FR2578426A1

FR2578426A1 - Novel devices for spraying controlled doses of medicines nasally

Info

Publication number: FR2578426A1
Application number: FR8503298A
Authority: FR
Inventors: Danielle Plas; Freddy Buhot
Original assignee: Sandoz SARL
Current assignee: Sandoz SARL
Priority date: 1985-03-06
Filing date: 1985-03-06
Publication date: 1986-09-12
Anticipated expiration: 2005-03-06
Also published as: FR2578426B1

Abstract

The invention relates to a flat-bottomed bottle, characterised in that the useful internal volume is between 2 and 15 ml and its corresponding external volume is between 7 and 30 ml and in that the lower internal part of the bottle narrows progressively in a concentric manner so that the lower walls of the bottle are regularly thicker and thicker and form a rounded cone 2, the ratio of the useful internal volume to the corresponding external volume necessarily being between 1:2 and 1:4. The invention also relates to a spray device constituted by such a bottle 7 and by a spray system 8 disposed on the neck of the bottle, the immersed tube 10 of the spray system extending along the whole internal length of the bottle. The device allows a controlled dose of medicine in solution to be sprayed nasally.

Description

La présente invention a pour objet de nouveaux dispositifs permettant la pulvérisation par voie nasale de doses controlées de médicaments. The present invention relates to novel devices for spraying nasally controlled doses of drugs.

L'administration par voie nasale de certains principes pharmacologiquement actifs tels que les broncholytiques et les hormones en vue de parvenir à une absorption systémique, a déjà été décrite (voir
Pharmazeutische Technologie, édité par H.Sucker, P.Fuchs et P. Speiser, pages 722-729, Georg Thieme Verlag,
Stuttgart, 1978). L'administration systémique par voie nasale de principes pharmacologiquement actifs peut présenter des avantages significatifs par rapport aux autres modes d'administration. C'est ainsi qu'après avoir traversé la muqueuse nasale, le principe actif pénètre directement dans la circulation sanguine, conduisant à une biodisponibilité immédiate du principe actif dans le sang et à un début d'action thérapeutique rapide.On connait des dispositifs permettant de pul vériser des solutions de principes actifs sous forme d'un nébulisat ou d'un aérosol. Cependant, ces dispositifs ne conviennent pas pour la pulvérisation de médicaments à utilisation quotidienne limitée, par exemple pour le traitement de crise, ou de medicaments sensibles ou instables en solution ou à activité pharmacologique puissante. En effet, de tels médicaments en solution.Nasal administration of certain pharmacologically active principles such as broncholytics and hormones to achieve systemic absorption has already been described (see
Pharmazeutische Technologie, edited by H.Sucker, P.Fuchs and P. Speiser, pages 722-729, Georg Thieme Verlag,
Stuttgart, 1978). Nasal systemic administration of pharmacologically active principles may have significant advantages over other modes of administration. Thus, after having passed through the nasal mucosa, the active ingredient enters directly into the bloodstream, leading to an immediate bioavailability of the active principle in the blood and to a beginning of rapid therapeutic action. pulveriser solutions of active ingredients in the form of a nebulisate or an aerosol. However, these devices are not suitable for the spraying of drugs with limited daily use, for example for the treatment of crisis, or sensitive or unstable drugs in solution or with powerful pharmacological activity. Indeed, such drugs in solution.

sont utilisés en général sous de faibles volumes, par exemple de 1 à 5 ml, et ne peuvent donc être conditionnés dans les dispositifs de pulvérisation de volume relativement grand disponibles actuellement sur le marché, sans qu'il n'en résulte une perte de principes actifs ou une dégradation pendant leur stockage. Par ailleurs, les systèmes disponibles actuellement sur le marché pouvant permettre la pulverisation d'un medicament par voie nasale, ne peuvent être adaptes sur des flacons de tres faible volume correspondant à celui de la dose à administrer; de plus,l'ensemble d'un tel dispositif serait instable. fragile ou difficile à manipuler.La Demanderesse a trouvé maintenant qu'il est possible d'éviter ces inconvénients avec des flacons à fond plat d'un volume suffisamment grand, en augmentant la paroi du flacon de manière à réduire le volume interne dudit flacon au volume necessaire et suffisant pour assurer la pulverisation correcte d'une solution de principes actifs destinée à être administree par voie nasale.are generally used in small volumes, for example 1 to 5 ml, and therefore can not be packaged in the relatively large volume spray devices currently available on the market, without resulting in a loss of principles active ingredients or degradation during storage. In addition, the systems currently available on the market that can allow the spray of a drug nasally, can not be adapted to very small volume vials corresponding to that of the dose to be administered; moreover, the whole of such a device would be unstable. The Applicant has now found that it is possible to avoid these disadvantages with flat-bottomed flasks of a sufficiently large volume, by increasing the wall of the flask so as to reduce the internal volume of said flask. necessary and sufficient volume to ensure the correct spraying of a solution of active ingredients to be administered nasally.

On peut ainsi facilement adapter sur ces flacons une pompe ou une valve de pulvérisation du commerce pour l'administration par voie nasale d'une solution de médicament, un tel dispositif de pulvérisation étant stable, solide,facile à manipuler par le patient et permettant d'administrer une dose contrôlée de médicament.It is thus easy to adapt to these flasks a pump or a commercial spray valve for the nasal administration of a drug solution, such a spray device being stable, solid, easy to handle by the patient and allowing administer a controlled dose of medication.

Selon un premier aspect, la presente invention concerne donc un flacon à fond plat utilisable pour la fabrication de dispositifs destinées à pulveriser par voie nasale des doses contrbléesde principes actifs, caractérisé en ce que son volume interne utile est compris entre 2 et 15 ml et son volume externe correspondant est compris entre 7 et 30 ml et que la partie interne inférieure du flacon se rétrécit progressivement de façon concentrique de telle sorte que les parois inférieures du flacon soient régulièrement de plus en plus epaisses et forment un cône arrondi, le rapport du volume interne utile au volume externe correspondant devant être compris entre 1:2 et 1:4. According to a first aspect, the present invention therefore relates to a flat-bottomed bottle that can be used for the manufacture of devices for nasally spraying controlled doses of active ingredients, characterized in that its useful internal volume is between 2 and 15 ml and its corresponding external volume is between 7 and 30 ml and that the lower inner part of the vial gradually tapers concentrically so that the lower walls of the vial are regularly thicker and thicker and form a rounded cone, the volume ratio internally useful to the corresponding external volume to be between 1: 2 and 1: 4.

Par volume interne utile, on entend dans la pré-
sente description le volume intérieur du flacon compris jusqu'à la partie inférieure du col, le volume interne correspondant à un epaulement eventuel du flacon faisant partie
du volume interne utile. Le volume interne utile du
flacon selon l'invention varie en fonction du volume
de solution qu'il doit renfermer et qui est nécessaire
au traitement, et du type de pulvérisation, c'est-à-dire
un nébulisant ou un aerosol.Pour un volume déterminé
de solution necessaire au traitement, le volume interne
utile correspond au volume de solution nécessaire
au traitement, augmenté du volume nécessaire pour
amorcer le dispositif de pulvérisation et/ou pour
contenir le gaz soûls légère pression.Pour des solu
tions à pulvériser d'un volume de 1 à 2 ml, le volume
interne utile du flacon sera par exemple compris entre 3 et 5 ml > en particulier de 3,5 ml pour un volume
de 1 ou 2 ml à nébuliser et de 3 à 5 ml pour un un volume
de 1 ml à pulvériser sous forme d'aérosol. Les flacons
préférés de l'invention sont ceux destinés à contenir
un faible volume de solution à pulvériser, spécialement
1 ou 2 ml de solution, et dont le volume interne utile est compris entre 3 et 5 ml,de préférence d'environ 3,5 ml et le volume externe correspondant est compris entre environ 8 et 12 ml,de préférence entre 8,5 et 9 ml.Le rapport du volume interne utile au
volume externe correspondant est compris de préférence
entre 1:2 et 1:3, et est plus préférablement de 1::2,5.By internal useful volume, we mean in the pre-
describes the interior volume of the bottle included up to the lower part of the neck, the internal volume corresponding to a possible shoulder of the flask forming part
useful internal volume. The useful internal volume of the
bottle according to the invention varies depending on the volume
solution that must be contained and that is necessary
treatment, and the type of spray, that is to say
a nebulizer or aerosol.For a determined volume
of solution necessary to the treatment, the internal volume
useful is the volume of solution needed
treatment, increased the volume needed to
prime the spraying device and / or
contain the light-pressurized gas.
to be sprayed with a volume of 1 to 2 ml, the volume
useful internal volume of the bottle will for example be between 3 and 5 ml> in particular 3.5 ml for a volume
1 to 2 ml to be sprayed and 3 to 5 ml for one volume
1 ml aerosol spray. Bottles
preferred embodiments of the invention are those intended to contain
a small volume of spray solution, especially
1 or 2 ml of solution, and whose useful internal volume is between 3 and 5 ml, preferably about 3.5 ml and the corresponding external volume is between about 8 and 12 ml, preferably between 8.5 and 9 ml.The ratio of the internal volume
corresponding external volume is preferably included
between 1: 2 and 1: 3, and is more preferably 1: 2.5.

Les parois du flacon ont avantageusement une épaisseur d'au moins 2 mm, par exemple de 2 à 5 mm, de préférence de 3 mm, sur toute la partie du flacon situee au-dessus de celle où les parois
deviennent de plus en plus épaisses. Selon une variante
préférée, le fond intérieur du flacon formant cône
se prolonge à son extrémité par une petite cuvette
permettant de rassembler les dernières gouttes de
solution et d'éviter ainsi les pertes en produit par
une utilisation maximale de la solution à pulvériser. The walls of the flask advantageously have a thickness of at least 2 mm, for example 2 to 5 mm, preferably 3 mm, over the entire portion of the flask situated above that where the walls
become thicker and thicker According to a variant
preferred, the inner bottom of the cone flask
extends at its end by a small bowl
to collect the last drops of
solution and thereby avoid product losses by
maximum use of the spray solution.

De tels flacons peuvent avoir une forme extérieure quelconque et comporter un épaulement ou non; de préférence, les flacons selon l'invention comportent un épaulement.Such bottles may have any external shape and have a shoulder or not; preferably, the bottles according to the invention comprise a shoulder.

En particulier, les flacons peuvent avoir une forme identique ou similaire aux flacons destinés à conserver des antibiotiques ou présenter une forme qui leur est propre. Le col du flacon comporte un rebord ou un pas de vis afin de pouvoir sceller ou visser un systeme -de pulvérisation, par exemple une valve ou une pompe de pulverisation respectivement. Le verre constituant le flacon doit etre un verre inerte vis- -vis des principes actifs, et est plus preferablement un verre de qualite 1. Les flacons de l'invention peuvent être fabriqués selon les techniques connues dans le domaine du verre, ou de préférence, en soufflant le verre en fusion dans un moule et en introduisant a chaud un outil de façonnage pour former le fofld interieur du flacon lors du moult
Le verre du flacon peut être colore dans la masse ou non. De préférence, le verre renferme une substance qui le rend opaque aux rayonnements et assure la protection des substances sensibles A la lumiere.In particular, the vials may have a shape identical or similar to the vials for storing antibiotics or have a shape of their own. The neck of the bottle has a rim or a screw thread in order to seal or screw a spray system, for example a valve or a spraying pump respectively. The glass forming the flask must be a glass which is inert with respect to the active ingredients, and is more preferably a glass of quality 1. The flasks of the invention may be manufactured according to the techniques known in the glass field, or preferably by blowing the molten glass into a mold and hot-feeding a shaping tool to form the inner fofld of the bottle during the molding process
The glass of the bottle can be colored in the mass or not. Preferably, the glass contains a substance which makes it opaque to radiation and protects the light-sensitive substances.

La partie externe du flacon peut également etre revêtue d'une couche de matiere plastique opaque ou transparente.The outer portion of the bottle may also be coated with a layer of opaque or transparent plastic material.

Par exemple, les flacons de l'invention peuvent comporter un revêtement externe en matiere plastique, ce revêtement formant une gaine protectrice qui évite ainsi les projections de verre en cas de bris du flacon à la suite d'un choc violent ou de la chute du flacon. Une telle couche exterieure peut adhérer ou non à la surface du verre et être très fine de manière à ne former qu'un film, ou être plus épaisse, par exemple d'uneépaisseur allant jusqu'à 1 millimètre. Le revêtement en matière plastique peut être colore ou non, par exemple ambré, et être appliqué. sur le flacon selon les techniques courantes dans le domaine du conditionnement, par exemple par trempage des flacons dans des solutions de matières polymères et séchage.Les polymères et solutions de polymère utilisés à cet effet sont également connus de l'homme du métier et relèvent de la technique courante dans ce domaine.For example, the bottles of the invention may comprise an outer coating made of plastic material, this coating forming a protective sheath which thus prevents glass splashes in the event of breakage of the bottle as a result of a violent impact or the fall of the bottle. Such an outer layer may or may not adhere to the surface of the glass and be very thin so as to form a film, or be thicker, for example of a thickness of up to 1 millimeter. The plastic coating may be colored or not, for example amber, and applied. on the bottle according to standard techniques in the field of packaging, for example by soaking bottles in solutions of polymeric materials and drying.The polymers and polymer solutions used for this purpose are also known to those skilled in the art and fall within the scope of the current technique in this area.

La figure 1 est une coupe schématique d'un flacon selon l'invention. Figure 1 is a schematic section of a bottle according to the invention.

Le flacon represente à la figure 1 est un flacon du type antibiotique d'environ 40 mm de hauteur totale et d'environ 20 mm de diamètre extérieur, à paroi épaisse (1) d'environ 3 mm. Dans un tel flacon, le volume externe jusqu'à la base du col y compris l'epaulement,est d'environ 9 ml. Le volume interne utile du flacon jusqu'à la base du col peut varier entre 3 et 4 ml selon l'epaisseur de la paroi du flacon et depend du volume de solution de medicament que doit contenir le flacon. Le flacon de la figure 1 est destiné à contenir 2 ml de solution et possede un volume interne utile d'environ 3,5 ml. The bottle shown in FIG. 1 is an antibiotic-type vial of about 40 mm total height and about 20 mm outside diameter, with a thick wall (1) of about 3 mm. In such a bottle, the external volume up to the base of the cervix including the shoulder, is about 9 ml. The effective internal volume of the vial to the base of the neck can vary between 3 and 4 ml depending on the thickness of the wall of the vial and depends on the volume of drug solution that must contain the vial. The bottle of Figure 1 is intended to contain 2 ml of solution and has a useful internal volume of about 3.5 ml.

Dans la partie inferieure du flacon, les parois sont de plus en plus épaisses de maniere à former un fond ayant la forme d'un cône arrondi (2). Le rétrécissement de la partie interne inférieure est progressive et est realisé de façon concentrique comme indiqué sur la figure 2 . Le col (3) du flacon est muni d'un rebord (4).In the lower part of the bottle, the walls are thicker so as to form a bottom having the shape of a rounded cone (2). The narrowing of the lower inner portion is progressive and is made concentrically as shown in Figure 2. The neck (3) of the bottle is provided with a flange (4).

Dans la figure 3, on a représenté un autre flacon de l'invention dans lequel le col (3) est muni d'un pas de vis externe (5). Dans la figure 4, on a représenta une variante préférée du flacon dans lequel le fond comporte une petite cuvette (6). De tels flacons sont obtenus selon les techniques courantes dans le domaine du
verre, ou de préférence, en soufflant le verre en fusion dans
un moule et en introduisant à chaud un outil de façonnage pour
former le fond intérieur du flacon, lors du moulage. In Figure 3, there is shown another bottle of the invention wherein the neck (3) is provided with an external thread (5). In Figure 4, there is shown a preferred variant of the bottle in which the bottom has a small bowl (6). Such flasks are obtained according to the usual techniques in the field of
glass, or preferably, by blowing the molten glass into
a mold and hot-inserting a forming tool for
forming the inner bottom of the bottle during molding.

Les flacons de l'invention sont destines A pulvériser par voie nasale une dose contrôlée d'un lé- dicament en solution
L'invention concerne par conséquent un dispositif de pulverisation par voie nasale d'une dose con trônée de médicament en solution, caractérisé en ce qu'il est constitué par un flacon tel que défini précé- demment, et par un système de pulverisation disposé sur le col du flacon, le tube plongeur du système de pulvé- risation s'étendant sur toute la longueur intérieure du flacon.The vials of the invention are intended to nasally spray a controlled dose of a drug in solution.
The invention therefore relates to a device for nasally spraying a controlled dose of medicament in solution, characterized in that it consists of a bottle as defined above, and by a spraying system disposed on the neck of the flask, the plunger tube of the spraying system extending over the entire inner length of the flask.

Le dispositif de pulverisation selon l'invention peut être utilisé pour delivrer un nebulisat ou un aérosol d'une dose de medicament sous forme d'une solution. Le système de pulvérisation fixé sur le col du flacon, peut être scelle ou vissé sur le col selon qu'il s'agit respectivement d'une valve destinée A délivrer un aérosol ou d'une pompe destinée à délivrer un nébulisat. The spraying device according to the invention can be used to deliver a nebulisate or an aerosol of a dose of drug in the form of a solution. The spray system attached to the neck of the bottle, can be sealed or screwed on the neck as it is respectively a valve for delivering an aerosol or a pump for delivering a nebulisate.

La figure 5 représente une coupe schématique d'un dispositif selon l'invention permettant de pul vériser un aérosol d'une dose d'un medicament en solution. Figure 5 shows a schematic section of a device according to the invention for pulverizing an aerosol of a dose of a drug in solution.

Le dispositif comporte un premier elément constitué par un flacon (7) tel que décrit précédemment. The device comprises a first element constituted by a bottle (7) as described above.

Sur ce flacon est fixé une valve de pulverisation (8) du commerce munie d'une soupape (9) actionnable manuellement et d'un tube plongeur (10). La soupape (9) est logée dans une tête de pulverisation (11). La valve de pulverisation (8) est scellée sur le rebord (4) du col du flacon à l'aide de la bague de sertissage (12). Le tube plongeur (10) s'étend sur toute la longueur interne du flacon jusqu'au fond (13).On this bottle is attached a commercial spray valve (8) provided with a manually operable valve (9) and a plunger tube (10). The valve (9) is housed in a spray head (11). The spraying valve (8) is sealed on the rim (4) of the neck of the bottle by means of the crimping ring (12). The dip tube (10) extends over the entire internal length of the bottle to the bottom (13).

La figure 6 représente une variante préférée du dispositif précédent,dans lequel le fond du flacon comporte une petite cuvette (6). La figure-7 représente une autre variante du dispositif selon l'invention permet tant de pulveriser un nébulisat d'une dose de médicament en solution, et dans lequel la pompe de pulvérisation (8) est visse sur le col du flacon à l'aide du pas de vis (14). Avantageusement, le flacon d'un tel dispositif peut également comporter une petite cuvette. FIG. 6 represents a preferred variant of the preceding device, in which the bottom of the flask comprises a small bowl (6). FIG. 7 represents another variant of the device according to the invention that makes it possible to spray a nebulisate with a dose of medicament in solution, and in which the spray pump (8) is screwed onto the neck of the bottle using screw thread (14). Advantageously, the bottle of such a device may also include a small bowl.

En appuyant sur la tête de pulvérisation (ll),on obtient la distribution du contenu du flacon sous forme d'un fin brouillard. Pressing the spray head (11) gives the dispensing of the contents of the bottle as a fine mist.

Le dispositif de l'invention est stable et
facile à manipuler et s'utilise d'une manière simple
comme un vaporisateur actionnable manuellement, sans
risque de détérioration. I1 est particulierement appro
prié pour l'administration extemporanee par voie nasale de doses contrôlées de médicaments.Le dispositif de
l'invention destiné à pulvériser un aérosol, permet en particulier la conservation longue durée d'un volume réduit d'une solution d'un medicament a activité'pharmaceutique puissante ou de solutions de principes actifs sensibles ou instables au contact de l'air.Les dispositifs de l'invention sont particulièrement appropriésnotariinent pour l'administration par voie nasale de doses contrôlées de mesylate de dihydroergotamine, de mésylate de dihydroergotoxine, de calci tonine,spécialement la calcitonine de saumon, et de kétotifène. The device of the invention is stable and
easy to handle and use in a simple way
like a hand-operated vaporizer without
risk of deterioration. I1 is particularly close to
required for extemporaneous nasal administration of controlled doses of medicinal products.The
the invention intended to spray an aerosol, allows in particular the long-term storage of a reduced volume of a solution of a drug with potent pharmacological activity or solutions of active ingredients sensitive or unstable in contact with air. The devices of the invention are particularly suitable for administering nasally controlled doses of dihydroergotamine mesylate, dihydroergotoxin mesylate, calcium carbonate, especially salmon calcitonin, and ketotifen.

Lorsque le dispositif de l'invention est des
tine à la pulvérisation d'un nébulisat, le remplissage
du flacon peut être effectue selon les techniques con
nues de conditionnement pharmaceutique, à l'aide des
appareil connus , par exemple en remplissant le flacon sous atmosphère inerte avec la solution de medicament et en bouchant le flacon soit directement avec la pompe de pulverisation, soit avec un bouchon par exemple en caoutchouc. Dans ce dernier cas, au mo ment de l'utilisation le patient débouche le flacon et visse la pompe de pulvérisation sur le flacon.When the device of the invention is
tine to the spraying of a nebulisate, filling
of the bottle can be carried out according to the techniques
pharmaceutical packaging, using the
known device, for example by filling the vial under an inert atmosphere with the drug solution and by plugging the bottle either directly with the spray pump, or with a cap for example rubber. In the latter case, at the time of use, the patient opens the vial and screws the spray pump onto the vial.

De telles techniques cependant ne peuvent être utilisées pour le-remplissage des flacons destinés à la pulvérisation d'un aérosol. Les appareils actuellement connus sur le marche sont en effet destinés au remplissage de flacons d'un volume supérieur A 10 ml et sont constitues d'une pièce prenant appui sur le col du flacon, permettant de faire le vide. De tels appareils ne peuvent donc être utilisés pour des flacons de faible volume tels que ceux décrits précédemment. Such techniques, however, can not be used for filling vials for spraying an aerosol. The devices currently known in the market are indeed intended for filling vials with a volume greater than 10 ml and are constituted by a piece bearing on the neck of the bottle, to evacuate. Such devices can not therefore be used for small volume bottles such as those described above.

Par ailleurs, étant donné le faible volume de solution dans les flacons de l'invention, de tels appareils provoquent, au moment de faire le vide, l'ébullition de la solution et la perte de produit par évaporation. La Demanderesse a trouve maintenant qu'il était possible d'évi- ter ces inconvenients grace à un nouvel appareil de remplissage.Moreover, because of the small volume of solution in the bottles of the invention, such devices cause, at the time of evacuation, the boiling of the solution and the loss of product by evaporation. The Applicant has now found that it was possible to avoid these drawbacks with a new filling device.

Selon un autre aspect, l'invention concerne par conséquent un appareil pour le remplissage de dispositifs de pulvérisation d'un aerosol, caracterise en ce qu'il est constitue d'un élement tubulaire en forme de cloche d'un volume interieur suffisant pour recouvrir complètèment un dispositif de pulvérisation, constitue par un flacon et une valve de pulvérisation, et former une enceinte autour du dispositif , ledit élément comprenant a) à sa partie supérieure un embout dans lequel est
dispose un tube permettant de faire le vide muni
à sa partie inférieure de moyens pouvant prendre
appui sur la valve de pulvérisation, b) un embout latéral dans lequel est dispose un tube
d'arrivée de gaz inerte muni A son extrémité d'un
moyen permettant de maintenir la valve de pulvérisa
tion au-dessus du flacon, et c) un second embout latéral dans lequel est disposé un
tube d'arrivée de solution, le tube permettant de faire le vide, le tube d'arrivé de gaz inerte et le tube d'arrivée de solution etant munis de vannes d'arrêt et lesdits tubes pouvant coulisser dans leurs embouts respectifs.According to another aspect, the invention therefore relates to an apparatus for filling aerosol spraying devices, characterized in that it is constituted by a bell-shaped tubular element of sufficient internal volume to cover completely a spraying device, constituted by a bottle and a spraying valve, and forming an enclosure around the device, said element comprising a) at its upper part a tip in which is
has a vacuum tube
at its lower end means that can take
press on the spray valve, b) a side nozzle in which is disposed a tube
of inert gas supply provided at its end with a
means to maintain the spray valve
above the vial, and (c) a second lateral end-piece in which a
solution delivery tube, the vacuum tube, the inert gas inlet tube and the solution inlet tube being provided with shut-off valves and said tubes slidable in their respective ends.

L'élément tubulaire en forme de cloche selon l'invention peut etre constitue d'une matière rigide quelconque, capable de resister au vide, par exemple l'inox, l'acier, le teflon ou le verre qui permet de visualiser le bon fonctionnement du dispositif, le verre peut être coloré ou non et est de préférence ambré afin d'empêcher le passage des rayons lumineux susceptibles de décomposer les principes actifs. Les tubes disposes dans les embouts peuvent être en une matiere rigide quelconque, par exemple l'une des matières indiquées précédemment pour l'élément tubulaire. L'embout dans lequel est disposé le tube d'arrivée de gaz inerte est avantageusement horizontal, c'est-à-dire perpendiculaire à l'axe de l'élément tubulaire.L'embout dans lequel est dispose le tube d'amenée de solution forme avantageusement un angle avec l'axe de l'élément tubulaire afin de faciliter l'écoulement par gravitation de la solution, par exemple un angle de 20 à 500, de préférence un angle de 45". Dans l'appareil de 1 'in- vention, les deux embouts lateraux de l'élément tubulaire sont avantageusement opposés l'un à l'autre. The bell-shaped tubular element according to the invention may be made of any rigid material capable of resisting vacuum, for example stainless steel, steel, teflon or glass, which makes it possible to visualize the correct operation. of the device, the glass may or may not be colored and is preferably ambered to prevent the passage of light rays capable of breaking down the active principles. The tubes disposed in the end pieces may be of any rigid material, for example one of the materials indicated above for the tubular element. The tip in which the inert gas inlet tube is arranged is advantageously horizontal, that is to say perpendicular to the axis of the tubular element. The end piece in which the feed tube is arranged is The solution advantageously forms an angle with the axis of the tubular element in order to facilitate the gravitational flow of the solution, for example an angle of 20 to 500, preferably an angle of 45 °. Invention, the two lateral end pieces of the tubular element are advantageously opposed to each other.

L'embout situé à la partie superieure de l'élément tubulaire est dans l'axe de cet élément, le tube pouvant de cette façon coulisser le long de cet axe. The tip located at the upper part of the tubular element is in the axis of this element, the tube being able to slide along this axis.

Afin de faciliter les différentes opérations intervenant lors du remplissage du dispositif de pulvérisation, les tubes peuvent coulisser dans leurs embouts respectifs à l'aide d'un joint , par exemple une b.ague de téflon enfoncee dans l'embout et au travers duquel le tube peut coulisser. In order to facilitate the various operations involved in filling the spraying device, the tubes can slide in their respective ends with a seal, for example a teflon ring pressed into the end piece and through which the tube can slide.

Le déplacement des tubes latéraux dans leurs embouts respectifs est réalisé sur une longueur fixe limite par deux positions terminales extrêmes. Dans la première position terminale extrême, les extrémités des tubes sont situées à l'intérieur de l'élément tubulaire, au-dessus de l'ouverture du flacon. Dans la seconde position terminale extrême, les extrémites des tubes sont situées dans leurs embouts respectifs, hors du volume intérieur de l'élément tubulaire. The displacement of the lateral tubes in their respective ends is carried out on a fixed length limited by two extreme end positions. In the first extreme end position, the ends of the tubes are located inside the tubular element, above the opening of the vial. In the second extreme end position, the extremities of the tubes are located in their respective ends, out of the inner volume of the tubular element.

Le déplacement du tube dans l'embout situe à la partie supérieure de l'élément tubulaire est également limité par deux positions terminales extrêmes. The displacement of the tube in the tip located at the upper part of the tubular element is also limited by two extreme end positions.

La première position,ou position basse,correspond à la hauteur.de la valve de pulvérisation lorsque celle-ci est ajustée sur le flacon. La seconde position,ou position haute, est située à une région quelconque à la partie supérieure interne de l'élément tubulaire ou dans l'embout le déplacement devint etre tel que lorsque le tube est en position basse, les moyens prenant appui sur la valve de pulvérisation exercent une pression suffisante pour ajuster la valve de pulverisation sur le col du flacon.The first position, or low position, corresponds to the height of the spray valve when it is fitted to the bottle. The second position, or high position, is located at any region at the upper internal part of the tubular element or in the endpiece the displacement becomes such that when the tube is in the low position, the means bearing on the valve spray pressure exerts sufficient pressure to adjust the spray valve on the neck of the vial.

Les moyens pouvant prendre appui sur la valve de pulvérisation et situés à la partie inférieure du tube dispose dans l'embout situé à la partie supérieure de l'élément tubulaire, peuvent être fixés sur le tube ou faire partie du tube. De préférence, ces moyens font partie du tube et sont constitués par un evasement de l'extrémité du tube; cet évasement epouse avantageuseflent la forme de lia tete de la valve de pulvérisation afin que les bords de l'évasement prennent appui sur les bords de celle-ci. The means that can bear on the spray valve and located at the bottom of the tube has in the nozzle located at the upper part of the tubular element, can be attached to the tube or be part of the tube. Preferably, these means are part of the tube and are constituted by a taper of the end of the tube; this swelling widens the shape of the head of the spray valve so that the edges of the flare bear against the edges thereof.

Le tube d'arrivée de gaz inerte disposé dans l'embout latéral comporte avantageusement une extrémité effilée, courbee vers le bas afin de diriger le gaz inerte vers l'intérieur du flacon lorsque le tube, dans sa position terminale extrême à l'inte- rieur de l'élément tubulaire , a son extrémité situee au-dessus du flacon. Le moyen situé à l'extré- mite de ce tube et qui permet de maintenir la valve de lul- vérisation au-dessus du flacon peut être un doigt en forme de fourche. The inert gas inlet tube disposed in the side nozzle advantageously has a tapered end curved downwardly to direct the inert gas towards the interior of the bottle when the tube, in its extreme terminal position to the inside, of the tubular element, at its end located above the bottle. The means located at the end of this tube and which makes it possible to maintain the ultralization valve above the bottle may be a fork-shaped finger.

I1 est situe de façon appropriee au-dessus de l'extré- mité effilée courbée du tube et permet de maintenir la valve par le dessous. Le tube d'arrivée de gaz inerte est situé à une hauteur appropriee de l'élément tubulaire afin de laisser un espace suffisant entre l'ouverture du flacon et la valve, lorsque celle-ci est maintenue au-dessus du flacon à l'aide du moyen disposé sur le tube d'arrivee de gaz inerte, pour que l'ex trématé du tube d'arrive de solution puisse se déplacer jusqutà l'ouverture du flacon. It is appropriately located above the curved tapered end of the tube and allows the valve to be held from below. The inert gas supply tube is located at an appropriate height of the tubular member to allow sufficient space between the bottle opening and the valve, when held above the bottle using means disposed on the inlet tube of inert gas, so that the ex trématé of the solution arrival tube can move until the opening of the vial.

Le tube d'amenee de solution disposé dans l'embout lateral comporte de préférence une extrémité effilée ,recourbée vers le bas, permettant ainsi à la solution de s'écouler directement dans le flacon lorsque le tube, dans sa position terminale extrême à l'interieur de l'élément tubulaire, a son l'extrémité situee au-dessus de l'ouverture du flacon. The solution delivery tube disposed in the lateral nozzle preferably has a tapered end bent downwards, thereby allowing the solution to flow directly into the bottle when the tube, in its extreme end position at the interior of the tubular element, at its end located above the opening of the bottle.

La figure 8 représente une coupe schématique de l'appareil de remplissage selon l'invention. Figure 8 shows a schematic section of the filling apparatus according to the invention.

L'appareil est constitué d'un élément tubulaire (15) en forme de cloche comportant à sa partie supérieure un embout (16). L'élément (15) comporte également un embout lateral (17) perpendiculaire à l'axe de l'élément (15) et un second embout lateral (18) formant un angle de 45" avec l'axe de l'élément (15). Dans ces embowts sont disposes des tubes pouvant coulisser au moyen des joints (li). Le tube (20) permettant de faire le
vide dans l'élément tubulaire (15),comporte à sa partie inférieure
un évasement (21) pouvant prendre appui sur le bord
de la yalve de pulvérisation (22).Le tube (23)
d'arrive de gaz inerte comporte une extrémite effilée
(24) recourbée vers le bas. L'extrémité du tube (23)
comporte une fourche (25) permettant de maintenir
la valve de pulvérisation (22) au-dessus du flacon (7).The apparatus consists of a bell-shaped tubular element (15) having a mouthpiece (16) at its upper part. The element (15) also has a lateral nozzle (17) perpendicular to the axis of the element (15) and a second lateral nozzle (18) forming an angle of 45 "with the axis of the element (15). In these embowts are arranged tubes that can slide by means of the joints (li) .The tube (20) making it possible to
vacuum in the tubular element (15), has at its lower part
a flare (21) that can bear on the edge
Spray yalve (22) .The tube (23)
inert gas arrives with a tapered end
(24) bent down. The end of the tube (23)
has a fork (25) to maintain
the spray valve (22) above the vial (7).

Le tube (26) d'amenee de solution se termine par une
extrémité effilée (27) dirigée vers le bas.The solution delivery tube (26) ends with a
tapered end (27) directed downwards.

L'appareil peut être utilise de la manière suivante. The device can be used as follows.

Au debut de l'opération de remplissage,les
extrémités des tubes latéraux sont logés dans leurs
embouts respectifs.et le tube permettant de faire le
vide est situe en position haute. On déplace le tube
d'arrivée de gaz inerte à sa position extrême à l'in
térieur de l'élément tubulaire et on dispose sur
la fourche la Valve de pulvérisation qui doit etre
placée sur le flacon. Sur un plancher etanche on place
un flacon vide tel que celui décrit précédemment et on
le recouvre par appareil de remplissage de l'in
vention. On pousse le tube d'amenée de solution de
façon que son extrémité soit au-dessus de l'ouverture
du flacon. Au moment de cette opération, l'appareil
est tel que celui représente par la figure 8.On fait
le vide par le tube (20). Après que le vide a éte
créé, on amène le gaz inerte, par exemple de l'azote,
par le tube (23) et on fait couler la quantité désirée de solution par le tube (26). On ferme la vanne d'arrêt commandant l'amenée de solution ( non représentéeici) et on ramene le tube (26) puis le tube (23) dans leurs embouts respectifs, hors de l'élément tubulaire . La valve se place d'elle-même sur le col du flacon. On pousse alors le tube (20) vers le bas pour enfoncer la valve de pulvérisation (22) dans le col du flacon.On ferme a vanne d'arrêt commandant l'arrivée de gaz inerte (non représentée ici), on retablit la pression atmosphérique dans l'élément (15), on souleve l'élément (15) et on sertit la valve sur le flacon.La solution dans le flacon ainsi scellé peut se conserver longtemps et peut être pulvérisée à tout moment après avoir place une soupape sur la valve de pulverisation.At the beginning of the filling operation,
ends of the side tubes are housed in their
respective tips and the tube to make the
empty is located in the high position. We move the tube
of inert gas supply at its extreme position at the
inside the tubular element
the fork the spray valve that needs to be
placed on the bottle. On a waterproof floor we place
an empty bottle such as the one described previously and
covers it by filling device
vention. The solution feed tube is pushed
way that its end is above the opening
of the bottle. At the time of this operation, the device
is as shown in Figure 8.On fact
the vacuum through the tube (20). After the vacuum has been
created, the inert gas is fed, for example nitrogen,
through the tube (23) and the desired amount of solution is poured through the tube (26). The stop valve controlling the supply of solution (not shown here) is closed and the tube (26) and then the tube (23) are brought back into their respective ends outside the tubular element. The valve is placed on the neck of the bottle. The tube (20) is then pushed down to drive the spray valve (22) into the neck of the flask. A stop valve is closed controlling the inflow of inert gas (not shown here), the pressure is re-established. in the element (15), the element (15) is raised and the valve is crimped onto the vial.The solution in the thus sealed bottle can be kept for a long time and can be sprayed at any time after placing a valve on the spray valve.

Les differentes opérations de mise en place
du flacon et de la valve de pulvérisation , de deplace-
ment des tubes dans leurs embouts, de mise sous vide,
d'arrivée de gaz inerte et d'amenée de solution peuvent
être réalisées automatiquement pour la production en serie
de dispositifs de pulvérisation contenant des doses
unitaires d'une solution de medicament. L'appareil peut
être installé facilement sur une chaine de conditionne
ment.The different operations of setting up
bottle and spraying valve, displace-
tubes in their tips, vacuum,
inert gas supply and solution delivery can
be performed automatically for serial production
spray devices containing doses
units of a drug solution. The device can
be easily installed on a packaging chain
is lying.

L'appareil de remplissage selon l'invention
permet, dans une mime enceinte, d'operer en l'absence d'oxygène,après
remplissage sous gaz inerte, ce qui n'est pas possible
avec les appareils de remplissage connus actuellement
sur le marché. I1 est donc avantageux pour le remplis
sage de dispositifs de pulverisation avec des medicaments
sensibles au contact de l'air lorsqu'ils sont en solu
tion. I1 s'adapte par ailleurs tout spécialement au
remplissage de dispositif de pulvérisation de faible
volume , telles que des doses -controlees de médicaments,ce aui
ne peut être réalise actuellement avec les appareils de remplissage connus. I1 convient de signaler également que l'appareil de remplissage selon l'invention permet de faire un vide choisi, primaire ou secondaire, ou de substituer n'importe quel gaz inerte. Bien qu'il soit particulièrement avantageux pour le remplissase de dispositifs de pulvérisation à faible volume, tels que ceux décrits précédemment, il va de soi que l'appareil de remplissage selon l'invention n'est pas limité à un tel usage et peut trouver un large champ d'application.The filling apparatus according to the invention
allows, in a same enclosure, to operate in the absence of oxygen, after
filling under inert gas, which is not possible
with filling devices currently known
on the market. It is therefore advantageous to fill it
wise of spraying devices with drugs
sensitive to contact with air when in solution
tion. It also adapts specifically to
low spray device filling
volume, such as controlled doses of drugs,
can not currently be achieved with known filling devices. It should also be pointed out that the filling apparatus according to the invention makes it possible to make a chosen vacuum, primary or secondary, or to substitute any inert gas. Although it is particularly advantageous for fillissase low volume spraying devices, such as those described above, it goes without saying that the filling device according to the invention is not limited to such use and can find a wide field of application.

En particulier, il peut être mis en oeuvre avec tous les flacons existants ainsi qu'avec toutes les valves et pompes de tous types disponibles sur le marché, éventuellément åpres modification de ses dimensions.In particular, it can be implemented with all existing bottles as well as with all valves and pumps of all types available on the market, possibly with a change in its dimensions.

Bien entendu, diverses modifications peuvent être apportées par l'homme de l'art aux dispositifs qui viennent d'être décrits uniquement à titre d'exemple non limitatif, sans sortir du cadre de l'invention. Of course, various modifications may be made by those skilled in the art to the devices that have just been described by way of non-limiting example, without departing from the scope of the invention.

Claims

1. A flat-bottomed bottle that can be used for the manufacture of devices for nasally spraying controlled doses of active ingredients, characterized in that its useful internal volume is between 2 and 15 ml and its corresponding external volume is between 7 and 30 ml and that the lower inner part of the vial tapers in a concentric manner so that the lower walls of the vial are regularly thicker and form a rounded cone (2), the ratio of the useful internal volume to the corresponding external volume to be between 1: 2 and 1: 4.

2.- A bottle according to the. Claim 1, characterized in that its effective internal volume is between 2 and 4 ml and its corresponding external volume is between 8 and 9 ml.

3. A bottle according to claim 1 or 2, characterized in that the walls (1) have a thickness of at least 2 mm over the entire portion of the bottle located above that where the walls become more and more. thick.

4. A bottle according to any one of claims 1 to 3, characterized in that the inner bottom of the cone-shaped bottle is extended at its end by a small bowl (6).

5. A device for nasal spraying a unit dose of medicament in solution, characterized in that it consists of a vial (7) as defined in any one of claims 1 to 4, and by a spraying system (8) has on the neck of the bottle, the plunger tube (10) of the spray pump extending over the entire inner length of the bottle.