FI91750C - Menetelmä valmistaa farmaseuttisesti käyttökelpoista bentso-3,4-dihydropyridiinin johdosta - Google Patents
Menetelmä valmistaa farmaseuttisesti käyttökelpoista bentso-3,4-dihydropyridiinin johdosta Download PDFInfo
- Publication number
- FI91750C FI91750C FI881889A FI881889A FI91750C FI 91750 C FI91750 C FI 91750C FI 881889 A FI881889 A FI 881889A FI 881889 A FI881889 A FI 881889A FI 91750 C FI91750 C FI 91750C
- Authority
- FI
- Finland
- Prior art keywords
- compound
- alkyl
- wet
- years
- formula
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
- C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
- C07D403/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D221/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one nitrogen atom as the only ring hetero atom, not provided for by groups C07D211/00 - C07D219/00
- C07D221/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one nitrogen atom as the only ring hetero atom, not provided for by groups C07D211/00 - C07D219/00 condensed with carbocyclic rings or ring systems
- C07D221/20—Spiro-condensed ring systems
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/08—Vasodilators for multiple indications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D217/00—Heterocyclic compounds containing isoquinoline or hydrogenated isoquinoline ring systems
- C07D217/02—Heterocyclic compounds containing isoquinoline or hydrogenated isoquinoline ring systems with only hydrogen atoms or radicals containing only carbon and hydrogen atoms, directly attached to carbon atoms of the nitrogen-containing ring; Alkylene-bis-isoquinolines
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D217/00—Heterocyclic compounds containing isoquinoline or hydrogenated isoquinoline ring systems
- C07D217/02—Heterocyclic compounds containing isoquinoline or hydrogenated isoquinoline ring systems with only hydrogen atoms or radicals containing only carbon and hydrogen atoms, directly attached to carbon atoms of the nitrogen-containing ring; Alkylene-bis-isoquinolines
- C07D217/04—Heterocyclic compounds containing isoquinoline or hydrogenated isoquinoline ring systems with only hydrogen atoms or radicals containing only carbon and hydrogen atoms, directly attached to carbon atoms of the nitrogen-containing ring; Alkylene-bis-isoquinolines with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals attached to the ring nitrogen atom
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D217/00—Heterocyclic compounds containing isoquinoline or hydrogenated isoquinoline ring systems
- C07D217/12—Heterocyclic compounds containing isoquinoline or hydrogenated isoquinoline ring systems with radicals, substituted by hetero atoms, attached to carbon atoms of the nitrogen-containing ring
- C07D217/14—Heterocyclic compounds containing isoquinoline or hydrogenated isoquinoline ring systems with radicals, substituted by hetero atoms, attached to carbon atoms of the nitrogen-containing ring other than aralkyl radicals
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
- C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
- C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
- C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
- C07D405/12—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D491/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00
- C07D491/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D491/04—Ortho-condensed systems
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D495/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
- C07D495/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D495/04—Ortho-condensed systems
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Public Health (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Urology & Nephrology (AREA)
- Vascular Medicine (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Oxygen Or Sulfur (AREA)
- Hydrogenated Pyridines (AREA)
- Other In-Based Heterocyclic Compounds (AREA)
- Pyridine Compounds (AREA)
- Pyrrole Compounds (AREA)
- Indole Compounds (AREA)
- Macromolecular Compounds Obtained By Forming Nitrogen-Containing Linkages In General (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
Description
91750
Menetelmå valmistaa farmaseuttisesti kåyttokelpoista bentso- 3,4-dihydropyridiinin johdosta - Forfarande for framstållning av farmaceutiskt anvåndbara benso-3,4-dihydropyridinderivat
Keksinnon kohteena on menetelmå valmistaa farmaseuttisesti kåyttokelpoista bentso-3,4-dihydropyridiinin johdosta, jonka yleinen kaava on (I) R2\/ R;3 (Rll)m-f— f| I (I)
N
R1 / R6 i ίι I R? (R12 )n jossa R-j^ on vety, (C1-C7) alkyyli, fenyyli, fenyyli (C^-C^) alkyyli tai -NHCOX (jossa X on C^-Cg-alkyyli); R2 ja R3 ovat vety tai muodostavat yhdesså sitomansa hiiliato-min kånssa 5- tai 6-atomisen hiilirenkaan;
Rs on vety, (C^-C^)alkyyli tai hydroksimetyyli; R6 tai R7 ovat toisistaan riippumatta vety tai muodostavat yhdesså sitomansa hiiliatomin kanssa 5- tai 6-atomisen hiilirenkaan ; R11 on hydroksi, alkoksi, metaanisulfonyylioksi tai metaanisulfonamidi, tai kaksi vierekkåistå substituenttia R11 ovat yhdesså -0-CH2-0- tai -0-CH2-CH2-0-,- 2 91750 R12 on hydroksi, ) alkoksi, metaanisulfonyylioksi' tai metaanisulfonamidi, tai kaksi vierekkåistå substituenttia R12 ovat yhdesså -0-CH2-0- tai -0-CH2-CH2-0-; m on 1 tai 2 n on 1 tai 2; sekå sen farmaseuttisesti hyvåksyttåviå suoloja epåorgaanisten tai orgaanisten happojen kanssa; lukuunottamatta kaavan I mukaista yhdistettå, jossa Rlr R2, R3, R4, Rg ja R? ovat vety, ja kondensoituneet fenyylirenkaat vastaavat kaavaa ch3o
Kobar ja Jeno kuvasivat lehdesså Szeaedi Tonarkepzo Foiskala Ind. Kozl. 1975 ss. 154 - 153 (vrt. Chem. Abstr. 87; 134980Z) yhdisteitå, joiden yleinen kaava on VIII
*R, i R1
Rc L y (vin) R' T^'l X>R6 R7 j ossa
Rx, R2, R3, R5, Rg ja R7 ovat vety tai substituoidut ryhmåt A ja B ovat jåånnos li 3 91750 sekå niiden valmistusta. Tåmå julkaisu ei sisållå mitåån tietoja nåiden yhdisteiden fysiologisista vaikutuksista.
Totesimme yllåttåvåsti, ettå yleisen kaavan I mukaiset uudet yhdisteet omaavat sekå emåksinå ettå samoin suolojensa muodos-sa arvokkaita terapeuttisia ominaisuuksia.
Kaavan I mukaisista yhdisteistå erityisen kiinnostavina voi-daan esiintuoda seuraavat: -) kaavan I mukaiset yhdisteet, joissa R1 on vety, j (C^Crj) alkyyli tai -NHCOX (jossa on (ci-c5) alkyyli ; R2, R3, Rg ja R7 ovat toisistaan riippumatta vety tai R2 ja R3 ja/tai Rg ja Ry muodostavat kulloisenkin sitomansa hiiliatomin kanssa 5- tai 6-atomisen hiilirenkaan;
Ru ja Ri2 ovat toisistaan riippumatta hydroksyyli, (C^-Cy)alkoksi, metaanisulfonyylioksi tai metaanosul-fonamido, tai kaksi vierekkåistå Rn- tai Rl2-substituent-tia ovat yhdesså -0-CH2-0- tai -0-CH2-CH2-0-; -) erityisesti yhdisteet, joissa Rx on vety, (Ci-C6)alkyyli tai -NHCOCH3 ja/tai R5 on vety, metyyli tai hydroksime-tyyli ja/tai R2, R3, Rg ja Ry ovat toisistaan riippumatta vety tai R2 ja R3 ja/tai Rg ja Ry muodostavat kulloisenkin sitomansa hiiliatomin kanssa 5- tai 6-atomisen hiilirenkaan ja/tai T-- 4 91750 R11 3a R12 ovat toisistaan riippumatta hydroksyyli, metok-si, metaanisulfonamido, tai kaksi vierekkåistå Rl:l-tai R12-substituenttia ovat yhdesså -0-CH2-0- tai -0-CH2-CH2-0-;
Edullisia yhdisteitå ovat kaavan I mukaiset yhdisteet, joissa m ja/tai n ovat 2, jolloin edullisesti molemmat substituentit R1;l ja R12 ovat meta- tai para-asemassa.
Korostetaan yhdisteitå, joissa R1:l ja R12 ovat metoksi.
Esimerkkejå keksinnon mukaisista nimenomaisista yhdisteistå esitetåån jåljempånå taulukoissa, korostettakoon yhdistettå 1-(3,4-dihydroksi-6,7-dimetoksi-isokinolin-l-yyli)-1-(3,4-dihydro-6,7-dimetoksi-isokinolin-l-ylideeni)-etaani tai sen fysiologisesti vaaraton suola.
Keksinnon mukaisia yhdisteitå voidaan valmistaa sinånså tunne-tulla tavalla.
Kaavan I mukaisen yhdisteen valmistus: A. Kondensaatioapuaineen låsnåollessa voidaan amidi, jonka yleiskaava on II, R2 r3 (Rll)m (II) n~r5 r7
Ri/VHX/?^()- (R12)n' jossa
Ri, R2/ R31 Rg# R7/ Ru» R12 ja m ovat mååritelty edellå, n' on 1 tai 2 ja R5 on vety tai (C1-C4) alkyyli, syklisoida vastaavaksi yhdisteeksi (I) .
5 91750
Kondensaatioapuaineiksi soveltuvat voimakkaat Lewisin hapot, kuten esim. fosforioksikloridi, fosforipentakloridi, fosfori-trikloridi, fosforipentoksidi, titaanitetrakloridi, bootitri-fluoridi, tinatetrakloridi, mutta myos epåorgaaniset hapot, kuten esim. polyfosforihappo, rikkihappo, fluorisulfonihappo ja fluorivetyhappo, tai kondensaatioapuaineiden seos, kuten esim. fosforioksikloridin ja fosforipentakloridin seos, tai fosforipentoksidin ja (C1-C4)alkyylisulfonihapon seos, jossa P2O5-osuus on esim. noin 10 paino-%.
Syklisoitaessa yhdiste (II), jossa R5 on vety, fosforipentok-sidin ja (C1-C4)alkyylisulfonihapon seoksen låsnåollessa saadaan vastaavan yhdisteen (I), jossa R5 on vety, ohella myos vastaava yhdiste (I), jossa R5 on (C1-C4)alkyyli. Edullisesti tåmå menetelmåmuunnos suoritetaan kåyttåen metaanisulfonihap-poa.
Syklisointi voidaan suorittaa liuottimen låsnåollessa tai liuotinta kåyttåmåttå. Kåytettåvåksi soveltuvat kaikki inertit liuottimet, jotka liuottavat reagoivat aineet riittåvån hyvin sekå joiden kiehumispiste on riittåvån korkea, esimerkiksi bentseeni, alkyylibentseeni (esim. tolueeni, ksyleeni), kloo-ribentseeni, kloroformi, asetonitriili, dekaliini. Menetelmån edullisen muunnoksen mukaan kåytetåån kondensaatioapuainetta, esimerkiksi fosforioksikloridia tai (C1-C4)alkyylisulfonihap-po/fosforipentoksidi-seosta, lisååmåttå liuottimia.
Edullisesti syklisointi tapahtuu fosforioksikloridin tai vaikeissa tapauksissa fosforipentoksidin ja (C^-C^)alkyylisulfonihapon (edullisesti metaanisulfonihapon) seoksen avulla.
Konversioreaktio voidaan suorittaa hyvin vaihtelevissa låmpo-tiloissa, edullisesti låmmittåmållå tai kuumentamalla låmpoti-lassa 50°C:eesta noin reaktioseoksen kiehumispisteeseen.
Tarvittava reaktioaika on kulloisestakin låhtoyhdisteestå (II) riippuen useammasta tunnista useampiin påiviin.
6 91750
Edellå mååritellyn yleisen kaavan II mukaiset yhdisteet ovat uusia yhdisteitå. Niitå voidaan valmistaa syklisoimalla vas-taavat malonihappoamidi, jonka yleinen kaava on IIla R2 R1 R6 ^ 1 I i RH)m# - (Ar) -C-CH2-NHCO-C-CO-NH-CH2-C-(Ar) - (R12)n' (Ilia)
W I , , W
R3 R5 R7 jossa R5 on vety ja R1( R2, R3, Rg, R7, R11 ja R12 ovat kuten edellå mååritelty, Ar on fenyyli ja m' ja n' ovat toisistaan riippu-matta 0, 1, 2 tai 3.
Muutosreaktio suoritetaan kuten kuvattu edellå yhdisteen (II) syklisoinnin yhdisteeksi (I) yhteydesså. Jos reaktio suoritetaan fosforipentoksidin ja (C1-C4)alkyylisulfonihapon seosta kåyttåen, saadaan kyseisen yhdisteen (II), jossa R5 on vety, ohella myos analogista yhdistettå (II), jossa R5 on (C1-C4)al-kyyli.
B. Muutosreaktio, jossa låhtoaineena on yhdiste (Illa), voidaan eriståmåttå vålituotetta (II) is situ suorittaa yhdisteen (I) valmistukseen asti.
Koska monien yhdisteiden yhteydesså isokinoliinipyridiiniren-gas sulkeutuu vain erittåin vaikeasti, voidaan mikåli tarpeel-lista tai toivottua, eriståå syklisointireaktiossa muodostuva yleisen kaavan II mukainen vålituoteyhdiste tai sen tautomee-ri, vapauttaa emås ja suorittaa tållå jålkimmåinen syklisoin-tireaktio. Tålloin kåytetåån ensimmåisesså vaiheessa edulli-sesti fosforioksikloridia ja mietoa låmmitystå. Toisessa vaiheessa rengas suljetaan fosforipentakloridin avulla tai kåyttåen fosforioksikloridin ja fosforipentakloridin seosta tai seosta metaanisulfonihappo/P205.
I: 7 91750
Yleisen kaavan Illa mukaiset yhdisteet ovat oleellisesti tun-nettuja yhdisteitå ja niitå voidaan valmistaa sinånså tunnetun menetelmån mukaan.
Kaavan I mukaiset yhdisteet, joissa R5 on vety, voidaan valin-naisesti N-alkyloida. N-alkyloinnissa voidaan kåyttåå periaat-teessa mitå tahansa tunnettua alkyloivaa ainetta, jonka reak-tiivisuus on riittåvå, esim. aktiivista alkyyliesteriå, kuten dialkyylisulfaatti, tolueenisulfonihapon alkyyliesteriå tai fluorimetaanisulfonihapon alkyyliesteriå. Reaktio suoritetaan reaktioseoksen kiehumispisteeseen asti olevissa låmpotiloissa (edellå alkyylilla tarkoitetaan (C^-C^) alkyylia) .
N-hydroksimetylointi suoritetaan olosuhteissa, joita aminoal-kyloinnille ovat kuvanneet Leuckart-Wallach (Per, dtsch. Chem.
Ges. 18 (1985) 2341) tai Eschweiler-Clarke (Teilheimer 2 (1948) nr. 352; 4 (1950) nr. 378). Yleenså ottaen yhdistettå kåsitellåån esim. 30 %:lla formaliiniliuoksella muurahaishapon låsnåollessa huoneen låmpotilassa.
Yleisen kaavan I mukaisen vapaan emåksen muuttaminen happoad-ditiosuolakseen tapahtuu sinånså tunnetulla tavalla.
Suolanmuodustukseen soveltuvia happoja ovat esimerkiksi suola-happo, bromivetyhappo, rikkihappo, fosforihappo, typpihappo, etikkahappo, propionihappo, voihappo, oksaalihappo, malonihap-po, meripihkahappo, maleiinihappo, fumaarihappo, maitohappo, viinihappo, sitruunahappo, omenahappo, bentsoehappo, kaneli-happo, askorbiinihappo, metaanisulfonihappo.
Nåmå uudet yleisen kaavan I mukaiset bis-(3,4-dihydro-1-pyri-dinyyli)-metaanit omaavat, kuten alussa mainittiin, sekå vapaina ettå samoin suolojensa muodossa arvokkaita terapeutti-sia ominaisuuksia.
Erityisesti nåmå aineet omaavat selvåå sydåntå suojaavaa vaikutusta mikå osoitettiin seuraavasti: 8 91750
Kuten tunnettua, on sydånlihaksen Ca(2+)-pitoisuus hapenpuut-teesta johtuvan tai myrkyllisten kateliamiiniannosten aiheut-taman sydånvaurion mitta (Higgins et.al. Mol.Cell Cardiol.
10 (1984) 427 - 438; Nakanishi et.al. Am. J. Phvsiol. 242 (1982) 437 - 449; Fleckenstein, A. Vortråae der Erlanger Phvsiol. Tanaung 1970. toim. Keidel, Springer Verlag, Berliini Heidelberg, New York, 1971). Kååntåen on hapenpuutteesta johtuvan tai isoprenaliiniliitteisen sydånlihaksen kalsiumin oton estyminen mitta kalsiumvastavaikuttajien sydåntå suojaavalle tehokkuudelle (Fleckenstein, supra) sekå kalmoduliini-inhi-biittorien (Higgins) ja muiden lååkeaineiden, esim. /S-adrena-liinisalpaajalååkkeiden (Arndts. Arzneimittelforschuna 25 (1975) 1279 - 1284), vastaavalle tehokkuudelle. Sydåntå suo-jaava vaikutus mååritettiin ei-nukutetuissa rotissa, joilla annettiin vaikuttava aine ihonalaisesti tai suun kautta.
Arndtsin (supra) kuvaaman menetelmån mukaan ilmoittaen testi-yhdisteiden vaikutusvoimakkuus H50-arvona. Tåmå arvo vastaa sitå annosta, joka eståå 50 %:sesti 30 mg:lla/kg s.c. isopre-naliinia tuotetun sydånlihaksen radioaktiivisen kalsiumin oton.
Tålloin tutkitut uudet yhdisteet osoittautuivat aina 5-kertai-sesti tehokkaammiksi kuin tuttu kauppavalmiste Propranolol.
Yhdiste H.-Q-arvo* A 1,25 * suun kautta annettava vaikuttava aine
Jos pitempåån iskeemisisså olosuhteissa pidetysså, eristetysså sydåmessa kierråtetåån taas normaalisti verta, ei tapahdu vå-litontå sydåmentoiminnan normalisoitumista. Esiintyy enemmån-kin ylimenoaikajakso, jolle on tunnusomaisia sydåmen supistuk-set ja sen toiminnassa ilmenevåt rytmihåiriot. Tåmån rytmihåi-riovaiheen aiheuttavat solunsisåisestå liian korkeasta kal-siumpitoisuudesta johtuvat muutokset sydånlihassolujen toiminnassa ja rakenteessa (Hess ja Manson, J.Mol.Cell.Cardiol. 16 (1984) 969) . Sydåntå suojaavaa vaikutusta omaavat yhdisteet I; 9 91750 kuten verapamiili ja diltiatseemi pienentåvåt kalsiumylivaran-toa ja parantavat supistuskåyttåytymistå veren jålleenkierrå-tyksen yhteydesså (Watts et.al., Am.J.Phvsiol. 238 (1980) H 909; Meno et.al.. Am.J.Phvsiol. 247 (1984) H 380). Sydåntå suojaavaa vaikutusta tutkittiin eristetyisså rotan sydåmisså kåyttåen iskeemisiå olosuhteita ja niitå seuraavaa veren jålleenkierråtystå. Kontrolliolosuhteissa seuraa tunnin iskee-mistå vaihetta (virtaus 0,15 ml/min) 10-15 minuutin mittainen epåsåånnollisen sydåntoiminnan aikajakso. Sydåntå suojaavaa vaikutusta omaavilla yhdisteillå huuhtominen lyhentåå merkit-tåvåstå kyseistå aikajaksoa.
pitoisuus rytmihåiriovaiheen lyheneminen
Yhdiste_ag/ml_11-13 minuutista mainittuun A 3,3 4,0 min
Testitulosyhdisteet:
Yhdiste A: taulukon 1 yhdiste
Rll' : CH30 R5 : H
Rll" : CH3° ri2 ' CH30
Rx : H R12" : CH30 R2-R3 : -(CH2)4- r6-R7 : -<CH2)4
Sp.°C/suolamuoto: 119/emås
Sileillå lihaosilla suoritetut in vitro tutkimukset (aortta-liuskat) ovat osoittaneet, ettå keksinndn mukaisten yhdistei-den kyseesså olien on kyse entuudestaan tuntemattoman vaiku-tusmekanismin omaavista kalsiumvastavaikuttajista:
Kalsiumvastavaikuttajat eståvåt kalsiumionivirtauksen solumem-braanin låpi soluihin. Tåmå eståminen kohdistuu solumembraa-nissa sijaitsevaan jånnitteestå riippuvaiseen (hitaaseen) kalsiumvåylåån. Kalsiumvastavaikuttajat osoitetaan selvåsti måårittåmållå kalsiumionivirtaus solumembraanin låpi kudos-liuskoissa kaliumdepolarisaatio-olosuhteissa Breemanin kuvaa-man menetelmån mukaan (van Breeman et.al.. Chest. 7J|3 (1980) 10 91750 157-165; van Breeman et.al.. Am.J.Cardiol. 49 (1982) 507-510; Casteels et.al.. Pflugers Arch. 392 (1981) 139-145; Deth. ja van Breeman J.Membrane Biol. 30 (1977) 363-380). Nåisså tutki-muksissa ilmenee, etteivåt keksinnon mukaiset yhdisteet ole entuudestaan tunnettuja tavanomaisia kalsiumvastavaikuttajia.
Nåiden toteamuksien perusteella tulee kyseeseen yleisen kaavan I mukaisten yhdisteiden tai niiden happoadditiosuolojen kåyttå vaikuttavina aineina sepelvaltimosydånsairauden tai akuutin sydåninfarktin hoitoon tarkoitetuissa lååkkeisså.
Tutkittaessa elåinten eloonjååntiå suljetussa kammiossa (ha-penpuutetoleranssitesti), johon virratettiin 95,5 %:sta typpeå ja 3,5 %:sta happea koostuvaa kaasuseosta, oli keksinnon mu-kaisilla aineilla esikåsiteltyjen elåinten eloonjåånti tilas-tollisesti erittåin merkitsevåsti suurempi kuin kontrolli-elåinten tai diltiatseemilla, nifedipiinillå tai verapamii-lilla esikåsiteltyjen elåinten. Tållå menetelmållå todettu aivoja suojaava vaikutus oli selvå jo annoksella 5 mg/kg p. o. . Tåten keksinnon mukaiset yhdisteet ovat selvåsti parempia kuin mainitut tunnetut aineet sekå vaikuttavan annoksen ettå samoin elåinkokeissa osoitetun suorituksen paremmuuden osalta.
Nåiden havaintojen perusteella yleisen kaavan I mukaiset yhdisteet tai niiden happoadditiosuolat saattavat soveltua kåytettåvåksi vaikuttavina aineina sydåmen vajaatoiminnan ja aivo-aineenvaihduntahåirioiden tai aivojen psyko-orgaanisen oireyhtymån sekå vammanjålkeisten tai alkoholin aiheuttamien aivovaurioiden hoitoon tarkoitetuissa lååkkeisså.
Keksinnon lisånåkåkohta ovat lååkkeet, jotka sisåltåvåt yleisen kaavan I mukaisia yhdisteitå sekå niiden suoloja epåor-gaanisten tai orgaanisten happojen kanssa. Nåmå lååkkeet . soveltuvat annettaviksi suun kautta tai ruonsulatuskanavan ulkopuolisesti. Lååkemuotoina tulevat kyseeseen ennen muuta tabletit, rakeet, ampullit ja nestevalmisteet. Nåiden lååke-muotojen yhteydesså yksittåisannos on 1,0 - 200 mg, edullises- 11 91750 ti 25 - 50 mg, 75 kg:n painoiselle henkilolle. Kulloisenkin tapauksen vakavuuden mukaan soveltuu påivittåin annettavaksi yleenså 1-3 yksittåisannosta.
Seuraavien esimerkkien tarkoitus on selittåå keksintoå tarkem-min:
Esimerkki 1 1-(3,4-dihydro-6,7-dimetoksi-isokinolin-l-yyli)-1-(1,2,3,4-tetrahydro-6,7-dimetoksi-isokinolin-l-ylideeni)pentaani ja 1-(3,4 -dihydro-6,7-dimetoksi-isokinolin-l-yyli)-1-(1,2,3,4-tetrahydro-6,7-dimetoksi-2-N-metyyli-isokinolin-l-ylideeni)-pentaani
Kuumennetaan 4,9 g:aa n-butyylimalonihapon di-N-[2-(3,4-dime-toksifenyyli)-etyyli]amidia ja 20 ml:ssa metaanisulfonihapon ja P205:n seosta (P205:n osuus 10 paino-%) 1-2 tunnin ajan 100°C:ssa. Konversioreaktion pååtyttyå (varmistetaan ohutle-vykromatografian avulla) kaadetaan reaktioseos jåihin, teh-dåån emåksiseksi kyllåstetyllå soodaliuoksella ja uutetaan metyleenikloridilla. Orgaaninen faasi peståån vedellå, kuiva-taan natriumsulfaatilla, haihdutetaan vakuumissa ja erotetaan jåånnos kieselgeelisså (eluentti: metyleenikloridi/metanoli 100:5 v/v). Tålloin ensimmåisenå eluoituu N-H-yhdiste.
N-H-yhdiste: sp. 158 - 159°C (hydrokloridi) N-CH3-yhdiste: sp. 136 - 137°C (hydrokloridi).
Esimerkki 2 1-(3,4-dihydro-6,7-dimetoksi-isokinolin-l-yyli)-1-(3,4-dihyd-ro-6,7-dimetoksi-2-N-metyyli-isokinolin-l-ylideeni)petaani-hydrokloridi
Keitetåån yhtå grammaa esimerkisså 1 valmistettua 1-(3,4-dihydro-6,7-dimetoksi-isokinol.in-l-yyli) -1- (1,2,3,4-tetrahyd- 12 91750 ro--6,.7-dimetoksi-isokinoli-l-ylideeni)pentaania 2 ml:ssa vastatislattua dimetyylisulfaattia 6 tunnin ajan. Tavanomaisen jatkokåsittelyn jålkeen suoritetaan kromatografia-ajo kiesel-geelisså (eluentti. CH2Cl/MeOH 100:5 v/v), muodostetaan hydro-kloridi ja kiteytetåån tuote etanoli/eetteristå.
Tuote on esimerkisså 1 valmistettuun nåhden identtinen.
Esimerkki 3 1-(3,4-dihydro-6,7-dimetoksi-isokinolin-l-yyli)-1-(3,4-dihyd-ro-6,7-dimetoksi-l-N-hydroksimetyyli-isokinolin-l-ylideeni)-etaanihydrokloridi Jåtetåån 12 g 1-(3,4-dihydro-6,7-dimetoksi-isokinolin-l-yyli)-1-(3,4-dihydro-6,7-dimetoksi-isokinolin-l-ylideeni)etaania 20 ml:sta 30 %:sta formaliiniliuosta ja 10 ml:sta muurahais-happoa (98 %:nen) koostuvassa seoksessa seisomaan huoneen låmpotilaan 20 tunnin ajaksi. Haihdutetaan kuiviin vesi-imu-vakuumissa, liuotetaan konversioreaktiotuote CH2Cl2:een, peståån laimealla soodaliuoksella ja sitå seuraten vedella, kuivataan orgaaninen faasi Na2S04:llå, poistetaan liuotin vakuumissa, liuotetaan jåånnos juuri riittåvåån mååråån etanolia ja saostetaan hydrokloridina lisååmållå savuavaa suolahappoa, sp. 155°C.
Esimerkki 4 1-(3,4-dihydro-6,7-dimetoksi-isokinolin-l-yyli) -1,2,3,4-tetra-hydro-6,7-dimetoksi-l-bentsylideeni-isokinoliini
Keitetåån 4,9 g:aa 1,2,3,4-tetrahydro-6,7-dimetoksi-l-oi-{ [2-(3,4-dimetoksifenyyli)etyyli]aminokarbonyyli}-bentsyyli-iso-kinoliinia 20 ml:ssa vastatislattua fosforioksikloridia 4 tunnin ajan. Konversioreaktion pååtyttyå (varmistetaan ohutlevy-kromatografian avulla) poistetaan POCl3-ylimåårå tislaamalla, ositetaan jåånnos CH2Cl2:een ja laimeaan soodaliuokseen,
II
13 91750 peståån orgaaninen faasi vedellå, kuivataan se Na2S04:llå ja haihdutetaan. Jåånnoksellå suoritetaan kromatografia-ajo kieselgeelisså (eluentti: CH2Cl2/MeOH 100:10, v/v) . Nopeasti migroituvasta keltaisesta fraktiosta saadaan a-(3,4-dihydro- 6,7-dimetoksi-isokinolin-l-yyli)-1,2,3,4-tetrahydro-6,7-metok-si-l-bentsylideeni-2-N-fosfonoisokinoliini (sp. > 170°C, hydrokloridi), ja hitaammin kulkevasta punaisesta vyohykkeestå otsikon mukainen N-H-yhdiste (sp. 95 - 100°C).
Seuraaviin taulukoihin on koottu esimerkkejå keksinnon mukai-sista yhdisteistå, jotka niinikåån ovat valmistettavissa analogisesti edellå kuvattuihin esimerkkeihin nåhden.
w 14 91 750 o m j-ι co
OCQ — CO rH
3 "o. M-( pQ U
e _ M \ \
fO N r-| pH C/] CO CO O -—' i—I i—I rH I—I .—< i—| CO
rH — oo pq a pq eu-icoooooNom O \ \ \ \ \ 05^cQ\\\\_-v^\ q to h οι co o lo — o \ oo in σι ro ro m un CQCOromunrHCOoo^cNrH Εοίηιηι^ιηιηοσ
\CQCNiHHOmHHCNOcn OSOtHrHrHCNCNHtH
0 \ 1 I l\\l I I \ [" — Hl I I I I I I
OCnmCOCOOC^OJCOCNini I CD 00 f' H rH rH rH
0<Hrorounoot''coro{NinunoLnun^r^ununt''Cri
CQiHCNHiHiHrHHiHrNiHC^OOOCiHHHCNCNrHH
m-Tssssssssssmssssssss
CN
s 0 ca i sssssssssssssssssss ni
O
= O co O O O O OOOOOO O O
M ro ro co co ro ro ro co ro ro ro ro ro ro hssssssossssss x x moooooomooooooi ιΟι io> o o o o o
II II I
CN CN CN CN <N
o m x s s x ni o o o o o
O I I I I I
_H - OOOOOOC0O OOOOOOOOOOO
CNCOrocorororocoro rorororol i roi i roi ^moooooooomoooo o o ro ro ro ro CN co ro |Λ hH »T* »-ri *-H H|H Hri Hri
DismomKosooooomsæsmæmæ pr'^sssKssmssssssssssss
CN
s
m O
ni — sssssssssssssssssss h s <Τ\ σι rH 2 XX X o i* unmininin Oin
OOroro n U S S o M S ro S
η ιιΚίί S i m co S ni m S co 01 s s c fioossmoqooooossoo ni
O
= OOOOOOOOC0OOOOOOOO O 3
Hrorocorororocororororororororocoro ro 3
hSSSSSSSSSSSSSSSSS X -H4J
DiOOOOOOOOOOOOOOOOO I O I OC
0 o -η m 1 I CQ iH 05 S m ni :0S O t-i £ S S £ rH 05 CN O U 0) λ; x! O i i - OCOOOOOOOOOOOOOOOOOOO .....i γΗΓΟΓΟΓΟΓΟΓΟΓΟΓΟΓΟΓΟΓΟΓΟΓΟΓΟΓΟΓΟΓΟΓΟΙ ro i
Hssssæssssswæsssæs x comn
DiOOOOOOOOOOOOOOOOO o mo 15 91750
Farmaseuttiset kåvttoesimerkit a) Rakeet
Yksi raejyvånen sisåltåå: yleisen kaavan I mukainen vaikuttava aine 30,0 mg maitosokeri 100,0 mg maissitårkkelys 75,0 mg gelatiini 3,0 mg magnesiumstearaatti 2,0 ma 210.0 mg
Valmistus
Rakeistetaan vaikuttavan aineen, maitosokerin ja maissitårkke-lyksen seos kåyttåen 10 %:sta gelatiinin vesiliuosta ja 1 mm:n silmåkoon omaavaa seulaa, kuivataan 40°C:ssa ja kåytetåån toistamiseen seulan låpi. Nåin saatu rakeistuote sekoitetaan magnesiumstearaattiin ja puristetaan. Nåin saadut jyvåset påållystetåån tavalliseen tapaan kuorilla, joka aikaansaadaan sokerin, titaanidioksidin, talkin ja arabikumin vesisuspension avulla. Valmiit rakeet kiillotetaan mehilåisvahalla.
b) Tabletit yleisen kaavan I mukainen vaikuttava aine 30,0 mg maitosokeri 100,0 mg maissitårkkelys 70,0 mg gelatiini 7,0 mg magnesiumstearaatti 3,0 mg 210.0 mg
Valmistus
Rakeistetaan vaikuttava aina ja magnesiumstearaatti liukoisen tårkkelyksen vesiliuoksen avulla, kuivataan rakeistuote ja sekoitetaan perusteellisesti maitosokeriin ja maissitårkkelyk- 16 91750 seen. Sitten seos puristetaan 210 mg:n painoisiksi tableteik-si .
c) Kapselit patenttivaatimuksen 1 mukainen vaikuttava aine 20,0 mg maitosokeri 230,0 mg maissitårkkelys 40,0 mg talkki 10,0 mg 300,0 mg
Valmistus
Sekoitetaan vaikuttavaa ainetta, maitosokeria ja maissitårkke-lystå ensin sekoittajassa ja sitten hienonnuskoneessa. Seos siirretåån takaisin sekoittajaan, sekoitetaan se peursteelli-sesti talkkiin ja tåytetåån koneellisesti kovagelatiinikapse-leihin.
Nåisså esimerkeisså voidaan vaikuttavina aineina kåyttåå esim.
1-(3,4-dihydroksi-6,7-dimetoksi-isokinolin-l-yyli)-1- (3,4-di-hydro-6,7-dimetoksi-isokinolin-l-ylideeni)etaania, morfolinokarbonyylimetyyli-6,7-dimetoksi-3,4-dihydroisokino-liinia, tai jotain mainittujen farmaseuttisesti hyvåksyttåvåå suolaa.
Claims (2)
1. Menetelmå valraistaa farmaseuttisesti kåyttokelpoista bent-so-3,4-dihydropyridiinin johdosta, jonka yleinen kaava on (I) (Rll)m-j— Il I (I) / N M Ri I / H (fY*? (R12>n j oss^ R1 on vety, (C1-C7)alkyyli, fenyyli, fenyyli(C1-C4)alkyyli tai -NHCOX (jossa X on C1-C5-alkyyli); R2 ja R3 ovat vety tai muodostavat yhdesså sitomansa hiiliato-min kanssa 5- tai 6-atomisen hiilirenkaan; R5 on vety, (^-04) alkyyli tai hydroksimetyyli ; Rg tai R? ovat toisistaan riippumatta vety tai muodostavat yhdesså sitomansa hiiliatomin kanssa 5- tai 6-atomisen hiilirenkaan; R1X on hydroksi, (C1-C4)alkoksi, metaanisulfonyylioksi tai metaanisulfonamidi, tai kaksi vierekkåistå substituenttia R1;L ovat yhdesså -0-CH2-0- tai -0-CH2-CH2~0-; R12 on hydroksi, (C1-C4)alkoksi, metaanisulfonyylioksi tai metaanisulfonamidi, tai kaksi vierekkåistå substituenttia R12 ovat yhdesså -0-CH2-0- tai -0-CH2-CH2-0-; m on 1 tai 2 n on 1 tai 2; sekå sen farmaseuttisesti hyvåksyttåviå suoloja epåorgaanisten tai orgaanisten happojen kanssa; 91 750 18 lukuunottamatta kaavan I mukaista yhdistettå, jossa R1, R2, R3, r5, Rg ja R7 ovat vety, ja kondensoituneet fenyylirenkaat vastaavat kaavaa ch3° yy ch3o tunnettu siitå, ettå A) kondensoidaan yhdiste (II) r2 r3 ^Rll^m (II) n-r5 r7 <R12>n' j ossa Rlf R2, R3, Rg, R7, R1X, R12 ja m ovat mååritelty edellå, n' on 1 tai 2 ja R5 on vety tai (C1-C4) alkyyli, kondensaatioapuaineen låsnåollessa; B) kondensoidaan yhdiste (Illa), Ro Ri Re r^i 1 1 1 jj—C-CH2-NHCO-C-CO-NH-CH2-C-J- jj-(R12)n- (Illa) R3 R5 R7 jossa R5 on ve ty ja R1( R2, R3, Rg, R7, Ri;l ja R12 ovat mååritelty edellå, ja m' ja n' ovat toisistaan riippumatta 1 tai 2; kondensaatioapuaineen låsnåollessa eriståmåttå yleisen kaavan (II) mukaista vålituotetta; 19 91750 ja ettå valinnaisesti suoritetaan lisåksi yksi tai useampi seuraava jålkikåsittely: alkyloidaan yhdiste (I), jossa R5 on vety, yhdisteeksi (I), jossa R5 on (C^-C^Jalkyyli; hydroksimetyloidaan yhdiste (I) , jossa R5 on vety, yhdisteeksi, jossa R5 on hydroksiraetyleeni; eristetåån yksittåiset kaavan I mukaiset tautomeerit; eristetåån vapaa yhdiste (I) suolastaan; muutetaan yhdiste (I) farmaseuttisesti hyvåksyttåvåksi suolak-seen.
2. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmå, tunnettu siitå, ettå valmistetaan 1-(3,4-dihydro-6,7-dimetoksi-iso-kinolin-l-yyli)-1-(3,4-dihydro-6,7-dimetoksi-isokinolin-l-yylideeni)-etaani tai sen fysiologisesti vaaraton suola. 20 91750
Priority Applications (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| FI921018A FI921018A0 (fi) | 1987-06-03 | 1992-03-09 | Benzo- och tieno-3,4 -dihydro-pyridinderivat, foerfarande foer deras framstaellning och dessa foereningar innehaollande laekemedel. |
| FI935966A FI935966A (fi) | 1987-04-24 | 1993-12-31 | Benzo- och tieno-3,4-dihydro-pyridinderivat, foerfarande foer deras framstaellning och dessa foereningar innehaollande laekemedel |
Applications Claiming Priority (4)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| DE3713743 | 1987-04-24 | ||
| DE19873713743 DE3713743A1 (de) | 1987-04-24 | 1987-04-24 | Kondensierte bis-(3,4-dihydro-l-pyridinyl)methane, verfahren zu ihrer herstellung und diese verbindungen enthaltende arzneimittel |
| DE19873718570 DE3718570A1 (de) | 1987-06-03 | 1987-06-03 | Benzo- und thieno-3,4-dihydro-1- pyridinylessigsaeurederivate, verfahren zu ihrer herstellung und diese verbindungen enthaltende arzneimittel |
| DE3718570 | 1987-06-03 |
Publications (4)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| FI881889A0 FI881889A0 (fi) | 1988-04-22 |
| FI881889A FI881889A (fi) | 1988-10-25 |
| FI91750B FI91750B (fi) | 1994-04-29 |
| FI91750C true FI91750C (fi) | 1994-08-10 |
Family
ID=25854932
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| FI881889A FI91750C (fi) | 1987-04-24 | 1988-04-22 | Menetelmä valmistaa farmaseuttisesti käyttökelpoista bentso-3,4-dihydropyridiinin johdosta |
Country Status (16)
| Country | Link |
|---|---|
| EP (1) | EP0288048B1 (fi) |
| JP (1) | JP2669468B2 (fi) |
| KR (1) | KR880012594A (fi) |
| AT (1) | ATE107921T1 (fi) |
| AU (1) | AU609121B2 (fi) |
| CA (1) | CA1330798C (fi) |
| DE (1) | DE3850437D1 (fi) |
| DK (1) | DK219488A (fi) |
| ES (1) | ES2055717T3 (fi) |
| FI (1) | FI91750C (fi) |
| HU (1) | HU208673B (fi) |
| IL (1) | IL86131A0 (fi) |
| NO (1) | NO174548C (fi) |
| PL (1) | PL160019B1 (fi) |
| PT (1) | PT87300B (fi) |
| YU (1) | YU80488A (fi) |
Families Citing this family (11)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE3827727A1 (de) * | 1988-08-16 | 1990-02-22 | Boehringer Ingelheim Kg | Anellierte tetrahydropyridinessigsaeurederivate, verfahren zu deren herstellung und verwendung solcher verbindungen zur kardioprotektion |
| GB8921304D0 (en) * | 1989-09-20 | 1989-11-08 | Wyeth John & Brother Ltd | New method of treatment and heterocyclic compounds used therein |
| DE9017900U1 (de) * | 1990-12-22 | 1993-01-28 | Boehringer Ingelheim Kg, 55218 Ingelheim | 3,4-Dihydro-1-benzyl-6,7-dimethoxy-α- [di-2-(2,3,4-trimethoxyphenyl)ethyl] aminocarbonyl-isochinolin |
| DE4104257A1 (de) * | 1991-02-13 | 1992-08-20 | Boehringer Ingelheim Kg | Verwendung von anellierten tetrahydropyridinessigsaeurederivaten fuer die behandlung neurologischer erkrankungen |
| US5674878A (en) * | 1992-06-22 | 1997-10-07 | Boehringer Ingelheim Kg | Anellated dihydropyridines and the use thereof for the production of pharmaceutical preparations |
| CN1056832C (zh) * | 1992-06-22 | 2000-09-27 | 贝林格尔·英格海姆公司 | 稠合二氢吡啶衍生物及其制法和含有其的药物组合物 |
| DE59305890D1 (de) * | 1992-06-22 | 1997-04-24 | Boehringer Ingelheim Kg | Verwendung von kondensierte bis-(3,4-dihydro-pyridinyl)methane zur behandlung von morbus crohn, colitis ulcerosa, chronisch inflammatorischen prozessen und als antiproliferative mitteln |
| JPH07508513A (ja) * | 1992-06-22 | 1995-09-21 | ベーリンガー インゲルハイム コマンディトゲゼルシャフト | 環化されたジヒドロピリジン及び医薬製剤の製造のためのその使用 |
| DE4343683A1 (de) * | 1993-12-21 | 1995-06-22 | Boehringer Ingelheim Kg | Anellierte Dihydropyridine und deren Verwendung für die Herstellung von pharmazeutischen Zubereitungen |
| JPH09506880A (ja) * | 1993-12-21 | 1997-07-08 | ベーリンガー インゲルハイム コマンディトゲゼルシャフト | アネレーションされたジヒドロピリジン及び医薬製剤を調製するためのその使用 |
| RU2665688C2 (ru) * | 2013-04-12 | 2018-09-04 | Общество С Ограниченной Ответственностью "Фарминтерпрайсез" | Производные бисамидов дикарбоновых кислот, их применение, фармацевтическая композиция на их основе, способы их получения |
Family Cites Families (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE3007710C2 (de) * | 1980-02-29 | 1982-04-15 | Gödecke AG, 1000 Berlin | 5,6;8,9-Tetrahydro-7H-dibenz(d,f)azonin-derivate, Verfahren zu deren Herstellung und Arzneimittel |
| DE3013906A1 (de) * | 1980-04-11 | 1981-10-15 | C.H. Boehringer Sohn, 6507 Ingelheim | Substituierte (alpha) -aminocarbonyl-l-benzyl-3,4-dihydro-isochinoline, verfahren zu deren herstellung und deren verwendung |
| EP0198227A3 (de) * | 1985-03-20 | 1988-01-13 | Boehringer Ingelheim Kg | Imidazo-Isochinoline und Imidazo-Thienopyridin-Verbindungen, Arzneimittel enthaltend diese Verbindungen und Verfahren zu ihrer Herstellung |
| DE3621413A1 (de) * | 1986-06-26 | 1988-01-07 | Boehringer Ingelheim Kg | Verwendung carbocyclisch und heterocyclisch annelierter dihydropyridine als cardioprotektive mittel sowie neue heterocyclisch und carbocyclisch anellierte dihydropyridine, verfahren zu deren herstellung und zwischenstufen fuer deren herstellung |
-
1988
- 1988-04-20 IL IL86131A patent/IL86131A0/xx not_active IP Right Cessation
- 1988-04-21 PL PL1988271963A patent/PL160019B1/pl unknown
- 1988-04-21 EP EP88106370A patent/EP0288048B1/de not_active Expired - Lifetime
- 1988-04-21 YU YU00804/88A patent/YU80488A/xx unknown
- 1988-04-21 DE DE3850437T patent/DE3850437D1/de not_active Expired - Fee Related
- 1988-04-21 AT AT88106370T patent/ATE107921T1/de not_active IP Right Cessation
- 1988-04-21 ES ES88106370T patent/ES2055717T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1988-04-22 AU AU15090/88A patent/AU609121B2/en not_active Ceased
- 1988-04-22 HU HU882065A patent/HU208673B/hu not_active IP Right Cessation
- 1988-04-22 JP JP63100032A patent/JP2669468B2/ja not_active Expired - Lifetime
- 1988-04-22 NO NO881759A patent/NO174548C/no unknown
- 1988-04-22 DK DK219488A patent/DK219488A/da not_active Application Discontinuation
- 1988-04-22 FI FI881889A patent/FI91750C/fi not_active IP Right Cessation
- 1988-04-22 CA CA000564823A patent/CA1330798C/en not_active Expired - Fee Related
- 1988-04-22 PT PT87300A patent/PT87300B/pt not_active IP Right Cessation
- 1988-04-23 KR KR1019880004619A patent/KR880012594A/ko not_active Application Discontinuation
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| EP0288048B1 (de) | 1994-06-29 |
| NO881759L (no) | 1988-10-25 |
| NO174548B (no) | 1994-02-14 |
| PL271963A1 (en) | 1989-06-12 |
| HU208673B (en) | 1993-12-28 |
| DK219488D0 (da) | 1988-04-22 |
| EP0288048A2 (de) | 1988-10-26 |
| ATE107921T1 (de) | 1994-07-15 |
| CA1330798C (en) | 1994-07-19 |
| AU609121B2 (en) | 1991-04-26 |
| ES2055717T3 (es) | 1994-09-01 |
| AU1509088A (en) | 1988-10-27 |
| DK219488A (da) | 1988-10-25 |
| PT87300B (pt) | 1992-08-31 |
| DE3850437D1 (de) | 1994-08-04 |
| JP2669468B2 (ja) | 1997-10-27 |
| NO881759D0 (no) | 1988-04-22 |
| PT87300A (pt) | 1988-05-01 |
| YU80488A (en) | 1990-04-30 |
| PL160019B1 (pl) | 1993-01-29 |
| EP0288048A3 (en) | 1990-06-13 |
| NO174548C (no) | 1994-05-25 |
| FI91750B (fi) | 1994-04-29 |
| HUT47915A (en) | 1989-04-28 |
| KR880012594A (ko) | 1988-11-28 |
| IL86131A0 (en) | 1988-11-15 |
| JPS63280069A (ja) | 1988-11-17 |
| FI881889A (fi) | 1988-10-25 |
| FI881889A0 (fi) | 1988-04-22 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| DK174161B1 (da) | Anellerede indolderivater, fremgangsmåde til deres fremstilling og fremgangsmåde til fremstilling af farmaceutisk præparat indeholdende dem | |
| KR900006853B1 (ko) | 약리학적으로 활성인 피라졸로/4,3-c/피리딘의 제조방법 | |
| FI86299C (fi) | Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt anvaendbara -alkyl-4-amino-3-kinolinmetanoler. | |
| JPS6072891A (ja) | ピリミド〔４，５−ｇ〕キノリンおよびその製造中間体 | |
| FI91750C (fi) | Menetelmä valmistaa farmaseuttisesti käyttökelpoista bentso-3,4-dihydropyridiinin johdosta | |
| FI75559C (fi) | Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt anvaendbara 3-aminopropoxiarylderivat. | |
| CS247073B2 (en) | Production method of 2-substituted 4-amino-6,7-dimethoxyghinolins | |
| JP3238397B2 (ja) | 新規のスルホニル化合物 | |
| DD297640A5 (de) | Verfahren zur herstellung anellierter tetrahydropyridinessigsaeurederivate | |
| NZ211272A (en) | Pharmaceutical compositions containing quaternary 3,4-dihydroisoquinolinium salts | |
| IE66181B1 (en) | New imidazo [1,2-c] quinazoline derivatives process for preparing these and pharmaceutical compositions containing them | |
| EP0213499A2 (de) | Aminosäure-Derivate, Verfahren zu ihrer Herstellung und Verwendung | |
| US4762837A (en) | 4-alkoxy-pyrido[2,3-d]pyrimidine derivatives for treatment of myocardiac ischemia | |
| FI73999C (fi) | Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt anvaendbara piperazinyl-imidazo/4,5-b/- och -/4,5-c/ pyridiner samt mellanprodukt anvaendbar vid det. | |
| GB2180535A (en) | Gamma-carbolines | |
| HU203752B (en) | Process for producing carbocyclic and heterocyclic rings anel-lated with dihydropyridines and pharmaceutical composiitons containing them | |
| FI82467C (fi) | Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt verksamma 12-amino-pyridazino/4',5':3,4/pyrrolo/2,1-a/ isokinoliner. | |
| EP0000716A2 (en) | Pyrrolo(2,1-b)(3)benzazepine derivatives, process for their preparation and pharmaceutical compositions containing them | |
| US4539402A (en) | Quinazolinone derivatives | |
| CA1138864A (en) | 4-phenyl-4,5,6,7-tetrahydro-pyrrolo[2,3-c] pyridines, process for the production thereof and pharmaceutical compositions | |
| CH619709A5 (en) | Process for the preparation of carbamates of 2-halogenoergolines and 2-halogenoergolenes | |
| CS265211B2 (en) | Process for preparing derivatives of thieno- and furo/2,3-c/pyrroles | |
| US4719211A (en) | 2,3,4,9-tetrahydro-2-heteroarylalkyl-1H-pyrido(3,4-B)indoles having antihypertensive properties | |
| US4004009A (en) | Antihypertensive aryl pyrazolo[4,3-c]pyridazinones | |
| DK164867B (da) | Pyrimidooe4,5-gaaquinolin-derivater eller salte deraf og farmaceutiske formuleringer indeholdende disse |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| BB | Publication of examined application | ||
| MM | Patent lapsed | ||
| MM | Patent lapsed |
Owner name: BOEHRINGER INGELHEIM KG |