DE3122524A1 - "Process for the preparation of penem-3-carboxylic acid derivatives" - Google Patents
"Process for the preparation of penem-3-carboxylic acid derivatives"Info
- Publication number
- DE3122524A1 DE3122524A1 DE19813122524 DE3122524A DE3122524A1 DE 3122524 A1 DE3122524 A1 DE 3122524A1 DE 19813122524 DE19813122524 DE 19813122524 DE 3122524 A DE3122524 A DE 3122524A DE 3122524 A1 DE3122524 A1 DE 3122524A1
- Authority
- DE
- Germany
- Prior art keywords
- group
- hydrogen atom
- formula
- alkyl group
- carboxyl
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Withdrawn
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 50
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title claims description 13
- -1 azodicarboxylic acid ester Chemical class 0.000 claims description 183
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 86
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims description 53
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims description 46
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 45
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 claims description 39
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 claims description 38
- 125000004066 1-hydroxyethyl group Chemical group [H]OC([H])([*])C([H])([H])[H] 0.000 claims description 28
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 25
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 claims description 18
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 15
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims description 14
- RIOQSEWOXXDEQQ-UHFFFAOYSA-N triphenylphosphine Chemical compound C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 RIOQSEWOXXDEQQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 14
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims description 13
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 claims description 11
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 claims description 9
- 125000005041 acyloxyalkyl group Chemical group 0.000 claims description 9
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 claims description 9
- 239000011734 sodium Substances 0.000 claims description 9
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical group [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 claims description 8
- 125000004005 formimidoyl group Chemical group [H]\N=C(/[H])* 0.000 claims description 8
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 claims description 8
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 claims description 7
- 125000000783 acetimidoyl group Chemical group C(C)(=N)* 0.000 claims description 6
- 125000002947 alkylene group Chemical group 0.000 claims description 6
- 125000002768 hydroxyalkyl group Chemical group 0.000 claims description 6
- XEEYBQQBJWHFJM-UHFFFAOYSA-N Iron Chemical compound [Fe] XEEYBQQBJWHFJM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 125000003282 alkyl amino group Chemical group 0.000 claims description 5
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 claims description 5
- VGGSQFUCUMXWEO-UHFFFAOYSA-N Ethene Chemical compound C=C VGGSQFUCUMXWEO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 239000005977 Ethylene Substances 0.000 claims description 4
- 125000005278 alkyl sulfonyloxy group Chemical group 0.000 claims description 4
- 125000005279 aryl sulfonyloxy group Chemical group 0.000 claims description 4
- 125000000956 methoxy group Chemical group [H]C([H])([H])O* 0.000 claims description 4
- 125000000383 tetramethylene group Chemical group [H]C([H])([*:1])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[*:2] 0.000 claims description 4
- 125000003258 trimethylene group Chemical group [H]C([H])([*:2])C([H])([H])C([H])([H])[*:1] 0.000 claims description 4
- XAEFZNCEHLXOMS-UHFFFAOYSA-M potassium benzoate Chemical compound [K+].[O-]C(=O)C1=CC=CC=C1 XAEFZNCEHLXOMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims 6
- 241000776450 PVC group Species 0.000 claims 1
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 claims 1
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 45
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 34
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 30
- 238000000862 absorption spectrum Methods 0.000 description 24
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 22
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 21
- 239000000047 product Substances 0.000 description 20
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 20
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 19
- 238000000655 nuclear magnetic resonance spectrum Methods 0.000 description 19
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 19
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 11
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- GKIRPKYJQBWNGO-OCEACIFDSA-N clomifene Chemical compound C1=CC(OCCN(CC)CC)=CC=C1C(\C=1C=CC=CC=1)=C(\Cl)C1=CC=CC=C1 GKIRPKYJQBWNGO-OCEACIFDSA-N 0.000 description 10
- 125000006503 p-nitrobenzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(=C([H])C([H])=C1[N+]([O-])=O)C([H])([H])* 0.000 description 10
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 9
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 9
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N Palladium Chemical compound [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 8
- 239000002585 base Substances 0.000 description 8
- 238000004440 column chromatography Methods 0.000 description 8
- 239000003638 chemical reducing agent Substances 0.000 description 7
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 7
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 7
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 7
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- QGJOPFRUJISHPQ-UHFFFAOYSA-N Carbon disulfide Chemical compound S=C=S QGJOPFRUJISHPQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 238000005755 formation reaction Methods 0.000 description 6
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 125000003710 aryl alkyl group Chemical group 0.000 description 5
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 5
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 5
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- BAVYZALUXZFZLV-UHFFFAOYSA-N Methylamine Chemical compound NC BAVYZALUXZFZLV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 229930182555 Penicillin Natural products 0.000 description 4
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- 230000002411 adverse Effects 0.000 description 4
- 230000000844 anti-bacterial effect Effects 0.000 description 4
- 125000005098 aryl alkoxy carbonyl group Chemical group 0.000 description 4
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 description 4
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 description 4
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 4
- 244000005700 microbiome Species 0.000 description 4
- 150000002960 penicillins Chemical class 0.000 description 4
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 4
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 4
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 4
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 4
- FPGGTKZVZWFYPV-UHFFFAOYSA-M tetrabutylammonium fluoride Chemical compound [F-].CCCC[N+](CCCC)(CCCC)CCCC FPGGTKZVZWFYPV-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- OISVCGZHLKNMSJ-UHFFFAOYSA-N 2,6-dimethylpyridine Chemical compound CC1=CC=CC(C)=N1 OISVCGZHLKNMSJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- ZWEHNKRNPOVVGH-UHFFFAOYSA-N 2-Butanone Chemical compound CCC(C)=O ZWEHNKRNPOVVGH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 241000588724 Escherichia coli Species 0.000 description 3
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical group CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 241000588747 Klebsiella pneumoniae Species 0.000 description 3
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 3
- 229940022663 acetate Drugs 0.000 description 3
- 125000002252 acyl group Chemical group 0.000 description 3
- 125000001931 aliphatic group Chemical group 0.000 description 3
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 3
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 description 3
- 125000001584 benzyloxycarbonyl group Chemical group C(=O)(OCC1=CC=CC=C1)* 0.000 description 3
- 125000000484 butyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 3
- FAMRKDQNMBBFBR-BQYQJAHWSA-N diethyl azodicarboxylate Substances CCOC(=O)\N=N\C(=O)OCC FAMRKDQNMBBFBR-BQYQJAHWSA-N 0.000 description 3
- 150000002170 ethers Chemical class 0.000 description 3
- FAMRKDQNMBBFBR-UHFFFAOYSA-N ethyl n-ethoxycarbonyliminocarbamate Chemical compound CCOC(=O)N=NC(=O)OCC FAMRKDQNMBBFBR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 125000004705 ethylthio group Chemical group C(C)S* 0.000 description 3
- 125000000959 isobutyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 description 3
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WSHJJCPTKWSMRR-RXMQYKEDSA-N penam Chemical compound S1CCN2C(=O)C[C@H]21 WSHJJCPTKWSMRR-RXMQYKEDSA-N 0.000 description 3
- UYWQUFXKFGHYNT-UHFFFAOYSA-N phenylmethyl ester of formic acid Natural products O=COCC1=CC=CC=C1 UYWQUFXKFGHYNT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000012746 preparative thin layer chromatography Methods 0.000 description 3
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 description 3
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 3
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 3
- ULIIBMACXKPVBZ-NFJWQWPMSA-N (4-nitrophenyl)methyl (5r)-7-oxo-3-sulfanylidene-4-thia-1-azabicyclo[3.2.0]heptane-2-carboxylate Chemical compound C1=CC([N+](=O)[O-])=CC=C1COC(=O)C1C(=S)S[C@H]2N1C(=O)C2 ULIIBMACXKPVBZ-NFJWQWPMSA-N 0.000 description 2
- 125000000453 2,2,2-trichloroethyl group Chemical group [H]C([H])(*)C(Cl)(Cl)Cl 0.000 description 2
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M Acetate Chemical compound CC([O-])=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L Calcium carbonate Chemical compound [Ca+2].[O-]C([O-])=O VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- KZBUYRJDOAKODT-UHFFFAOYSA-N Chlorine Chemical compound ClCl KZBUYRJDOAKODT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229940126062 Compound A Drugs 0.000 description 2
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QUSNBJAOOMFDIB-UHFFFAOYSA-N Ethylamine Chemical compound CCN QUSNBJAOOMFDIB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NLDMNSXOCDLTTB-UHFFFAOYSA-N Heterophylliin A Natural products O1C2COC(=O)C3=CC(O)=C(O)C(O)=C3C3=C(O)C(O)=C(O)C=C3C(=O)OC2C(OC(=O)C=2C=C(O)C(O)=C(O)C=2)C(O)C1OC(=O)C1=CC(O)=C(O)C(O)=C1 NLDMNSXOCDLTTB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QIGBRXMKCJKVMJ-UHFFFAOYSA-N Hydroquinone Chemical compound OC1=CC=C(O)C=C1 QIGBRXMKCJKVMJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N Lithium Chemical compound [Li] WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FXHOOIRPVKKKFG-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylacetamide Chemical compound CN(C)C(C)=O FXHOOIRPVKKKFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- MZRVEZGGRBJDDB-UHFFFAOYSA-N N-Butyllithium Chemical compound [Li]CCCC MZRVEZGGRBJDDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N O-Xylene Chemical compound CC1=CC=CC=C1C CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JGSARLDLIJGVTE-MBNYWOFBSA-N Penicillin G Chemical compound N([C@H]1[C@H]2SC([C@@H](N2C1=O)C(O)=O)(C)C)C(=O)CC1=CC=CC=C1 JGSARLDLIJGVTE-MBNYWOFBSA-N 0.000 description 2
- YGYAWVDWMABLBF-UHFFFAOYSA-N Phosgene Chemical compound ClC(Cl)=O YGYAWVDWMABLBF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical group [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N Trichloro(2H)methane Chemical compound [2H]C(Cl)(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N 0.000 description 2
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 2
- 230000007059 acute toxicity Effects 0.000 description 2
- 231100000403 acute toxicity Toxicity 0.000 description 2
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 description 2
- 229910000288 alkali metal carbonate Inorganic materials 0.000 description 2
- 150000008041 alkali metal carbonates Chemical class 0.000 description 2
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 description 2
- 239000003242 anti bacterial agent Substances 0.000 description 2
- 229940088710 antibiotic agent Drugs 0.000 description 2
- 150000004945 aromatic hydrocarbons Chemical class 0.000 description 2
- 125000003460 beta-lactamyl group Chemical group 0.000 description 2
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Chemical compound BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 2
- 150000001732 carboxylic acid derivatives Chemical class 0.000 description 2
- 229940113088 dimethylacetamide Drugs 0.000 description 2
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 2
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 2
- 150000008282 halocarbons Chemical class 0.000 description 2
- FFUAGWLWBBFQJT-UHFFFAOYSA-N hexamethyldisilazane Chemical compound C[Si](C)(C)N[Si](C)(C)C FFUAGWLWBBFQJT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 description 2
- 239000012442 inert solvent Substances 0.000 description 2
- 229910052744 lithium Inorganic materials 0.000 description 2
- 244000000010 microbial pathogen Species 0.000 description 2
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 2
- 125000001820 oxy group Chemical group [*:1]O[*:2] 0.000 description 2
- 125000002217 penem group Chemical group 0.000 description 2
- 150000002961 penems Chemical class 0.000 description 2
- 239000008055 phosphate buffer solution Substances 0.000 description 2
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 2
- 159000000001 potassium salts Chemical class 0.000 description 2
- 238000000039 preparative column chromatography Methods 0.000 description 2
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000001226 reprecipitation Methods 0.000 description 2
- 238000007086 side reaction Methods 0.000 description 2
- 125000004436 sodium atom Chemical group 0.000 description 2
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 2
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 2
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 2
- VEPTXBCIDSFGBF-UHFFFAOYSA-M tetrabutylazanium;fluoride;trihydrate Chemical compound O.O.O.[F-].CCCC[N+](CCCC)(CCCC)CCCC VEPTXBCIDSFGBF-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- VZGDMQKNWNREIO-UHFFFAOYSA-N tetrachloromethane Chemical compound ClC(Cl)(Cl)Cl VZGDMQKNWNREIO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000008096 xylene Substances 0.000 description 2
- PSIWLSBDZJHNLG-UHFFFAOYSA-N (4-nitrophenyl)methyl 2-(2-methylsulfanyl-4-oxoazetidin-1-yl)acetate Chemical compound CSC1CC(=O)N1CC(=O)OCC1=CC=C([N+]([O-])=O)C=C1 PSIWLSBDZJHNLG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZSQARTFBQQHXOQ-WECHKRNESA-N (5R)-3-(5-aminohexan-2-ylsulfanyl)-6-(1-hydroxyethyl)-7-oxo-4-thia-1-azabicyclo[3.2.0]hept-2-ene-2-carboxylic acid Chemical compound NC(CCC(SC=1S[C@H]2N(C=1C(=O)O)C(C2C(C)O)=O)C)C ZSQARTFBQQHXOQ-WECHKRNESA-N 0.000 description 1
- UGPPRQFPMIDAEL-UJQMVKSUSA-N (5R)-3-[1-(aminomethylideneamino)propan-2-ylsulfanyl]-6-methoxy-7-oxo-4-thia-1-azabicyclo[3.2.0]hept-2-ene-2-carboxylic acid Chemical compound C(=N)NCC(SC=1S[C@H]2N(C=1C(=O)O)C(C2OC)=O)C UGPPRQFPMIDAEL-UJQMVKSUSA-N 0.000 description 1
- NXZUMTYEUOUJMM-VWPPLPTDSA-N (5R,6S)-6-[(1R)-1-[tert-butyl(dimethyl)silyl]oxyethyl]-3-[1-[(4-nitrophenyl)methoxycarbonylamino]propan-2-ylsulfanyl]-5-[(4-nitrophenyl)methyl]-7-oxo-4-thia-1-azabicyclo[3.2.0]hept-2-ene-2-carboxylic acid Chemical compound C[C@H]([C@H]1C(=O)N2[C@@]1(SC(=C2C(=O)O)SC(C)CNC(=O)OCC3=CC=C(C=C3)[N+](=O)[O-])CC4=CC=C(C=C4)[N+](=O)[O-])O[Si](C)(C)C(C)(C)C NXZUMTYEUOUJMM-VWPPLPTDSA-N 0.000 description 1
- VSRWUEVWSHBHTK-LXZGVVHNSA-N (5R,6S)-6-[(1R)-1-hydroxyethyl]-3-[1-[(4-nitrophenyl)methoxycarbonylamino]propan-2-ylsulfanyl]-5-[(4-nitrophenyl)methyl]-7-oxo-4-thia-1-azabicyclo[3.2.0]hept-2-ene-2-carboxylic acid Chemical class C[C@H]([C@H]1C(=O)N2[C@@]1(SC(=C2C(=O)O)SC(C)CNC(=O)OCC3=CC=C(C=C3)[N+](=O)[O-])CC4=CC=C(C=C4)[N+](=O)[O-])O VSRWUEVWSHBHTK-LXZGVVHNSA-N 0.000 description 1
- QCWUVGUZQKRAPV-GVNUUABZSA-N (5r)-3-(1-amino-2-methylpropan-2-yl)sulfanyl-6-(1-hydroxyethyl)-7-oxo-4-thia-1-azabicyclo[3.2.0]hept-2-ene-2-carboxylic acid Chemical compound S1C(SC(C)(C)CN)=C(C(O)=O)N2C(=O)C(C(O)C)[C@H]21 QCWUVGUZQKRAPV-GVNUUABZSA-N 0.000 description 1
- LJWQLZAYGPMNJM-WNFCRHOISA-N (5r)-3-(1-aminobutan-2-ylsulfanyl)-6-(1-hydroxyethyl)-7-oxo-4-thia-1-azabicyclo[3.2.0]hept-2-ene-2-carboxylic acid Chemical compound S1C(SC(CN)CC)=C(C(O)=O)N2C(=O)C(C(C)O)[C@@H]12 LJWQLZAYGPMNJM-WNFCRHOISA-N 0.000 description 1
- OWVOHUHMHOUVSS-UJQMVKSUSA-N (5r)-3-(1-aminobutan-2-ylsulfanyl)-6-methoxy-7-oxo-4-thia-1-azabicyclo[3.2.0]hept-2-ene-2-carboxylic acid Chemical compound S1C(SC(CN)CC)=C(C(O)=O)N2C(=O)C(OC)[C@@H]12 OWVOHUHMHOUVSS-UJQMVKSUSA-N 0.000 description 1
- XCNVCPOVKOLBEH-GVNUUABZSA-N (5r)-3-(2-amino-2-methylpropyl)sulfanyl-6-(1-hydroxyethyl)-7-oxo-4-thia-1-azabicyclo[3.2.0]hept-2-ene-2-carboxylic acid Chemical compound S1C(SCC(C)(C)N)=C(C(O)=O)N2C(=O)C(C(O)C)[C@H]21 XCNVCPOVKOLBEH-GVNUUABZSA-N 0.000 description 1
- SKFIYJURRBUYHQ-FNEPJRLNSA-N (5r)-3-(2-aminopropylsulfanyl)-6-methoxy-7-oxo-4-thia-1-azabicyclo[3.2.0]hept-2-ene-2-carboxylic acid Chemical compound S1C(SCC(C)N)=C(C(O)=O)N2C(=O)C(OC)[C@H]21 SKFIYJURRBUYHQ-FNEPJRLNSA-N 0.000 description 1
- XNFXJBZTFKNKQJ-HNQUHTCLSA-N (5r)-3-(3-amino-3-methylbutyl)sulfanyl-6-(1-hydroxyethyl)-7-oxo-4-thia-1-azabicyclo[3.2.0]hept-2-ene-2-carboxylic acid Chemical compound S1C(SCCC(C)(C)N)=C(C(O)=O)N2C(=O)C(C(O)C)[C@H]21 XNFXJBZTFKNKQJ-HNQUHTCLSA-N 0.000 description 1
- SMUJTLVTARKESL-BGNMWBDHSA-N (5r)-3-(4-amino-2-methylbutyl)sulfanyl-6-(1-hydroxyethyl)-7-oxo-4-thia-1-azabicyclo[3.2.0]hept-2-ene-2-carboxylic acid Chemical compound S1C(SCC(CCN)C)=C(C(O)=O)N2C(=O)C(C(C)O)[C@@H]12 SMUJTLVTARKESL-BGNMWBDHSA-N 0.000 description 1
- FSVGFIPGRLBNMB-WNFCRHOISA-N (5r)-3-(4-aminobutan-2-ylsulfanyl)-6-(1-hydroxyethyl)-7-oxo-4-thia-1-azabicyclo[3.2.0]hept-2-ene-2-carboxylic acid Chemical compound S1C(SC(CCN)C)=C(C(O)=O)N2C(=O)C(C(C)O)[C@@H]12 FSVGFIPGRLBNMB-WNFCRHOISA-N 0.000 description 1
- GEEYEXSGKVSECC-UJQMVKSUSA-N (5r)-3-(4-aminobutan-2-ylsulfanyl)-6-methoxy-7-oxo-4-thia-1-azabicyclo[3.2.0]hept-2-ene-2-carboxylic acid Chemical compound S1C(SC(C)CCN)=C(C(O)=O)N2C(=O)C(OC)[C@H]21 GEEYEXSGKVSECC-UJQMVKSUSA-N 0.000 description 1
- IQZKCMKZHIGWPY-VUYZSCAVSA-N (5r)-3-(4-aminopentan-2-ylsulfanyl)-6-(1-hydroxyethyl)-7-oxo-4-thia-1-azabicyclo[3.2.0]hept-2-ene-2-carboxylic acid Chemical compound S1C(SC(C)CC(N)C)=C(C(O)=O)N2C(=O)C(C(C)O)[C@@H]12 IQZKCMKZHIGWPY-VUYZSCAVSA-N 0.000 description 1
- PUHCRNCRAWLFBG-BGNMWBDHSA-N (5r)-3-(5-aminopentan-2-ylsulfanyl)-6-(1-hydroxyethyl)-7-oxo-4-thia-1-azabicyclo[3.2.0]hept-2-ene-2-carboxylic acid Chemical compound S1C(SC(CCCN)C)=C(C(O)=O)N2C(=O)C(C(C)O)[C@@H]12 PUHCRNCRAWLFBG-BGNMWBDHSA-N 0.000 description 1
- VZHFSIAIQLXDLR-PCWHVXPSSA-N (5r)-3-(5-aminopentan-2-ylsulfanyl)-6-methoxy-7-oxo-4-thia-1-azabicyclo[3.2.0]hept-2-ene-2-carboxylic acid Chemical compound S1C(SC(C)CCCN)=C(C(O)=O)N2C(=O)C(OC)[C@H]21 VZHFSIAIQLXDLR-PCWHVXPSSA-N 0.000 description 1
- KKUHHKLFGJDSRZ-UJQMVKSUSA-N (5r)-3-[2-(aminomethylideneamino)propylsulfanyl]-6-methoxy-7-oxo-4-thia-1-azabicyclo[3.2.0]hept-2-ene-2-carboxylic acid Chemical compound S1C(SCC(C)N=CN)=C(C(O)=O)N2C(=O)C(OC)[C@H]21 KKUHHKLFGJDSRZ-UJQMVKSUSA-N 0.000 description 1
- CWPTVVKYVWYNON-PCWHVXPSSA-N (5r)-3-[4-(aminomethylideneamino)butan-2-ylsulfanyl]-6-methoxy-7-oxo-4-thia-1-azabicyclo[3.2.0]hept-2-ene-2-carboxylic acid Chemical compound S1C(SC(C)CCN=CN)=C(C(O)=O)N2C(=O)C(OC)[C@H]21 CWPTVVKYVWYNON-PCWHVXPSSA-N 0.000 description 1
- BPORNXJWVKCXNC-BGNMWBDHSA-N (5r)-6-(1-hydroxyethyl)-3-[4-(methylamino)butan-2-ylsulfanyl]-7-oxo-4-thia-1-azabicyclo[3.2.0]hept-2-ene-2-carboxylic acid Chemical compound S1C(SC(C)CCNC)=C(C(O)=O)N2C(=O)C(C(C)O)[C@@H]12 BPORNXJWVKCXNC-BGNMWBDHSA-N 0.000 description 1
- HXWAFVQRTDBYFN-BAFYGKSASA-N (5r)-6-methoxy-7-oxo-4-thia-1-azabicyclo[3.2.0]hept-2-ene-2-carboxylic acid Chemical compound S1C=C(C(O)=O)N2C(=O)C(OC)[C@H]21 HXWAFVQRTDBYFN-BAFYGKSASA-N 0.000 description 1
- JYBFBEHQCOUIFO-SYPWQXSBSA-N (5r)-7-oxo-3-sulfanylidene-4-thia-1-azabicyclo[3.2.0]heptane-2-carboxylic acid Chemical compound S1C(=S)C(C(=O)O)N2C(=O)C[C@H]21 JYBFBEHQCOUIFO-SYPWQXSBSA-N 0.000 description 1
- BLKMOYVLVCCPOF-WABGUNGASA-N (5r,6s)-3-(1-aminopropan-2-ylsulfanyl)-6-[(1r)-1-hydroxyethyl]-7-oxo-4-thia-1-azabicyclo[3.2.0]hept-2-ene-2-carboxylic acid Chemical compound S1C(SC(CN)C)=C(C(O)=O)N2C(=O)[C@H]([C@@H](C)O)[C@@H]12 BLKMOYVLVCCPOF-WABGUNGASA-N 0.000 description 1
- WSLDOOZREJYCGB-UHFFFAOYSA-N 1,2-Dichloroethane Chemical compound ClCCCl WSLDOOZREJYCGB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WCOOZJCCTRDIFW-UHFFFAOYSA-N 1-isocyanatoethanol Chemical compound CC(O)N=C=O WCOOZJCCTRDIFW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004806 1-methylethylene group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([*:1])C([H])([H])[*:2] 0.000 description 1
- XWKFPIODWVPXLX-UHFFFAOYSA-N 2-methyl-5-methylpyridine Natural products CC1=CC=C(C)N=C1 XWKFPIODWVPXLX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 7553-56-2 Chemical group [I] ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920001817 Agar Polymers 0.000 description 1
- 244000063299 Bacillus subtilis Species 0.000 description 1
- 235000014469 Bacillus subtilis Nutrition 0.000 description 1
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical group [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XOKQWGBNZRSAFE-UHFFFAOYSA-N CC(CI)NC(=O)OCC1=CC=C(C=C1)[N+](=O)[O-] Chemical compound CC(CI)NC(=O)OCC1=CC=C(C=C1)[N+](=O)[O-] XOKQWGBNZRSAFE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N Calcium Chemical compound [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 1
- JLTDJTHDQAWBAV-UHFFFAOYSA-N N,N-dimethylaniline Chemical compound CN(C)C1=CC=CC=C1 JLTDJTHDQAWBAV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-M Propionate Chemical compound CCC([O-])=O XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 241000588767 Proteus vulgaris Species 0.000 description 1
- 241000589517 Pseudomonas aeruginosa Species 0.000 description 1
- 241001354013 Salmonella enterica subsp. enterica serovar Enteritidis Species 0.000 description 1
- 241000607762 Shigella flexneri Species 0.000 description 1
- 241000147000 Shigella flexneri 2a Species 0.000 description 1
- KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N Sodium Chemical compound [Na] KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 241000191967 Staphylococcus aureus Species 0.000 description 1
- HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N Zinc Chemical compound [Zn] HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002777 acetyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)=O 0.000 description 1
- 125000003668 acetyloxy group Chemical group [H]C([H])([H])C(=O)O[*] 0.000 description 1
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 1
- 125000004423 acyloxy group Chemical group 0.000 description 1
- 125000005042 acyloxymethyl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000008272 agar Substances 0.000 description 1
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910000102 alkali metal hydride Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000008046 alkali metal hydrides Chemical class 0.000 description 1
- 229910052977 alkali metal sulfide Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910052784 alkaline earth metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000004849 alkoxymethyl group Chemical group 0.000 description 1
- 150000003863 ammonium salts Chemical class 0.000 description 1
- 239000003125 aqueous solvent Substances 0.000 description 1
- 125000004429 atom Chemical group 0.000 description 1
- 244000052616 bacterial pathogen Species 0.000 description 1
- 229940007550 benzyl acetate Drugs 0.000 description 1
- QUKGYYKBILRGFE-UHFFFAOYSA-N benzyloxyacetoaldehyde Natural products CC(=O)OCC1=CC=CC=C1 QUKGYYKBILRGFE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000003115 biocidal effect Effects 0.000 description 1
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 1
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011575 calcium Substances 0.000 description 1
- 229910000019 calcium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 1
- 150000001721 carbon Chemical group 0.000 description 1
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000007942 carboxylates Chemical class 0.000 description 1
- 150000001735 carboxylic acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 1
- 230000003197 catalytic effect Effects 0.000 description 1
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 1
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 1
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 1
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 1
- PAFZNILMFXTMIY-UHFFFAOYSA-O cyclohexylammonium Chemical compound [NH3+]C1CCCCC1 PAFZNILMFXTMIY-UHFFFAOYSA-O 0.000 description 1
- 239000002274 desiccant Substances 0.000 description 1
- 235000014113 dietary fatty acids Nutrition 0.000 description 1
- 238000003113 dilution method Methods 0.000 description 1
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 1
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 1
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 1
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 1
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 1
- 125000000816 ethylene group Chemical group [H]C([H])([*:1])C([H])([H])[*:2] 0.000 description 1
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 1
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 1
- 239000000194 fatty acid Substances 0.000 description 1
- 229930195729 fatty acid Natural products 0.000 description 1
- 150000004665 fatty acids Chemical class 0.000 description 1
- 210000001061 forehead Anatomy 0.000 description 1
- WBJINCZRORDGAQ-UHFFFAOYSA-N formic acid ethyl ester Natural products CCOC=O WBJINCZRORDGAQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 1
- 125000001188 haloalkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 230000002140 halogenating effect Effects 0.000 description 1
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 1
- GNOIPBMMFNIUFM-UHFFFAOYSA-N hexamethylphosphoric triamide Chemical compound CN(C)P(=O)(N(C)C)N(C)C GNOIPBMMFNIUFM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 1
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 1
- 150000002440 hydroxy compounds Chemical class 0.000 description 1
- 125000004029 hydroxymethyl group Chemical group [H]OC([H])([H])* 0.000 description 1
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 1
- 238000010255 intramuscular injection Methods 0.000 description 1
- 239000007927 intramuscular injection Substances 0.000 description 1
- 238000010253 intravenous injection Methods 0.000 description 1
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910052742 iron Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000002510 isobutoxy group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])O* 0.000 description 1
- 150000002576 ketones Chemical class 0.000 description 1
- 239000010410 layer Substances 0.000 description 1
- 231100000053 low toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 159000000003 magnesium salts Chemical class 0.000 description 1
- 229910052943 magnesium sulfate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019341 magnesium sulphate Nutrition 0.000 description 1
- 229940126601 medicinal product Drugs 0.000 description 1
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002184 metal Substances 0.000 description 1
- 150000002739 metals Chemical class 0.000 description 1
- 125000004184 methoxymethyl group Chemical group [H]C([H])([H])OC([H])([H])* 0.000 description 1
- 150000002825 nitriles Chemical class 0.000 description 1
- 125000006502 nitrobenzyl group Chemical group 0.000 description 1
- LYGJENNIWJXYER-UHFFFAOYSA-N nitromethane Chemical compound C[N+]([O-])=O LYGJENNIWJXYER-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 231100000989 no adverse effect Toxicity 0.000 description 1
- 230000003287 optical effect Effects 0.000 description 1
- 150000007530 organic bases Chemical class 0.000 description 1
- 235000019371 penicillin G benzathine Nutrition 0.000 description 1
- 229940056360 penicillin g Drugs 0.000 description 1
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 description 1
- 229940127557 pharmaceutical product Drugs 0.000 description 1
- 125000005633 phthalidyl group Chemical group 0.000 description 1
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 1
- 229910000105 potassium hydride Inorganic materials 0.000 description 1
- NTTOTNSKUYCDAV-UHFFFAOYSA-N potassium hydride Chemical compound [KH] NTTOTNSKUYCDAV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DPLVEEXVKBWGHE-UHFFFAOYSA-N potassium sulfide Chemical compound [S-2].[K+].[K+] DPLVEEXVKBWGHE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 1
- WGYKZJWCGVVSQN-UHFFFAOYSA-O propan-1-aminium Chemical compound CCC[NH3+] WGYKZJWCGVVSQN-UHFFFAOYSA-O 0.000 description 1
- BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N propan-1-ol Chemical compound CCCO BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000005767 propoxymethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[#8]C([H])([H])* 0.000 description 1
- 230000001681 protective effect Effects 0.000 description 1
- 229940007042 proteus vulgaris Drugs 0.000 description 1
- 239000000376 reactant Substances 0.000 description 1
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 1
- 229910000104 sodium hydride Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000012312 sodium hydride Substances 0.000 description 1
- 229910052979 sodium sulfide Inorganic materials 0.000 description 1
- GRVFOGOEDUUMBP-UHFFFAOYSA-N sodium sulfide (anhydrous) Chemical compound [Na+].[Na+].[S-2] GRVFOGOEDUUMBP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 1
- 125000000446 sulfanediyl group Chemical group *S* 0.000 description 1
- YBBRCQOCSYXUOC-UHFFFAOYSA-N sulfuryl dichloride Chemical compound ClS(Cl)(=O)=O YBBRCQOCSYXUOC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 1
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 1
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 1
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 1
- 125000004665 trialkylsilyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004044 trifluoroacetyl group Chemical group FC(C(=O)*)(F)F 0.000 description 1
- 229910052725 zinc Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011701 zinc Substances 0.000 description 1
- 150000003952 β-lactams Chemical class 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D499/00—Heterocyclic compounds containing 4-thia-1-azabicyclo [3.2.0] heptane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. penicillins, penems; Such ring systems being further condensed, e.g. 2,3-condensed with an oxygen-, nitrogen- or sulfur-containing hetero ring
- C07D499/88—Compounds with a double bond between positions 2 and 3 and a carbon atom having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. an ester or nitrile radical, directly attached in position 2
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/04—Antibacterial agents
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
- C07F7/00—Compounds containing elements of Groups 4 or 14 of the Periodic Table
- C07F7/02—Silicon compounds
- C07F7/08—Compounds having one or more C—Si linkages
- C07F7/18—Compounds having one or more C—Si linkages as well as one or more C—O—Si linkages
- C07F7/1804—Compounds having Si-O-C linkages
-
- Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
- Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
- Y02P—CLIMATE CHANGE MITIGATION TECHNOLOGIES IN THE PRODUCTION OR PROCESSING OF GOODS
- Y02P20/00—Technologies relating to chemical industry
- Y02P20/50—Improvements relating to the production of bulk chemicals
- Y02P20/55—Design of synthesis routes, e.g. reducing the use of auxiliary or protecting groups
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Communicable Diseases (AREA)
- Oncology (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Cephalosporin Compounds (AREA)
Description
- 12 SANKYO COMPANY, LIMITED, Tokio, Japan- 12 SANKYO COMPANY, LIMITED, Tokyo, Japan
Verfahren zur Herstellung von Penem-3-carbonsäurederivatenProcess for the preparation of penem-3-carboxylic acid derivatives
Beschreibungdescription
Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung :ostimmter Penem-3-carbonsäurederivate mit wertvoller antibakterieller Wirksamkeit und relativ niedriger Toxizität. The invention relates to a method for producing: ostimmter Penem-3-carboxylic acid derivatives with valuable antibacterial activity and relatively low toxicity.
Die Penicilline bilden eine bekannte Antibiotika-Klasse, die verbreitet Anwendung in der Human- und Veterinärtherapie während langer Jahre gefunden hat. Tatsächlich wird das Benzylpenicillin, das das erste Antibiotikum war, das allgemein therapeutisch verwendet wurde, bis heute eingesetzt. Chemisch haben die Penicilline eine Struktur vom ß-Lactam-Typ gemeinsam, die gewöhnlich als "Penam" bezeichnet wird und folgende Formel aufweist:The penicillins are a well-known class of antibiotics that are widely used in human and veterinary therapy has found for many years. In fact, the benzylpenicillin, which was the first antibiotic which has been widely used therapeutically to this day. Chemically, the penicillins have a structure of ß-lactam type common, commonly referred to as "penam" and has the following formula:
Q;Q;
Zwar bilden Penicilline immer noch eine wertvolle pharmazeutische Waffe, jedoch machte es die Entwicklung neuer und häufig Peniciilin-resistenter Stämme pathogener Bakterien in zunehmendem Mai3e notwendig, nach neuen Antibiotika-Typen zu suchen. In der letzten Zeit hat sich ein gewisses Interesse an Verbindungen gezeigt, die eine Penem-StrukturPenicillins are still a valuable pharmaceutical product Weapon, however, it made the development of new and often penicilin-resistant strains of pathogenic bacteria increasingly necessary for new types of antibiotics to search. Recently there has been some interest in compounds that have a penem structure
aufweisen., d.h. Verbindungen mit einer Doppelbindung zwischen den Kohlenstoffatomen in den 'λ- und 3-StelJ.ungen der Penam-Grundstruktur. Die Penem-Γ. fcruktur ist irn fo"l/senden angegeben:Have., ie compounds with a double bond between the carbon atoms in the 'λ- and 3-positions of the penam basic structure. The Penem-Γ. Structure is specified in the form / send:
Diese Penam- und Penein-Strukturen bilden die Grundlage :*:ir die halbsystematische Nomenklatur der Penioi'H inderivate,un< diese Nomenklatur wird al l.gemein vom Fachmann in der ganzen Welt akzeptiert und wird in der vorliegenden Beschreibung verwendet, wobei das Bezifferungssystem in den vorstehenden Strukturen angegeben ist.These penam and penein structures form the basis: *: ir the semi-systematic nomenclature of the Penioi'H inderivate, un < this nomenclature is generally used by those skilled in the art World accepted and is used in the present description is used, the numbering system being indicated in the structures above.
Zahlreiche Penemderivate wurden in den letzten Jahren beschrieben, beispielsweise in der US-PS 4 160 ;314 (Merck c< Co.), der GB-PS 2 013 674 (Ciba-Geigy) und der GB-PS 2 048 261 (Sankyo).Numerous penem derivatives have been described in recent years, for example in US-PS 4,160; 314 (Merck c <Co.), GB-PS 2 013 674 (Ciba-Geigy) and GB-PS 2 048 261 (Sankyo) .
In der Patentanmeldung der gleichen Anmelderin mit dein gleichen Anmeldetag und der Bezeichnung "Penem-3-carbonsäurederivate, Verfahren zu deren Herstellung und diese enthaltende Arzneimittel" wird eine Reihe neuer Penemderivate mit ausgezeichneter antibakterieller Wirksamkeit und relativ geringer akuter Toxizität beschrieben.In the patent application of the same applicant with your same filing date and the designation "Penem-3-carboxylic acid derivatives, processes for their preparation and these Medicinal products containing "is a series of new penem derivatives having excellent antibacterial activity and relatively low acute toxicity.
Durch die Erfindung wird ein Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der Formel (l)The invention provides a process for the preparation of compounds of the formula (I)
(D(D
bereitgestellt, worinprovided in which
R ein Wassers toffatom, eine Alkylgruppe, eine AIkoxygruppe, eine Ilydroxyalkylgruppe, eine AcyloxyalkylKruppe, eine Alkylsulfonyloxyalkylgruppe, eine Arylsulfony3oxy-R is a hydrogen atom, an alkyl group, an alkoxy group, an Ilydroxyalkylgruppe, an acyloxyalkylKruppe, an alkylsulfonyloxyalkyl group, an arylsulfony3oxy-
alkylgruppe oder eine Trialkylsilyloxyalkylgruppe bedeutet; 2denotes an alkyl group or a trialkylsilyloxyalkyl group; 2
R ein Wasserstoffatom oder eine Alkylgruppe darstellt; R represents a hydrogen atom or an alkyl group;
R^ ein Wasserstoffatorn, eine Amino-Schutzgruppe oder eine Gruppe der FormelR ^ is a hydrogen atom, an amino protecting group or a group of the formula
R5 - N = C -R 5 - N = C -
darstellt, worin R und R gleich oder verschieden sind und jeweils ein Wasserstoffatom oder eine Alkylgruppe bedeuten;represents, wherein R and R are the same or different and each represents a hydrogen atom or an alkyl group;
A eine verzweigtkettige Alkylengruppe bedeutet; undA represents a branched chain alkylene group; and
R eine Carboxylgruppe oder eine geschützte Carboxylgruppe bedeutet;R is a carboxyl group or a protected carboxyl group means;
und der pharmazeutisch brauchbaren Salze davon; wobei das Verfahren darin besteht, eine Verbindung der Formel (II)and the pharmaceutically acceptable salts thereof; wherein the method consists in a compound of the Formula (II)
(ID(ID
7
R' ein Wasserstoffatom, eine Alkylgruppe, eine AIk-7th
R 'is a hydrogen atom, an alkyl group, an AIk-
oxygruppe, eine Acyloxyalkylgruppe, eine Alkylsulfonyloxyalkylgruppe, eine Arylsulfonyloxyalkylgruppe oder eine Trialkylsilyloxyalkylgruppe darstellt; undoxy group, an acyloxyalkyl group, an alkylsulfonyloxyalkyl group, represents an arylsulfonyloxyalkyl group or a trialkylsilyloxyalkyl group; and
R eine geschützte Carboxylgruppe bedeutet; mit einer Verbindung der Formel (III)R represents a protected carboxyl group; with a compound of the formula (III)
BAD ORIGINALBATH ORIGINAL
- 15 X-A-N^ (III)- 15 X-A-N ^ (III)
ρ
R und A wie vorstehend definiert sind;ρ
R and A are as defined above;
R eine Amino-Schutzgruppe bedeutet; und X ein Halogenatom, eine Alkylsulfonyloxygruppe, eine Arylsulfonyloxygruppe oder eine Hydroxygruppe darstellt; umzusetzen,R represents an amino protecting group; and X is a halogen atom, an alkylsulfonyloxy group, represents an arylsulfonyloxy group or a hydroxy group; to implement
mit der Maßgabe, daß, wenn X eine Hydroxygruppe bedeutet, die Reaktion in Anwesenheit eines Azodicärbonsäurediesters der Formel (IV)with the proviso that when X is a hydroxy group, the reaction is carried out in the presence of an azodicarboxylic acid diester of formula (IV)
0 . ^- 00. ^ - 0
"^C-'N = N-C. (IV)"^ C-'N = N-C. (IV)
R10O X0R10 R 10 O X 0R 10
10
worin R eine Alkylgruppe darstellt, und in Anwesenheit von Triphenylphosphin durchgeführt wird, unter Bildung ei
ner Verbindung der Formel (V)10
wherein R represents an alkyl group, and is carried out in the presence of triphenylphosphine, with formation of a compound of the formula (V)
R2 R 2
P 7 8 QP 7 8 Q
worin R , R , R , R-7 und A wie vorstehend definiert sind, und, falls notwendig, die Verbindung der Formel (V) einer oder mehreren der folgenden Stufen in jeglicher geeigneten Reihenfolge und Kombination zu unterziehen:wherein R, R, R, R- 7 and A are as defined above and, if necessary, subjecting the compound of formula (V) to one or more of the following steps in any suitable order and combination:
(a) Entfernen der Carboxyl-Schutzgruppe von der(a) Removing the carboxyl protecting group from the
Gruppe R' zur Wiederherstellung einer freien Carboxylgruppe ;Group R 'to restore a free carboxyl group ;
(b) Entfernen einer Schutzgruppe in der Gruppe R' (b) Removal of a protecting group in the group R '
und/oder R zur Wiederherstellung einer Hydroxygruppe, einer Aminogruppe oder einerAlkylaminogruppe;and / or R to restore a hydroxy group, an amino group or an alkylamino group;
31725243172524
(c) falls das erhaltene Produkt die Gruppe R -NH enthält, Umwandlung dieser in eine Gruppe der Formel(c) if the product obtained contains the group R -NH, converting this into a group of the formula
R
- N .R.
- N.
^C = N - R5 ^ C = N - R 5
C C. pC C. p
worin R , R und R wie vorstehend definiert sind; undwherein R, R and R are as defined above; and
(d) Salzbildung der Verbindung zur Erzeugung eines pharmazeutisch brauchbaren Salzes der gewünschter Verbindung der Formel (I).(d) salifying the compound to produce a pharmaceutically acceptable salt of the desired one Compound of formula (I).
Wenn in den Verbindungen der Formel (i) und ihren pharmazeutisch brauchbaren Salzen R eine Alkylgruppe darstellt, so ist sie vorzugsweise eine Niedrigalkylgruppe, die eine gerad- oder verzweigtkettige Gruppe sein, kann, z.B. eine Methyl-, Äthyl-, Propyl-, Isopropyl-, Butyl- oder Isobutylgruppe. Falls R eine Alkoxygruppe bedeutet, ist sie vorzugsweise eine Niedrigalkoxygruppe, die gerad- oder verzweigtkettig sein kann, z.B. eine Methoxy-, Äthoxy-, Propoxy-, Isopropoxy-, Butoxy- oder Isobutoxygruppe. Ist R eine Hydroxyalkylgruppe, so ist sie vorzugsweise eine Niedrighydroxyalkylgruppe, z.B. eine Hydroxymethyl-, 1-Hydroxyäthyl-, 1-Hydroxypropyl-, 1-Hydroxy-1-methyläthyl- oder 1-Hydroxybutylgruppe.When in the compounds of formula (i) and their pharmaceutical Usable salts R represents an alkyl group, it is preferably a lower alkyl group which is a straight or branched chain group, for example a methyl, ethyl, propyl, isopropyl, butyl or isobutyl group. If R is an alkoxy group, it is preferably a lower alkoxy group which is straight-chain or branched may be, for example, methoxy, ethoxy, propoxy, isopropoxy, butoxy or isobutoxy group. Is R a hydroxyalkyl group, it is preferably a lower hydroxyalkyl group, e.g. a hydroxymethyl, 1-hydroxyethyl, 1-hydroxypropyl, 1-hydroxy-1-methylethyl or 1-hydroxybutyl group.
Wenn R eine Acyloxyalkylgruppe bedeutet, so ist die Alkylgruppe vorzugsweise eine Niedrigalkylgruppe, die eine gerad- oder verzweigtkettige Gruppe sein kann, z.B. die vorstehend als Beispiele angegebenen Alkylgruppen, wohingegen die Acylgruppe vorzugsweise eine niedrige aliphatische Acylgruppe oder eine Aralkyloxycarbonylgruppe ist. Beispiele für derartige Acyloxyalkylgruppen umfassen die Acetoxymethyl-, 1-Acetoxyäthyl-, 1-Propionyloxyäthyl-, 1-Butyryloxyäthyl-, 1-Isobutyryloxyäthyl-, 1-Acetoxypropyl-, 1-Acet-When R is an acyloxyalkyl group, it is the alkyl group preferably a lower alkyl group which may be straight or branched chain such as those above exemplified alkyl groups, whereas the acyl group is preferably a lower aliphatic acyl group or an aralkyloxycarbonyl group. Examples of such acyloxyalkyl groups include the acetoxymethyl, 1-acetoxyethyl, 1-propionyloxyethyl, 1-butyryloxyethyl, 1-Isobutyryloxyäthyl-, 1-Acetoxypropyl-, 1-Acet-
oxy-1-methyläthyl-, 1-Acetoxybutyl-, Benzyloxycarbonyloxymethyl-, 1-Benzyloxycarbonyloxyäthyl-, 1-(p-Nitrobenzyloxycarbonyloxy)-äthyl-, 1-(p-Nitrobenzyloxycarbonyloxy)-propyl-, 1-Methyl-1-(p-nitrobenzyloxycarbonyloxy)-äthyl- oder 1-(p-Nitrobenzyloxycarbonyloxy)-butyl-Gruppen. oxy-1-methylethyl, 1-acetoxybutyl, benzyloxycarbonyloxymethyl, 1-Benzyloxycarbonyloxyäthyl-, 1- (p-Nitrobenzyloxycarbonyloxy) -äthyl-, 1- (p-nitrobenzyloxycarbonyloxy) -propyl-, 1-methyl-1- (p-nitrobenzyloxycarbonyloxy) ethyl or 1- (p-nitrobenzyloxycarbonyloxy) butyl groups.
Ist R eine Alkylsulfonyloxyalkylgruppe, so ist die letztere Alkylgruppe vorzugsweise eine Niedrigalkylgruppe und Beispiele für derartige Alkylsulfonyloxycarbonylgruppen sind die Methansulfonyloxymethyl-, 1-Methansulfonyloxyäthyl-, 1-Propansulfonyloxyäthyl-, 1-Methansulfonyloxypropyl-, 1-Äthansulfonyloxypropyl-, 1-Methansulfonyloxy-1-methyläthyl- und 1-Methansulfonyloxybutylgruppen. Wenn R eine Arylsulfonyloxyalkylgruppe darstellt, so ist die Alkylgruppe vorzugsweise eine Niedrigalkylgruppe und Beispiele für derartige Arylsulfonyloxyalkylgruppen sind die Benzolsulf onyloxymethyl- , 1-Benzolsulfonyloxyäthyl-, 1-(p-Toluolsulfonyloxy)-äthyl-, 1-Benzolsulfonyloxypropyl-, 1-Benzolsulf onyloxy-1 -methyläthyl- und 1-Benzolsulfonyloxybutylgruppen. Wenn R eine Trialkylsilyloxyalkylgruppe darstellt, ist die letztere Alkylgruppe vorzugsweise eine Niedrigalkylgruppe und Beispiele für derartige Trialkylsilyloxyalkylgruppen sind die Trimethylsilyloxymethyl-, 1-Trimethylsilyloxyäthyl-, 1-t-Butyldiraethylsilyloxyäthyl-, 1-t-Butyldimethylsilyloxypropyl-, 1-t-Butyldimethylsilyloxy-1-methyläthyl- und 1-t-Butyldimethylsilyloxybutylgruppen.When R is an alkylsulfonyloxyalkyl group, the latter is Alkyl group, preferably a lower alkyl group, and examples for such alkylsulfonyloxycarbonyl groups are the methanesulfonyloxymethyl, 1-methanesulfonyloxyethyl, 1-propanesulfonyloxyethyl, 1-methanesulfonyloxypropyl, 1-ethanesulfonyloxypropyl-, 1-methanesulfonyloxy-1-methylethyl- and 1-methanesulfonyloxybutyl groups. If R is a When represents arylsulfonyloxyalkyl group, the alkyl group is preferably a lower alkyl group and Examples for such arylsulfonyloxyalkyl groups are the benzenesulfonyloxymethyl, 1-benzenesulfonyloxyethyl, 1- (p-toluenesulfonyloxy) ethyl, 1-benzenesulfonyloxypropyl, 1-benzenesulf onyloxy-1-methylethyl and 1-benzenesulfonyloxybutyl groups. When R represents a trialkylsilyloxyalkyl group, the latter alkyl group is preferably a lower alkyl group and examples of such trialkylsilyloxyalkyl groups are the trimethylsilyloxymethyl, 1-trimethylsilyloxyethyl, 1-t-Butyldiraethylsilyloxyäthyl-, 1-t-Butyldimethylsilyloxypropyl-, 1-t-butyldimethylsilyloxy-1-methylethyl- and 1-t-butyldimethylsilyloxybutyl groups.
2
R stellt ein Wasserstoffatom oder eine Alkylgruppe dar,
die eine gerad- oder verzweigtkettige Gruppe sein kann und ist vorzugsweise eine Niedrigalkylgruppe, z.B. eine Methyl-,
Äthyl-, Propyl-, Isopropyl-, Butyl- oder Isobutylgruppe.2
R represents a hydrogen atom or an alkyl group, which can be a straight or branched chain group, and is preferably a lower alkyl group, for example a methyl, ethyl, propyl, isopropyl, butyl or isobutyl group.
Wenn R-^ eine Amino-Schutzgruppe darstellt, ist diese vorzugsweise eine Aralkyloxycarbonylgruppe, beispielsweise eine Benzyloxycarbonyl- oder p-Nitrobenzyloxycarbonylgruppe. WennWhen R- ^ represents an amino protecting group, this is preferred an aralkyloxycarbonyl group, for example a benzyloxycarbonyl or p-nitrobenzyloxycarbonyl group. if
eine Gruppe der Formela group of the formula
R5 - N = CR 5 - N = C
darstellt, so können R und R jeweils ein Wasserstoffatom oder eine Alkylgruppe, vorzugsweise eine Niedrigalkylgruppe, wie eine Methyl-, Äthyl-, Propyl- oder Isopropylgruppe, bedeuten .represents, R and R can each be a hydrogen atom or an alkyl group, preferably a lower alkyl group such as a methyl, ethyl, propyl or isopropyl group .
A stellt eine verzweigtkettige Alkylengruppe dar, die vorzugsweis'e eine Niedrigalkylengruppe ist, und Beispiele für derartige Gruppen umfassen die 1-Methyläthylen.-, 1-Äthyläthylen-, 1-Propyläthylen-, 1-Isopropyläthylen-1-Butyläthylen-, 2-Methyläthylen-, 2-Äthyläthylen-, 2-Propyl äthylen-, 2-Isopropyläthylen-, 2-Butyläthylen-, 1-Methyltrimethylen-, 1-Äthyltrimethylen-, 1-Propyltrimethylen-, 1-Isopropyltrimethylen-, 1-Butyltrimethylen-, 2-Methyltrimethylen-, 2-Äthyltrimethylen-, 2-Propyltrimethylen-, 2-Isopropyltrimethylen-, 2-Butyltrimethylen-, 3-Methyltrimeth'ylen-, 3-Äthyltrimethylen-, 3-Propyltrimethylen-, 3-Isopropyl-trimethylen-, 3-Butyltrimethylen-, 1-Methyltetramethylen-, 1-Äthyltetramethylen-, 2-Methyltetramethylen-, 2-Äthyltetramethylen-, 3-Methyltetramethylen-, 3-Äthyltetramethylen-, 4-Methyltetramethylen-, 4-Äthyltetramethylen-1,1-Dimethyläthylen-,1,1-Diäthyläthylen-, 2,2-Dimethyläthylen-, 2,2-Diäthyläthylen-,1,1-Dimethyltrimethylen-, 1,1-Diäthyltrimethylen-, 2,2-Dimethyltrimethylen-, 2,2-Diäthyltrimethylen-, 3,3-Dimethyltrimethylen-, 3,3-Diäthyltrimethylen-, 1,2-Dlmethyltrimethylen-, 1,3-Dimethyltrimethylen-, 2,3-Dimethyltrimethylen-, 1,1-Dimethyltetramethylen-, 1,1-Diäthyltetramethylen-, 2,2-Dimethyltetramethylen-, 2,2-Diäthyltetramethylen-, 3»3-Dimethyltetramethylen-, 3,3-Diäthyltetramethylen-, 4,4-Dimethyltetramethylen-, 4,4-Diäthyltetramethylen-, 1,2-Dimethyltetramethylen-, 1,2-Diäthyltetramethylen-, 1,3-Dimethyltetra-A represents a branched-chain alkylene group, the preferred is a lower alkylene group, and examples of such groups include the 1-methylethylene.-, 1-ethylethylene, 1-propylethylene, 1-isopropylethylene-1-butylethylene, 2-methylethylene, 2-ethylethylene, 2-propyl ethylene, 2-isopropylethylene, 2-butylethylene, 1-methyltrimethylene, 1-ethyltrimethylene, 1-propyltrimethylene, 1-isopropyltrimethylene, 1-butyltrimethylene, 2-methyltrimethylene, 2-ethyltrimethylene, 2-propyltrimethylene, 2-isopropyltrimethylene, 2-butyltrimethylene, 3-methyltrimethylene, 3-ethyltrimethylene, 3-propyltrimethylene, 3-isopropyl-trimethylene, 3-butyltrimethylene, 1-methyltetramethylene, 1-ethyltetramethylene, 2-methyltetramethylene, 2-ethyltetramethylene, 3-methyltetramethylene, 3-ethyltetramethylene, 4-methyltetramethylene, 4-ethyltetramethylene-1,1-dimethylethylene, 1,1-diethylethylene, 2,2-dimethylethylene, 2,2-diethylethylene, 1,1-dimethyltrimethylene, 1,1-diethyltrimethylene, 2,2-dimethyltrimethylene, 2,2-diethyltrimethylene, 3,3-dimethyltrimethylene, 3,3-diethyltrimethylene, 1,2-dimethyltrimethylene, 1,3-dimethyltrimethylene, 2,3-dimethyltrimethylene, 1,1-dimethyltetramethylene, 1,1-diethyltetramethylene, 2,2-dimethyltetramethylene, 2,2-diethyltetramethylene, 3 »3-dimethyltetramethylene, 3,3-diethyltetramethylene, 4,4-dimethyltetramethylene, 4,4-diethyltetramethylene, 1,2-dimethyltetramethylene, 1,2-diethyltetramethylene, 1,3-dimethyltetra-
BAD ORIGINALBATH ORIGINAL
methylen-, 1,3-Diäthyltetramethylen-, 2,3-Dimethyltetramethylen-, 1,4-Dimethyltetramethylen-, 2,4-Dimethyltetramethylen-, 3,4-Dimethyltetramethylen- und 1,4-Diäthyltetramethylengrupp en.methylene, 1,3-diethyltetramethylene, 2,3-dimethyltetramethylene, 1,4-dimethyltetramethylene, 2,4-dimethyltetramethylene, 3,4-dimethyltetramethylene and 1,4-diethyltetramethylene groups en.
R , die eine Carboxylgruppe oder eine geschützte Carboxylgruppe darstellt, ist vorzugsweise eine Gruppe der FormelR, which represents a carboxyl group or a protected carboxyl group, is preferably a group of the formula
-COOR^'-COOR ^ '
4'
worin R ein Wasserstoffatom oder eine Carboxyl-Schutzgruppe bedeutet. Beispiele geeigneter Carboxyl-Schutzgruppen
umfassen gerad- oder verzweigtkettige Niedrigalkylgruppen, z.B. die Methyl-, Äthyl-, Propyl-, Isopropyl-,
Butyl-, Isobutyl- oder t-Butylgruppen; Niedrighalogenalkylgruppen,
wie die 2-Jodäthyl-, 2,2-Dibromäthyl- oder 2,2,2-Trichloräthylgruppen;
eine Niedrigalkoxymethylgruppe, wie eine Methoxymethyl-, Äthoxyraethyl-, Propoxymethyl-, Isopropoxymethyl-,
Butoxymethyl- oder Isobutoxymethylgruppe; eine niedrige aliphatische Acyloxymethylgruppe, wie eine
Acetoxymethyl-, Propionyloxymethyl-, Butyryloxymethyl-, Isobutyryloxymethyl- oder Pivaloyloxymethylgruppe; eine
Niedrig-1-alkoxycarbonyloxyäthylgruppe, wie eine 1-Methoxycarbonyloxyäthyl-,
1-Äthoxycarbonyloxyäthyl-, 1-Propoxycarbonyloxyäthyl-,
1-Isopropoxycarbonyloxyäthyl-, 1-Butoxycarbonyloxyäthyl-
oder 1-Isobutoxycarbonyloxyäthylgruppe;
eine Aralkylgruppe, wie eine Benzyl-, p-Methoxybenzyl-,
o-Nitrobenzyl- oder p-Nitrobenzylgruppe; eine Benzhydrylgruppe;
oder eine Phthalidylgruppe.4 '
wherein R represents a hydrogen atom or a carboxyl protecting group. Examples of suitable carboxyl protecting groups include straight or branched chain lower alkyl groups, for example the methyl, ethyl, propyl, isopropyl, butyl, isobutyl or t-butyl groups; Lower haloalkyl groups, such as the 2-iodoethyl, 2,2-dibromoethyl or 2,2,2-trichloroethyl groups; a lower alkoxymethyl group such as methoxymethyl, ethoxyraethyl, propoxymethyl, isopropoxymethyl, butoxymethyl or isobutoxymethyl group; a lower aliphatic acyloxymethyl group such as acetoxymethyl, propionyloxymethyl, butyryloxymethyl, isobutyryloxymethyl or pivaloyloxymethyl group; a lower 1-alkoxycarbonyloxyethyl group such as a 1-methoxycarbonyloxyethyl, 1-ethoxycarbonyloxyethyl, 1-propoxycarbonyloxyethyl, 1-isopropoxycarbonyloxyethyl, 1-butoxycarbonyloxyethyl or 1-isobutoxycarbonyloxyloxy group; an aralkyl group such as benzyl, p-methoxybenzyl, o-nitrobenzyl or p-nitrobenzyl group; a benzhydryl group; or a phthalidyl group.
Besonders bevorzugte Verbindungen der Formel (I) sind solche Verbindungen und ihre Salze, worinParticularly preferred compounds of the formula (I) are those Compounds and their salts, in which
R eine Methoxygruppe oder eine 1-Hydroxyäthyl-R is a methoxy group or a 1-hydroxyethyl
gruppe darstellt;represents group;
ρ
R ein Wasserstoffatom oder eine C, 2-Alkylgruppeρ
R is a hydrogen atom or a C, 2 -alkyl group
bedeutet;means;
R ein Wasserstoffatom, eine Formimidoylgruppe oder eine Acetimidoylgruppe bedeutet;R is a hydrogen atom, a formimidoyl group or represents an acetimidoyl group;
A eine Äthylen-, Trimethylen- oder Tetramethylengruppe mit einem oder zwei Methyl- und/oder Athylsubstituenten in ihrer Kohlenstoff kette bedeutet; beispielsweise die 1-Methyläthylen-, 2-Methyläthylen-, 1-Äthyläthylen-, 2-Äthyläthylen-, 1,1-Dimethyläthylen-, 2,2-Dimethyläthylen-, 1,2-Dimethyläthylen-, 1-Methyltrimethylen-, 2-Methyltrimethylen-, 3-Methyltrimethylen-, 1-Äthyltrimethylen-, 2-Äthyltrimethylen-, 3-Äthyltrimethylen-, 1,1 -Dimethyl4-.- -imethylen-, 2,2-Dimethyltrimethylen-, 3,3-Dimethyltri^ ;thylen-, 1,3-Dimethyltrimethylen-, 2,3-Dimethyltrimethylen-, 1-Methyltetramethylen-, 2-Methyltetramethylen-, 3-Methyltetramethylen-, 4-Methyltetramethylen-, 1-Äthyltetramethylen-, 2-Äthyltetramethylen-, 3-Äthyltetramethylen-, 4-Äthyltetramethylen-, 1,1-Dimethyltetramethylen-, 1,2-Dimethyltetramethylen-, 1,3-Dimethyltetramethylen-, 2,3-Dimethyltetramethylen-, 1,4-Dimethyltetramethylen-, 2,4-Dimethyltetramethylen- oder 3,4-Dimethyltetramethylengruppen; undA is an ethylene, trimethylene or tetramethylene group with one or two methyl and / or ethyl substituents in its carbon chain; For example, 1-methylethylene, 2-methylethylene, 1-ethylethylene, 2-ethylethylene, 1,1-dimethylethylene, 2,2-dimethylethylene, 1,2-dimethylethylene, 1-methyltrimethylene, 2- Methyltrimethylene, 3-methyltrimethylene, 1-ethyltrimethylene, 2-ethyltrimethylene, 3-ethyltrimethylene, 1,1-dimethyl 4 -.- -imethylene, 2,2-dimethyltrimethylene, 3,3-dimethyltri ^; ethylene, 1,3-dimethyltrimethylene, 2,3-dimethyltrimethylene, 1-methyltetramethylene, 2-methyltetramethylene, 3-methyltetramethylene, 4-methyltetramethylene, 1-ethyltetramethylene, 2-ethyltetramethylene, 3-ethyltetramethylene -, 4-ethyltetramethylene, 1,1-dimethyltetramethylene, 1,2-dimethyltetramethylene, 1,3-dimethyltetramethylene, 2,3-dimethyltetramethylene, 1,4-dimethyltetramethylene, 2,4-dimethyltetramethylene or 3 , 4-dimethyltetramethylene groups; and
R eine Carboxylgruppe oder eine Pivaloyloxymethoxycarbonylgruppe bedeutet.R represents a carboxyl group or a pivaloyloxymethoxycarbonyl group.
Die bevorzugtesten erfindungsgemäßen Verbindungen sind solche Verbindungen der Formel (I) und ihre Salze, worinThe most preferred compounds according to the invention are those compounds of the formula (I) and their salts, in which
R eine Ilydroxyäthylgruppe bedeutet;R is an Ilydroxyäthylgruppe;
2
R ein Wasserstoffatom oder eine C. _2~Alkylgruppe2
R is a hydrogen atom or an alkyl group C. _ 2 ~
und besonders bevorzugt ein Wasserstoffatom darstellt;and particularly preferably represents a hydrogen atom;
R^ ein Wasserstoffatom, eine Formimidoylgruppe oder eine Acetlmldoylgruppe und besonders bevorzugt ein Wasserstoffatom darstellt;R ^ a hydrogen atom, a formimidoyl group or represents an acetylmldoyl group and particularly preferably a hydrogen atom;
Δ. Δ.» 4»Δ. Δ. » 4 »
R die Gruppe -COOR darstellt, worin R einR represents the group -COOR, in which R is
Wasserstoffatom, eine Pivaloyloxymethylgruppe, ein Natriumatom oder ein Kaliumatom, besonders bevorzugt ein Wasserstoff atom oder ein Natriumatom, darstellt; undHydrogen atom, a pivaloyloxymethyl group, a sodium atom or represents a potassium atom, particularly preferably a hydrogen atom or a sodium atom; and
BADBATH
A eine Äthylen- oder Trimethylengruppe, besonders bevorzugt eine Äthylengruppe darstellt, deren Kohlenstoffkette einen oder zwei, besonders bevorzugt einen, Methylsubstituenten in den α- oder ß-Stellungen, besonders bevorzugt in der α-Stellung, aufweist.A represents an ethylene or trimethylene group, particularly preferably an ethylene group, the carbon chain of which one or two, particularly preferably one, methyl substituents in the α or β positions, particularly preferred in the α-position.
Im folgenden ist eine Liste bevorzugter erfindungsgemäßer Verbindungen aufgeführt.A list of preferred compounds according to the invention is given below.
2-(2-Amino-1-methyläthylthio)-penem-3-carbonsäure. 2- (2-Amino-1-methylethylthio) penem-3-carboxylic acid.
(2) 2-(2-Aminopropylthio)-penem-3-carbonsäure.(2) 2- (2-aminopropylthio) penem-3-carboxylic acid.
(3) 2-(2-Amino-1-methyläthylthio)~6-methoxy-penem-3-carbonsäure. (3) 2- (2-Amino-1-methylethylthio) ~ 6-methoxy-penem-3-carboxylic acid.
(4) 2-(2-Aminopropylthio)-6-methoxy-penem-3-carbonsäure. (4) 2- (2-aminopropylthio) -6-methoxy-penem-3-carboxylic acid.
(5) 2-(2-Amino-1-äthyläthylthio)-6-methoxy-penem-3-carbonsäure. (5) 2- (2-Amino-1-ethylethylthio) -6-methoxy-penem-3-carboxylic acid.
(6) 2-(3-Amino-1-methylpropylthio)-6-methoxy-penem-3-carbonsäure. (6) 2- (3-Amino-1-methylpropylthio) -6-methoxy-penem-3-carboxylic acid.
(7) 2-(4-Amino-1-methylbutylthio)-6-methoxy-penem-3-carbonsäure. (7) 2- (4-Amino-1-methylbutylthio) -6-methoxy-penem-3-carboxylic acid.
(8) 2-(2-Amino-1-methyläthylthio)-6-(1-hydroxyäthyl)-penem-3-carbonsäure. (8) 2- (2-Amino-1-methylethylthio) -6- (1-hydroxyethyl) penem-3-carboxylic acid.
(9) p-Nitrobenzyl-6-(1-t-butyldimethylsilyloxyäthyl)-2-[1-methyl-2-(p-nitrobenzyloxycarbonylamino)-äthylthio]-penem-3-carboxylat. (9) p-Nitrobenzyl 6- (1-t-butyldimethylsilyloxyethyl) -2- [1-methyl-2- (p-nitrobenzyloxycarbonylamino) ethylthio] penem-3-carboxylate.
(10) 2-(2-Aminopropylthio)-6-(1-hydroxyäthyl)-penem-3-carbonsäure. (10) 2- (2-aminopropylthio) -6- (1-hydroxyethyl) penem-3-carboxylic acid.
(11) p-Nitrobenzyl-6-(1-t-butyldimethylsilyloxyäthyl)-2-[2-(p-nitrobenzyloxycarbonylamino)-propylthio]-penem-3-carboxylat. (11) p-Nitrobenzyl 6- (1-t-butyldimethylsilyloxyethyl) -2- [2- (p-nitrobenzyloxycarbonylamino) propylthio] penem-3-carboxylate.
(12) 2-(2-Amino-1-äthyläthylthio)-6-(1-hydroxyäthyl)-penem-3-carbonsäure. (12) 2- (2-Amino-1-ethylethylthio) -6- (1-hydroxyethyl) -penem-3-carboxylic acid.
BADBATH
(13) 2-(2-Aminobutylthio)-6-(1-hydroxyäthyl)-penem-3-carbonsäure. (13) 2- (2-aminobutylthio) -6- (1-hydroxyethyl) penem-3-carboxylic acid.
(14) 2-(2-Amino-1,1-dimethyläthylthio)-6-(1-hydroxyäthyl) -penem-3-carbonsäure.(14) 2- (2-Amino-1,1-dimethylethylthio) -6- (1-hydroxyethyl) -penem-3-carboxylic acid.
(15) 2-(2-Amino-2-methylpropylthio)-6-(1-hydroxyäthyl) -penem-3-carbonsäure.(15) 2- (2-Amino-2-methylpropylthio) -6- (1-hydroxyethyl) -penem-3-carboxylic acid.
(16) 2-(2-Amino-1-methylpropylthio)-6-(1-hydroxyäthyl)-penem-3-carbonsäure. (16) 2- (2-Amino-1-methylpropylthio) -6- (1-hydroxyethyl) penem-3-carboxylic acid.
(17) 2-(3-Amino-1-methylpropylthio)-6-(1-hydroxyäthyl) -penem-3-carbonsäure .(17) 2- (3-Amino-1-methylpropylthio) -6- (1-hydroxyethyl) -penem-3-carboxylic acid.
(18) 2-(3-Amino-2-methylpropylthio)-6-(i-li3 ..rcxyäthyl)-penem-3-carbonsäure. (18) 2- (3-Amino-2-methylpropylthio) -6- (i-li3..rcxyethyl) -penem-3-carboxylic acid.
(19) 2-(3-Aminobutylthio)-6-(1-hydroxyäthyl)-penem-3-carbonsäure. (19) 2- (3-aminobutylthio) -6- (1-hydroxyethyl) penem-3-carboxylic acid.
(20) 2-(3-Amino-1,1-dimethylpropylthio)-6-(ihydroxyäthyl)-penem-3-carbonsäure. (20) 2- (3-Amino-1,1-dimethylpropylthio) -6- (ihydroxyethyl) penem-3-carboxylic acid.
(21) 2-(3-Amino-2,2-dimethylpropylthio)-6-(1-hydroxyäthyl)-penem-3-carbonsäure. (21) 2- (3-Amino-2,2-dimethylpropylthio) -6- (1-hydroxyethyl) penem-3-carboxylic acid.
(22) 2-(3-Amino-3-methylbutylthio)-6-(1-hydroxyäthyl) -penem-3-carbonsäure .(22) 2- (3-Amino-3-methylbutylthio) -6- (1-hydroxyethyl) -penem-3-carboxylic acid.
(23) 2-(3-Amino-1-methylbutylthio)-6-(1-hydroxyäthyl) -penem-3-carbonsäure .(23) 2- (3-Amino-1-methylbutylthio) -6- (1-hydroxyethyl) -penem-3-carboxylic acid.
(24) 2-(4-Amino-1-methylbutylthio)-6-(1-hydroxyäthyl) -penem-3-carbonsäure .(24) 2- (4-Amino-1-methylbutylthio) -6- (1-hydroxyethyl) -penem-3-carboxylic acid.
(25) 2-(4-Amino-2-methylbutylthio)-6-(1-hydroxyäthyl) -penem-3-carbonsäure .(25) 2- (4-Amino-2-methylbutylthio) -6- (1-hydroxyethyl) -penem-3-carboxylic acid.
(26) 2-(4-Amino-1-methylpentylthio)-6-(1-hydroxyäthyl) -penem-3-carbonsäure.(26) 2- (4-Amino-1-methylpentylthio) -6- (1-hydroxyethyl) -penem-3-carboxylic acid.
(27) 2-(2-Formimidoylamino-i-methylathylthio)-6-methoxy-penem-3-carbonsäure. (27) 2- (2-Formimidoylamino-i-methylethylthio) -6-methoxy-penem-3-carboxylic acid.
(28) 2-(2-Formimidoylaminopropylthio)-6-methoxypenem-3-carbonsäure. (28) 2- (2-Formimidoylaminopropylthio) -6-methoxypenem-3-carboxylic acid.
(29) 2-(3-Formimidoylamino-1-methylpropylthio)-6-methoxy-penem-3-carbonsäure. (29) 2- (3-Formimidoylamino-1-methylpropylthio) -6-methoxy-penem-3-carboxylic acid.
BAD ORIGINALBATH ORIGINAL
(30) 2-(4-Formimidoylamino-i-methylbutylthio)-G-methoxy-penem-3-carbonsäure. (30) 2- (4-Formimidoylamino-i-methylbutylthio) -G- methoxy-penem-3-carboxylic acid.
(31) 2-(2-Formimidoylamino-1-methyläthylthio)-6-(1-hydroxyäthyl)-penem-3-carbonsäure. (31) 2- (2-Formimidoylamino-1-methylethylthio) -6- (1-hydroxyethyl) penem-3-carboxylic acid.
(32) 2-(2-Acetiraidoylamino-1-methyläthylthio)-6-(1-hydroxyäthyl)-penem-3-carbonsäure. (32) 2- (2-Acetiraidoylamino-1-methylethylthio) -6- (1-hydroxyethyl) penem-3-carboxylic acid.
(33) 2-(2-Formimidoylaminopropylthio)-6-(1-hydroxyäthyl )-penem-3-carbonsäure.(33) 2- (2-Formimidoylaminopropylthio) -6- (1-hydroxyethyl ) penem-3-carboxylic acid.
(34) 2-(2-Acetimidoylarainopropylthio)-6-(1-hydroxyäthyl) -penem-3-carbonsäure ,(34) 2- (2-Acetimidoylarainopropylthio) -6- (1-hydroxyethyl) -penem-3-carboxylic acid,
(35) 2-(2-Formimidoylamino-1-äthyläthylthio)-6-(1-hydroxyäthyl)-penem-3-carbonsäure. (35) 2- (2-Formimidoylamino-1-ethylethylthio) -6- (1-hydroxyethyl) penem-3-carboxylic acid.
(36) 2-(3-Formimidoylamino-i-methylpropylthio)-6-(1-hydroxyäthyl)-penem-3-carbonsäure. (36) 2- (3-Formimidoylamino-i-methylpropylthio) -6- (1-hydroxyethyl) penem-3-carboxylic acid.
(37) 2-(4-Formimidoylamino-i-methylbutylthio)-6-(1-hydroxyäthyl)-penem-3-carbonsäure. (37) 2- (4-Formimidoylamino-i-methylbutylthio) -6- (1-hydroxyethyl) penem-3-carboxylic acid.
(33) Pivaloyloxymethyl-2-(2-amino-1-methyläthylthio)-6-methoxy-penem-3-carboxylat. (33) Pivaloyloxymethyl 2- (2-amino-1-methylethylthio) -6-methoxy-penem-3-carboxylate.
(39) Pivaloyloxymethyl-2-(2-amino-1-methyläthylthio)-6-(1-hydroxyäthyl)-penem-3-carboxylat. (39) Pivaloyloxymethyl 2- (2-amino-1-methylethylthio) -6- (1-hydroxyethyl) penem-3-carboxylate.
(40) Pivaloyloxyraethyl-2-(2-aminopropylthio)-6- -(1 -hydroxyäthyl) -penem-3-carboxylat.(40) Pivaloyloxyraethyl 2- (2-aminopropylthio) -6- - (1-hydroxyethyl) penem-3-carboxylate.
(41) Pivaloyloxymethyl-2-(3-amino-1-methylpropylthio )-6-(1-hydroxyäthyl)-penem-3-carboxylat.(41) pivaloyloxymethyl-2- (3-amino-1-methylpropylthio ) -6- (1-hydroxyethyl) penem-3-carboxylate.
(42) Pivaloyloxymethyl-2-(4-amino-1-methylbutylthio )-6-(1-hydroxyäthyl)-penem-3-carboxylat.(42) Pivaloyloxymethyl 2- (4-amino-1-methylbutylthio) -6- (1-hydroxyethyl) penem-3-carboxylate.
(43) 6-(1-Hydroxyäthyl)-2-(2-methylamino-1-methyläthylthio)-penem-3-carbonsäure. (43) 6- (1-Hydroxyethyl) -2- (2-methylamino-1-methylethylthio) penem-3-carboxylic acid.
(44) 2-(2-Äthylamino-1-methyläthylthio)-6-(1-hydroxyäthyl)-penem-3-carbonsäure. (44) 2- (2-Ethylamino-1-methylethylthio) -6- (1-hydroxyethyl) penem-3-carboxylic acid.
(45) 6-(1-Hydroxyäthyl)-2-(1-methyl-3-methylaminopropylthio)-penem-3-carbonsäure. (45) 6- (1-Hydroxyethyl) -2- (1-methyl-3-methylaminopropylthio) -penem-3-carboxylic acid.
(46) 2-(3-Äthylamino-1-methylpropylthio)-6-(1-hydroxyäthyl)-penem-3-carbonsäure. (46) 2- (3-Ethylamino-1-methylpropylthio) -6- (1-hydroxyethyl) penem-3-carboxylic acid.
3Ί22524 - - : ' ·-3Ί22524 - - : '· -
(47) p-Nitrobenzyl-6-(1-hydroxyäthyl)-2-[1-methyl-2-(p-nitrobenzyloxycarbonylamino)-äthylthio]-penem-3-carboxylat. (47) p-Nitrobenzyl 6- (1-hydroxyethyl) -2- [1-methyl-2- (p-nitrobenzyloxycarbonylamino) ethylthio] penem-3-carboxylate.
(48) p-Nitrobenzyl-6-(1-hydroxyäthyl)-2-[2-(pnitrobenzyloxycarbonylami.no) -propylthio ]-penem-3-carboxylat.(48) p-Nitrobenzyl-6- (1-hydroxyethyl) -2- [2- (pnitrobenzyloxycarbonylami.no) propylthio] penem-3-carboxylate.
Im Falle der vorstehend genannten Verbindungen, bei denen es sich um Säuren handelt, d.h. bei den Verbindungen Nr. 1 bis 8, 10, 12 bis 37 und 43 bis 46, sind auch die Natrium- und Kaliumsalze bevorzugt. Die Verbindung Nr. 8 und ilr~-i Salze sind am bevorzugtesten, insbesondere in der (f ,6S)-1'-(R)-Konfiguration. In the case of the above-mentioned compounds which are acids, ie, Compounds Nos. 1 to 8, 10, 12 to 37 and 43 to 46, the sodium and potassium salts are also preferred. Compound No. 8 and ilr ~ -i salts are most preferred, especially in the (f, 6S) -1 '- (R) configuration.
Aufgrund der Anwesenheit von asymmetrischen Kohlenstoffatomen in den erfindungsgemäßen Verbindungen können sie in der Form verschiedener Stereoisomerer, sowohl optischer Isomerer als auch geometrischer Isomerer, vorliegen. Alle diese Isomeren werden hier durch eine einzige Formel dargestellt, es versteht sich jedoch, daß die Erfindung sowohl die einzelnen Isomeren als auch Gemische davon umfaßt. Die bevorzugten Verbindungen sind solche, worin das Kohlenstoffatom an der 5-Stellung sich in der gleichen Konfiguration befindet wie das entsprechende Atom in den natürlichen Penicillinen, d.h. in der R-Konfiguration, und daher sind die (5R,6S)- und (5R,6R)-Isomeren besonders bevorzugt. Wenn die Gruppe R (an der 6-Stellung des Penem-Systems) eine 1-substituierte Alkylgruppe ist (z.B. eine 1-Hydroxyäthyl- oder 1-t-Dutyldimethylsilyloxyäthylgruppe), so ist die bevorzugte Konfiguration des Substituenten wiederum die R-Konfiguration. Due to the presence of asymmetric carbon atoms in the compounds of the invention, they can exist in the form of various stereoisomers, both optical isomers and geometric isomers. All of these isomers are represented herein by a single formula, but it should be understood that the invention encompasses both the individual isomers and mixtures thereof. The preferred compounds are those in which the carbon atom at the 5-position is in the same configuration as the corresponding atom in the natural penicillins, i.e. in the R configuration, and therefore the (5R, 6S) - and (5R, 6R) isomers are particularly preferred. If the group R (at the 6-position of the penem system) is a 1-substituted alkyl group (eg a 1-hydroxyethyl or 1-t-dutyldimethylsilyloxyethyl group), the preferred configuration of the substituent is again the R configuration.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen können nach folgenden Methoden hergestellt werden.The compounds according to the invention can be prepared by the following methods.
BAD ORIGINALBATH ORIGINAL
Methode AMethod a
Eine bevorzugte Ausführungsform des erfindungsgemäßen Verfahrens wird durch das folgende Reaktionsschema veranschaulicht: A preferred embodiment of the method according to the invention is illustrated by the following reaction scheme:
In den obigen Formeln sind R1, R2, R^, R7, R8, R9 und A wie vorstehend definiert und X1 stellt ein Halogenatom (z.B. ein Chlor-, Brom- oder Jodatom), eine Alkylsulfonyloxygruppe (z.B. eine Methansulfo^loxy-, Äthansulfonyloxy- oder Propansulfonyloxygruppe) oder eine Arylsulfonyloxygruppe (z.B. eine Benzolsulfonyloxy- oder p-Toluolsulfonyl-In the above formulas, R 1 , R 2 , R ^, R 7 , R 8 , R 9 and A are as defined above and X 1 represents a halogen atom (e.g. a chlorine, bromine or iodine atom), an alkylsulfonyloxy group (e.g. a Methanesulfonyloxy, ethanesulfonyloxy or propanesulfonyloxy group) or an arylsulfonyloxy group (e.g. a benzenesulfonyloxy or p-toluenesulfonyl
oxygruppe) dar. Beispiele für durch R dargestellte Gruppen, die Amino-Schutzgruppe, umfassen Aralkyloxycarbonylgruppen, wie Benzyloxycarbonyl- und p-Nitrobenzyloxycarbonylgruppen, oder halogenierte Acetylgruppen, wie die Trifluoracetyl- oder Trichloracetylgruppen. Beispiele für Gruppen, darge-oxy group). Examples of groups represented by R, the amino protecting group, include aralkyloxycarbonyl groups such as benzyloxycarbonyl and p-nitrobenzyloxycarbonyl groups, or halogenated acetyl groups, such as the trifluoroacetyl or trichloroacetyl groups. Examples of groups shown
7 9
stellt durch R und R umfassen solche, wie sie als Bei-7 9
represents by R and R include those as they are
1 4
spiele für R und R angegeben wurden, unterschiedlich von solchen Gruppen, die freie Hydroxygruppen bzw. freie
Carboxylgruppen aufweisen.1 4
games for R and R were given, different from those groups which have free hydroxyl groups and free carboxyl groups.
In dieser Ausführungsform der Erfindung wird die Thioxopenam-Verbindung der Formel (II) mit der Verbindung der Formel (IHa) umgesetzt zur Bildung der geschützten Verbindung der Formel (V). Diese Reaktion wird vorzugsweise in Anwesenheit einer Base und eines inerten Lösungsmittels durchgeführt. Die Natur des bei dieser Reaktion verwendeten Lösungsmittels ist nicht kritisch, vorausgesetzt, daß es sich nicht nachteilig auf die Reaktion auswirkt. Beispiele geeigneter Lösungsmittel sind: halogenierte Kohlenwasserstoffe (wie Chloroform, Methylenchlorid und Äthylendic' ίο-rid) ; Ketone (wie Aceton oder Methyläthylketon); Ätr s (wie Diäthyläther, Tetrahydrofuran oder Dioxan); aromatische Kohlenwasserstoffe (wie Benzol oder Toluol); Nitrile (wie Acetonitril); Ester (wie Äthylforrniat oder Äthylacetat); Alkohole (wie Methanol oder Äthanol); Amide (wie N,N-Dimethylformamid oder N,N-Dimethy!acetamid); Dimethylsulfoxid; Nitromethan; ein Gemisch von jeglichen zwei oder mehreren dieser organischen Lösungsmittel; oder ein Gemisch jeglichen dieser organischen Lösungsmittel mit Wasser. Die Natur der bei dieser Reaktion zu verwendenden Base ist ebenfalls nicht besonders kritisch, vorausgesetzt, daß sie nicht andere Teile der Verbindung, insbesondere den ß-Lactamring, angreift. Bevorzugte Basen umfassen organische Basen, wie Triäthylamin, Pyridin, 2,6-Lutidin und Dimethylanilin; Alkalimetallbicarbonate, v/ie Natriumbicarbonat; Alkalimetallcarbonate, wie Natriumcarbonat oder Kaliumcarbonat; Erdalkalimetallcarbonate, v/ie Calciumcarbonat; und Alkalimetallhydride, wie Natriumhydrid oder Kaliumhydrid. Die Reaktionstemperatur ist ebenfalls nicht kritisch, vorzugsweise wird die Reaktion jedoch bei einer relativ niedrigen Temperatur durchgeführt, um Nebenreaktionen unter Kontrolle zu halten; dementsprechend ist eine Temperatur im Bereich von -10° bis +1000C bevorzugt. Die für die Reaktion erforderliche Zeit hängt von der Natur der AusgangsmaterialienIn this embodiment of the invention, the thioxopenam compound of the formula (II) is reacted with the compound of the formula (IHa) to form the protected compound of the formula (V). This reaction is preferably carried out in the presence of a base and an inert solvent. The nature of the solvent used in this reaction is not critical provided that it does not adversely affect the reaction. Examples of suitable solvents are: halogenated hydrocarbons (such as chloroform, methylene chloride and ethylenedic 'ίο-rid); Ketones (such as acetone or methyl ethyl ketone); Ätr s (such as diethyl ether, tetrahydrofuran or dioxane); aromatic hydrocarbons (such as benzene or toluene); Nitriles (such as acetonitrile); Esters (such as ethyl formate or ethyl acetate); Alcohols (such as methanol or ethanol); Amides (such as N, N-dimethylformamide or N, N-dimethyl acetamide); Dimethyl sulfoxide; Nitromethane; a mixture of any two or more of these organic solvents; or a mixture of any of these organic solvents with water. The nature of the base to be used in this reaction is also not particularly critical, provided that it does not attack other parts of the compound, especially the β-lactam ring. Preferred bases include organic bases such as triethylamine, pyridine, 2,6-lutidine and dimethylaniline; Alkali metal bicarbonates, v / ie sodium bicarbonate; Alkali metal carbonates such as sodium carbonate or potassium carbonate; Alkaline earth metal carbonates, v / ie calcium carbonate; and alkali metal hydrides such as sodium hydride or potassium hydride. The reaction temperature is also not critical, but the reaction is preferably carried out at a relatively low temperature in order to keep side reactions under control; accordingly, is to +100 0 C preferably a temperature in the range of -10 °. The time required for the reaction depends on the nature of the starting materials
BAD ORIGINALBATH ORIGINAL
und von der Reaktionstemperatur ab, jedoch wird im allgemeinen die Reaktion normalerweise innerhalb eines Zeitraums von einigen Minuten bis 100 Stunden vollständig sein.and on the reaction temperature, however, in general, the reaction will normally be within a period of time be complete from a few minutes to 100 hours.
Die resultierende Verbindung der Formel (V) kann aus dem Reaktionsgemisch in üblicher Weise gewonnen werden, beispielsweise wie folgt: Zusatz eines mit Wasser nicht mischbaren, organischen Lösungsmittels zu dem Reaktionsgemisch; Abtrennen der organischen Schicht; Waschen der organischen Schicht mit Wasser und anschließendes Trocknen mit einem Trocknungsmittel; und schließlich Abdestillieren des Lösungsmittels von der organischen Schicht unter Bildung der gewünschten Verbindung. Die resultierende Verbindung kann gegebenenfalls v/eiter in üblicher V/eise gereinigt werden, beispielsweise durch Umkristallisieren, erneutes Ausfällen oder Chromatographie.The resulting compound of the formula (V) can be obtained from the reaction mixture in a customary manner, for example as follows: adding a water-immiscible, organic solvent to the reaction mixture; Separating the organic layer; Washing the organic layer with water and then drying with a Desiccant; and finally, distilling off the solvent from the organic layer to form the desired ones Link. The resulting compound can optionally be purified in the usual way, for example by recrystallization, reprecipitation or chromatography.
Methode BMethod B.
Eine alternative Ausführungsform des erfindungsgemäßen Verfahrens wird durch das folgende Reaktionsschema veranschaulicht: An alternative embodiment of the process according to the invention is illustrated by the following reaction scheme:
HO-A-N; (IDb)HO-A-N; (IDb)
(mi(mi
(C6H5J3P(C 6 H 5 J 3 P
S-A-NS-A-N
S-A-S-A-
R2R2
BAD ORIGINALBATH ORIGINAL
In den vorstehenden Formeln sind R1, R2, R5, R , R7, R8,In the above formulas, R 1 , R 2 , R 5 , R, R 7 , R 8 ,
Q 10Q 10
R , R und A wie zuvor definiert; bevorzugte BeispieleR, R and A as previously defined; preferred examples
1 L. 7 9
für die durch R -R , R-R und A dargestellten Gruppen sind1 L. 7 9
for the groups represented by R -R, RR and A.
10
vorstehend angegeben. R stellt eine Alkylgruppe dar, und diese ist vorzugsweise eine Methyl-, Äthyl-, Propyl- oder
Isopropylgruppe.10
indicated above. R represents an alkyl group, and this is preferably a methyl, ethyl, propyl or isopropyl group.
Das erfindungsgemäße Verfahren umfaßt die Reaktion der Verbindung der Formel (II) mit der Hydroxyverbindung der Formel (IHb) in Anwesenheit des Azodicarbonsäurediesterp (IV) und von Triphenylphosphin. Diese Reaktion wird vorzi ^sweise in Anwesenheit eines inerten Lösungsmittels durchgeführt, dessen Natur nicht kritisch ist, vorausgesetzt, daß es sich nicht nachteilig auf die Reaktion auswirkt. Geeignete Lösungsmittel umfassen Äther, wie Diäthylather, Tetrahydrofuran oder Dioxan; aromatische Kohlenwasserstoffe, wie Benzol oder Toluol; halogenierte Kohlenwasserstoffe, wie Methylenchlorid, Chloroform oder Äthylendichlorid; Amide, wie Hexamethylphosphorsäure-triamid, N,N-Dimethylformamid oder Ν,Ν-Dimethylacetamid; Pyridin; und Gemische aus zwei oder mehreren dieser organischen Lösungsmittel. Die Temperatur, bei der die Reaktion durchgeführt wird, ist ebenfalls nicht besonders kritisch, jedoch wird die Reaktion vorzugsweise bei einer relativ niedrigen Temperatur durchgeführt, um Nebenreaktionen unter Kontrolle zu bringen; und dementsprechend ist eine Temperatur von -200C bis etwa Raumtemperatur bevorzugt. Die für die Reaktion erforderliche Zeit variiert je nach der Natur der Ausgangsmaterialien und der Reaktionstemperatur, jedoch ist die Reaktion im allgemeinen innerhalb eines Zeitraums von einigen Minuten bis 100 Stunden vollständig.The process according to the invention comprises the reaction of the compound of the formula (II) with the hydroxy compound of the formula (IHb) in the presence of the azodicarboxylic acid diester (IV) and of triphenylphosphine. This reaction is preferably carried out in the presence of an inert solvent, the nature of which is not critical, provided that it does not adversely affect the reaction. Suitable solvents include ethers such as diethyl ether, tetrahydrofuran or dioxane; aromatic hydrocarbons such as benzene or toluene; halogenated hydrocarbons such as methylene chloride, chloroform or ethylene dichloride; Amides, such as hexamethylphosphoric acid triamide, N, N-dimethylformamide or Ν, Ν-dimethylacetamide; Pyridine; and mixtures of two or more of these organic solvents. The temperature at which the reaction is carried out is also not particularly critical, but the reaction is preferably carried out at a relatively low temperature in order to bring side reactions under control; and accordingly, to about room temperature, preferably a temperature of -20 0 C. The time required for the reaction varies depending on the nature of the starting materials and the reaction temperature, but the reaction is generally complete within a period of several minutes to 100 hours.
Ist die Reaktion vollständig, so kann die gewünschte Verbindung der Formel (V) aus dem Reaktionsgemisch isoliert werden, und zwar in üblicher Weise, beispielsweise wie folgtWhen the reaction is complete, the desired compound of the formula (V) can be isolated from the reaction mixture in the usual manner, for example as follows
Zusatz eines mit V/asser nicht mischbaren, organischen Lösungsmittels zu dem Reaktionsgemisch; Abtrennen der organischen Schicht; Waschen der organischen Schicht mit V/asser; und Abdestillieren des Lösungsmittels unter Bildung der gewünschten Verbindung. Diese Verbindung kann gegebenenfalls weiter in üblicher Weise gereinigt werden, z.B. durch Umkristallisation, Umfällung oder Chromatographie.Addition of an organic solvent which is immiscible with water to the reaction mixture; Separating the organic layer; Washing the organic layer with water; and distilling off the solvent to form the desired compound. This connection can optionally further purified in the usual way, e.g. by recrystallization, reprecipitation or chromatography.
Liegt die resultierende Verbindung der Formel (V) in der Form eines Isomeren mit der 5S-Konfiguration vor, so kann sie leicht in das entsprechende Isomere der 5R-Konfiguration umgewandelt werden durch Erhitzen in einem organischen Lösungsmittel, wie Toluol, Xylol, Dimethylformamid oder Dimethylacetamid. If the resulting compound of formula (V) is in Form of an isomer with the 5S configuration before, so can they easily convert into the corresponding isomer of the 5R configuration can be converted by heating in an organic solvent such as toluene, xylene, dimethylformamide or dimethylacetamide.
Die, wie vorstehend beschrieben, nach den Methoden A und B hergestellten Verbindungen können anschließend irgendeiner oder mehreren der folgenden Reaktionen unterzogen werden: Entfernen der Hydroxyl-Schutzgruppen; Entfernen der Amino-Schutzgruppen; Entfernen der Carboxyl-Schutzgruppen; ErsatzThe compounds prepared as described above by Methods A and B can then be any or subjected to more of the following reactions: removal of the hydroxyl protecting groups; Removing the amino protecting groups; Removing the carboxyl protecting groups; substitute
der durch R dargestellten Gruppe durch eine Gruppe der Formel R5-N=C-; und Salzbildung.the group represented by R by a group of the formula R 5 -N = C-; and salt formation.
Die durch R^ dargestellte, geschützte Carboxylgruppe in der nach der Methode A oder B erhaltenen Verbindung kann in üblicher Weise in eine freie Carboxylgruppe umgewandelt v/erden. Die zur Entfernung der Schutzgruppe erforderliche Reaktion hängt von der Natur der Schutzgruppe ab, jedoch kann jede bekannte Methode verwendet werden.The protected carboxyl group represented by R ^ in the Compound obtained by method A or B can be converted into a free carboxyl group in a customary manner. The reaction required to remove the protecting group depends on the nature of the protecting group, but any can known method can be used.
Ist beispielsweise die Schutzgruppe eine halogenierte Alkylgruppe, eine Aralkylgruppe oder eine Benzhydrylgruppe, soFor example, if the protecting group is a halogenated alkyl group, an aralkyl group or a benzhydryl group, so
BAD ORIGINALBATH ORIGINAL
kann sie durch Kontakt der nach der Methode A oder B hergestellten Verbindung mit einem Reduktionsmittel entfernt werden. Im Falle halogenierter Alkylgruppen (z.B. 2,2-Dibromäthyl- oder 2,2,2-Trichloräthylgruppen) ist ein bevorzugtes Reduktionsmittel eine Kombination von Zink mit Essigsäure. Im Falle von Aralkylgruppen (z.B. Benzyl- oder p-Nitrobenzylgruppen) oder von Benzhydrylgruppen ist ein bevorzugtes Reduktionsmittel ein katalytisches Reduktionsmittel (z.B. Palladium-auf-Kohle) in Anwesenheit von Wasserstoff oder ein Alkalimetallsulfid (z.B. Natriumsulfid der Kaliumsulfid). Die Reaktion wird normalerweise in Abwesenheit eines Lösungsmittels durchgeführt, dessen Natur nicht kritisch ist, vorausgesetzt, daß es die Reaktion nicht nachteilig beeinflußt. Bevorzugte Lösungsmittel sind Alkohole (wie Methanol oder Äthanol); Äther (wie Tetrahydrofuran oder Dioxan); Fettsäuren (wie Essigsäure);oder ein Gemisch aus einem oder mehreren dieser organischen Lösungsmittel mit Wasser. Die Reaktionstemperatur liegt normalerweise im Bereich von 00C bis etwa Umgebungstemperatur bzw. Raumtemperatur. Die für die Reaktion erforderliche Zeit hängt von den Reaktionskomponenten und der Reaktionstemperatur ab, jedoch ist die Reaktion normalerweise in 5 Minuten bis 12 Stunden vollständig.it can be removed by contacting the compound prepared by method A or B with a reducing agent. In the case of halogenated alkyl groups (for example 2,2-dibromoethyl or 2,2,2-trichloroethyl groups), a preferred reducing agent is a combination of zinc with acetic acid. In the case of aralkyl groups (e.g. benzyl or p-nitrobenzyl groups) or benzhydryl groups, a preferred reducing agent is a catalytic reducing agent (e.g. palladium-on-carbon) in the presence of hydrogen or an alkali metal sulfide (e.g. sodium sulfide or potassium sulfide). The reaction is normally carried out in the absence of a solvent, the nature of which is not critical, provided that it does not adversely affect the reaction. Preferred solvents are alcohols (such as methanol or ethanol); Ethers (such as tetrahydrofuran or dioxane); Fatty acids (such as acetic acid); or a mixture of one or more of these organic solvents with water. The reaction temperature is normally in the range from 0 ° C. to approximately ambient temperature or room temperature. The time required for the reaction depends on the reactants and the reaction temperature, but the reaction is usually complete in 5 minutes to 12 hours.
Nach beendeter Reaktion kann das Produkt aus dem Reaktionsgemisch in üblicher V/eise gewonnen werden, beispielsweise durch Abfiltrieren von unlöslichen Anteilen, Waschen der organischen Lösungsmittelphase mit Wasser und Trocknen und anschließendes Abdestillieren des Lösungsmittels. Falls erforderlich, kann das Produkt v/eiter in üblicher V/eise gereinigt v/erden, wie durch Umkristallisieren, präparative Dünnschichtchromatographie oder Säulenchromatographie.After the reaction has ended, the product can be obtained from the reaction mixture in a customary manner, for example by filtering off insoluble components, washing the organic solvent phase with water and drying and then distilling off the solvent. If necessary, the product can be cleaned in the usual way v / ground, such as by recrystallization, preparative thin layer chromatography or column chromatography.
Wenn R in der nach Methode A oder B hergestellten Verbindung eine Acyloxyalkylgruppe oder eine Trialkylsilyloxyalkylgruppe darstellt und/oder die Gruppe R eine Amino-Schutzgruppe bedeutet, können die Schutzgruppen gegebenenfalls in üblicher V/eise entfernt werden zur Wiederherstellung einer freien Hydroxylgruppe, einer freien Aminogruppe oder (wenn R eine Alkylgruppe darstellt) einer freien Alkylaminogruppe. Diese Reaktionen können vor, nach oder zusammen mit der Entfernung der Carboxyl-Schutzgruppe inIf R is in the compound prepared by method A or B. represents an acyloxyalkyl group or a trialkylsilyloxyalkyl group and / or the group R represents an amino protective group means, the protective groups can optionally be removed in the usual way for restoration a free hydroxyl group, a free amino group or (when R represents an alkyl group) a free one Alkylamino group. These reactions can take place before, after or together with the removal of the carboxyl protecting group in
R^ erfolgen.R ^ take place.
-1-1
Verbindungen, worin R eine Hydroxyalkylgruppe darstellt, können hergestellt werden durch Entfernen der Hydroxyl-Schutzgruppe (z.B. Acylgruppe oder Trialkylsilylgruppe) von der Verbindung der Formel (III). Wenn die geschützte Hydroxylgruppe eine niedrige aliphatische Acyloxygruppe (z.B. eine Acetoxygruppe) ist, kann die Schutzgruppe entfernt werden durch Behandeln der entsprechenden Verbindung mit einer Base in Anwesenheit eines wäßrigen Lösungsmittels. Hinsichtlich der Natur des Lösungsmittels besteht keine spezielle Einschränkung, und es kann jegliches Lösungsmittel eingesetzt werden, das gewöhnlich bei der Hydrolyse verwendet wird. Bevorzugt ist jedoch Wasser oder ein Gemisch von V/asser mit einem organischen Lösungsmittel, wie einem Alkohol (z.B. Methanol, Äthanol oder Propanol) oder einem Äther (z.B. Tetrahydrofuran oder Dioxan). Die verwendete Base ist ebenfalls nicht besonders kritisch, vorausgesetzt, daß sie nicht andere Teile der Verbindung, insbesondere den ß-Lactamring, beeinträchtigt. Bevorzugte Basen sind Alkalimetallcarbonate, wie Natriumcarbonat oder Kaliumcarbonat. In gleicher Weise ist die Reaktionstemperatur nicht kritisch, bevorzugt ist jedoch eine Temperatur von O0C bis etwa Umgebungs- bzw. Raumtemperatur, um Neben-Compounds in which R represents a hydroxyalkyl group can be prepared by removing the hydroxyl protecting group (e.g. acyl group or trialkylsilyl group) from the compound of formula (III). When the protected hydroxyl group is a lower aliphatic acyloxy group (e.g. an acetoxy group), the protecting group can be removed by treating the corresponding compound with a base in the presence of an aqueous solvent. There is no particular limitation on the nature of the solvent, and any solvent which is ordinarily used in the hydrolysis can be used. However, preference is given to water or a mixture of water / water with an organic solvent, such as an alcohol (eg methanol, ethanol or propanol) or an ether (eg tetrahydrofuran or dioxane). The base used is also not particularly critical provided that it does not interfere with other parts of the compound, particularly the β-lactam ring. Preferred bases are alkali metal carbonates such as sodium carbonate or potassium carbonate. In the same way, the reaction temperature is not critical, but a temperature from O 0 C to about ambient or room temperature is preferred in order to avoid secondary
reaktionen unter Kontrolle zu halten. Die für die Reaktion erforderliche Zeit variiert je nach der Natur der Ausgangsmaterialien und mit der Reaktionstemperatur, jedoch wird die Reaktion normalerweise innerhalb von 1 bis 6 Stunden vollständig sein.keep reactions under control. The time required for the reaction varies depending on the nature of the starting materials and with the reaction temperature, however, the reaction will usually be within 1 to 6 hours to be complete.
Ist die durch R dargestellte Gruppe eine Aralkyloxycarbonyloxyalkylgruppe [z.B. eine 1-Benzyloxycarbonyloxyäthylgruppe oder eine 1-(p-Nitrobenzyloxycarbonyloxy)-äthylgruppe], so kann die Schutzgruppe entfernt werden dur .„ Kontakt der entsprechenden Verbindung mit einem Reduktionsmittel. Das Reduktionsmittel und die ReaktionsLedingungen, die verwendet v/erden können, sind die gleichen, wie sie für die Entfernung von Aralkylgruppen von der geschütztenIs the group represented by R a Aralkyloxycarbonyloxyalkylgruppe [for example, a 1-Benzyloxycarbonyloxyäthylgruppe or a 1- (p-nitrobenzyloxycarbonyloxy) -äthylgruppe], the protecting group can be removed dur be. "Contact the corresponding compound with a reducing agent. The reducing agent and reaction conditions that may be used are the same as those used for the removal of aralkyl groups from the protected one
Q .Q.
Carboxylgruppe R angewendet werden können. Dementsprechend ist es durch Auswahl geeigneter Schutzgruppen möglich,Carboxyl group R can be applied. Accordingly it is possible by selecting suitable protective groups
7 Q gleichzeitig die Schutzgruppen von R und R^ zu entfernen.7 Q to remove the protecting groups of R and R ^ at the same time.
7
Wenn die durch R dargestellte Gruppe eine Trialkylsilyloxyalkylgruppe
(z.B. eine 1-t-Butyldimethylsilyloxyäthylgruppe)
ist, kann die Schutzgruppe entfernt werden durch Behandeln der entsprechenden Verbindung mit Tetrabutylammoniurnfluo^rid
in einem geeigneten Lösungsmittel, dessen Natur nicht kritisch ist, vorausgesetzt, daß es die Reaktion
nicht nachteilig beeinflußt. Geeignete Lösungsmittel sind Äther, wie Tetrahydrofuran oder Dioxan. Normalerweise wird
die Reaktion bei etwa Raumtemperatur durchgeführt und erfordert normalerweise 10 bis 18 Stunden.7th
If the group represented by R is a trialkylsilyloxyalkyl group (e.g. a 1-t-butyldimethylsilyloxyethyl group), the protecting group can be removed by treating the corresponding compound with tetrabutylammonium fluoride in a suitable solvent, the nature of which is not critical, provided that it is the reaction not adversely affected. Suitable solvents are ethers, such as tetrahydrofuran or dioxane. Usually the reaction is carried out at about room temperature and usually takes 10 to 18 hours.
Verbindungen der Formel (I), worin R ein Wasserstoffatom ist, z.B. Amino- und Alky!aminoverbindungen, können hergestellt werden durch Entfernen der Aralkyloxycarbonylgruppe (z.B. Benzyloxycarbonyl oder p-Nitrobenzyloxycarbonyl), dargestellt durch R in der Verbindung der Formel (III).Compounds of the formula (I) in which R is a hydrogen atom e.g. amino and alkyl amino compounds can be prepared are removed by removing the aralkyloxycarbonyl group (e.g. benzyloxycarbonyl or p-nitrobenzyloxycarbonyl), represented by R in the compound of the formula (III).
BAD ORIGINALBATH ORIGINAL
Diese Entfernung wird vorzugsweise durch Reduktion bewirkt. Die Reduktionsmittel und Reaktionsbedingungen, die verwendet werden können, sind die gleichen, wie sie für die Entfernung von Aralkylgruppen von der geschützten Carboxylgruppe, die durch R^ dargestellt wird, angewendet werden können. Dementsprechend ist es durch Auswahl geeigneter Schutzgruppen möglich, gleichzeitig die Schutzgruppen vonThis removal is preferably effected by reduction. The reducing agents and reaction conditions that were used are the same as those used for the removal of aralkyl groups from the protected carboxyl group, represented by R ^ can be applied can. Accordingly, by selecting suitable protective groups, it is possible to simultaneously use the protective groups of
8 Q
R und R zu entfernen.8 Q
R and R to remove.
Die Verbindung der Formel (i), worin RJ eine Gruppe derThe compound of formula (i) wherein R J is a group of
U C f. UC f.
Formel R^-N=C- darstellt (worin R-^ und R wie vorstehendFormula R ^ -N = C- (where R- ^ and R are as above
definiert sind), kann hergestellt werden durch Kontakt der entsprechenden Verbindung, in der R^ ein Wasserstoffatom darstellt, d.h. einer Amino- oder Alkylaminoverbindung, mit einem Imidester der Formel (VI)are defined), can be established by contacting the corresponding compound in which R ^ is a hydrogen atom represents, i.e. an amino or alkylamino compound, with an imide ester of the formula (VI)
R5 - N = C - OR11 (VI)R 5 - N = C - OR 11 (VI)
(worin R-^ und R wie vorstehend definiert sind und R eine Alkylgruppe, z.B. eine Methyl-, Äthyl-, Propyl- oder Isopropylgruppe, darstellt).(wherein R- ^ and R are as defined above and R is An alkyl group, e.g. a methyl, ethyl, propyl or isopropyl group, represents).
Die Reaktion wird vorzugsweise in Anwesenheit eines Lösungsmittels bewirkt, dessen Natur nicht kritisch ist; wenn jedoch das Ausgangsmaterial eine Verbindung ist, worin R ein Wasserstoffatom bedeutet und R eine freie Carboxylgruppe darstellt, so ist es bevorzugt, als Lösungsmittel eine Phosphatpufferlösung zu verwenden, die den pH-Wert des Reaktionsgemisches bei einem Wert von etwa 8 hält. Die Reaktion wird bevorzugt bei einer relativ niedrigen Temperatur durchgeführt, z.B. bei 00C bis etwa Umgebungs- bzw. Raumtemperatur, und die für die Reaktion erforderliche ZeitThe reaction is preferably effected in the presence of a solvent, the nature of which is not critical; however, when the starting material is a compound in which R represents a hydrogen atom and R represents a free carboxyl group, it is preferred to use a phosphate buffer solution which maintains the pH of the reaction mixture at a value of about 8 as the solvent. The reaction is preferably carried out at a relatively low temperature, for example at 0 ° C. to approximately ambient or room temperature, and the time required for the reaction
variiert normalerweise von 10 Minuten bis 2 Stunden.usually varies from 10 minutes to 2 hours.
4 Carbonsäuren der Formel (I), d.h. Verbindungen, worin R eine freie Carboxylgruppe darstellt, können in ihre entsprechenden pharmazeutisch brauchbaren Salze umgewandelt werden. Beispiele für derartige Salze umfassen Salze mit Metallen (insbesondere die Lithium-, Natrium-, Kalium-, Calcium- oder Magnesiumsalze), Ammoniumsalze und organische Aminsalze (insbesondere die Cyclohexylammonium-, Diisr propylammonium- oder Triäthy!ammoniumsalze), Vorzüge eise die Natrium- oder Kaliumsalze. Die Salzbildungsreaktion kann durchgeführt werden nach üblichen Methoden, entweder vor oder nach der Abtrennung der entsprechenden Carbonsäure aus dem Reaktionsgemisch.4 carboxylic acids of the formula (I), i.e. compounds in which R represents a free carboxyl group, can be converted into their corresponding pharmaceutically acceptable salts are converted. Examples of such salts include salts with Metals (especially the lithium, sodium, potassium, calcium or magnesium salts), ammonium salts and organic Amine salts (especially the cyclohexylammonium, diisr propylammonium or triethyammonium salts), advantages iron the sodium or potassium salts. The salt formation reaction can be carried out by conventional methods, either before or after the separation of the corresponding carboxylic acid from the reaction mixture.
Die gewünschte, wie vorstehend beschrieben hergestellte Verbindung kann aus ihrem Reaktionsgemisch in üblicher Weise gewonnen werden und gegebenenfalls weiter gereinigt werden durch Umkristallisieren, präparative Dünnschichtchromatographie oder Säulerichromatographie.The desired compound prepared as described above can be obtained from their reaction mixture in the usual way and, if necessary, further purified by recrystallization, preparative thin layer chromatography or column chromatography.
Die bei dem erfindungsgemäßen Verfahren verwendeten Ausgangsmaterialien, d.h. Verbindungen der Formel (II), können hergestellt werden beispielsweise wie durch das folgende Reaktionsschema veranschaulicht:The starting materials used in the process according to the invention, i.e., compounds of formula (II) can be prepared, for example, as follows Reaction scheme illustrates:
BAD ORIGINALBATH ORIGINAL
SR*SR *
(TOI) r9 (SE) R9 (TOI) r9 (SE) R 9
0 (K)0 (K)
7 Q In den obigen Formeln sind R' und R wie vorstehend defi-7 Q In the above formulas, R 'and R are as defined above
12
niert, R stellt eine Niedrigalkylgruppe, z.B. eine Methyl-, Äthyl-, Propyl- oder Isopropylgruppe, dar und Y
bedeutet ein Halogenatom, z.B. ein Chlor- oder Bromatom.12th
ned, R represents a lower alkyl group, for example a methyl, ethyl, propyl or isopropyl group, and Y represents a halogen atom, for example a chlorine or bromine atom.
In diesem Reaktionsschema wird die Verbindung der Formel (VII) mit Schwefelkohlenstoff in Anwesenheit der Base (z.B. Lithiumliexamethyldisilazan) und anschließend mit Phosgen unter Bildung der Verbindung der Formel (VIII) umgesetzt. Diese wird dann mit einem Halogenierungsmittel (z.B.Chlor oder Sulfurylchlorid) unter Bildung der Verbindung der Formel (IX) umgesetzt, die anschließend einem Ringschluß in Anwesenheit einer Base (wie Methylamin oder Äthylamin) unterzogen wird, unter Bildung des gewünschten Ausgangsmaterialls der Formel (II).In this reaction scheme, the compound of the formula (VII) with carbon disulfide in the presence of the base (e.g. lithium lexamethyldisilazane) and then with phosgene reacted to form the compound of formula (VIII). This is then treated with a halogenating agent (e.g. chlorine or sulfuryl chloride) to form the compound of formula (IX), which is then cyclized in the presence of a base (such as methylamine or ethylamine) to form the desired starting material of formula (II).
Die erfindungsgemäßen Verbindungen zeigen ausgezeichnete antibakterielle Wirksamkeit gegen einen breiten Bereich von pathogenen Mikroorganismen. Nach der Agarplatten-The compounds of the present invention show excellent antibacterial activity against a wide range of pathogenic microorganisms. After the agar plate
BADBATH
verdünnungsmethode wurde eine ausgezeichnete antibakterielle Wirksamkeit demonstriert gegenüber sowohl grampositiven Mikroorganismen (wie Staphylococcus aureus und Bacillus subtilis) als auch gramnegativen Mikroorganismen (wie Escherichia coli, Shigella flexneri, Klebsiella pneumoniae, Proteus vulgaris und Pseudomonas aeruginosa). Die minimalen Hemmkonzentrationen einer der erfindungsgemäßen Verbindungen, nämlich (5R,6S)-2-(2-Amino-1-methyläthylthio)-6-[(R)-I-hydroxyäthyl]-penem-3-carbonsäure (Verbindung Nr.8), und einer bekannten Verbindung, nämlich (5R,6S)-2-(2-Aminoäthylthio) -6- [ (R) -1 -hydroxyäthyl ]-penem-J5-cartx .säure, sind (in/Ug/ml) in der folgenden Tabelle gegen verschiedene Mikroorganismen aufgezeigt.dilution method demonstrated excellent antibacterial activity against both gram-positive microorganisms (such as Staphylococcus aureus and Bacillus subtilis) and gram-negative microorganisms (such as Escherichia coli, Shigella flexneri, Klebsiella pneumoniae, Proteus vulgaris and Pseudomonas aeruginosa). The minimum inhibitory concentrations of one of the compounds according to the invention, namely (5R, 6S) -2- (2-amino-1-methylethylthio) -6 - [(R) -I-hydroxyethyl] penem-3-carboxylic acid (compound no.8) , and a known compound, namely (5R, 6S) -2- (2-aminoethylthio) -6- [(R) -1 -hydroxyethyl] penem-J5-cartx. acid, are (in / Ug / ml) in shown in the following table against various microorganisms.
Tabelle Mikroorganismus Table microorganism
Escherichia coli NIHJ Escherichia coli 609 Shigella flexneri 2A Klebsiella pneumoniae 806 Klebsiella pneumoniae 846 Salmonella enteritidis GEscherichia coli NIHJ Escherichia coli 609 Shigella flexneri 2A Klebsiella pneumoniae 806 Klebsiella pneumoniae 846 Salmonella enteritidis G
Die Verbindung A ist die erfindungsgemäße Verbindung und Verbindung B die bekannte Verbindung. Es ist ersichtlich, daß die erfindungsgemäße Verbindung eine ausgeprägt bessere Wirksamkeit aufweist als die bekannte Verbindung, selbst wenn die Aktivität der bekannten Verbindung selbst sehr gut ist. Darüberhinaus wurden bei intravenöser Injektion der Verbindungen A und B an Mäuse mit der Verbindung B diese in einer Dosis von 500 bis 1000 mg/kg getötet, wohingegen die Verbindung A keine nachteilige Wirkung bei einer Dosis von 1000 mg/kg aufwies, was eine wesentlich geringere akute Toxizität anzeigt.Compound A is the compound according to the invention and compound B is the known compound. It can be seen that the compound according to the invention is markedly better Has effectiveness than the known compound even if the activity of the known compound itself is very good is. In addition, when compounds A and B were intravenously injected into mice with compound B, these were killed at a dose of 500 to 1000 mg / kg, whereas Compound A had no adverse effect at a dose of 1000 mg / kg, which indicates a much lower acute toxicity.
Alink
A.
BADBATH
Daher können die erfindungsgemäßen Verbindungen zur Behandlung von Erkrankungen verwendet werden, die durch viele pathogene Mikroorganismen bewirkt werden. Zu diesem Zweck können die erfindungsgemäßen Verbindungen oral verabreicht werden (z.B. in Form von Tabletten, Kapseln, Granulaten, Pulvern oder Sirups) oder parenteral (z.B. durch intravenöse Injektion oder intramuskuläre Injektion). Die Dosis variiert je nach dem Alter, dem Körpergewicht und dem Zustand des Patienten und je nach dem Weg und der Art der Verabreichung, jedoch können im allgemeinen die erfindungsgemäßen Verbindungen in einer täglichen Dosis von 250 bis 3000 mg für Erwachsene, entweder als Einzeldosis oder in Form unterteilter Dosierungen, verabreicht werden.Therefore, the compounds of the invention can be used to treat diseases caused by many pathogenic microorganisms are caused. For this purpose, the compounds of the invention can be administered orally (e.g. in the form of tablets, capsules, granules, powders or syrups) or parenterally (e.g. by intravenous Injection or intramuscular injection). The dose will vary based on age, body weight, and condition of the patient and depending on the route and mode of administration, but in general the invention Compounds in a daily dose of 250 to 3000 mg for adults, either as a single dose or in In the form of divided doses.
Die Herstellung der erfindungsgemäßen Verbindungen wird durch die folgenden Beispiele veranschaulicht,und die Herstellung bestimmter Ausgangsmaterialien, die in diesen Beispielen verwendet wurden, ist in den folgenden Herstellungen veranschaulicht.The preparation of the compounds according to the invention is illustrated by the following examples, and the preparation certain starting materials used in these examples are in the following preparations illustrated.
p-Nitrobenzyl-(5S,6S)-6-[(R)-I-t-butyldimethylsilyloxyäthyl]-2-(1-methyl^-p-nitrobenzyloxycarbonylaminoäthyl- thio)-penem-3-carboxylat p-Nitrobenzyl (5S, 6S) -6 - [(R) -It-butyldimethylsilyloxyethyl] -2- (1-methyl ^ -p-nitrobenzyloxycarbonylaminoethylthio ) penem-3-carboxylate
Zu einer Lösung von 472 mg Triphenylphosphin in 30 ml Tetrahydrofuran wurden 283/Ul Diäthylazodicarboxylat unter einem Stickstoffstrom unter Eiskühlung gegeben und anschließend wurde das Gemisch 10 min gerührt. Zu dem resultierenden Gemisch wurde unter Eiskühlung tropfenweise eine Lösung von 305 mg i-p-Nitrobenzyloxycarbonyloxycarbonylamino-2-propanol und 596 mg p-Nitrobenzyl-(5S,6S)-6-[(R)-1-t-butyldimethylsilyloxyäthyl]-2-thioxo-penam-3-carboxylat in 5 ml Tetrahydrofuran gegeben. Das Gemisch wurde unter Eiskühlung und anschließend bei Raumtemperatur während 1 h gerührt und mit Äthylacetat extrahiert. Der Extrakt wurde mit gesättig-To a solution of 472 mg triphenylphosphine in 30 ml tetrahydrofuran were 283 / ul diethylazodicarboxylate under one Nitrogen flow was added while cooling with ice, and then the mixture was stirred for 10 minutes. To the resulting mixture a solution of 305 mg of i-p-nitrobenzyloxycarbonyloxycarbonylamino-2-propanol was added dropwise with ice-cooling and 596 mg of p-nitrobenzyl (5S, 6S) -6 - [(R) -1-t-butyldimethylsilyloxyethyl] -2-thioxo-penam-3-carboxylate given in 5 ml of tetrahydrofuran. The mixture was stirred with ice-cooling and then at room temperature for 1 hour extracted with ethyl acetate. The extract was saturated with
BADBATH
ter, wäßriger Natriumchloridlösung gewaschen und über Magnesiumsulfat getrocknet. Nach Abdestillieren des Lösungsmittels wurde der resultierende Rückstand einer Säulenchromatographie durch Siliciumdioxidgel, eluiert mit einem 20:1 (Vol.) Gemisch von Benzol und Äthylacetat, unterzogen. Das so erhaltene Produkt wurde weiter durch Säulenchromatographie durch eine Lobar-Säule, eluiert mit einem 15:1 (Vol.) Gemisch von Benzol und Äthylacetat, gereinigt, unter Bildung von 185 mg des Isomeren A mit der geringeren Polarität und von 103 mg des Isomeren B mit der größeren Polarität. ter, aqueous sodium chloride solution and washed over magnesium sulfate dried. After the solvent was distilled off, the resulting residue was subjected to column chromatography through silica gel eluted with a 20: 1 (by volume) mixture of benzene and ethyl acetate. The product thus obtained was further eluted by column chromatography through a Lobar column at a rate of 15: 1 (Vol.) Mixture of benzene and ethyl acetate, purified, with formation of 185 mg of the isomer A with the lower polarity and from 103 mg of isomer B with the greater polarity.
Isomeres AIsomer A
NMR-Spektrum (CDCl3) S ppm: 0,12 (6H, S), 0,90 (9H, S), 1,45 (3H1 D, J=6,0 Hz), 1,2-1,6 (3H, M), 3,1-3,7 (3H, M), 3,90 (1H, DD, J=4,0 und 10,0 Hz), 4,1-4,6 (1H, M), 5,19 (2H, S), 5,22, 5,45 (2H, AB-Q, J= 14,0 Hz), 5,72 (1H, D, J=4,0 Hz), 7,48, 8,18 (4H, , A2B2, J=8,4 Hz), 7,62, 8,18 (4H, A2B2, J=8,4 Hz);Nuclear Magnetic Resonance Spectrum (CDCl 3 ) S ppm: 0.12 (6H, S), 0.90 (9H, S), 1.45 (3H 1 D, J = 6.0 Hz), 1.2-1, 6 (3H, M), 3.1-3.7 (3H, M), 3.90 (1H, DD, J = 4.0 and 10.0 Hz), 4.1-4.6 (1H, M), 5.19 (2H, S), 5.22, 5.45 (2H, AB-Q, J = 14.0 Hz), 5.72 (1H, D, J = 4.0 Hz), 7.48, 8.18 (4H,, A 2 B 2 , J = 8.4 Hz), 7.62, 8.18 (4H, A 2 B 2 , J = 8.4 Hz);
IR-Absorptionsspektrum (CHC1,)O„V cm"1: 3450, 1790, 1730, 1710.IR Absorption Spectrum (CHCl,) O " V cm" 1 : 3450, 1790, 1730, 1710.
Isomeres BIsomer B
NMR-Spektrum (CDCl3) 6 ppm: 0,13 (6H, S), 0,90 (9H, S), 1,1-1,6 (3H, M), 1,46 (3H, D, J=6,0 Hz), 3,3-3,7 (3H, M), 3,91 (1H, DD, J=4,0 und 10,0 Hz), 4,1-4,6 (1H, M), 5,20 (2H, S), 5,22, 5,45 (2H1 AB-Q, J= 14,0 Hz), 7,50, 8,18 (4H, A2B2, J=8,4 Hz), 7,62, 8,18 (4H, A2B2, J=8,4 Hz), 5,68 (1H, D, J=4,0 Hz);Nuclear Magnetic Resonance Spectrum (CDCl 3 ) 6 ppm: 0.13 (6H, S), 0.90 (9H, S), 1.1-1.6 (3H, M), 1.46 (3H, D, J = 6.0 Hz), 3.3-3.7 (3H, M), 3.91 (1H, DD, J = 4.0 and 10.0 Hz), 4.1-4.6 (1H, M), 5.20 (2H, S), 5.22, 5.45 (2H 1 AB-Q, J = 14.0 Hz), 7.50, 8.18 (4H, A 2 B 2 , J = 8.4 Hz), 7.62, 8.18 (4H, A 2 B 2 , J = 8.4 Hz), 5.68 (1H, D, J = 4.0 Hz);
IR-Absorptionsspektrum (CHClx) v> mov cm"1: 3450, 1790, 1730, 1710.IR absorption spectrum (CHCl x ) v> mov cm " 1 : 3450, 1790, 1730, 1710.
Sofern nicht anders angegeben, sind in den folgenden Beispielen die Y/erte für das NMR-Spektrum in 6 ppm und dieUnless otherwise stated, in the following examples the Y / erts for the NMR spectrum are in 6 ppm and the
SiSi
Werte für das IR-Absorptionsspektrum in ^„Q„ era" angege-Values for the IR absorption spectrum given in ^ " Q " era "
IIluAIIluA
Das Verfahren des Beispiels 1 wurde wiederholt, mit der Ausnahme, daß 254 mg i-p-Nitrobenzyloxycarbonylamino-2-propanol und 497 mg p-Nitrotienzyl-(5S,6S)-6-[ (R)-1-butyldimethylsilyloxyäthyl]-2-thioxo-penam-3-carboxylat verwendet wurden. Man erhielt 246 mg Isomeres A des Produktes von Beispiel 1.The procedure of Example 1 was repeated except that 254 mg of i-p-nitrobenzyloxycarbonylamino-2-propanol and 497 mg of p-nitrotienzyl- (5S, 6S) -6- [(R) -1-butyldimethylsilyloxyethyl] -2-thioxo-penam-3-carboxylate were used. 246 mg of isomer A of the product from Example 1 were obtained.
p-Nitrobenzyl-(5R,6S)-6-[(R)-1-t-butyldimethylsilyloxyäthyl]-2-(1-methyl^-p-nitrobenzyloxycarbonylaminoäthyl- p-Nitrobenzyl- (5R, 6S) -6 - [(R) -1-t-butyldimethylsilyloxyethyl] -2- (1-methyl ^ -p-nitrobenzyloxycarbonylaminoethyl-
thio) -penem-3-carboxylatthio) penem-3-carboxylate ..
Isomeres AIsomer A
Zu einer Lösung von 185 mg des Isomeren A von p-Nitrobenzyl- (5S,6S)-6-[(R)-1-t-butyldimethylsilyloxyäthyl]-2-(1-methyl-2-p-nitrobenzyloxycarbonylaminoäthylthio)-penem-3-carboxylat in Xylol wurden wurden 15 mg Hydrochinon gegeben und anschließend wurde das Gemisch auf einem Ölbad bei 1500C unter einem Stickstoffstrom 1 h erwärmt. Nach dem Abdestillieren des Lösungsmittels v/urde der resultierende Rückstand durch Chromatographie durch eine Lobar-Säule, eluiert mit einem 6:1 (Vol.) Gemisch von Benzyl und Äthylacetat, gereinigt, unter Bildung des gewünschten Produkts und des Ausgangsmaterials. Das wiedergewonnene Ausgangsmaterial wurde in gleicher Weise, wie vorstehend beschrieben, erwärmt, wobei man das gewünschte Produkt erhielt. Die Gesamtausbeute betrug 138 mg (75%).To a solution of 185 mg of the isomer A of p-nitrobenzyl- (5S, 6S) -6 - [(R) -1-t-butyldimethylsilyloxyethyl] -2- (1-methyl-2-p-nitrobenzyloxycarbonylaminoethylthio) -penem- 3-carboxylate in xylene was added to 15 mg of hydroquinone and then the mixture was heated on an oil bath at 150 ° C. under a stream of nitrogen for 1 hour. After distilling off the solvent, the resulting residue was purified by chromatography on a Lobar column eluted with a 6: 1 (by volume) mixture of benzyl and ethyl acetate to give the desired product and starting material. The recovered starting material was heated in the same manner as described above to obtain the desired product. The overall yield was 138 mg (75%).
NMR-Spektrum (CDCl,.): 0,03 (3H, S), 0,06 (3H, S), 0,83 (9H, S), 1,23 (3H, D, J=6,0 Hz), 1,1-1,5 (3H, M), 3,0-3,6 (3H, M), 3,71 (1H, DD, J=2,0 und 4,0 Hz), 3,9-4,5 (1H, M), 5,17 (2H, S), 5,18, 5,38 (2H, AB-Q, J=14,O Hz), 5,61 (1H, D, J=2,0 Hz), 7,48, 8,16 (4H, A2B2, J=8,8 Hz), 7,60, 8,16 (4H, A2B2, J=8,8 Hz).Nuclear Magnetic Resonance Spectrum (CDCl3,.): 0.03 (3H, S), 0.06 (3H, S), 0.83 (9H, S), 1.23 (3H, D, J = 6.0 Hz ), 1.1-1.5 (3H, M), 3.0-3.6 (3H, M), 3.71 (1H, DD, J = 2.0 and 4.0 Hz), 3, 9-4.5 (1H, M), 5.17 (2H, S), 5.18, 5.38 (2H, AB-Q, J = 14, O Hz), 5.61 (1H, D, J = 2.0 Hz), 7.48, 8.16 (4H, A 2 B 2 , J = 8.8 Hz), 7.60, 8.16 (4H, A 2 B 2 , J = 8, 8 Hz).
Isomeres BIsomer B
Nach der gleichen Arbeitsweise,wie für die Herstellung des Isomeren A beschrieben, erhielt man 59 mg der gewünschten Verbindung aus 90 mg des Isomeren B von p-Nitrobenzyl-(5S,6S)-6-[(R)-I-t-butyldimethylsilyloxyäthyl]-2-(1-methyl-2-p-nitrobenzyloxycarbonylaminoäthylthio)-penem-3-carboxylat. In the same way as for the production of the Described isomers A, 59 mg of the desired compound were obtained from 90 mg of isomer B of p-nitrobenzyl- (5S, 6S) -6 - [(R) -It-butyldimethylsilyloxyethyl] -2- (1-methyl-2-p nitrobenzyloxycarbonylaminoethylthio) penem-3-carboxylate.
NMR-Spektrum (CDCl3): 0,03 (3H, S), 0,06 (3H, S), 0,83(9H,S) 1,26 (3H, D, J=6,0 Hz), 1,2-1,6 (3H, M), 3,3-3,7 (3H, M), 3,73 (1-H, DD, J=2,0 und 4,0 Hz), 4.r -4,5 (1H, M), 5,20 (2H, S), 5,25, 5,43 (2H, AB-u, J= 14,0 Hz), 5,65 (1H, D, J=2,0 Hz), 7,50, 8,22 (4H, A2B2, J=8,8 Hz), 7,62, 8,22 (4H, A3B2, J=8,8 Hz).Nuclear Magnetic Resonance Spectrum (CDCl 3 ): 0.03 (3H, S), 0.06 (3H, S), 0.83 (9H, S) 1.26 (3H, D, J = 6.0 Hz), 1.2-1.6 (3H, M), 3.3-3.7 (3H, M), 3.73 (1-H, DD, J = 2.0 and 4.0 Hz), 4. r -4.5 (1H, M), 5.20 (2H, S), 5.25, 5.43 (2H, AB-u, J = 14.0 Hz), 5.65 (1H, D, J = 2.0 Hz), 7.50, 8.22 (4H, A 2 B 2 , J = 8.8 Hz), 7.62, 8.22 (4H, A 3 B 2 , J = 8, 8 Hz).
p-Nitrobenzyl-(5R,6S)-6-[(R)-I-hydroxyäthyl]-2-(1-methyl-2-p-nitrobenzyloxycarbonylaminoäthylthio)-penem-3-carboxylat Isomeres A p-Nitrobenzyl- (5R, 6S) -6 - [(R) -I-hydroxyethyl] -2- (1-methyl-2- p-nitrobenzyloxycarbonylaminoethylthio) -penem-3-carboxylate isomer A
Zu einer Lösung von 158 mg des Isomeren A von p-Nitrobenzyl- (5R,6S)-6-[(R)-1-t-butyldimethylsilyloxyäthyl]-2-(1 methyl-2-p-nitrobenzyloxycarbonylaminoäthylthio)-penem-3-carboxylat' in 4,5 ml Tetrahydrofuran wurden 177/Ul Essigsäure und 462 mg Tetrabutylammoniumfluorid gegeben und anschließend wurde das Gemisch 24 h bei Raumtemperatur stehengelassen. Das Gemisch wurde mit Äthylacetat verdünnt und nacheinander mit einer gesättigten, wäßrigen Lösung von Natriumchlorid, einer 5?^igen (Gew./Vol.) wäßrigen Lösung von Natriumbicarbonat und einer gesättigten, wäßrigen Lösung von Natriumchlorid gewaschen. Nach der Destillation des Lösungsmittels" wurde der resultierende Rückstand durch Chromatographie durch eine Lobar-Säule (Produkt von Merck & Co.Inc), eluiert mit einem 2:1 (Vol.) Gemisch von Methylenchlorid und Äthylacetat, unter Bildung von 79 mg des gewünschten Produktes gereinigt.To a solution of 158 mg of the isomer A of p-nitrobenzyl- (5R, 6S) -6 - [(R) -1-t-butyldimethylsilyloxyethyl] -2- (1-methyl-2-p-nitrobenzyloxycarbonylaminoethylthio) -penem-3 -carboxylate ' in 4.5 ml of tetrahydrofuran were 177 / ul acetic acid and 462 mg of tetrabutylammonium fluoride were added, and then the mixture was left at room temperature for 24 hours ditched. The mixture was diluted with ethyl acetate and successively with a saturated aqueous solution of sodium chloride, a 5% (w / v) aqueous solution of sodium bicarbonate and a saturated aqueous solution washed by sodium chloride. After the solvent was distilled off, the resulting residue was passed through Chromatography through a Lobar column (product of Merck & Co. Inc.) eluted with a 2: 1 (by volume) mixture of Methylene chloride and ethyl acetate, to give 79 mg of the desired product.
BAD ORIGINAL,BATH ORIGINAL,
312252A312252A
NMR-Spektrum (heptadeuteriertes Dimethylformamid):NMR spectrum (heptadeuterated dimethylformamide):
1,32 (3H, D9 J=6,OHz), 1,2-1,6 (3H, M), 3,1-3,8 (3H9 M), 3,8-4,4 (3H, M), 5,28 (2H, S), 5,37, 5565 (2H, AB-Q, J=14SO Hz), 5,85 (1H, D, J=1,5 Hz), 7,69, 8,27 (4H, A2B2, J=9,0 Hz), 7,81, 8,27 (4H, A2B29 J=9,0 Hz)5 7,7-7,9 (1H)j1.32 (3H, D 9 J = 6, OHz), 1.2-1.6 (3H, M), 3.1-3.8 (3H 9 M), 3.8-4.4 (3H , M), 5.28 (2H, S), 5.37, 5, 5 65 (2H, AB-q, J = 14 S O Hz), 5.85 (1H, d, J = 1.5 Hz) , 7.69, 8.27 (4H, A 2 B 2 , J = 9.0 Hz), 7.81, 8.27 (4H, A 2 B 29 J = 9.0 Hz) 5 7.7- 7.9 (1H) j
IR-Absorptionsspektrum (KBr); 3450, 1775, 1700, 1690.IR absorption spectrum (KBr); 3450, 1775, 1700, 1690.
Isomeres BIsomer B
Nach der gleichen Arbeitsweise,wie für die Herstellung des Isomeren A beschrieben, erhielt man 59 mg des gewünschten Produktes aus 90 mg des Isomeren B von p-Nitrobenzyl-(5R,6S)-6-[(R)-I-t-butyldimethylsilyloxyäthyl]-2-(1-methyl-2-p-nitrobenzyloxycarbonylaminoäthyl)-penem-3-carboxylat. In the same way as for production of isomer A, 59 mg of the desired product were obtained from 90 mg of isomer B of p-nitrobenzyl- (5R, 6S) -6 - [(R) -It-butyldimethylsilyloxyethyl] -2- (1-methyl-2- p-nitrobenzyloxycarbonylaminoethyl) penem-3-carboxylate.
NMR-Spektrum (CDCl3); 1,36 (3H9 D9 J=6,0 Hz), 1,2-1,6(3H, M), 2,62 (1H, broS), 3,25-3,65 (3H, M), 3,68 (1H, DD, J=1,4 und 6,5 Hz), 4,0-4,4 (1H, M), 5*18 (2H, S), 5,1-5, 5,37 (2H, AB-Q, J=i4,0Hz), 5,2-5,6 (1H) , 5s6O (1H5 D, J=1,4 Hz)j 7,^8, 8,19 (4H, A£B2, J=8S8 Hz); 7,59, 8,19 (4H, A£B2, J=8;8 Hz);NMR spectrum (CDCl 3 ); 1.36 (3H 9 D 9 J = 6.0 Hz), 1.2-1.6 (3H, M), 2.62 (1H, br o S), 3.25-3.65 (3H, M), 3.68 (1H, DD, J = 1.4 and 6.5 Hz), 4.0-4.4 (1H, M), 5 * 18 (2H, S), 5.1-5 , 5.37 (2H, AB-Q, J = i4.0Hz), 5.2-5.6 (1H), 5 s 6O (1H 5 D, J = 1.4 Hz) j 7, ^ 8, 8.19 (4H, A £ B 2 , J = 8 S 8 Hz); 7.59, 8.19 (4H, A £ B 2 , J = 8 ; 8 Hz);
IR-Absorptionsspektrum (CHCl5)? 3450, 1795, 1730, 1700. UV-Absorptionsspektrum (Äthanol) λ m: 265 s, 338.IR absorption spectrum (CHCl 5 )? 3450, 1795, 1730, 1700. UV absorption spectrum (ethanol) λ m: 265 s, 338.
Beispiel 5Example 5
(5R,6S)-2-(2-Amino-1-methyläthylthio)-6-[(R)-I-hydroxyäthyl]-penem-3-carbonsäure (5R, 6S) -2- (2-Amino-1-methylethylthio) -6 - [(R) -I-hydroxyethyl] -penem-3-carboxylic acid
Isomeres AIsomer A
In 10 ml Tetrahydrofuran wurden 75 mg des Isomeren A von p-Nitrobenzyl-(5R,6S)-6-[(R)-I-hydroxyäthyl]-2-(1-methyl-2-p-nitrobenzyloxycarbonylaminoäöhylthio)-penem-3-carboxylat gelöst» Zu der resultierenden Lösung fügte man 10 ml Phosphatpufferlösung von pH 7,1 und I60 mg 1Obiges (Gew./Gew.) Palladium-auf-Kohle und anschließend wurde dasIn 10 ml of tetrahydrofuran, 75 mg of the isomer A of p-nitrobenzyl- (5R, 6S) -6 - [(R) -I-hydroxyethyl] -2- (1-methyl-2-p-nitrobenzyloxycarbonylaminoäöhylthio) -penem-3 carboxylate dissolved »10 ml of phosphate buffer solution of pH 7.1 and 160 mg of the above were added to the resulting solution (W / w) Palladium-on-carbon and then the
BADBATH
Gemisch 4 h in einem V/asserstoffstrom bei Raumtemperatur gerührt. Nach Entfernen des Katalysators durch Filtrieren wurde das Reaktionsgemisch zweimal mit Äthylacetat gewaschen und die wäßrige Schicht auf etwa 2 ml durch Verdampfen unter verringertem Druck konzentriert. Der Rückstand wurde einer Säulenchromatographie durch Diaion HP-20AG (ein Produkt der Mitsubishi Chemical Industries Co.), eluiert mit 10bigem (VoL/Vol.) wäßrigem Aceton, unter Bildung von 13 mg des gewünschten Produktes unterzogen.Mixture for 4 h in a stream of hydrogen at room temperature touched. After removing the catalyst by filtration, the reaction mixture was washed twice with ethyl acetate and the aqueous layer concentrated to about 2 ml by evaporation under reduced pressure. The residue was subjected to column chromatography by Diaion HP-20AG (a product of Mitsubishi Chemical Industries Co.), eluted with 10% (vol / vol.) aqueous acetone, under Subjected formation of 13 mg of the desired product.
IR-Absorptionsspektrum (IiBr): 3400, 1770, 1580;IR Absorption Spectrum (IiBr): 3400, 1770, 1580;
UV-Absorptionsspektrum (H20)/\maxnm (£): 251 (51P0),UV absorption spectrum (H 2 0) / \ max nm (£): 251 (51P0),
320 (5950);320 (5950);
NMR-Spektrum (D2O): 1,31 (3H, D, J=6,0 Hz), 1,2-1,5 (3H, M), 2,8-3,8 (3H, M), 3,96 (1H, DD, J=1,5 und 6,0 Hz), 4,1-4,5 (1H, M), 5,69 (1H, D, J=1,5 Hz).Nuclear Magnetic Resonance Spectrum (D 2 O): 1.31 (3H, D, J = 6.0 Hz), 1.2-1.5 (3H, M), 2.8-3.8 (3H, M) , 3.96 (1H, DD, J = 1.5 and 6.0 Hz), 4.1-4.5 (1H, M), 5.69 (1H, D, J = 1.5 Hz).
Isomeres BIsomer B
Nach der gleichen Arbeitsweise, wie für die Herstellung des Isomeren A beschrieben, erhielt man 9 mg des gewünschten Produktes aus 59 mg des Isomeren B von p-Nitrobenzyl-(5R,6S)-6-[(R)-I-hydroxyäthyl]-2-(1-methyl-2-p-nitrobenzyloxycarbonylaminoäthylthio)-penem-3-carboxylat. Following the same procedure as described for the preparation of isomer A, 9 mg of the desired was obtained Product of 59 mg of the isomer B of p-nitrobenzyl (5R, 6S) -6 - [(R) -I-hydroxyethyl] -2- (1-methyl-2-p-nitrobenzyloxycarbonylaminoethylthio) penem-3-carboxylate.
IR-Absorptionsspektrum (KBr): 3400, 1770, 1590; UV-Absorptionsspektrum (H9O) Λ movnm(£ ): 251 (4820),IR absorption spectrum (KBr): 3400, 1770, 1590; UV absorption spectrum (H 9 O) Λ mov nm (£): 251 (4820),
321 (5570);321 (5570);
NMR-Spektrum (D2O): 1,31 (3H, D, J=6,0Hz), 1,2-1,5 (3HfM), 3,0-3,8 (3H, M), 3,96 (1H, DD, J=1,8 und 6,0 Hz), 4,1-4,4 (1H, M), 5,72 (1H, D, J=1,8 Hz).Nuclear Magnetic Resonance Spectrum (D 2 O): 1.31 (3H, D, J = 6.0 Hz), 1.2-1.5 (3H f M), 3.0-3.8 (3H, M), 3.96 (1H, DD, J = 1.8 and 6.0 Hz), 4.1-4.4 (1H, M), 5.72 (1H, D, J = 1.8 Hz).
Beispiel 6Example 6
p-Nitrobenzyl-(5S,6S)-6-[(R)-1-t-butyldimethylsilyloxyäthyl]-2-(2-p-nitrobenzyloxycarbonylaminopropylthio)-penem-3-carboxylat p-Nitrobenzyl (5S, 6S) -6 - [(R) -1-t-butyldimethylsilyloxyethyl] -2- (2-p-nitrobenzyloxycarbonylaminopropylthio) penem-3-carboxylate
BAD ORiQiNALBAD ORiQiNAL
Methode 1Method 1
Die Verfahrensweise des Beispiels 1 wurde wiederholt, jedoch unter Verwendung von 197 mg Triphenylphosphin, 118/ul Diäthylazodicarboxylatr 127 mg 2-p-Nitrobenzyloxycarbonylaminopropanol und 249 mg p-Nitrobenzyl-(5S,6S)-6-[(R)-1-tbutyldimethylsilyloxyäthyl]~2~thioxo-penam-3-carboxylat und Unterziehen des Produkts der Säulenchromatographie an Siliciumdioxidgelp eluiert mit einem 8:1 (Vol.) Gemisch von Benzol und Äthylacetat. Man erhielt 138 mg des gewünschten Produktes als ein Gemisch der beiden Isomeren.The procedure of Example 1 was repeated, but using 197 mg of triphenylphosphine, 118 / ul diethylazodicarboxylate r 127 mg of 2-p-Nitrobenzyloxycarbonylaminopropanol and 249 mg of p-nitrobenzyl (5S, 6S) -6 - [(R) -1- t-butyldimethylsilyloxyethyl] ~ 2 ~ thioxo-penam-3-carboxylate and subjecting the product to column chromatography on silica gel eluted with an 8: 1 (by volume) mixture of benzene and ethyl acetate. 138 mg of the desired product were obtained as a mixture of the two isomers.
NMR-Spektrum (CDCl3); 0,12 (6H, S), 0,88 (9H, S), 1,31 (3H, D9 J=6,0 Hz), 1,42 (3H5 D, J=6,0 Hz), 3,18 (2H, D5 J=6,0 Hz), 3,87 (1H, DD5 J=4s0 und 10,0 Hz), 3,9=4,5 (2H, M), 4,99 (1H, D, J=8s0 Hz), 5,16(2H,S), 5,228 5Λ2 (2H, AB-Q, J=149O Hz), 5,68 (1H, D, J=4,0 Hz)9 7,47, 8,18 (4HS A£B2, J=8,5 Hz), 7,61, 8S18 (4H, A2B2, J=8,5 Hz);NMR spectrum (CDCl 3 ); 0.12 (6H, S), 0.88 (9H, S), 1.31 (3H, D 9 J = 6.0 Hz), 1.42 (3H 5 D, J = 6.0 Hz), 3.18 (2H, D 5 J = 6.0 Hz), 3.87 (1H, DD 5 J = 4 s 0 and 10.0 Hz), 3.9 = 4.5 (2H, M), 4th .99 (1H, D, J = 8 s 0 Hz), 5.16 (2H, S), 5.22 8 5Λ2 (2H, AB-Q, J = 14 9 O Hz), 5.68 (1H, D, J = 4.0 Hz) 9 7.47, 8.18 (4H S A £ B 2 , J = 8.5 Hz), 7.61, 8 S 18 (4H, A 2 B 2 , J = 8.5 Hz);
IR-Absorptionsspektrum (CHCl3)J 3440, 1785, 1722, 1700; UV-Absorptionsspektrum (Äthanol) λ m„Tm: 336 5 264.IR absorption spectrum (CHCl 3 ) J 3440, 1785, 1722, 1700; UV absorption spectrum (ethanol) λ m " T m: 336 5 264.
Methode 2Method 2
Zu einer Lösung von 87 mg p~Nitrobenzyl~(5S,6S)-6-[(R)-1-t~butyldimethylsilyloxyäthyl]-2-thioxo-penarn-3-carboxylat in 1 ml Methylenchlorid fügte man 18 mg Triäthylamin und 80 mg 2-p-Nitrobenzyloxycarbonylaminopropyljodid und anschließend wurde das Gemisch etwa 8 h bei Raumtemperatur gerührte Das Reaktionsgemisch wurde dann mit Äthylacetat verdünnt, mit Wasser gewaschen und über Magnesiumsulfat getrocknet„ Nach dem Destillieren des Lösungsmittels wurde der resultierende Rückstand durch Säulenchromatographie durch Siliciumdioxidgelp eluiert mit einem 8:1 (Vol.) Gemisch von Benzol und Äthylacetat, unter Bildung von 38 mg des gewünschten Produktes in Form eines Gemisches der beiden Isomeren gereinigt.To a solution of 87 mg of p ~ nitrobenzyl ~ (5S, 6S) -6 - [(R) -1-t ~ butyldimethylsilyloxyethyl] -2-thioxo-penarn-3-carboxylate 18 mg of triethylamine and 80 mg of 2-p-nitrobenzyloxycarbonylaminopropyl iodide were added to 1 ml of methylene chloride and then the mixture was stirred at room temperature for about 8 hours. The reaction mixture was then washed with ethyl acetate diluted, washed with water and dried over magnesium sulfate the resulting residue eluted by column chromatography through silica gel with an 8: 1 by volume mixture of benzene and ethyl acetate to give 38 mg of the desired product as a mixture of the two Isomers purified.
Beispiel 7Example 7
p~Nitrobenzyl-(5R,6S)-6-[(R)-I-t-butyldimethylsilyloxyäthyl] ■ 2~(2-p-nitrobenzyloxycarbonylaminopropylthio)~penem-3-p ~ Nitrobenzyl- (5R, 6S) -6 - [(R) -I-t-butyldimethylsilyloxyethyl] ■ 2 ~ (2-p-nitrobenzyloxycarbonylaminopropylthio) ~ penem-3-
carboxylatcarboxylate
Die Verfahrensweise des Beispiels 3 wurde wiederholt, wobei jedoch 162 rag p-Nitrobenzyl-(5S,6S)-6-[(R)-1-t-butyldimethylsilyloxyäthyl]-2-(2-p-nitrobenzyloxycarbonylaminopropylthio)-penem-3-carboxylat verwendet wurden und das resultierende Rohprodukt gereinigt wurde durch Säulenchromatographie durch Siliciuradioxidgel, eluiert mit einem 10:1 (Vol.) Gemisch von Benzol und Äthylacetat unter Bildung von 114 mg des gewünschten Produktes als ein Gemisch von zwei Isomeren.The procedure of Example 3 was repeated, except that 162 rag p-nitrobenzyl- (5S, 6S) -6 - [(R) -1-t-butyldimethylsilyloxyethyl] -2- (2-p-nitrobenzyloxycarbonylaminopropylthio) -penem-3- carboxylate were used and the resulting crude product was purified by column chromatography through silica gel eluted with a 10: 1 (by volume) mixture of benzene and ethyl acetate to give of 114 mg of the desired product as a mixture of two isomers.
NMR-Spektrum (CDCl3): 0,04 (3H, S), 0,07 (3H, S),0,79 (9H,S) 1,16 (3H, D, J=6,0 Hz), 1,24 (3H, D, J=6,5 Hz), 3,19 (2H, D, J=6,5 Hz), 3,60-3,75 (1H, M), 3,85-4,45 (2H, M), 5,03 (1H, D, J=8,5 Hz), 5,19 (2H, S), 5,23, 5,40 (2H, AB-Q, J=14,O Hz), 5,65 (1H, D, J=1,8 Hz),- 7,50, 8,22 (4H, A2B2, J=8,5 Hz); 7,65, 8,22 (4H, A2B3, J=8,5 Hz);Nuclear Magnetic Resonance Spectrum (CDCl 3 ): 0.04 (3H, S), 0.07 (3H, S), 0.79 (9H, S) 1.16 (3H, D, J = 6.0 Hz), 1.24 (3H, D, J = 6.5 Hz), 3.19 (2H, D, J = 6.5 Hz), 3.60-3.75 (1H, M), 3.85-4 , 45 (2H, M), 5.03 (1H, D, J = 8.5 Hz), 5.19 (2H, S), 5.23, 5.40 (2H, AB-Q, J = 14 , O Hz), 5.65 (1H, D, J = 1.8 Hz), -7.50, 8.22 (4H, A 2 B 2 , J = 8.5 Hz); 7.65, 8.22 (4H, A 2 B 3 , J = 8.5 Hz);
IR-Absorptionsspektrum (CHCl5): 3440, 1790, 1725, 1702.IR absorption spectrum (CHCl 5 ): 3440, 1790, 1725, 1702.
p-Nitrobenzyl-(5R,öS)-6-[(R)-1-hydroxyäthyl]-2-(2-p-nitro-p-Nitrobenzyl- (5R, ÖS) -6 - [(R) -1-hydroxyethyl] -2- (2-p-nitro-
benzyloxycarbonylaminoproTjyl thio) -penem-3- carboxylatbenzyloxycarbonylaminopropyl thio) penem-3-carboxylate
Die Verfahrensweise des Beispiels 4 wurde wiederholt, wobei jedoch 114 mg p-Nitrobenzyl-(5R,6S)-6-[(R)-1-t-butyldimethylsilyloxyäthyl]-2-(2-p-nitrobenzyloxycarbonylaminopropylthio)-penem-3-carboxylat, 308 mg Tetrabutylammoniumfluorid-trihydrat und 120/ul Essigsäure verwendet wurden. Die gewünschte Verbindung wurde (als ein Gemisch der beiden Isomeren) quantitativ erhalten.The procedure of Example 4 was repeated, except that 114 mg of p-nitrobenzyl- (5R, 6S) -6 - [(R) -1-t-butyldimethylsilyloxyethyl] -2- (2-p-nitrobenzyloxycarbonylaminopropylthio) -penem-3- carboxylate, 308 mg of tetrabutylammonium fluoride trihydrate and 120 / µl acetic acid were used. The desired compound was obtained quantitatively (as a mixture of the two isomers).
IAD ORIGINALIAD ORIGINAL
NMR-Spektrum (heptadeuteriertes Dimethylformamid):NMR spectrum (heptadeuterated dimethylformamide):
1,29 (6HS D5 J=6,5 Hz), 3,25 (2H, D, J=6,0 Hz), 3,70-4,50 (3H, M), 5,30 (2H, S),- 5,42, 5,60 (2H, AB-Q, J=14,O Hz); 5,91 (1H, D, J=1,5 Hz), 7S53 (1H, D, J=9,0 Hz),- 7,73, 8,34 (4H, A2B2, J=8,5 Hz); 7,87, 8,34 (4H, A2B2, J=8,5 Hz);1.29 (6H S D 5 J = 6.5 Hz), 3.25 (2H, D, J = 6.0 Hz), 3.70-4.50 (3H, M), 5.30 (2H , S), - 5.42, 5.60 (2H, AB-Q, J = 14, O Hz); 5.91 (1H, D, J = 1.5 Hz), 7 S 53 (1H, D, J = 9.0 Hz), - 7.73, 8.34 (4H, A 2 B 2 , J = 8.5 Hz); 7.87, 8.34 (4H, A 2 B 2 , J = 8.5 Hz);
XR-Absorptionsspektrum (CHCl5): 3430, 1790, 1730, 1700; UV-Absorptionsspektrum (Äthanol) λ m_nm: 264, 338.XR absorption spectrum (CHCl 5 ): 3430, 1790, 1730, 1700; UV absorption spectrum (ethanol) λ m _nm: 264, 338.
UlcLvvUlcLvv
(5R,6S)-2-(2-Aminopropylthio)-6-[(R)-1-hydroxyäthyl]-penem-(5R, 6S) -2- (2-aminopropylthio) -6 - [(R) -1-hydroxyethyl] -penem-
3-°carbonsäure 3- ° carboxylic acid
Die Verfahrensweise des Beispiels 5 wurde wiederholt, jedoch unter Verwendung von 96 mg p-Nitrobenzyl-(5R5OS)-6-[(R)-I-hydroxyäthyl]-2-(2=p-nitrobenzyloxycarbonylaminopropylthio)~penem-3-carboxylat und I60 mg 10%igem (Gew./Gew.) Palladium-auf-Kohle, Man erhielt 23 mg der gewünschten Verbindung (ein Gemisch der beiden Isomeren) als farblose, pulverförmige Kristalle.The procedure of Example 5 was repeated, but using 96 mg of p-nitrobenzyl- (5R 5 OS) -6 - [(R) -I-hydroxyethyl] -2- (2 = p-nitrobenzyloxycarbonylaminopropylthio) ~ penem-3- carboxylate and 160 mg of 10% strength (w / w) palladium-on-carbon, 23 mg of the desired compound (a mixture of the two isomers) were obtained as colorless, powdery crystals.
IR-Absorptionsspektrurn (KBr): 3400, 1770, 1570;IR absorption spectrum (KBr): 3400, 1770, 1570;
UV-Absorptionsspektrum (H9O) Λ mnvnm( £· ):UV absorption spectrum (H 9 O) Λ mnv nm (£ ·):
252 (4630), 320 (5710);
NMR-Spektrum (D2O): 1,31 (3H, D, J=6,5 Hz), 1,41 (3H, D,252 (4630), 320 (5710);
Nuclear Magnetic Resonance Spectrum (D 2 O): 1.31 (3H, D, J = 6.5 Hz), 1.41 (3H, D,
J=6,5 Hz), 2,8-3,3 (2H, M), 3,3-3,8 (1H, M), 3,95 (1H, DD, J=1,8 und 6,0 Hz), 4,1-4,5 (1H, M), 5S72 (1/2H, D, J=1,8 Hz).J = 6.5 Hz), 2.8-3.3 (2H, M), 3.3-3.8 (1H, M), 3.95 (1H, DD, J = 1.8 and 6, 0 Hz), 4.1-4.5 (1H, M), 5 S 72 (1 / 2H, D, J = 1.8 Hz).
Beispiel 10Example 10
p-Nitrobenzyl-2-(1-methyl-2-p-nitrobenzyloxycarbonylamino-p-Nitrobenzyl-2- (1-methyl-2-p-nitrobenzyloxycarbonylamino-
äthylthio)-penem-3-carboxylat ethylthio) penem-3-carboxylate
Die Verfahrensweise des Beispiels 1 wurde wiederholt, jedoch unter Verwendung von 58 mg Triphenylphosphin, 35 /ul Diäthylazodicarboxylatj, 52 mg 1-Methyl-2-(p-nitrobonzyloxy-The procedure of Example 1 was repeated, but using 58 mg triphenylphosphine, 35 / ul diethylazodicarboxylate, 52 mg 1-methyl-2- (p-nitrobonzyloxy-
carbonylaminoäthanol) und 68 mg p-Nitrobenzyl-2-thioxo-penam-3-carboxylat und Unterziehen des Produkt der präparativen Dünnschichtchromatographie, entwickelt mit einem 1:1 (Vol.) Gemisch von Benzol und Äthylacetat. Man erhielt 32 mg des Isomeren A (mit der geringeren Polarität) und 18 mg des Isomeren B (mit der größeren Polarität) von der gewünschten Verbindung.carbonylaminoethanol) and 68 mg of p-nitrobenzyl-2-thioxo-penam-3-carboxylate and subjecting the product to preparative thin layer chromatography developed at a 1: 1 (vol.) Mixture of benzene and ethyl acetate. 32 mg of isomer A (with the lower polarity) and 18 mg of des were obtained Isomer B (with the greater polarity) of the desired compound.
Isomeres AIsomer A
NMR-Spektrum (CDCl3): 1,3-1,6 (3H, M), 3,2-3,7 (3H, K^-, 3,56 (1H, DD, J=2,0 und 16,0 Hz), 3,85 (Ui, DD, J=3,5 und 16,0 Hz), 5,22 (2H1 S), 5,25, 5,46 (2H, AB-Q, J=14,O Hz), 5,74 (1H, DD, J= 2,0 und 3,5 Hz), 7,51, 8,21 (4H, A2B2, J=9,0 Hz), 7,62, 8,21 (4H, A3B2, J=9,0 Hz);Nuclear Magnetic Resonance Spectrum (CDCl 3 ): 1.3-1.6 (3H, M), 3.2-3.7 (3H, K ^ -, 3.56 (1H, DD, J = 2.0 and 16 , 0 Hz), 3.85 (Ui, DD, J = 3.5 and 16.0 Hz), 5.22 (2H 1 S), 5.25, 5.46 (2H, AB-Q, J = 14, O Hz), 5.74 (1H, DD, J = 2.0 and 3.5 Hz), 7.51, 8.21 (4H, A 2 B 2 , J = 9.0 Hz), 7 , 62, 8.21 (4H, A 3 B 2, J = 9.0 Hz);
IR-Absorptionsspektrum (CHCl3): 3430, 1798, 1730, 1700;IR absorption spectrum (CHCl 3 ): 3430, 1798, 1730, 1700;
Isomeres BIsomer B
NMR-Spektrum (heptadeuteriertes Dimethylformamid): 1,2-1,6 (3H, M), 3,2-3,7 (3H, M), 3,66 (1H, DD, J=2,0 und 16,0 Hz), 3,97 (1H, DD, J=3,8 und 16,0 Hz} 5,26 (2H, S), 5,33, 5,53 (2H, AB-Q, J=14,O Hz), 5,87 (1H, DD, J=2,0 und 3,8 Hz), 7,68, 8,25 (4H, A2B2, J=9,0 Hz), 7,78, 8,25 (4H, A2B£, J=9,0 Hz);Nuclear Magnetic Resonance Spectrum (heptadeuterated dimethylformamide): 1.2-1.6 (3H, M), 3.2-3.7 (3H, M), 3.66 (1H, DD, J = 2.0 and 16, 0 Hz), 3.97 (1H, DD, J = 3.8 and 16.0 Hz} 5.26 (2H, S), 5.33, 5.53 (2H, AB-Q, J = 14, O Hz), 5.87 (1H, DD, J = 2.0 and 3.8 Hz), 7.68, 8.25 (4H, A 2 B 2 , J = 9.0 Hz), 7.78 , 8.25 (4H, A 2 B £ , J = 9.0 Hz);
IR-Absorptionsspektrum (CHCl3): 3430, 1798, 1730, 1700.IR absorption spectrum (CHCl 3 ): 3430, 1798, 1730, 1700.
2-(2-Amino-1-methyläthylthio)-penem-3-carbonsäure2- (2-Amino-1-methylethylthio) penem-3-carboxylic acid
Die Verfahrensweise des Beispiels 5 wurde wiederholt, jedoch unter Verwendung von 32 mg des IsomerenXvon p-Nitrobenzyl-2-(1-methyl-2-p-nitrobenzyloxycarbonylaminoäthylthio)-penem-3-carboxylat und 50 mg Palladium-auf-Kohle. Man erhielt 5 mg des Isomeren A der Titelverbindung.The procedure of Example 5 was repeated, but using 32 mg of the isomer X of p-nitrobenzyl 2- (1-methyl-2-p-nitrobenzyloxycarbonylaminoethylthio) penem-3-carboxylate and 50 mg palladium on carbon. 5 mg of isomer A of the title compound were obtained.
BAD ORIGINALBATH ORIGINAL
IR-Absorptionsspektrum (KBr): 3400, 1785, 1590;IR absorption spectrum (KBr): 3400, 1785, 1590;
UV-Absorptionsspektrum (H9O)A nm (£): 249 (4460), 318 (5330).UV absorption spectrum (H 9 O) A nm (£): 249 (4460), 318 (5330).
p=Nitrobenzyl-2-(4-methylthio-2-azetidinon-1-yl)-2-(4-oxo-p = nitrobenzyl-2- (4-methylthio-2-azetidinon-1-yl) -2- (4-oxo-
1 ,3-ä.ithietan-2-yliden)-acetat 1,3-Ä. With hietan-2-ylidene) acetate
Zu einer Lösung von 740 /ul Hexamethyldisilazan in 12 ml Tetrahydrofuran wurde eine Lösung von 2,4 ml (163 mMol/ml) Butyllithium in Hexan bei Raumtemperatur gegeben und anschließend wurde das Gemisch 30 min gerührt. Eine Lösung von 620 mg p-Nitrobenzyl-2-(4-methylthio-2-azetidinon~1-yl)-acetat in 8 ml Tetrahydrofuran wurde anschließend zugesetzt, worauf das Gemisch auf -78°C gekühlt wurde, worauf es 5 min gerührt wurde. Zu der resultierenden Lösung wurden 181 /Ul Schwefelkohlenstoff gegeben und das Gemisch 20 min gerührt. Eine Lösung von 198 mg Phosgen in 468 /ul Benzol wurde zu der Lösung gegeben und es wurde eine weitere Stunde bei -780C gerührt. 680 /ul Essigsäure wurden zu dem Reaktionsgemisch zugesetzt. Das resultierende Gemisch wurde mit Äthylacetat verdünnt, nacheinander mit Wasser und einer wäßrigen Natriumchloridlösung gewaschen und über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wurde unter verringertem Druck abdestilliert und der resultierende Rückstand wurde durch Säulenchromatographie gereinigt (Eluiermittel: ein 4:1 (VoI) Gemisch von Benzol und Äthylacetat) unter Bildung von 703 mg der gewünschten Verbindung als schaumartige Substanz.To a solution of 740 µl of hexamethyldisilazane in 12 ml of tetrahydrofuran was added a solution of 2.4 ml (163 mmol / ml) of butyllithium in hexane at room temperature, and then the mixture was stirred for 30 minutes. A solution of 620 mg of p-nitrobenzyl-2- (4-methylthio-2-azetidinon-1-yl) acetate in 8 ml of tetrahydrofuran was then added, whereupon the mixture was cooled to -78 ° C. and stirred for 5 min became. To the resulting solution, 181 / µl of carbon disulfide was added, and the mixture was stirred for 20 minutes. A solution of 198 mg of phosgene in 468 / ul of benzene was added to the solution and stirred an additional hour at -78 0C. 680 / µl acetic acid was added to the reaction mixture. The resulting mixture was diluted with ethyl acetate, washed successively with water and an aqueous sodium chloride solution, and dried over anhydrous sodium sulfate. The solvent was distilled off under reduced pressure and the resulting residue was purified by column chromatography (eluent: a 4: 1 by volume mixture of benzene and ethyl acetate) to give 703 mg of the desired compound as a foam-like substance.
IR-Absorptionsspektrum (CHCl3): 1773* 1730, 1708;IR absorption spectrum (CHCl 3 ): 1773 * 1730, 1708;
NMR-Spektrum (CDCl3)S 1,93 (3H5 S), 2,85 (1H, DD, J=15,9 und 3,0 Hz), 3,19 (1H, DD5 J=15,9 und 5,0 Hz), 5,08 (1H, DD, J=5,0 und 3,0 Hz), 5,23 (2H, S), 7,44, 8,11 (4H, A£B2, J=8,7 Hz).NMR Spectrum (CDCl 3 ) S 1.93 (3H 5 S), 2.85 (1H, DD, J = 15.9 and 3.0 Hz), 3.19 (1H, DD 5 J = 15.9 and 5.0 Hz), 5.08 (1H, DD, J = 5.0 and 3.0 Hz), 5.23 (2H, S), 7.44, 8.11 (4H, A £ B 2 , J = 8.7 Hz).
(a) p-Nitrobenzyl-2-(4-oxo-1,3-dithietan-2-yliden)-2-[3-(1-t-butyldimethylsilyloxyäthyl)-4-methylthio-2-azetidinon-1-yl]-acetat (a) p-Nitrobenzyl-2- (4-oxo-1,3-dithietan-2-ylidene) -2- [3- (1-t-butyldimethylsilyloxyethyl) -4-methylthio-2- azetidinon-1-yl] -acetate
Nach der Arbeitsweise der Herstellung 1 erhielt man 76 mg des gewünschten Produktes aus 100 mg (0,213 mMol) p-Nitrobenzyl-[3-(1-t-butyldimethylsilyloxyäthyl)-4-methylthio-2-azetidinon-1-yl]-acetat. Following the procedure of Preparation 1, 76 mg were obtained of the desired product from 100 mg (0.213 mmol) of p-nitrobenzyl [3- (1-t-butyldimethylsilyloxyethyl) -4-methylthio-2-azetidinon-1-yl] acetate.
IR-Absorptionsspektrum (CHCl3): 1758, 1730, 1700;IR absorption spectrum (CHCl 3 ): 1758, 1730, 1700;
NMR-Spektrum (CDCl3): 0,04 (6H, S), 0,82 (9H, S), 1,23 (3H, D, J=6,0 Hz), 2,07 (3H, S), 3,22 (1H, DD, J=4,5 und 2,0 Hz), 4,29 (1H, M), 5,36 (1H, D, J=2,0 Hz)/ 5,25, 5,53 (2H, AB-Quadruplett, J=12,9 Hz),· 7,66, 8,35 (4H, A2B2, J=8,) Hz).Nuclear Magnetic Resonance Spectrum (CDCl 3 ): 0.04 (6H, S), 0.82 (9H, S), 1.23 (3H, D, J = 6.0 Hz), 2.07 (3H, S) , 3.22 (1H, DD, J = 4.5 and 2.0 Hz), 4.29 (1H, M), 5.36 (1H, D, J = 2.0 Hz) / 5.25, 5.53 (2H, AB quadruplet, J = 12.9 Hz), x 7.66, 8.35 (4H, A 2 B 2 , J = 8,) Hz).
Herstellung 3 p-Nitrobenzyl-2-thioxo-penam-3-carboxylatManufacturing 3 p-nitrobenzyl-2-thioxo-penam-3-carboxylate
Zu einer Lösung von 300 mg (0,726 mMol) p-Nitrobenzyl-2-(4-raethylthio-2-azetidinon-1-yl)-2-(4-oxo-1,3-dithietan-2-yliden)-acetat in Methylenchlorid wurde eine verdünnte Lösung von 0,726 mMol Chlor in Tetrachlorkohlenstoff gegeben, worauf unter Eiskühlung gerührt wurde. Das Lösungsmittel wurde bei 00C abdestilliert · rohen 4-Chlorazetidinon-Verbindung.To a solution of 300 mg (0.726 mmol) of p-nitrobenzyl-2- (4-raethylthio-2-azetidinon-1-yl) -2- (4-oxo-1,3-dithietan-2-ylidene) acetate in Methylene chloride was added to a dilute solution of 0.726 mmol of chlorine in carbon tetrachloride, followed by stirring with ice-cooling. The solvent was distilled off at 0 0 C · crude 4-Chlorazetidinon connection.
mittel wurde bei 00C abdestilliert unter Bildung einermedium was distilled off at 0 0 C to form a
Dieses Produkt wurde in 4,5 ml Methylenchlorid gelöst. Zu der resultierenden Lösung wurde unter Eiskühlung eine 30%ige (Vol. /Vol.) Methanollösung von 1,596 mMol (206,ul) Monomethylamin und eine Lösung von 221 /ul (1,596 mMol) Triäthylamin in 0,5 ml Methylenchlorid gegeben. Das Gemisch wurde 1 h bei dieser Temperatur gerührt. Nach dem Destillieren des Lösungsmittels unter verringertem Druck wurde der resultierende Rückstand durch Säulenchromatographie, eluiertThis product was dissolved in 4.5 ml of methylene chloride. A 30% (v / v) methanol solution of 1.596 mmol (206 μl) of monomethylamine and a solution of 221 / μl (1.596 mmol) of triethylamine in 0.5 ml of methylene chloride were added to the resulting solution while cooling with ice. The mixture was stirred at this temperature for 1 hour. After the solvent was distilled off under reduced pressure, the resulting residue was eluted by column chromatography
312252 A312252 A
_ 49 -_ 49 -
mit einem 97,5:2,5 (Vol.) Gemisch von Chloroform und Methanol, gereinigt unter Bildung von 155 mg der gewünschten Verbindung.with a 97.5: 2.5 (vol.) mixture of chloroform and methanol, purified to give 155 mg of the desired Link.
IR-Absorptionsspektrum (CHCl7): 1792, 1750);IR absorption spectrum (CHCl 7 ): 1792, 1750);
NMR-Spektrum (CDCl3): 3,49 (1H, DD, J=16,3 und 2,0 Hz), 3,91 (1H, DD, J=1,63 und 4,0 Hz), 5,31 (2H, S), 5,40 (1H, S), 5,88 (1H, DD, J=4,0 und 2,0 Hz), 7,50, 8,19 (4H, A2B2, J=9,0 Hz).Nuclear Magnetic Resonance Spectrum (CDCl 3 ): 3.49 (1H, DD, J = 16.3 and 2.0 Hz), 3.91 (1H, DD, J = 1.63 and 4.0 Hz), 5, 31 (2H, S), 5.40 (1H, S), 5.88 (1H, DD, J = 4.0 and 2.0 Hz), 7.50, 8.19 (4H, A 2 B 2 , J = 9.0 Hz).
p-Nitrobenzyl-6-(1-t-butyldimethylsilyloxyäthyl)-2-thioxo-p-Nitrobenzyl-6- (1-t-butyldimethylsilyloxyethyl) -2-thioxo-
penem-3-carboxylat __penem-3-carboxylate __
Nach der Verfahrensweise der Herstellung 3 erhielt man 46 mg der gev/ünschten Verbindung aus 76 mg p-Nitrobenzyl-2-(4=0X0-1,3-dithietan-2-yliden)-2-[3-(1-t-butyldimethylsilyloxyäthyl) -4-methylthio-2-azetidinon-1-yl]-acetat.Following the procedure of preparation 3, 46 mg of the desired compound were obtained from 76 mg of p-nitrobenzyl-2- (4 = 0X0-1,3-dithietan-2-ylidene) -2- [3- (1-t- butyldimethylsilyloxyethyl) -4-methylthio-2-azetidinon-1-yl] acetate.
NMR-Spektrum (CDCl3): 0,12 (6H, S), 0,85 (9H, S),Nuclear Magnetic Resonance Spectrum (CDCl 3 ): 0.12 (6H, S), 0.85 (9H, S),
1,36 (3H, D, J=6,0 Hz), 3,83 (1H, DD, J=10 und 4 Hz), etwa 4,2 (1H, M), 5,22 (3H1 S), 5,91 (1H, D,J=4 Hz).1.36 (3H, D, J = 6.0 Hz), 3.83 (1H, DD, J = 10 and 4 Hz), about 4.2 (1H, M), 5.22 (3H 1 S) , 5.91 (1H, D, J = 4 Hz).
Claims (21)
R eine geschützte Carboxyl/;ο
R is a protected carboxyl /;
R und A wie vorstehend definiert sind;2
R and A are as defined above;
worin R eine Alkylgruppe darstellt, und von Triphenylphosphin durchgeführt wird,10
where R is an alkyl group, and is carried out by triphenylphosphine,
worin R , R' , R , R^ und A wie vorstehend definiert sind; und, falls notwendig, die Verbindung der Formel (V) einer der Reaktionen unterzieht, ausgewählt ausρ ν aq
wherein R, R ', R, R ^ and A are as defined above; and, if necessary, subjecting the compound of formula (V) to one of the reactions selected from
R ein Wasserstoffatom oder eine C1_2-Alkylgruppe2
R is a hydrogen atom or a C 1 _ 2 -alkyl group
und pharmazeutisch brauchbare Salze davon.R 4- represents a carboxyl group, a pivaloyloxymethoxycarbonyl group;
and pharmaceutically acceptable salts thereof.
R ein Wasserstoff atom oder eine C. 2~Α11ίΥ1βΐηΐΡΡΘ 2
R is a hydrogen atom or a C. 2 ~ Α11ί Υ 1 β ΐηΐ ΡΡ Θ
und pharmazeutisch brauchbare Salze davon.R represents a carboxyl group or a pivaloyloxymethoxycarbonyl group;
and pharmaceutically acceptable salts thereof.
gruppe, dargestellt durch R -NH-, in eine Gruppe der Formel2
group represented by R -NH- into a group of the formula
worin R , R^ und R wie vorstehend definiert sind;2 5 6
wherein R, R ^ and R are as defined above;
R ein Wasserstoff atom oder eine C,._p-Alkylgruppe2
R is a hydrogen atom or a C, ._ p-alkyl group
und pharmazeutisch brauchbare Salze davon.R represents a carboxyl group, a pivaloyloxymethoxycarbonyl group;
and pharmaceutically acceptable salts thereof.
R ein Wasserstoff atom oder eine C1 __2~Alkylgruppeρ
R is a hydrogen atom or a C 1 __2 ~ alkyl group
und pharmazeutisch brauchbare Salze davon.R represents a carboxyl group or a pivaloyloxymethoxycarbonyl group;
and pharmaceutically acceptable salts thereof.
R ein Wasserstoffatom oder eine Alkylgruppe bedeutet; ρ
R represents a hydrogen atom or an alkyl group;
R' ein Wasserstoffatom, eine Alkylgruppe, eine AIk-7th
R 'is a hydrogen atom, an alkyl group, an AIk-
gruppe, dargestellt durch R -NH-, in eine Gruppe der FormelP.
group represented by R -NH- into a group of the formula
R ein Wasserstoffatom oder eine C, 2~Alky!gruppeρ
R is a hydrogen atom or a C, 2 -alkyl group
•x. represents;
• x.
und pharmazeutisch brauchbare Salze davon.R represents a carboxyl group, a pivaloyloxymethoxycarbonyl group;
and pharmaceutically acceptable salts thereof.
R ein Wasserstoffatom oder eine C1_2-Alkylgruppeρ
R is a hydrogen atom or a C 1 _ 2 -alkyl group
und pharmazeutisch brauchbare Salze davon.R represents a carboxyl group or a pivaloyloxymethoxycarbonyl group;
and pharmaceutically acceptable salts thereof.
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP7612980A JPS572292A (en) | 1980-06-06 | 1980-06-06 | Production of penem-3-carboxylic derivative |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| DE3122524A1 true DE3122524A1 (en) | 1982-07-22 |
Family
ID=13596320
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| DE19813122524 Withdrawn DE3122524A1 (en) | 1980-06-06 | 1981-06-05 | "Process for the preparation of penem-3-carboxylic acid derivatives" |
Country Status (5)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JPS572292A (en) |
| DE (1) | DE3122524A1 (en) |
| ES (1) | ES502829A0 (en) |
| FR (1) | FR2483925A1 (en) |
| IT (1) | IT1168089B (en) |
Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE3122523A1 (en) * | 1980-06-06 | 1982-06-24 | Sankyo Co., Ltd., Tokyo | PENEM-3-CARBONIC ACID DERIVATIVES, METHOD FOR THE PRODUCTION THEREOF AND MEDICINAL PRODUCTS CONTAINING THE SAME |
Families Citing this family (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| EP0091576B1 (en) * | 1982-03-26 | 1987-07-29 | Hoechst Uk Limited | 7-oxo-4-thia-1-azabicyclo(3,2,0)heptane derivatives |
| ATE112778T1 (en) * | 1982-11-29 | 1994-10-15 | Schering Corp | PROCESSES FOR THE PREPARATION OF PENEM COMPOUNDS. |
Family Cites Families (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JPS642118A (en) * | 1987-06-25 | 1989-01-06 | Nec Corp | Console input system |
-
1980
- 1980-06-06 JP JP7612980A patent/JPS572292A/en active Granted
-
1981
- 1981-06-05 DE DE19813122524 patent/DE3122524A1/en not_active Withdrawn
- 1981-06-05 ES ES502829A patent/ES502829A0/en active Granted
- 1981-06-05 FR FR8111192A patent/FR2483925A1/en active Granted
- 1981-06-08 IT IT22176/81A patent/IT1168089B/en active
Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE3122523A1 (en) * | 1980-06-06 | 1982-06-24 | Sankyo Co., Ltd., Tokyo | PENEM-3-CARBONIC ACID DERIVATIVES, METHOD FOR THE PRODUCTION THEREOF AND MEDICINAL PRODUCTS CONTAINING THE SAME |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| JPS572292A (en) | 1982-01-07 |
| ES8207545A1 (en) | 1982-10-01 |
| FR2483925A1 (en) | 1981-12-11 |
| IT1168089B (en) | 1987-05-20 |
| ES502829A0 (en) | 1982-10-01 |
| IT8122176A0 (en) | 1981-06-08 |
| FR2483925B1 (en) | 1983-06-17 |
| JPH0316356B2 (en) | 1991-03-05 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| DE3212900C2 (en) | ||
| DE2837264C2 (en) | ||
| CH657853A5 (en) | CARBAPEN DERIVATIVES, THE PRODUCTION THEREOF AND PREPARATIONS CONTAINING SUCH CONNECTIONS. | |
| CH633558A5 (en) | METHOD FOR PRODUCING NEW CEPHALOSPORINE DERIVATIVES. | |
| DE2529941A1 (en) | AZETIDINONE DERIVATIVES AND THE PROCESS FOR THEIR PRODUCTION | |
| DE3109086C2 (en) | ||
| EP0301394B1 (en) | Stable oxapenem-3-carboxylic acids | |
| CH636357A5 (en) | METHOD FOR PRODUCING 4-OXA-1-AZA-BICYCLO (3.2.0) HEPTAN-7-ON DERIVATIVES. | |
| DE2912483A1 (en) | BETA LACTAM COMPOUNDS, PROCESS FOR THEIR PRODUCTION AND MEDICINAL PRODUCTS | |
| DE3122523A1 (en) | PENEM-3-CARBONIC ACID DERIVATIVES, METHOD FOR THE PRODUCTION THEREOF AND MEDICINAL PRODUCTS CONTAINING THE SAME | |
| CH626370A5 (en) | Process for the preparation of the syn isomer or of a mixture of syn and anti isomers of 7beta-acylamidoceph-3-em-4-carboxylic acids with antibiotic activity | |
| EP0362622B1 (en) | Use of stable oxapenem-3-carboxylic acids for the manufacture of beta-lactamase inhibiting medicaments | |
| DE3122524A1 (en) | "Process for the preparation of penem-3-carboxylic acid derivatives" | |
| DE69016719T2 (en) | Cephalosporin derivatives, processes for their preparation, pharmaceutical preparations and intermediates. | |
| DE4019960C2 (en) | New penam derivatives and their salts, processes for their preparation and antibacterial agents containing the same | |
| DE3231596C2 (en) | ||
| DE2736482A1 (en) | SALTS OF DERIVATIVES OF 6- (1-SULFATO-AETHYL) -7-OXO-1-AZABICYCLO SQUARE CLAMP ON 3.2.0 SQUARE CLAMP ON HEPT-2-EN-2-CARBONIC ACID ESTERS, METHOD FOR THE PRODUCTION THEREOF AND THEIR SALTS INCLUDE | |
| EP0035161B1 (en) | Cephalosporins, processes for their preparation and pharmaceutical compositions containing these compounds | |
| CH633800A5 (en) | Process for the preparation of guanidines | |
| DE2129637A1 (en) | Antibiotics and processes for their manufacture | |
| EP0548790B1 (en) | (1'S)-Hydroxyalkyloxapenem-3-carboxylic acids and their use as beta-lactamase inhibitors | |
| DE2501638A1 (en) | METHOD OF EPIMERIZATION OF PENICILLIN COMPOUNDS | |
| DE2702552A1 (en) | 7ALPHA-METHOXY-CEPHALOSPORINE AND METHOD OF MANUFACTURING THE SAME | |
| DE3434504A1 (en) | FLUORALKYLATED CARBAPEN DERIVATIVES | |
| EP0054677B1 (en) | Cephalosporins, process for their preparation and pharmaceutical compositions containing them |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| 8139 | Disposal/non-payment of the annual fee |