<Desc/Clms Page number 1>
MEMOIRE DESCRIPTIF déposé à l'appui d'une demande de
BREVET D'INVENTION formée par
GRUPPO LEPETIT S. p. A. pour : "Produits à effet prolongé, contenant du suloctidil" Priorité d'une demande de brevet en Italie déposée le 6 juillet 1982, sous le n 22246 A/82.
Inventeurs : Alberto GIOIA
Fabio GALBIATI
<Desc/Clms Page number 2>
"Produits à effet prolongé, contenant du suloctidil"
La présente invention est relative à des produits à libération ou effet prolongé, contenant du suloctidil.
Le suloctidil, c'est-à-dire le l-Ep- (isopro- py1thio) -phénylJ-2-octy1amino-1-propanol, est un agent activant des microcercles artériels central et périphérique, que l'on utilise dans le traitement des insuffisances circulatoires cérébrales chroniques.
Ce produit a été mis récemment sur le marché dans plusieurs pays, notamment en Italie, où il est vendu sous différentes marques, notamment sous la marque Locton (Lepetit).
Les études de surveillance d'après-vente ont confirmé que ce produit est efficace et bien toléré. Ce médicament a toutefois le désavantage qu'il présente intrinsèquement un taux assez élevé d'élimination dans le corps. C'est ainsi qu'en mettant en graphique la concentration du médicament dans le sang par rapport au temps, la courbe obtenue après une seule administration montre que la concentration du médicament tombe à un niveau inférieur au taux thérapeutique désiré en une courte période de temps, Ce problème est maintenant en partie évité en administrant ce médicament plusieurs fois par jour (un dosage
<Desc/Clms Page number 3>
de trois fois par jour est le nombre d'administrations généralement prescrites par les médecins et suggérées dans la brochure d'emballage).
Le but de la présente invention est de prévoir un produit à effet prolongé, contenant du suloctidil, convenant pour une administration par voie orale. L'expression"produit à effet prolongé"ou "produit à libération prolongée"désigne un produit dans lequel un médicament est rendu au départ disponible dans le corps en une quantité suffisante pour provoquer l'action pharmacologique désirée ou en une quantité ne dépassant pas avantageusement la quantité nécessaire pour provoquer cette action, et ce aussi rapidement que compatible avec les propriétés du'médi- cament déterminant sa disponibilité intrinsèque pour l'absorption, tout en entretenant l'activité dans les limites du taux thérapeutique désiré-pendant un nombre avantageux d'heures, qui est supérieur à celui obtenu avec la dose unique habituelle.
L'avantage principal de ce produit à effet prolongé est qu'il assure une alimentation lente et constante du médicament à l'organisme. En outre, un autre avantage de ce produit est que les dosages journaliers peuvent être réduits à deux, à savoir une dose le matin et l'autre le soir, ce qui limite de la sorte le nombre de doses"perdues"en raison d'un oubli du patient. Cet avantage ne devrait pas être négligé car les doses perdues, en particulier chez les patients âgées qui généralement ont besoin de ce médicament, constituent un réel problème. La présente invention prévoit en particulier un comprimé contenant deux par-
<Desc/Clms Page number 4>
ties séparées et distinctes, à savoir une partie à libération rapide et une partie à libération lente.
Les deux parties du comprimé peuvent être combinées suivant de nombreuses méthodes différentes pour donner une forme de dosage qui assure des taux rapides de suloctidil au départ et les taux continus désirés de ce suloctidil.
Un comprimé préféré est sous la forme de ce que l'on appelle"oeil de boeuf", c'est-à-dire un comprimé de produit à libération lente avec insertion d'un comprimé beaucoup plus petit d'une formulation à libération rapide, qui se trouve suivant une surface du comprimé (voir la Figure 1 des dessins annexés, où les parties hachurées correspondent à la partie du comprimé à libération rapide). Ce comprimé pourrait éventuellement être enrobé de sucre.
Toutefois, on peut également fabriquer un comprimé "en couches" (voir les Figures 2 et 3 des dessins), deux ou trois couches séparées de granulation, qui peuvent être préparées pour libérer le médicament rapidement ou lentement, étant incorporées dans un seul comprimé, ou encore sous forme d'une partie à libération lente, interne, formant noyau, entourée par un composant externe à libération rapide, ce dernier étant éventuellement sous la forme d'une coquille d'enrobage (voir la Figure 4 des dessins). Les granules à libération rapide et les granules à libération lente sont de préférence, mais évidemment pas nécessairement, de couleurs différentes.
La quantité de suloctidil contenue dans le comprimé en deux parties, ainsi que les dimensions finales du comprimé, peuvent varier dans de larges
<Desc/Clms Page number 5>
limites compatibles toutefois avec une posologie appropriée et évidemment en restant dans des limites acceptables de dimensions pour le comprimé. Généralement, on préfère des comprimés contenant environ 100 à environ 400 mg de suloctidil, mais on préfère plus particulièrement encore des comprimés contenant environ 200 à environ 350 mg de principe actif. Généralement, la partie à libération rapide est formulée de manière à se désagréger rapidement après ingestion, en fournissant la dose initiale de médicament, tandis que la partie à libération lente est formulée de manière à rendre le médicament disponible pour l'absorption à un taux lent et plus ou moins constant.
La partie à libération rapide du comprimé comprend environ 12 à environ 25 % de suloctidil par rapport au poids total du comprimé. La partie restante à libération rapide comprend de 10 à 30 % d'excipients pharmaceutiques inertes, par rapport au poids total du comprimé.
Ces excipients pharmaceutiques peuvent comprendre des diluants, c'est-à-dire des substances inertes ajoutées pour augmenter la masse du comprimé, par exemple du phosphate de calcium, du sulfate de calcium, du carbonate de calcium, du kaolin, du mannitol, de l'amidon de maïs, du dioxyde de silicium, et des diluants similaires ;
des liants, c'est-à-dire des agents utilisés pour donner des qualités de cohésion à la matière pulvérulente, par exemple de l'amidon, de la gélatine, des sucres, des gommes naturelles et synthétiques, et des agents similaires, des lubrifiants, c'est-à-dire des ingrédients ajoutés au comprimé pour empêcher l'adhérence de la matière de
<Desc/Clms Page number 6>
ce comprimé à la surface des poinçons durant la compression, par exemple de la silice précipitée, du stéarate de magnésium, du stéarate de calcium, de l'acide stéarique, du phosphate de calcium, du bicarbonate de sodium, etc., et des agents de désagrégation, c'est-à-dire des substances ajoutées pour faciliter la désagrégation du comprimé après l'administration, par exemple des amidons de maïs ou de pommes de terre, de la méthylcellosolve,
de la carboxyméthylcellulose, de l'acide alginique, de la polyvinylpyrrolidone, du laurylsulfat de sodium, des dérivés de po1yoxyéthylène de sorbitane, des esters, des lécithines, etc. Les excipients particuliers, que l'on utilise dans la formulation à libération rapide contenant du suloctidil, ainsi que leurs quantités respectives, ne sont pas critiques et on peut employer l'une quelconque des formulations contenant du suloctidil et actuellement sur le marché.
Cependant, on utilise généralement des lubrifiants en des concentrations allant de 0,5 à 6 % du poids de la partie à libération rapide, tandis que, en considérant qu'une désagrégation rapide est désirable, on utilise des agents de désagrégation en des concentrations de 10 à 50 % du poids du comprimé à libération rapide.
La partie à libération lente du comprimé comprend environ 27 à environ 55 % de suloctidil par rapport au poids total du comprimé et environ 8 à environ 36 % d'excipients pharmaceutiques inertes par rapport à ce poids total. Un agent tensio-actif non ionique ou anionique, qui favorise une bio-érosion
<Desc/Clms Page number 7>
du comprimé à libération lente, doit être inclus dans les excipients pharmaceutiques contenus dans la partie à libération lente du comprimé.
Parmi les agents tensio-actifs préférés, on peut citer les acides gras de sorbitol, copolymérisés avec de l'oxyde d'éthylène, par exemple du mono-oléate de polyoxyéthylène sorbitane, que l'on vend sous la marque Tween 80, des laurylsulfates et des dioctylsulfosuccinates, par exemple du laurylsulfat de sodium et du dioctylsulfosuccinate de sodium, ainsi que des lécithines. On utilise un tel agent tensio-actif en une quantité allant d'environ 0,1 à environ 2 % du poids de la partie à libération lente, de préférence à raison d'environ 0,3 à environ 0,8 %. De plus, il est nécessaire d'inclure, dans la partie à libération lente du comprimé, un couple d'additifs déterminant la libération du principe actif.
L'un est un dérivé de cellulose soluble dans l'eau, par exemple de la méthylcellulose, de l'hy- , droxyéthy1cellulose, de l'hydroxypropylcellulose et de l'hydroxypropylméthylcellulose, tandis que l'autre est un agent de solubilisation lente de molécules polymères, généralement du polyéthylène glycol ayant un poids moléculaire supérieur à 1000, favorisant la bio-érosion de la surface du comprimé. Le dérivé de cellulose est généralement utilisé en une quantité comprise entre environ 2 et environ 30 % du poids de la partie à libération lente, de préférence à raison de 2 à 10 %, tandis que le Polyéthylène glycol peut être employé en une quantité comprise entre 2 et 15 % du poids de cette partie à libération lente, de préférence en une quantité de 2 à 8 %.
Suivant le dérivé
<Desc/Clms Page number 8>
de cellulose particulier utilisé, il peut être nécessaire d'ajouter un agent de déshydratation soluble dans l'eau pour empêcher un effet de gonflement possible de ce dérivé de cellulose.
Généralement, dans de tels cas, on utilise de préférence un sucre. On peut l'employer en une quantité variant de 0 % (lorsque le dérivé de cellulose ne donne pas lieu à un effet quelconque de gonflement et que, par conséquent, il ne faut pas ajouter d'agent de déshydratation) et 20 % du poids de la partie à libération lente. Pour des raisons pratiques, parmi les sucres que l'on peut utiliser à cet effet, on emploie de préférence le sucrose, le lactose et le galactose.
Outre les additifs précédents, la partie à libération lente du comprimé peut contenir des diluants qui sont insolubles et ne gonflent pas, par exemple du sulfate de calcium, du phosphate de calcium, du dioxyde de silicium, du talc, etc, du kaolin, et des substances anti-adhésives, par exemple de la silice précipitée, du phosphate de calcium, etc., ainsi que certains lubrifiants hydrophobes, comme le stéarate de magnésium, le stéarate de calcium, l'acide stéarique, l'huile de ricin et les esters d'acides gras hydrogénés.
Finalement, si on le désire, l'une ou l'autre ou les deux formulations peuvent contenir un agent colorant connu en pratique. Si on désire un comprimé tel que celui de la Figure 4, dans lequel la couche à libération rapide, qui enrobe le noyau interne à libération lente, est sous la forme d'un enrobage de sucre, on peut le préparer par les techniques
<Desc/Clms Page number 9>
habituelles en alternant des couches de sirop de sucre d'enrobage avec des mélanges du principe actif et d'un ou plusieurs excipients inertes, tens que du dioxyde de silicium, du talc, du carbonate de calcium, du kaolin, etc. Les comprimés suivant la présente invention sont préparés par des techniques bien connues dans le domaine pharmaceutique industriel. La formulation à libération rapide et la formulation à libération lente sont normalement préparées et granulées séparément.
Bien que les deux compositions puissent être traitées en utilisant les procédés de granulation à l'état humide et les procédés de granulation à l'état sec, on préfère nettement la granulation à l'état humide dans les deux cas. En ce qui concerne la formulation à libération lente, on mélange de préférence d'abord le suloctidil avec une solution liante pour comprimé, par exemple une solution de gélatine, de la glycéro-gélatine, un empois d'amidon ou d'autres liants similaires.
Ensuite, tous les autres excipients désirés sont ajoutés et mélangés soigneusement. Lorsque le processus de formulation est terminé, la composition est granulée en la faisant passer à travers un tamis ayant des dimensions appropriées. Les granules ainsi obtenus sont séchés jusqu'à ce qu'ils comportent la teneur résiduelle désirée d'humidité. Cette matière granulée peut alors être pulvérisée à une plus petite dimension encore de particules, convenant pour la compression, et on peut ajouter des excipients appropriés pour empêcher les granules de coller aux poinçons
<Desc/Clms Page number 10>
ou matrices durant la compression. Cette phase opératoire peut être réalisée par saupoudrage ou mélange à sec avec des adsorbants, tels que de la silice précipitée, du phosphate de calcium dibasique ou tribasique, du talc, etc.
Finalement, la matière granulée est lubrifiée de façon appropriée et éventuellement additionnée d'agents de désagrégation.
Pour la formulation à libération lente également, les différents excipients sont graduellement ajoutés au principe actif. Si la formulation est trop humide au point de donner une masse s'applatissant, on élimine l'excédent d'eau avant la phase de granulation par addition d'un diluant inerte très adsorbant, par exemple du dioxyde de silicium. La granulation peut ensuite être réalisée, soit en faisant passer le mélange à travers un tamis approprié, soit à travers une plaque comportant des trous de dimensions voulues. Dans ce cas également, après séchage des granules ainsi obtenus, il peut être nécessaire de réduire leurs dimensions de particules pour améliorer la compression. On ajoute ensuite un ou plusieurs agents anti-adhésifs et un ou plusieurs lubrifiants, et on mélange convenablement pour obtenir les granules finals.
Ces granules, de même que ceux de la formulation à libération rapide, sont employés pour alimenter une presse de compression et donner les comprimés en deux parties, illustrés par les dessins annexés, et ce suivant les techniques traditionnelles connues en pratique.
Les exemples non limitatifs suivants illustrent plus complètement encore l'invention.
<Desc/Clms Page number 11>
Exemple 1
Préparation des granules à libération rapide
On utilise la composition suivante pour pré- parer les granules formant la partie à libération ra- pide de 25.000 comprimés : Ingrédients Grammes Suloctidil 2500 Phosphate de Ca 50 Aerosil V 200 125 Gélatine 75 Glycérine 25 Mannitol 125 Amidon de maïs 1747,5 Silice précipitée 100 Stéarate de Mg 125 Colorant EDC Red 3 (E 127) 2,5
Les phases opératoires sont les suivantes (1) On ajoute, tout en agitant une solution de la gélatine et de la glycérine dans de l'eau dis- tillée (450 g) au suloctidil ; (2) On ajoute ensuite le produit Aerosil V 200, le mannitol et une certaine quantité de l'ami- don de maïs (1672,5 g) au mélange obtenu, et on tri- ture l'ensemble de ce mélange jusqu'à obtention d'une masse homogène ;
(3) On prépare un empois d'amidon en mélan- geant l'amidon de mais restant avec l'agent colorant et de l'eau distillée (675 g). On chauffe le mélange au bain-marie jusqu'à obtention d'un empois rouge ; (4) On ajoute ensuite l'empois d'amidon au mélange préparé suivant la phase (2) précédente et
<Desc/Clms Page number 12>
on agite l'ensemble jusqu'à obtention d'une masse homogène ; (5) on fait passer cette masse à travers un appareil de granulation oscillant, équipé d'un tamis comportant des ouvertures d'environ 3-3,5 mm.
On sèche ensuite les granules à 400C pendant quelques heures ; (6) On fait passer de force les granules ainsi obtenus à travers un tamis ayant des ouvertures inférieures à 1,5 mm ; (7) On mélange les granules obtenus avec le phosphate de calcium tribasique, le stéarate de magnésium et la silice précipitée.
Exemple 2
Préparation des granules à libération lente
On utilise la composition suivante pour préparer les granules qui forment la partie à libération lente de 25.000 comprimés : Ingrédients Grammes Suloctidil 5000
EMI12.1
Phosphate de calcium tribasique 250 Tween 80 30 Polyéthylène glycol 6000 265, 75 Sucrose 412, 5 Methocel A 15 300 Aerosil V 200 300 Silice précipitée 550 Stéarate de Mg 166,75
Les phases opératoires sont les suivantes : (1) On ajoute le produit Methocel A 15 à une solution du produit Tween 80, du sucrose, du
<Desc/Clms Page number 13>
polyéthylène glycol 6000 et d'eau distillée (1675 g), que l'on chauffe au bain-marie, le produit obtenu étant refroidi tout en agitant ;
(2) On ajoute le mélange préparé suivant (1) à un mélange de suloctidilet du phosphate de calcium, tout en agitant, jusqu'à obtention d'une masse affaissée. On y ajoute ensuite le produit Aerosil V 200 ; (3) On fait passer la masse obtenue à travers un appareil de granulation oscillant, équipé d'un tamis comportant des ouvertures d'environ 6,0- 6,5 mm. On sèche les granules obtenus à 400C pendant quelques heures, on les fait passer ensuite de force à travers un tamis ayant des ouvertures inférieures à 1,5 mm et on sèche à nouveau pendant quelques heures supplémentaires ; (4) On mélange les granules obtenus suivant la phase (3) précédente, avec la silice précipitée et le stéarate de magnésium.
Exemple 3
Préparation d'un comprimé du type"oeil de boeuf" (1) On comprime les granules préparés suivant la phase (7) de l'Exemple 1, avec une machine rotative de fabrication de comprimés Ronchi AM 13/8 comportant des poinçons de 8,5 mm. Les comprimés obtenus, qui sont d'une couleur rose, ont une épaisseur de 4 + 0,1 mm et pèsent environ 195 mg.
On place chaque comprimé préparé suivant la phase (1) précédente au milieu d'un poinçon de 11,5 mm d'une machine rotative de fabrication de com-
<Desc/Clms Page number 14>
primés Kilian Prescoter, alimentée par les granules obtenus suivant l'opération (4) de l'Exemple 2.
Les comprimés en deux parties, ainsi obtenus, dans lesquels le petit comprimé rose préparé suivant l'opération (1) précédente apparaît suivant une surface du comprimé final, pèsent environ 486 mg.
A titre de variante, on peut préparer aussi les comprimés du type"oeil de boeuf"en plaçant le petit comprimé à libération rapide sur une couche de la granulation à libération lente et en procédant à la compression. Chaque comprimé ainsi obtenu présente la composition suivante (les poids sont en mg) : Partie à libération rapide mg Poids total de la partie à libération rapide 195 Suloctidil 100 Excipients pharmaceutiques inertes 95 Partie à libération lente Poids total de la partie à libération lente 291 Suloctidil 200 Agent tensio-actif 1,2 Agents déterminant la libération du principe actif 22,6 Excipients pharmaceutiques inertes 67, 2 Poids total du comprimé 486
Les comprimés ainsi obtenus ont été soumis à essai pour déterminer le taux ou vitesse de dissolution du principe actif en utilisant l'appareil Diffutest (marque déposée).
Avec cet appareil, qui
EMI14.1
consiste en une chambre thermostatique réglée à 370C avec une roue portant des pinces, régla pour tourner à 30 tours par minute, le comprimé subit une série
<Desc/Clms Page number 15>
de conditions chimiques et mécaniques qui simulent les conditions physiologiques et, comme ces conditions sont prédéterminées, les résultats de l'essai sont reproductibles (Chiaromonte D. et col. - Il Farmaco-Ed. Pratica-XXV/4, 257 ; 1970).
En pratique, un comprimé soigneusement pesé (équivalent par conséquent à une quantité appropriée de principe actif) est placé dans une bouteille spéciale et on y ajoute une quantité déterminée d'un substitut de suc gastrique. On introduit la bouteille dans un porte-bouteille approprié à l'intérieur de la chambre thermostatique et on fait tourner à 30 tours par minute pendant une période déterminée de temps.
Ensuite, on verse la suspension dans un récipient séparé et la quantité de principe actif libéré est mesurée par des techniques d'analyse traditionnelles.
On ajoute une quantité déterminée de substitut de suc gastrique au comprimé restant dans la bouteille et on fait tourner à nouveau pendant un temps déterminé.
Au total, le comprimé subit le cycle suivant de traitements : (I) 1 heure dans du suc gastrique artificiel, pH de 1,5 (II) 1 heure dans du suc intestinal artificiel, pH de 4,5 (III) 2 heures dans du suc intestinal artificiel, pH de 6,9 (IV) 2 heures dans du suc intestinal artificiel, pH de 6,9 (V) 2 heures dans du suc intestinal artificiel, pH de 7,2.
<Desc/Clms Page number 16>
Après chaque période de rotation, la quantité de principe actif libéré dans la suspension est mesurée. La quantité de principe actif libéré est rapporté au gramme et le pourcentage de libération est ensuite calculé grâce à l'équation suivante : % de libération = K x 100 z dans laquelle : K = mg de principe actif libéré par le comprimé au cours de chaque période de rotation, Z = mg de principe actif par comprimé.
Exemple 4
Détermination du pourcentage de suloctidil libéré après les différentes périodes de ro- tation (A) Préparation du suc gastrique artificiel
On met 118 ml de HCl IN et 700 ml d'eau distillée dans un becher de 1000 ml ; on ajoute ensuite 80 ml de NaOH IN avec agitation. On véfifie le pH car il doit être de 1,5 + 0,05. On ajoute ensuite de l'eau distillée pour faire 1000 ml.
(B) Préparation de suc intestinal artificiel
On verse 3,42 g de monophosphate de potassium dans un ballon volumétrique de 100 ml et on ajoute de l'eau distillée pour donner le volume. On transfère 3 parties de 25 ml de cette solution dans 3 bechers séparés de 1000 ml. Dans chaque becher, on ajoute avec agitation 38 ml de NaOH IN et environ 700 ml d'eau distillée. Le pH est réglé à 4,5 dans le premier becher, à 6,9 dans le second et à 7,2 dans le troisième par l'addition de HCl IN. Chaque solution est
<Desc/Clms Page number 17>
transférée dans un ballon volumétrique de 1000 ml et on ajoute de l'eau distillée pour faire le volume.
(C) Processus d'essai
Des quantitiés appropriées de suc gastrique artificiel et de suc intestinal artificiel sont préparées et chauffées à 37*C. Un comprimé de suloctidil à effet prolongé de l'Exemple 3 est soigneusement pesé et placé dans une bouteille rotative de 120 ml.
On ajoute du suc gastrique artificiel (75 ml) et on introduit la bouteille rotative dans la pince appropriée de la chambre thermostatique, préalablement réglée à 37 + 0, 5 C, et avec rotation à 30 tours par minute. On procède au cycle à 5 phases décrit cidessus.
A la fin de chaque période de rotation, la suspension est transférée dans un ballon volumétrique de 300 ml. Le ballon est lavé à l'eau distillée (environ 10 ml), que l'on ajoute ensuite à la suspension dans le ballon volumétrique. On ajoute ensuite environ 175 ml d'alcool éthylique absolu à la suspension et on agite énergiquement le mélange pendant 5 minutes pour dissoudre les granules de suloctidil. On ajoute ensuite de l'alcool éthylique absolu pour faire le volume, on agite le mélange et on filtre dans un ballon d'Erlenmeyer de 300 ml en rejetant les 50 premiers millilitres de solution filtrée. La quantité de suloctidil libéré dans ces fractions est déterminée par voie spectrophotométrique à 260 nm.
On ajoute ensuite du suc intestinal artificiel de pH 4,5 (75 ml) au comprimé restant dans la bouteille rotative et on répète les opérations précédentes. Les pourcentages
<Desc/Clms Page number 18>
moyens de libération après différentes heures, que l'on obtient par le procédé précédent, sont les suivants :
1ère heure 33 % 2 heure 44 % 4 heure 67 %
6e heure 86 % 8 heure 96 %
La durée de désagrégation du petit comprimé à libération rapide de l'Exemple 3, phase (1), mesurée avec l'appareil prévu par la US Pharmacopée XIX, avec du suc gastrique artificiel et en maintenant h température à 37 C, a été de < 10 minutes.
Exemple 5
Des comprimés ayant la même composition que dans le cas de l'Exemple 3 et préparés essentiellement comme décrit dans ce même exemple mais en modifiant légèrement le processus de formulation, ont été enrobés de sucre en employant un mélange de sirop de sucre et d'eau 1/2 et un léger excès d'une poudre composée de 20 % de sucre broyé, de 60 % de talc et de 20 % de dioxyde de titane. Ces comprimés ont été soumis à essai pour déterminer le taux ou vitesse de dissolution du suloctidil. Les taux de libération déterminés de la façon décrite dans l'Exemple 4 ont été les suivants : lère heure 34 % 2 heure 46 % 4 heure 70 % 6 heure 86 %
8e heure 98 %
<Desc / Clms Page number 1>
DESCRIPTIVE MEMORY filed in support of a request for
PATENT OF INVENTION formed by
GRUPPO LEPETIT S. p. A. for: "Products with prolonged effect, containing suloctidil" Priority of a patent application in Italy filed on July 6, 1982, under number 22246 A / 82.
Inventors: Alberto GIOIA
Fabio GALBIATI
<Desc / Clms Page number 2>
"Long-acting products containing suloctidil"
The present invention relates to products with sustained release or effect, containing suloctidil.
Suloctidil, i.e. l-Ep- (isopro-py1thio) -phenylJ-2-octy1amino-1-propanol, is an agent that activates central and peripheral arterial microcircles, which is used in treatment chronic cerebral circulatory insufficiencies.
This product has recently been put on the market in several countries, notably in Italy, where it is sold under different brands, notably under the brand Locton (Lepetit).
After-sales surveillance studies have confirmed that this product is effective and well tolerated. However, this drug has the disadvantage that it inherently has a fairly high rate of elimination from the body. Thus by graphing the concentration of the drug in the blood over time, the curve obtained after a single administration shows that the concentration of the drug drops to a level below the desired therapeutic level in a short period of time. This problem is now partly avoided by administering this medication several times a day (a dosage
<Desc / Clms Page number 3>
three times a day is the number of administrations generally prescribed by doctors and suggested in the packaging brochure).
The object of the present invention is to provide a product with prolonged effect, containing suloctidil, suitable for administration by the oral route. The term "long-acting product" or "sustained-release product" refers to a product in which a drug is initially made available in the body in an amount sufficient to cause the desired pharmacological action or in an amount which does not advantageously exceed the quantity necessary to provoke this action, and this as quickly as compatible with the properties of the drug determining its intrinsic availability for absorption, while maintaining activity within the limits of the desired therapeutic rate-for an advantageous number of 'hours, which is greater than that obtained with the usual single dose.
The main advantage of this long-acting product is that it ensures a slow and constant supply of the drug to the body. In addition, another advantage of this product is that the daily dosages can be reduced to two, namely one dose in the morning and the other in the evening, thereby limiting the number of doses "lost" due to forgetting the patient. This advantage should not be overlooked as the missed doses, especially in elderly patients who generally need this medication, are a real problem. The present invention provides in particular a tablet containing two par-
<Desc / Clms Page number 4>
separate and distinct parts, namely a quick release part and a slow release part.
The two parts of the tablet can be combined in many different ways to give a dosage form which ensures rapid levels of suloctidil at the start and the desired continuous levels of this suloctidil.
A preferred tablet is in the form of what is called "bull's-eye", that is to say a tablet of slow release product with insertion of a much smaller tablet of a quick release formulation , which is located along a surface of the tablet (see Figure 1 of the accompanying drawings, where the hatched portions correspond to the portion of the quick-release tablet). This tablet could possibly be coated with sugar.
However, one can also make a "layered" tablet (see Figures 2 and 3 of the drawings), two or three separate layers of granulation, which can be prepared to release the drug quickly or slowly, being incorporated into a single tablet, or also in the form of an internal slow-release part, forming a core, surrounded by an external quick-release component, the latter possibly being in the form of a coating shell (see Figure 4 of the drawings). The quick-release granules and the slow-release granules are preferably, but obviously not necessarily, of different colors.
The amount of suloctidil in the two-part tablet, as well as the final dimensions of the tablet, can vary widely
<Desc / Clms Page number 5>
limits compatible, however, with an appropriate dosage and obviously within acceptable limits of dimensions for the tablet. Generally, tablets containing approximately 100 to approximately 400 mg of suloctidil are preferred, but more particularly preferred are tablets containing approximately 200 to approximately 350 mg of active ingredient. Typically, the quick release portion is formulated to disintegrate quickly after ingestion, providing the initial dose of drug, while the slow release portion is formulated to make the drug available for absorption at a slow rate and more or less constant.
The quick release portion of the tablet includes about 12 to about 25% suloctidil based on the total weight of the tablet. The remaining rapid release portion comprises 10-30% of inert pharmaceutical excipients, based on the total weight of the tablet.
These pharmaceutical excipients can comprise diluents, i.e. inert substances added to increase the mass of the tablet, for example calcium phosphate, calcium sulphate, calcium carbonate, kaolin, mannitol, corn starch, silicon dioxide, and similar diluents;
binders, i.e. agents used to give cohesive qualities to the pulverulent material, for example starch, gelatin, sugars, natural and synthetic gums, and similar agents, lubricants, i.e. ingredients added to the tablet to prevent adhesion of the material
<Desc / Clms Page number 6>
this tablet on the surface of the punches during compression, for example precipitated silica, magnesium stearate, calcium stearate, stearic acid, calcium phosphate, sodium bicarbonate, etc., and agents disintegration, i.e. substances added to facilitate the disintegration of the tablet after administration, for example corn or potato starches, methylcellosolve,
carboxymethylcellulose, alginic acid, polyvinylpyrrolidone, sodium laurylsulfate, polyoxyethylene sorbitan derivatives, esters, lecithins, etc. The particular excipients, which are used in the quick release formulation containing suloctidil, as well as their respective amounts, are not critical and any of the formulations containing suloctidil and currently on the market can be used.
However, lubricants are generally used in concentrations ranging from 0.5 to 6% of the weight of the quick-release part, while, considering that rapid disintegration is desirable, disintegrating agents are used in concentrations of 10 to 50% of the weight of the quick-release tablet.
The slow release portion of the tablet comprises from about 27 to about 55% suloctidil based on the total weight of the tablet and from about 8 to about 36% inert pharmaceutical excipients based on this total weight. A nonionic or anionic surfactant, which promotes bioerosion
<Desc / Clms Page number 7>
of the slow-release tablet, should be included in the pharmaceutical excipients contained in the slow-release part of the tablet.
Among the preferred surfactants, mention may be made of sorbitol fatty acids, copolymerized with ethylene oxide, for example polyoxyethylene sorbitan mono-oleate, sold under the brand Tween 80, lauryl sulfates and dioctylsulfosuccinates, for example sodium laurylsulfate and sodium dioctylsulfosuccinate, as well as lecithins. Such a surfactant is used in an amount ranging from about 0.1 to about 2% of the weight of the slow release portion, preferably in an amount of from about 0.3 to about 0.8%. In addition, it is necessary to include, in the slow release part of the tablet, a couple of additives determining the release of the active ingredient.
One is a water-soluble cellulose derivative, for example methylcellulose, hy-, droxyethylcellulose, hydroxypropylcellulose and hydroxypropylmethylcellulose, while the other is a slow solubilizing agent. polymer molecules, generally polyethylene glycol having a molecular weight greater than 1000, promoting bio-erosion of the surface of the tablet. The cellulose derivative is generally used in an amount between about 2 and about 30% of the weight of the slow-release part, preferably at a rate of 2 to 10%, while the Polyethylene glycol can be used in an amount between 2 and 15% of the weight of this slow-release part, preferably in an amount of 2 to 8%.
According to the derivative
<Desc / Clms Page number 8>
of particular cellulose used, it may be necessary to add a water-soluble dehydrating agent to prevent a possible swelling effect from this cellulose derivative.
Generally, in such cases, a sugar is preferably used. It can be used in an amount varying from 0% (when the cellulose derivative does not give rise to any swelling effect and, therefore, no dehydrating agent must be added) and 20% by weight of the slow release part. For practical reasons, among the sugars which can be used for this purpose, sucrose, lactose and galactose are preferably used.
In addition to the above additives, the slow release portion of the tablet may contain diluents which are insoluble and do not swell, for example calcium sulfate, calcium phosphate, silicon dioxide, talc, etc., kaolin, and non-stick substances, for example precipitated silica, calcium phosphate, etc., as well as certain hydrophobic lubricants, such as magnesium stearate, calcium stearate, stearic acid, castor oil and esters of hydrogenated fatty acids.
Finally, if desired, either or both formulations may contain a coloring agent known in the art. If a tablet such as that of Figure 4 is desired, in which the rapid release layer which coats the inner slow release core is in the form of a sugar coating, it can be prepared by techniques
<Desc / Clms Page number 9>
usual by alternating layers of coating sugar syrup with mixtures of the active ingredient and one or more inert excipients, such as silicon dioxide, talc, calcium carbonate, kaolin, etc. The tablets according to the present invention are prepared by techniques well known in the industrial pharmaceutical field. The quick release formulation and the slow release formulation are normally prepared and granulated separately.
Although both compositions can be processed using the wet granulation methods and the dry granulation methods, wet granulation is much preferred in both cases. With regard to the slow-release formulation, the suloctidil is preferably first mixed with a binder solution for tablets, for example a gelatin solution, glycerol gelatin, starch paste or other similar binders. .
Then all the other desired excipients are added and mixed thoroughly. When the formulation process is complete, the composition is granulated by passing it through a sieve of suitable dimensions. The granules thus obtained are dried until they contain the desired residual moisture content. This granulated material can then be sprayed to an even smaller particle size suitable for compression, and suitable excipients can be added to prevent the granules from sticking to the punches
<Desc / Clms Page number 10>
or dies during compression. This operating phase can be carried out by dusting or dry mixing with adsorbents, such as precipitated silica, dibasic or tribasic calcium phosphate, talc, etc.
Finally, the granulated material is appropriately lubricated and optionally added with disintegrating agents.
Also for the slow-release formulation, the various excipients are gradually added to the active ingredient. If the formulation is too wet to the point of giving a flattening mass, the excess water is removed before the granulation phase by the addition of an inert highly absorbent diluent, for example silicon dioxide. Granulation can then be carried out, either by passing the mixture through an appropriate sieve, or through a plate having holes of desired dimensions. In this case also, after drying of the granules thus obtained, it may be necessary to reduce their particle sizes to improve the compression. One or more release agents and one or more lubricants are then added, and mixed well to obtain the final granules.
These granules, like those of the rapid-release formulation, are used to feed a compression press and give the tablets in two parts, illustrated by the appended drawings, and this according to the traditional techniques known in practice.
The following nonlimiting examples illustrate the invention even more completely.
<Desc / Clms Page number 11>
Example 1
Preparation of quick release granules
The following composition is used to prepare the granules forming the rapid release portion of 25,000 tablets: Ingredients Grams Suloctidil 2500 Ca Phosphate Aerosil V 200 125 Gelatin 75 Glycerin 25 Mannitol 125 Corn starch 1747.5 Precipitated silica 100 Mg 125 stearate Colorant EDC Red 3 (E 127) 2,5
The operating phases are as follows (1) A solution of the gelatin and of the glycerin in distilled water (450 g) with suloctidil is added, with stirring; (2) The product Aerosil V 200, the mannitol and a certain quantity of the corn starch (1672.5 g) are then added to the mixture obtained, and the whole of this mixture is sorted until obtaining a homogeneous mass;
(3) A starch paste is prepared by mixing the remaining corn starch with the coloring agent and distilled water (675 g). The mixture is heated in a water bath until a red paste is obtained; (4) The starch paste is then added to the mixture prepared according to the preceding phase (2) and
<Desc / Clms Page number 12>
the whole is stirred until a homogeneous mass is obtained; (5) this mass is passed through an oscillating granulation apparatus, equipped with a sieve having openings of approximately 3-3.5 mm.
The granules are then dried at 400C for a few hours; (6) The granules thus obtained are forced to pass through a sieve having openings of less than 1.5 mm; (7) The granules obtained are mixed with tribasic calcium phosphate, magnesium stearate and precipitated silica.
Example 2
Preparation of slow release granules
The following composition is used to prepare the granules which form the slow release part of 25,000 tablets: Ingredients Grams Suloctidil 5000
EMI12.1
Tribasic calcium phosphate 250 Tween 80 30 Polyethylene glycol 6000 265, 75 Sucrose 412, 5 Methocel A 15 300 Aerosil V 200 300 Precipitated silica 550 Mg stearate 166.75
The operating phases are as follows: (1) The product Methocel A 15 is added to a solution of the product Tween 80, sucrose,
<Desc / Clms Page number 13>
polyethylene glycol 6000 and distilled water (1675 g), which are heated in a water bath, the product obtained being cooled while stirring;
(2) The following prepared mixture (1) is added to a mixture of calcium phosphate suloctidilet, while stirring, until a sagging mass is obtained. The product Aerosil V 200 is then added thereto; (3) The mass obtained is passed through an oscillating granulation apparatus, equipped with a screen having openings of approximately 6.0-6.5 mm. The granules obtained are dried at 400C for a few hours, then passed by force through a sieve having openings of less than 1.5 mm and dried again for a few additional hours; (4) The granules obtained according to the preceding phase (3) are mixed with the precipitated silica and the magnesium stearate.
Example 3
Preparation of a “bull's-eye” type tablet (1) The granules prepared according to phase (7) of Example 1 are compressed with a rotary Ronchi AM 13/8 tablet manufacturing machine comprising punches of 8 , 5 mm. The tablets obtained, which are pink in color, have a thickness of 4 + 0.1 mm and weigh approximately 195 mg.
Each tablet prepared according to the preceding phase (1) is placed in the middle of an 11.5 mm punch of a rotary machine for manufacturing
<Desc / Clms Page number 14>
award-winning Kilian Prescoter, powered by the granules obtained according to operation (4) of Example 2.
The two-part tablets thus obtained, in which the small pink tablet prepared according to the preceding operation (1) appears along an area of the final tablet, weigh approximately 486 mg.
Alternatively, tablets of the "bull's-eye" type can also be prepared by placing the small, quick-release tablet on a layer of the slow-release granulation and compressing. Each tablet thus obtained has the following composition (the weights are in mg): Quick-release part mg Total weight of the quick-release part 195 Suloctidil 100 Inert pharmaceutical excipients 95 Slow-release part Total weight of the slow-release part 291 Suloctidil 200 Surfactant 1.2 Agents determining the release of the active ingredient 22.6 Inert pharmaceutical excipients 67, 2 Total weight of the tablet 486
The tablets thus obtained were tested to determine the rate or speed of dissolution of the active principle using the Diffutest apparatus (registered trademark).
With this device, which
EMI14.1
consists of a thermostatic chamber set to 370C with a wheel carrying clamps, set to rotate at 30 rpm, the tablet undergoes a series
<Desc / Clms Page number 15>
chemical and mechanical conditions which simulate physiological conditions and, as these conditions are predetermined, the results of the test are reproducible (Chiaromonte D. et al. - Il Farmaco-Ed. Pratica-XXV / 4, 257; 1970).
In practice, a carefully weighed tablet (therefore equivalent to an appropriate amount of active ingredient) is placed in a special bottle and a specific amount of gastric juice substitute is added to it. The bottle is placed in a suitable bottle holder inside the thermostatic chamber and rotated at 30 rpm for a determined period of time.
Then the suspension is poured into a separate container and the amount of active principle released is measured by traditional analysis techniques.
A determined quantity of gastric juice substitute is added to the tablet remaining in the bottle and it is made to rotate again for a determined time.
In total, the tablet undergoes the following cycle of treatments: (I) 1 hour in artificial gastric juice, pH 1.5 (II) 1 hour in artificial intestinal juice, pH 4.5 (III) 2 hours in artificial intestinal juice, pH 6.9 (IV) 2 hours in artificial intestinal juice, pH 6.9 (V) 2 hours in artificial intestinal juice, pH 7.2.
<Desc / Clms Page number 16>
After each rotation period, the quantity of active principle released into the suspension is measured. The amount of active principle released is reported per gram and the percentage of release is then calculated using the following equation:% of release = K x 100 z in which: K = mg of active ingredient released by the tablet during each rotation period, Z = mg of active ingredient per tablet.
Example 4
Determination of the percentage of suloctidil released after the different periods of rotation (A) Preparation of artificial gastric juice
118 ml of IN HCl and 700 ml of distilled water are placed in a 1000 ml beaker; 80 ml of NaOH IN are then added with stirring. The pH is checked because it must be 1.5 + 0.05. Then add distilled water to make 1000 ml.
(B) Preparation of artificial intestinal juice
3.42 g of potassium monophosphate are poured into a 100 ml volumetric flask and distilled water is added to give the volume. 3 parts of 25 ml of this solution are transferred to 3 separate beakers of 1000 ml. To each beaker, 38 ml of IN NaOH and approximately 700 ml of distilled water are added with stirring. The pH is adjusted to 4.5 in the first beaker, to 6.9 in the second and to 7.2 in the third by the addition of IN HCl. Each solution is
<Desc / Clms Page number 17>
transferred to a 1000 ml volumetric flask and distilled water is added to make the volume.
(C) Test process
Appropriate quantities of artificial gastric juice and artificial intestinal juice are prepared and heated to 37 ° C. A long-acting suloctidil tablet from Example 3 is carefully weighed and placed in a 120 ml rotating bottle.
Artificial gastric juice (75 ml) is added and the rotary bottle is introduced into the appropriate clamp of the thermostatic chamber, previously set at 37 + 0.5 C, and with rotation at 30 revolutions per minute. We proceed to the 5-phase cycle described above.
At the end of each rotation period, the suspension is transferred to a 300 ml volumetric flask. The flask is washed with distilled water (about 10 ml), which is then added to the suspension in the volumetric flask. Then about 175 ml of absolute ethyl alcohol is added to the suspension and the mixture is stirred vigorously for 5 minutes to dissolve the granules of suloctidil. Then absolute ethyl alcohol is added to make up the volume, the mixture is stirred and filtered into a 300 ml Erlenmeyer flask, rejecting the first 50 milliliters of filtered solution. The amount of suloctidil released in these fractions is determined spectrophotometrically at 260 nm.
Then add artificial intestinal juice of pH 4.5 (75 ml) to the remaining tablet in the rotating bottle and repeat the above operations. The percentages
<Desc / Clms Page number 18>
means of release after different hours, which are obtained by the above process, are as follows:
1st hour 33% 2 hour 44% 4 hour 67%
6th hour 86% 8 hour 96%
The disintegration time of the small quick-release tablet of Example 3, phase (1), measured with the device provided by the US Pharmacopoeia XIX, with artificial gastric juice and keeping the temperature at 37 ° C., was <10 minutes.
Example 5
Tablets having the same composition as in the case of Example 3 and prepared essentially as described in this same example but slightly modifying the formulation process, were coated with sugar using a mixture of sugar syrup and water 1/2 and a slight excess of a powder composed of 20% ground sugar, 60% talc and 20% titanium dioxide. These tablets were tested to determine the rate or rate of dissolution of suloctidil. The release rates determined as described in Example 4 were as follows: 1st hour 34% 2 hours 46% 4 hours 70% 6 hours 86%
8th hour 98%