FI85375C - Nytt foerfarande foer framstaellning av apovinkaminolderivat. - Google Patents

Description

1 85375

Uusi menetelmä apovinkaminolijohdannaisen valmistamiseksi

Keksinnön kohteena on uusi menetelmä apovinkaminoli-5 johdannaisen valmistamiseksi. Lähemmin määriteltynä keksin nön kohteena on uusi menetelmä kaavan (I) mukaisen

CH3O

10 )-\ (i) cnsO-^-j-o-^ |2H5 CH30' 0 15 17,18-dehydroapovinkaminoli-3',4',5'-trimetoksibentsoaatin ja sen happoadditiosuolojen valmistamiseksi.

Kaavassa (I) ja kaikissa muissa kaavoissa katkoviiva osoittaa substituentin olevan α-asemassa, nuoli osoittaa substituentinolevan β-asemassa ja aaltoviiva osoittaa, 20 ettei substituentin stereokemiallista asemaa ole määritelty.

Esimerkiksi GB-patenttijulkaisusta 2 094 297 on tunnettua, että kaavan (I) mukainen 17,18-dehydroapovinkaminoli-31,4',51-trimetoksibentsoaatti ehkäisee fosfodieste-raasi-entsyymin aktiivisuutta ja on siten sopiva psoriaasik- 25 sen käsittelyyn. Mainitun GB-patenttijulkaisun mukaan yhdis- - te valmistettiin käyttäen lähtöaineena kaavan (Ha) mukaista 30 CDcijCIln H0"^k^T^ (1Ia) ? 3S ^ k 2 85375 1 7,18-dehydrovinkamiinia tai kaavan (Hb) mukaista .....

H3C00C 1 c2h5 10 17,18-dehydroepivinkamiinia tai näiden seosta. Tunnettuja kaavojen (Ha) tai (Hb) mukaisia lähtöaineita tai niiden seosta käsiteltiin sopivalla dehydratointiaineella, jolloin saatiin 17,18-dehydroapovinkamiini, joka sitten muutettiin 17,18-dehydroapovinkaminoliksi käsittelemällä selektiivisel-15 lä pelkistimellä. Saatu tuote asyloitiin 3,4,5-trimetoksi-bentsoehapolla tai sen asylointiin pystyvällä johdannaisella kaavan (I) mukaiseksi yhdisteeksi.

Esimerkkien mukaan dehydratointi suoritettiin kloro-formiliuoksessa muurahaishapon ja asetyylikloridin avulla, 20 pelkistys suoritettiin 1itiumaluminiumhydridillä dietyyli- eetterissä ja asylointi suoritettiin trimetoksibentsoyyliklo-ridilla bentseeniliuoksessa.

Hakija on kokeissa havainnut edellä olevassa menetel-·; mässä seuraavat epäkohdat: : 25 1) Kun GB-patenttijulkaiaun 2 094 297 esimerkin 1 mukaisesti tai muissa alalla tunnetuissa analogisten yhdisteiden dehydratointiolosuhteissa valmistetaan 17,18-dehydro-apovinkamiinihappoa, kaavojen (Ha) ja (Hb) mukaisten yhdisteiden hydroksyyliryhmää ei voida täysin poistaa, ja reaktiol-30 la saadussa tuotteessa on epäpuhtautena lähtöaineena käytettyä hydroksiyhdistettä.

2) Asylointi suoritetaan käyttäen suurta ylimäärää asylointlainetta, joka on vaikeasti poistettavissa reaktio-: seoksesta. Asylointiaine saattaa erottua yhdessä tuotteen 35 kanssa kiteisessä muodossa siten lisäten tuotteen epäpuhtaus- sisältöä.

3 85375 3) Useampivaiheisen synteesin kuluessa käyttäen lähtöaineina kaavojen (Ha) ja (Hb) mukaisia yhdisteitä eristetään kaksi välituotetta. Tämä useampikertainen eristäminen alentaa lopputuotteen saantoa. Koska nämä välituotteet ovat 5 helposti kiteytyviä yhdisteitä, ne reaktioseokseen jätettyinä saattavat kiteytyä yhdessä lopputuotteen kanssa, so. seu-raavat lopputuotetta lisäepäpuhtauksina. Toisena kahden välituotteen eristämiseen liittyvänä haittana on välituotteiden kuivaamisesta johtuva valmistusajan piteneminen.

10 Keksinnön tarkoituksena on esittää yksinkertainen ja nopea menetelmä, jossa vältetään edelläolevat epäkohdat.

Keksinnön mukaisesti kaavan (I) mukainen yhdiste valmistetaan erinomaisella saannolla ja erittäin puhtaana lähtien kaavan (Ha) ja/tai (Hb) mukaisesta yhdisteestä uusien 15 välituotteiden välityksellä, joita välituotteita edullisesti ei eristetä.

Siten keksinnön kohteena on uusi menetelmä kaavan(I) mukaisen 17,18-dehydroapovinkaminoli-3',41,51-trimetoksibent-soaatin valmistamiseksi, jolle menetelmälle on tunnusomais-20 ta, että a) kaavan (ila) mukainen 1 17,18-dehydrovinkamiini ja/tai kaavan (ITb) mukainen 4 85375 Οζίφ, HO,Jr T ^ iIIb* 5 Hacooc^i^ C2H5 17,18-dehydroepivinkamiini saatetaan reagoimaan kompleksisen metallihydridin kanssa, saatu kaavan (III) mukainen 10 HO—CHj |2n5 20 hydroksivinkaminolijohdannainen asyloidaan selektiivisesti 3,4,5-trimetoksibentsoehapolla tai sen asylointiin pystyvällä johdannaisella, mahdollisesti katalysaattorin ja/tai happoa sitovan aineen läsnä ollessa, saatua laavan (IV) mukaista 25 CH=Vx ϊ&Φί 3° (rv>

CtfjO'"5 0 5 85375 asyloitua hydroksyyli johchnna is ta käsitellään muurahaishapolla happokloridin läsnä ollessa, ja saatu kaavan (I) mukainen yhdiste eristetään ja haluttaessa muutetaan happoadditio-suolaksi; tai 5 b) kaavan (III) mukainen hydroksivinkaminolijohdannai nen asyloidaan selektiivisesti 3,4,5-trimetoksibentsoehapol-la tai sen asylointiin pystyvällä johdannaisella, mahdollisesti katalysaattorin ja/tai happoa sitovan aineen läsnä ollessa, saatua kaavan (IV) mukaista asyloitua hydroksyyli-10 johdannaista käsitellään muurahaishapolla happokloridin läsnä ollessa ja kaavan(I) mukainen yhdiste eristetään ja haluttaessa muutetaan happoadditiosuolaksi; tai c) kaavan (IV) mukaista asyloitua hydroksyylijohdannaista käsitellään muurahaishapolla happokloridin läsnä ol-15 lessa, ja kaavan (I) mukainen yhdiste eristetään ja haluttaessa muutetaan happoadditiosuolaksi.

Keksinnön mukaisessa menetelmässä käytetään lähtöaineina samoin kuin GB-patenttijulkaisussa 2 094 297 kaavan (Ha) tai (Hb) mukaista yhdistettä tai niiden seosta. 20 Kompleksisena metallihydridinä käytetään yleensä alkalimetallihydridejä, edullisesti litiumaluminiumhydridiä. Pelkistys suoritetaan liuottimessa, edullisesti syklisessä eetterissä tai tolueenissa tai näiden seoksessa. Asylointiin : pystyvänä 3,4,5-trimetoksibentsoehapon johdannaisena voi- : 25 daan käyttää itse happoa tai vastaavaa happokloridia tai happoanhydridi. Tyypillisiä katalysaattoreita ovat esimerkiksi 4-dimetyyliaminopyridiini, 4-pyrrolidinopyridiini ja muut pyridiinijohdannaiset, ja happoa sitovana aineena voidaan käyttää esimerkiksi trietyyliamiinia, pyridiiniä tai muita 30 aikalisiä aineita.

Keksinnön edullisen toteutustavan mukaan kaavan (Ha) tai (Hb) mukainen yhdiste tai niiden seos pelkistetään litium-aluminiumhydridillä tolueenin ja tetrahydrofuraanin seoksessa, jolloin saadaan kaavan (III) mukainen uusi yhdiste. Tämän 35 jälkeen edellä olevan yhdisteen hydroksimetyyliryhmän pri maarinen hydroksyyliryhmä asyloidaan selektiivisesti ekviva- 85375 lenttisella määrällä asylointiainetta (esim. trimetoksibentso-yylikloridi) katalysaattorin, edullisesti 4-dimetyyliaminopy-ridiinin läsnä ollessa. Selektiivinen asylointi perustuu ter-tiäärisen ja primaarisen alkoholin erilaiseen reaktiviisuu-5 teen ja reaktiossa saadaan kaavan (IV) mukaista uutta yhdistettä, joka sitten muutetaan kaavan (I) mukaiseksi 17,18-dehydroapovinkaminolitrimetoksibentsoaatiksi poistamalla muurahaishapon ja asetyylikloridin avulla yksi mooli vettä.

Haluttaessa saatu tuote voidaan muuttaa happoadditio-10 suolaksi. Edullisia epäorgaanisia happoadditiosuoloja ovat esim. hydrokloridit, sulfaatti- ja fosfaattisuolat. Edullisia orgaanisia happoadditiousoloja ovat esim. vetytartraatti-, sukkinaatti-, sitraatti- ja askorbaattisuolat. Suoloja valmistetaan lisäämällä happokomponentin alkoholi-, eetteri-15 tai asetoniliuosta kaavan (I) mukaiseen yhdisteeseen. Suolojen valmistus suoritetaan pH-arvossa 3-6.

Keksinnön mukaisen menetelmän pääasiallisena etuna on, ettei välituotteita tarvitse ennen seuraavaa reaktiovai-hetta eristää, vaan ainoastaan reaktanttien ylimäärä poiste-20 taan uuttamalla tai suodattamalla, jotta vältettäisiin niiden hajoaminen tuotteen eristämisen yhteydessä suoritetussa kuumennuskäsittelyssä. Synteesin lopussa tuote voidaan erottaa heikosti kiteytyvistä sivutuotteista hyvällä saannolla ja erittäin puhtaana.

25 Keksinnön mukaista menetelmää kuvataan lähemmin seu- raavissa esimerkeissä, jotka eivät millään lailla rajoita keksinnön suojapiiriä.

Esimerkki 1 A) 17,18-dehydrovinkamiinin ja 17,18-dehydroepivinka-30 miinin seosta (100,0 g) suspendoitiin 435,0 g:aan (500 ml) tolueenia, ja reaktioseos jäähdytettiin 0°C:seen. Sitten reaktioseokseen lisättiin 15,0 g litiumalumininiumhydridiä ja sen jälkeen 10 minuutin kuluessa 88,7 g (100 ml) vedetöntä tetrahydrofuraania. Lisäyksen päätyttyä reaktioseos kuumen-35 nettiin 60-70°C:seen. Reaktio oli päättynyt 0,5-1 tunnin kuluttua /Reaktion kulkua seurattiin ohutkerroskromatogra- 7 85375 fialla (tic) silikageelillä käyttäen bentseeni-metanoliseos-ta 3 :1_7· Sitten reaktioseos jäähdytettiin 0°C:seen ja siihen lisättiin samalla voimakkaasti sekoittaen 50,0 g (50 ml) vettä 20 minuutin kuluessa. Saatuun seokseen lisättiin sit-5 ten 1320 g (1000 ml) dikloorimetaania ja 75,0 h vedetöntä natriumsulfaattia. Saostunut aluminiumhydroksidi ja natrium-sulfaatti suodatettiin pois ja pestiin 1 annoksella (100 ml = 132 g) dikloorimetaania. Saatu dikloorimetaaniliuos sisälsi 95 %:n saannolla 17,18-dehydro-14-hydroksivinkaminolia.

10 B) Vaiheessa A) saatuun liuokseen lisättiin 1,0 g dimetyyliaminopyridiiniä ja 27,2 g (36 ml) trietyyliamiinia ja sitten tipoittain trimetoksibentsoyylikloridia (1 mooli-ekvivalenttia) liuos 924,0 g:ssa (700 ml) dikloorimetaania. Lisäysaika 1 h.

15 Reaktiokulkua seurattiin tlc:llä silikageelillä käyt täen bentseenimetanoliseosta 3:1. Reaktio oli täydellinen 2,5 tunnin kuluttua.

Reaktioseos pestiin sitten 2-%:isella NaOH-vesiliuok-sella (2 x 1000 ml) ja sen jälkeen vedellä (2 x 1000 ml),ja 20 orgaaninen faasi kuivattiin natriumsulfaatilla. Natrium- sulfaatti suodatettiin pois. 17,18-dehydro-14-hydroksivinka-minoli-3',4',5'-trimetoksibentsoaatin saanto dikloorime-taaniliuoksella oli 83,5 %.

C) Vaiheessa B) saatuun liuokseen lisättiin huoneen 25 lämpötilassa 183,0 g (150 ml) vedetöntä muurahaishappoa ja 347 g (250 ml) asetyylikloridia. 4 tunnin sekoittamisen jälkeen reaktioseokseen lisättiin vielä 69,4 g (50 ml) asetyylikloridia.

Reaktionkulkua seurattiin tlcrllä (silikageeli, bent-30 seeni-metanoliseos 3:1). Reaktion päätyttyä (kaikkiaan noin 6 h) reaktioseokseen lisättiin 500 ml vettä, minkä jälkeen pH-arvo säädettiin väkevällä ammoniumhydroksidiliuoksella 8:ksi koko ajan samalla sekoittaen ja jäähdyttäen. Orgaaninen faasi erotettiin. Vesifaasi uutettiin 660 g:11a (500 ml) 35 dikloorimetaania. Yhdistetty orgaaninen faasi kuivattiin vedettömällä natriumsulfaatilla. Natriumsulfaatti suodatettiin s 85375 pois, suodos haihdutettiin vakuumissa korkeintaan 60°C:n lämpötilassa, jolloin liuotin tislauksen aikana vaihdettiin vedettömäksi etanoliksi. Lopullinen tilavuus oli noin 150-200 ml. Saatu suspensio sai seistä 0-5°C.ssa 12 h. Kiteet 5 suodatettiin, pestiin kylmällä etanolilla (2 x 100 ml) ja kuivattiin (valolta suojattuna korkeintaan 50°C:n lämpötila).

Saatiin 114,1 g 17,18-dehydroapovinkaminoli-3',4',5'-trimetok- sibentsoaattia.

Saanto: 80,3 %

10 Sp. 142-143°C

loj = +26,5° (c = 1 , kloroformi) UV-spektri (EtOH λ :261, 303, 314 nm max ^ IR-spektri (KBr v (cm ): c max 15 1722 (>C=0) 1650 (>C=C<) L59L1 , " (^r -runko)

150*1 J

20 1215 ( Ajt-O-C ) 1128 (C-O-C) 865 [Ar(lH)] 25 7*+3 [ Ar (*+H) ] NMR-spektri (CDCL^) (ppm): 1,0*+ (t) H-21 30 1,78 (q) H-20 2, *+5-3.60 (m) H-5, 6, L9 3.73 (s) 0-CILj (3’ ,5’ ) 3.85 (s) 0-CH^ (*+» ) 35 3L (s) H-3 9 85375 5,20 (s) H-L5 5,34 (d) H-17 5,37; 5,48 (d) 0-Cll2- 5,53 (m) H-L8 5 7,00-7,65 (m) H-9,10,LL,L2 7 1 2 L (s) H-2’ , 6 ’ Välituotteiden fysikaaliset tunnusluvut: 10 A) 17,18-dehydro-14-hydroksivinkaminoli UV-spektri . (EtOH) λ (nm): 230, 282, 290 IR-spektri (KBr) \J (cm_L): 338Ο (Oil), L653 (C=C), 1105 [C-O (II) J , 1038 [C-O(ll)], 15 74 1 [Ar (4 H) ] LH-NMR-spektri (CDCI^) <f (ppm): 1,01 (t) H-21 1,64; 1.9L (m) H-20

20 , X

2,23 (d) H-15 (ax) ·: 2,42 (d) H-15(eq) : 2,45-3.50 (m) H-5, 6, 19

- ^ 25 2,75 (br*) 0-H

. .·. 3,98 (s) H-3 : 5 f 60 (m) H-18 5,72 (d) H-17 30 7,0-7-63 (m) H-9, 10, 11, 12.

10 85375 B) 17/18-dehydro-14-hydroksivinkaminoli-3' , 4'Λ 5'-tri-metoksibentsoaatti UV-spektri (EtOH) (an) : 273 5 IR-spektri (KBr) v (cm"'') : c max v ' 3524 OH 1718 (>C=0 ) 1.653 (>C=C<)

10 1221 Ar-O-C

1128 C-O-C 1107 C-O(H) 865 Ar (1H) 15 741 Ar ( 4ll) '“II-NMR-spektri (CDCl·^) «Γ" (ppm): 1.01 (t) 11-21

1,6 (br*) OH

20 1,63; 1,93 (m) H-20 2»31 (d) II-15( ax) . . 2,41 (d) H-15(eq) '.·! 2,45-3,5 (m) H-5, 6, 19 : 25 3,75 (s) 0-CH3 (3’,5’) 3,85 (s) 0-CH3 (4') 3,99 (s) H-3 4,9; 5,0 (d) 0-CH2 ...: 30 5,62 (m) H-18 T: 5,75 (d) H-17 7.01 (s) H-2’,6* 7,0-7,7 (m) H-9,10,11,12 ...: 35 br : leveä ja raskaalla vedellä vaihdettavissa 11 85375

Esimerkki 2

Noudatettiin esimerkin 1 menetelmää muuten paitsi, että vaiheessa C) saatu 17,18-dehydroapovinkaminoli-3',4',5'-trimetoksibentsoaatti liuotettiin 250 ml:aan 5 etanolia ja liuokseen lisättiin D-viinihappoa kunnes tartraattisuola oli täydellisesti saostunut. Sp. 110-112°C (hajoaa).

Analyysi ¢34^0^2 ( 650 ):

Laskettu: N = 4,3 % 10 Saatu: N = 4,24 % UV-spektri 3max (nm): 209, 251, 304, 315

Esimerkki 3 10 kg 17,18-dehydrovinkamiiniseosta (josta 90 % on 17,18-dehydrovinkamiinia ja 9,2 % 17,18-dehydroepivinka-15 miinia) suspendoitiin 43,5 kg:aan tolueenia ja reaktio-seos jäähdytettiin 0 °C:seen. Sen jälkeen sekoituksen alaiseen reaktioseokseen lisättiin pienissä erissä 1,5 kg litiumaluminiumhydridiä ja sitten 8,8 kg (10 1) tetrahyd-rofuraania pitäen samalla lämpötila alle 10 °C:ssa. Li-20 säyksen päätyttyä reaktioseos kuumennettiin 60 - 65 °C:seen ja sitä sekoitettiin samassa lämpötilassa kaksi tuntia. Sen jälkeen seos jäähdytettiin 0 °C:seen ja lisättiin 5 kg vettä samalla voimakkaasti sekoittaen ja pitämällä lämpötila alle 10 °C:ssa. Lisäyksen päätyttyä li-25 sättiin 7,5 kg kuivaa natriumsulfaattia ja 10 minuutin sekoituksen jälkeen reaktioseokseen lisättiin 132 kg di-kloorimetaania. Seosta sekoitettiin vielä 10 minuuttia. Sitten saostunut aluminiumhydroksidi ja natriumsulfaatti suodatettiin pois ja pestiin kahdella 20 ml:n annoksella 30 dikloorimetaania. Saadusta suodoksesta tislattiin pois 60 1 liuotinseosta ilmakehän paineessa.

Liuokseen, josta vesi oli poistettu tislaamalla, lisättiin 3 kg trietyyliamiinia, reaktioseos kuumennettiin 40 °C:seen, minkä jälkeen siihen lisättiin tipoit-35 tain 45 minuutin kuluessa 1,05 molaarinen ekvivalentti- 12 *5375 määrä trimetoksibentsoyylikloridia (laskettuna aktiivisen aineen määrästä) liuotettuna 92,4 kg:aan dikloorimetaa-nia. Reaktioseosta sekoitettiin 40 °C:ssa. Reaktion mentyä loppuun (2 - 2,5 tunnin kuluttua) seokseen sekoitet-5 tiin 2 x 100 1 2 % natriumhydroksidia, sitten 2 x 100 1 vettä, sen jälkeen vesipitoisesta faasista poistettiin vesi tislaamalla ilmakehän paineessa. Liuokseen, josta oli poistettu vesi, lisättiin 18,3 kg (15 1) kuivaa muurahaishappoa ja 34,7 kg asetyylikloridia, seosta sekoi-10 tettiin kaksi tuntia 40 °C:ssa, sen jälkeen siihen lisättiin vielä 0,69 kg asetyylikloridia. Reaktion mentyä loppuun seokseen lisättiin 50 1 vettä, sitten sen pH säädettiin arvoon 8-8,5 ammoniumhydroksidilla samalla jatkuvasti sekoittaen ja jäähdyttäen (lämpötilan pitämiseksi 15 alle 30 °C:ssa). Erotettu vesipitoinen faasi uutettiin 66 kg :11a dikloorimetaania. Yhdistetty orgaaninen faasi sekoitettiin 100 l:aan vettä, faasit erotettiin, minkä jälkeen orgaanisen faasiin lisättiin 7 kg kuivaa natriumsul-faattia, 10 kg aluminiumoksidia ja 1 kg hiiltä. Seosta 20 sekoitettiin 15 minuuttia, sen jälkeen natriumsulfaatti ja selkeytysaineet suodatettiin pois, seos pestiin 2 x 26 kg:11a dikloorimetaania, suodos väkevöitiin vakuumissa 60 °C:ssa, minkä jälkeen liuotin vaihdettiin etanoliksi tislaamalla liuotin pois ja samalla imemällä seokseen 3 x 16 25 kg etanolia (lopputilavuus seoksessa 25 - 30 1). Saadun kidesuspension annettiin seistä 0-5 °C:ssa 12 tuntia, minkä jälkeen kiteet suodatettiin pois ja pestiin 2 x 10 1:11a kylmää (0 - 5 °C) etanolia. Kiteet kuivattiin (valolta suojattuina, korkeintaan 50 °C:een lämpötilassa).

30 Saatiin 12,28 kg 17,18-dehydroapovinkaminol-3',4',5'-tri-metoksibentsoaattia.

Saanto: 86,45 %

Sp. 142,5 - 143 °C E a] d° = +26,5° (c = 1, kloroformi) 35 Tuotteen puhtaus 99,8 % (preparatiivinen ohutkerroskroma-tografia) 13 d5375

Esimerkki 4

Noudatettiin esimerkin 3 menetelmää muuten paitsi, että asylointi suoritettiin dikloorimetaaniliuoksella, jossa oli 1,5 molaarinen ekvivalenttinen määrä trimetok-5 sibentsoehappoa 1,05 molaarisen ekvivalenttisen määrän trimetoksibentsoyylikloridia sijasta, samalla jatkuvasti tislaamalla pois syntyvää vettä. Saatiin 12,35 kg tuotetta.

Saanto 86,9 %.

Claims (6)

14 β 5 3 7 5 Patenttivaatimus Menetelmä kaavan (I) mukaisen cha !i)

10 CHaO-pnc-o-cH, §2H5 CH30 0 17.18- dehydroapovinkaminoli-3', 4', 5 '-trimetoksibentsoaa-15 tin ja sen happoadditiosuolojen valmistamiseksi, tunnettu siitä, että kaavan (Ha) mukainen 20 (ιιλ) h3C00/ |2h5 25 17.18- dehydrovinkamiini ja/tai kaavan (Hb) mukainen Ο^ϊϊί H0""^AJ (=>» ^C00c IjH5 1 17,18-dehydroepivinkamiini saatetaan reagoimaan komplek sisen metallihydridin kanssa, joka on litiumaluminiumhyd- is ><5375 ridi, ja että reaktio suoritetaan tetrahydrofuraanin ja tolueenin seoksessa, saatu kaavan (III) mukainen (III) H°-^f J HO-CH2 C2H5 10 hydroksivinkaminolijohdannainen asyloidaan selektiivisesti 3,4,5-trimetoksibentsoehapolla tai sen asylointiin pystyvällä johdannaisella, kun läsnä on mahdollisesti ka-15 talysaattori, joka on dimetyyliaminopyridiini, ja happoa sitova aine, joka on trietyyliamiini, saatua kaavan (IV) mukaista 20 CH3(L 'Ί (iv) CH30-^_^_o_CH2 I a+jcr o 2Hs 25 asyloitua hydroksyylijohdannaista käsitellään muurahaishapolla happokloridin läsnäollessa, joka on asetyyliklo-ridi, ja 30 saatu kaavan (I) mukainen yhdiste eristetään ja haluttaessa muutetaan happoadditiosuolaksi. i6 8 5 3 75 Paterrtkrav Förfarande för framställning av 17,18-dehydroapo-vinkaminol-3',4',5'-trimetoxibensoat med formeln (I) 5 CH3O

10 CH3O—\Cj)—C—0—Chb I (1) P-' !l c2h5 CH3O 0 15 och syraadditionssalter därav, kännetecknat därav, att man omsätter en 17,18-dehydrovinkamin med formeln (Ha) Og0»s H3C00/ I (IIa) c2H5 25 och/eller en 17,18-dehydroepivinkamin med formeln (Hb) Oga HO», I T I dib) H3COOC 1

35 C2H5 II i7 8 5 3 75 med en komplex metallhydrid som är litiumaluminiumhydrid och att reaktionen utförs i en blandning av tetrahydrofu-ran och toluen, acylerar det erhällna hydroxivinkaminolderivatet 5 med formeln (III) CP0L,

10. J (Hi) HO-CHj |2h5 15 selektivt med 3,4,5-trimetoxibensoesyra eller med ett de-rivat därav med acyleringsförmäga, eventuellt i närvaro av en katalysator som är dimetylaminopyridin och ett sy-rablndande medel som är trietylamin, behandlar det erhällna acylerade hydroxylderivatet 20 med formeln (IV) chso ΟζΧίΧ <iv)

25 CH3CL _ 1 J °<r~T£ c1+30^ 0 1 med myrsyra i närvaro av en syraklorid som är acetylklo-rid, och isolerar den erhällna föreningen med formeln (I) och, ifall önskvärt, omvandlar den till ett syra-additionssalt.