FR2483925A1 - PROCESS FOR PREPARING DERIVATIVES OF PENEME-3-CARBOXYLIC ACID - Google Patents
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Abstract
Description
La présente invention concerne un procédé de préparation de certains dérivés de l'acide pénème-3-carboxylique qui présentent une série intéressante activité anti-bactérienne et une toxicité relativement faible. The present invention relates to a process for the preparation of certain derivatives of penem-3-carboxylic acid which exhibit an interesting series of anti-bacterial activity and relatively low toxicity.
Les pénicillines forment une classe bien connue d'antibiotiques qui, depuis de nombreuses années, sont utilisés à tres grande échelle dans la thérapie humaine et animale. En vérité, la benzyl-pénicilline, qui a été le premier des antibiotiques devenu d'utilisation thérapeutique générale, est encore largement utilisée aujourd'hui. Du point de vue chimique, les pénicillines ont en commun une structure du type B -lactame, communément appelée "péname", qui répond à la formule suivante
Cependant, quolque les pénicillines constituent encore une arme intéressante dans l'arsenal pharmaceutique, le développement de souches nouvelles de bactéries pathogè- nes, souvent résistantes à la pénicilline, a rendu de plus en plus nécessaire la recherche de nouveaux types d'antibiotiques.Récemment, on s'est intéressé à des composés ayant une structure pénème, c'est-à-dire des composés présentant une double liaison entre les atomes de carbone des positions 2- et 3- de la structure péname de base. La structure pénème est la suivante
Ces structures péname et pénème forment la base d'une nomenclature semi-systématique des dérivés de la pénicilline, et cette nomenclature est généralement acceptée par l'homme de l'art, dans le monde entier, et est utilisée dans le présent mémoire, le système de numérotation étant celui illustré sur les structures précitées. These pename and peneme structures form the basis of a semi-systematic nomenclature of penicillin derivatives, and this nomenclature is generally accepted by those skilled in the art, throughout the world, and is used herein, the numbering system being that illustrated on the aforementioned structures.
On a décrit divers dérivés pénème ces dernières années, par exemple dans le brevet des Etats-Unis d'Amé- rique N 4.168.314 (cédé à Merck & Co.), le brevet britannique N 2.013.674 (Ciba Geigy) et le brevet britannique
N 2.048.261 (Sankyo).Various penema derivatives have been described in recent years, for example in United States Patent No. 4,168,314 (assigned to Merck & Co.), United Kingdom Patent No. 2,013,674 (Ciba Geigy) and british patent
No. 2,048,261 (Sankyo).
Dans une demande de brevet français déposée le meme jour que la présente demande, au nom de la présente demanderesse, et ayant pour titre "Dérivs d'acide peneee-3-car- boxylioue, leurs procédé de preparation et leur application en thErapeu- tique" on a décrit une surie de nouveaux dérivés pénème présentant une excellente activité anti-bactérienne et une toxicité aiguë relativement faible. In a French patent application filed on the same day as the present application, in the name of the present applicant, and entitled "Derivs of penee-3-carboxylic acid, their preparation process and their application in therapy "We have described a series of new penem derivatives exhibiting excellent anti-bacterial activity and relatively low acute toxicity.
La présente invention concerne un procédé de préparation de composés de formule (I)
dans laquelle
R1 représente un atome dlhydrogène, un groupe alkyle, un groupe alcoxy, un groupe hydroxyalkyle, un groupe acyloxyalkyle, un groupe alkylsulfonyloxyalkyle, un groupe arylsulfonyloxyalkyle ou un groupe trialkylsilyloxyalkyle;;
R2 représente un atome d'hydrogène ou un groupe alkyle
R3 représente un atome d'hydrogène, un groupe protecteur d'un groupe amino ou un groupe de formule
(dans laquelle R5 et R identiques ou différents représentent chacun un atome d'hydrogène ou un groupe alkyle),
A représente un groupe alcoylène à chaine ramifiée, et
R4 représente un groupe carboxy ou un groupe carboxy protégé, ainsl de leurs sels pharmaceutiquement acceptables, ce procédé étant caractérisé en ce qu'il consiste à faire réagir -un composé de formule (II)
dans laquelle ::
R7 représente un atome d'hydrogène, un groupe alkyle, un groupe alcoxy, un groupe acyloxyalkyle, un groupe alkylsulfonyloxyalkyle, un groupe arylsulfonyloxyalkyle ou un groupe trialkylsilyloxyalkyle , et
R9 représente un groupe carboxy protégé, avec un composé de formule (III)
dans laquelle
R2 et A ont les significations précitées ;
R8 représente un groupe protecteur d'un groupe amino ; et
X représente un atome d'halogène, un groupe alkylsulfonyloxy, un groupe arylsulfonyloxy ou un groupe hydroxy), avec la condition que, lorsque X représente un groupe hydroxy, la réaction est effectuée en présence d'un diester de l'acide azodicarboxylique de formule (IV)
dans laquelle R10 représente un groupe alkyle, et en présence de triphénylphosphine, pour obtenir un composé de formule (V)
dans laquelle R2, R7, R8, R9 et A ont les significations précitées, et si nécessaire, à soumettre le composé de formule (V) à une ou plusieurs des étapes suivantes, dans tout ordre convenable et selon toute combinaison appropriée :: (a) enlèvement du groupe protecteur de groupe carboxy sur le groupe R9 pour régénéret un groupe carboxy libre ; (b) enlèvement d'un groupe protecteur sur le groupe R7 et/ou R8 pour régénérer un groupe hydroxy, un groupe amino ou un groupe alkylamino (c) lorsque le produit obtenu contient le groupe R2 conversion de ce dernier en un groupe de formule
dans laquelle R5, R6 et R7 ont les significations précitées, et (d) salification du composé pour produire un sel pharmaceutiquement acceptable du composé désiré de formule (I).The present invention relates to a process for the preparation of compounds of formula (I)
in which
R1 represents a hydrogen atom, an alkyl group, an alkoxy group, a hydroxyalkyl group, an acyloxyalkyl group, an alkylsulfonyloxyalkyl group, an arylsulfonyloxyalkyl group or a trialkylsilyloxyalkyl group;
R2 represents a hydrogen atom or an alkyl group
R3 represents a hydrogen atom, a protecting group for an amino group or a group of the formula
(in which R5 and R, identical or different, each represent a hydrogen atom or an alkyl group),
A represents a branched chain alkylene group, and
R4 represents a carboxy group or a protected carboxy group, as well as their pharmaceutically acceptable salts, this process being characterized in that it consists in reacting -a compound of formula (II)
in which ::
R7 represents a hydrogen atom, an alkyl group, an alkoxy group, an acyloxyalkyl group, an alkylsulfonyloxyalkyl group, an arylsulfonyloxyalkyl group or a trialkylsilyloxyalkyl group, and
R9 represents a protected carboxy group, with a compound of formula (III)
in which
R2 and A have the above meanings;
R8 represents a protecting group for an amino group; and
X represents a halogen atom, an alkylsulfonyloxy group, an arylsulfonyloxy group or a hydroxy group), with the proviso that, when X represents a hydroxy group, the reaction is carried out in the presence of an azodicarboxylic acid diester of formula (IV)
in which R10 represents an alkyl group, and in the presence of triphenylphosphine, to obtain a compound of formula (V)
in which R2, R7, R8, R9 and A have the aforementioned meanings, and if necessary, in subjecting the compound of formula (V) to one or more of the following steps, in any suitable order and in any suitable combination :: (a ) removing the carboxy group protecting group on the R9 group to regenerate a free carboxy group; (b) removal of a protecting group on the group R7 and / or R8 to regenerate a hydroxy group, an amino group or an alkylamino group (c) when the product obtained contains the group R2 converting the latter into a group of formula
wherein R5, R6 and R7 have the above meanings, and (d) salification of the compound to produce a pharmaceutically acceptable salt of the desired compound of formula (I).
Dans les composés de formule (I), et leurs sels pharmaceutiquement acceptables, lorsque R1 représente un groupe alkyle, il s'agit de préférence d'un groupe alkyle inférieur, qui peut être à chaine droite ou à chaîne ra ramifiée, par exemple un groupe méthyle, éthyle, propyle, isopropyle, butyle ou isobutyle.Lorsque R1 représente un groupe alcoxy, celui-ci est de préférence un groupe alcoxy inférieur qui peut etre à chaine droite ou à chaine ramifiée, par exemple un groupe méthoxy, éthoxy propoxy, isopropoxy, butoxy ou isobutoxy. Lorsque R re présente un groupe hydroxyalkyle, celui-ci est de préférence un groupe hydroxyalkyle inférieur, par exemple un groupe hydroxyméthyle, l-hydroxyéthyle, 1-hydroxypropyle, 1-hvdroxv-1-méthyléthyle ou l-hydroxybutyle. In the compounds of formula (I), and their pharmaceutically acceptable salts, when R 1 represents an alkyl group, it is preferably a lower alkyl group, which may be straight chain or branched chain, for example a methyl, ethyl, propyl, isopropyl, butyl or isobutyl. When R1 represents an alkoxy group, the latter is preferably a lower alkoxy group which may be straight chain or branched chain, for example a methoxy or ethoxy propoxy group, isopropoxy, butoxy or isobutoxy. When R re has a hydroxyalkyl group, this is preferably a lower hydroxyalkyl group, for example a hydroxymethyl, 1-hydroxyethyl, 1-hydroxypropyl, 1-hydroxy-1-methylethyl or 1-hydroxybutyl group.
Lorsque R1 représente un groupe acyloxyalkyle, le groupe alkyle est de préférence un groupe alkyle inférieur, qui peut être à chaine droite ou ramifiée, par exemple un des groupes alkyle donnés plus haut à titre d'exemple, tandis que le groupe acyle est de préférence un groupe acyle aliphatique inférieur ou un groupe aralkyloxycarbonyle.Des exemples de tels groupes acyloxyalkyle comprennent les groupes acétoxyméthyle, 1-acétoxyéthyle, l-propionyloxyéthyle, 1-butyryloxyéthyle, 1-isobutyryloxyéthyle, 1-acétoxypropyle, l-acétoxy-l-méthylétbyle, 1-acétoxybutyle, benzyloxycarbonyloxyméthyle, 1-benzyloxyearbonyloxy- éthyle, l-(E-nitrobenzyloxycarbonyloxy)éthyle, 1-(p-nitro- benzyloxycarbonyloxy) propyle, l-méthyl-1-(n-nitrobenzyloxy- carbonyloxy)èthyle ou 1-(p-nitrobenzyloxycarbonyloxyl)butyle. When R1 represents an acyloxyalkyl group, the alkyl group is preferably a lower alkyl group, which may be straight chain or branched, for example one of the alkyl groups given above by way of example, while the acyl group is preferably a lower aliphatic acyl group or an aralkyloxycarbonyl group.Examples of such acyloxyalkyl groups include acetoxymethyl, 1-acetoxyethyl, 1-propionyloxyethyl, 1-butyryloxyethyl, 1-isobutyryloxyethyl, 1-acetoxypropyl, l-acetoxy-1-methylethyl groups -acetoxybutyl, benzyloxycarbonyloxymethyl, 1-benzyloxyearbonyloxy- ethyl, l- (E-nitrobenzyloxycarbonyloxy) ethyl, 1- (p-nitro- benzyloxycarbonyloxy) propyl, l-methyl-1- (n-nitrobenzyloxy- carbonyloxy) ethyl or 1- (p -nitrobenzyloxycarbonyloxyl) butyl.
Lorsque R1 représente un groupe alkylsulfonyloxyalkyle, le groupe alkyle cité en dernier est de préférence un groupe allyle inférieur et des exemples de tels groupes alkylsulfonyloxyalkyle comprennent les groupes méthanesulfonyloxyméthyle, 1-méthanesulfonyloxyéthyle, l-propanesulfonyloxyéthyle, l-méthanesulfonyloxypropyle, 1-éthanesulfonyloxypropyle, 1-méthanesulfonyloxy-1-méthyléthyle et 1-méthanesulfonyloxybutyle. Lorsque R représente un groupe arylsulfonyloxyalkyle, -le groupe alkyle est de préféren- ce un groupe alkyle inférieur et des exemples de tels groupes arylsulfonyloxyalkyle comprennent les groupes benzènesulfonyloxyméthyle, 1-benzènesulfonyloxyéthyle, 1-(ç-toluè- nesulfonyloxy)éthyle, 1-benzynesulfonyloxypropyle, l-ben zenesulfonyloxy-1-méthyléthyle et 1-benzènesulfonyloxybutyle.Lorsque R1 représente un groupe trialkylsilyloxyalkyle, le groupe alkyle cité en dernier est de préférence un groupe alkyle inférieur, des exemples de tels groupes trialkylsilyloxyalkyle comprennent les groupes triméthylsilyloxyméthyle, 1-triméthylsilyloxyéthyle, l-t-butyldi méthylsilyloxyéthyle, 1-t-butyldimèthylsilyoxypropyle, 1-t-butyldiméthylsilyloxy-1-méthyléthyle et 1-t-butyldimé thylsilyloxybutyle
R2 représente un atome d'hydrogène ou un groupe alkyle, qui peut être un groupe a chaîne droite ou à chaine ramifiée, de préférence un groupe alkyle inférieur, par exemple un groupe méthyle, éthyle, propyle, isopropyle, butyle ou isobutyle.When R1 represents an alkylsulfonyloxyalkyl group, the last-mentioned alkyl group is preferably a lower allyl group and examples of such alkylsulfonyloxyalkyl groups include methanesulfonyloxymethyl, 1-methanesulfonyloxyethyl, 1-propanesulfonyloxyethyl, l-methanesulfonyloxyhanpropyl, 1-ethanesulfonyloxypropyl, 1-ethanpropyloxypropyl methanesulfonyloxy-1-methylethyl and 1-methanesulfonyloxybutyl. When R represents an arylsulfonyloxyalkyl group, the alkyl group is preferably a lower alkyl group and examples of such arylsulfonyloxyalkyl groups include benzenesulfonyloxymethyl, 1-benzenesulfonyloxyethyl, 1- (ç-toluenesulfonyloxy) ethyl, 1-benzynesulfonyloxy groups , 1-ben zenesulfonyloxy-1-methylethyl and 1-benzenesulfonyloxybutyl. When R 1 represents a trialkylsilyloxyalkyl group, the last-mentioned alkyl group is preferably a lower alkyl group, examples of such trialkylsilyloxyalkyl groups include trimethylsilyloxymethyl, 1-trimethylsilyloxyl lt-butyldi methylsilyloxyethyl, 1-t-butyldimethylsilyoxypropyl, 1-t-butyldimethylsilyloxy-1-methylethyl and 1-t-butyldime thylsilyloxybutyl
R2 represents a hydrogen atom or an alkyl group, which may be a straight chain or branched chain group, preferably a lower alkyl group, for example a methyl, ethyl, propyl, isopropyl, butyl or isobutyl group.
Lorsque R3 représente un groupe protecteur d'un groupe amino, il s'agit de préférence d'un groupe araîkyl- oxycarbonyle, par exemple un groupe benzyloxycarbonyle ou p-nitrobenzyloxycarbonyle. Lorsque R3 représente un groupe de formule
R5 et Rb peuvent représenter chacun un atome d'hydrogène ou un groupe alkyle, de préférence un groupe alkyle inférieur, tel qu'un groupe méthyle, éthyle, propyle ou isopropyle.When R3 represents a protecting group for an amino group, it is preferably an aralkyloxycarbonyl group, for example a benzyloxycarbonyl or p-nitrobenzyloxycarbonyl group. When R3 represents a group of formula
R5 and Rb may each represent a hydrogen atom or an alkyl group, preferably a lower alkyl group, such as a methyl, ethyl, propyl or isopropyl group.
A représente un groupe alcoylène à chaîne ramifiée, qui est de préférence un groupe alcoylène inférieur, des exemples de tels groupes comprenant les groupes 1-méthyléthylène, l-éthyléthylène, 1-propyléthylène, 1-isopropyl- éthylène, 1-butyléthylène, 2-méthyléthylène, 2-éthyléthylène, 2-propyléthylène. 2-isopropyléthylène, 2-butyléthy lène, îméthyltriméthylène, l-éthyltriméthylène, l-propyltriméthylène, 1-isopropyltriméthyléne, 1-butyltriméthylène, 2-méthyltriméthylène, 2-éthyltriméthylène, 2-propyltriméthylène, 2-isopropyltriméthylène, 2-butyltriméthylène, 3-méthyltriméthylène, 3-éthyltriméthylène, 3-propyltriméthylène, 3-isopropyltriméthylène, 3-butyltriméthylène, 1méthyltétraméthylène, 1-éthyltétraméthylène, 2-méthyltétraméthylène, 2-éthyltétraméthylène, 3-méthyltétraméthylè- ne, 3-éthyltétraméthylène, 4-méthyltétraméthylène, 4-éthyltétraméthylène, 1,1-diméthyléthylène, 1,1-diéthyléthylène, 2,2-diméthyléthylène, 2,2-diéthyléthylène, 1,1-diméthyltriméthylène, 1,1-diéthyltriméthylène, 2,2-diméthyltrimé méthylène 2, 2-diéthyltr iméthylène, 3,3 -diméthyltriméthylène, 3,3-diéthyltriméthylène, 1,2-diméthyltriméthylène 1,3diméthyltriméthylène, 2,3-diméthyltriméthylène, 1,1-diméthyltétraméthylène, l,l-diéthyltétraméthylène, 2,2-dimé- thyltétraméthylène, 2, 2-diéthyltétraméthylène, 3,3-diméthyl- tétraméthylène, 3,3-diéthyltétraméthylène, 4,4-diméthyltétraméthylène, 4,4-diéthyltétraméthylène, 1,2-diméthyltétraméthylène, 1,2-diéthyltétraméthylène, 1,3-diméthyltétraméthylène, 1,3-diéthyltétraméthylène, 2,3-diméthyltétraméthylène, 1,4-diméthylt traméthylène, 2,4-diméthyltétraméthylène, 3,4-diméthyltétraméthylène et 1,4-diéthyltétraméthylène. A represents a branched chain alkylene group, which is preferably a lower alkylene group, examples of such groups including 1-methylethylene, 1-ethylethylene, 1-propylethylene, 1-isopropyl-ethylene, 1-butylethylene, 2- methylethylene, 2-ethylethylene, 2-propylethylene. 2-isopropylethylene, 2-butylethylen, imethyltrimethylene, 1-ethyltrimethylene, 1-propyltrimethylene, 1-isopropyltrimethylene, 1-butyltrimethylene, 2-methyltrimethylene, 2-ethyltrimethylene, 2-propyltrimethylene, 2-trimethyltrimethylene, 2-methyltrimethylene, 2-methyltrimethylene , 3-ethyltrimethylene, 3-propyltrimethylene, 3-isopropyltrimethylene, 3-butyltrimethylene, 1methyltetramethylene, 1-ethyltetramethylene, 2-methyltetramethylene, 2-ethyltetramethylene, 3-methyltetramethylene- neramethylen, 3-ethyltetramethylene, 3-ethyltetramethylene, 3-ethyltetramethylene, 3-ethyltetramethylene , 1-dimethylethylene, 1,1-diethylethylene, 2,2-dimethylethylene, 2,2-diethylethylene, 1,1-dimethyltrimethylene, 1,1-diethyltrimethylene, 2,2-dimethyltrimé methylene 2, 2-diethyltrimethylene, 3, 3 -dimethyltrimethylene, 3,3-diethyltrimethylene, 1,2-dimethyltrimethylene 1,3dimethyltrimethylene, 2,3-dimethyltrimethylene, 1,1-dimethyltetramethylene, 1,1-diethyltetramethylene, 2,2-dimethyltetramethylene, 2, 2-diethyltetramethylene, 2, 2-diethyltetramethylene , 3.3 -dimethyltetramethylene, 3,3-diethyltetramethylene, 4,4-dimethyltetramethylene, 4,4-diethyltetramethylene, 1,2-dimethyltetramethylene, 1,2-diethyltetramethylene, 1,3-dimethyltetramethylene, 1,3-diethyltetramethylene, 2,3 -dimethyltetramethylene, 1,4-dimethylt tramethylene, 2,4-dimethyltetramethylene, 3,4-dimethyltetramethylene and 1,4-diethyltetramethylene.
R4, qui représente un groupe carboxy ou un groupe carboxy protégé est de préférence un groupe de formule
4' dans laquelle R représente un atome d'hydrogène ou un groupe protecteur d'un groupe carboxy. Des exemples convenables de groupes protecteurs de groupes cartoxy comprennent : des groupes alkyle inférieur à chaine droite ou ramifiée, par exemples des groupes méthyle, éthyle, propyle, isopropyle, butyle, isobutyle ou t-butyle les groupes haloalkyle inférieur, comme les groupes 2iodoéthyle, 2,2-dibromoéthyle ou 2,2,2-trichloroéthyle un groupe alcoxyméthyle inférieur, tel qu'un groupe méthoxyméthyle, éthoxyméthyle, propoxyméthyle, isopropoxyméthyle, butoxyméthyle ou isobutoxyméthyle ; un groupe acyloxyméthyle aliphatique inférieur, -tel qu'un groupe acétoxyméthyle, propionyloxyméthyle, butyryloxyméthyle, isobutyryloxyméthyle ou pivaloyloxyméthyle , un groupe 1-alcoxycarbonyloxyéthyle inférieur, tel qu'un groupe 1-méthoxycarbonyloxyéthyle, 1-éthoxycarbonyloxyéthyle, 1-propoxycarbonyloxyéthyle, 1-isopropoxycarbonyloxyéthyle, 1-butoxycarbonyloxyéthyle ou 1-isobutoxycarbonyloxyéthyle ; un groupe aralkyle, tel qu'un groupe benzyle, -méthoxy- benzyle, o-nitrobenzyle ou p-nitrobenzyle ; un groupe benzhydryle , ou un groupe phtalidyle. R4, which represents a carboxy group or a protected carboxy group is preferably a group of the formula
4 'in which R represents a hydrogen atom or a protecting group for a carboxy group. Suitable examples of protecting groups for cartoxy groups include: straight or branched chain lower alkyl groups, for example methyl, ethyl, propyl, isopropyl, butyl, isobutyl or t-butyl groups lower haloalkyl groups, such as 2iodoethyl groups, 2,2-dibromoethyl or 2,2,2-trichloroethyl a lower alkoxymethyl group, such as a methoxymethyl, ethoxymethyl, propoxymethyl, isopropoxymethyl, butoxymethyl or isobutoxymethyl group; a lower aliphatic acyloxymethyl group, -such as an acetoxymethyl, propionyloxymethyl, butyryloxymethyl, isobutyryloxymethyl or pivaloyloxymethyl group, a 1-alkoxycarbonyloxyethyl group, such as a 1-methoxycarbonyloxyethyl group, 1 -oxyethyloxycarbonyloxycarethyl, 1 -oxyethyloxycarbonyloxycarbonyl, 1 -oxyethyloxycarbonyloxy-propoxyethyl, 1 -oxyethyloxycarbonyloxyethyl, 1 -oxyethyloxycarbonyloxyethyl, such as a 1-methoxycarbonyloxyoxyethyl 1-butoxycarbonyloxyethyl or 1-isobutoxycarbonyloxyethyl; an aralkyl group, such as a benzyl, -methoxy-benzyl, o-nitrobenzyl or p-nitrobenzyl group; a benzhydryl group, or a phthalidyl group.
Des composés particulièrement préférés de formule (I) sont les composés, et leurs sels, dans lesquels
R1 représente un groupe méthoxy ou un groupe l-hydroxyéthyle ;
R2 représente un atome d'hydrogène ou un groupe alkyle en C1-C2 ;
R représente un atome d'hydrogène, un groupe formimidoyle ou un groupe acétimidoyle ;;
A représente un groupe éthylène, triméthylène ou tétraméthylène dont la chaîne carbonée comporte un ou deux substituants méthyle et/ou éthyle (par exemple les groupes 1-méthyléthylène, 2-méthyléthylène, 1-éthyléthy lène, 2-éthyléthylène, 1,1-diméthyléthylène, 2,2-diméthyl- éthylène, 1,2-diméthyléthylène, 1-méthyltriméthylène, 2méthyltriméthylène, 3-méthyltriméthylène, 1-éthyltriméthylène, 2-éthyltriméthylène, 3-éthyltriméthylène, l,l-dime- thyltriméthylène, 2, 2-diméthyltriméthylène, 3,3-diméthyl- triméthylène, 1,3-diméthyltriméthylène, 2,3-diméthyltriméthylène, -1 méthyltétraméthylène, 2-méthyltétraméthylène, 3-méthyltétraméthylène, 4-méthyltétraméthylène, 1-éthyl- tétraméthylène, 2-éthyltétraméthylène, 3-éthyltétraméthy lène, 4-éuhyltétraméthylène, 1 ,l-diméthyltétraméthylène, 1,2-diméthyltétraméthylène, 1,3-diméthyltétraméthylène, 2,3-diméthyltétraméthylène, 1,4-diméthyltétraméthylène, 2,4diméthyltétraméthylène on 3,4-diméthyltétraméthylène, et
R4 représente un groupe carboxy ou un groupe piva loyloxyméthoxycarbonyle,-
Les composés les plus appréciés de l'invention sont les composés de formule (I), et leurs sels, dans lesquels
R1 représente un groupe hydroxyéthyle ;
R2 représente un atome d'hydrogène ou un groupe alkyle en C1-C2 et mieux encore un atome d'hydrogène
R3 représente un atome d'hydrogène, un groupe formimidoyle ou un groupe acétimidoyle, et mieux encore un atome d'hydrogène ; ;
R4 représente le groupe -COOR 4 " 4" dans lequel R. représente un atome d'hydrogène, un groupe pivaloyloxyméthyle, un atome de sodium ou un atome de potassium, de préférence un atome d'hydrogène ou un atome de sodium, et
A représente un groupe éthylène ou triméthylène, de préférence un groupe éthylène, dont la chaine carbonée comporte un ou deux, de préférence un,substituantrméthyle dans les positions a ou S, de préférence la position a. Particularly preferred compounds of formula (I) are the compounds, and their salts, in which
R1 represents a methoxy group or a 1-hydroxyethyl group;
R2 represents a hydrogen atom or a C1-C2 alkyl group;
R represents a hydrogen atom, a formimidoyl group or an acetimidoyl group;
A represents an ethylene, trimethylene or tetramethylene group whose carbon chain contains one or two methyl and / or ethyl substituents (for example the groups 1-methylethylene, 2-methylethylene, 1-ethylethylene, 2-ethylethylene, 1,1-dimethylene , 2,2-dimethyl-ethylene, 1,2-dimethylene, 1-methyltrimethylene, 2methyltrimethylene, 3-methyltrimethylene, 1-ethyltrimethylene, 2-ethyltrimethylene, 3-ethyltrimethylene, l, l-dime-thyltrimethylene, 2, 2-dimethyltrimethylene, 2, 2-dimethyltrimethylene , 3,3-dimethyl-trimethylene, 1,3-dimethyltrimethylene, 2,3-dimethyltrimethylene, -1 methyltetramethylene, 2-methyltetramethylene, 3-methyltetramethylene, 4-methyltetramethylene, 1-ethyltetramethylene, 2-ethyltetramethylene, 3-ethyltetramethylene lene, 4-ethyltetramethylene, 1,1-dimethyltetramethylene, 1,2-dimethyltetramethylene, 1,3-dimethyltetramethylene, 2,3-dimethyltetramethylene, 1,4-dimethyltetramethylene, 2,4dimethyltetramethylene or 3,4-dimethyltetramethylene, and
R4 represents a carboxy group or a piva loyloxymethoxycarbonyl group, -
The most preferred compounds of the invention are the compounds of formula (I), and their salts, in which
R1 represents a hydroxyethyl group;
R2 represents a hydrogen atom or a C1-C2 alkyl group and better still a hydrogen atom
R3 represents a hydrogen atom, a formimidoyl group or an acetimidoyl group, and more preferably a hydrogen atom; ;
R4 represents the group -COOR 4 "4" in which R represents a hydrogen atom, a pivaloyloxymethyl group, a sodium atom or a potassium atom, preferably a hydrogen atom or a sodium atom, and
A represents an ethylene or trimethylene group, preferably an ethylene group, the carbon chain of which comprises one or two, preferably one, methyl substituent in the a or S positions, preferably the a position.
On donne ci-après une liste de composés préférés selon la présente invention (1) Acide 2-(2-amino-1-méthyléthylthio-pénème-3-carboxyli
que.The following is a list of preferred compounds according to the present invention (1) 2- (2-amino-1-methylethylthio-penem-3-carboxyli acid
than.
(2) Acide 2-(2-aminopropylthio)pénème-3-carboxylique.(2) 2- (2-Aminopropylthio) penem-3-carboxylic acid.
(3) Acide 2-(2-amino-1-méthyléthylthio)-6-méthoxypénème
3-carboxylique (4) Acide 2-(2-aminopropylthio)-6-méthoxypénème-3-carboxy
lique.(3) 2- (2-Amino-1-methylethylthio) -6-methoxypenem acid
3-Carboxylic (4) 2- (2-Aminopropylthio) -6-methoxypenem-3-carboxy acid
lique.
(5) Acide 2- (2-amino-l-éthyléthylthio) 6-méthoxypénème-3-
carboxylique.(5) 2- (2-Amino-1-ethylethylthio) 6-methoxypenem-3- acid
carboxylic.
(6) Acide 2-(3-amino-1-méthylpropylthio)-6-méthoxypénème
3 -carboxylique.(6) 2- (3-Amino-1-methylpropylthio) -6-methoxypenem acid
3 -carboxylic.
(7) Acide 2-(4-amino-1-méthylbutylthio)-6-méthoxypénème
3-carboxylique.(7) 2- (4-amino-1-methylbutylthio) -6-methoxypenem acid
3-carboxylic.
(8) Acide 2-(2-amino-1-méthyléthylthio)-6-hydroxyéthyl)- pénème-3-carboxylique. (8) 2- (2-Amino-1-methylethylthio) -6-hydroxyethyl) - penem-3-carboxylic acid.
(9) 6-(1-t-Butyldiméthylsilyloxyéthyl)-2-[1-méthyl-2-(p nitrobenyloxycarbonylamino) éthylthiogpénème-3-carbo-
xylate de -nitrobenzyle. (9) 6- (1-t-Butyldimethylsilyloxyethyl) -2- [1-methyl-2- (p nitrobenyloxycarbonylamino) ethylthiogpenem-3-carbo-
-nitrobenzyl xylate.
(10) Acide 2-(2-aminopropylthio)-6-(1-hydroxyéthyl)pénème
3-carboxylique.(10) 2- (2-Aminopropylthio) -6- (1-hydroxyethyl) acid penem
3-carboxylic.
(11) 6-(1-t-Butyldiméthylsilyloxyéthyl)-2-[2-(p-nitroben
zyloxycarbonylamino)propylthio]pénème-3-carboxylate
de p-nitrobenzyle.(11) 6- (1-t-Butyldimethylsilyloxyethyl) -2- [2- (p-nitroben
zyloxycarbonylamino) propylthio] penem-3-carboxylate
p-nitrobenzyl.
(12) Acide 2- (2-amino-l-éthyléthylthio) -6- (1-hydroxyéthyl) -
pénème-3-carboxylique.(12) 2- (2-Amino-1-ethylethylthio) -6- (1-hydroxyethyl) acid -
penem-3-carboxylic.
(13) Acide 2-(2-aminobutylthio)-6-(1-hydroxyéthyl)pénème
3-carboxylique.(13) 2- (2-Aminobutylthio) -6- (1-hydroxyethyl) acid penem
3-carboxylic.
(14) Acide 2-(2-amino-1.1-diméthyléthylthio)-6-(1-hydroxy
éthyl)pénème-3-carboxylique.(14) 2- (2-Amino-1.1-dimethylethylthio) -6- (1-hydroxy acid
ethyl) penem-3-carboxylic acid.
(15? Acide 2- (2-amino-2méthylpropylthio) -6- (1-hydroxyé
thyl)pénème-3-carboxylique.(15? 2- (2-Amino-2methylpropylthio) -6- (1-hydroxy acid
thyl) penem-3-carboxylic acid.
(16) Acide 2-(2-amino-1-méthylpropylthio)-6-(1-hydroxyé thyl) pénème-3 -carboxylique. (16) 2- (2-Amino-1-methylpropylthio) -6- (1-hydroxyethyl) penem-3 -carboxylic acid.
(17) Acide 2-(3-amino-1-méthylpropylthio)-6-(1-hydroxyé thyl) pénème-3 -carboxylique (18) Acide 2-(3-amino-2-méthylpropylthio)-6-(1-hydroxyé thyl)pénème-3-carboxyliquel (19) Acide 2-(3-aminobutylthio)-6-(1-hydroxyéthyl)pénème
3-carboxylique.(17) 2- (3-Amino-1-methylpropylthio) -6- (1-hydroxyethyl) penem-3-carboxylic acid (18) 2- (3-amino-2-methylpropylthio) -6- (1- hydroxyethyl) penem-3-carboxylic acid (19) 2- (3-aminobutylthio) -6- (1-hydroxyethyl) acid penem
3-carboxylic.
(20) Acide 2-(3-amino-1,1-diméthylpropylthio)-6-(1-hydroxy éthyl) pénème-3 -carboxylique. (20) 2- (3-Amino-1,1-dimethylpropylthio) -6- (1-hydroxy ethyl) penem-3 -carboxylic acid.
(21) Acide 2-(3-amino-2,2-diméthylpropylthio)-6-(1-hydroxy
éthyl)pénème-3-carboxylique.(21) 2- (3-Amino-2,2-dimethylpropylthio) -6- (1-hydroxy acid
ethyl) penem-3-carboxylic acid.
(22) Acide 2-(3-amino-3-méthylbutylthio)-6-(1-hydroxyéthyl)
-pénème-3-carboxylique.(22) 2- (3-Amino-3-methylbutylthio) -6- (1-hydroxyethyl) acid
-penem-3-carboxylic.
(23) Acide 2-(3-amino-1-méthylbutylthio)-6-(1-hydroxyéthyl)
-pénème-3-carboxyl ique.(23) 2- (3-Amino-1-methylbutylthio) -6- (1-hydroxyethyl) acid
-penem-3-carboxylic.
(24) Acide 2-(4-amino-1-méthylbutylthio)-6-(1-hydroxyéthyl)
-pénème-3-carboxylique.(24) 2- (4-amino-1-methylbutylthio) -6- (1-hydroxyethyl) acid
-penem-3-carboxylic.
(25) Acide 2-(4-amino-2-méthylbutylthio)-6-(1-hydroxyéthyl) -pénème-3-carboxylique (26) Acide 2-(4-amino-1-méthylpentylthio)-6-(1-hydroxyéthyl) -pénème-3-carboxylique. (25) 2- (4-Amino-2-methylbutylthio) -6- (1-hydroxyethyl) -penem-3-carboxylic acid (26) 2- (4-amino-1-methylpentylthio) -6- (1- hydroxyethyl) -penem-3-carboxylic.
(27) Acide 2-(2-formimidoylamino-1-méthyléthylthio)-6-mé-
thoxypénème-3-carboxylique.(27) 2- (2-Formimidoylamino-1-methylethylthio) -6-me- acid
thoxypenem-3-carboxylic.
(28) Acide 2-(2-formimidoylaminopropylthio)-6-méthoxypénè
me-3-carboxylique.(28) 2- (2-formimidoylaminopropylthio) -6-methoxypene acid
me-3-carboxylic.
(29) Acide 2-(3-formimidoylamino-1-méthylpropylthio)-6 méthoxypénème-3-carboxylique. (29) 2- (3-Formimidoylamino-1-methylpropylthio) -6 methoxypenem-3-carboxylic acid.
(30) Acide 2-(4-formimidoylamino-1-méthylbutylthio)-6-mé thoxypénème-3 -carboxyl ique - (31) Acide 2-(2-formimidoylamino-1-méthyléthylthio) -6- (1
hydroxyéthyl)pénème-3-carboxylique.(30) 2- (4-Formimidoylamino-1-methylbutylthio) -6-methoxypenem-3 -carboxyl ic acid - (31) 2- (2-formimidoylamino-1-methylethylthio) -6- (1
hydroxyethyl) penem-3-carboxylic.
(32) Acide 2-(2-acétimidoylamino-1-méthyléthylthio)-6-(1
hydroxyéthyl)pénème-3-carboxylique. (32) 2- (2-Acetimidoylamino-1-methylethylthio) -6- (1
hydroxyethyl) penem-3-carboxylic.
(33) Acide 2-(2-formimidoylaminopropylthio)-6-(1-hydroxyé
thyl)pénème-3-carboxylique.(33) 2- (2-formimidoylaminopropylthio) -6- (1-hydroxy acid
thyl) penem-3-carboxylic acid.
(34) Acide 2-(2-acétimidoylaminopropylthio)-6-(1-hydroxyé
thyl)pénème-3-carboxylique.(34) 2- (2-Acetimidoylaminopropylthio) -6- (1-hydroxy acid
thyl) penem-3-carboxylic acid.
(35) Acide 2-(2-formmimidoylamino-1-éthyléthylthio)-6-(1
hydroxyéthyl)pénème-3-carboxylique.(35) 2- (2-Formmimidoylamino-1-ethylethylthio) -6- (1
hydroxyethyl) penem-3-carboxylic.
(36) Acide 2-(3-formimidoylamino-1-méthylpropylthio)-6-(1
hydroxyéthyl)pénème-3-carboxylique.(36) 2- (3-Formimidoylamino-1-methylpropylthio) -6- (1
hydroxyethyl) penem-3-carboxylic.
(37) Acide 2-(4-formimidoylamino-1-méthylbutylthio)-6-(l
hydroxyéthyl)pénème-3-carboxylique.(37) 2- (4-Formimidoylamino-1-methylbutylthio) -6- (1
hydroxyethyl) penem-3-carboxylic.
(38) 2- (2-Amino-l-méthyléthylthio) -6-méthoxypénème-3-car-
boxylate de pivaloyloxyméthyle.(38) 2- (2-Amino-1-methylethylthio) -6-methoxypenem-3-car-
pivaloyloxymethyl boxylate.
(39) 2-(2-Amino-1-méthyléthylthio)-6-(1-hydroxyéthyl)pénè
me-3-carboxylate de pivaloyloxyméthyle. (39) 2- (2-Amino-1-methylethylthio) -6- (1-hydroxyethyl) pene
pivaloyloxymethyl me-3-carboxylate.
(40) 2-(2-Aminopropylthio)-6-(1-hydroxyéthyl)pénème-3-car
boxylate de pivaloyloxyméthyle. (40) 2- (2-Aminopropylthio) -6- (1-hydroxyethyl) penem-3-car
pivaloyloxymethyl boxylate.
(41) 2- (3-Amino-1-méthylpropylthio) -6- (l-hydroxyéthyl)pé-
nème-3-carboxylate de pivaloyloxyméthyle.(41) 2- (3-Amino-1-methylpropylthio) -6- (1-hydroxyethyl) p-
pivaloyloxymethyl nem-3-carboxylate.
(42) 2-(4-Amino-1-méthylbutylthio)-6-(1-hydroxyéthyl)péne-
me-3-carboxylate de pivaloyloxyméthyle.(42) 2- (4-Amino-1-methylbutylthio) -6- (1-hydroxyethyl) pene-
pivaloyloxymethyl me-3-carboxylate.
(43) Acide 6-(1-hydroxyéthyl)-2-(2-méthylamino-1-méthylé thylthio)pénème-3-carboxylique. (43) 6- (1-Hydroxyethyl) -2- (2-methylamino-1-methylethylthio) penem-3-carboxylic acid.
(44) Acide 2-(2-éthylamino-1-méthyléthylthio)-6-(1-hydro xyéthyl) pénème-3-carboxylique (45) Acide 6- (1-hydroxyéthyl) -2- (1-méthyl-3-méthylamino
propylthio)pénème-3-carboxylique.(44) 2- (2-Ethylamino-1-methylethylthio) -6- (1-hydro xyethyl) penem-3-carboxylic acid (45) 6- (1-hydroxyethyl) -2- (1-methyl-3- methylamino
propylthio) penem-3-carboxylic acid.
(46) cide 2-(3-éthylamino-1-méthylpropylthio)-6-(1-hydro
xyéthyl)pénème-3-carboxylique.(46) 2- (3-ethylamino-1-methylpropylthio) -6- (1-hydro) cide
xyethyl) penem-3-carboxylic acid.
(47) 6- (1- Hydroxyéthyl) -2-/I -méthyl-2- (-nitrobenzyIoxy-
carbonylamino)éthylthio]pénème-3-carboxylate de p-nitrobenzyle.(47) 6- (1- Hydroxyethyl) -2- / I -methyl-2- (-nitrobenzyIoxy-
p-nitrobenzyl carbonylamino) ethylthio] penem-3-carboxylate.
(48) 6-(1-Hydroxyéthyl)-2-[2-(p-nitrobenzyloxycarbonylami
no)propylthio]pénème-3-carboxylate de p-nitrobenzyle.(48) 6- (1-Hydroxyethyl) -2- [2- (p-nitrobenzyloxycarbonylami
no) propylthio] p-nitrobenzyl penem-3-carboxylate.
Dans le cas de ceux des composés, énumérés ci-dessus, qui sont des acides, c'est-à-dire les composés N 1 à 8, 10, 12 à 37 et 43 à 46, les sels de sodium et de potassium sont également préférés. Le composé N 8 et ses sels sont les plus appréciés, en particulier dans la con figuration (SR, 6s) -1'- (R). In the case of those of the compounds, listed above, which are acids, i.e. compounds N 1 to 8, 10, 12 to 37 and 43 to 46, the sodium and potassium salts are also preferred. Compound N 8 and its salts are the most preferred, in particular in the (SR, 6s) -1'- (R) configuration.
En raison de la présence d'atomes de carbone asymétriques dans les composés de l'invention, ceux-ci peuvent exister sous la forme de divers stéréoisomères,tant d'isomères optiques que d'isomères géométriques. Tous ces isomères sont représentés ici par une formule unique, mais il est bien évident que la présente invention concerne à la fois les isomères individuels de meme que les mélanges de ceux-ci. Les composés préférés sont ceux dans lesquels l'atome de carbone en position 5 est dans la meme configuration que l'atome correspondant des pénicillines naturelles, c'est-à-dire la configuration R et,par conséquent, les isomères (5R,6S) et (5R,6R) sont tout particulièrement préférés. Lorsque le groupe R1 (en position 6 du système pénème) est un groupe alkyle substitué en position 1 (par exemple un groupe 1-hydroxyéthyle ou 1-t-butyldiméthylsilyloxyéthyle), la configuration préférée du substituant est à nouveau la configuration R. Due to the presence of asymmetric carbon atoms in the compounds of the invention, these can exist as various stereoisomers, both optical isomers and geometric isomers. All of these isomers are represented herein by a single formula, but it is obvious that the present invention relates both to the individual isomers as well as to mixtures thereof. The preferred compounds are those in which the carbon atom in position 5 is in the same configuration as the corresponding atom of natural penicillins, i.e. the R configuration and, therefore, the (5R, 6S isomers ) and (5R, 6R) are very particularly preferred. When the R1 group (at position 6 of the penem system) is an alkyl group substituted at position 1 (eg, 1-hydroxyethyl or 1-t-butyldimethylsilyloxyethyl), the preferred configuration of the substituent is again the R configuration.
Les composés de l'invention peuvent être préparés par les procédés suivants
PROCEDE A.The compounds of the invention can be prepared by the following methods
PROCESS A.
Un mode de réalisation préféré du procédé de l'in- vention est illustré par le schéma réactionnel suivant
Dans les formules ci-dessus, R1, R2, R4, R7, R9 et
A ont les significations précitées et X' représente un atome d'halogène (par exemple un atome de chlore, de brome ou d'iode), un groupe alkylsulfonyloxy (par exemple un groupe méthanesulfonyloxy, éthanesulfonyloxy ou propanesulfonyloxy) ou un groupe arylsulfonyloxy (par exemple un groupe benzènesulfonyloxy ou p-toluènesulfon loxy. Comme exemples de groupes représentés par R8, le groupe protecteur d'un groupe amino, on peut citer des groupes aralkyloxycarbonyle tels que les groupes benzyloxycarbonyle et p-nitrobenzyloxyearbonyle, ou des groupes acétyle.halogénés comme les groupes trifluoroacétyle ou trichloroacétyle
Des exemples de groupes représentés par R7 et R9 comprennent ceux illustrés pour R1 et R2, autres que les groupes comprenant des groupes hydroxy libre ou des groupes carboxy libre, respectivement.In the above formulas, R1, R2, R4, R7, R9 and
A have the above meanings and X 'represents a halogen atom (for example a chlorine, bromine or iodine atom), an alkylsulfonyloxy group (for example a methanesulfonyloxy, ethanesulfonyloxy or propanesulfonyloxy group) or an arylsulfonyloxy group (for example example a benzenesulfonyloxy or p-toluenesulfon loxy group.As examples of groups represented by R8, the protecting group of an amino group, there may be mentioned aralkyloxycarbonyl groups such as benzyloxycarbonyl and p-nitrobenzyloxyearbonyl groups, or halogenated acetyl groups such as trifluoroacetyl or trichloroacetyl groups
Examples of groups represented by R7 and R9 include those illustrated for R1 and R2, other than groups comprising free hydroxy groups or free carboxy groups, respectively.
Dans ce mode de réalisation du procédé de l'invention, le composé thioxopéname de formule (II) est mis à réagir avec le composé de formule (IIIa) pour préparer le composé protégé de formule (V). Cette réaction est de préférence effectuée en présence d'une base et d'un solvant inerte.La nature du solvant utilisé dans cette réaction n'est pas déterminante pourvu qu'il ne produise pas d'effet nuisible sur la réaction, Des exemples de solvants convenables comprennent : des hydrocarbures halogénés (tels que le chloroforme, le chlorure de méthylène et le dichlorure d'éthylène) ; des cétones (telles que l'acétone ou la méthyléthylcétone) ; des éthers (tels que l'éther diéthylique, le tétrahydrofuranne ou le dioxanne) ; des hydrocarbures aromatiques (comme le benzène ou le toluène) ; des nitriles (comme l'acétonitrile) ; des esters (tels que le formiate ou l'acétate d'éthyle ) ; des alcools (comme le méthanol ou l'éthanol) ; des amides (comme le N,N-diméthylformamide ou le N,N-diméthylacétamide) ; le sulfoxyde de diméthyle ; le nitrométhane ; un mélange de deux ou plusieurs de ces solvants organiques ; ou un mélange d'un quelconque de ces solvants organiques avec de l'eau. La nature de la base à utiliser dans cette réaction n'est pas non plus particulièrement déterminante, pourvu que la base n'altière pas d'autres parties du composé, en particulier le noyau B-lactame. Des bases préférées comprennent : des bases organiques comme la triéthylamine, la pyridine, la 2,6-lutidine et la diméthylaniline ; des bicarbonates de métaux alcalins comme le bicarbonate de sodium ; des carbonates de métaux alcalins comme le carbonate de sodium ou le carbonate de potassium ; des carbonates de métaux alcalino-terreux tels que le carbonate de calcium , et des hydrures de métaux alcalins comme l'hydrure de sodium ou l'hydrure de potassium.La température réactionnelle n'est pas non plus déterminante, mais la demanderesse préfère effectuer la réaction à une temDé- rature relativement basse afin d'empocher des réactions secondaires, et, par conséquent,on travaille normalement à des températures allant de--10 C à + l000C La durée requise pour la réaction varie en fonction de la nature des substances de départ et de la température réactionnelle, mais, en général, la réaction est normalement complète au bout de plusieurs minutes à cent heures. In this embodiment of the process of the invention, the thioxopenam compound of formula (II) is reacted with the compound of formula (IIIa) to prepare the protected compound of formula (V). This reaction is preferably carried out in the presence of a base and an inert solvent. The nature of the solvent used in this reaction is not critical so long as it does not adversely affect the reaction. Suitable solvents include: halogenated hydrocarbons (such as chloroform, methylene chloride and ethylene dichloride); ketones (such as acetone or methyl ethyl ketone); ethers (such as diethyl ether, tetrahydrofuran or dioxane); aromatic hydrocarbons (such as benzene or toluene); nitriles (such as acetonitrile); esters (such as formate or ethyl acetate); alcohols (such as methanol or ethanol); amides (such as N, N-dimethylformamide or N, N-dimethylacetamide); dimethyl sulfoxide; nitromethane; a mixture of two or more of these organic solvents; or a mixture of any of these organic solvents with water. The nature of the base to be used in this reaction is also not particularly critical, provided that the base does not damage other parts of the compound, in particular the β-lactam ring. Preferred bases include: organic bases such as triethylamine, pyridine, 2,6-lutidine, and dimethylaniline; alkali metal bicarbonates such as sodium bicarbonate; alkali metal carbonates such as sodium carbonate or potassium carbonate; alkaline earth metal carbonates such as calcium carbonate, and alkali metal hydrides such as sodium hydride or potassium hydride. The reaction temperature is not critical either, but the Applicant prefers to carry out the reaction at a relatively low temperature in order to prevent side reactions, and therefore one normally works at temperatures ranging from - 10 C to + 1000 C The time required for the reaction varies depending on the nature of the substances starting point and reaction temperature, but in general the reaction is normally complete after several minutes to one hundred hours.
Le composé résultant de la formule (V) peut être extrait du mélange réactionnel par des moyens usuels, par exemple comme il suit : addition d'un solvant non miscible à l'eau dans le mélange réactionnel; séparation de la couche organique ; lavage de la couche organique avec de l'eau et ensuite déshydratation de celle-ci avec un agent déshydratant ; et, finalement, élimination du solvant de la couche organique, par distillation, pour obtenir le composé désiré Le composé résultant, peut, si nécessaire, être encore purifié par des moyens usuels, par exemple par recristallisation, reprécipitation ou chromatographie. The compound resulting from formula (V) can be extracted from the reaction mixture by customary means, for example as follows: addition of a solvent immiscible with water in the reaction mixture; separation of the organic layer; washing the organic layer with water and then dehydrating it with a dehydrating agent; and, finally, removing the solvent from the organic layer, by distillation, to obtain the desired compound. The resulting compound can, if necessary, be further purified by usual means, for example by recrystallization, reprecipitation or chromatography.
PROCEDE B.PROCEDURE B.
Un autre mode de réalisation du procédé de l' inYen tion est illustré par le schéma réactionnel suivant
Dans les formules ci-dessus, R1 r R2, R3, R4, R7, R81
R9, R1O et A ont les significations précitées ; des exera- ples préférés des groupes représentés par R1-R4, R7-R9 et
A sont aussi donnés ci-dessus. R10 représente un groupe alkyle, celui-ci étant de préférence un groupe méthyle, éthyle, propyle ou isopropyle.In the above formulas, R1 r R2, R3, R4, R7, R81
R9, R1O and A have the above meanings; preferred examples of the groups represented by R1-R4, R7-R9 and
A are also given above. R10 represents an alkyl group, the latter preferably being a methyl, ethyl, propyl or isopropyl group.
Le procédé de l'invention comprend la réaction du composé de formule (II) avec le composé hydroxy de formule (IIIb) en présence du diester de l'acide azodicarboxylique (IV) et de triphénylphosphine. The process of the invention comprises the reaction of the compound of formula (II) with the hydroxy compound of formula (IIIb) in the presence of the diester of azodicarboxylic acid (IV) and of triphenylphosphine.
Cette réaction est de préférence effectuée en présence d'un solvant inerte dont la nature n'est pas déterminante pourvu qu'il ne produise pas d'effet nuisible sur la réaction. Des solvants convenables comprennent : des éthers tels que l'éther diéthylique, le tétrahydrofuranne, ou le dioxanne ; des hydrocarbures aromatiques comme le benzene ou le toluène des des hydrocarbures halogénés tels que le chlorure de méthylène, le chloroforme ou le dichlorure d'éthylène ; des amides comme le triamide,hexaméthylphosphorique, le N,N-diméthylformamide ou le N,N-dimétbyl- acétamide ; la pyridine ; et des mélanges de deux ou piusieurs de ces solvants organiques:La température à laque 1- le la réaction est effectuée n'est pas non plus particulièrement déterminante, mais la demanderesse préfère effectuer cette réaction à une température relativement basse afin d'empecher des réactions secondaires ; en conséquence, on préfère une température allant de -200C jusqu'au voisinage de la température ambiante. La durée requise pour la réaction varie principalement en fonction de la nature des substances de départ et de la température reactionnelle, mais, en général, la réaction est complète au bout d'une, durée de quelques minutes à 100 heures. This reaction is preferably carried out in the presence of an inert solvent, the nature of which is not critical, provided that it does not adversely affect the reaction. Suitable solvents include: ethers such as diethyl ether, tetrahydrofuran, or dioxane; aromatic hydrocarbons such as benzene or toluene; halogenated hydrocarbons such as methylene chloride, chloroform or ethylene dichloride; amides such as triamide, hexamethylphosphoric acid, N, N-dimethylformamide or N, N-dimethylacetamide; pyridine; and mixtures of two or more of these organic solvents: The temperature at which the reaction is carried out is not particularly critical either, but the Applicant prefers to carry out this reaction at a relatively low temperature in order to prevent reactions. secondary; therefore, a temperature ranging from -200C to around room temperature is preferred. The time required for the reaction varies mainly depending on the nature of the starting materials and the reaction temperature, but, in general, the reaction is complete after a period of from a few minutes to 100 hours.
Lorsque la réaction est terminée, le composé désiré de formule (V) peut être extrait du Anélange réactionnel par des moyens usuels, par exemple comme il suit : addition d'un solvant organique non miscible à l'eau dans le mélange réactionnel ,. séparation de la couche organique lavage de la couche organique avec de l'eau , et séparation du solvant par distillation, -pour obtenir le composé désiré. Ce composé peut, si nécessaire, être encore purifie par des moyens usuels, par exemple par recristallisation, reprécipitation ou chromatographie. When the reaction is complete, the desired compound of formula (V) can be extracted from the reaction mixture by usual means, for example as follows: addition of an organic solvent immiscible with water in the reaction mixture ,. separation of the organic layer washing the organic layer with water, and separation of the solvent by distillation, to obtain the desired compound. This compound can, if necessary, be further purified by usual means, for example by recrystallization, reprecipitation or chromatography.
Lorsque le composé résultant de formule (V) est sous la forme d'un isomère présentant la configuration 5S , il peut etre facilement converti en l'isomère correspondant de configuration 5R, par chauffage dans un solvant organique, tel que le toluène, le xylène, le diméthylformamide ou le diméthylacétamide. When the resulting compound of formula (V) is in the form of an isomer having the 5S configuration, it can be easily converted to the corresponding isomer of the 5R configuration, by heating in an organic solvent, such as toluene, xylene. , dimethylformamide or dimethylacetamide.
Les composés préparés comme décrit par les Procédés
A et B peuvent etre ensuite soumis à 1 'une quelconque ou à plusieurs des réactions suivantes : enlèvement de groupes protecteurs de groupes hydroxy, enlèvement de groupes protecteurs de groupes amino, enlèvement de groupes protecteurs de groupes carboxy, remplacement du groupe représenté par R8 par un groupe de formule :
et salification.Compounds prepared as described by Methods
A and B may then be subjected to any one or more of the following reactions: removal of protecting groups from hydroxy groups, removal of protecting groups from amino groups, removal of protecting groups from carboxy groups, replacement of the group represented by R8 by a group of formula:
and salification.
Enlèvement de baroudes protecteurs de croupes carboxv.Removal of carboxv butt protectors.
Le groupe carboxy protégé représenté par R9 dans le composé obtenu par le Procédé A ou B peut etre converti en un groupe carboxy libre par des moyens usuels. La réac tion nécessaire pour enlever le groupe protecteur varie en fonction de la nature de ce groupe protecteur, mais tout processus connu dans la technique peut etre utilisé. The protected carboxy group represented by R9 in the compound obtained by Method A or B can be converted into a free carboxy group by usual means. The reaction required to remove the protecting group will vary depending on the nature of that protecting group, but any process known in the art can be used.
Par exemple, lorsque le groupe protecteur est un groupe alkyle halogéné, aralkyle on benzhydryle, il peut être enlevé en mettant le composé obtenu par le Procédé A ou B n contact avec un axent réducteur. Dans le cas de groupes alkyle halogenes, (par exemple les groupes 2,2-dibromoéthyle ou 2,2,2-tri- chloroéthyle), un agent réducteur préféré est une combinaison de zinc avec l'acide acétique.Dans le cas de groupes aralkyle (par exemple de groupes benzyle ou p-nitrobenzyle) ou du groupe benzhydryle, un agent réducteur préféré est un agent réducteur catalytique -'(par exemple le palladium sur du charbon) an présence d'hydrogène,
DU un sulfure de :métal alcalin (par exemple le sulfure de sodium ou le sulfure de potassium). la réaction s'effectue normalement en présence d'un solvant dont la nature n'est pas déterminante pourvu qu'il ne produise pas d'effet nuisible sur la réaction.Des solvants préférés sont des alcools -(tels que le méthanol ou ou 1 éthanol) des éthers (tels que le tétrahydrofuranne ou le dioxanne), des acides gras (tels que l'acide acétique) ou un mélange dtun DU plusieurs de ces solvants brganiques avec l'eau
La température réactionnelle est normalement de 0 C jus- qu'an voisinage de la température ambiante. La durée nécessaire pour la réaction dépend des réactif s et de la température réactionnelle, mais la réaction est normale- ment complète en 5 minutes 7 12 heures.For example, when the protecting group is a halogenated alkyl, aralkyl or benzhydryl group, it can be removed by contacting the compound obtained by Method A or B n with a reducing axis. In the case of halogenated alkyl groups, (eg 2,2-dibromoethyl or 2,2,2-trichloroethyl groups), a preferred reducing agent is a combination of zinc with acetic acid. aralkyl (e.g. from benzyl or p-nitrobenzyl groups) or from the benzhydryl group, a preferred reducing agent is a catalytic reducing agent - '(e.g. palladium on carbon) in the presence of hydrogen,
DU an alkali metal sulfide (eg sodium sulfide or potassium sulfide). the reaction is normally carried out in the presence of a solvent, the nature of which is not critical provided that it does not produce an adverse effect on the reaction. Preferred solvents are alcohols - (such as methanol or or 1 ethanol) ethers (such as tetrahydrofuran or dioxane), fatty acids (such as acetic acid) or a mixture of one or more of these organic solvents with water
The reaction temperature is normally 0 ° C. until around room temperature. The time required for the reaction will depend on the reagents and the reaction temperature, but the reaction is normally complete within 5 minutes to 12 hours.
Lorsque la réaction est terminés, le produit peut etre extrait du mélange réactionnel par des moyens usuels, par exemple par séparation des insolubles par filtration, lavage à l'eau de la phase constituée par la solvant organique et déshydratation de celle-ci, puis séparation du solvant par distillation. Si néressaire. le produit peut être encore purifié par des moyens usuels comme la recristallisation, la chromatographie en couche mince, ou la chromatographie en colonne. When the reaction is completed, the product can be extracted from the reaction mixture by usual means, for example by separation of the insolubles by filtration, washing with water of the phase consisting of the organic solvent and dehydration thereof, then separation. of the solvent by distillation. If not interested. the product can be further purified by usual means such as recrystallization, thin layer chromatography, or column chromatography.
Enlèvement de groupes protecteurs de croupes bydroxy et amino.Removal of protective groups from bydroxy and amino buttocks.
Lorsque R7, dans le composé préparé par le Procédé
A ou B, représente un groupe acyloxyalkyle ou un groupe trialkylsilyloxyalkyle et/ou le groupe R8 représente un groupe protecteur d'un groupe amino, les groupes protecteurs peuvent, si nécessaire, etre enlevés par des moyens usuels pour régénérer un groupe hydroxy libre, un groupe amino libre ou (lorsque R2 représente un groupe alkvle) un groupe alkylamino libre.Ces réactions peuvent avoir lieu avant, après ou en meme temps que l'enlèvement, sur du azz groupe protecteur d'un groupe carboxy
Les composés dans lesquels R1 représente un groupe hydroxyalkyle peuvent etre préparés en enlevant, sur le composé de formule (III), le groupe protecteur d'un groupe hydroxy (par exemple un groupe acyle ou un groupe tri aîkylsilyle Lorsque le groupe hydroxy protégé est un groupe acyloxy aliphatique inférieur (par exemple un groupe acétoxy), le groupe protecteur peut etre enlevé en traitant le composé correspondant avec une base, en présence d'un solvant aqueux. il n'y a pas de condition limitative particulière quant å la nature de ce solvant et tout solvant communément utilisé pour une hydrolyse peut être utilisé. Cependant, la demanderesse préfère tout particulièrement l'eau ou un mélange d'eau et d'un solvant organique tel qu'un alcool (par exemple le méthanol, l'éthanol ou le propanol). ou un éther (par exemple le tétrahydrofuranne ou le dioxanne). La base utilisée n'est aussi pas particulièrement déterminante, pourvu qu'elle n'altère pas d'autres parties du composé, en particulier le noyau 8 -lactame. Des bases préférées sont les carbonates de métaux alcalins comme le carbonate de sodium ou le carbonate de potassium.La température réactionnelle n'est pas non plus déterminante, mais la demanderesse préfère une température de 0 C jusqu'au voisinage de la tem- pérature ambiante, afin d'empecher des réactions secondaires. La durée requise pour la réaction varie en fonc tion de la nature des substances de départ et de la température réactionnelle, mais la réaction est normalement complète au bout de 1 à 6 heures.When R7, in the compound prepared by the Process
A or B, represents an acyloxyalkyl group or a trialkylsilyloxyalkyl group and / or the group R8 represents a protecting group of an amino group, the protecting groups can, if necessary, be removed by usual means to regenerate a free hydroxy group, a free amino group or (when R2 represents an alkyl group) a free alkylamino group These reactions can take place before, after or simultaneously with the removal, on azz protecting group of a carboxy group
The compounds in which R1 represents a hydroxyalkyl group can be prepared by removing, on the compound of formula (III), the protecting group of a hydroxy group (for example an acyl group or a trialkylsilyl group when the protected hydroxy group is a lower aliphatic acyloxy group (for example an acetoxy group), the protecting group can be removed by treating the corresponding compound with a base, in the presence of an aqueous solvent. there is no particular limiting condition as to the nature of the substance. this solvent and any solvent commonly used for hydrolysis can be used. However, the applicant very particularly prefers water or a mixture of water and an organic solvent such as an alcohol (for example methanol, ethanol). or propanol) or an ether (for example tetrahydrofuran or dioxane). The base used is also not particularly critical, provided that it does not adversely affect other parts of the compound, in particular the 8-lactam nucleus. Preferred bases are alkali metal carbonates such as sodium carbonate or potassium carbonate. The reaction temperature is not critical either, but the Applicant prefers a temperature from 0 ° C. to around room temperature. , in order to prevent side reactions. The time required for the reaction will vary depending on the nature of the starting materials and the reaction temperature, but the reaction is normally complete after 1 to 6 hours.
Lersque le groupe représenté par R7 est un groupe aralkyloxycarbonyloxyalkyle ïpar exemple un groupe 1-benzyloxycarbonyloxyéthyle ou un groupe 1 - (p-nitrobenzyloxy- carbonyloxy)éthyleg, le groupe protecteur peut être enlevé en mettant le composé correspondant en contact avec un agent réducteur. L'agent réducteur et les conditions de réaction qui peuvent être mis en oeuvre sont les memes que ceux qui peuvent être utilisés pour l'enlèvement de groupes aralkyle sur les groupes carboxy protégés R9. En conséquence, en choisissant des groupes protecteurs convenables, il- est possible d'enlever simultanément les groupes protecteurs sur R7 et R9. If the group represented by R7 is an aralkyloxycarbonyloxyalkyl group, for example a 1-benzyloxycarbonyloxyethyl group or a 1 - (p-nitrobenzyloxycarbonyloxy) ethyl group, the protecting group can be removed by contacting the corresponding compound with a reducing agent. The reducing agent and the reaction conditions which can be carried out are the same as those which can be used for the removal of aralkyl groups on the protected carboxy groups R9. Accordingly, by choosing suitable protecting groups, it is possible to simultaneously remove the protecting groups on R7 and R9.
7
Lorsque le groupe représenté par R est un groupe trialkylsilyloxyalkyle (par exemple un groupe 1-t-butyl diméthylsilyloxyéthyle), le groupe protecteur peut être enlevé en traitant le composé correspondant par le fluorure de tétrabutylammonium dans un solvant convenable dont la nature n'est pas déterminante, pourvu qu'il ne produise pas d'effet nuisible sur la réaction. Des solvants convenables sontdes éthers comme le tétrahydrofuranne ou le dioxanne. La réaction est normalement effectuée au voisinage de la température ambiante et exige normalement de 10 à 18 heures.7
When the group represented by R is a trialkylsilyloxyalkyl group (for example a 1-t-butyl dimethylsilyloxyethyl group), the protecting group can be removed by treating the corresponding compound with tetrabutylammonium fluoride in a suitable solvent, the nature of which is not. determinative, provided it does not adversely affect the reaction. Suitable solvents are ethers such as tetrahydrofuran or dioxane. The reaction is normally carried out at around room temperature and normally requires 10 to 18 hours.
Les composés de formule (I) dans lesquels R3 représente un atome d'hydrogène, c'est-à-dire les composés amino et alkylamino, peuvent être préparés par enlèvement du groupe aralkyloxycarbonyle (par exemple le groupe benzylo- xycarbonyle ou --n itrobenzyloxycarbonyle) représenté par
R8 dans le composé de formule (III). Cet enlèvement est de préférence effectué par réduction: Les agents réducteurs et les conditions réactionnelles qui sont utilisés peuvent être les mêmes que ceux qui peuvent etre utilisés pour l'enlèvement de groupes aralkyle sur le groupe carboxy protégé représenté par R9. En conséquence, en choisissant des groupes protecteurs convenables, il est possible d'enlever simultanément des groupes protecteurs sur R8 et R9.The compounds of formula (I) in which R3 represents a hydrogen atom, i.e. the amino and alkylamino compounds, can be prepared by removing the aralkyloxycarbonyl group (for example the benzylo-xycarbonyl group or --n itrobenzyloxycarbonyle) represented by
R8 in the compound of formula (III). This removal is preferably effected by reduction: The reducing agents and reaction conditions which are used can be the same as those which can be used for the removal of aralkyl groups on the protected carboxy group represented by R9. Accordingly, by choosing suitable protecting groups, it is possible to simultaneously remove protecting groups on R8 and R9.
Conversion du troupe amino en un groupe imldovle. Conversion of the amino group to an imldovle group.
Un composé de formule (I) dans laquelle R3 représente un groupe de formule
(dans laquelle R5 et R5 ont les significations précitées), peut être préparé en mettant le composé correspondant dans lequel R3 représente un atome d'hydrogène, c'est-à-dire un composé amino ou alkylamino, en contact avec un imide-ester de formule (VI)
(dans laquelle R5 et R6 ont les significations précitées et R11 représente un groupe alkyle, par exemple un groupe méthyle, éthyle, propyle ou isopropyle).A compound of formula (I) in which R3 represents a group of formula
(in which R5 and R5 have the above meanings), can be prepared by bringing the corresponding compound in which R3 represents a hydrogen atom, that is to say an amino or alkylamino compound, in contact with an imide-ester of formula (VI)
(in which R5 and R6 have the above meanings and R11 represents an alkyl group, for example a methyl, ethyl, propyl or isopropyl group).
La réaction est de préférence effectuée en présence d'un solvant dont la nature n'est pas déterminante , cependant, lorsque la substance de départ est un composé dans lequel R3 représente un atome d'hydrogène et R4 représente un groupe caoxyliqu libre, la demanderesse préfère utiliser, en tant que solvant, une solution tampon de phosphate qui maintient le pH du mélange réactionnel à une valeur d'environ 8. La réaction est de préférence effectuée à une température relativement basse, par exemple de OoC jusqu'au voisinage de la température ambiante, et la durée requise pour cette réaction est normalement de 10 minutes à 2 heures. The reaction is preferably carried out in the presence of a solvent, the nature of which is not critical, however, when the starting substance is a compound in which R3 represents a hydrogen atom and R4 represents a free caoxylic group, the applicant prefers to use, as the solvent, a phosphate buffer solution which maintains the pH of the reaction mixture at a value of about 8. The reaction is preferably carried out at a relatively low temperature, for example from 0oC to around room temperature, and the time required for this reaction is normally 10 minutes to 2 hours.
Salification.Salification.
Les acides carboxyliques de formule (I), c'est-à-dire les composés dans lesquels R4 représente un groupe carboxy libre, peuvent être transformés en leurs sels pharmaceutiquement acceptables correspondants. Des exemples de tels sels comprennent des sels de métaux (en particulier les sels de lithium, de sodium, de potassium, de calcium ou de maanésizm), des sels d'ammonium et des sels diamines orqaniques (en particulier les sels de cyclohexylammonium, diisopropylammonium ou triéthylammonium), de préférence les sels de sodium ou de potassium. La réaction de salification peut être effectuée par des processus bien connus dans la technique, soit avant, soit après séparation de l'acide carboxylique correspondant au sein du mélange réactionnel. The carboxylic acids of formula (I), that is to say the compounds in which R4 represents a free carboxy group, can be converted into their corresponding pharmaceutically acceptable salts. Examples of such salts include metal salts (especially lithium, sodium, potassium, calcium or maanesizm salts), ammonium salts and organic diamine salts (especially cyclohexylammonium, diisopropylammonium salts or triethylammonium), preferably the sodium or potassium salts. The salification reaction can be carried out by procedures well known in the art, either before or after separation of the corresponding carboxylic acid from the reaction mixture.
Le composé désiré, préparé comme décrit ci-dessus, peut être extrait de son mélange réactionnel par des moyens usuels et, si nécessaire, encore purifié par recristallisation, -chromatographie en couche mince ou chromatographie en colonne. The desired compound, prepared as described above, can be extracted from its reaction mixture by usual means and, if necessary, further purified by recrystallization, thin layer chromatography or column chromatography.
Les substances de départ utilisées dans le procédé de la présente invention, c'est-à-dire les composés de formule (II), peuvent être préparés par exemple comme illustré par le schéma réactionnel suivant
Dans les formules ci-dessus, R7 et R9 ont la signification précitée, R12 représente un groupe alkyle inférieur, par exemple un groupe méthyle, éthyle, propyle ou isopropyle et Y représente un atome d'halogène, par exemple un atome de chlore ou de brome. In the above formulas, R7 and R9 have the above meaning, R12 represents a lower alkyl group, for example a methyl, ethyl, propyl or isopropyl group and Y represents a halogen atom, for example a chlorine or chlorine atom. bromine.
Dans ce schéma réactionnel, le composé de formule (vil) est mis à réagir avec le disulfure de carbone en présence d'une base (par exemple le lithium-hexaméthyldisilazane) et ensuite avec le phosgène, pour donner le composé de formule (VIII). Ce dernier est ensuite mis à réagir avec un agent d'halogénation (par exemple le chlore ou le chlorure de sulfuryle) pour donner le composé de formule (IX) qui est ensuite soumis à une réaction de fermeture de cycle ou cyclisation en présence d'une base (telle que la méthylamine ou 1' éthylamine), ce qui donne la substance de départ désirée de formule (II). In this reaction scheme, the compound of formula (vil) is reacted with carbon disulfide in the presence of a base (eg lithium-hexamethyldisilazane) and then with phosgene, to give the compound of formula (VIII) . The latter is then reacted with a halogenating agent (for example chlorine or sulfuryl chloride) to give the compound of formula (IX) which is then subjected to a ring closure or cyclization reaction in the presence of a base (such as methylamine or ethylamine), which gives the desired starting material of formula (II).
Les composés de l'invention se sont révélés présenter d'excellentes activités anti-bactériennes vis-à-vis d'une gamme étendue de microorganismes pathogènes. La méthode de dilution avec plaque d'agar montre une excellente activité anti-bactérienne à la fois vis-à-vis de microorganismes Gram positifs (comme Staphylococcus aureus et
Bacillus subtilis) et de micro-organismes Gram négatifs (tels que Escherichia coli, -Shiaella flexneri, Klebsiella pneumoniae, proteus vulgaris et Pseudomonas aeruginosa).The compounds of the invention have been found to exhibit excellent anti-bacterial activities against a wide range of pathogenic microorganisms. The agar plate dilution method shows excellent anti-bacterial activity against both Gram-positive microorganisms (such as Staphylococcus aureus and
Bacillus subtilis) and Gram negative microorganisms (such as Escherichia coli, -Shiaella flexneri, Klebsiella pneumoniae, proteus vulgaris and Pseudomonas aeruginosa).
Les concentrations minimales d'inhibition pour l'un des composés de l'inyention, à savoir l'acide (5R,6S)-2-(2amino-1-méthyléthylthio)-6-[(R)-1-hydroxyéthyl] pénème-3-carboxylique (composé N 8) et d'un composé antérieurement décrit, l'acide (5R, 6S)-2-(2-aminoéthylthio)-6-[(R)-1-hydroxyéthyl]pénème-3-carboxylique, sont données (en ug/ml) sur le tableau suivant, vis-à-vis de divers micro-organismes.The minimum inhibitory concentrations for one of the compounds of the invention, namely the acid (5R, 6S) -2- (2 amino-1-methylethylthio) -6 - [(R) -1-hydroxyethyl] penem -3-carboxylic acid (compound N 8) and a previously described compound, (5R, 6S) -2- (2-aminoethylthio) -6 - [(R) -1-hydroxyethyl] penem-3-carboxylic acid , are given (in μg / ml) in the following table, with respect to various microorganisms.
Tableau
<tb> <SEP> Microorganisme <SEP> Composé
<tb> <SEP> A <SEP> B
<tb> Escherichia <SEP> coli <SEP> NIHJ <SEP> 0,1 <SEP> 0,4
<tb> Escherichia <SEP> coli <SEP> 609 <SEP> 0,1 <SEP> 0,8
<tb> Shiaella <SEP> flexneri <SEP> 2A <SEP> 0,05 <SEP> 0,8
<tb> Kiebsiella <SEP> pneumonies <SEP> 806 <SEP> 0,1 <SEP> 0,8
<tb> Klebsiella <SEP> pneumonias <SEP> 846 <SEP> 0,2 <SEP> 0,8
<tb> Salmonella <SEP> enteritidis <SEP> G <SEP> 0,1 <SEP> 0,8
<tb>
Le Composé A est le composé de l'invention et le
Composé B est le composé connu.On peut voir que le composé de l'invention présente, par rapport au composé connu, une activité beaucoup plus grande, meme si l'activité du composé connu est en elle-meme extrêmement bonne. Cependant, lorsque les Composés A et B sont injectés par voie intraveineuse à des souris, le Composé B tue celles-ci pour une dose de 500 à 1000 mg/kg, tandis que le Composé
A ne produit pas d'effet nuisible à une dose de 1000 mg/kg, ce qui montre que sa toxicité aiguë est beaucoup plus faible.<tb><SEP> Microorganism <SEP> Compound
<tb><SEP> A <SEP> B
<tb> Escherichia <SEP> coli <SEP> NIHJ <SEP> 0.1 <SEP> 0.4
<tb> Escherichia <SEP> coli <SEP> 609 <SEP> 0.1 <SEP> 0.8
<tb> Shiaella <SEP> flexneri <SEP> 2A <SEP> 0.05 <SEP> 0.8
<tb> Kiebsiella <SEP> pneumonia <SEP> 806 <SEP> 0.1 <SEP> 0.8
<tb> Klebsiella <SEP> pneumonias <SEP> 846 <SEP> 0.2 <SEP> 0.8
<tb> Salmonella <SEP> enteritidis <SEP> G <SEP> 0.1 <SEP> 0.8
<tb>
Compound A is the compound of the invention and the
Compound B is the known compound. It can be seen that the compound of the invention exhibits, compared to the known compound, a much greater activity, even though the activity of the known compound is in itself extremely good. However, when Compounds A and B are injected intravenously into mice, Compound B kills mice at a dose of 500 to 1000 mg / kg, while Compound
A does not produce an adverse effect at a dose of 1000 mg / kg, which shows that its acute toxicity is much lower.
En conséquence, les composés de l'invention peuvent être utilisés pour le traitement de maladies provoquées par de nombreux microorganismes pathogènes Dans ce but, les composés de l'invention peuvent être administrés oralement (par exemple sous la forme de comprimés, capsules, granulés, poudres ou sirops) ou parentéralement (par exemple par injection intraveineuse ou injection intramusculaire). La dose varie en fonction de l'âge, du poids du ccrps et de l'état du patient, ainsi que de la voie et du type d'administration, mais, en général, les composés de l'invention peuvent être administrés à une dose journalière de 250 à 3000 mg dans le cas d'adultes, soit sous la forme d'une dose unique, soit sous la forme d'une dose fragmentée en une pluralité de doses élémentaires. Accordingly, the compounds of the invention can be used for the treatment of diseases caused by many pathogenic microorganisms. For this purpose, the compounds of the invention can be administered orally (eg in the form of tablets, capsules, granules, powders or syrups) or parenterally (eg by intravenous injection or intramuscular injection). The dose will vary depending on the age, body weight and condition of the patient, as well as the route and type of administration, but, in general, the compounds of the invention can be administered to a patient. daily dose of 250 to 3000 mg in the case of adults, either in the form of a single dose or in the form of a dose divided into a plurality of elementary doses.
La préparation des composés de l'invention est en outre illustrée par les exemples suivants, tandis que la préparation des substances de départ utilisées dans ces exemples est illustrée par les préparations suivantes.The preparation of the compounds of the invention is further illustrated by the following examples, while the preparation of the starting materials used in these examples is illustrated by the following preparations.
EXEMPLE 1.EXAMPLE 1.
(5S, 6S)-6-[(R)-1-t-Butyldiméthylsilyloxyéthyl]-2-(1-méthyl =nltrobenzvloxvcarbonvlaminoéthvlthîo) pénème-3-carboxv- late de p-nitrobenzyle.(5S, 6S) -6 - [(R) -1-t-Butyldimethylsilyloxyethyl] -2- (1-methyl = nltrobenzvloxvcarbonvlaminoéthvlthîo) p-nitrobenzyl penem-3-carboxylate.
A une solution de 472 mg de triphénylphosphine dans 30 ml de tétrahydrofuranne, on ajoute 283 ul d'azodicarboxylate de diéthyle, sous un courant d'azote, en refroidissant avec de la glace, et on agite ensuite le mélange pen dant 10 minutes. Au mélange résultant, on ajoute goutte à goutte,en refroidissant avec de la glace, une solution de 305 mg de 1-p-nitrobenzyloxycarbonyloxycarbonylamino-2 propanol et 596 mg de (5S, 6S)-6-[(R)-1-t-butyl diméthyl- s ilyloxyéthyl/- 2- thioxopéname- 3- carboxylate de p-nitrobenzyle dans 5 ml de tétrahydrofuranne. Le mélange est agité sousrefroiaissement à la glace et ensuite à la température ambiante pendant 1 heures, puis soumis à une extraction avec de l'acétate d'éthyle.L'extrait est lavé avec une solution aqueuse saturée de chlorure de sodium et déshydraté sur du sulfate de magnésium. Apres élimination du solvant par distillation, le résidu résultant est soumis à une chromatographie en colonne à travers un gel de silice, l'élution s'effectuant avec un mélange 20:1 en volume de benzène et d'acétate d'éthyle. Le produit ainsi obtenu est encore purifie par chromatographie à travers une colonne Lobar, l'élution s'effectuant avec un mélange 15:1 en volume de benzène et d'acétate d'éthyle, ce qui donne 185 mg de l'isomère A qui présente la plus faible polarité et 103 mg d'isomère B ayant la plus grande polarité. To a solution of 472 mg of triphenylphosphine in 30 ml of tetrahydrofuran is added 283 µl of diethyl azodicarboxylate under a stream of nitrogen, cooling with ice, and the mixture is then stirred for 10 minutes. To the resulting mixture was added dropwise, while cooling with ice, a solution of 305 mg of 1-p-nitrobenzyloxycarbonyloxycarbonylamino-2 propanol and 596 mg of (5S, 6S) -6 - [(R) -1- p-nitrobenzyl t-butyl dimethyl-s ilyloxyethyl / - 2-thioxopenam-3-carboxylate in 5 ml of tetrahydrofuran. The mixture is stirred under ice cold and then at room temperature for 1 hour, then extracted with ethyl acetate. The extract is washed with saturated aqueous sodium chloride solution and dried over sodium chloride. magnesium sulfate. After removing the solvent by distillation, the resulting residue is subjected to column chromatography through silica gel, elution being carried out with a 20: 1 by volume mixture of benzene and ethyl acetate. The product thus obtained is further purified by chromatography through a Lobar column, the elution being carried out with a 15: 1 mixture by volume of benzene and ethyl acetate, which gives 185 mg of isomer A which has the lowest polarity and 103 mg of isomer B with the highest polarity.
Isomère A. Isomer A.
Spectre de résonance magnétique nucléaire (CDCl3) dppm 0,12 (6H, singulet), 0,90 (9H, singulet), 1,45 (3H, doublet J = 6,0 Hz), 1,2-1,6 (3H, multiplet), 3,1-3,7 (3H, multiplet), 3,90 (1H, doublet doublé, J = 4,0 et 10,0 Hz), 4,1-4,6 (1H, multiplet), 5,1-9 (2H, singulet), 5,22; 5,45 (2H, AB-quartet, J = 14,0 Hz), 5,72 (1H, doublet, J = 4,0 Hz), 7,48 , 8,18 (4H, A2B2, J = 8,4 Hz), 7,62 ; 8,18 (4H, A2B2, J = 8,4 Hz).Nuclear Magnetic Resonance Spectrum (CDCl3) dppm 0.12 (6H, singlet), 0.90 (9H, singlet), 1.45 (3H, doublet J = 6.0Hz), 1.2-1.6 ( 3H, multiplet), 3.1-3.7 (3H, multiplet), 3.90 (1H, doubled doublet, J = 4.0 & 10.0Hz), 4.1-4.6 (1H, multiplet ), 5.1-9 (2H, singlet), 5.22; 5.45 (2H, AB-quartet, J = 14.0Hz), 5.72 (1H, doublet, J = 4.0Hz), 7.48, 8.18 (4H, A2B2, J = 8, 4Hz), 7.62; 8.18 (4H, A2B2, J = 8.4Hz).
Spectre d'absorption infrarouge (CHC13) V maXcm : 3450, 1790, 1730, 1710. Infrared absorption spectrum (CHC13) V maXcm: 3450, 1790, 1730, 1710.
Isomère 3.Isomer 3.
Spectre de résonance magnétique nucléaire (CDCl3) # Sppm 0,13 (6H, singulet), 0,90 (9H, singulet), 1,1-1,6 (3H, multiplet), 1,46 (3H, doublet, J = 6,0 Hz), 3,3-3,7 (3H, multiplet), 3,91 (1H, doublet doublé, J = 4,0 et 10,0 Hz), 4,1-4,6 (1H, multiplet), 5,20 (2H, singulet), 5,22 ; 5,45 (2H, AB-quartet, J=14,0 Hz), 7,50 ; 8,18 (4H, A2B2, J = 8,4 Hz), 7,62 ; 8,18 (4E, A2B2, J = 8,4 Hz), 5,68 (1H, doublet, J = 4,0 Hz). Nuclear Magnetic Resonance Spectrum (CDCl3) # Sppm 0.13 (6H, singlet), 0.90 (9H, singlet), 1.1-1.6 (3H, multiplet), 1.46 (3H, doublet, J = 6.0Hz), 3.3-3.7 (3H, multiplet), 3.91 (1H, doubled doublet, J = 4.0 & 10.0Hz), 4.1-4.6 (1H , multiplet), 5.20 (2H, singlet), 5.22; 5.45 (2H, AB-quartet, J = 14.0Hz), 7.50; 8.18 (4H, A2B2, J = 8.4Hz), 7.62; 8.18 (4E, A2B2, J = 8.4Hz), 5.68 (1H, doublet, J = 4.0Hz).
Spectre d'absorption infrarouge (CHCl3) smaxcm 3450, 1790, 1730, 1710.Infrared absorption spectrum (CHCl3) smaxcm 3450, 1790, 1730, 1710.
EXEMPLE 2.EXAMPLE 2.
On répète le processus de l'exemple 1, mais en utilisant 254 mg de (R)-1-p- nitrobenzyloxycarbonylamino-2-propa- nol et 497 mg de (5S, 6S)-6-[(R)-1-t-butyldiméthylsilyloxy- éthyl)-2-thioxopéname-3-carboxylate de -nitrobenzyle, ce qui donne 246 mg de l'isomère A du produit de l'exemple 1. The procedure of Example 1 is repeated, but using 254 mg of (R) -1-p-nitrobenzyloxycarbonylamino-2-propanol and 497 mg of (5S, 6S) -6 - [(R) -1- -nitrobenzyl t-butyldimethylsilyloxyethyl) -2-thioxopenam-3-carboxylate to give 246 mg of the A-isomer of the product of Example 1.
EXEMPLE 3.EXAMPLE 3.
(5S,6S)-6-[(R)-1-t-Butyldiméthylsilyloxyéthyl] - 2 - (1 -méthvî-1 -o-nitrobenzvloxvcarbonvlaminoéthylthio) péné - me-3-carboxylate de p-nitrobenzyle. (5S, 6S) -6 - [(R) -1-t-Butyldimethylsilyloxyethyl] - 2 - (1 -methvî-1 -o-nitrobenzvloxvcarbonvlaminoethylthio) pene-me-3-carboxylate p-nitrobenzyl.
Isomère A. Isomer A.
A une solution de 185 mg. de l'isomère A du (5s,6s)- 6-[(R)-1-t-butyldiméthylsilyloxyéthyl]-2-(1-méthyl-2-p-ni trobenzyloxycarbonylaminoéthylthio) pénème-3-carboxylate de p-nitrobenzyle dans du xylène, on ajoute 15 mg d'hydroquinone et on chauffe ensuite le mélange sur un bain d'huile, à 1500C, sous un courant d'azote, pendant 1 heure. Has a solution of 185 mg. isomer A of (5s, 6s) - 6 - [(R) -1-t-butyldimethylsilyloxyethyl] -2- (1-methyl-2-p-ni trobenzyloxycarbonylaminoethylthio) p-nitrobenzyl penem-3-carboxylate in xylene, 15 mg of hydroquinone are added and the mixture is then heated on an oil bath at 1500C under a stream of nitrogen for 1 hour.
Après élimination du solvant par distillation, le résidu résultant est purifié par chromatographie à travers une colonne Lobar, l'élution s'effectuant avec un mélange 6:1 en volume de benzène et d'acétate d'éthyle, ce qui donne le produit désiré et la substance de départ. La substance de départ récupérée est chauffée de la meme manière que ci-dessus, ce qui donne davantage du produit désiré. Le rendement total est de 138 mg (75 %).After removing the solvent by distillation, the resulting residue is purified by chromatography through a Lobar column, the elution being carried out with a 6: 1 mixture by volume of benzene and ethyl acetate, to give the desired product. and the starting material. The recovered starting material is heated in the same manner as above, resulting in more of the desired product. The total yield is 138 mg (75%).
Spectre de résonance magnétique nucléaire (CDCl3) bppm 0,03 (3H, singulet), 0,06 (3H, singulet), 0,83 (9H, singulet), 1,23 (3H, doublet, J = 6,0 Hz), 1,1-1,5 (3H, multiplet), 3,0-3,6 (3H, multiplet), 3,71 (1H, doublet doublé, -J = 2,0 et 4,0 Hz), 3,9-4,4 (1H, multiplet), 5,17 (2H, singulet), 5,18 . 5,38 (2H, AB-quartet, J = 14,0 Hz), 5,61 (1H, doublet, J = 2,0 Hz), -7,48 ; 8,1-6 (4H, A2B2, J = 8,8 Hz), 7,60 ; 8,16 (4H, A2B2, J = 8,8 Hz). Nuclear Magnetic Resonance Spectrum (CDCl3) bppm 0.03 (3H, singlet), 0.06 (3H, singlet), 0.83 (9H, singlet), 1.23 (3H, doublet, J = 6.0Hz ), 1.1-1.5 (3H, multiplet), 3.0-3.6 (3H, multiplet), 3.71 (1H, doubled doublet, -J = 2.0 and 4.0Hz), 3.9-4.4 (1H, multiplet), 5.17 (2H, singlet), 5.18. 5.38 (2H, AB-quartet, J = 14.0Hz), 5.61 (1H, doublet, J = 2.0Hz), -7.48; 8.1-6 (4H, A2B2, J = 8.8Hz), 7.60; 8.16 (4H, A2B2, J = 8.8Hz).
Isomère B
En suivant le même processus que pour la préparation de l'isomère A, on obtient 59 mg du composé désiré à partir de 90 mg de l'isomère B du (5S,6S)-6-J(R)-1-t butyldiméthylsilyloxyéthyl]-2-(1-méthyl-2-p-nitrobenzyloxy carbonylaminoéthylthio)pénème-3-carboxylate de p-nitrobenzyle.Isomer B
Following the same procedure as for the preparation of isomer A, 59 mg of the desired compound are obtained from 90 mg of isomer B of (5S, 6S) -6-J (R) -1-t butyldimethylsilyloxyethyl ] -2- (1-methyl-2-p-nitrobenzyloxy carbonylaminoethylthio) p-nitrobenzyl penem-3-carboxylate.
Spectre de résonance magnétique nucléaire (CDCl3) 6ppm 0,03 (3H, singulet), 0,06 (3H, singulet), 0,83 (9H, singulet), 1,26 (3H, doublet, J = 6,0 Hz), 1,2-1,6 (3H, multiplet), 3,3-3,7 (3H, multiplet), 3,73 (1H, doublet doublé, J = 2,0 et 4,0 Hz), 4,0-4,5 (1H, multiplet), 5,20 (2H, singulet), 5,25 ; 5,43 (2H, AB-quartet, J = 14,0 Hz), 5,65 (1H, doublet, J = 2,0 Hz), 7,50 ; 8,22 (H, A2B, J = 8,8 Hz), 7,62 , 8,22 (4H, A2B2, J = 8,8 Hz).Nuclear Magnetic Resonance Spectrum (CDCl3) 6ppm 0.03 (3H, singlet), 0.06 (3H, singlet), 0.83 (9H, singlet), 1.26 (3H, doublet, J = 6.0Hz ), 1.2-1.6 (3H, multiplet), 3.3-3.7 (3H, multiplet), 3.73 (1H, doubled doublet, J = 2.0 and 4.0Hz), 4 , 0 - 4.5 (1H, multiplet), 5.20 (2H, singlet), 5.25; 5.43 (2H, AB-quartet, J = 14.0Hz), 5.65 (1H, doublet, J = 2.0Hz), 7.50; 8.22 (H, A2B, J = 8.8Hz), 7.62, 8.22 (4H, A2B2, J = 8.8Hz).
EXEMPLE 4. EXAMPLE 4.
(5R, 6S)-6-[(R)-1-Hydroxyéthyl]-2-(1-méthyl-2-p-nitrobenzyloxycarbonylaminoéthylthio)pénème-3-carboxylate de p-nitro benzvle. (5R, 6S) -6 - [(R) -1-Hydroxyethyl] -2- (1-methyl-2-p-nitrobenzyloxycarbonylaminoethylthio) p-nitro benzyl penem-3-carboxylate.
Isomère A. Isomer A.
A une solution de 158 mg de l'isomère A du (SR,6S)- 6-(R) -1 -t-butyldiméthylsiîyloxyéthyl/-2- (1-méthyl-2-- nitrobenzyloxycarbonylaminoéthylthio)pénème-3-carboxylate de p-nitrobenzyle dans 4,5 ml de tétrahydrofuranne, on ajoute 177 pl d'acide acétique et 462 mg de fluorure de tétrabutylammonium, puis on laisse le mélange au repos, à la température ambiante, pendant 24 heures Le mélange est dilué avec de l'acétate d'éthyle et lavé successivement avec une solution aqueuse saturée de chlorure de sodium, une solution aqueuse à 5 X en poids/volume de bicarbonate de sodium et une solution aqueuse saturée de chlorure de sodium. Après distillation du solvant, le résidu est purifié par chromatographie à travers une colonne
Lobar (produit de Merck & Ca Inc.), l'élution s'effec- tuant avec un mélange 2:1 en volume de chlorure de méthylène et d'acétate d'éthyle, ce qui donne 79 mg du produit désiré.Has a solution of 158 mg of the A-isomer of (SR, 6S) - 6- (R) -1 -t-butyldimethylsiloxyethyl / -2- (1-methyl-2-- nitrobenzyloxycarbonylaminoethylthio) penem-3-carboxylate of p -nitrobenzyl in 4.5 ml of tetrahydrofuran, 177 μl of acetic acid and 462 mg of tetrabutylammonium fluoride are added, then the mixture is left to stand at room temperature for 24 hours The mixture is diluted with ethyl acetate and washed successively with a saturated aqueous solution of sodium chloride, a 5% w / v aqueous solution of sodium bicarbonate and a saturated aqueous solution of sodium chloride. After distillation of the solvent, the residue is purified by chromatography through a column.
Lobar (product of Merck & Ca Inc.) eluting with a 2: 1 by volume mixture of methylene chloride and ethyl acetate to give 79 mg of the desired product.
Spectre de résonance magnétique nucléaire (diméthylformam-ide heptadeutéré) 6 ppm 1,32 (3H, doublet, J = 6,0 Hz), 1,2-1,6 (3H, multiplet), 3,1-3,8 (3H, multiplet), 3,8-4,4 (3H, multiplet), 5,28 (2H, singulet), 5,37 ; 5,65 (2H, AB-quartet, J = 14,0 Hz), 5,85 (1H, doublet, J = 1,5 Hz), 7,69 ; 8,27 (4H, A2B2, J = 9,0 Hz), 7,81 ; 8,27 (4H, A2B2, J = 9,0 Hz), 7,7-7,9 (1H).Nuclear magnetic resonance spectrum (heptadeuterated dimethylformam-ide) 6 ppm 1.32 (3H, doublet, J = 6.0Hz), 1.2-1.6 (3H, multiplet), 3.1-3.8 ( 3H, multiplet), 3.8-4.4 (3H, multiplet), 5.28 (2H, singlet), 5.37; 5.65 (2H, AB-quartet, J = 14.0Hz), 5.85 (1H, doublet, J = 1.5Hz), 7.69; 8.27 (4H, A2B2, J = 9.0Hz), 7.81; 8.27 (4H, A2B2, J = 9.0Hz), 7.7-7.9 (1H).
Spectre d'absorption infrarouge (KBr)V max cm 3450, 1775, 1700, 1690.Infrared absorption spectrum (KBr) V max cm 3450, 1775, 1700, 1690.
Isomère B.Isomer B.
En -suivant le même processus que pour la préparation de l'isomère A, on obtient 59 mg du produit désiré à partir de 90 mg de l'isomère B du (5R,6S)-6-g(R)-l-t-bu- tyldiméthylsilyloxyéthyl]-2-(1-méthyl-2-p-nitrobenzyloxycarbonylaminoéthyl)pénème-3-carboxylate de p- nitrobenzyle. By following the same procedure as for the preparation of isomer A, 59 mg of the desired product are obtained from 90 mg of isomer B of (5R, 6S) -6-g (R) -lt-bu - Tyldimethylsilyloxyethyl] -2- (1-methyl-2-p-nitrobenzyloxycarbonylaminoethyl) p-nitrobenzyl penem-3-carboxylate.
Spectre de résonance magnétique nucléaire (CDCl3) a ppm 1,36 (3H, doublet, J = 6,0 Hz), 1,2-1,6 (3H, multiplet), 2,62 (1H, large singulet), 3,25-3,65 (3H, multiplet), 3,68 (1H, doublet doublé, J = 1,4 et 6,5 Hz), 4,0-4,4 (1H, multiplet), 5,18 (2H, singulet), 5,15 ; 5,37 (2H, AB-quartet, J =14,0 Hz), -5,2-5,6 (1H), 5,60 (1H, doublet, J = 1,4 Hz), 7,48 ; 8,19 (4H, A2B2, J = 8,8 Hz), 7,59 ; 8,19 (4H, A2B2, J = 8,8 Hz). -1
Spectre d'absorption infrarouge (CHC13)maXcm : 3450, 1795, 1730, 1700.Nuclear Magnetic Resonance Spectrum (CDCl3) at ppm 1.36 (3H, doublet, J = 6.0Hz), 1.2-1.6 (3H, multiplet), 2.62 (1H, broad singlet), 3 , 25-3.65 (3H, multiplet), 3.68 (1H, doubled doublet, J = 1.4 & 6.5Hz), 4.0-4.4 (1H, multiplet), 5.18 ( 2H, singlet), 5.15; 5.37 (2H, AB-quartet, J = 14.0Hz), -5.2-5.6 (1H), 5.60 (1H, doublet, J = 1.4Hz), 7.48; 8.19 (4H, A2B2, J = 8.8Hz), 7.59; 8.19 (4H, A2B2, J = 8.8Hz). -1
Infrared absorption spectrum (CHC13) maXcm: 3450, 1795, 1730, 1700.
Spectre d'absorption ultraviolette (éthanol)maxnm 265, 338. Ultraviolet absorption spectrum (ethanol) maxnm 265, 338.
EXEMPLE 5.EXAMPLE 5.
Acide (5R, 6S)-2-(2-amino-1-méthyléthylthio)-6-[(R)-1-hydroxyéthyl] pénème-3-carboxylique.(5R, 6S) -2- (2-Amino-1-methylethylthio) -6 - [(R) -1-hydroxyethyl] penem-3-carboxylic acid.
Isomère A. Isomer A.
Dans 10 ml de tétrahydrofuranne, on dissout 75 mg de l'isomère A du (5R, 6S)-6-[(R)-1-hydroxyéthyl]-2-(1-mé- thyl-2-p-nitrobenzyloxyearbonylaminoéthylthio)pénème-3- carboxylate de p-nitrobenzyle.A la solution résultante, on ajoute 10 ml d'une solution tampon de phosphate (pH 7,1) et 160 mg de palladium sur charbon (d 10 X en poids poids de palladium) et on agite ensuite le mélange dans un courant d'hydrogène, à la température ambiante, pendant 4 heures. Après enlèvement du catalyseur par filtration, le mélange réactionnel est lave deux fois avec l'acétate d'éthyle et la couche aqueuse est concentrée jusqu'à environ 2 ml par évaporation sous pression réduite.Le résidu est soumis à une chromatographie en colonne à travers du Diaion HP-20AG (produit de Mitsubishi Chemical Industries Co.), l'élution s'effectuant avec de l'acétone agueuse (à 10 % en volume/volume) ce qui donne 13 mg du produit désiré. In 10 ml of tetrahydrofuran, 75 mg of isomer A of (5R, 6S) -6 - [(R) -1-hydroxyethyl] -2- (1-methyl-2-p-nitrobenzyloxyearbonylaminoethylthio) penem is dissolved. -3- p-nitrobenzyl carboxylate To the resulting solution are added 10 ml of a phosphate buffer solution (pH 7.1) and 160 mg of palladium on charcoal (d 10 X by weight of palladium) and then stir the mixture in a stream of hydrogen at room temperature for 4 hours. After removing the catalyst by filtration, the reaction mixture is washed twice with ethyl acetate and the aqueous layer is concentrated to about 2 ml by evaporation under reduced pressure. The residue is subjected to column chromatography through Diaion HP-20AG (product of Mitsubishi Chemical Industries Co.), eluting with aqueous acetone (10% v / v) to give 13 mg of the desired product.
-1
Spectre d'absorption infrarouge (KBr)maxcm 3400, 1770, 1580.-1
Infrared absorption spectrum (KBr) maxcm 3400, 1770, 1580.
Spectre d'absorption ultraviolet (H2O)#maxnm(#) : 251 (5180), 320 (5950). Ultraviolet (H2O) absorption spectrum #maxnm (#): 251 (5180), 320 (5950).
Spectre de résonance magnétique nucléaire (D20) s ppm t 1,31 (3H, doublet, J = 6,0 Hz), 1,2-1,5 (3H, multiplet), 2,8-3,8 (3H, multiplet), 3,96 (1H, doublet doublé, J = 1,5 et 6,0 Hz), 4,1-4,5 (1H, multiplet), 5,69 (1E, doublet, J = 1,5 Hz).Nuclear Magnetic Resonance Spectrum (D20) s ppm t 1.31 (3H, doublet, J = 6.0Hz), 1.2-1.5 (3H, multiplet), 2.8-3.8 (3H, multiplet), 3.96 (1H, doubled doublet, J = 1.5 & 6.0Hz), 4.1-4.5 (1H, multiplet), 5.69 (1E, doublet, J = 1.5 Hz).
Isomère B.Isomer B.
En suivant le même processus que pour la préparation de l'isomère A, on obtient 9 mg du produit désiré à partir de 59 mg de l'isomère B du (5R,6S)-6-J(R)-1-hydroxy- éthyl]--2-(1-méthyl-2-p-nitrobenzyloxycarbonylaminoéthyl thio)penème-3-carboxylate dep-nitrobenzyle. Following the same procedure as for the preparation of isomer A, 9 mg of the desired product are obtained from 59 mg of isomer B of (5R, 6S) -6-J (R) -1-hydroxy- ethyl] - 2- (1-methyl-2-p-nitrobenzyloxycarbonylaminoethyl thio) dep-nitrobenzyl penem-3-carboxylate.
Spectre d'absorption infrarouge (KBr)#maxcm-1 3400, 1770, 1590.Infrared absorption spectrum (KBr) # maxcm-1 3400, 1770, 1590.
Spectre d'absorption ultraviolette (H2O)#maxnm(#) 251 (4820), 321 (5570).Ultraviolet (H2O) absorption spectrum #maxnm (#) 251 (4820), 321 (5570).
Spectre de résonance magnétique nucléaire (D20) 6 ppm : 1,31 (3H, doublet, J = 6,0 Hz), 1,2-1,5 (3H, multipiet), 3,0-3,8 (3H, multiplet), 3,96 (1H, doublet doublé, J = 1,8 et 6,0 Hz), 4,1-4,4 (1H, multiplet), 5,72 (1H, doublet, J = 1,8 Hz). Nuclear magnetic resonance spectrum (D20) 6 ppm: 1.31 (3H, doublet, J = 6.0Hz), 1.2-1.5 (3H, multipiet), 3.0-3.8 (3H, multiplet), 3.96 (1H, doubled doublet, J = 1.8 & 6.0Hz), 4.1-4.4 (1H, multiplet), 5.72 (1H, doublet, J = 1.8 Hz).
EXEMPLE 5. EXAMPLE 5.
(5S, 6S)-6-[(R)-1-t-Butyldiméthvlsilyloxyéthyl]-2-(2-pnitrobenzyloxycarbonylamincpropylthio)pénème-3-carboxylate de p-nitrobenzyle.(5S, 6S) -6 - [(R) -1-t-Butyldimethylsilyloxyethyl] -2- (2-pnitrobenzyloxycarbonylamincpropylthio) p-nitrobenzyl penem-3-carboxylate.
Procédé I. Process I.
On répète le processus de l'exemple 1, mais en utilisant 197 mg de triphénylphosphine, 118 pl d'azodicarboxylate de diéthyle, 127 mg de 2-p-nitrobenzyloxycarbonyl- aminopropanol et 249 mg de (55,65)-6-/(R)-1-t-butyldimé thylsilyloxyéthyl]-2-thioxopéname-3-carboxylate de p-nitrobenzyle et on soumet le produit à une chromatographie en colonne, sur gel de silice, l'élution s'effectuant avec un mélange 8:1 en volume de benzène et d'acétate d'éthyle. The procedure of Example 1 is repeated, but using 197 mg of triphenylphosphine, 118 µl of diethyl azodicarboxylate, 127 mg of 2-p-nitrobenzyloxycarbonyl-aminopropanol and 249 mg of (55.65) -6 - / ( R) p-nitrobenzyl -1-t-butyldime thylsilyloxyethyl] -2-thioxopenam-3-carboxylate and the product is subjected to column chromatography on silica gel, elution being carried out with an 8: 1 mixture. by volume of benzene and ethyl acetate.
On obtient ainsi 138 mg du produit désiré, sous la forme d'un mélange de deux isomères.138 mg of the desired product are thus obtained in the form of a mixture of two isomers.
Spectre de résonance magnétique nucléaire (CDC13) # ppm 0,12 (6H, -singulet), 0,88 (9H, singulet), 1,31 (3H, doublet, J = 6,0 Hz), 1,42 (3H, doublet, J = 6,0 Hz), 3,18 (2H, doublet, J = 6,0 Hz), 3,87 (1H, doublet doublé, J = 4,0 et 10,0 Hz), 3,9-4,5 (2H, multiplet), 4,99 (1H, doublet, J = 8,0 Hz), 5,16 (2H, singulet), 5,22 ; 5,42 (2H, AB-quartet, J = 14,0 Hz), 5,68 (1H, doublet, J = 4,0 Hz), 7,47 ; 8,18 (4H, A2B2, J = 8,5 Hz), 7,61 ; 8,18 (4H, A2B2, J = 8,5 Hz).Nuclear Magnetic Resonance Spectrum (CDC13) # ppm 0.12 (6H, -singlet), 0.88 (9H, singlet), 1.31 (3H, doublet, J = 6.0Hz), 1.42 (3H , doublet, J = 6.0Hz), 3.18 (2H, doublet, J = 6.0Hz), 3.87 (1H, doubled doublet, J = 4.0 & 10.0Hz), 3, 9 - 4.5 (2H, multiplet), 4.99 (1H, doublet, J = 8.0Hz), 5.16 (2H, singlet), 5.22; 5.42 (2H, AB-quartet, J = 14.0Hz), 5.68 (1H, doublet, J = 4.0Hz), 7.47; 8.18 (4H, A2B2, J = 8.5Hz), 7.61; 8.18 (4H, A2B2, J = 8.5Hz).
Spectre d'absorption infrarouge (CHCl3)9maxem 3430, 1785, 1722, 1700.Infrared absorption spectrum (CHCl3) 9maxem 3430, 1785, 1722, 1700.
Spectre d'absorption ultraviolette (éthanol) #maxnm 336, 264.Ultraviolet absorption spectrum (ethanol) #maxnm 336, 264.
Procédé Il. Process II.
A une solution de 87 mg de (5S,6S)-6-Z(R)-1-t-butyl- diméthylsilyloxyéthyl]-2-thioxopéname-3-carboxylate de pnitrobenzyle dans l ml de chlorure de méthylène, on ajoute 18 mc de triéthylamine et 80 mg d'iodure de 2-p-nitroben- zyloxycarbonylaminopropyle, puis on agite le mélange à la température ambiante pendant environ 8 heures. Le mé lange réactionnel est ensuite dilué avec de l'acétate d'éthyle, lavé avec de 13 eau et déshydraté sur du sulfate de magnésium.Après distillation du solvant, le résidu résultant est purifié par chromatographie en colonne à travers un gel de silice, l'élution s'effectuant avec un mélange 8:1 en volume de benzène et d'acétate d'éthyle, ce qui donne 38 mg du produit désiré, sous la forme d'un mélange de deux isomères,
EXEMPLE 7.To a solution of 87 mg of (5S, 6S) -6-Z (R) -1-t-butyl-dimethylsilyloxyethyl] -2-thioxopenam-3-carboxylate of pnitrobenzyl in 1 ml of methylene chloride, is added 18 mc of triethylamine and 80 mg of 2-p-nitrobenzyloxycarbonylaminopropyl iodide, then the mixture is stirred at room temperature for about 8 hours. The reaction mixture is then diluted with ethyl acetate, washed with water and dried over magnesium sulfate. After distilling off the solvent, the resulting residue is purified by column chromatography through silica gel, the elution being carried out with an 8: 1 mixture by volume of benzene and ethyl acetate, which gives 38 mg of the desired product, in the form of a mixture of two isomers,
EXAMPLE 7.
(5R, 6S)-6-[(R)-1-t-butvldiméthylsilyloxyéthyl]-2-(2-p-nitrobenzyloxycarbonylaminopropylthio) pénème-3-carboxylate de p-nitrobenzvle. (5R, 6S) -6 - [(R) -1-t-butvldimethylsilyloxyethyl] -2- (2-p-nitrobenzyloxycarbonylaminopropylthio) p-nitrobenzyl penem-3-carboxylate.
On répète le processus de l'exemple 3, sauf qu'on utilise 162 mg de (5S, 6S)-6-[(R)-1-t-butyldiméthylsilyloxy- éthyl]-2-(2-p-nitrobenzyloxycarbonylaminopropylthio)pénème3-carboxylate de p-nitrobenzyle et qu'on purifie le produit brut résultant par chromatographie en colonne, à travers un gel de silice, l'éluvion s'effectuant avec un mélange 10: :1 en volume de benzène et d'acétate d'éthyle, ce qui donne 114 mg du produit désiré, sous la forme d'un mélange de deux isomères
Spectre de résonance magnétique nucléaire (CDCl3) # ppm 0,04 (3H, singulet), 0,07 (3H, singulet), 0,79 (9H, singulet), 1,16 (3H, doublet, J = 6,0 Hz), 1,24 (3H, doublet, J = 6,5 Hz) 3,19 (2H, doublet, J = 6,5 Hz), 3,60-3,75 (1H, multiplet), 3,85-4,45 (2H, multiplet), 5,03 (1H, doublet, J = 8,5 Hz), 5,19 (2H, singulet), 5,23 , 5,40 (2E, AB-quartet, J = 14,0 Hz), 5,65 (1H, doublet, J = 1,8 Hz), 7,50 ; 8,22 (4H, AB2, J = 8,5 Hz), 7,65 ; 8,22 (4H, A2B2, J = 8,5 Hz).The procedure of Example 3 is repeated, except that 162 mg of (5S, 6S) -6 - [(R) -1-t-butyldimethylsilyloxy-ethyl] -2- (2-p-nitrobenzyloxycarbonylaminopropylthio) penem3 is used. p-nitrobenzylcarboxylate and the resulting crude product is purified by column chromatography through silica gel, the eluvion being carried out with a 10:: 1 by volume mixture of benzene and acetate. ethyl to give 114 mg of the desired product as a mixture of two isomers
Nuclear Magnetic Resonance Spectrum (CDCl3) # ppm 0.04 (3H, singlet), 0.07 (3H, singlet), 0.79 (9H, singlet), 1.16 (3H, doublet, J = 6.0 Hz), 1.24 (3H, doublet, J = 6.5Hz) 3.19 (2H, doublet, J = 6.5Hz), 3.60-3.75 (1H, multiplet), 3.85 -4.45 (2H, multiplet), 5.03 (1H, doublet, J = 8.5Hz), 5.19 (2H, singlet), 5.23, 5.40 (2E, AB-quartet, J = 14.0Hz), 5.65 (1H, doublet, J = 1.8Hz), 7.50; 8.22 (4H, AB2, J = 8.5Hz), 7.65; 8.22 (4H, A2B2, J = 8.5Hz).
Spectre d'absorption infrarouge (CHCl3)#maxcm-1 : 3440, 1790, 1725, 1702.Infrared absorption spectrum (CHCl3) # maxcm-1: 3440, 1790, 1725, 1702.
EXEMPLE 8.EXAMPLE 8.
(5R, 6D)-6-[(R)-1-Hydroxyéthyl]-2-(2-p-nitrobenzyloxycarbonylaminopropylthio)pénème-3-carboxylate de p-nitrobenzyle.(5R, 6D) -6 - [(R) -1-Hydroxyethyl] -2- (2-p-nitrobenzyloxycarbonylaminopropylthio) p-nitrobenzyl penem-3-carboxylate.
On répète le processus de l'exemple 4, mais en utilisant 114 mg de (5R, 6S)-6-[(R)-1-t-butyldiméthylsilyloxy éthyl7-2-(2-p-nitrobenzyloxycarbonylaminopropylthio)pénème3-carboxylate de -nitrobenzyle, 308 mg de trihydrate de fluorure de tétrabutylammonium et 120 1 d'acide acétique. The procedure of Example 4 is repeated, but using 114 mg of (5R, 6S) -6 - [(R) -1-t-butyldimethylsilyloxy ethyl7-2- (2-p-nitrobenzyloxycarbonylaminopropylthio) penem3-carboxylate of - nitrobenzyl, 308 mg of tetrabutylammonium fluoride trihydrate and 120 l of acetic acid.
Le composé désiré (sous la forme d'un mélange de deux isomères) est obtenu quantitativement. The desired compound (in the form of a mixture of two isomers) is obtained quantitatively.
Spectre de résonance magnétique nucléaire (diméthylformamide heptadeutéré) # ppm 1,29 (6H, doublet, J = 6,5 Hz), 3,25 (2H, -doublet, J = 6,0 Hz), 3,70-4,50 (3H, multiplet), 5,30 (2H, singulet) 5,42 ; 5,60 (2H, AB-quartet, J = 14,0 Hz), 5,91 (1H, doublet, J = 1,5 Hz), 7,53 (1H, doublet, J = 9,0 Hz), 7,73 ; 8,3-4 (4H, A2B2, J = 8,5 Hz), 7,87 , 8,34 (4H, -A2B2, J = 8,5 Hz). Nuclear magnetic resonance spectrum (heptadeuterated dimethylformamide) # ppm 1.29 (6H, doublet, J = 6.5Hz), 3.25 (2H, -doublet, J = 6.0Hz), 3.70-4, 50 (3H, multiplet), 5.30 (2H, singlet) 5.42; 5.60 (2H, AB-quartet, J = 14.0Hz), 5.91 (1H, doublet, J = 1.5Hz), 7.53 (1H, doublet, J = 9.0Hz), 7.73; 8.3-4 (4H, A2B2, J = 8.5Hz), 7.87, 8.34 (4H, -A2B2, J = 8.5Hz).
Spectre d'absorption infrarouge (CHCl3)#maxcm 3430, 1790, 1730, 1700.Infrared absorption spectrum (CHCl3) #maxcm 3430, 1790, 1730, 1700.
Spectre d'absorption ultraviolette (éthanol)Xmaxnm 264, -338.Ultraviolet absorption spectrum (ethanol) Xmaxnm 264, -338.
EXEMPLE 9. EXAMPLE 9.
Acide (5R, 6S)-2-(2-aminopropylthio)-6-[(R)-1-hydroxyéthyl] pénème-3-carboxyliaue. (5R, 6S) -2- (2-Aminopropylthio) -6 - [(R) -1-hydroxyethyl] penem-3-carboxylic acid.
On~répète le processus de l'exemple 5, mais en utilisant 96 mg de (5R, 6S)-6-[(R)-1-hydroxyéthyl]-2-(2-p-ni- trobenzyloxyearbonylaminoproDylthio)nénème-3-carboxylate de p-nitrobenzyle et 160 mg de palladium sur charbon (à 10 % en poids/poids). On obtient 23 mg du composé désiré (mélange de deux isomères), sous formé de cristaux pulvérulents incolores. The process of Example 5 is repeated, but using 96 mg of (5R, 6S) -6 - [(R) -1-hydroxyethyl] -2- (2-p-ni-trobenzyloxyearbonylaminoproDylthio) nenem-3- p-nitrobenzyl carboxylate and 160 mg of palladium on charcoal (at 10% w / w). 23 mg of the desired compound (mixture of two isomers) are obtained in the form of colorless pulverulent crystals.
Spectre d'absorption infrarouge (CBr)maxcm 1 : 3400, 1770, 1570.Infrared absorption spectrum (CBr) maxcm 1: 3400, 1770, 1570.
Spectre d'absorption ultraviolette (H2O)#mazmm(#) 252 (4630), 320 (5710).Ultraviolet (H2O) absorption spectrum #mazmm (#) 252 (4630), 320 (5710).
Spectre de résonance magnétique nucléaire (D20) s ppm 1,31 (3H, doublet, J = 6,5 Hz), 1,41 (3H, doublet, J = 6,5 Hz), 2,8-3,3 (2E, multiplet), 3,3-3,8 (1H, multiplet), 3,95 (1H, doublet doublé, J = 1,8 et 6,0 Hz), 4,1-4,5 (1H, multiplet), 5,72 (1/2 doublet, J = 1,8 Hz)
EXEMPLE 10.Nuclear Magnetic Resonance Spectrum (D20) s ppm 1.31 (3H, doublet, J = 6.5Hz), 1.41 (3H, doublet, J = 6.5Hz), 2.8-3.3 ( 2E, multiplet), 3.3-3.8 (1H, multiplet), 3.95 (1H, doubled doublet, J = 1.8 & 6.0Hz), 4.1-4.5 (1H, multiplet ), 5.72 (1/2 doublet, J = 1.8 Hz)
EXAMPLE 10.
2-(1-Méthyl-2-p-nitrobenzyloxycarbonylaminoéthylthio)pénème3-carboxylate de p-nitrobenzyle.2- (1-Methyl-2-p-nitrobenzyloxycarbonylaminoethylthio) p-nitrobenzyl 3-carboxylate penem.
On répète le processus de l'exemple 1, mais en utilisant 58 mg de triphénylphosphine, 35 pl d'-azodicarboxy- late de diéthyle; 52mg de l-méthyl-2-(p-itrobenzyloxy- carbonylaminoéthanol) et 68 mg de 2-thioxopéname-3-carbo- xylate de c-nitrobenzyle, et on soumet le produit à une chromatographie en couche mince, en développant avec un mélange 1:1 en volume de benzène et acétate d'éthyle. The procedure of Example 1 is repeated, but using 58 mg of triphenylphosphine, 35 µl of diethyl-azodicarboxylate; 52mg of 1-methyl-2- (p-itrobenzyloxycarbonylaminoethanol) and 68mg of c-nitrobenzyl 2-thioxopenam-3-carboxylate, and the product is subjected to thin layer chromatography, developing with a mixture. 1: 1 by volume of benzene and ethyl acetate.
On obtient 32 mg de l'isomère A (ayant la plus faible polarité) et 18 mg de l'isomère B (ayant la polarité la plus élevée) du composé désiré.32 mg of isomer A (having the lowest polarity) and 18 mg of isomer B (having the highest polarity) of the desired compound are obtained.
Isomère A.Isomer A.
Spectre de résonance magnétique nucléaire (CDC13) s ppm 1,3-1,6 (3H, multiplet), 3,2-3,7 (3H, multiplet), 3,56 (1H, doublet doublé, J = 2,0 et 16,0 Hz), 3,85 (1H, doublet doublé, J = 3,5 et 16,0 Hz), 5,22 (2H, singulet), 5,25 ; 5,46 (2H, AB-quartet, J = 14,0 Hz), 5,74 (1H, doublet doublé, J = 2,0 et 3,5 Hz), 7,51 : 8,21 (4H, A2B2, J = 9,0 Hz), 7,62 ; 8,21 (4H, A2B2, J = 9,0 Hz). Nuclear Magnetic Resonance Spectrum (CDC13) s ppm 1.3-1.6 (3H, multiplet), 3.2-3.7 (3H, multiplet), 3.56 (1H, doublet doubled, J = 2.0 & 16.0Hz), 3.85 (1H, doubled doublet, J = 3.5 & 16.0Hz), 5.22 (2H, singlet), 5.25; 5.46 (2H, AB-quartet, J = 14.0Hz), 5.74 (1H, doubled doublet, J = 2.0 & 3.5Hz), 7.51: 8.21 (4H, A2B2 , J = 9.0Hz), 7.62; 8.21 (4H, A2B2, J = 9.0Hz).
Spectre d'absorption infrarouge (CHCl3)#maxcm# 3430, 1798, 173O, 1700.Infrared absorption spectrum (CHCl3) # maxcm # 3430, 1798, 173O, 1700.
Isomère B. Isomer B.
Spectre de résonance magnétique nucléaire (diméthylforma- mide heptadeutéré) # ppm 1,2-1,6 (3H, multiplet), 3,2-3,7 (3H, multiplet), 3,66 (1H, doublet doublé, J = 2,0 et 16,0 Hz), 3,97 (1H, -doublet doublé, J = 3,8 et 16,0 Hz), 5,26 (2H, singulet), 5,33 ; 5,53 (2H, AB-quartet, J = 14,0 Hz), 5,87 (1H, doublet doublé, J = 2,0 et 3,8 Hz), 7,68 ; 8,25 (4H, A2B21 J = 9,0 Hz), 7,78 , 8,25 (4H, A2B, J = 9,0 Hz). Nuclear Magnetic Resonance Spectrum (Heptadeuterated Dimethylformamide) # ppm 1.2-1.6 (3H, multiplet), 3.2-3.7 (3H, multiplet), 3.66 (1H, doubled doublet, J = 2.0 & 16.0Hz), 3.97 (1H, -doubled, J = 3.8 & 16.0Hz), 5.26 (2H, singlet), 5.33; 5.53 (2H, AB-quartet, J = 14.0Hz), 5.87 (1H, doubled doublet, J = 2.0 & 3.8Hz), 7.68; 8.25 (4H, A2B21 J = 9.0Hz), 7.78, 8.25 (4H, A2B, J = 9.0Hz).
Spectre d'absorption infrarouge (CHCl3)#maxcm-1 : 3430, 1798, 1730, 1700.Infrared absorption spectrum (CHCl3) # maxcm-1: 3430, 1798, 1730, 1700.
EXEMPLE 11.EXAMPLE 11.
Acide 2-(2-amino-1-méthyléthylthio)pénème-3-carboxylique.2- (2-Amino-1-methylethylthio) penem-3-carboxylic acid.
On répète le processus de l'exemple 5, mais en utilisant 32 mg de l'isomère A du 2-(1-méthyl-2-D-nitroben- zyloxycarbonylaminoéthylthio)pénème-3-carboxylate de pnitrobenzyle et 50 mg de palladium sur charbon. On obtient ainsi 5 mg de l'isomère A du composé du titre. The procedure of Example 5 is repeated, but using 32 mg of the A-isomer of 2- (1-methyl-2-D-nitrobenzyloxycarbonylaminoethylthio) penem-3-carboxylate of pnitrobenzyl and 50 mg of palladium on charcoal. . In this way 5 mg of isomer A of the title compound is obtained.
Spectre d'absorption infrarouge (KBr)#maxcm-1 3400, 1785, 1590.Infrared absorption spectrum (KBr) # maxcm-1 3400, 1785, 1590.
Spectre d'absorption ultraviolette (H2O)#maxnm(e) : 249 (4460), 318 (5330)
PREPARATION 1.Ultraviolet (H2O) absorption spectrum #maxnm (e): 249 (4460), 318 (5330)
PREPARATION 1.
2-(4-Méthylthio-2-oxoazétidinonel-yl)-2-(4-oxo-1,3-dithiétan2-ylidène)acétate de p-nitrobenzyle.P-nitrobenzyl 2- (4-Methylthio-2-oxoazetidinonel-yl) -2- (4-oxo-1,3-dithietan2-ylidene) acetate.
A une solution de 740 l d'hexaméthyldisilazane dans 12 ml de tétrahydrofuranne, on ajoute une solution de butylîithium dans l'hexane (2,4 ml ; 163 millimoles/ml) à la température ambiante et on agite ensuite le mélange pendant 30 minutes. On ajoute ensuite une solution de 620 mg de 2- (4-méthylthio-2-oxoazétidinel-yl) acétate de p-ni- trabenzyle dans 8 ml de tétrahydrofuranne, après reiroi- dissement du mélange jusqu a -780C, après quoi on l'agite pendant 5 minutes. On ajoute à la solution résultante 181 ul de disulfure de carbone et on agite le mélange pendant 20 minutes.Une solution de 198 mg de phosgène dans 468 pl de benzène est ajoutée à la solution et l'agi- tation est pcursuivie à -780C pendant 1 heure. On ajoute 680 tii acide acétique au mélange réactionnel Le mélange résultant est dilué avec de l'acétate d'éthyle, lavé successivement avec de l'eau et une solution aqueuse de chlorure de sodium, puis déshydraté sur du sulfate de sodium anhydre. Le solvant est chassé par distillation sous pression réduite et le résidu est purifié par chromatographie en colonne (éluant : mélange 4:1 en volume de benzène et d'acétate d'éthyle), ce qui donne 703 mg du composé désiré, sous la forme d'une substance formant une mousse. To a solution of 740 l of hexamethyldisilazane in 12 ml of tetrahydrofuran is added a solution of butylithium in hexane (2.4 ml; 163 mmol / ml) at room temperature and the mixture is then stirred for 30 minutes. A solution of 620 mg of p-ni-trabenzyl 2- (4-methylthio-2-oxoazetidinel-yl) acetate in 8 ml of tetrahydrofuran is then added, after cooling the mixture to -780C, after which it is added. 'stir for 5 minutes. 181 µl of carbon disulfide is added to the resulting solution and the mixture is stirred for 20 minutes. A solution of 198 mg of phosgene in 468 µl of benzene is added to the solution and stirring is continued at -780C for. 1 hour. 680 µl of acetic acid was added to the reaction mixture. The resulting mixture was diluted with ethyl acetate, washed successively with water and aqueous sodium chloride solution, and then dried over anhydrous sodium sulfate. The solvent is removed by distillation under reduced pressure and the residue is purified by column chromatography (eluent: 4: 1 mixture by volume of benzene and ethyl acetate), to give 703 mg of the desired compound, in the form of a foam-forming substance.
-1 Spectre d'absorption infrarouge (CHCl3)Jmaxcm 1 : 1773, 1730, 1708.-1 Infrared absorption spectrum (CHCl3) Jmaxcm 1: 1773, 1730, 1708.
Spectre de résonance magnétique nucléaire (CDCl3) # ppm 1,93 (3H, singulet), 2,85 (1H, doublet doublé, J = 15,9 et 3,0 Hz), 3,19 (1H, doublet doublé, J = 15,9 et 5,0 Hz), 5,08 (1H, doublet doublé, J = 5,0 et 3,0 Hz), 5,23 (2H, singulet), 7,44 ; 8,11 (4H, A2B2, J = 8,7 Hz)
PREPARATION 2.Nuclear Magnetic Resonance Spectrum (CDCl3) # ppm 1.93 (3H, singlet), 2.85 (1H, doubled doublet, J = 15.9 and 3.0Hz), 3.19 (1H, doubled doublet, J = 15.9 & 5.0Hz), 5.08 (1H, doubled doublet, J = 5.0 & 3.0Hz), 5.23 (2H, singlet), 7.44; 8.11 (4H, A2B2, J = 8.7Hz)
PREPARATION 2.
(a) 2-(4-Oxo-1,3-dithiétan-2-ylidène)-2-[3-(1-t-butyldiméthylsilyloxyéthyl)-4-méthylthio-2-oxoaétidinone-1-yl]acétate de p-nitrabenzvle. (a) 2- (4-Oxo-1,3-dithietan-2-ylidene) -2- [3- (1-t-butyldimethylsilyloxyethyl) -4-methylthio-2-oxoaetidinone-1-yl] acetate nitrabenzvle.
En suivant le processus de la Préparation 1, on obtient 76 mg du produit désiré, à oartir de 100 mg (0,213 millimole) de [3-(1-t-butyldiméthylsilyloxyéthyl)-4-méthyl thio-2-oxoazétidinonc-1-yl]acétate de p-nitrobenzyle. Following the procedure of Preparation 1, 76 mg of the desired product are obtained, starting from 100 mg (0.213 millimoles) of [3- (1-t-butyldimethylsilyloxyethyl) -4-methyl thio-2-oxoazetidinonc-1-yl ] p-nitrobenzyl acetate.
Spectre d'absorption infrarouge (CHCl3)maxem 1758, 1730, 1700.Infrared absorption spectrum (CHCl3) maxem 1758, 1730, 1700.
Spectre de résonance maquétique nucléaire (CDCl3) # ppm 0,04 (6H, singulet), 0,82 (9H, singulet), 1,23 (3E, doublet, J = 6,0 Hz), 2,07 (3H, singulet), 3,22 (1H, doublet doublé, J = 4,5 et 2,0 Hz), 4,29 (1H, multiplet) 5,36 (1H, doublet, J = 2,0 Hz), 5,25 ; 5,53 (2H, AB-quadruplet, J = 12,9 Hz), 7,66 ; 8,35 (4H, A2B2, J = 8,7 Hz).Nuclear maquetic resonance spectrum (CDCl3) # ppm 0.04 (6H, singlet), 0.82 (9H, singlet), 1.23 (3E, doublet, J = 6.0Hz), 2.07 (3H, singlet), 3.22 (1H, doubled doublet, J = 4.5 & 2.0Hz), 4.29 (1H, multiplet) 5.36 (1H, doublet, J = 2.0Hz), 5, 25; 5.53 (2H, AB-quadruple, J = 12.9Hz), 7.66; 8.35 (4H, A2B2, J = 8.7Hz).
PREPARATION 3.PREPARATION 3.
2-Thioxopéname-3-carboxylate de p-nitrobenzyle.P-nitrobenzyl 2-Thioxopenam-3-carboxylate.
A une solution de 300 mg (0,726 millimole) de 2-(4 méthylthio-2oxoazétidinoneî-yl) -2- (4-oxo-l , 3-ditbiétan-2- ylidène)acétate de p-nitrobenzyle dans du chlorure de méthylène, on ajoute une solution de chlore (0,726 millimole) dans le tétrachlorure de carbone, à la suite de quoi on agite tout en refroidissant dans de la glace Le solvant est chassé par distillation à OOC, ce qui donne un composé 4-chloroazétidinone brut. To a solution of 300 mg (0.726 millimoles) of 2- (4 methylthio-2oxoazetidinoneî-yl) -2- (4-oxo-1,3-ditbietan-2-ylidene) acetate in methylene chloride, a solution of chlorine (0.726 millimoles) in carbon tetrachloride is added, after which the mixture is stirred while cooling in ice. The solvent is distilled off at OOC to give a crude 4-chloroazetidinone compound.
Ce produit est dissous dans 4,5 ml de chlorure de méthylène. A la solution résultante, on ajoute, en refroidissant avec de la glace, une solution méthanolique (à 30 % en volume/volume ) de 206 iil (1,596 millimole) de monomé- thylamine et une solution de 221 l (1,596 millimole) de triéthylamine dans 0,5- ml de chlorure de méthylène. Le mélange est agité à cette température pendant 1 heure. Après distillation du solvant sous pression réduite, le résidu résultant est purifié par chromatographie en colonne, l'élution s'effectuant avec un mélange 97,5.2,5 en volume de chloroforme et de méthanol, ce qui donne 155 mg du composé désiré. This product is dissolved in 4.5 ml of methylene chloride. To the resulting solution are added, while cooling with ice, a methanolic solution (30% v / v) of 206 μl (1.596 millimoles) of monomethylamine and a solution of 221 l (1.596 millimoles) of triethylamine. in 0.5- ml of methylene chloride. The mixture is stirred at this temperature for 1 hour. After distillation of the solvent under reduced pressure, the resulting residue is purified by column chromatography, the elution being carried out with a 97.5.2.5 by volume mixture of chloroform and methanol, which gives 155 mg of the desired compound.
Spectre d'absorption infrarouge (CHCl3)#maxcm-1. : 1792, 1750.Infrared absorption spectrum (CHCl3) # maxcm-1. : 1792, 1750.
Spectre de résonance magnétique nucléaire (CDCl3) 6 ppm 3,49 (1H, doublet doublé, J = 16,3 et 2,0 Hz), 3,91 (1H, doublet doublé, J = 1,63 et 4,0 Hz), 5,31 (2H, singulet), 5,40 (1H, singulet), 5,88 (1H, doublet doublé, J = 4,0 et 2,0 Hz), 7,50 ; 8,19 (4H, A2B2, J = 9,0 Hz). Nuclear Magnetic Resonance Spectrum (CDCl3) 6 ppm 3.49 (1H, doubled doublet, J = 16.3 and 2.0 Hz), 3.91 (1H, doubled doublet, J = 1.63 and 4.0 Hz ), 5.31 (2H, singlet), 5.40 (1H, singlet), 5.88 (1H, doubled doublet, J = 4.0 & 2.0Hz), 7.50; 8.19 (4H, A2B2, J = 9.0Hz).
PREPARATION 4.PREPARATION 4.
6-(1-t-Butyldiméthylsilyloxyéthyl)-2-thioxopéname-3-carboxylate de p-nitrobenzyle.P-nitrobenzyl 6- (1-t-Butyldimethylsilyloxyethyl) -2-thioxopenam-3-carboxylate.
En suivant le processus de la Préparation 3, on obtient 46 mg du composé désiré, à partir de 76 mg de 2-(4 oXo-1,3-dithiétan-2-ylidène)-2-Z3-(1-t-butyldiméthylsilyl- oxyéthyl)-4-méthylthio-2-oxoazétidinone-1-yl-/acétate de de pnitrobenzyle. Following the procedure of Preparation 3, 46 mg of the desired compound are obtained from 76 mg of 2- (4 oXo-1,3-dithietan-2-ylidene) -2-Z3- (1-t-butyldimethylsilyl - oxyethyl) -4-methylthio-2-oxoazetidinone-1-yl- / pnitrobenzyl acetate.
Spectre de résonance magnétique nucléaire (CDCl3) # ppm 0,12 (6H, singulet), 0,85 (9H, singulet), 1,36 (3H, doublet, J = 6,0 Hz), 3,83 (1H, doublet doublé, J = 10 et 4 Hz), environ 4,2 (1H, multiplet) 5,22 (3H, singulet), 5,91 (1H, doublet, J = 4 Hz), 7,40 ; 8,10 (4H, A2 B2 , J = 8,5 Hz) Nuclear Magnetic Resonance Spectrum (CDCl3) # ppm 0.12 (6H, singlet), 0.85 (9H, singlet), 1.36 (3H, doublet, J = 6.0Hz), 3.83 (1H, doubled doublet, J = 10 & 4Hz), about 4.2 (1H, multiplet) 5.22 (3H, singlet), 5.91 (1H, doublet, J = 4Hz), 7.40; 8.10 (4H, A2 B2, J = 8.5Hz)
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Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| ST | Notification of lapse |