RU2665688C2 - Производные бисамидов дикарбоновых кислот, их применение, фармацевтическая композиция на их основе, способы их получения - Google Patents

Производные бисамидов дикарбоновых кислот, их применение, фармацевтическая композиция на их основе, способы их получения Download PDF

Info

Publication number
RU2665688C2
RU2665688C2 RU2013116822A RU2013116822A RU2665688C2 RU 2665688 C2 RU2665688 C2 RU 2665688C2 RU 2013116822 A RU2013116822 A RU 2013116822A RU 2013116822 A RU2013116822 A RU 2013116822A RU 2665688 C2 RU2665688 C2 RU 2665688C2
Authority
RU
Russia
Prior art keywords
group
membered unsaturated
general formula
integer
phenyl
Prior art date
Application number
RU2013116822A
Other languages
English (en)
Other versions
RU2013116822A (ru
Inventor
Владимир Евгеньевич Небольсин
Татьяна Александровна Кромова
Галина Александровна Желтухина
Original Assignee
Общество С Ограниченной Ответственностью "Фарминтерпрайсез"
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Priority to RU2013116822A priority Critical patent/RU2665688C2/ru
Application filed by Общество С Ограниченной Ответственностью "Фарминтерпрайсез" filed Critical Общество С Ограниченной Ответственностью "Фарминтерпрайсез"
Priority to SI201431938T priority patent/SI2985284T1/sl
Priority to SG10202008505VA priority patent/SG10202008505VA/en
Priority to PT147827596T priority patent/PT2985284T/pt
Priority to BR112015025675-9A priority patent/BR112015025675B1/pt
Priority to CN201480027307.9A priority patent/CN105358548A/zh
Priority to KR1020157032328A priority patent/KR102218134B1/ko
Priority to PL14782759T priority patent/PL2985284T3/pl
Priority to HRP20220103TT priority patent/HRP20220103T1/hr
Priority to EA201992275A priority patent/EA039440B1/ru
Priority to MX2015014213A priority patent/MX2015014213A/es
Priority to AU2014251443A priority patent/AU2014251443C1/en
Priority to EA202190774A priority patent/EA202190774A3/ru
Priority to CN201811168167.3A priority patent/CN109134378B/zh
Priority to EA202190775A priority patent/EA202190775A1/ru
Priority to DK14782759.6T priority patent/DK2985284T3/da
Priority to RS20220090A priority patent/RS62889B1/sr
Priority to EP14782759.6A priority patent/EP2985284B1/en
Priority to JP2016507513A priority patent/JP6760837B2/ja
Priority to HUE14782759A priority patent/HUE057209T2/hu
Priority to LTEPPCT/RU2014/000265T priority patent/LT2985284T/lt
Priority to CN201811167688.7A priority patent/CN109096199B/zh
Priority to PCT/RU2014/000265 priority patent/WO2014168523A1/ru
Priority to CN201811167650.XA priority patent/CN109336819B/zh
Priority to EA202092453A priority patent/EA202092453A3/ru
Priority to CN201811167690.4A priority patent/CN109096200B/zh
Priority to CN201811167661.8A priority patent/CN109096198B/zh
Priority to EA201501014A priority patent/EA036961B1/ru
Priority to EA202092452A priority patent/EA202092452A3/ru
Priority to CA2909411A priority patent/CA2909411C/en
Priority to ES14782759T priority patent/ES2904568T3/es
Priority to UAA201510873A priority patent/UA119748C2/uk
Priority to SG11201508342RA priority patent/SG11201508342RA/en
Publication of RU2013116822A publication Critical patent/RU2013116822A/ru
Priority to MX2020013371A priority patent/MX2020013371A/es
Priority to US14/879,648 priority patent/US20160031858A1/en
Priority to IL242029A priority patent/IL242029B/en
Priority to HK16109432.9A priority patent/HK1221223A1/zh
Application granted granted Critical
Publication of RU2665688C2 publication Critical patent/RU2665688C2/ru
Priority to US17/530,143 priority patent/US20220324843A1/en
Priority to CY20221100101T priority patent/CY1125062T1/el
Priority to US18/086,141 priority patent/US20230203016A1/en

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/4164—1,3-Diazoles
    • A61K31/4178—1,3-Diazoles not condensed 1,3-diazoles and containing further heterocyclic rings, e.g. pilocarpine, nitrofurantoin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/4164—1,3-Diazoles
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/4164—1,3-Diazoles
    • A61K31/4184—1,3-Diazoles condensed with carbocyclic rings, e.g. benzimidazoles
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/425—Thiazoles
    • A61K31/427—Thiazoles not condensed and containing further heterocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/425—Thiazoles
    • A61K31/428—Thiazoles condensed with carbocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/16—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for liver or gallbladder disorders, e.g. hepatoprotective agents, cholagogues, litholytics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/18—Antioxidants, e.g. antiradicals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P21/00—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
    • A61P25/16—Anti-Parkinson drugs
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/30—Drugs for disorders of the nervous system for treating abuse or dependence
    • A61P25/32—Alcohol-abuse
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02—Ophthalmic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02—Ophthalmic agents
    • A61P27/12—Ophthalmic agents for cataracts
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/06—Antihyperlipidemics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A61P31/14—Antivirals for RNA viruses
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A61P31/14—Antivirals for RNA viruses
    • A61P31/18—Antivirals for RNA viruses for HIV
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A61P31/20—Antivirals for DNA viruses
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A61P35/02—Antineoplastic agents specific for leukemia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P39/00—General protective or antinoxious agents
    • A61P39/02—Antidotes
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P39/00—General protective or antinoxious agents
    • A61P39/04—Chelating agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P39/00—General protective or antinoxious agents
    • A61P39/06—Free radical scavengers or antioxidants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A61P7/06—Antianaemics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/12—Antihypertensives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/14—Vasoprotectives; Antihaemorrhoidals; Drugs for varicose therapy; Capillary stabilisers
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
    • C07D233/54—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D233/64—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms, e.g. histidine
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D235/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, condensed with other rings
    • C07D235/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, condensed with other rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D235/04—Benzimidazoles; Hydrogenated benzimidazoles
    • C07D235/06—Benzimidazoles; Hydrogenated benzimidazoles with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached in position 2
    • C07D235/14—Radicals substituted by nitrogen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D277/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings
    • C07D277/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings
    • C07D277/20—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D277/22—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D277/28—Radicals substituted by nitrogen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D277/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings
    • C07D277/60—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D277/62—Benzothiazoles
    • C07D277/64—Benzothiazoles with only hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals attached in position 2
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
    • C07D417/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
    • Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
    • Y02A—TECHNOLOGIES FOR ADAPTATION TO CLIMATE CHANGE
    • Y02A50/00—TECHNOLOGIES FOR ADAPTATION TO CLIMATE CHANGE in human health protection, e.g. against extreme weather
    • Y02A50/30—Against vector-borne diseases, e.g. mosquito-borne, fly-borne, tick-borne or waterborne diseases whose impact is exacerbated by climate change

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Virology (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Toxicology (AREA)
  • Ophthalmology & Optometry (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)
  • Addiction (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Psychology (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • AIDS & HIV (AREA)

Abstract

Настоящее изобретение относится к новым биологически активным соединениям, производным бисамидов дикарбоновых кислот общей формулы I или их фармацевтически приемлемым солям, где R1 представляет собой 5-членную ненасыщенную гетероциклическую группу, содержащую 2 гетероатома, выбранных из N и/или S, необязательно конденсированную с 6-членной ненасыщенной циклической группой; R2 представляет собой группу -С(О)-R3-C(O)-, где R3 представляет собой группу -(CH2)n-, необязательно замещенную одним или двумя С1-С6 алкилами, или фенил, n представляет собой целое число от 0 до 4. Производные бисамидов дикарбоновых кислоты обладают способностью к комплексообразованию или хелатированию ионов металлов, выбранных из Zn, Сu, Fe, Mg и Ca. Производные бисамидов дикарбоновых кислот применяют в качестве средства для профилактики и/или лечения сердечно-сосудистых, вирусных, онкологических заболеваний, заболеваний, связанных с металлозависимыми реакциями свободнорадикального окисления, диабета, железоизбыточной анемии, поздней порфирии, отравлений солями переходных металлов. Настоящее изобретение также относится к новым способам получения производных бисамидов дикарбоновых кислот общей формулы I. 35 н. и 16 з.п. ф-лы, 5 табл., 9 пр.

Description

Изобретение относится к новым биологически активным соединениям, производным бисамидов дикарбоновых кислот или их фармацевтически приемлемым солям, обладающим способностью к комплексообразованию или хелатированию ионов металлов, а также их применению в качестве средства, обладающего антиоксидантным действием, средства для профилактики и/или лечения сердечно-сосудистых, вирусных, онкологических, нейродегенеративных, воспалительных заболеваний, диабета, геронтологических заболеваний, заболеваний, вызываемых токсинами микроорганизмов, а также алкоголизма, алкогольного цирроза печени, анемии, поздней порфирии, отравлений солями переходных металлов.
Уровень техники
Ионы металлов играют важную роль как в нормальном функционировании клеток и всего организма, так и в развитии патологий.
Известны лекарственные препараты, которые осуществляют свое действие благодаря способности хелатировать ионы металлов. В связи с этим в настоящее время ведется поиск нетоксичных соединений, способных высокоэффективно и селективно хелатировать ионы металлов и пригодных для биомедицинского применения.
Соединения с хелатирующей способностью обнаружены среди различных классов соединений моно- и дитиолов, дисульфидов, азосоединений, нитрозоароматических соединений, производных полиаминокарбоновых кислот, тиосемикарбазона, пиридоксаль изоникотиноилгидразона, хинолина, адамантана, пирогаллола, фенантролина, тиопирофосфатов и других. Кроме того, они отмечены и среди прочих природных соединений, таких как, например, карнозин, фитин, пектин. Наибольший интерес представляют соединения, имеющие несколько функциональных групп, способные выступать в роли доноров электронов при комплексообразовании. В связи с этим такие соединения могут представлять собой лиганды, специфически взаимодействующие с ионами металла или группы металлов.
Широко известными в настоящее время комплексообразователями являются производные полиаминокарбоновых кислот (например, ЭДТА), D-пеницилламин, полициклические криптанды, которые успешно применяются при отравлении тяжелыми металлами. В качестве хелатора железа при некоторых железоизбыточных состояниях и гематохроматозе используется деферроксамин. Помимо этого, возможно применение хелаторов при патологиях, связанных с Са-избыточными состояниями, например, при артрозах, атеросклерозе, почечно-каменной болезни. Известно также, что хелатотерапия препятствует отложению холестерина и восстанавливает его уровень в крови, понижает кровяное давление, позволяет избежать ангиопластики, подавляет нежелательные побочные эффекты некоторых сердечных препаратов, удаляет кальций из холестериновых бляшек, растворяет тромбы и восстанавливает эластичность кровеносных сосудов, нормализирует аритмию, препятствует старению, восстанавливает силу сердечной мышцы и улучшает функции сердца, увеличивает внутриклеточное содержание калия, регулирует минеральный обмен, полезна при лечении болезни Альцгеймера, препятствует возникновению рака, улучшает память и проявляет множество других положительных эффектов. Однако сильные хелаторы, применяемые в настоящее время в хелатотерапии, как правило, обладают токсическим действием, которое проявляется, в основном, в повреждении слизистой оболочки тонкой кишки и нарушении функции почек. В некоторых случаях при быстром введении больших количеств известных хелаторов возможно нарушение возбудимости мышц и свертываемости крови. Кроме того, сильные хелаторы могут взаимодействовать с полезными биоэлементами (Na, K, Ca, Mg, Ca), а также могут изменять активность жизненно важных металлоферментов [Зеленин К.Н. "Комплексоны в медицине", Соросовский Образовательный Журнал, 2001, т.7, № 1, стр.45-50].
В связи с этим проводится активный поиск новых высокоэффективных хелаторов с хелатирующей способностью, достаточной для осуществления биологического эффекта in vivo, лишенных побочных эффектов.
Особенно актуальна идея применения хелатотерапии в случае вирусных заболеваний, таких как ВИЧ, папиллома человека, герпес, гепатит С и другие.
Перспективной мишенью для этого представляется цинк-связывающие участки в структуре вирусных белков - так называемые «цинковые пальцы».
В настоящее время выявлено несколько соединений, воздействующих на «цинковые пальцы» важных белков этих вирусов.
В статье Andreas J.K., Boorganic & Medicinal chemistry, 2003, v.11, p.4599-4613, описано производное адамантана, имеющее тривиальное название бананин, которое является хелатором ионов цинка. Предполагается, что оно химически подходит для удаления цинка из белка NCp7 ВИЧ. Имеющее указанный выше механизм действия азапроизводное - азадикарбонамид находится в I/II стадии клинических испытаний против прогрессирующего СПИДа.
В статье Rice W.G., Schaeffer C.A., Harten B., Nature, 1993, v.4, p.473-475, раскрыт 3-нитрозобензамид, который удаляет цинк из NCp7 белка ВИЧ, ингибируя репликацию ВИЧ и его патогенность in vitro и in vivo.
В качестве мишени лекарственных средств был выбран также участок типа «цинковый палец» белка Е6 вируса папилломы человека. Этот вирус является возможным посредником в этиологии цервикальной карциномы.
В статье Beerheide W., Bernard H.-U., Tan Y.-J., Ganesan A.J., National Cancer Institute, 1999, v.91, № 14, 1211-1220, описаны испытания in vitro азасоединений, дисульфидных и нитрозоароматических производных. Показано, что соединения типа 4,4'-дитиодиморфолина провоцируют высвобождение ионов цинка. В результате наблюдали изменение структуры вирусного белка и нарушение его функций, связанных с биологией и патологией вируса папилломы человека. Однако клинические испытания данных соединений в этом отношении еще не закончены, и об их эффективности можно судить только на основании исследований in vitro.
Указанные выше соединения рассматриваются как перспективные для развития лекарственных средств против цервикального рака, остроконечных кондилом и латентных папилломавирусных инфекций половых органов. Вирус гепатита С принадлежит к числу наиболее широко распространенных человеческих патогенов. Современная терапия гепатита С основана практически исключительно на использовании интерферона, а также его комбинации с нуклеозидным аналогом - рибавирином [Козлов М.В., Поляков К.М., Иванов А.В., Биохимия, 2006, т.71, № 9, стр. 1253-12594]. Следует отметить невысокую эффективность такой терапии.
Что касается развития терапевтических агентов против вируса гепатита C, то одной из мишеней является NS3-сериновая протеиназа, в поддержании стабильности структуры которой важную роль играет цинковый участок [Andrea Urbani, Renzo Bazzo, Maria Chiara Nardi, Daniel Oscar Cicero, Raffaele De Francesco, J. Biol. Chem, 1998, v.273, № 30, р. 18760-18769]. Ингибирование или изменение ее активности путем применения соединений, способных к извлечению цинка, в некоторых литературных источниках оценено в качестве многообещающей стратегии управления болезнью, вызванной вирусом гепатита С.
В статье Timothy L. Tellinghuisen, Matthew S. Paulson, Charles M. Rice, J. Virology, 2006, v. 80, № 15, p. 7450-7458, описано, что металлохелаторы (ЭДТА и 1,10-фенантролин) были эффективными ингибиторами протеазы, оцененными относительно NS2/3 авторасщепления. Имеются также сведения о том, что 1,10-фенантролин действовал в этом случае именно через хелатирование цинка.
В статье Sperandio D., Gangloff A.R., Litvak J. Goldsmith R., Bioorg. Med. Chem. Lett., 2002, v.12, № 21, 3129-3133, описан скрининг группы бисбензимидазолов с целью поиска ингибиторов сериновой протеазы NS3/NS4A вируса гепатита C, который также привел к идентификации соответствующего мощного Zn2+-зависимого ингибитора.
При разработке новых подходов к терапии гепатита С другой привлекательной мишенью можно назвать РНК-зависимую РНК-полимеразу вируса гепатита С (вирусный белок NS5B), имеющий в своей структуре цинк-связывающий участок [Timothy L. Tellinghuisen, Matthew S. Paulson, Charles M. Rice, J. Virology, 2006, v. 80, № 15, p. 7450-7458].
В норме клетка печени не содержит белков, обладающих аналогичной активностью [Козлов М.В., Поляков К.М., Иванов А.В., Биохимия, 2006, т.71, № 9, стр. 1253-12594].
Известные в настоящее время ингибиторы РНК-зависимой РНК полимеразы вируса гепатита С можно условно разделить на два основных класса: производные нуклеозидов и ненуклеозидные ингибиторы различной природы [Maria Bretner, Acta biochemica polonica, 2005, v.52, № 1, p. 57-70]. Кроме того, обнаружено ингибирование активности данного фермента производными пирогаллола. Примечательно, что механизм ингибирования производными пирогаллола, как полагают, заключается в хелатировании катионов магния, принимающих участие в каталитическом акте на стадии переноса фосфорильного остатка [Козлов М.В., Поляков К.М., Иванов А.В., Биохимия, 2006, т.71, № 9, стр. 1253-12594].
Заболевания, вызываемые герпесвирусами, широко распространены. Так, известно несколько человеческих герпесвирусов - вирус простого герпеса 1 и 2 (HSV-1 и HSV-2), цитомегаловирус (CMV), вирус ветряной оспы, вирус Эпштейна-Барра. Деструктивные действия, которые при этом оказываются на центральную нервную систему, вызывают такие заболевания, как энцефалит и менингит. Можно отметить интерес к исследованиям влияния хелатирующих цинк соединений, например, диэтилентриаминпентауксусной кислоты, на ингибирование репликации человеческого цитомегаловируса in vitro [Kanekiyo M., Itoh N., Mano M., Antiviral Res., 2000, v. 47, p. 207-214].
Однако следует отметить и тот факт, что герпесвирусы, так же как и вышеуказанные вирусы, имеют белки, содержащие мотив типа «цинковый палец». Химические изменения в «цинковом пальце» могут приводить к высвобождению цинка и изменениям в структуре функционирования вирусных белков [Yan Chen, Christine M. Livingston, Stacy D. Carrington-Lawrence, J. of Virology, 2007, v.81, № 16, p. 8742-8751].
«Цинковые пальцы» могут служить мишенью для препаратов нового поколения антивирусного действия. Уже выявлено несколько таких соединений. Однако в настоящее время об их эффективности можно судить, только основываясь на исследованиях, проведенных in vitro.
Вышеприведенная информация позволяет утверждать о важной роли ионов металлов как в нормальном функционировании клеток и всего организма, так и в развитии патологий. Способность некоторых соединений к хелатированию ионов металлов может служить основой для создания препаратов, способных к лечению разнообразных заболеваний, в частности, вирусных.
В статье Megan Whitnall, Jonathan Howard, Prem Ponka, “A class of iron chelators with a wide spectrum of potent antitumor activity that overcomes resistance to chemotherapeutics”, PNAS, 2006, v. 103, № 40, p. 14901-14906, раскрыты эффективные хелаторы железа, которые демонстрируют высокую антипролиферативную и противоопухолевую активность, сравнимую с активностью известных цитоcтатиков, и перспективны для клинических исследований.
В статье Kik K., Szmigiero L., “Dexrazoxane (ICRF-187)- a cardioprotectant and modulator of some anticancer drugs”, Postepy Hig Med Dosw Online, 2006, v. 60, p. 584-590, указано, что некоторые хелаторы железа могут быть использованы в качестве «помощников» при противораковой терапии, так как обладают кардиопротекторным действием.
Хелатирование ионов меди ингибирует ангиогенез и уменьшает рост опухоли [Yu Yu, Jacky Wong, David B. Loveioy, “Chelatorsat the cancer coalface: Desferrioxamine to Triapine and Beyond”, Clin. Cancer Res., 2006, v. 12, p. 6876-6883].
Хелатор цинка - клиохинол, связывая ионы Zn2+, вызывает апоптоз раковых клеток человека [Haijun Yu, Yunfeng Zhou, Stuart E. Lind, “Clioquinol targets zinc to lysosomes in human cancer cells”, Biochem. J., 2009, v. 417, p. 133-139].
В качестве ингибиторов альдегиддегидрогеназы хелаторы используются для лечения алкоголизма [Shian S.G., Kao Y.R., Wu F.Y., Wu C.W., “Inhibition of invasion and angiogenesis by zinc-chelating agent disulfiram”, Mol. Pharmacol., 2003, v. 64(5), p. 1076-84], а также при алкогольном циррозе печени, железоизбыточной анемии, поздней порфирии кожи [Schroterova L., Kaiserova H., Baliharova V., “The effect of new lipophilic chelators on the activities of cytosolic reductases and P450 cytochromes involved in the metabolism of antracyclin as antibiotics: studies in vitro”, Physiol Res., 2004, v. 53(6), p. 683-691].
Активность некоторых антиоксидантов обусловлена хелатированием ионов переходных металлов (Fe, Cu), что сопровождается снижением металлозависимого перекисного окисления липидов [Babizhayev M.A., Seguin Marie-C., Gueynej J., Evstigneev R.P., Ageyeva E.A., Zheltuchina G.A., “L-Carnosine(-alanyl-L-histidine) and carcinine f-alanylhistamine) act as natural antioxidants with hydroxyl-radical-scavenging and lipid-peroxidase activities”, Biochem. J., 1994, v. 304, p. 509-516].
Применение антиоксидантов может способствовать рассасыванию катаракты, устраняет заболевания сетчатки и понижает потребность в инсулине у диабетиков, устраняет пигментацию кожи, а также способствует устранению последствий инсульта. Хелатирование полезно также при лечении воспалительных заболеваний, таких как остеоартриты, ревматоидные артриты. [Зеленин К.Н., "Комплексоны в медицине", Соросовский Образовательный журнал, 2001, т. 7, №1, стр. 45-50].
Хелаторы могут быть использованы в медицине в качестве комплексонов для транспортировки и легкого выведения из организма мышьяка, ртути, сурьмы, кобальта, цинка, хрома, никеля [Жолнин А.В., "Комплексные соединения", Челябинск: ЧГМА, 2000, стр. 28].
Известно ингибирование ботулинического токсина посредством хелатирования ионов цинка [Anne C., Blommaert A., “Thio-derivede disulfides as potent inhibitors of botulinum neurotoxin B: implications of zinc interaction”, Bioorg. Med. Chem., 2003, v. 11(21), р. 4655-60], кроме того, хелатирование защищает при газовой гангрене [Зеленин К.Н., "Комплексоны в медицине", Соросовский Образовательный журнал, 2001, т. 7, №1, стр. 45-50].
Хелатотерапия полезна при лечении нейродегенеративных заболеваний, в частности, болезни Альцгеймера, способствуя улучшению памяти [Bossy-Wetzel E., Schwarzenbacher R., Lipton S.A., “Molecular pathways to neurodegeneration”, Nat. Med, 2004, v. 10, p. 2-9]; болезни Паркинсона [Kevin J. Barnham, Colin L. Masters, Ashley I. Bush, “Neurodegenerative diseases and oxidative stress, Nature Reviews Drug Discovery, 2004, v. 3, p. 205-214]; болезни Вильсона [Yu Yu, Jacky Wong, David B. Lovejoy, “Chelators at the Cancer Coalface: Desferrioxamine to Triapine and Beyond”, Clin. Cancer Res.? 2006, v. 12, p. 6876-6883]; болезни Гентингтона [Whitnall M., Richardson D.R., “Iron: a new target for pharmacological interention in neurodegenerative diseases”, Semin Pediatr Neurol, 2006, v. 13, p. 186-197]; бокового амиотрофического склероза [Kevin J. Bernham, Colin L. Masters, Ashley I. Bush, “Neurodegenerative diseases and oxidative stress”, Nature Reviews Drug Discovery, 2004, v. 4] и прионных заболеваний [Daniel L. Cox, Jianping Pan, Rajiv R.P. Singh, “A Mechanism for Copper Inhibition of Infection Prion Conversion”, Biophysical Journal, 2006, v. 91, L11-L13]. Хелаторы препятствуют возникновению рака [Megan Whitnall, with a wide spectrum of potent antitumor activity that overcomes resistance to chemotherapeutics”, PNAS, 2006, v. 103, № 40, p. 14901-14906].
Значительное место в ряду известных хелаторов занимают производные гетероциклических соединений, например, имидазола, содержащие в своем составе имидо- и амидогруппы.
В статье M.A. Podyminogin, V.V. Vlassov, “Synthesis RNA-cleaving molecules mimicking ribonuclease A active center. Design and cleavage of tRNA transcrints”, Nucleic Acids Research, 1993, v. 21, №25, стр. 5950-5956, описано бисгистаминовое производное глутаровой кислоты, которое может служить моделью активного центра нуклеаз и проявляет слабую активность при расщеплении молекул РНК.
В статье Elfriede Schuhmann et al., “Bis[platinum(II)] and Bis[Palladium (II)] complexes of α,ώ-Dicarboxylic Acid Bis(1,2,4-triaminobutane-N4)-Amides”, Inorg. Chem., 1995, v. 34, p. 2316-2322, описаны бисгистаминовые производные глутаровой и адипиновой кислот, которые являются промежуточными соединениями для синтеза комплексов с платиной и палладием:
Figure 00000001
Figure 00000002
n=3-6,8
M=Pt, Pd
Способ синтеза N1,N1-глутарилбис(гистамина), включающий взаимодействие гистамина дигидрохлорида и дихлорангидрида глутаровой кислоты в диметилформамиде в присутствии 4-кратного избытка триэтиламина описан в статье Elfriede Schuhmann et al., “Bis[platinum(II)] and Bis[Palladium (II)] complexes of α,ώ-Dicarboxylic Acid Bis(1,2,4-triaminobutane-N4)-Amides”, Inorg. Chem., 1995, v. 34, p. 2316-2322.
Авторами настоящего изобретения впервые было обнаружено, что бисгистаминовое производное глутаровой кислоты, а именно - N1,N1-глутарил бис(гистамин), способно к образованию комплексов с ионами металлов.
Таким образом, целью настоящего изобретения является получение биосовместимых гетероциклических хелаторов ионов металлов и их применение в качестве лекарственного средства для лечения и/или профилактики различных заболеваний, используя способность заявляемых соединений хелатировать ионы металлов.
Задачей изобретения также является разработка простых, использующих доступные реагенты, способов получения таких соединений.
Краткое описание изобретения
Настоящее изобретение относится к производным бисамидов дикарбоновых кислот общей формулы I:
Figure 00000003
в которой
R1 представляет собой 5-членную ненасыщенную гетероциклическую группу, содержащую от 1 до 2 гетероатомов, выбранных из N и/или S, необязательно конденсированную с 6-членной ненасыщенной циклической группой;
R2 представляет собой группу -С(О)-R3-C(O)-, где R3 представляет собой группу -(CH2)n-, необязательно замещенную одним или двумя С1-С6 алкилами, или фенил,
n представляет собой целое число от 0 до 4;
или их фармацевтически приемлемым солям.
Настоящее изобретение также относится к производным бисамидов дикарбоновых кислот общей формулы I, обладающим способностью хелатировать ионы металлов (Zn, Сu, Fe, Mg, Са и др.); а также их применению в качестве средства для профилактики и/или лечения сердечно-сосудистых, вирусных, онкологических, нейродегенеративных, воспалительных заболеваний, диабета, геронтологических заболеваний, а также заболеваний, вызываемых токсинами микроорганизмов, а также алкоголизма, алкогольного цирроза печени, анемии, поздней порфирии, отравлений солями переходных металлов.
Настоящее изобретение также относится к способам получения соединений общей формулы I, включающим:
взаимодействие дикарбоновой кислоты и соответствующего амина при нагревании; или
взаимодействие дикарбоновой кислоты с N-гидроксисукцинимидом в присутствии N,N'-дициклогексилкарбодиимида с получением соответствующего бис-N-оксисукцинимидного эфира, который конденсируют с амином; или
взаимодействие диэфира дикарбоновой кислоты с гидразингидратом, обработку полученного дигидразида нитритом натрия с получением соответствующего азида, который конденсируют с амином; или
нагревание раствора имида, образованного из дикарбоновой кислоты, и соответствующего амина в органическом растворителе; или
взаимодействие соответствующего амина и дикарбоновой кислоты в молярных соотношениях 2:1 в присутствии конденсирующего агента.
Предлагаемые способы получения гетероциклических биспроизводных дикарбоновых кислот общей формулы I просты в осуществлении, протекают в достаточно мягких условиях, без образования побочных продуктов, технологичны, позволяют получать целевые продукты с хорошим выходом (до 82%) и высокой степенью чистоты.
Детальное описание изобретения
Предпочтительными соединениями настоящего изобретения являются соединения общей формулы I:
Figure 00000004
,
где R1 представляет собой группу, выбранную из:
Figure 00000005
,
Figure 00000006
,
Figure 00000007
,
Figure 00000008
,
Figure 00000009
,
R2 представляет собой группу, выбранную из: -С(О)-(CH2)0-C(O)-, -С(О)-(CH2)1-C(O)-, -С(О)-(CH2)2-C(O)-, -С(О)-(CH2)3-C(O)-, -С(О)-(CH2)4-C(O)-, -С(О)-CH2-СН(СН3)-СН2-C(O)-, -С(О)-CH2-С(СН3)2-СН2-C(O)-, или группу
Figure 00000010
,
Figure 00000011
,
Figure 00000012
.
Наиболее предпочтительными соединениями настоящего изобретения являются соединения, представленные в таблице 1.
Таблица 1
Номер соединения Структура
1
Figure 00000013
2
Figure 00000014
3
Figure 00000015
4
Figure 00000016
5
Figure 00000017
6
Figure 00000018
7
Figure 00000019
8
Figure 00000020
9
Figure 00000021
10
Figure 00000022
В качестве фармацевтически приемлемых солей соединений по настоящему изобретению могут быть использованы аддитивные соли органических кислот (например, формиат, ацетат, малеат, тартрат, метансульфонат, бензолсульфонат, толуолсульфонат и др.), аддитивные соли неорганических кислот (например, гидрохлорид, гидробромид, сульфат, фосфат и др.), соли с аминокислотами (например, соль аспарагиновой кислоты, соль глутаминовой кислоты и т.д.), предпочтительно, хлоргидраты и ацетаты.
Наиболее предпочтительными известными соединениями, которые могут быть использованы в фармацевтической композиции и способе лечения по настоящему изобретению, являются производные глутаримидов, представленные в таблице 2.
Таблица 2
Номер соединения Структура
11
Figure 00000023
12
Figure 00000024
Соединения настоящего изобретения могут быть получены способом, включающим конденсацию дикарбоновой кислоты общей формулы II:
R4O-C(O)-R3-C(O)-OR4,
где R3 представляет собой группу -(CH2)n-, необязательно замещенную одним или двумя С1-С6 алкилами, или фенил,
n представляет собой целое число от 0 до 4,
R4 представляет собой водород, С1-С6 алкил,
и амина общей формулы III:
NH2-(CH2)2-R1,
где R1 представляет собой 5-членную ненасыщенную гетероциклическую группу, содержащую от 1 до 2 гетероатомов, выбранных из N и/или S, необязательно конденсированную с 6-членной ненасыщенной циклической группой;
при нагревании, необязательно в присутствии растворителя.
Предпочтительным является использование диметилового или диэтилового эфира, и нагревание до температуры 150-170ºС, еще более предпочтительно проводить конденсацию при кипении.
В качестве растворителей могут быть использованы диглим или спирты, наиболее предпочтительно, изоамиловый спирт.
Еще одним способом получения производных бисамидов дикарбоновых кислот общей формулы I является способ, включающий взаимодействие дикарбоновой кислоты общей формулы II:
R4O-C(O)-R3-C(O)-OR4,
где R3 представляет собой группу -(CH2)n-, необязательно замещенную одним или двумя С1-С6 алкилами, или фенил,
n представляет собой целое число от 0 до 4,
R4 представляет собой водород,
с N-гидроксисукцинимидом в присутствии N,N'-дициклогексилкарбодиимида в N,N-диметилформамиде с получением соответствующего бис-N-оксисукцинимидного эфира, общей формулы IV:
Figure 00000025
,
который конденсируют с амином общей формулы III:
NH2-(CH2)2-R1,
где R1 представляет собой 5-членную ненасыщенную гетероциклическую группу, содержащую от 1 до 2 гетероатомов, выбранных из N и/или S, необязательно конденсированную с 6-членной ненасыщенной циклической группой.
Предпочтительным является охлаждение до температуры 0-5ºС.
Еще одним способом получения производных бисамидов дикарбоновых кислот общей формулы I является способ, включающий взаимодействие эфира дикарбоновой кислоты общей формулы II:
R4O-C(O)-R3-C(O)-OR4,
где R3 представляет собой группу -(CH2)n-, необязательно замещенную одним или двумя С1-С6 алкилами, или фенил,
n представляет собой целое число от 0 до 4,
R4 представляет собой С1-С6 алкил,
с гидразингидратом в органическом растворителе с получением бисгидразида общей формулы V:
Н2N-NH-C(O)-R3-C(O)-NH-NH2,
обработку бисгидразида нитритом натрия в кислой среде при температуре около 0ºС с получением бисазида общей формулы VI:
N--N+=N-C(O)-R3-C(O)-N=N+-N-,
конденсацию бисазида с амином общей формулы III:
NH2-(CH2)2-R1,
где R1 представляет собой 5-членную ненасыщенную гетероциклическую группу, содержащую от 1 до 2 гетероатомов, выбранных из N и/или S, необязательно конденсированную с 6-членной ненасыщенной циклической группой, в органическом растворителе.
Предпочтительно в качестве органического растворителя используют спирты, наиболее предпочтительно, изопропанол. Способ прост, но применим в случае, если количество метиленовых звеньев в исходной дикарбоновой кислоте больше или равно трем, так как получаемые в процессе синтеза бисазиды для кислот с меньшим числом метиленовых групп нестабильны.
Производные бисамидов дикарбоновых кислот общей формулы I также могут быть получены способом, включающим конденсацию имида общей формулы VII:
Figure 00000026
,
где R3 представляет собой группу -(CH2)n-, необязательно замещенную одним или двумя С1-С6 алкилами,
n представляет собой целое число от 0 до 4,
с эквимолярным количеством амина общей формулы III:
NH2-(CH2)2-R1,
где R1 представляет собой 5-членную ненасыщенную гетероциклическую группу, содержащую от 1 до 2 гетероатомов, выбранных из N и/или S, необязательно конденсированную с 6-членной ненасыщенной циклической группой,
в органическом растворителе при нагревании.
Предпочтительно в качестве органического растворителя используют спирты, наиболее предпочтительно, изопропанол и конденсацию проводят при кипячении.
Еще одним способом настоящего изобретения является способ получения производных бисамидов дикарбоновых кислот общей формулы I, включающий взаимодействие дикарбоновой кислоты общей формулы II:
R4O-C(O)-R3-C(O)-OR4,
где R3 представляет собой группу -(CH2)n-, необязательно замещенную одним или двумя С1-С6 алкилами, или фенил,
n представляет собой целое число от 0 до 4,
R4 представляет собой водород,
и амина общей формулы III:
NH2-(CH2)2-R1,
где R1 представляет собой 5-членную ненасыщенную гетероциклическую группу, содержащую от 1 до 2 гетероатомов, выбранных из N и/или S, необязательно конденсированную с 6-членной ненасыщенной циклической группой;
при молярном соотношении 1:2-2,5 в растворе тетрагидрофурана в присутствии конденсирующего агента, предпочтительно, карбонилдиимидазола.
Настоящее изобретение также относится к лекарственному средству, фармацевтической композиции, содержащим производные бисамидов дикарбоновых кислот общей формулы I, и способу, включающему введение производных бисамидов дикарбоновых кислот общей формулы I, для профилактики и/или лечения у человека и животных вирусных заболеваний, в том числе заболеваний, вызванных вирусом гепатита С, вирусом папилломы человека, ВИЧ или онкогенными РНК вирусами, такими как вирус лейкемии; сердечно-сосудистых заболеваний, в том числе заболеваний, вызванных кардиотоксичностью цитостатиков, отложением холестерина, повышенным кровяным давлением; заболеваний, связанных с металлозависимыми реакциями свободнорадикального окисления, в том числе геронтологических заболеваний, таких как катаракта, заболевания сетчатки, пигментация кожи; последствия инсульта; атеросклероз; воспалительных заболеваний, таких как остеоартрит, ревматоидный артрит;
диабета и его сосудистых осложнений; нейродегенеративных заболеваний, в том числе болезни Альцгеймера, болезни Паркинсона, Вильсона, Гентингтона, бокового амиотрофического склероза, прионных заболеваний;
онкологических заболеваний; заболеваний, вызываемых токсинами микроорганизмов, в частности, ботулизма или газовой гангрены;
алкоголизма и алкогольного цирроза печени; железоизбыточной анемии, поздней порфирии; отравлений солями переходных металлов.
Соединения настоящего изобретения вводятся в эффективном количестве, которое обеспечивает желаемый терапевтический результат.
Соединения общей формулы (I) могут быть введены перорально, местно, парентерально, интраназально, ингаляционно и ректально в виде стандартных лекарственных форм, содержащих нетоксичные фармацевтически приемлемые носители. Используемый в настоящем описании термин «парентеральное введение» означает подкожные, внутривенные, внутримышечные или внутригрудные инъекции или вливания.
Соединения настоящего изобретения могут быть введены пациенту в дозах, составляющих от 0,1 до 100 мг/кг веса тела в день, предпочтительно, в дозах от 0,25 до 25 мг/кг один или более раз в день.
При этом следует отметить, что конкретная доза для каждого конкретного пациента будет зависеть от многих факторов, включая активность данного используемого соединения, возраст, вес тела, пол, общее состояние здоровья и режим питания пациента, время и способ введения лекарственного средства, скорость его выведения из организма, конкретно используемую комбинацию лекарственных средств, а также тяжесть заболевания у данного индивида, подвергаемого лечению.
Фармацевтические композиции по настоящему изобретению содержат соединение общей формулы (I) в количестве, эффективном для достижения желаемого результата, и могут быть введены в виде стандартных лекарственных форм (например, в твердой, полутвердой или жидкой форме), содержащих соединения настоящего изобретения в качестве активного ингредиента в смеси с носителем или наполнителем, пригодным для внутримышечного, внутривенного, перорального, сублингвального, ингаляционного, интраназального и интраректального введения. Активный ингредиент может быть включен в композицию вместе с обычно используемыми нетоксичными фармацевтически приемлемыми носителями, пригодными для изготовления растворов, таблеток, пилюль, капсул, драже, эмульсий, суспензий, мазей, гелей и любых других лекарственных форм.
В качестве наполнителей могут быть использованы различные вещества, такие как сахариды, например, глюкоза, лактоза или сахароза, маннит или сорбит, производные целлюлозы и/или фосфаты кальция, например, трикальций фосфат или кислый фосфат кальция, в качестве связующего компонента могут быть использованы, такие компоненты, как крахмальная паста, например, кукурузный, пшеничный, рисовый, картофельный крахмал, желатин, трагакант, метилцеллюлоза, гидроксипропилметилцеллюлоза, натрий карбоксиметилцеллюлоза и/или поливинилпирролидон. При необходимости могут быть использованы разрыхляющие агенты, такие как вышеупомянутые крахмалы и карбоксиметилкрахмал, поперечносшитый поливинилпирролидон, агар или альгиновая кислота или ее соль, такая как альгинат натрия.
Могут быть использованы необязательные добавки, такие как агенты, регулирующие текучесть, и смазывающие агенты, такие как диоксид кремния, тальк, стеариновая кислота и ее соли, такие как стеарат магния или стеарат кальция, и/или пропиленгликоль.
Ядро драже обычно покрывают слоем, который устойчив к действию желудочного сока. Для этой цели могут быть использованы концентрированные растворы сахаридов, которые могут необязательно содержать аравийскую камедь, тальк, поливинилпирролидон, полиэтиленгликоль и/или диоксид титана, и подходящие органические растворители или их смеси.
В качестве добавок могут быть также использованы стабилизаторы, загустители, красители и отдушки.
В качестве мазевой основы могут быть использованы углеводородные мазевые основы, такие как вазелин белый и желтый (Vaselinum album, Vaselinum flavum), вазелиновое масло (Oleum Vaselini), мазь белая и жидкая (Unguentum album, Unguentum flavum), а в качестве добавок для придания более плотной консистенции - такие как твердый парафин и воск; абсорбтивные мазевые основы, такие как гидрофильный вазелин (Vaselinum hydrophylicum), ланолин (Lanolinum), кольдкрем (Unguentum leniens); мазевые основы, смываемые водой, такие как гидрофильная мазь (Unguentum hydrophylum); водорастворимые мазевые основы, такие как полиэтиленгликолевая мазь (Unguentum Glycolis Polyaethyleni), бентонитовые основы и другие.
В качестве основы для гелей могут быть использованы метилцеллюлоза, натриевая соль карбоксиметилцеллюлозы, оксипропилцеллюлоза, полиэтиленгликоль или полиэтиленоксид, карбопол.
В качестве основы для суппозитория могут быть использованы основы, не растворимые в воде, такие как масло какао; основы, растворимые в воде или смешиваемые с водой, такие как желатино-глицериновые или полиэтиленоксидные; комбинированные основы - мыльно-глицериновые.
При приготовлении стандартной лекарственной формы количество активного ингредиента, используемого в комбинации с носителем, может варьироваться в зависимости от реципиента, подвергающегося лечению, от конкретного способа введения лекарственного средства.
Так, например, при использовании соединений настоящего изобретения в виде растворов для инъекций, содержание активного агента в них составляет до 5% по массе. В качестве разбавителей могут быть использованы 0,9% раствор хлорида натрия, дистиллированная вода, раствор новокаина для инъекций, раствор Рингера, раствор глюкозы, специфические добавки для растворения. При введении в организм соединений настоящего изобретения в виде таблеток и суппозиториев, их количество составляет до 200 мг на стандартную лекарственную форму.
Лекарственные формы настоящего изобретения получают по стандартным методикам, таким как, например, процессы смешивания, гранулирования, формирование драже, растворение и лиофилизация.
Детальное описание соединений настоящего изобретения, их получения и исследования активности представлено в нижеследующих примерах, предназначенных для иллюстрации предпочтительных вариантов изобретения, и не ограничивающими его объем.
Примеры синтеза производных глутаримидов общей формулы I
Средства и методы
Индивидуальность полученных соединений проверяют методом ТСХ на пластинках “Kieselgel 60 F254” (фирмы “Merck”, Германия) в системе растворителей: пиридин-уксусная кислота-вода (20:6:11) - система А, А:этилацетат 3:1 (1), хлороформ-метанол 9:1 (2).
Электрофорез на бумаге (бумага для электрофореза Кондопожского ЦБК, 120×320 мм) проводят в буфере с рН 5,1 состава пиридин-уксусная кислота-вода 12:10:1000 в камере (150×320×150 мм) с градиентом 15 В/см в течение 1,5 часа.
Хроматограммы и электрофореграммы проявляют хлор-тетраметилбензидиновым реактивом и реактивом Паули.
Температуру плавления определяют на приборе ПТП (завод лаб. приборов, Россия, г. Клин).
Спектры ИК-Фурье снимают в таблетках КВr на приборе “Magna 750” (“Nicolet” (США)).
Спектры 1Н-ЯМР регистрируют на приборе АМХ-400 (Германия), Bruker DPX-400 (Германия).
Масс-спектры высокого разрешения получают на времяпролетном масс-спектрометре методом матриксной лазерно-десорбционной ионизации с использованием в качестве матрицы 2,5-дигидроксибензойной кислоты, на приборе Ultraflex (“Bruker”, Германия).
ЖХ/МС-система анализа многокомпонентных смесей Shimadzu Analytical HPLC SCL10Avp, масс-спектрометр PE SCIEX API 165 (150), (Канада).
Аналитическую обращенно-фазовую ВЭЖХ проводили на приборе: хроматограф HPLC Shimadzu в условиях: колонка Luna C18 (2) 100 A, 250×4,6 мм (сер.599779-23), градиент элюирования в системе фосфатный буферный раствор рН 3,0:метанол (условия А). На приборе хроматограф Beсkman (USA) «System Gold» с УФ-детектором (λ=220 нм), колонка «Gemini» С-18, 150×2,0 мм Phenomenex, подвижная фаза градиент в 0,05 М фосфатном буфере (рН 3,0) 90% MeCN в воде, скорость элюции 0,25 мл/мин, инжекция по 10 мкл (условия Б).
Пример 1
Бис-1,5-(Nβ-гистаминил)глутаровая кислота; (N,N'-бис-[2-(1Н-имидазол-4-ил)этил]пентандиамид (соединение 11)
К 5 г (0,031 моль) диметилового эфира глутаровой кислоты прибавляют 8 г (0,072 моль) гистамина и нагревают при 170ºС в течение 3,5-4 ч до прекращения выделения паров метилового спирта. Полноту протекания реакции контролируют методом ТСХ или электрофореза. Затем реакционную массу суспендируют в изопропиловом спирте и оставляют на 24 ч при +4ºС. Продукт отделяют, промывают изопропиловым спиртом, сушат. Выход 6,8 г (69%). Rf 0,42 (1). Е+49 мм. Т.пл. 166-168ºС. ЖХ/МС, индивидуальный пик, время удерживания 0,3 мин [М+Н]+=319. ВЭЖХ в условиях А, индивидуальный пик, время удерживания 5,58 мин. Спектр 1H-ЯМР (400,13 МГц, ДМСО-d6, δ, м.д., J/Гц): 1,70 (пент., 2H, CH2C H 2 CH2, J=7,3 Гц), 2,03 (т, 4H, C H 2CH 2 C H 2, J=7,3 Гц), 2,61 (т, 4H, CC H 2 CH2N, J=7,5 Гц), 3,26 (кв., 4H, CCH 2 C H 2N, J=7,5 Гц), 6,76 (шир.с, 2H, CC H ), 7,50 (с, 2H, NC H N ), 7,94 (шир.т, 2H, N H ). Спектр ИК-Фурье (в таблице КВr, ν, см-1): 1651 (ν C=O амид I), 1580 (δ NH амид II), 1425 (-СН 2 -СО-). Найдено, %: С 56,40, Н 6,86, N 26,31. С15Н22N6O2. Вычислено, %: C 56,59, H 6,96, N 26,40.
Пример 2
Бис-1,4-(Nβ-гистаминил)янтарная кислота; (N,N'-бис-[2-(1Н-имидазол-4-ил)этил]бутандиамид) (соединение 3)
К 5,5 г (0,046 моль) янтарной кислоты прибавляют 12,2 г (0,11 моль) гистамина и нагревают при 170ºС в течение 3,5-4 ч до прекращения выделения паров воды. Полноту протекания реакции контролируют методом ТСХ или электрофореза. Затем реакционную массу суспендируют в 50 мл воды и оставляют на 24 ч при +4ºС. Продукт отделяют, промывают водой, сушат. Выход 10,7 г (76%). Rf 0,51 (1). Е+51 мм. Т.пл. 230-231ºС. [M+Н]+ 304,95. Спектр 1H-ЯМР (D2O): δ, м.д.: 2,48 (с, 4Н, CH2-Suc), 2,80-2,84 (т, 4Н, β-СН2-HA), 3,44-3,48 (т, 4Н, α-СН2-НА), 6,97 (с, 2Н, 5-СН-Im), 7,78 (с, 2Н, 2-СН-Im). Спектр ИК-Фурье (в таблице КВr, ν, см-1): 1634 (ν C=O амид I), 1583 (δ NH амид II), 1429 (-СН 2 -СО-). Найдено, %: С 55,40, Н 6,66, N 27,31. С14Н20N6O2. Вычислено, %: C 55,25, H 6,62, N 27,61.
Пример 3
Бис-1,3-(Nβ-гистаминил)малоновая кислота; (N,N'-бис-[2-(1Н-имидазол-4-ил)этил]пропандиамид) (соединение 2)
К 6,4 г (0,039 моль) диэтилового эфира малоновой кислоты прибавляют 9,0 г (0,081 моль) гистамина и нагревают при 170ºС в течение 2,5-3 ч до прекращения выделения паров этилового спирта. Полноту протекания реакции контролируют методом ТСХ или электрофореза. Затем реакционную массу суспендируют в 20 мл воды и оставляют на 72 ч при +4ºС. Продукт отделяют, промывают изопропиловым спиртом, сушат. Выход 5,0 г (44%). Rf 0,41 (1). Е+57 мм. Т.пл. 187-188ºС. Спектр 1H-ЯМР (D2O): δ, м.д.: 2,74-2,78 (т, 4Н, β-СН2-НА), 3,15 (с, 2Н, СН2-Mal), 3,41-3,44 (т, 4Н, α-СН2-НА), 6,78 (с, 2Н, 5-СН-Im), 7,66 (с, 2Н, 2-СН-Im). Спектр ИК-Фурье (в таблице КВr, ν, см-1): 1643 (ν C=O амид I), 1574 (δ NH амид II), 1426 (-СН 2 -СО-). Найдено, %: С 53,24, Н 6,51, N 28,56. С13Н18N6O2. Вычислено, %: C 53,78, H 6,25, N 28,95.
Пример 4
Бис-1,2-(Nβ-гистаминил)щавелевая кислота; (N,N'-бис-[2-(1Н-имидазол-4-ил)этил]этандиамид) (соединение 1)
К раствору 7,3 г (0,05 моль) диэтилового эфира щавелевой кислоты в 35 мл изоамилового спирта прибавляют 12,2 г (0,11 моль) гистамина и кипятят в течение 4 ч. Полноту протекания реакции контролируют методом ТСХ или электрофореза. Реакционную смесь оставляют на 16 ч при +4ºС. Осадок отделяют, промывают изопропиловым спиртом, сушат. Выход 10 г (72%). Rf 0,55 (1). Е+55 мм. Т.пл. 235-236ºС. Спектр 1H-ЯМР (ДМСО): δ, м.д.: 2,66-2,72 (т, 4Н, β-СН2-НА), 3,33-3,41 (м, 4Н, α-СН2-НА), 6,81 (с, 2Н, 5-СН-Im), 7,54 (с, 2Н, 2-СН-Im), 8,78-8,84 (т, 2Н, NH-CO). Спектр ИК-Фурье (в таблице КВr, ν, см-1): 1651 (ν C=O амид I), 1566 (δ NH амид II), 1425 (-СН 2 -СО-). Найдено, %: С 52,24, Н 5,51, N 29,97. С12Н16N6O2. Вычислено, %: C 52,17, H 5,84, N 30,42.
Пример 5
Бис-1,3-(Nβ-гистаминил)изофталевая кислота (соединение 6)
В 30 мл диметилфорамида растворяют 5 г (30 ммоль) изофталевой кислоты и 7,93 г (69 ммоль) N-гидроксисукцинимида. К полученному раствору, охлажденному до 5ºС, прибавляют охлажденный раствор 14,24 г (69 ммоль) N,N’-дициклогексилкарбодиимида в 10 мл диметилфорамида, реакционную смесь оставляют на ночь при 5ºС. Мочевину отделяют, промывают 15 мл диметилформамида и сушат. Исходя из массы полученной мочевины, выход реакции считают равным 80%. Раствор N-гидроксисукцинимидного диэфира изофталевой кислоты охлаждают до 5ºС, после чего к нему порциями приливают расплав 6,84 г (61,6 ммоль) гистамина. Реакционную смесь оставляют на 2 ч. Растворитель удаляют в вакууме. Остаток, представляющий собой желтое масло, растворяют в 120 мл воды и пропускают через колонку с Amberlite IRA-96 (27×115). Фракции, содержащие продукт, объединяют. Выпавшие кристаллы целевого продукта отделяют. Полученный технический продукт перекристаллизовывают из смеси 35 мл изопропанола с 10 мл воды. Кристаллы продукта фильтруют, промывают водой (3×30 мл) и изопропанолом (2×13 мл), сушат. Получают целевой продукт в виде белых кристаллов. Выход 1,55 г (18%, считая на гистамин, или 14% - на изофталевую кислоту). Rf 0,42 (1). Т.пл. 218-219ºС. Е+40 мм. Macc-спектр: [М+1]+ 353. Спектр 1H-ЯМР: (300 МГц, ДМCO-d6): δ, м.д.: 2,74-2.79 (т, 4Н, β-СН2-Hа), 3,46-3,52 (т, 4Н, α-СН2-Ha), 6,81 (с, 2Н, 5-СН-Im), 7,52-7,56 (м, 3Н, ArН+2-СН-Im), 7,92-7,95 (д, 2Н, ArН), 8,28 (с, 1Н, ArН), 8,65 (шир.с, 2Н, -С(О)-NН-), 11,80 (шир.с, 2Н, -NН-). ВЭЖХ в условиях Б, индивидуальный пик, время выхода 12,5 мин.
Пример 6
Бис-1,5-(Nβ-гистаминил)глутаровая кислота; (N,N'-бис-[2-(1Н-имидазол-4-ил)этил]пентандиамид) (соединение 11)
К раствору 13,2 г (0,10 моль) глутаровой кислоты в 50 мл метанола при охлаждении и перемешивании порциями добавляют 8 мл PCl3. Растворитель из реакционной смеси удаляют в вакууме. Полученный остаток перегоняют в вакууме. Получают 14,7 г (92%) диметилового эфира глутаровой кислоты с т.кип. 110-112ºС.
К 20 мл изопропилового спирта приливают 7,5 мл гидразингидрата, нагревают до кипения и по каплям добавляют 8 г (0,05 моль) диметилового эфира глутаровой кислоты, реакционную смесь оставляют при +20ºС на 16 ч. Выпавший в осадок продукт отделяют, промывают изопропиловым спиртом. Сушат. Получают 7,3 г (91%) дигидразида глутаровой кислоты с т.пл. 210-212ºС.
К раствору 1,61 г (0,010 моль) дигидразида глутаровой кислоты в смеси 20 г льда с 2,5 мл соляной кислоты и 10 мл предварительно охлажденного хлороформа при перемешивании порциями прибавляют 1,45 г (0,021 моль) нитрита натрия. Слой хлороформа отделяют, промывают 10 мл охлажденной до +4ºС воды и приливают к охлажденному раствору 2,6 г (0,023 моль) гистамина в 5 мл изопропанола. Реакционную смесь оставляют при +20ºС на 2 ч, затем растворитель удаляют в вакууме. Полученный остаток растворяют в 20 мл воды и пропускают через колонку с 50 мл ионообменной смолы КУ-2-20 в Н+-форме. Смолу промывают 0,5%-ным раствором аммиака, собирая фракции продукта, не содержащего гистамин. Элюаты объединяют, растворитель удаляют в вакууме, полученный остаток перекристаллизовывают из 2 мл изопропанола, сушат. Получают 1,8 г (55%). Rf 0,42 (1). Е+49 мм. Т.пл. 166-168ºС. Спектр 1H-ЯМР (D2O): δ, м.д.: 1,73-1,78 (м, 2Н, β-CH2-Glt), 2,10-2,15 (т, 4Н, α-СН2-Glt), 2,78-2,82 (т, 4Н, β-СН2-НА), 3,43-3,48 (т, 4Н, α-СН2-НА), 6,94 (с, 2Н, 5-СН-Im), 7,69 (с, 2Н, 2-СН-Im). Спектр ИК-Фурье (в таблице КВr, ν, см-1): 1651 (ν C=O амид I), 1580 (δ NH амид II), 1425 (-СН 2 -СО-). Найдено, %: С 56,40, Н 6,86, N 26,31. С15Н22N6O2. Вычислено, %: C 56,59, H 6,96, N 26,40.
Пример 7
Бис-1,5-(Nβ-гистаминил)адипиновая кислота; (N,N'-бис-[2-(1Н-имидазол-4-ил)этил]гександиамид) (соединение 12)
К раствору 7,40 г (0,05 моль) адипиновой кислоты в 25 мл метанола при охлаждении по каплям добавляют 4 мл треххлористого фосфора. Растворитель из реакционной смеси удаляют в вакууме, полученный остаток перегоняют в вакууме. Получают 7,5 г (86%) диметилового эфира адипиновой кислоты, т.кип. 115-117ºС.
К смеси 20 мл изопропропилового спирта и 5 мл гидразингидрата, нагретой до кипения, по каплям прибавляют 7,5 г (0,04 моль) диметилового эфира адипиновой кислоты, реакционную смесь оставляют при +20º на 16 ч. Выпавший в осадок продукт отделяют, промывают изопропиловым спиртом, сушат. Получают 6,2 г (83%) дигидразида адипиновой кислоты с т.пл. 182-182,5ºС.
К раствору 2,2 г (0,013 моль) дигидразида адипиновой кислоты в смеси 30 г льда с 3 мл соляной кислоты и 15 мл охлажденного хлороформа при перемешивании постепенно порциями присыпают 1,8 г (0,026 моль) нитрита натрия. Слой хлороформа отделяют, промывают 10 мл охлажденной до +4ºС воды и приливают к охлажденному раствору 3 г (0,027 моль) гистамина в 8 мл изопропанола. Полноту протекания реакции контролируют методом ТСХ или электрофореза. Реакционную смесь оставляют на 24 ч при +4ºС, осадок отделяют, промывают изопропиловым спиртом, перекристаллизовывают из воды, сушат. Получают 2,8 г (65%). Rf 0,48 (1). Е+45 мм. Т.пл. 184-186ºС. [M+Н]+ 332,92. Спектр 1H-ЯМР (D2O): δ, м.д.: 1,37-1,41 (м, 4Н, β-CH2-Аdip), 2,11-2,15 (м, 4Н, α-СН2-Adip), 2,74-2,78 (т, 4Н, β-СН2-НА), 3,40-3,44 (т, 4Н, α-СН2-НА), 6,88 (с, 2Н, 5-СН-Im), 7,63 (с, 2Н, 2-СН-Im). Спектр ИК-Фурье (в таблице КВr, ν, см-1): 1646 (ν C=O амид I), 1581 (δ NH амид II), 1425 (-СН 2 -СО-). Найдено, %: С 57,45, Н 7,15, N 24,97. С16Н24N6O2. Вычислено, %: C 57,81, H 7,28, N 25,28.
В соответствии с вышеуказанной методикой получены следующие соединения:
Номер соединения Структурная формула Физико-химические данные
Соединение 8
Figure 00000027
 Macc-спектр: [М+1]+=353. ВЭЖХ: в условиях Б, индивидуальный пик, время выхода 16,1 мин. Спектр 1H-ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6): δ, м.д.: 1,63-1,75 (2H, м, СН2), 1,96-2,11 (4H, т, J=7,46, 2CH2), 3,06-3,16 (4H, т, J=6,97, CH2), 3,35-3,46 (4H, дд, J1=6,61, J2=6,11, CH2), 7,66-7,74 (2H, д, J=3,18, Ar), 7,66-7,74 (2H, д, J=3,18, Ar), 7,9-8,0 (2H, м, NH).
Соединение 10
Figure 00000028
 ЖХ/МС, индивидуальный пик, время удерживания 0,3 мин [М+Н]+=319. ВЭЖХ в условиях А, индивидуальный пик, время удерживания 4,12 мин. Спектр 1H-ЯМР (400,13 МГц, ДМСО-d6, δ, м.д., J/Гц): 1,69 (пент., 2H, CH2C H 2 CH2, J=7,3 Гц), 2,01 (т, 4H, C H 2 CH 2 C H 2, J=7,3 Гц), 2,73 (т, 4H, CC H 2 CH2N, J=7,5 Гц), 3,31 (кв., 4H, CCH 2 C H 2 N, J=7,5 Гц), 6,87 (с, 4H, C H N ), 8,00 (шир.т, 2H, N H ).
Пример 8
Бис-1,4-(Nβ-гистаминил)янтарная кислота; (N,N'-бис-[2-(1Н-имидазол-4-ил)этил]бутандиамид) (соединение 3)
К раствору 0,10 г (0,9 ммоль) гистамина в 3 мл изопропилового спирта прибавляют 0,15 г (0,78 ммоль) сукцинимидогистамина и нагревают до кипения в течение 2,5-3 ч. Полноту протекания реакции контролируют методом ТСХ или электрофореза. Затем реакционную массу охлаждают до комнатной температуры и оставляют на 26 ч при +4ºС. Продукт отделяют, промывают изопропиловым спиртом, сушат. Выход 0,20 г (81%). Rf 0,44 (1). Е+51 мм. Т.пл. 231ºС. [M]+ 304,12. Спектр 1H-ЯМР (D2O): δ, м.д.: 2,48 (с, 4Н, CH2-Suc), 2,80-2,84 (т, 4Н, β-СН2-HA), 3,44-3,48 (т, 4Н, α-СН2-НА), 6,97 (с, 2Н, 5-СН-Im), 7,78 (с, 2Н, 2-СН-Im). Спектр ИК-Фурье (в таблице КВr, ν, см-1): 1634 (ν C=O амид I), 1583 (δ NH амид II), 1429 (-СН 2 -СО-). Найдено, %: С 6,57, N 27,18. С14Н20N6O2. Вычислено, %: C 55,25, H 6,62, N 27,61.
Пример 9
Бис-1,5-(N-этиламино-2-бензимидазолил)глутаровая кислота; (N,N'-бис-[2-(1Н-бензимидазол-2-ил)этил]пентандиамид) (соединение 7)
К раствору 8 г (0,06 моль) глутаровой кислоты в 500 мл безводного тетрагидрофурана прибавляют 23,4 г (0,145 моль) карбонилдиимидазола, перемешивают 2 ч. Затем к реакционной смеси добавляют 21,6 г (0,133 моль) бензимидазолил этиламин. Полученный раствор перемешивают 3ч и оставляют при комнатной температуре. Осадок продукта отделяют, промывают водой, сушат. Получают 21 г (82,9%). Rf 0,21 (2). Т.пл. 170-170,5ºС. [M+1]+ 419. Спектр 1H-ЯМР (ДМСО): δ, м.д.: 1,61-1,76 (м, 2H, СН2), 1,95-2,07 (т, 2H, CH2), 2,9-3,0 (т, 4H, 2CH2), 3,45-3,55 (кв., 4H, 2CH2), 7,06-7,14 (м, 4H, Ar), 7,39-7,54 (м, 4H, Ar), 7,98-8,08 (т, 2H, Ar), 11,6-12,7 (с, 2H, NH). ВЭЖХ в условиях Б, индивидуальный пик, время выхода 26,6 мин.
В соответствии с вышеуказанной методикой получены следующие соединения:
Номер соединения Структурная формула Физико-химические данные
Соединение 9
Figure 00000029
 Macc-спектр: [М+1]+=453. Спектр 1H-ЯМР: (400 МГц, ДМСО-d6): δ, м.д.: 1,65-1,77 (2H, м, СН2), 2,0-2,1 (2H, т, J=7,46, CH2), 3,16-3,26 (4H, т, J=6,97, 2CH2), 3,45-3,56 (4H, кв., J1=6,48, J2=5,87, 2CH2), 7,35-7,44 (1H, м, Ar), 7,44-7,52 (1H, м, Ar), 7,9-7,96 (2H, д, Ar, J=7,82), 7,9 6-8,02 (2H, т, NH, J=5,5), 8,02-8,07 (2H, д, Ar, J=7,82). ВЭЖХ в условиях Б, индивидуальный пик, время выхода 18,7 мин.
Исследование хелатирующей способности описываемых соединений
Предлагаемые соединения общей формулы I, как показали дальнейшие исследования, обладают способностью к комплексообразованию или хелатированию ионов металлов. Они имеют несколько функциональных групп, способных выступать в роли доноров электронов при комплексообразовании, например, карбоксильная группа, имидо-, амидогруппы, и представляют собой лиганды, специфически взаимодействующие с ионами металлов, например, с ионами цинка, меди, железа, кальция, магния.
Важной характеристикой способности лиганда к комплексообразованию являются константы диссоциации (pkn) исследуемых соединений в водном растворе. Величины pkn определяют, используя метод потенциометрического титрования. Расчет констант диссоциации проводят согласно методу Шварценбаха [Гринберг А.А., "Введение в химию комплексных соединений", изд.4-е, испр., Л., Химия, 1971].
Методы рН-потенциометрического титрования
Титрование проводилось на установке с использованием иономера лабораторного типа И 120.1. Созданная гальваническая ячейка состояла из двух электродов: индикаторного стеклянного и хлорсеребряного электрода сравнения. Значения рН определялись с точностью ±0,2.
Исходные 0,05 М растворы солей ионов металлов Mz+ готовили из нитратов цинка (Zn(NO3)2·6H2O), кальция (Ca(NO3)2·4H2O), сульфата меди (CuSO4·5H2O), хлорида магния (MgCl2·6H2O) и соли Мора ((NH4)2Fe(SO4)2·6H2O). Стандартизацию исходных растворов солей Mz+ производили методами комплексонометрического титрования с трилоном Б (Mz+=Zn2+, Cu2+, Mg2+, Ca2+), спектрофотометрически при 490 нм с помощью о-фенантролина (Mz+=Fe2+).
Типичная методика определения ступенчатых констант кислотной диссоциации (k1, . . ., kn) рН-метрическим титровнием по методу Шварценбаха
Навеску исследуемого соединения (3⋅10-4 моль) растворяли в 15,0 мл 0,5 М водного раствора KNO3. Полученный 0,02 М раствор при интенсивном перемешивании титровали 0,05 М водным раствором NaOH или HCl. Фиксировали в каждой точке титрования количество (V, мл) израсходованного титранта и рН раствора. Шаг титрования составлял 0,5 мл, вблизи точки эквивалентности - 0,2 мл. Титрование проводили до значений рН раствора 11,0-11,5. По кривой титрования рН=f(а) определяли соответствующее значению а=0,5 и/или а=1,5 значение рН раствора, а - количество прибавленных г-эквивалентов титранта в пересчете на 1 моль титруемого вещества.
Результаты определения констант кислотной диссоциации [pkn] по методу Шварценбаха исследуемых соединений представлены в таблице 3.
Таблица 3
Значения pk исследуемых соединений в водном растворе, рассчитанные по методу Шварценбаха (С 0,02 М, ионная сила раствора 0,5 (KNO 3 ), 22ºС)
Номер соединения рk1 рk2
2 7,11(1) 11,27(2)
3 6,88(1) 11,27(2)
11 7,16 (1) 11,89(2)
12 7,13 (1) 11,95(2)
(1) - титрование водным 0,05 М раствором HCl.
(2) - титрование водным 0,05 М раствором NaOH.
С учетом таких параметров, как количество исследуемого вещества, необходимого для потенциометрического титрования, методика его проведения и расчета констант, наиболее подходящим, информативным и простым является метод Бьеррума [Галактионов, М.А. Чистяков, В.Г. Севастьянов и др., "Ступенчатые константы устойчивости комплексов элементов III Б группы и лантаноидов с ацетилацетоном в водном растворе и произведения растворимости их триацетилацетонатов", Ж. Физ. Хим., 2004, т. 78, №9, с. 1596-1604].
Метод основывается на представлении о ступенчатости процесса комплексообразования. Главным допущением метода Бьеррума является предположение об образовании только моноядерных комплексов. Схематически процесс комплексообразования можно описать следующим образом:
M+L↔ML K1=[ML]/[M][L]
MLn-1+L↔MLn Kn=[MLn]/[MLn-1][L]
Согласно методу Бьеррума исследуемое соединение титруется дважды раствором NaOH: в отсутствие и в присутствии иона металла. Титрование проводят при высокой постоянной концентрации индифферентного электролита, обеспечивающей постоянную ионную силу раствора.
Для этих целей применяют хорошо растворимые соли, например, нитрат калия. Экспериментально находят концентрационные ступенчатые константы устойчивости (Kn). Кроме того, возможно получение информации о составе образующихся комплексов, а именно - максимально возможном числе присоединяемых лигандов (n).
Типичная методика определения ступенчатых констант устойчивости комплексов рН-метрическим титрованием по методу Бьеррума
Навеску исследуемого соединения (3⋅10-4 моль) растворяли в 14,0 мл 0,5 М водного раствора KNO3. При интенсивном перемешивании добавляли 1,0 мл (5⋅10-4 моль) 0,05 М водного раствора соли Mz+. Исследовали системы с соотношением Mz+ к L 1:6. Фиксировали значения рН раствора при совместном присутствии лиганда и ионов металла в растворе. Титрование смеси осуществляли 0,05 М водным раствором NaOH в широком интервале рН (до значений рН 11,0-11,5). Фиксировали в каждой точке титрования количество израсходованного титранта (VNaOH, мл) и рН раствора. В момент образования осадка, помутнения раствора или изменения его окраски фиксировали значение рН, характер изменения и объем раствора NaOH, пошедшего на титрование. Шаг титрования равен 0,25 мл. По кривой Бьеррума
Figure 00000030
=f(pA) при каждом полуцелочисленном значении функции образования
Figure 00000030
=n-0,5 определяли lgKn.
В настоящее время метод Бьеррума часто применяется для изучения комплексообразования. Этот метод предусматривает определение двух параметров - концентрации свободного лиганда в равновесных условиях - [L-] и функции образования
Figure 00000030
, представляющей собой среднее число лигандов, входящих в комплекс. Так, в любой момент титрования, используя экспериментальные данные, можно рассчитать [L-] (а именно, -lg[L-]=рА) и по уравнению (1) -
Figure 00000030
. Когда лиганд имеет несколько диссоциирующих групп, то в уравнении (1) KL соответствует значению константы диссоциации, имеющей наибольшее значение рk.
Из построенной кривой Бьеррума (кривой образования)
Figure 00000030
=f(pA) по уравнению (2) при каждом полуцелочисленном значении функции образования
Figure 00000030
=n-0,5 находят Kn. Таким образом, ступенчатая константа устойчивости будет равна обратной концентрации свободного лиганда в точке
Figure 00000031
=n-0,5. Соответственно, чем больше значение Kn, тем более устойчивым является комплексное соединение (хелат).
Figure 00000032
Figure 00000033
где
Figure 00000034
и
Figure 00000035
- общие концентрации присутствующих в растворе лиганда и металла, моль/л;
[L-] - концентрация свободных ионов лиганда, моль/л;
KL - константа кислотной диссоциации лиганда;
Figure 00000036
- объем раствора NaOH (
Figure 00000037
, моль/л) в любой момент титрования, добавленный к титруемой смеси Mz+ и L, л;
nL,
Figure 00000038
- количество вещества лиганда и соли Mz+ в титруемом растворе, моль.
Найденные по методу Бьеррума значения lgK1 для комплексов исследуемых соединений с ионами двухвалентных металлов, представлены в таблицах 4, 5. Выбор соотношения Mz+ к L, равного 1:6, обусловлен наличием данных о максимально возможном координационном числе для Zn(II) и Fe(II), равном шести, и для Cu(II) - равном четырем [Claudia A. Blindauer, M. Tahir Razi, Simon Parsons, Peter J. Sadler, Polyhedron, 2006, v. 25, р. 513-520].
Таблица 4
Первая константа устойчивости комплексов состава 1:1 исследуемых соединений с ионами двухвалентных металлов - lgK 1 , найденная по методу Бьеррума (водный раствор, C L =0,02 M, соотношение M z+ к L 1:6, ионная сила 0,5 (KNO 3 ), 22ºС)
Номер соединения Первая константа устойчивости комплексов состава 1:1 исследуемых соединений с ионами двухвалентных металлов - lgK1
Zn(II) Cu(II) Fe(II) Fe(III) Mg(II) Ca(II)
2 4,84 4,17 5,08 5,29 2,59 2,06
3 5,40 5,32 5,95 6,59 4,36 4,57
11 5,05 4,39 6,27 6,60 2,82
Figure 00000030
<0,5
12 5,46 4,62 6,40 6,10 3,72 3,60
Таблица 5
Ступенчатые константы устойчивости комплексов состава 1:1 исследуемых соединений с ионами цинка, найденные по методу Бьеррума (водный раствор, C L =0,02 M, соотношение M z+ к L 1:6, ионная сила раствора 0,5 (KNO 3 ), 22ºС)
Номер соединения Ступенчатые константы устойчивости комплексов состава 1:1 исследуемых соединений с ионами цинка
Первая константа устойчивости, lgK1 Вторая константа устойчивости, lgK2 Третья константа устойчивости, lgK3
2 4,84 4,50 2,60
3 5,40 5,05 3,80
6 5,62 5,15 4,04
8 6,25 5,80 5,05
10 5,50 5,24 4,48
11 5,05 4,70 2,87
12 5,46 5,03 3,38
Таким образом, проведенные исследования показали, что испытанные соединения - производные бисамидов дикарбоновых кислот, являются эффективными комплексообразователями, для большинства из которых найдены высокие значения lgK1≥5 по отношению к ионам переходных металлов. При этом наблюдается несколько повышенная комплексообразующая способность предлагаемых соединений общей формулы I по отношению к ионам железа.

Claims (356)

1. Производные бисамидов дикарбоновых кислот общей формулы I:
Figure 00000039
,
в которой
R1 представляет собой 5-членную ненасыщенную гетероциклическую группу, содержащую 2 гетероатома, выбранных из N и/или S, необязательно конденсированную с 6-членной ненасыщенной циклической группой;
R2 представляет собой группу -С(О)-R3-C(O)-, где R3 представляет собой группу
-(CH2)n-, необязательно замещенную одним или двумя С1-С6 алкилами, или фенил,
n представляет собой целое число от 0 до 4;
или их фармацевтически приемлемые соли,
при условии, что соединение не является соединением, в котором:
R1 представляет собой
Figure 00000040
и R2 представляет собой группу
-С(О)-(CH2)3-C(O)-; или
соединением, в котором
R1 представляет собой
Figure 00000041
и R2 представляет собой группу
-С(О)-(CH2)4-C(O)-.
2. Соединение по п.1, где
R1 представляет собой группу, выбранную из
Figure 00000042
Figure 00000043
Figure 00000044
Figure 00000045
Figure 00000046
R2 представляет собой группу, выбранную из -С(О)-(CH2)0-C(O)-,
-С(О)-(CH2)1-C(O)-, -С(О)-(CH2)2-C(O)-, -С(О)-(CH2)3-C(O)-, -С(О)-(CH2)4-C(O)-,
-С(О)-CH2-СН(СН3)-СН2-C(O)-, -С(О)-CH2-С(СН3)2-СН2-C(O)-, или группу
Figure 00000047
,
Figure 00000048
,
Figure 00000049
.
3. Хелатор, представляющий собой производное бисамидов дикарбоновых кислот общей формулы I:
Figure 00000039
,
в которой
R1 представляет собой 5-членную ненасыщенную гетероциклическую группу, содержащую 2 гетероатома, выбранных из N и/или S, необязательно конденсированную с 6-членной ненасыщенной циклической группой;
R2 представляет собой группу -С(О)-R3-C(O)-, где R3 представляет собой группу
-(CH2)n-, необязательно замещенную одним или двумя С1-С6 алкилами, или фенил,
n представляет собой целое число от 0 до 4;
или их фармацевтически приемлемые соли,
обладающий способностью хелатировать ионы металлов, выбранных из Zn, Сu, Fe, Mg и Ca.
4. Лекарственное средство для профилактики и/или лечения вирусных заболеваний, представляющее собой соединение общей формулы I:
Figure 00000039
,
в которой
R1 представляет собой 5-членную ненасыщенную гетероциклическую группу, содержащую 2 гетероатома, выбранных из N и/или S, необязательно конденсированную с 6-членной ненасыщенной циклической группой;
R2 представляет собой группу -С(О)-R3-C(O)-, где R3 представляет собой группу
-(CH2)n-, необязательно замещенную одним или двумя С1-С6 алкилами, или фенил,
n представляет собой целое число от 0 до 4;
или его фармацевтически приемлемые соли.
5. Лекарственное средство для профилактики и/или лечения сердечно-сосудистых заболеваний, представляющее собой соединение общей формулы I:
Figure 00000039
,
в которой
R1 представляет собой 5-членную ненасыщенную гетероциклическую группу, содержащую 2 гетероатома, выбранных из N и/или S, необязательно конденсированную с 6-членной ненасыщенной циклической группой;
R2 представляет собой группу -С(О)-R3-C(O)-, где R3 представляет собой группу
-(CH2)n-, необязательно замещенную одним или двумя С1-С6 алкилами, или фенил,
n представляет собой целое число от 0 до 4;
или его фармацевтически приемлемые соли.
6. Лекарственное средство по п.5, где сердечно-сосудистые заболевания вызваны кардиотоксичностью цитостатиков, отложением холестерина, повышенным кровяным давлением.
7. Лекарственное средство, обладающее антиоксидантным действием для профилактики и/или лечения заболеваний, связанных с металлозависимыми реакциями свободнорадикального окисления, представляющее собой соединение общей формулы I:
Figure 00000039
,
в которой
R1 представляет собой 5-членную ненасыщенную гетероциклическую группу, содержащую 2 гетероатома, выбранных из N и/или S, необязательно конденсированную с 6-членной ненасыщенной циклической группой;
R2 представляет собой группу -С(О)-R3-C(O)-, где R3 представляет собой группу
-(CH2)n-, необязательно замещенную одним или двумя С1-С6 алкилами, или фенил,
n представляет собой целое число от 0 до 4;
или его фармацевтически приемлемые соли.
8. Лекарственное средство по п.7, где заболевания, связанные с металлозависимыми реакциями свободнорадикального окисления, представляют собой геронтологические заболевания, такие как катаракта, заболевания сетчатки, пигментация кожи; последствия инсульта; атеросклероз; воспалительные заболевания, такие как остеоартрит, ревматоидный артрит.
9. Лекарственное средство для профилактики и/или лечения диабета и его сосудистых осложнений, представляющее собой соединение общей формулы I:
Figure 00000039
,
в которой
R1 представляет собой 5-членную ненасыщенную гетероциклическую группу, содержащую 2 гетероатома, выбранных из N и/или S, необязательно конденсированную с 6-членной ненасыщенной циклической группой;
R2 представляет собой группу -С(О)-R3-C(O)-, где R3 представляет собой группу
-(CH2)n-, необязательно замещенную одним или двумя С1-С6 алкилами, или фенил,
n представляет собой целое число от 0 до 4;
или его фармацевтически приемлемые соли.
10. Лекарственное средство для профилактики и/или лечения онкологических заболеваний, представляющее собой соединение общей формулы I:
Figure 00000039
,
в которой
R1 представляет собой 5-членную ненасыщенную гетероциклическую группу, содержащую 2 гетероатома, выбранных из N и/или S, необязательно конденсированную с 6-членной ненасыщенной циклической группой;
R2 представляет собой группу -С(О)-R3-C(O)-, где R3 представляет собой группу
-(CH2)n-, необязательно замещенную одним или двумя С1-С6 алкилами, или фенил,
n представляет собой целое число от 0 до 4;
или его фармацевтически приемлемые соли.
11. Лекарственное средство для профилактики и/или лечения железоизбыточной анемии, поздней порфирии, представляющее собой соединение общей формулы I:
Figure 00000039
,
в которой
R1 представляет собой 5-членную ненасыщенную гетероциклическую группу, содержащую 2 гетероатома, выбранных из N и/или S, необязательно конденсированную с 6-членной ненасыщенной циклической группой;
R2 представляет собой группу -С(О)-R3-C(O)-, где R3 представляет собой группу
-(CH2)n-, необязательно замещенную одним или двумя С1-С6 алкилами, или фенил,
n представляет собой целое число от 0 до 4;
или его фармацевтически приемлемые соли.
12. Лекарственное средство для профилактики и/или лечения отравлений солями переходных металлов, представляющее собой соединение общей формулы I:
Figure 00000039
,
в которой
R1 представляет собой 5-членную ненасыщенную гетероциклическую группу, содержащую 2 гетероатома, выбранных из N и/или S, необязательно конденсированную с 6-членной ненасыщенной циклической группой;
R2 представляет собой группу -С(О)-R3-C(O)-, где R3 представляет собой группу
-(CH2)n-, необязательно замещенную одним или двумя С1-С6 алкилами, или фенил,
n представляет собой целое число от 0 до 4;
или его фармацевтически приемлемые соли.
13. Фармацевтическая композиция для профилактики и/или лечения вирусных заболеваний, включающая эффективное количество соединения общей формулы I:
Figure 00000039
,
в которой
R1 представляет собой 5-членную ненасыщенную гетероциклическую группу, содержащую 2 гетероатома, выбранных из N и/или S, необязательно конденсированную с 6-членной ненасыщенной циклической группой;
R2 представляет собой группу -С(О)-R3-C(O)-, где R3 представляет собой группу
-(CH2)n-, необязательно замещенную одним или двумя С1-С6 алкилами, или фенил,
n представляет собой целое число от 0 до 4;
или его фармацевтически приемлемой соли, и фармацевтически приемлемый носитель.
14. Фармацевтическая композиция по п.13, где вирусное заболевание вызвано вирусом гепатита С, вирусом папилломы человека, ВИЧ или онкогенными РНК вирусами, такими как вирус лейкемии.
15. Фармацевтическая композиция для профилактики и/или лечения сердечно-сосудистых заболеваний, включающая эффективное количество соединения общей формулы I:
Figure 00000039
, в которой
R1 представляет собой 5-членную ненасыщенную гетероциклическую группу, содержащую 2 гетероатома, выбранных из N и/или S, необязательно конденсированную с 6-членной ненасыщенной циклической группой;
R2 представляет собой группу -С(О)-R3-C(O)-, где R3 представляет собой группу
-(CH2)n-, необязательно замещенную одним или двумя С1-С6 алкилами, или фенил,
n представляет собой целое число от 0 до 4;
или его фармацевтически приемлемой соли, и фармацевтически приемлемый носитель.
16. Фармацевтическая композиция по п.15, где сердечно-сосудистые заболевания вызваны кардиотоксичностью цитостатиков, отложением холестерина, повышенным кровяным давлением.
17. Фармацевтическая композиция, обладающая антиоксидантным действием, для профилактики и/или лечения заболеваний, связанных с металлозависимыми реакциями свободнорадикального окисления,
включающая эффективное количество соединения общей формулы I:
Figure 00000039
,
в которой
R1 представляет собой 5-членную ненасыщенную гетероциклическую группу, содержащую 2 гетероатома, выбранных из N и/или S, необязательно конденсированную с 6-членной ненасыщенной циклической группой;
R2 представляет собой группу -С(О)-(CH2)n-C(O)-, необязательно R2 представляет собой группу -С(О)-R3-C(O)-, где R3 представляет собой группу -(CH2)n-, необязательно замещенную одним или двумя С1-С6 алкилами, или фенил,
n представляет собой целое число от 0 до 4;
или его фармацевтически приемлемой соли, и фармацевтически приемлемый носитель.
18. Фармацевтическая композиция по п.17, где заболевания, связанные с металлозависимыми реакциями свободнорадикального окисления, представляют собой геронтологические заболевания, такие как катаракта, заболевания сетчатки, пигментация кожи; последствия инсульта; атеросклероз; воспалительные заболевания, такие как остеоартрит, ревматоидный артрит.
19. Фармацевтическая композиция для профилактики и/или лечения диабета и его сосудистых осложнений, включающая эффективное количество соединения общей формулы I:
Figure 00000039
,
в которой
R1 представляет собой 5-членную ненасыщенную гетероциклическую группу, содержащую 2 гетероатома, выбранных из N и/или S, необязательно конденсированную с 6-членной ненасыщенной циклической группой;
R2 представляет собой группу -С(О)-R3-C(O)-, где R3 представляет собой группу
-(CH2)n-, необязательно замещенную одним или двумя С1-С6 алкилами, или фенил,
n представляет собой целое число от 0 до 4;
или его фармацевтически приемлемой соли, и фармацевтически приемлемый носитель.
20. Фармацевтическая композиция для профилактики и/или лечения онкологических заболеваний, включающая эффективное количество соединения общей формулы I:
Figure 00000039
,
в которой
R1 представляет собой 5-членную ненасыщенную гетероциклическую группу, содержащую 2 гетероатома, выбранных из N и/или S, необязательно конденсированную с 6-членной ненасыщенной циклической группой;
R2 представляет собой группу -С(О)-R3-C(O)-, где R3 представляет собой группу
-(CH2)n-, необязательно замещенную одним или двумя С1-С6 алкилами, или фенил,
n представляет собой целое число от 0 до 4;
или его фармацевтически приемлемой соли, и фармацевтически приемлемый носитель.
21. Фармацевтическая композиция для профилактики и/или лечения железоизбыточной анемии, поздней порфирии, включающая эффективное количество соединения общей формулы I:
Figure 00000050
,
в которой
R1 представляет собой 5-членную ненасыщенную гетероциклическую группу, содержащую 2 гетероатома, выбранных из N и/или S, необязательно конденсированную с 6-членной ненасыщенной циклической группой;
R2 представляет собой группу -С(О)-R3-C(O)-, где R3 представляет собой группу
-(CH2)n-, необязательно замещенную одним или двумя С1-С6 алкилами, или фенил,
n представляет собой целое число от 0 до 4;
или его фармацевтически приемлемой соли, и фармацевтически приемлемый носитель.
22. Фармацевтическая композиция для профилактики и/или лечения отравлений солями переходных металлов, включающая эффективное количество соединения общей формулы I:
Figure 00000050
,
в которой
R1 представляет собой 5-членную ненасыщенную гетероциклическую группу, содержащую 2 гетероатома, выбранных из N и/или S, необязательно конденсированную с 6-членной ненасыщенной циклической группой;
R2 представляет собой группу -С(О)-R3-C(O)-, где R3 представляет собой группу
-(CH2)n-, необязательно замещенную одним или двумя С1-С6 алкилами, или фенил,
n представляет собой целое число от 0 до 4;
или его фармацевтически приемлемой соли, и фармацевтически приемлемый носитель.
23. Применение соединения общей формулы I:
Figure 00000050
,
в которой
R1 представляет собой 5-членную ненасыщенную гетероциклическую группу, содержащую до 2 гетероатомов, выбранных из N и/или S, необязательно конденсированную с 6-членной ненасыщенной циклической группой;
R2 представляет собой группу -С(О)-(CH2)n-C(O)-, необязательно R2 представляет собой группу -С(О)-R3-C(O)-, где R3 представляет собой группу -(CH2)n-, необязательно замещенную одним или двумя С1-С6 алкилами, или фенил,
n представляет собой целое число от 0 до 4;
или его фармацевтически приемлемой соли
для профилактики и/или лечения вирусных заболеваний.
24. Применение соединения общей формулы I:
Figure 00000050
,
в которой
R1 представляет собой 5-членную ненасыщенную гетероциклическую группу, содержащую 2 гетероатома, выбранных из N и/или S, необязательно конденсированную с 6-членной ненасыщенной циклической группой;
R2 представляет собой группу -С(О)-R3-C(O)-, где R3 представляет собой группу
-(CH2)n-, необязательно замещенную одним или двумя С1-С6 алкилами, или фенил,
n представляет собой целое число от 0 до 4;
или его фармацевтически приемлемой соли
для профилактики и/или лечения сердечно-сосудистых заболеваний.
25. Применение по п.24, где сердечно-сосудистые заболевания вызваны кардиотоксичностью цитостатиков, отложением холестерина, повышенным кровяным давлением.
26. Применение соединения общей формулы I:
Figure 00000050
,
в которой
R1 представляет собой 5-членную ненасыщенную гетероциклическую группу, содержащую 2 гетероатома, выбранных из N и/или S, необязательно конденсированную с 6-членной ненасыщенной циклической группой;
R2 представляет собой группу -С(О)-R3-C(O)-, где R3 представляет собой группу
-(CH2)n-, необязательно замещенную одним или двумя С1-С6 алкилами, или фенил,
n представляет собой целое число от 0 до 4;
или его фармацевтически приемлемой соли
для получения лекарственного средства, обладающего антиоксидантным действием, для профилактики и/или лечения заболеваний, связанных с металлозависимыми реакциями свободнорадикального окисления.
27. Применение по п.26, где заболевания, связанные с металлозависимыми реакциями свободнорадикального окисления, представляют собой геронтологические заболевания, такие как катаракта, заболевания сетчатки, пигментация кожи; последствия инсульта; атеросклероз; воспалительные заболевания, такие как остеоартрит, ревматоидный артрит.
28. Применение соединения общей формулы I:
Figure 00000050
,
в которой
R1 представляет собой 5-членную ненасыщенную гетероциклическую группу, содержащую 2 гетероатома, выбранных из N и/или S, необязательно конденсированную с 6-членной ненасыщенной циклической группой;
R2 представляет собой группу -С(О)-R3-C(O)-, где R3 представляет собой группу
-(CH2)n-, необязательно замещенную одним или двумя С1-С6 алкилами, или фенил,
n представляет собой целое число от 0 до 4;
или его фармацевтически приемлемой соли
для профилактики и/или лечения диабета и его сосудистых осложнений.
29. Применение соединения общей формулы I:
Figure 00000050
,
в которой
R1 представляет собой 5-членную ненасыщенную гетероциклическую группу, содержащую 2 гетероатома, выбранных из N и/или S, необязательно конденсированную с 6-членной ненасыщенной циклической группой;
R2 представляет собой группу -С(О)-R3-C(O)-, где R3 представляет собой группу
-(CH2)n-, необязательно замещенную одним или двумя С1-С6 алкилами, или фенил,
n представляет собой целое число от 0 до 4;
или его фармацевтически приемлемой соли
для профилактики и/или лечения онкологических заболеваний.
30. Применение соединения общей формулы I:
Figure 00000050
,
в которой
R1 представляет собой 5-членную ненасыщенную гетероциклическую группу, содержащую 2 гетероатома, выбранных из N и/или S, необязательно конденсированную с 6-членной ненасыщенной циклической группой;
R2 представляет собой группу -С(О)-R3-C(O)-, где R3 представляет собой группу
-(CH2)n-, необязательно замещенную одним или двумя С1-С6 алкилами, или фенил,
n представляет собой целое число от 0 до 4;
или его фармацевтически приемлемой соли
для профилактики и/или лечения железоизбыточной анемии, поздней порфирии.
31. Применение соединения общей формулы I:
Figure 00000050
,
в которой
R1 представляет собой 5-членную ненасыщенную гетероциклическую группу, содержащую 2 гетероатома, выбранных из N и/или S, необязательно конденсированную с 6-членной ненасыщенной циклической группой;
R2 представляет собой группу -С(О)-R3-C(O)-, где R3 представляет собой группу
-(CH2)n-, необязательно замещенную одним или двумя С1-С6 алкилами, или фенил,
n представляет собой целое число от 0 до 4;
или его фармацевтически приемлемой соли
для профилактики и/или лечения отравлений солями переходных металлов.
32. Способ профилактики и/или лечения вирусных заболеваний, включающий введение эффективного количества соединения общей формулы I:
Figure 00000050
,
в которой
R1 представляет собой 5-членную ненасыщенную гетероциклическую группу, содержащую 2 гетероатома, выбранных из N и/или S, необязательно конденсированную с 6-членной ненасыщенной циклической группой;
R2 представляет собой группу -С(О)-R3-C(O)-, где R3 представляет собой группу
-(CH2)n-, необязательно замещенную одним или двумя С1-С6 алкилами, или фенил,
n представляет собой целое число от 0 до 4;
или его фармацевтически приемлемой соли.
33. Способ профилактики и/или лечения сердечно-сосудистых заболеваний, включающий введение эффективного количества соединения общей формулы I:
Figure 00000050
,
в которой
R1 представляет собой 5-членную ненасыщенную гетероциклическую группу, содержащую 2 гетероатома, выбранных из N и/или S, необязательно конденсированную с 6-членной ненасыщенной циклической группой;
R2 представляет собой группу -С(О)-R3-C(O)-, где R3 представляет собой группу
-(CH2)n-, необязательно замещенную одним или двумя С1-С6 алкилами, или фенил,
n представляет собой целое число от 0 до 4;
или его фармацевтически приемлемой соли.
34. Способ по п.33, где сердечно-сосудистые заболевания вызваны кардиотоксичностью цитостатиков, отложением холестерина, повышенным кровяным давлением.
35. Способ профилактики и/или лечения заболеваний, связанных с металлозависимыми реакциями свободнорадикального окисления, включающий введение эффективного количества соединения общей формулы I:
Figure 00000050
,
в которой
R1 представляет собой 5-членную ненасыщенную гетероциклическую группу, содержащую 2 гетероатома, выбранных из N и/или S, необязательно конденсированную с 6-членной ненасыщенной циклической группой;
R2 представляет собой группу -С(О)-R3-C(O)-, где R3 представляет собой группу
-(CH2)n-, необязательно замещенную одним или двумя С1-С6 алкилами, или фенил,
n представляет собой целое число от 0 до 4;
или его фармацевтически приемлемой соли.
36. Способ по п.35, где заболевания, связанные с металлозависимыми реакциями свободнорадикального окисления, представляют собой геронтологические заболевания, такие как катаракта, заболевания сетчатки, пигментация кожи; последствия инсульта; атеросклероз; воспалительные заболевания, такие как остеоартрит, ревматоидный артрит.
37. Способ профилактики и/или лечения диабета и его сосудистых осложнений, включающий введение эффективного количества соединения общей формулы I:
Figure 00000050
,
в которой
R1 представляет собой 5-членную ненасыщенную гетероциклическую группу, содержащую 2 гетероатома, выбранных из N и/или S, необязательно конденсированную с 6-членной ненасыщенной циклической группой;
R2 представляет собой группу -С(О)-R3-C(O)-, где R3 представляет собой группу
-(CH2)n-, необязательно замещенную одним или двумя С1-С6 алкилами, или фенил,
n представляет собой целое число от 0 до 4;
или его фармацевтически приемлемой соли.
38. Способ профилактики и/или лечения онкологических заболеваний, включающий введение эффективного количества соединения общей формулы I:
Figure 00000050
,
в которой
R1 представляет собой 5-членную ненасыщенную гетероциклическую группу, содержащую 2 гетероатома, выбранных из N и/или S, необязательно конденсированную с 6-членной ненасыщенной циклической группой;
R2 представляет собой группу -С(О)-R3-C(O)-, где R3 представляет собой группу
-(CH2)n-, необязательно замещенную одним или двумя С1-С6 алкилами, или фенил,
n представляет собой целое число от 0 до 4;
или его фармацевтически приемлемой соли.
39. Способ профилактики и/или лечения железоизбыточной анемии, поздней порфирии, включающий введение эффективного количества соединения общей формулы I:
Figure 00000050
,
в которой
R1 представляет собой 5-членную ненасыщенную гетероциклическую группу, содержащую 2 гетероатома, выбранных из N и/или S, необязательно конденсированную с 6-членной ненасыщенной циклической группой;
R2 представляет собой группу -С(О)-R3-C(O)-, где R3 представляет собой группу
-(CH2)n-, необязательно замещенную одним или двумя С1-С6 алкилами, или фенил,
n представляет собой целое число от 0 до 4;
или его фармацевтически приемлемой соли.
40. Способ профилактики и/или лечения отравлений солями переходных металлов, включающий введение эффективного количества соединения по общей формулы I:
Figure 00000050
,
в которой
R1 представляет собой: 5-членную ненасыщенную гетероциклическую группу, содержащую 2 гетероатома, выбранных из N и/или S, необязательно конденсированную с 6-членной ненасыщенной циклической группой;
R2 представляет собой группу -С(О)-R3-C(O)-, где R3 представляет собой группу
-(CH2)n-, необязательно замещенную одним или двумя С1-С6 алкилами, или фенил,
n представляет собой целое число от 0 до 4;
или его фармацевтически приемлемой соли.
41. Способ получения производных бисамидов дикарбоновых кислот общей формулы I:
Figure 00000050
,
в которой
R1 представляет собой 5-членную ненасыщенную гетероциклическую группу, содержащую 2 гетероатома, выбранных из N и/или S, необязательно конденсированную с 6-членной ненасыщенной циклической группой;
R2 представляет собой группу -С(О)-R3-C(O)-, где R3 представляет собой группу
-(CH2)n-, необязательно замещенную одним или двумя С1-С6 алкилами, или фенил,
n представляет собой целое число от 0 до 4;
включающий конденсацию дикарбоновой кислоты общей формулы II:
R4O-C(O)-R3-C(O)-OR4,
где R3 представляет собой группу -(CH2)n-, необязательно замещенную одним или двумя С1-С6 алкилами, или фенил,
n представляет собой целое число от 0 до 4,
R4 представляет собой водород, С1-С6 алкил,
и амина общей формулы III:
NH2-(CH2)2-R1,
где R1 представляет собой 5-членную ненасыщенную гетероциклическую группу, содержащую о 2 гетероатома, выбранных из N и/или S, необязательно конденсированную с 6-членной ненасыщенной циклической группой;
при нагревании, необязательно в присутствии растворителя.
42. Способ по п.41, в котором в качестве растворителя используют диметиловый или диэтиловый эфир дикарбоновой кислоты и нагревание осуществляют до 150-170°С.
43. Способ по п.42, в котором конденсацию проводят в растворе изоамилового спирта при кипячении.
44. Способ получения производных бисамидов дикарбоновых кислот общей формулы I:
Figure 00000050
,
в которой
R1 представляет собой 5-членную ненасыщенную гетероциклическую группу, содержащую 2 гетероатома, выбранных из N и/или S, необязательно конденсированную с 6-членной ненасыщенной циклической группой;
R2 представляет собой группу -С(О)-R3-C(O)-, где R3 представляет собой группу
-(CH2)n-, необязательно замещенную одним или двумя С1-С6 алкилами, или фенил,
n представляет собой целое число от 0 до 4;
включающий взаимодействие дикарбоновой кислоты общей формулы II:
R4O-C(O)-R3-C(O)-OR4,
где R3 представляет собой группу -(CH2)n-, необязательно замещенную одним или двумя С1-С6 алкилами, или фенил,
n представляет собой целое число от 0 до 4,
R4 представляет собой водород,
с N-гидроксисукцинимидом в присутствии N,N'-дициклогексилкарбодиимида в N,N-диметилформамиде с получением соответствующего бис-N-оксисукцинимидного эфира, общей формулы IV:
Figure 00000051
,
который конденсируют с амином общей формулы III:
NH2-(CH2)2-R1,
где R1 представляет собой 5-членную ненасыщенную гетероциклическую группу, содержащую 2 гетероатома, выбранных из N и/или S, необязательно конденсированную с 6-членной ненасыщенной циклической группой.
45. Способ по п.44, где конденсацию проводят при охлаждении до температуры 0-5°С.
46. Способ получения производных бисамидов дикарбоновых кислот общей формулы I:
Figure 00000050
,
в которой
R1 представляет собой 5-членную ненасыщенную гетероциклическую группу, содержащую 2 гетероатома, выбранных из N и/или S, необязательно конденсированную с 6-членной ненасыщенной циклической группой;
R2 представляет собой группу -С(О)-R3-C(O)-, где R3 представляет собой группу
-(CH2)n-, необязательно замещенную одним или двумя С1-С6 алкилами, или фенил,
n представляет собой целое число от 0 до 4;
включающий взаимодействие эфира дикарбоновой кислоты общей формулы II:
R4O-C(O)-R3-C(O)-OR4,
где R3 представляет собой группу -(CH2)n-, необязательно замещенную одним или двумя С1-С6 алкилами, или фенил,
n представляет собой целое число от 0 до 4,
R4 представляет собой С1-С6 алкил,
с гидразингидратом в органическом растворителе с получением бисгидразида общей формулы V:
Н2N-NH-C(O)-R3-C(O)-NH-NH2,
обработку бисгидразида нитритом натрия в кислой среде при температуре около 0ºС с получением бисазида общей формулы VI:
N--N+=N-C(O)-R3-C(O)-N=N+-N-,
конденсацию азида с амином общей формулы III:
NH2-(CH2)2-R1,
где R1 представляет собой 5-членную ненасыщенную гетероциклическую группу, содержащую 2 гетероатома, выбранных из N и/или S, необязательно конденсированную с 6-членной ненасыщенной циклической группой в органическом растворителе.
47. Способ по п.46, в котором в качестве органического растворителя используют спирты, предпочтительно изопропанол.
48. Способ получения производных бисамидов дикарбоновых кислот общей формулы I:
Figure 00000050
,
в которой
R1 представляет собой 5-членную ненасыщенную гетероциклическую группу, содержащую 2 гетероатома, выбранных из N и/или S, необязательно конденсированную с 6-членной ненасыщенной циклической группой;
R2 представляет собой группу -С(О)-R3-C(O)-, где R3 представляет собой группу
-(CH2)n-, необязательно замещенную одним или двумя С1-С6 алкилами, или фенил,
n представляет собой целое число от 0 до 4;
включающий конденсацию имида общей формулы VII:
Figure 00000052
,
где R3 представляет собой группу -(CH2)n-, необязательно замещенную одним или двумя С1-С6 алкилами, n представляет собой целое число от 0 до 4,
с эквимолярным количеством амина общей формулы III:
NH2-(CH2)2-R1,
где R1 представляет собой 5-членную ненасыщенную гетероциклическую группу, содержащую 2 гетероатома, выбранных из N и/или S, необязательно конденсированную с 6-членной ненасыщенной циклической группой;
в органическом растворителе при нагревании.
49. Способ по п.48, в котором в качестве органического растворителя используют спирты, предпочтительно изопропанол, и конденсацию проводят при кипячении.
50. Способ получения производных бисамидов дикарбоновых кислот общей формулы I:
Figure 00000053
,
в которой
R1 представляет собой 5-членную ненасыщенную гетероциклическую группу, содержащую 2 гетероатома, выбранных из N и/или S, необязательно конденсированную с 6-членной ненасыщенной циклической группой;
R2 представляет собой группу -С(О)-R3-C(O)-, где R3 представляет собой группу
-(CH2)n-, необязательно замещенную одним или двумя С1-С6 алкилами, или фенил,
n представляет собой целое число от 0 до 4;
включающий взаимодействие дикарбоновой кислоты общей формулы II:
R4O-C(O)-R3-C(O)-OR4,
где R3 представляет собой группу -(CH2)n-, необязательно замещенную одним или двумя С1-С6 алкилами, или фенил,
n представляет собой целое число от 0 до 4,
R4 представляет собой водород,
и амина общей формулы III:
NH2-(CH2)2-R1,
где R1 представляет собой 5-членную ненасыщенную гетероциклическую группу, содержащую 2 гетероатома, выбранных из N и/или S, необязательно конденсированную с 6-членной ненасыщенной циклической группой;
при молярном соотношении 1:2-2,5 в растворе тетрагидрофурана в присутствии конденсирующего агента.
51. Способ по п.50, в котором в качестве конденсирующего агента используют карбонилдиимидазол.
RU2013116822A 2013-04-12 2013-04-12 Производные бисамидов дикарбоновых кислот, их применение, фармацевтическая композиция на их основе, способы их получения RU2665688C2 (ru)

Priority Applications (40)

Application Number Priority Date Filing Date Title
RU2013116822A RU2665688C2 (ru) 2013-04-12 2013-04-12 Производные бисамидов дикарбоновых кислот, их применение, фармацевтическая композиция на их основе, способы их получения
PCT/RU2014/000265 WO2014168523A1 (ru) 2013-04-12 2014-04-10 Производные бисамидов дикарбоновых кислот, их применение, фармацевтическая композиция на их основе, способы их получения
CN201811167650.XA CN109336819B (zh) 2013-04-12 2014-04-10 二羧酸双酰胺衍生物、其用途和基于其的药物组合物
BR112015025675-9A BR112015025675B1 (pt) 2013-04-12 2014-04-10 Derivados do tipo bisamida de ácido dicarboxílico, seu método de produção, seu uso e composição farmacêutica que os compreendem
CN201480027307.9A CN105358548A (zh) 2013-04-12 2014-04-10 二羧酸双酰胺衍生物、其用途、基于其的药物组合物和用于生产二羧酸双酰胺衍生物的方法
KR1020157032328A KR102218134B1 (ko) 2013-04-12 2014-04-10 디카복실산 비스아미드 유도체, 이의 용도, 이를 기반으로 하는 약제학적 조성물, 및 디카복실산 비스아미드 유도체를 제조하기 위한 방법
PL14782759T PL2985284T3 (pl) 2013-04-12 2014-04-10 Pochodne bisamidu kwasu dikarboksylowego, ich zastosowanie, skład farmaceutyczny oparty na nich i sposoby wytwarzania pochodnych bisamidu kwasu dikarboksylowego
SG10202008505VA SG10202008505VA (en) 2013-04-12 2014-04-10 Dicarboxylic acid bisamide derivatives, use thereof, pharmaceutical composition based thereon, and methods for producing dicarboxylic acid bisamide derivatives
EA201992275A EA039440B1 (ru) 2013-04-12 2014-04-10 Производное бисамидов дикарбоновых кислот
MX2015014213A MX2015014213A (es) 2013-04-12 2014-04-10 Derivados de bisamida del ácido dicarboxilico, uso de los mismos. composición farmacéutica a base de los mismos, y métodos para producir derivados de bisamida del ácido dicarboxílico.
AU2014251443A AU2014251443C1 (en) 2013-04-12 2014-04-10 Dicarboxylic acid bisamide derivatives, use thereof, pharmaceutical composition based thereon and methods for producing dicarboxylic acid bisamide derivatives
EA202190774A EA202190774A3 (ru) 2013-04-12 2014-04-10 Производные бисамидов дикарбоновых кислот, их применение, фармацевтическая композиция на их основе, способы их получения
CN201811167688.7A CN109096199B (zh) 2013-04-12 2014-04-10 二羧酸双酰胺衍生物、其用途和基于其的药物组合物
EA202190775A EA202190775A1 (ru) 2013-04-12 2014-04-10 Производные бисамидов дикарбоновых кислот, их применение, фармацевтическая композиция на их основе, способы их получения
DK14782759.6T DK2985284T3 (da) 2013-04-12 2014-04-10 Dicarboxylsyre bisamid derivater, brug heraf, farmaceutiske sammensætninger baseret derpå og metoder til fremstilling af dicarboxylsyre bisamid derivater
RS20220090A RS62889B1 (sr) 2013-04-12 2014-04-10 Derivati bisamida dikarboksilne kiseline, njihova upotreba, na njima zasnovana farmaceutska supstanca i postupci za proizvodnju derivata bisamida dikarboksilne kiseline
EP14782759.6A EP2985284B1 (en) 2013-04-12 2014-04-10 Dicarboxylic acid bisamide derivatives, use thereof, pharmaceutical composition based thereon and methods for producing dicarboxylic acid bisamide derivatives
JP2016507513A JP6760837B2 (ja) 2013-04-12 2014-04-10 ジカルボン酸ビスアミド誘導体、その使用、それに基づく医薬組成物およびジカルボン酸ビスアミド誘導体の製造方法
HUE14782759A HUE057209T2 (hu) 2013-04-12 2014-04-10 Dikarbonsav-biszamid származékok, azok alkalmazása, azokon alapuló gyógyászati készítmények és eljárások dikarbonsav-biszamid származékok elõállítására
LTEPPCT/RU2014/000265T LT2985284T (lt) 2013-04-12 2014-04-10 Dikarboksirūgšties bis-amido dariniai, jų panaudojimas, farmacinė kompozicija jų pagrindu ir dikarboksirūgšties bis-amido darinių gavimo būdai
SI201431938T SI2985284T1 (sl) 2013-04-12 2014-04-10 Bisamidni derivati dikarboksilne kisline, njihova uporaba, farmacevtska kompozicija na njihovi osnovi in metode za proizvajanje bisamidnih derivatov dikarboksilne kisline
HRP20220103TT HRP20220103T1 (hr) 2013-04-12 2014-04-10 Derivati bisamida dikarboksilne kiseline, njihova uporaba, na njima temeljen farmaceutski sastav i postupci za proizvodnju derivata bisamida dikarboksilne kiseline
PT147827596T PT2985284T (pt) 2013-04-12 2014-04-10 Derivados de ácidos dicarboxílicos bisamida, sua utilização, composição farmacêutica neles baseada e processos de fabrico
EA202092453A EA202092453A3 (ru) 2013-04-12 2014-04-10 Производные бисамидов дикарбоновых кислот, их применение, фармацевтическая композиция на их основе, способы их получения
CN201811167690.4A CN109096200B (zh) 2013-04-12 2014-04-10 二羧酸双酰胺衍生物、其用途和基于其的药物组合物
CN201811167661.8A CN109096198B (zh) 2013-04-12 2014-04-10 二羧酸双酰胺衍生物、其用途和基于其的药物组合物
EA201501014A EA036961B1 (ru) 2013-04-12 2014-04-10 Производное бисамидов дикарбоновых кислот
EA202092452A EA202092452A3 (ru) 2013-04-12 2014-04-10 Производные бисамидов дикарбоновых кислот, их применение, фармацевтическая композиция, на их основе, способы их получения
CA2909411A CA2909411C (en) 2013-04-12 2014-04-10 Dicarboxylic acid bisamide derivatives, use thereof, pharmaceutical composition based thereon and methods for producing dicarboxylic acid bisamide derivatives
ES14782759T ES2904568T3 (es) 2013-04-12 2014-04-10 Derivados de bisamida del ácido dicarboxílico, su uso, composición farmacéutica a base de estos y métodos para la producción de derivados de bisamida del ácido dicarboxílico
UAA201510873A UA119748C2 (uk) 2013-04-12 2014-04-10 Похідні бісамідів дикарбонових кислот, їхнє застосування, фармацевтична композиція на їхній основі, способи їхнього одержання
SG11201508342RA SG11201508342RA (en) 2013-04-12 2014-04-10 Dicarboxylic acid bisamide derivatives, use thereof, pharmaceutical composition based thereon and methods for producing dicarboxylic acid bisamide derivatives
CN201811168167.3A CN109134378B (zh) 2013-04-12 2014-04-10 二羧酸双酰胺衍生物、其用途和基于其的药物组合物
MX2020013371A MX2020013371A (es) 2013-04-12 2015-10-08 Derivados de bisamida del acido dicarboxilico, uso de los mismos, composicion farmaceutica a base de los mismos, y metodos para producir derivados de bisamida del acido dicarboxilico.
US14/879,648 US20160031858A1 (en) 2013-04-12 2015-10-09 Dicarboxylic acid bisamide derivatives, use thereof, pharmaceutical composition based thereon and methods for producing dicarboxylic acid bisamide derivatives
IL242029A IL242029B (en) 2013-04-12 2015-10-12 Bisamide dicarboxylic acid derivatives, their use, pharmaceutical preparations based on them and methods for preparing bisamide dicarboxylic acid derivatives
HK16109432.9A HK1221223A1 (zh) 2013-04-12 2016-08-08 二羧酸雙酰胺衍生物、其用途、基於其的藥物組合物和用於生產二羧酸雙酰胺衍生物的方法
US17/530,143 US20220324843A1 (en) 2013-04-12 2021-11-18 Dicarboxylic acid bisamide derivatives, use thereof, pharmaceutical composition based thereon and methods for producing dicarboxylic acid bisamide derivatives
CY20221100101T CY1125062T1 (el) 2013-04-12 2022-02-03 Παραγωγα διαμιδιου δικαρβοξυλικου οξεος, χρηση τους, φαρμακοτεχνικη συνθεση με βαση αυτα και μεθοδοι παραγωγης παραγωγων διαμιδιου δικαρβοξυλικου οξεος
US18/086,141 US20230203016A1 (en) 2013-04-12 2022-12-21 Dicarboxylic acid bisamide derivatives, use thereof, pharmaceutical composition based thereon and methods for producing dicarboxylic acid bisamide derivatives

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
RU2013116822A RU2665688C2 (ru) 2013-04-12 2013-04-12 Производные бисамидов дикарбоновых кислот, их применение, фармацевтическая композиция на их основе, способы их получения

Related Child Applications (6)

Application Number Title Priority Date Filing Date
RU2018128641A Division RU2719464C2 (ru) 2018-08-06 2018-08-06 Производное бисамидов дикарбоновых кислот, его применение, фармацевтическая композиция на его основе, способы его получения
RU2018128610A Division RU2725881C2 (ru) 2018-08-06 2018-08-06 Производное бисамидов дикарбоновых кислот, его применение, фармацевтическая композиция на его основе, способы его получения
RU2018128646A Division RU2709529C1 (ru) 2018-08-06 2018-08-06 Производные бисамидов дикарбоновых кислот, их применение, фармацевтическая композиция на их основе, способы их получения
RU2018128627A Division RU2721421C2 (ru) 2018-08-06 2018-08-06 Производное бисамидов дикарбоновых кислот, его применение, фармацевтическая композиция на его основе, способы его получения
RU2018128595A Division RU2725770C2 (ru) 2018-08-06 2018-08-06 Производное бисамидов дикарбоновых кислот, его применение, фармацевтическая композиция на его основе, способы его получения
RU2020113267A Substitution RU2815401C2 (ru) 2020-04-10 Производное бисамидов дикарбоновых кислот, его применение, фармацевтическая композиция на его основе, способы его получения

Publications (2)

Publication Number Publication Date
RU2013116822A RU2013116822A (ru) 2014-10-20
RU2665688C2 true RU2665688C2 (ru) 2018-09-04

Family

ID=51689820

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
RU2013116822A RU2665688C2 (ru) 2013-04-12 2013-04-12 Производные бисамидов дикарбоновых кислот, их применение, фармацевтическая композиция на их основе, способы их получения

Country Status (26)

Country Link
US (3) US20160031858A1 (ru)
EP (1) EP2985284B1 (ru)
JP (1) JP6760837B2 (ru)
KR (1) KR102218134B1 (ru)
CN (6) CN109096198B (ru)
AU (1) AU2014251443C1 (ru)
BR (1) BR112015025675B1 (ru)
CA (1) CA2909411C (ru)
CY (1) CY1125062T1 (ru)
DK (1) DK2985284T3 (ru)
EA (6) EA202092453A3 (ru)
ES (1) ES2904568T3 (ru)
HK (1) HK1221223A1 (ru)
HR (1) HRP20220103T1 (ru)
HU (1) HUE057209T2 (ru)
IL (1) IL242029B (ru)
LT (1) LT2985284T (ru)
MX (2) MX2015014213A (ru)
PL (1) PL2985284T3 (ru)
PT (1) PT2985284T (ru)
RS (1) RS62889B1 (ru)
RU (1) RU2665688C2 (ru)
SG (2) SG10202008505VA (ru)
SI (1) SI2985284T1 (ru)
UA (1) UA119748C2 (ru)
WO (1) WO2014168523A1 (ru)

Cited By (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2021049980A1 (ru) * 2019-09-12 2021-03-18 Общество С Ограниченной Ответственностью "Валента-Интеллект" Новые составы для лечения и профилактики вирусных заболеваний
RU2746692C1 (ru) * 2020-04-14 2021-04-19 Общество С Ограниченной Ответственностью "Валента - Интеллект" Новые составы 2-(имидазол-4-ил)-этанамида пентандиовой-1,5 кислоты для лечения и профилактики вирусных заболеваний
EA038170B1 (ru) * 2019-09-12 2021-07-19 Общество С Ограниченной Ответственностью "Валента-Интеллект" Составы 2-(имидазол-4-ил)этанамида пентандиовой-1,5 кислоты для лечения и профилактики вирусных заболеваний
RU2823162C2 (ru) * 2022-05-19 2024-07-18 Общество С Ограниченной Ответственностью "Валента-Интеллект" Новая кристаллическая форма n,n'-бис-[2-(1н-имидазол-4-ил)этил]пропандиамида и ее фармацевтическое применение

Families Citing this family (10)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
RU2665688C2 (ru) * 2013-04-12 2018-09-04 Общество С Ограниченной Ответственностью "Фарминтерпрайсез" Производные бисамидов дикарбоновых кислот, их применение, фармацевтическая композиция на их основе, способы их получения
BR122020010204B1 (pt) * 2013-04-12 2022-03-03 Obschestvo S Ogranichennoi Otvetstvennostiyu "Pharmenterprises" Composto derivado de glutarimida, seu uso, composiçâo farmacêutica e método de de preparação
RU2647438C2 (ru) * 2015-05-27 2018-03-15 Общество С Ограниченной Ответственностью "Фарминтерпрайсез" Бисамидное производное дикарбоновой кислоты в качестве средства, стимулирующего регенерацию тканей и восстановление сниженных функций тканей
RU2662559C1 (ru) * 2017-10-27 2018-07-26 Общество С Ограниченной Ответственностью "Фарминтерпрайсез" Новый ингибитор глутаминилциклаз и его применение для лечения заболеваний легких и дыхательных путей
RU2665633C1 (ru) * 2017-05-26 2018-09-03 Общество С Ограниченной Ответственностью "Фарминтерпрайсез" Новый ингибитор глутаминилциклаз и его применение
KR102714537B1 (ko) * 2017-05-26 2024-10-11 엘티디 "발렌타-인텔렉트" 신규한 글루타미닐 고리화효소 억제제 및 다양한 질환의 치료에서의 이의 용도
US11479532B2 (en) 2017-06-23 2022-10-25 University Of South Florida 5-aminolevulinate synthase inhibitors and methods of use thereof
RU2685277C1 (ru) * 2018-05-24 2019-04-17 Общество с ограниченной ответственностью "Фарминтерпрайсез Аллерджи" Применение бисамидного производного малоновой кислоты для лечения аллергических и других заболеваний человека и животных
RU2679636C1 (ru) * 2018-10-29 2019-02-12 Общество С Ограниченной Ответственностью "Фарминтерпрайсез" Новый способ получения n,n'-бис[2-(1н-имидазол-4-ил)этил]малонамида
WO2023177328A1 (en) 2022-03-17 2023-09-21 Treamid Therapeutics Gmbh Bisamide derivative of dicarboxylic acid for use in restoring the external respiratory function after coronavirus infection

Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
RU2287524C1 (ru) * 2005-03-31 2006-11-20 ООО "Фарминтерпрайсез" Аспартильные производные гистамина, способ их получения, фармацевтическая композиция и их применение в качестве модуляторов активности ферментов антиоксидантной защиты
WO2007059157A1 (en) * 2005-11-14 2007-05-24 Genentech, Inc. Bisamide inhibitors of hedgehog signaling

Family Cites Families (10)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPS6169759A (ja) * 1984-09-14 1986-04-10 Agency Of Ind Science & Technol タンパク質の架橋反応用修飾剤及びそれを用いる方法
JPS6344567A (ja) * 1986-08-08 1988-02-25 Shikoku Chem Corp 新規なイミダゾール系ジアミド化合物、該化合物の合成方法および該化合物を有効成分とするポリエポキシ樹脂硬化剤
IL86131A0 (en) * 1987-04-24 1988-11-15 Boehringer Ingelheim Kg Benzo-and thieno-3,4-dihydropyridine derivatives,their preparation and pharmaceutical compositions containing them
AU2001283740A1 (en) * 2000-08-17 2002-02-25 University Of British Columbia Chemotherapeutic agents conjugated to p97 and their methods of use in treating neurological tumours
RU2335495C2 (ru) * 2005-06-15 2008-10-10 Общество С Ограниченной Ответственностью "Фарминтерпрайсез" N-ацильные производные аминокислот, их фармацевтически приемлевые соли, фармацевтическая композиция и применение в качестве гиполипидемических средств
CN1919884A (zh) * 2005-08-26 2007-02-28 建筑技术研究有限公司 基于氧化烯二醇烯基醚和不饱和二羧酸衍生物的共聚物
EP1884515A1 (en) * 2006-07-31 2008-02-06 Laboratorios del Dr. Esteve S.A. Substituted indanyl sulfonamide compounds, their preparation and use as medicaments
JP6079148B2 (ja) * 2012-11-07 2017-02-15 Jsr株式会社 液晶配向剤、液晶配向膜及び液晶表示素子
RU2665688C2 (ru) * 2013-04-12 2018-09-04 Общество С Ограниченной Ответственностью "Фарминтерпрайсез" Производные бисамидов дикарбоновых кислот, их применение, фармацевтическая композиция на их основе, способы их получения
JP6169759B1 (ja) * 2016-07-11 2017-07-26 株式会社山寿セラミックス 弾性表面波素子用基板及びその製造方法

Patent Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
RU2287524C1 (ru) * 2005-03-31 2006-11-20 ООО "Фарминтерпрайсез" Аспартильные производные гистамина, способ их получения, фармацевтическая композиция и их применение в качестве модуляторов активности ферментов антиоксидантной защиты
WO2007059157A1 (en) * 2005-11-14 2007-05-24 Genentech, Inc. Bisamide inhibitors of hedgehog signaling

Non-Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
Elfriede Schumann et al. "Bis[platinum(II)] and Bis[palladium(II)] Complexes of α,ω-Dicarboxylic Acid Bis(1,2,4-triaminobutane-N4) Amides", Inorganic Chemistry (1995), v. 34(9), р. 2316-22. *

Cited By (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2021049980A1 (ru) * 2019-09-12 2021-03-18 Общество С Ограниченной Ответственностью "Валента-Интеллект" Новые составы для лечения и профилактики вирусных заболеваний
EA038170B1 (ru) * 2019-09-12 2021-07-19 Общество С Ограниченной Ответственностью "Валента-Интеллект" Составы 2-(имидазол-4-ил)этанамида пентандиовой-1,5 кислоты для лечения и профилактики вирусных заболеваний
RU2746692C1 (ru) * 2020-04-14 2021-04-19 Общество С Ограниченной Ответственностью "Валента - Интеллект" Новые составы 2-(имидазол-4-ил)-этанамида пентандиовой-1,5 кислоты для лечения и профилактики вирусных заболеваний
RU2823162C2 (ru) * 2022-05-19 2024-07-18 Общество С Ограниченной Ответственностью "Валента-Интеллект" Новая кристаллическая форма n,n'-бис-[2-(1н-имидазол-4-ил)этил]пропандиамида и ее фармацевтическое применение

Also Published As

Publication number Publication date
EP2985284A1 (en) 2016-02-17
PL2985284T3 (pl) 2022-02-28
DK2985284T3 (da) 2022-02-07
CN109096198B (zh) 2022-03-08
EA202190775A1 (ru) 2021-06-24
EP2985284B1 (en) 2021-11-03
PT2985284T (pt) 2022-01-28
EA202190774A2 (ru) 2021-07-30
EA202092452A3 (ru) 2021-06-30
UA119748C2 (uk) 2019-08-12
SG10202008505VA (en) 2020-10-29
BR112015025675A2 (pt) 2017-07-18
MX2015014213A (es) 2016-06-02
CN109096198A (zh) 2018-12-28
EA201992275A2 (ru) 2020-01-16
AU2014251443A1 (en) 2015-11-19
CA2909411C (en) 2018-05-22
BR112015025675A8 (pt) 2023-04-18
JP6760837B2 (ja) 2020-09-23
MX2020013371A (es) 2021-03-09
HUE057209T2 (hu) 2022-04-28
HK1221223A1 (zh) 2017-05-26
CN109096200B (zh) 2022-04-08
RS62889B1 (sr) 2022-03-31
WO2014168523A1 (ru) 2014-10-16
WO2014168523A4 (ru) 2015-01-08
CY1125062T1 (el) 2023-06-09
EA039440B1 (ru) 2022-01-27
LT2985284T (lt) 2022-01-25
ES2904568T3 (es) 2022-04-05
CN109096199B (zh) 2022-05-10
AU2014251443C1 (en) 2019-05-30
CN109134378A (zh) 2019-01-04
AU2014251443B2 (en) 2018-10-04
CN109336819B (zh) 2022-05-10
EA036961B1 (ru) 2021-01-20
HRP20220103T1 (hr) 2022-04-29
CN109096200A (zh) 2018-12-28
IL242029B (en) 2020-01-30
CN109336819A (zh) 2019-02-15
KR20150142034A (ko) 2015-12-21
SG11201508342RA (en) 2015-11-27
EP2985284A4 (en) 2016-12-07
EA202092453A3 (ru) 2021-06-30
EA202092452A2 (ru) 2021-02-26
CN105358548A (zh) 2016-02-24
EA202190774A3 (ru) 2021-10-29
SI2985284T1 (sl) 2022-04-29
KR102218134B1 (ko) 2021-02-19
EA202092453A2 (ru) 2021-02-26
RU2013116822A (ru) 2014-10-20
EA201992275A3 (ru) 2020-04-30
CN109096199A (zh) 2018-12-28
JP2016516767A (ja) 2016-06-09
US20230203016A1 (en) 2023-06-29
CN109134378B (zh) 2022-09-20
US20160031858A1 (en) 2016-02-04
CA2909411A1 (en) 2014-10-16
EA201501014A1 (ru) 2016-02-29
BR112015025675B1 (pt) 2024-01-02
US20220324843A1 (en) 2022-10-13

Similar Documents

Publication Publication Date Title
RU2665688C2 (ru) Производные бисамидов дикарбоновых кислот, их применение, фармацевтическая композиция на их основе, способы их получения
RU2719464C2 (ru) Производное бисамидов дикарбоновых кислот, его применение, фармацевтическая композиция на его основе, способы его получения
RU2709529C1 (ru) Производные бисамидов дикарбоновых кислот, их применение, фармацевтическая композиция на их основе, способы их получения
RU2725881C2 (ru) Производное бисамидов дикарбоновых кислот, его применение, фармацевтическая композиция на его основе, способы его получения
RU2725770C2 (ru) Производное бисамидов дикарбоновых кислот, его применение, фармацевтическая композиция на его основе, способы его получения
RU2721421C2 (ru) Производное бисамидов дикарбоновых кислот, его применение, фармацевтическая композиция на его основе, способы его получения
RU2815401C2 (ru) Производное бисамидов дикарбоновых кислот, его применение, фармацевтическая композиция на его основе, способы его получения
CN102985407A (zh) 8-羟基-喹啉衍生物
CN102617478B (zh) 苯并咪唑、噁唑和噻唑衍生物的合成及其应用
EA043024B1 (ru) Производное бисамидов дикарбоновых кислот и способы его получения
EA043025B1 (ru) Производное бисамида дикарбоновой кислоты и способы его получения
EA045515B1 (ru) Производные бисамидов дикарбоновых кислот, их применение, фармацевтическая композиция на их основе, способы их получения
CN115466245A (zh) 一种嘧啶联吡啶的异羟肟酸类衍生物及其制备方法与应用
EA043680B1 (ru) Производное бисамидов дикарбоновых кислот, его применение, фармацевтическая композиция на его основе
EA045675B1 (ru) Способы получения бисамида дикарбоновой кислоты
CA2619459A1 (en) Novel 4-amino-thieno[3,2-c]pyridine-7-carboxylic acid amides
Moianos et al. N-Hydroxypiridinedione: A Privileged Heterocycle for Targeting the HBV RNase H
CN118440000A (zh) 一种n-苯基酰胺喹啉类化合物及其制备方法和应用
CZ20003867A3 (cs) Amidy a jejich použití