat less than that using glyceryl ester alone but the mode of release is improved.
Applicant has also observed that by increasing the amount of hydroxypropylmethylcellulose in the formulation, there is an unexpected and surprising change in the mechanism by which the active ingredient is released, this change occurring at relatively low concentrations of hydroxypropylmethyl -cellulose. At low weight ratios of hydroxypropyl methylcellulose to glyceryl ester, the release mechanism is essentially the same as that for glyceryl monostearate (GMS) alone. As the weight ratio is increased above about 0.3: 1, the release mechanism changes and the kinetics become much more similar to that of a system containing hydroxypropylmethylcellulose alone as a release control agent. By appropriate selection of the amounts of glyceryl ester and hydroxypropylmethylcellulose, the release can be carried out to show elements of both the controlled release and controlled erosion release mechanisms thereby improving the most serious problems. associated with either of these mechanisms alone.

Par le choix correct de la quantité d'ester de glycéryle et d'hydroxypropylméthyl-cellulose, la libération à partir du comprimé peut présenter une relation linéaire directe avec le temps sur une partie importante de la libération totale. Ceci est une situation particulièrement avantageuse en ce que le principe actif est rendu disponible pour l'absorption à une vitesse constante. En outre, pour des rapports d'hydroxypropylméthyl-cellulose à ester de glycéryle au-dessus d'environ 0,3:1, la cinétique de dissolution reste prévisible dans un large domaine de rapports en poids d'hydroxypropylméthyl- cellulose à ester de glycéryle et indique que des variations mineures de processus auront peu d'effet sur les propriétés de libération du produit final. By the correct choice of the amount of glyceryl ester and hydroxypropylmethylcellulose, release from the tablet can have a direct linear relationship with time over a substantial portion of the total release. This is a particularly advantageous situation in that the active ingredient is made available for absorption at a constant rate. In addition, for hydroxypropyl methylcellulose to glyceryl ester ratios above about 0.3: 1, the dissolution kinetics remain predictable over a wide range of glycerol ester hydroxypropylmethylcellulose weight ratios. and indicates that minor process variations will have little effect on the release properties of the final product.

Des concentrations d' hydroxypropylméthyl-cellulose sont choisies pour donner des rapports dans les domaines mentionnés cidessus et des concentrations appropriées du composant d'hydroxypropylméthyl-cellulose peuvent être de 5 % à 20 %, de préférence de 5 à il r en poids et des concentrations appropriées d'ester de glycéryle sont de 1 % à 10 %, de préférence de 1 % à 7 % en poids de la composition et en particulier de préférence de 3 % à 7 % en poids. Concentrations of hydroxypropylmethylcellulose are selected to give ratios in the aforementioned fields and suitable concentrations of the hydroxypropylmethylcellulose component may be from 5% to 20%, preferably from 5% to 1% by weight and Suitable glyceryl ester derivatives are from 1% to 10%, preferably from 1% to 7% by weight of the composition and in particular preferably from 3% to 7% by weight.

L'ester de glycéryle est, de façon appropriée, un mono-, di- ou tri-glycéride d'un acide gras, par exemple le monostéarate de glycéryle ou d'un mélange de glycérides diversement substitués. Des hydroxypropylméthyl-cellulose appropriées comprennent le Méthocel E et le Méthocel K. The glyceryl ester is suitably a mono-, di- or tri-glyceride of a fatty acid, for example glyceryl monostearate or a mixture of variously substituted glycerides. Suitable hydroxypropylmethylcelluloses include Methocel E and Methocel K.

D'autres matières formant aliment inoffensif ou excipient de qualité pharmaceutique peuvent être incluses dans la formulation conformément à la technologie classique de fabrication des médicaments. Other innocuous food or pharmaceutical grade carrier materials may be included in the formulation in accordance with conventional drug manufacturing technology.

Par exemple jusqu'à 2 % de stéarate de magnésium peuvent être ajoutés comme lubrifiant pour faciliter la compression des comprimés. For example up to 2% magnesium stearate may be added as a lubricant to facilitate tablet compression.

De la polyvinylpyrrolidone peut également être ajoutée pour faciliter la mise en comprimés.Polyvinylpyrrolidone can also be added to facilitate tableting.

La Demanderesse a constaté que l'utilisation d'autres procédés couramment appliqués tels que la technique de < ' "fusion à chaud" ou compression directe plutôt que la méthode de la présente invention tendent à produire des comprimés à caractéristiques de libération très inférieures. En effet par l'emploi de tels procédés, les quantités requises d'agent de contrôle de libération pour réaliser un contrôle de libération adéquat correspondent, de manière non satisfaisante, aux niveaux élevés cités ci-dessus. We have found that the use of other commonly applied methods such as the "hot melt" technique or direct compression rather than the method of the present invention tend to produce tablets with much lower release characteristics. Indeed, by the use of such methods, the required amounts of release control agent to achieve adequate release control unsatisfactorily correspond to the high levels mentioned above.

Une explication possible pour cette observation est que l'emploi d'une solution d'ester de glycéryle a pour résultat le fait que les particules dthydroxypropylméthyl-cellulose et de principe actif deviennent enrobées pour donner chacune des particules discrètes pourvues d'un revêtement gras. One possible explanation for this observation is that the use of a glyceryl ester solution results in the particles of hydroxypropylmethylcellulose and active ingredient becoming coated to each give discrete particles with a fatty coating.

L'hydroxypropylméthyl-cellulose est ainsi empêchée de réaliser des canaux dans la formulation pour la pénétration d'eau. Il sera ainsi manifeste que la présente invention procure également une formulation à libération contrôlée comprenant un principe actif et un agent de contrôle de libération, ledit agent de contrôle de libération comprenant des particules discrètes d'une hydroxypropylméthyl-cellulose et d'un ester de glycéryle, l'ester de glycéryle munissant chaque particule d'un enrobage gras
Dans le cas où de l'alcool est utilisé comme solvant pour l'ester de glycéryle, l'enrobage peut être particulièrement efficace parce que la polarité du solvant est intermédiaire entre celles de 1 'hydroxypropylméthyl-cellulose et l'enrobage.Hydroxypropylmethylcellulose is thus prevented from making channels in the formulation for the penetration of water. It will thus be apparent that the present invention also provides a controlled release formulation comprising an active ingredient and a release control agent, said release control agent comprising discrete particles of a hydroxypropyl methylcellulose and a glyceryl ester , the glyceryl ester providing each particle with a fatty coating
In the case where alcohol is used as a solvent for the glyceryl ester, the coating may be particularly effective because the polarity of the solvent is intermediate between those of the hydroxypropyl methylcellulose and the coating.

Des modes de réalisation de la présente invention sont décrits ci-dessous à titre d'exemple. Dans les exemples qui suivent, le composant formant ester de glycéryle du système d'agent de contrôle de libération comprend un mélange de monostéarate de glycéryle (MSG) satisfaisant aux spécifications données dans la monographie du
Monostéarate de Glycéryle de la Pharmacopée Européenne et qui est un mélange de monoglycérides d'acides stéarique et palmitique conjointement avec des quantités variables de di- et triglycérides. Il contient pas moins de 35,0 pour-cent de monoglycérides calculés en tant que C20H4004 et pas plus de 6,0 pour-cent de glycérol libre. Une telle matière est disponible et vendue par Dynamit Nobel sous la marque commerciale "Imwitor 900". Embodiments of the present invention are described below by way of example. In the following examples, the glyceryl ester component of the release control agent system comprises a mixture of glyceryl monostearate (GMM) meeting the specifications given in the monograph of the
Glyceryl monostearate of the European Pharmacopoeia which is a mixture of monoglycerides of stearic and palmitic acids together with varying amounts of di- and triglycerides. It contains not less than 35.0 percent of monoglycerides calculated as C20H4004 and not more than 6.0 percent of free glycerol. Such material is available and sold by Dynamit Nobel under the trademark "Imwitor 900".

Elle est utilisée ensemble avec de l'hydroxypropylméthyl- cellulose (HPMC) satisfaisant aux spécifications données dans la monographie de l'Hydroxypropylméthyl-cellulose 2910 de la
Pharmacopéedes Etats-Unis XXI (1985).It is used together with hydroxypropylmethylcellulose (HPMC) meeting the specifications given in the monograph of Hydroxypropylmethylcellulose 2910
Pharmacopeia of the United States XXI (1985).

Parmi des qualités appropriées d'hydroxypropylméthyl-cellulose sont celles ayant un degré méthoxyle de substitution de 1,36 à 1,90 pour donner une teneur en méthoxyle de 22 % à 30 % et une substitution molaire d'hydroxypropyle de 0,18 à 0,25 pour donner une teneur en hydroxypropyle de 8,1 % à 8,5 %. Des qualités de ces matières, présentant des valeurs nominales de viscosité de 100 cP à 15000 cP sous forme d'une solution aqueuse à 2 % à 20 C peuvent être employées de façon satisfaisante. Among suitable hydroxypropylmethylcellulose grades are those having a methoxyl substitution level of 1.36 to 1.90 to give a methoxyl content of 22% to 30% and a hydroxypropyl molar substitution of 0.18 to 0. To give a hydroxypropyl content of from 8.1% to 8.5%. Qualities of these materials having nominal viscosity values of 100 cP to 15000 cP as a 2% aqueous solution at 20 C can be employed satisfactorily.

Dans les exemples qui suivent, des comprimés conformes à un mode de réalisation de l'invention, furent réalisés en (a) mélangeant les principes actifs sous forme de poudre fine avec
lthydroxypropylméthyl-cellulose et d'autres matières choisies
formant excipient nécessitées par la formulation particulière pour
former un mélange pulvérulent à distribution uniforme (b) dissolvant le monostéarate de glycéryle dans de l'alcool ou dans un
autre solvant volatile de lipide ne laissant subsister aucun
résidu lors de l'évaporation et qui convient à l'usage alimentaire
ou pharmaceutique, à une température élevée de façon à former une
solution optiquement claire (c) ajoutant une quantité appropriée d'eau purifiée au mélange en
poudre pour former un granulé humide final approprié tel qu'établi
par la pratique pharmaceutique normale (d) ajoutant la solution de monostéarate de glycéryle dans le solvant
approprié à la masse de poudre humidifiée avec agitation conti
nuelle pour obtenir une répartition uniforme de monostéarate de
glycéryle dans la masse ; le granulé résultant peut être tamisé
pour former un granulé à grosseur de grain appropriée (e) séchant le granulé humide résultant et en le tamisant une nouvelle
fois, si cela est nécessaire, pour ajuster la grosseur de grain
finale (f) mélangeant le granulé sec résultant avec un lubrifiant approprié
tel que du stéarate de magnésium (g) compactant le granulé en comprimés.In the examples which follow, tablets according to one embodiment of the invention were made by (a) mixing the active ingredients in the form of a fine powder with
hydroxypropylmethylcellulose and other selected materials
excipient required by the particular formulation for
forming a uniformly distributed powdery mixture (b) dissolving glyceryl monostearate in alcohol or in a
other volatile lipid solvent leaving no
residue during evaporation and suitable for food use
or pharmaceutical, at a high temperature so as to form a
optically clear solution (c) adding an appropriate amount of purified water to the mixture
powder to form a suitable final wet granule as established
by normal pharmaceutical practice (d) adding the solution of glyceryl monostearate in the solvent
suitable for moistened powder mass with continuous stirring
to obtain an even distribution of monostearate
glyceryl in the mass; the resulting granulate can be sieved
to form a granule of appropriate grain size (e) drying the resulting wet granulate and sifting a new one
time, if necessary, to adjust the grain size
final (f) mixing the resulting dry granulate with a suitable lubricant
such as magnesium stearate (g) compacting the granule into tablets.

Sur les figures
- la figure 1 représente le pourcentage de théophylline libérée en fonction du temps pour des comprimés faits conformément à un mode de réalisation du procédé de la présente invention. On fit varier la quantité d'hydroxypropylméthyl-cellulose ajoutée dans la formulation mais, dans chaque cas, la quantité de monostéarate de glycéryle dans la formulation était de six pour-cent
- la figure 2 montre le pourcentage de théophylline libérée en fonction du temps pour un comprimé de 416 mg contenant 350 mg de théophylline et fait conformément au procédé de la présente invention et pour un comprimé de "Lasma" commercialement disponible, pesant 810 mg, contenant 300 mg de théophylline et employant de l'hydroxypropylméthyl-cellulose seule comme agent de contrôle de libération. In the figures
Figure 1 shows the percentage of theophylline released as a function of time for tablets made in accordance with one embodiment of the method of the present invention. The amount of hydroxypropyl methylcellulose added in the formulation was varied, but in each case the amount of glyceryl monostearate in the formulation was six percent.
FIG. 2 shows the percentage of theophylline released as a function of time for a 416 mg tablet containing 350 mg theophylline and made in accordance with the method of the present invention and for a commercially available "Lasma" tablet, weighing 810 mg, containing 300 mg theophylline and employing hydroxypropylmethylcellulose alone as a release control agent.

Exemple 1 : comprimés contenant de la théophylline
Deux mélanges (mélange A et mélange B) furent préparés avec les ingrédients suivants
Quantité par comprimé (mg)
Mélange A Mélange B - Théophylline (Pharmacopée Européenne) 500,00 350,00 - Povidone (Pharmacopée Britannique) 23,75 16,62 - Monostéarate de Glycéryle (Pharmacopée
Européenne) 16,86 11,80 - Hydroxypropylméthyl-cellulose (Pharmacopée
des Etats-Unis) 47,18 33,03 - Stéarate de Magnésium (Pharmacopée
Européenne) 5,94 4,16
La teneur totale en agents de contrôle de libération dans ces formulations est de 10,8 r : la teneur en principe actif pharmaceutique active est de 84,2 %.Example 1 Tablets Containing Theophylline
Two mixtures (mixture A and mixture B) were prepared with the following ingredients
Quantity per tablet (mg)
Mixture A Blend B - Theophylline (European Pharmacopoeia) 500.00 350.00 - Povidone (British Pharmacopoeia) 23.75 16.62 - Glyceryl Monostearate (Pharmacopoeia
European) 16,86 11,80 - Hydroxypropylmethylcellulose (Pharmacopoeia)
of United States) 47,18 33,03 - Magnesium Stearate (Pharmacopoeia
European) 5.94 4.16
The total content of release control agents in these formulations is 10.8 r: the content of active pharmaceutical active ingredient is 84.2%.

La théophylline, la povidone et l'hydroxypropylméthyl-cellulose furent mélangées ensemble et granulées d'abord avec de l'eau purifiée froide pour former un granulé de consistance appropriée et ensuite avec le monostéarate de glycéryle dissous à environ 65" C à 70 C dans environ trois fois son propre poids d'alcool (éthanol, 96 %, satisfaisant aux spécifications de la Pharmacopée Européenne). La masse résultante fut tamisée à travers un tamis ayant des orifices de 1 mm et séchée à une température de 45 C dans un séchoir à lit fluidisé. Le granulé sec résultant fut tamisé une nouvelle fois à travers un tamis ayant des ouvertures de 0,8 mm pour disloquer tous agglomérats qui se sont formés, mélangé avec le stéarate de magnésium dans un mélangeur à tambour et comprimé en utilisant des poinçons en forme de capsule sur une machine rotative à comprimés. Les comprimés résultants avaient un poids d'environ 594 mg dans le cas de l'utilisation du mélange A et d'environ 416 mg dans le cas de l'utilisation du mélange B et chacun contenait une dose thérapeutiquement utilisable de 500 mg de théophylline dans le cas de l'utilisation du mélange A et de 350 mg de théophylline dans le cas de l'utilisation du mélange B. Theophylline, povidone and hydroxypropylmethylcellulose were mixed together and first granulated with cold purified water to form a granule of appropriate consistency and then with the glyceryl monostearate dissolved at about 65 ° C to 70 ° C. approximately three times its own weight of alcohol (ethanol, 96%, satisfying the specifications of the European Pharmacopoeia) The resulting mass was sieved through a sieve having 1 mm orifices and dried at a temperature of 45 ° C. in a dryer The resulting dry granulate was sieved again through a sieve having apertures of 0.8 mm to dislocate any agglomerates which formed, mixed with magnesium stearate in a drum mixer and compressed using Capsule-shaped punches on a rotary tablet machine The resulting tablets had a weight of about 594 mg in the case of the use of melan and about 416 mg in the case of the use of the mixture B and each contained a therapeutically usable dose of 500 mg theophylline in the case of using the mixture A and 350 mg theophylline in the case of the use of the mixture B.

Les comprimés furent soumis à un essai de taux de solution en employant 1'Appareil 2 de la Pharmacopée des Etats-Unis XXI à une vitesse de rotation de palette de 80 tours par minute en milieu acide (pH : 1,2) pendant 2 heures, suivi par un milieu de pH neutre (pH : 7). The tablets were subjected to a solution rate test using US Pharmacopoeia Apparatus XXI at a paddle speed of 80 rpm in acidic medium (pH: 1.2) for 2 hours. followed by a neutral pH medium (pH: 7).

Les caractéristiques de libération in vitro de ces comprimés étaient comme suit
TABLEAU 1
Schéma de libération de théophylline de comprimés à libération contrôlée
Temps (h) % de teneur nominale en théophylline libérée
Mélange A Mélange B
1 13,9 13,2
2 22,3 22,2
3 27,5 30,9
4 33,2 37,6
5 37.9 43,7
6 42,5 49,7
7 46,5 55,3
8 50,4 60,9
9 53,9 66,4
10 57,5 71,4
11 61,0 77,6
12 64,8 82,7
13 68,9 87,7
14 75,6 91,1
15 84,2 94,1
16 93,1 96,8
17 99,0 98,8
18 102,9 102,3
Le schéma de libération du principe actif, la théophylline, de ces comprimés indique clairement un profil satisfaisant de libération dans le temps. Le schéma est indicateur d'une prolongation thérapeutiquement utile du temps d'entrée du principe actif et de la disponibilité lorsqu'il est administré à un homme.Des comprimés de théophylline semblables furent fabriqués conformément au procédé décrit ci-dessus. Dans chaque cas, les comprimés contenaient 6 % de monostéarate de glycéryle conjointement avec des quantités variables d'hydroxypropylméthyl-cellulose additionnée. La libération de théophylline à partir des comprimés fut mesurée conformément au procédé décrit ci-dessus et le pourcentage de théophylline libérée fut représenté graphiquement en fonction du temps. Les résultats sont montrés sur la figure 1. I1 est manifeste à partir des données qu'à des niveaux très bas dthydroxypropylméthyl-cellulose additionnée, le taux de libération à partir des comprimés est accru relativement à celui provenant de la formulation contenant du monostéarate de glycéryle seulement.Cependant au fur et à mesure que le niveau d'hydroxypropylméthyl-cellulose augmente, la libération se ralentit progressivement.The in vitro release characteristics of these tablets were as follows
TABLE 1
Theophylline release regimen of controlled release tablets
Time (h)% of nominal theophylline content released
Blend A Blend B
1 13.9 13.2
22.3 22.2
3 27.5 30.9
4 33.2 37.6
5 37.9 43.7
6 42.5 49.7
7 46.5 55.3
8 50.4 60.9
9 53.9 66.4
10 57.5 71.4
11 61.0 77.6
12 64.8 82.7
13 68.9 87.7
14 75.6 91.1
15 84.2 94.1
16 93.1 96.8
17 99.0 98.8
18 102.9 102.3
The active agent release regimen, theophylline, of these tablets clearly indicates a satisfactory release profile over time. The scheme is indicative of a therapeutically useful extension of the active ingredient's entry time and availability when administered to a human. Similar theophylline tablets were made according to the method described above. In each case, the tablets contained 6% glyceryl monostearate along with varying amounts of added hydroxypropylmethylcellulose. Theophylline release from the tablets was measured according to the method described above and the percentage of theophylline released was graphed as a function of time. The results are shown in Figure 1. It is apparent from the data that at very low levels of hydroxypropylmethylcellulose added, the release rate from the tablets is increased relative to that from the formulation containing glyceryl monostearate. only.However, as the level of hydroxypropylmethylcellulose increases, the release gradually slows down.

Ce ralentissement de la vitesse de libération est accompagné par la cinétique désirable décrite ci-dessus. Les effets avantageux, associés aux comprimés de la présente invention, sont aussi représentés clairement sur la figure 2. La ligne discontinue en traits interrompus du graphique représente le schéma de libération pour un comprimé de théophylline commercialement disponible, pesant 810 mg dont 300 mg constituent le principe actif théophylline. Le comprimé contient de lthydroxypropylméthyl-cellulose comme agent de contrôle de libération. This slowing down of the release rate is accompanied by the desirable kinetics described above. The advantageous effects associated with the tablets of the present invention are also clearly shown in Figure 2. The dashed broken line in the graph represents the release pattern for a commercially available theophylline tablet, weighing 810 mg, of which 300 mg is the theophylline active ingredient. The tablet contains hydroxypropyl methylcellulose as a release control agent.

La ligne continue en trait plein sur la figure représente le schéma de libération très similaire pour un comprimé de 416 mg fabriqué conformément au procédé de la présente invention et contenant 350 mg de théophylline conjointement avec de l'hydroxypropylméthylcellulose/monostéarate de glycéryle comme agent de contrôle de libération. Sensiblement le même schéma de libération est obtenu avec un comprimé ayant juste plus de la moitié de la masse du produit commercialement disponible et davantage de principe actif.The solid line in the figure represents the very similar release pattern for a 416 mg tablet made according to the process of the present invention and containing 350 mg theophylline together with hydroxypropyl methylcellulose / glyceryl monostearate as a control agent. of liberation. Substantially the same release pattern is obtained with a tablet having just over half the mass of the commercially available product and more of the active ingredient.

Des échantillons des comprimés du mélange A et du mélange B décrits ci-dessus en page 9, furent administrés à douze sujets volontaires humains sains qui avaient jeûné pendant 12 heures avant de prendre le comprimé et à une seconde occasion après qu'ils aient pris un petit déjeuner ayant une teneur élevée en lipides pour simuler des conditions connues avec autres formulations à libération contrôlée non satisfaisantes pour provoquer une libération intempestive de principe actif susceptible de donner lieu à des effets secondaires toxiques. A une troisième occasion, des volontaires reçurent de la théopylline en solution aqueuse pour procurer une ligne de base représentant un produit à libération immédiate. Les paramètres pharmacocinétiques importants de cette étude sont donnés dans le tableau 2 ci-dessous. Samples of the tablets of mixture A and mixture B described above on page 9 were administered to 12 healthy human volunteers who had fasted for 12 hours before taking the tablet and on a second occasion after they took a breakfast having a high lipid content to simulate known conditions with other unsatisfactory controlled release formulations to cause an inadvertent release of active ingredient that may give rise to toxic side effects. On a third occasion, volunteers received theopylline in aqueous solution to provide a baseline representing an immediate release product. The important pharmacokinetic parameters of this study are given in Table 2 below.

Il est manifeste d'après le tableau que non seulement le produit, fabriqué conformément à la présente invention, donne des schémas très satisfaisants de libération in vitro mais, lorsqu'il est administre à un homme, révèle une prolongation très satisfaisante du temps d'entrée de principe actif, ce qui devrait être d'un bénéfice thérapeutique considérable pour le patient. Les données présentées dans le tableau, indiquent également que l'absorption de principes actifs à partir d'un comprimé, lorsqu'il est administré à un patient, s'effectue à une vitesse désirée presque constante. It is evident from the table that not only does the product, manufactured in accordance with the present invention, give very satisfactory patterns of in vitro release but, when administered to a man, reveals a very satisfactory prolongation of the time of release. input of active ingredient, which should be of considerable therapeutic benefit to the patient. The data presented in the table also indicate that the absorption of active ingredients from a tablet, when administered to a patient, occurs at a desired almost constant rate.

TABLEAU 2
Paramètres moyens définissant la pharmacocinétique de la théophylline administrée à 12 volontaires sains de sexe masculin sous forme d'une solution ou d'un produit à libération contrôlée, administré à jeun et après un repas à teneur élevée en lipides

TABLE 2
Mean parameters defining the pharmacokinetics of theophylline administered to 12 healthy male volunteers in the form of a solution or a controlled release product administered on an empty stomach and after a high-fat meal

<tb> <SEP> Comprimé <SEP> à <SEP> libération
<tb> <SEP> contrôlée <SEP> SOLUTION <SEP> *
<tb> <SEP> PARAMETRE
<tb> <SEP> 500 <SEP> mg
<tb> <SEP> 500 <SEP> mg <SEP> 350 <SEP> mg
<tb> <SEP> à <SEP> jeun <SEP> après <SEP> à <SEP> jeun
<tb> <SEP> repas
<tb> <SEP> 2h <SEP> 0,248 <SEP> 0,223 <SEP> 0,355
<tb> Fraction <SEP> de <SEP> t <SEP> 0,08 <SEP> t <SEP> 0,15 <SEP> t <SEP> 0,12
<tb> la <SEP> quantité
<tb> ultime <SEP> de <SEP> 4h <SEP> 0,493 <SEP> 0,458 <SEP> 0,633 <SEP> - <SEP>
<tb> théophylline <SEP> t <SEP> 0,15 <SEP> t <SEP> 0,18 <SEP> t <SEP> 0,10
<tb> absorbée
<tb> <SEP> 10h <SEP> 0,938 <SEP> 0,967 <SEP> 0,986
<tb> <SEP> i <SEP> 0,15 <SEP> t <SEP> 0,07 <SEP> t <SEP> <SEP> 0,03
<tb> Concentration <SEP> maximale <SEP> de
<tb> théophylline <SEP> dans <SEP> plasma <SEP> 5,69 <SEP> 7,71 <SEP> 4,15 <SEP> 7,92 <SEP> t <SEP> 1,1
<tb> (Cmax <SEP> - <SEP> mg/l <SEP> t <SEP> écart <SEP> type) <SEP> ! <SEP> 1,3 <SEP> + <SEP> 2,2 <SEP> t <SEP> 1,0 <SEP> <SEP> 11,31 <SEP> t <SEP> 1,6** <SEP>
<tb> Temps <SEP> pour <SEP> atteindre <SEP> Cmax <SEP> 8,85 <SEP> 7,52 <SEP> 7,18 <SEP> 1,38 <SEP> + <SEP> 0,8
<tb> (tmax <SEP> - <SEP> h <SEP> t <SEP> écart <SEP> type) <SEP> 4,4 <SEP> 1,9 <SEP> t3 <SEP>
<tb> Demi-vie <SEP> terminale <SEP> 6,19 <SEP> 5,89 <SEP> 6,02 <SEP> 5,72 <SEP> ' <SEP> 1,5
<tb> (t <SEP> - <SEP> h <SEP> t <SEP> écart <SEP> type) <SEP> z <SEP> 2,3 <SEP> t <SEP> 1,7 <SEP> t <SEP> 2,1
<tb> Epuration <SEP> - <SEP> - <SEP> - <SEP> 76,13 <SEP> t <SEP> 22,2
<tb> (Cl <SEP> - <SEP> ml/h/kg <SEP> t <SEP> écart <SEP> ype)
<tb> Volume <SEP> de <SEP> distribution <SEP> - <SEP> - <SEP> - <SEP> 0,59 <SEP> + <SEP> 0,09
<tb> (Vz <SEP> - <SEP> 1/kg <SEP> t <SEP> écart <SEP> type) <SEP> <SEP> I <SEP> I <SEP> I <SEP>
<tb>
* ANOVA à 2 voies ** 350 mg administrés : résultats normalisés à une dose de 500 mg pour
permettre comparaison avec données sur comprimés à libération contrôlée
Exemple 2 : Comprimés contenant de l'indométhacine
Un lot de comprimés, contenant de l'indométhacine qui est un principe actif non stéroidique et anti-inflammatoire ayant une très faible solubilité dans l'eau, fut élaboré pour déterminer si le système à libération contrôlée, conforme à la présente invention, est applicable à des substances ayant une solubilité extrêmement médiocre.<tb><SEP> Tablet <SEP> to <SEP> release
<tb><SEP> Controlled <SEP> SOLUTION <SEP> *
<tb><SEP> PARAMETER
<tb><SEP> 500 <SEP> mg
<tb><SEP> 500 <SEP> mg <SEP> 350 <SEP> mg
<tb><SEP> to <SEP> fast <SEP> after <SEP> to <SEP> fast
<tb><SEP> meal
<tb><SEP> 2h <SEP> 0.248 <SEP> 0.223 <SEP> 0.355
<tb> Fraction <SEP> of <SEP> t <SEP> 0.08 <SEP> t <SEP> 0.15 <SEP> t <SEP> 0.12
<tb> the <SEP> quantity
<tb> ultimate <SEP> of <SEP> 4h <SEP> 0.493 <SEQ> 0.458 <SEP> 0.633 <SEP> - <SEP>
<tb> theophylline <SEP> t <SEP> 0.15 <SEP> t <SEP> 0.18 <SEP> t <SEP> 0.10
<tb> absorbed
<tb><SEP> 10h <SEP> 0.938 <SEP> 0.967 <SEP> 0.986
<tb><SEP> i <SEP> 0.15 <SEP> t <SEP> 0.07 <SEP> t <SEP><SEP> 0.03
<tb> Concentration <SEP> maximum <SEP> of
<tb> theophylline <SEP> in <SEP> plasma <SEP> 5.69 <SEP> 7.71 <SEP> 4.15 <SEP> 7.92 <SEP> t <SEP> 1.1
<tb> (Cmax <SEP> - <SEP> mg / l <SEP> t <SEP> difference <SEP> type) <SEP>! <SEP> 1.3 <SEP> + <SEP> 2.2 <SEP> t <SEP> 1.0 <SEP><SEP> 11.31 <SEP> t <SEP> 1.6 ** <SEP>
<tb> Time <SEP> for <SEP> to achieve <SEP> Cmax <SEP> 8.85 <SEP> 7.52 <SEP> 7.18 <SEP> 1.38 <SEP> + <SEP> 0.8
<tb> (tmax <SEP> - <SEP> h <SEP> t <SEP> deviation <SEP> type) <SEP> 4,4 <SEP> 1,9 <SEP> t3 <SEP>
<tb> Half-life <SEP> terminal <SEP> 6.19 <SEP> 5.89 <SEP> 6.02 <SEP> 5.72 <SEP>'<SEP> 1.5
<tb> (t <SEP> - <SEP> h <SEP> t <SEP> deviation <SEP> type) <SEP> z <SEP> 2,3 <SEP> t <SEP> 1,7 <SEP> t <SEP> 2.1
<tb> Purification <SEP> - <SEP> - <SEP> - <SEP> 76,13 <SEP> t <SEP> 22,2
<tb> (Cl <SEP> - <SEP> ml / h / kg <SEP> t <SEP> difference <SEP> ype)
<tb> Volume <SEP> of <SEP> distribution <SEP> - <SEP> - <SEP> - <SEP> 0.59 <SEP> + <SEP> 0.09
<tb> (Vz <SEP> - <SEP> 1 / kg <SEP> t <SEP> difference <SEP> type) <SEP><SEP> I <SEP> I <SEP> I <SEP>
<Tb>
* 2-way ANOVA ** 350 mg administered: standardized results at a dose of 500 mg
allow comparison with data on controlled release tablets
Example 2 Tablets Containing Indomethacin
A lot of tablets, containing indomethacin which is a non-steroidal and anti-inflammatory active ingredient having a very low solubility in water, was developed to determine if the controlled release system according to the present invention is applicable. to substances with extremely poor solubility.

Le lot fut préparé avec les ingrédients suivants
Quantité par comprimé (mg) - Indométhacine (Pharmacopée Britannique) 82,5 - Povidone (Pharmacopée Britannique) 10,0 - Monostéarate de glycéryle (Pharmacopée
Européenne) 24,5 - Hydroxypropylméthyl-cellulose
(Pharmacopée des Etats-Unis) 24,5 - Hydrogénophosphate de calcium
(Pharmacopée Européenne) 267,5 - Stéarate de magnésium (Pharmacopée
Européenne) 3,0
La teneur totale en agents de contrôle de libération dans cette formulation est de 11,9 % : la teneur en principe actif est de 20 %.The batch was prepared with the following ingredients
Quantity per tablet (mg) - Indomethacin (British Pharmacopoeia) 82.5 - Povidone (British Pharmacopoeia) 10.0 - Glyceryl Monostearate (Pharmacopoeia)
European) 24,5 - Hydroxypropylmethylcellulose
(United States Pharmacopoeia) 24.5 - Calcium Hydrogen Phosphate
(European Pharmacopoeia) 267.5 - Magnesium Stearate (Pharmacopoeia
European) 3.0
The total content of release control agents in this formulation is 11.9%: the content of active ingredient is 20%.

L'hydrogénophosphate de calcium (64,9 %) a été utilisé comme charge physiologiquement inerte.Calcium hydrogen phosphate (64.9%) was used as a physiologically inert filler.

L'indométhacine, la povidone, l'hydroxypropylméthyl-cellulose et l'hydrogénophosphate de calcium furent mélangés pour donner un mélange uniforme et granulé comme cela est décrit dans l'exemple 1. Des comprimés, pesant chacun environ 412 mg, furent réalisés par compression et le schéma de libération du principe actif, l'indométhacine, déterminé en employant l'Appareil 2 de la Pharmacopée des Etats-Unis XXI. Les résultats obtenus sont indiqués dans le tableau 3 ci-dessous et indiquent un profil satisfaisant de libération dans le temps du principe actif d'utilité thérapeutique potentielle. Indomethacin, povidone, hydroxypropyl methylcellulose and calcium hydrogenphosphate were mixed to give a uniform and granulated mixture as described in Example 1. Tablets, each weighing approximately 412 mg, were made by compression. and the release scheme of the active ingredient, indomethacin, determined using the US Pharmacopoeia Apparatus XXI. The results obtained are shown in Table 3 below and indicate a satisfactory profile of release over time of the active principle of potential therapeutic utility.

TABLEAU 3
Schéma de libération d'indométhacine à partir de comprimés à libération contrôlée
Temps (mn) % de teneur nominale d'indométhacine libérée
30 1,3
45 1,8
60 2,0
75 2,8
90 5,7
105 6,5
120 7,1
135 8,0
150 9,0
Exemple 3 : Comprimés contenant de l'éthamsylate
Un lot de comprimés, contenant de l'éthamsylate qui est un agent antihémorragique non hormonal ayant une très grande solubilité dans l'eau, fut fabriqué afin de déterminer si le système à libération contrôlée, conforme à la présente invention, est applicable à des substances ayant une solubilité aqueuse extrêmement élevée.TABLE 3
Indomethacin release schedule from controlled release tablets
Time (min)% nominal content of released indomethacin
30 1.3
45 1.8
60 2.0
75 2.8
90 5.7
105 6.5
120 7.1
135 8.0
150 9.0
Example 3 Tablets Containing Ethamsylate
A lot of tablets, containing ethamsylate, which is a non-hormonal antihemorrhagic agent with a very high solubility in water, was manufactured to determine if the controlled release system according to the present invention is applicable to substances having an extremely high aqueous solubility.

Le lot fut préparé avec les ingrédients suivants
Quantité par comprimé (mg) - Ethamsylate 82,5 - Povidone (Pharmacopée Britannique) 10,0 - Monostéarate de Glycéryle (Pharmacopée
Européenne) 24,5 - Hydroxypropylméthyl-cellulose (Pharmacopée
des Etats-Unis) 24,5 - Hydrogénophosphate de calcium (Pharmacopée
Européenne) 267,5 - Stéarate de magnésium (Pharmacopée Européenne) 3,0
La teneur totale en agents de contrôle de libération dans cette formulation est de 11,9 % ; la teneur en principe actif est de 20 % ; l'hydrogénophosphate de calcium (64,9 %) est employé comme charge physiologiquement inerte. The batch was prepared with the following ingredients
Quantity per tablet (mg) - Ethamsylate 82.5 - Povidone (British Pharmacopoeia) 10.0 - Glyceryl Monostearate (Pharmacopoeia
European) 24,5 - Hydroxypropylmethylcellulose (Pharmacopoeia
of the United States) 24,5 - Calcium hydrogen phosphate (Pharmacopoeia
European) 267,5 - Magnesium stearate (European Pharmacopoeia) 3,0
The total content of release control agents in this formulation is 11.9%; the content of active ingredient is 20%; calcium hydrogen phosphate (64.9%) is used as a physiologically inert filler.

L'éthamsylate, la povidone, l'hydroxypropylméthyl-cellulose et l'hydrogénophosphate de calcium furent mélangés pour donner un mélange uniforme et granulé comme cela est décrit dans 1' Exemple 1. Des comprimés, pesant chacun environ 412 mg, furent réalisés par compression et le schéma de libération du principe actif, l'éthamsylate, déterminé en utilisant l'Appareil 2 de la Pharmacopée des Etats-Unis XXI. Les résultats sont indiqués dans le tableau 4 ci-dessous et indiquent une prolongation significative de libération du principe actif comparée avec un produit à libération immédiate, dans laquelle tout le produit pharmaceutique est libéré en solution en 5 minutes. Ethamsylate, povidone, hydroxypropylmethylcellulose and calcium hydrogenphosphate were mixed to give a uniform and granulated mixture as described in Example 1. Tablets, each weighing about 412 mg, were made by compression. and the release scheme of the active ingredient, ethamsylate, determined using the US Pharmacopoeia Apparatus XXI. The results are shown in Table 4 below and indicate a significant prolongation of release of the active ingredient compared with an immediate release product, in which all the drug product is released in solution in 5 minutes.

TABLEAU 4
Schéma de libération d'éthamsylate à partir de comprimés à libération contrôlée
Temps (mn) % de teneur nominale d'éthamsylate libérée
30 42,7
45 51,1
60 57,4
75 62,1
90 68,0
105 72,1
120 75,2
135 78,8
150 81,8 TABLE 4
Ethamsylate Release Scheme from Controlled Release Tablets
Time (min)% of nominal content of ethamsylate released
30 42.7
45 51.1
60 57.4
75 62.1
90 68.0
105 72.1
120 75.2
135 78.8
150 81.8

Claims

1. A controlled release administration form, characterized in that it comprises an active ingredient in combination with a hydroxypropylmethylcellulose and at least one glyceryl ester.

2. A form of administration according to claim 1, characterized in that it comprises 5 to 30% by weight of hydroxypropylmethylcellulose and ester (s) of glyceryl.

3. A form of administration according to claim 2, characterized in that it comprises from 5 to 12% by weight of hydroxypropylmethylcellulose and ester (s) of glyceryl.

4. A form of administration according to one of claims 1 to 3, characterized in that the ratio of hydroxypropylmethylcellulose to the ester or glyceryl esters is 5: 1 to 0.3: 1.

5. The form of administration according to claim 4, characterized in that the ratio of hydroxypropylmethylcellulose to the ester or esters of glyceryl is from 3: 1 to 0.5: 1.

The form of administration according to claim 5, characterized in that the ratio of hydroxypropylmethylcellulose to ester or glyceryl esters is from 2: 1 to 0.5: 1.

7. A method of manufacturing the administration form according to one of claims 1 to 6, characterized in that it comprises the combination of an active ingredient and a hydroxypropylmethylcellulose with at least one glyceryl ester.

8. Process according to claim 7, characterized in that the glyceryl ester is used in solution in a solvent.

9. The method of claim 8, characterized in that the solvent is a relatively non-polar hot solvent.

10. Method according to any one of claims 7 to 9, characterized in that it further comprises a step of tabletting.

11. Method according to any one of claims 7 to 10, characterized in that it comprises the steps of bringing the active ingredient in a powder form, to mix the resulting active pulverulent ingredient with hydroxypropylmethylcellulose and to add a solution of glyceryl ester.