FI82680C - Framstaellning av - arylalkansyror. - Google Patents

Framstaellning av - arylalkansyror. Download PDF

Info

Publication number
FI82680C
FI82680C FI824203A FI824203A FI82680C FI 82680 C FI82680 C FI 82680C FI 824203 A FI824203 A FI 824203A FI 824203 A FI824203 A FI 824203A FI 82680 C FI82680 C FI 82680C
Authority
FI
Finland
Prior art keywords
formula
compound
methoxy
naphthyl
acid
Prior art date
Application number
FI824203A
Other languages
English (en)
Swedish (sv)
Other versions
FI824203L (fi
FI82680B (fi
FI824203A0 (fi
Inventor
George C Schloemer
Original Assignee
Syntex Pharma Int
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=23286496&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=FI82680(C) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Application filed by Syntex Pharma Int filed Critical Syntex Pharma Int
Publication of FI824203A0 publication Critical patent/FI824203A0/fi
Publication of FI824203L publication Critical patent/FI824203L/fi
Priority to FI901487A priority Critical patent/FI901487A0/fi
Publication of FI82680B publication Critical patent/FI82680B/fi
Application granted granted Critical
Publication of FI82680C publication Critical patent/FI82680C/fi

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F13/00—Compounds containing elements of Groups 7 or 17 of the Periodic Table
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C49/00—Ketones; Ketenes; Dimeric ketenes; Ketonic chelates
    • C07C49/76—Ketones containing a keto group bound to a six-membered aromatic ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C309/00—Sulfonic acids; Halides, esters, or anhydrides thereof
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C43/00—Ethers; Compounds having groups, groups or groups
    • C07C43/30—Compounds having groups
    • C07C43/313—Compounds having groups containing halogen
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C43/00—Ethers; Compounds having groups, groups or groups
    • C07C43/30—Compounds having groups
    • C07C43/315—Compounds having groups containing oxygen atoms singly bound to carbon atoms not being acetal carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C45/00—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds
    • C07C45/004—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by reaction with organometalhalides
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C45/00—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds
    • C07C45/51—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by pyrolysis, rearrangement or decomposition
    • C07C45/54—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by pyrolysis, rearrangement or decomposition of compounds containing doubly bound oxygen atoms, e.g. esters
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C47/00—Compounds having —CHO groups
    • C07C47/20—Unsaturated compounds having —CHO groups bound to acyclic carbon atoms
    • C07C47/277—Unsaturated compounds having —CHO groups bound to acyclic carbon atoms containing ether groups, groups, groups, or groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C51/00—Preparation of carboxylic acids or their salts, halides or anhydrides
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D317/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D317/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 2
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D317/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D317/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 2
    • C07D317/06—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 2 condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D317/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D317/08—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3
    • C07D317/10—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3 not condensed with other rings
    • C07D317/14—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3 not condensed with other rings with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D317/18—Radicals substituted by singly bound oxygen or sulfur atoms
    • C07D317/24—Radicals substituted by singly bound oxygen or sulfur atoms esterified
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F3/00—Compounds containing elements of Groups 2 or 12 of the Periodic Table
    • C07F3/02—Magnesium compounds
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F3/00—Compounds containing elements of Groups 2 or 12 of the Periodic Table
    • C07F3/06—Zinc compounds

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Oil, Petroleum & Natural Gas (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Pyrane Compounds (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Heterocyclic Compounds That Contain Two Or More Ring Oxygen Atoms (AREA)
  • Luminescent Compositions (AREA)
  • Ultra Sonic Daignosis Equipment (AREA)
  • Transmission And Conversion Of Sensor Element Output (AREA)
  • Seasonings (AREA)
  • Preparation Of Compounds By Using Micro-Organisms (AREA)
  • Low-Molecular Organic Synthesis Reactions Using Catalysts (AREA)
  • Peptides Or Proteins (AREA)
  • Medicines Containing Antibodies Or Antigens For Use As Internal Diagnostic Agents (AREA)

Description

1 82680 α-aryylialkaanihappojen valmistus Tämä keksintö koskee stereoselektiivistä menetelmää optisesti aktiivisen α-aryylialkaanihapon ja sen farma-5 seuttisesti hyväksyttävien suolojen ja/tai esterien valmistamiseksi optisesti kutakuinkin puhtaina.
Lukuisia α-aryylialkaanihappoja (so. 2-aryylialkaa-nihappoja) on kuvailtu, kehitetty ja todettu käyttökelpoisiksi lääkeaineina, joilla on tulehduksia ehkäisevä, anal-10 geettinen ja kuumetta alentava vaikutus. Esimerkiksi US-patenttijulkaisu nro 3 385 386 kuvaa joitakin 2-fenyyli-propionihappoja, jotka ovat käyttökelpoisia tulehduksia ehkäisevän vaikutuksensa vuoksi. Erityisen merkittävä siinä kuvatuista yhdisteistä on 2-(4-isobutyylifenyyli)pro-15 pionihappo, joka on yleisesti tunnettu ibuprofeenina. US-patenttijulkaisu 3 600 437 kuvaa 2-(3-fenoksifenyyli)- ja 2-(3-fenyylitiofenyyli )alkaanihappoja muiden samankaltaisten yhdisteiden ohella. Erityisen merkittävä siinä on yhdiste 2-(3-fenoksifenyyli)propionihappo, joka on yleisesti 20 tunnettu fenoprofeenina. US-patenttijulkaisu nro 3 624 142 kuvaa fluorisubstituoituja bifenylyylialkaanihappoja, mm.
2-(4'-fluori-4-bifenylyyli)propionlhappoa. US-patentti-julkaisussa nro 3 755 427 kerrotaan vielä muista fluori-substituoiduista bifenylyylipropionihapoista, mm. 2-(2-25 fluori-4-bifenylyyli)propionihaposta, joka tunnetaan flurbiprofeenina. US-patenttijulkaisu nro 3 904 682 kuvaa yhdistettä 2-(6-metoksi-2-naftyyli)propionihappo, jonka D-isomeeri tunnetaan yleisesti naprokseenina, joka on voimakas tulehduksia ehkäisevä yhdiste. Samankaltaisia yhdis-30 teitä kuvataan BE-patenttijulkaisussa nro 747 812. US-pa-tenttijulkaisu nro 3 912 748 kuvaa 5- ja 6-bentsoksat-soyylialkaanihappoja, joilla on tulehduksia ehkäisevä, kuumetta alentava ja analgeettinen vaikutus. Niistä yhdis-: teistä merkittävä on 2-(4-kloorifenyyli-5-bentsoksatso- 35 yyli)propionihappo, joka on yleisesti tunnettu benoksa- 2 82680 profeenina. Tästä voidaan havaita, että käyttökelpoisia α-aryylialkaanihappoja tunnetaan valtava määrä.
Muita tunnettuja käyttökelpoisia a-aryylialkaani-happoja ovat esimerkiksi 6-kloori-a-metyyli-9H-karbatsoli-5 2-etikkahappo (karprofeeni), a-metyyli-9H-fluoreeni-2- etikkahappo (sikloprofeeni), 3-kloori-a-metyyli-4-(2-tie-nyylikarbonyyli)bentseenietikkahappo (kliprofeeni), a-(-metyyli-3-fenyyli-7-bentsofuraanietikkahappo(furapro-feeni), 4-(1,3-dihydro-l-okso-2H-isoindo-l-2-yyli)bent-10 seenietikkahappo (indoprofeeni), 3-bentsoyyli-a-metyyli- bentseenietikkahappo (ketoprofeeni), 3-kloori-4-(2,5-di-hydro-lH-pyrrol-l-yyli)bentseenietikkahappo (pirprofeeni, a-metyyli-4-(2-tienyylikarbonyyli)bentseenietikkahappo (suprofeeni) sekä niitä läheisesti muistuttavat yhdisteet. 15 Lisäksi joissakin pyretroidihyönteismyrkkyvalmisteissa käytetään hyväksi optisesti aktiivisia a-aryylialkaanihap-poja, esimerkiksi a-(4-kloorifenyyli)isovaleriaanahappoa, a-(4-difluorimetoksifenyyli)isovaleriaanahappoa ja vastaavia.
20 Lukuisia menetelmiä mainittujen a-aryylialkaanihap- pojen valmistamiseksi on myös kuvattu. Kyseisiä menetelmiä on kuvattu edellä mainituissa patenttijulkaisuissa, muissa patenttijulkaisuissa samoin kuin ei-patenttikirjallisuu-dessa. Esimerkiksi US-patenttijulkaisu nro 4 135 051 kuvaa 25 menetelmää monien käyttökelpoisten aryylialkaanihappojen esteriesimuotojen valmistamiseksi, jossa menetelmässä käytetään reagoivina aineina tallium(III)suoloja. Kyseisellä menetelmällä on se haitta, että käytetyt talliumsuolat ovat myrkyllisiä kemikaaleja, jotka täytyy poistaa loppu-30 tuotteesta. US-patenttijulkaisu nro 3 975 431 kuvaa α-aryylialkaanihappojen valmistusta glysidinitriileistä enoliasylaattien kautta. US-patenttijulkaisut 3 658 863, 3 663 584, 3 658 858, 3 694 476 ja 3 959 364 kuvaavat erilaisia liittämismenetelmiä aryylialkaanihappojen valmis-35 tamiseksi. Uudempi GB-patenttijulkaisu nro 2 042 543, jul- 3 82680 kaistu 24. syyskuuta 1980 (vastaa hakemusjulkaisua nro 8 005 752, jätetty 20. helmikuuta 1980), kuvaa menetelmää aryylialkaanlhappojen esteriesimuodon valmistamiseksi α-halogeenialkyyliaryyliketoneista katalyyttisesti ai-5 kaansaadulla toisiintumisreaktiolla happamassa alkoholipitoisessa väliaineessa, jossa reaktiossa käytetyt metalli-katalysaattorit ovat orgaanisten ja/tai epäorgaanisten anionien muodostamia hopea(I)suoloja. Metallikatalyyt-tien, erityisesti hopean, käyttöön suurimittaisessa pro-10 sessissa liittyvät korkeat kustannukset ovat kyseisen menetelmän luonnollinen haitta. EP-hakemusjulkaisu nro 81200210.3, jätetty 23. helmikuuta 1981 (EP-julkaisu 0034871, julkaistu 2. syyskuuta 1981), kuvaa menetelmää α-aryylialkaanihappojen esterien valmistamiseksi toisiin-15 tumisreaktiolla α-halogeeniketaaleista Lewis-hapon (kuten esimerkiksi kupari- ja sinkkisuolojen ja vastaavien) ollessa läsnä. Lisäksi hiljattain ilmestynyt artikkeli julkaisussa Tetrahedron Letters 22 (1981), nro 43, 4305-4308, kuvaa menetelmää α-aryylialkaanihappojen valmistamiseksi 20 aryyliryhmän 1,2-toisiintumisella a-sulfonyylioksiasetaa- lien hydrolyysin kautta.
Vaikka edellä mainitut menetelmät ovat käyttökelpoisia monessa suhteessa, silti on olemassa tarve löytää yksinkertainen taloudellinen menetelmä kuvatun kaltaisten 25 α-aryylialkaanihappojen valmistamiseksi. Lisäksi, ottaen huomioon monien α-aryylialkaanihappojen optisesti aktiivinen luonne, on edullista löytää stereoselektiivinen menetelmä α-aryylialkaanihappojen sen halutun optisesti aktiivisen isomeerin valmistamiseksi, joka saa aikaan koko far-30 maseuttisen vaikutuksen tai pääosan siitä. Esimerkiksi 2-(6-metoksi-2-naftyyli)propionihapon D-isomeeri on farmaseuttisesti aktiivisempi kuin vastaava L-isomeeri, ja niinpä on toivottavaa löytää stereoselektiivinen menetelmä D-isomeerin valmistamiseksi suoraan. Sellainen menetelmä 35 poistaa tarpeen myöhemmin erottaa D- ja L-isomeeri toisis- 4 82680 taan. Resoluutiovaiheiden poistaminen johtaa merkittäviin taloudellisiin säästöihin sekä ainekustannuksissa että työvoimassa ja laitteiden käytössä. Nämä säästöt ovat erityisen merkittäviä sellaisten yhdisteiden ollessa kysees-5 sä, jotka soveltuvat farmaseuttiseen käyttöön suurin piirtein puhtaana, optisesti aktiivisena isomeerinä [esim. D- 2-(6-metoksi-2-naftyyli)propionihappo].
Tämä keksintö koskee menetelmää optisesti aktiivisen α-aryylialkaanihapon valmistamiseksi, jolla on kaava 10 (A) ch3 j^YQV-cH-c°°H (A) ja sen farmaseuttisesti hyväksyttävien suolojen ja/tai esterien valmistamiseksi, jossa menetelmässä 20 (a) valmistetaan ketaali optisesti aktiivisesta yhdisteestä, jolla on kaava (III1) ; 25 föJor"tCH3 CH 3Ö 30 jossa Z on halogeeniatomi, alkyyli-, aryyli- tai aralkyy-lisulfonyylioksiryhmä, hydroksiryhmä tai suojattu hydrok-siryhmä, kuten asetoksi, saattamalla kaavan (III') mukainen yhdiste kosketukseen ketalisoimisaineen kanssa; (b) muutetaan vaiheessa (a) saatu kaavan (III') 35 mukaisen yhdisteen ketaali, jossa Z on hydroksiryhmä tai
II
82680 5 suojattu hydroksiryhmä, vastaavaksi ketaaliksi, jossa z on alkyyli-, aryyli- tai aralkyylisulfonyylioksiryhmä; tai (c) muutetaan kaavan (III') mukainen yhdiste, jossa Z on hydroksiryhmä tai suojattu hydroksiryhmä, vastaavaksi 5 yhdisteeksi, jossa Z on alkyyli-, aryyli- tai aralkyylisulfonyylioksiryhmä ja näin saatu yhdiste ketalisoidaan vaiheen (a) mukaisesti; (d) optisesti aktiivisen kaavan (III') mukaisen yhdisteen ketaali, jossa Z on alkyyli-, aryyli- tai aral- 10 kyylisulfonyylioksiryhmä tai halogeeniatomi, saatetaan toisiintumaan solvolyyttisesti proottisessa tai dipolaari-sessa, aproottisessa liuottimessa tai saattamalla se kosketukseen happi-affiniteettia omaavan aineen kanssa kaavan (A) mukaisen yhdisteen esterin saamiseksi; ja haluttaessa 15 (e) hydrolysoidaan saatu esteri kaavan (A) mukaisen yhdisteen saamiseksi; ja lisäksi haluttaessa (f) muutetaan kaavan (A) mukainen yhdiste farmaseuttisesti hyväksyttäväksi suolaksi, jolle menetelmälle on tunnusomaista se, että kaavan (III') 20 mukainen yhdiste valmistetaan saattamalla organometalliyh-diste, jolla on kaava (I') tai (I") :: 25 fpYol m 3 L J 2 U') (I") 30 jossa M on mangaanitII), magnesium tai sinkki, X on halo-- - geeni, edullisesti kloori tai bromi, kosketukseen optises ti aktiivisen asyylihalogenidin tai asyyliamiinin kanssa, joilla on kaava (II') 35 6 82680
H O
i n CH3-C-C-Y (II')
5 Z
jossa Z merkitsee samaa kuin edellä kohdassa (a), Y on halogeeni, edullisesti kloori tai bromi,
10 3) tai O
Tämä menetelmä käsittää organometalliyhdisteen, esimerkiksi aryyli-magnesium-Grignard-reagenssin reaktion asyylihalogenidin tai asyyliamiinin kanssa, jotka asyyli-15 halogenidi ja -amiini on substituoitu poistuvalla ryhmällä tai ryhmällä, joka voidaan muuttaa poistuvaksi ryhmäksi. Täsmällisemmin tämä menetelmä käsittää organometallisen aryylihalogenidin reaktion optisesti aktiivisen a-su-bstituoidun asyylihalogenidin tai asyyliamiinin kanssa, 20 jolloin muodostuu vastaava optisesti aktiivinen aryylialk-yyliketoni, jossa α-substituenttina on poistuva ryhmä. Ketoryhmä muutetaan sitten ketaaliksi ja muodostunut aine saatetaan toisiintumaan ja se hydrolysoidaan halutuksi optisesti aktiiviseksi α-aryylialkaanihapoksi. Menetelmän 25 toisiintumisvaiheen aikana poistuva ryhmä dissosioituu aineesta ja aryyliryhmä siirtyy α-asemaan, jolloin saadaan toisiintunut, optisesti aktiivinen a-aryylialkaanihappo. Menetelmän tästä vaiheesta on esimerkkinä aryylimagnesium-Grignard-reagenssin reaktio optisesti aktiivisen a-sulfo-30 nyylioksiasyylihalogenidin kanssa, jolloin muodostuu vastaava aryyli-(α-sulfonyloksialkyyli)ketoni.
Keksinnön eräässä toteutusmuodossa valmistetut optisesti aktiiviset ketonit, joilla on kaava (III'), muutetaan ketaaleiksi sellaisissa olosuhteissa, jotka mahdol-35 listavat halutun stereokemiallisen rakenteen säilymisen ketonin asymmetrisessä hiiliatomissa. Esimerkiksi ketonin muuttaminen ketaaliksi ortoesterillä happokatalyysiolo-
II
7 82680 suhteissa johtaa haluttuun optisesti aktiiviseen ketaa-liin, jossa haluttu rakenne asymmetrisessä hiiliatomissa säilyy. Sitä seuraava ketaalin solvolyyttinen toisiintumi-nen johtaa haluttuun α-aryylialkaanihappoon tai sen este-5 riin. Valitsemalla sopivasti substituoidun asyylihalogeni-din tai asyyliamidin optinen rakenne, ottaen huomioon toi-siintumisvaiheessa tapahtuva yksi ainoa siirtyminen, on mahdollista valmistaa haluttu optisesti aktiivinen a-asyy-lialkaanihappo.
10 Edellä kuvattu optisesti aktiivinen ketoni voidaan muuttaa ketaaliksi myös siten, että ketonin asymmetrisen hiiliatomin rakenne muuttuu. Esimerkiksi käsittelemällä ketonia alkalimetallialkoksideilla tai -aryloksideilla saadaan tyypillisesti ketaali, jossa asymmetrisen hiili-15 atomin absoluuttinen rakenne on muuttunut. Sitä seuraava solvolyyttinen toisiintuminen johtaa lisämuutoksiin asymmetrisessä hiiliatomissa, jolloin syntyy halutun a-aryyli-alkaanihapon tai sen esterin toinen optisesti aktiivinen isomeeri, olettaen että lähtöaineena käytetty ketoni on 20 molemmissa tapauksissa sama. Valitsemalla sopivasti lähtöaineena käytetyn asyylihalogenidin tai asyyliamiinin absoluuttinen rakenne on kuitenkin mahdollista saada aikaan reaktiosarja, joka johtaa kummassakin tapauksessa haluttuun a-aryylialkaanihappoon.
25 Tämän keksinnön edulliselle toteutusmuodolle on tunnusomaista kaavan (I' ) mukaisen organometallisen yhdisteen, edullisesti magnesium-Grignard-reagenssin, ja kaavan (II') mukaisen asyylihalogenidin käyttäminen, jossa asyy-lihalogenidissa Z on halogeeni tai ryhmä 30 0
Ra-S-0- : : 0 35 jossa R2 on alkyyli, aryyli tai aryylialkyyli, jolloin myös 8 82680 optisesti aktiivisen substituoidun asyylihalogenidin käyttö on toivottavaa.
Edullisesti ainakin halutulla lopputuotteella on (S)-konfiguraatio.
5 Tähän keksintöön liittyy myös aine, joka on kaavan (III’) mukaisen optisesti aktiivisen ketonin 10 i»1·) yksittäinen stereoisomeeri, joka oleellisesti ei sisällä 15 mitään muuta mainitun yhdisteen stereoisomeeria, jossa kaavassa Z on hydroksi tai asetoksi.
Tämän keksinnön mukaisessa menetelmässä käytetään lähtöaineina kaavan (I') tai (I") mukaisia organometalli-yhdisteitä, joissa M on mangaani(II), magnesium tai sinkki 20 ja X on halogeeni, edullisesti kloori tai bromi. Muita tässä keksinnössä käytettäviä lähtöaineita ovat substi-tuoidut asyylihalogenidit tai asyyliamiinit, jotka voivat olla raseemisia tai optisesti aktiivisia yhdisteitä ja joilla on yleiskaava (II') 25
H O
I I
CHj-C-C-Y (II·) z 30 jossa Y on halogeeni, edullisesti kloori tai bromi, -O tai Ό ja Z on poistuva ryhmä tai ryhmä, joka voidaan muuttaa 35 poistuvaksi ryhmäksi, jolloin Z on halogeeniatomi, alkyy- 9 82680 li-, aryyli- tai aralkyylisulfonyylioksiryhmä, kuten me-taanisulfonyylioksi, bentseenisulfonyylioksi tai p-toluee-nisulfonyylioksi, hydroksiryhmä tai suojattu hydroksiryh-mä, kuten 1-etoksietoksi tai asetoksi.
5 Tässä keksinnössä alkyyli käsittää suoraketjuiset tai haaroittuneet alifaattiset ryhmät, joissa on erityisesti 1-4 hiiliatomia.
Tässä yhteydessä kysymykseen tulevia halogeeneja ovat bromi, kloori, fluori ja jodi bromin ja kloorin ol-10 lessa edullisia tässä keksinnössä.
Z voi olla itse poistuva ryhmä tai ryhmä, joka on muutettavissa poistuvaksi ryhmäksi.
Kyseiset ryhmät ovat kyllin labiileja dissosioi-tuakseen aineesta, kun sitä käsitellään Lewis-hapolla, ai-15 neella, jolla on happi-affiniteettia, tai proottisella tai dipolaarisella aproottisella liuottimelle aryyli-(a-subs-tituoitu alkyyli )ketaalin toisiintuessa a-aryylialkaaniha-poksi tai sen esteriksi. Tyypillisiä poistuvia ryhmiä ovat halogeenit, kuten esimerkiksi bromi, kloori ja jodi. Vaih-20 toehtoisesti Z on orgaanisen hapon anioninen tähde. Erityisen soveltuvia orgaanisia happoja ovat sellaiset, joissa on substituentteja, joilla on elektronivajausta, kuten esimerkiksi aryyli-, aralkyyli- ja alkyylisulfonihapot. Tässä keksinnössä edullisia poistuvia ryhmiä Z ovat ryh-25 mät, joilla on kaava 0
II
r2-s-o- o 30 jossa R2 on alkyyli, aryyli tai aralkyyli. Mainituista poistuvista ryhmistä ovat erityisen edullisia ne, joissa R2 on alkyyli tai aryyli, kuten esimerkiksi metaanisulfonyl-oksi, bentseenlsulfonyloksi ja p-tolueenisulfonyloksi.
Z:lla merkittyjä ryhmiä, jotka voidaan muuttaa 10 82680 poistuviksi ryhmiksi, ovat esimerkiksi hydroksi- ja suojatut hydroksiryhmät, kuten asetoksi.
Kaavojen (I1) ja (I") mukaiset organometalliset reagenssit valmistetaan tavanomaisin Grignard-reagenssien 5 valmistuksessa käytetyin menetelmin. Soveltuva aryylihalo-genidi, jolla on kaava
Ar-X
10 jossa Ar on 6-metoksi-2-naftyyli, liuotetaan vedettömään aproottiseen väliaineeseen, kuten eetteriin, esimerkiksi tetrahydrofuraaniin, dietyylieetteriin ja vastaaviin, tai sellaisten seoksiin, ja liuos lisätään magnesiummetalliin. Vastaavia valmistusmenetelmiä kuin US-patenttijulkaisussa 15 nro 3 959 364 kuvatut menetelmät voidaan käyttää hyväksi. Esimerkiksi 2-bromi-6-metoksinaftaleeni liuotetaan eetteriin, kuten esimerkiksi tetrahydrofuraaniin, ja saatu liuos lisätään hitaasti magnesiumiin, jolloin muodostuu 2-bromi-6-metoksinaftaleenin magnesium-Grignard-yhdiste. 20 Muiden kaksiarvoisten metallien, so. mangaanin ja sinkin johdannaiset valmistetaan aryylihalogenidin Ar-X magne-sium-Grignard-yhdisteestä tavanomaisin vaihtomenetelmin, esimerkiksi US-patenttijulkaisuissa 3 658 858 ja 3 975 432 kuvattuja menetelmiä käyttäen. Tavallisesti aryylihaloge-25 nidin magnesium-Grignard-yhdisteen annetaan reagoida vaihdettavan metallin halogenidin kanssa soveltuvassa liuot-timessa, kuten esimerkiksi hiilivetyliuottimessa korotetuissa lämpötiloissa. Se, muodostuuko kaavan ArMX vai kaavan (Ar)2M mukainen yhdiste, riippuu reaktiossa käytetyn 30 metallihalogenidin määrästä. Pääasiassa kaavan ArMX mukaista yhdistettä muodostuu käytettäessä metallihalogeni-dia ekvivalenttinen moolimäärä ja pääasiassa kaavan (Ar)2M mukaista yhdistettä muodostuu käytettäessä puolet " ekvivalenttisesta moolimäärästä metallihalogenidia. Annet- 35 taessa esimerkiksi yhden mooliekviValentin 2-bromi-6-me- 11 82680 toksinaftaleenia reagoida puolen mooliekviValentin kanssa sinkkikloridia bentseenissä saadaan di(6-metoksi-2-naftyyli )sinkkiliuos. Käytettäessä yhtä mooliekvivalenttia sinkkikloridia saadaan (6-metoksi-2-naftyyli)sinkkikloridi-5 liuos.
Kaavan (II') mukaiset substituoidut asyylihalogeni-dit valmistetaan vastaavista hapoista alkaanihapon a-halo-genoinnilla lisäämällä halogenidi katalyyttisen määrän fosforitrikloridia ollessa läsnä (Hell-Volhard-Zelinsky-10 reaktio), jolloin saadaan α-halogeenialkaanihappoa. Z:n ollessa halogeeni α-halogeenialkaanihappo muutetaan suoraan halutuksi asyylihalogenidiksi antamalla sen reagoida tionyylikloridin, fosgeenin, fosforipentakloridin tai vastaavan kanssa. Vaikka muitakin asyylihalogenideja, esimer-15 kiksi -bromideja ja -jodideja voidaan käyttää, asyyliklo- ridit ovat yleensä toivottavia myöhemmän organometalliseen reagenssiin lisäämisen kannalta.
Kun Z on poistuva esteriryhmä, esimerkiksi kaavan 20 » v R2T°" o mukainen ryhmä, α-halogeeni-alkaanihappo hydrolysoidaan 25 o-hydroksialkaanihapoksi, esteröidään, jolloin muodostuu α-hydroksialkanoaatti, ja käsitellään soveltuvalla orgaa nisella happohalogenidilla diesterin muodostamiseksi. Sen jälkeen suoritettava hydrolyysi johtaa a-substituoituun alkaanihappoon. Tässä vaiheessa α-substituentti ei hydro-30 lysoidu, koska terminaalinen esteriryhmä hydrolysoituu paljon nopeammin kuin α-substituentti. Sen jälkeen a-subs-tituoitua alkaanihappoa käsitellään halogenidilla, esimerkiksi tionyylikloridilla, bentseenisulfonyylikloridilla, fosgeenilla, fosforitrikloridilla tai -pentakloridilla tai 35 vastaavalla, jolloin saadaan α-substituoitu asyylihaloge- 12 82680 nidi, joka on tavallisesti α-substituoitu asyylikloridi. Kyseistä reaktiosarjaa valaistaan lisäämällä bromia pro-pionihappoon fosforitrikloridin läsnäollessa, jolloin syntyy a-bromipropionihappoa. α-bromipropionihappo hydroly-5 soidaan emäksellä, esimerkiksi kaliumhydroksidilla, a-hyd-roksipropionihapoksi, joka esteröidään alkoholilla, esimerkiksi etanolilla happamissa olosuhteissa, jolloin saadaan etyyli ( 2-hydroksipropionaattia) [so. etyyli(α-hydrok-sipropionaattia)]. Antamalla etyyli(2-hydroksipropionaa-10 tin) reagoida metaanisulfonyylikloridin kanssa saadaan etyyli(2-metaanisulfonyloksipropionaattia), joka hydrolysoidaan kaliumhydroksidilla, jolloin syntyy 2-metaanisul-fonyloksipropionihappoa. Kyseisen aineen reagoidessa edelleen tionyylikloridin kanssa saadaan 2-metaanisulfonylok-15 sipropionyylikloridia, joka käytetään edelleen hyödyksi.
Optisesti aktiiviset α-substituoidut asyylihaloge-nidit valmistetaan suorittamalla raseemisten a-hydroksi-alkaanihappojen tai -estereiden resoluutio tavanomaisin menetelmin käyttäen optisesti aktiivisia amiiniemäksiä tai 20 käytettävissä olevista aminohapoista, esimerkiksi menetelmin, joita kuvataan julkaisussa Journal of the American Chemical Society 76 (1954) 6054.
Kun α-aryylipropionihappoja on tarkoitus valmistaa tämän keksinnön mukaisella menetelmällä, erityisen edul-25 linen lähtöaine on maitohappo (so. 2-hydroksipropionihap-po). Luonnossa esiintyvä maitohappo, L-(+)-maitohappo on optisesti aktiivinen ja sellaisena edullinen lähtöaine tässä kuvattuihin stereokemiallisiin menetelmiin. Vaihtoehtoisesti myös L-(+)-maitohapon etyyliesteriä on kaupal-30 lisesti saatavana (Pettibone World Trade, Chicago, Illinois ja C.V. Chemie Combinatie, Amsterdam C.A.A., Hollanti), ja se on sopiva lähtöaine tämän keksinnön mukaisessa stereokemiallisessa menetelmässä käytettävien optisesti aktiivisten α-substituoitujen propionyylihalogenidien 35 valmistukseen. Riippuen muutosten lukumäärästä propioni- 13 82680 happoryhmän asymmetrisessä hiiliatomissa menetelmän myöhempien vaiheiden aikana, kuten jäljempänä täydellisemmin kuvataan, joko (+)-maitohappo tai (-)-maitohappo on edullinen lähtöaine. (-)-maitohappoa voidaan saada raseemises-5 ta maitohaposta tavanomaisin resoluutiomenetelmin tai sitä voidaan valmistaa suoraan glukoosista menetelmällä, jota kuvataan julkaisussa Biochemical Prepn. 3 (1953) 61.
Optisesti aktiiviset substituoidut propionyylihalo-genidit valmistetaan optisesti aktiivisesta, soveltuvan 10 maitohappoenantiomeerin esteristä käsittelemällä kyseistä enantiomeeria orgaanisella happohalogenidilla, kuten esimerkiksi kaavan 0 15 | R,-S-0- » 0 : 20 jossa R2 ja X ovat edellä määriteltyjä, mukaisilla sulfoni- happohalogenideilla, jolloin muodostuu α-substituoitu pro-pionaatti. Esterin emäshydrolyysi hapoksi, esimerkiksi ka-liumhydroksidilla metanoli-vesi-seoksessa, ja sitä seuraa-;'- j va käsittely halogenointireagenssilla, kuten esimerkiksi 25 tionyylikloridilla, johtaa optisesti aktiiviseen a-subs- tituoituun propionyylihalogenidiin. Tyyppiesimerkkinä, (S)-etyyli(2-hydroksipropionaattia), joka vastaa L-(+)-maitohapon etyyliesteriä, käsitellään metaanisulfonyyli-kloridilla orgaanisen emäksen, kuten trietyyliamiinin ol-30 lessa läsnä inertissä liuottimessa, kuten tolueenissa, jolloin syntyy (S)-etyyli(2-metaanisulfonyloksipropionaat--·' tia). Kyseisen aineen emäshydrolyysi kaliumhydroksidilla ____ metanoli-vesi-seoksessa johtaa (S)-2-metaanisulfonyloksi- propionihappoon, jonka annetaan sitten reagoida tionyyli-35 kloridin kanssa, jolloin saadaan (S)-2-metaanisulfonylok- sipropionyylikloridia.
14 82680
Substituoidun propionyylikloridin (R)-isomeerin valmistamiseksi aloitetaan (R)-etyyli(2-hydroksipropionaa-tista) ja noudatetaan edellä kuvattua valmistussarjaa, jolloin saadaan (R)-(2-substituoitu)-propionyylihalogeni-5 di, kuten esimerkiksi (R)-2-metaanisulfonyloksipropionyy-likloridi.
Kun Y on kaavan -J \> tai f)
io N—/ \ [I
mukainen ryhmä, kaavan (II*) mukaiset asyyliamiinit valmistetaan asyylihalogenideista ja N,N-disubstituoidusta amiinista tai typpeä sisältävästä heterosyklisestä lähtö-15 aineesta. Esimerkiksi 2-metaanisulfonyloksipropionyyliklo- ridin annetaan reagoida dimetyyliamiinin kanssa, jolloin syntyy N,N-dimetyyli-2-metaanisulfonyloksipropionamidia. Myös muita disubstituoituja amiineja voidaan käyttää. Luonteeltaan selvästi happamista heterosyklisistä amii-20 neista, kuten esimerkiksi imidatsoleista, pyrroleista, in- doleista ja karbatsoleista valmistettuja asyyliamiineja pidetään myös käyttökelpoisina.
Optisesti aktiiviset asyyliamiinit on tarkoituksenmukaista valmistaa optisesti aktiivisista asyylihalogeni-25 deista edellä kuvatulla tavalla, jolloin saadaan aineita, jotka ovat erityisen käyttökelpoisia tämän keksinnön mukaisessa stereokemiallisessa menetelmässä.
Kaavan (II' ) mukaiset yhdisteet käsittävät myös yhdisteet, joissa Z on ryhmä, joka voidaan muuttaa soveltu-30 vaksi poistuvaksi ryhmäksi menetelmän seuraavissa vaiheissa, so. jossakin vaiheessa senjälkeen, kun kaavan (!') tai (j.") mukaisen yhdisteen on annettu reagoida kaavan (II') mukaisen yhdisteen kanssa. Mainitun kaltaisia ryhmiä ovat esimerkiksi hydroksiryhmät ja suojatut hydroksiryhmät, 35 kuten asetoksi, bentsoyylioksi, dihydropyranyylioksi, tri- 15 82680 alkyylisiloksi ja vastaavat. Tavallisesti a-hydroksialkaa-nihapon tai sen esterin α-hydroksisubstituentti suojataan siksi aikaa, kun kaavan (II') mukainen yhdiste lisätään kaavan (I') tai (I") mukaiseen yhdisteeseen. Sen jälkeen 5 suojausryhmä poistetaan ja muodostetaan soveltuva poistuva ryhmä. Tyypillisenä esimerkkinä, (S)-2-hydroksipropioni-happoa käsitellään asetyylikloridilla rikkihapon läsnäollessa, jolloin saadaan (S)-2-asetoksipropionihappoa. Sitä seuraava käsittely tionyylikloridilla johtaa (S)-2-asetok-10 sipropionyylikloridiin, kaavan (II') mukaiseen yhdisteeseen.
Kaavan (I') tai (I") mukaisen yhdisteen annetaan reagoida kaavan (II') mukaisen yhdisteen kanssa, jolloin saadaan kaavan (III') mukainen yhdiste, jossa Z on edellä 15 määritelty. Käyttämällä kaavan (II') mukaista optisesti aktiivista asyylihalogenidia tai asyyliamiinia saadaan vastaava optisesti aktiivinen aryyli-(a-substituoitu al-kyyli)ketoni. Kyseinen reaktiovaihe tapahtuu siten, että optinen aktiivisuus säilyy lähes 100 %:isesti. Esimerkik-20 si, 2-bromi-6-metoksinaftaleenin magnesium-Grignard-yh- disteen annetaan reagoida (S)-2-metaanisulfonyloksipropio-nyylikloridin kanssa inertissä liuottimessa, kuten esimer-. kiksi tetrahydrofuraanissa, jolloin saadaan (S)-l-(6-me- toksi-2-naftyyli)-2-metaanisulfonyloksipropan-l-onia. 25 Käytettäessä asyylihalogenidin (R)-muotoa syntyy ketonin (R)-muoto, esimerkiksi (R)-l-(6-metoksi-2-naftyyli)-2-me-taani-sulfonyloksipropan-l-oni. Reaktio-olosuhteita menetelmän tässä vaiheessa ei katsota ratkaiseviksi. Yleensä reaktio suoritetaan huoneen lämpötilaa alemmissa lämpöti-30 loissa. Esimerkiksi lämpötila-alue -70-0 °C on sovelias, ja tässä keksinnössä edullinen alue on -60 °C:sta -20 -. °C:een. Inertit liuottimet, kuten eetterit (esim. tetra hydrof uraani), ovat reaktion suorittamisen kannalta tarkoituksenmukaisia väliaineita. Liuottimia voidaan käyttää 35 yksinään tai seoksina. Asyylihalogenidia tai asyyliamiinia 16 82680 käytetään tavallisesti 1,0-1,5 ekvivalenttia yhtä ekvivalenttia kohti organometalliyhdistettä, vaikka suurempiakin ylimääriä voidaan käyttää.
Raseemisia tai optisesti aktiivisia kaavan (III') 5 mukaisia ketoneja voidaan käyttää hyväksi vaihtoehtoisissa menetelmissä haluttujen α-aryylialkaanihappojen valmistamiseksi. Tyypillisiä reaktiokaavioita esitetään jäljempänä.
Reaktiokaavio I
10
OH RO OR. H R O
1« I J \ I 4 » I 1 „
Ar-C-C-Rj^ .. A >Ar--C- 0-Κχ B } Ar-CH-C-OH
Z Z
15 tai sen esteri.
Kaaviossa I Ar ja Z ovat edellä määriteltyjä, Rx on metyyli ja R3 ja R4 ovat C^-alkyylejä, mahdollisesti keskenään samoja tai eri ryhmiä, tai yhdistettynä C2.8-alky-20 leeni.
Reaktiokaaviossa I ketälisaatiovaihe (vaihe A) suoritetaan sellaisissa olosuhteissa, että asymmetrisen hiiliatomin konfiguraatio säilyy ennallaan. Tavallisesti ke-taali muodostetaan antamalla ketonin reagoida ortoesterin 25 kanssa happokatalyytin ollessa läsnä alkoholipitoisessa liuottimessa. Mainitun kaltaisessa menetelmässä käytetään trialkyyliortoformaatteja, esimerkiksi trimetyyli- tai trietyyliortoformaattia, happokatalyytin, kuten esimerkiksi rikkihapon, p-tolueenisulfonihapon, rauta(III)kloridin, 30 ammoniumnitraatin, ammoniumkloridin tai happamien ionin- vaihtohartsien, kuten Amberlyst-15:n, Nafion H:n (perfluo-rattu sulfonaattipolymeeri) ja happaman montmorilloniit-tisaven (esim. Girdlei© catalyst K-10; Girdler Chemicals Inc., Lousville, Kentucky), ollessa läsnä. Tyypillisenä 35 esimerkkinä, (S)-!-(6-metoksi-2-naftyyli)-2-metaanisulfo- 17 826S0 nyloksipropan-l-onin annetaan reagoida trimetyyliortofor-maatin kanssa rikkihapon läsnäollessa, jolloin saadaan (S)-[l, l-dimetoksi-l-( 6-metoksi-2-naftyyli )prop-2-yyll]me-taanisulfonaattia.
5 Syklisiä ketaaleja muodostuu käytettäessä glykoleja ja muita moniarvoisia alkoholeja, kuten esimerkiksi ety-leeniglykolia, trimetyleeniglykolia, 1,3-butaanidiolia, 1,4-butaanidiolia, 1,4-pentaanidiolia, 1,5-pentaanidiolia, 2,2-dimetyyli-l,3-propaanidiolia (neopentyyliglykolia), 10 1,5-heksaanidiolia, 1,6-heksaanidiolia, 2,5-heksaanidio- lia, 1,8-oktaanidiolia ja vastaavia happokatalyytin ollessa läsnä. Muodostuva vesi poistetaan atseotrooppisella tislauksella. Muita käyttökelpoisia ketaaleja muodostavia reagensseja ovat trimetyylisilyyli(trifluorimetaanisulfo-15 naatti) alkoksisilaanin kanssa [Tetrahedron Letters 21 (1980) 1357-8], 2,2-dimetoksipropaani ja dimetyylisulfiit-ti. Ketalisaatioreagenssia voidaan käyttää noin 1-50 moo-liekvivalenttia yhtä mooliekvivalenttia kohti ketonia. Ortoformaatteja käytettäessä 2,0-5,0 ekvivalenttia on 20 riittävä. Happokatalyyttiä käytetään tavallisesti noin 0,5-20 mooliprosenttia. Liuottimina käytetään alkoholien, bentseenin, tolueenin ja vastaavien kaltaisia inerttejä liuottimia. Muodostettaessa syklisiä ketaaleja moniarvoisista alkoholeista käytetään liuottimena tavallisesti esi-25 merkiksi tolueenia tai bentseeniä, jotta muodostunut vesi voidaan tislata atseotrooppisesti. Vaikkakaan lämpötilat eivät ole ratkaisevia, lämpötilat 0 eC:sta 150 °C:seen ovat tyypillisiä liuottimesta ja ketaalista riippuen.
Käytettäessä trimetyyliortoformaattia ketaalin 30 muodostavana reagenssina inertin rinnakkaisliuottimen, kuten tolueenin tai metyleenikloridin, lisääminen näyttää edistävän ketonin liukenemista ja johtaa siten pienemmän . . trimetyyliortoformaattimäärän käyttöön. Lämpötila-alue 35- 80 “C on tässä yhteydessä edullinen, ja käytettäessä noin 35 30 mooli-% savuavaa rikkihappoa saadaan erityisen tyydyt- 18 82680 täviä tuloksia. Reaktioajat tunneista vuorokausiin ovat tyypillisiä liuottimen luonteesta, lämpötilasta ja käytetyn ketaalin muodostusreagenssin määrästä riippuen.
Toisiintumisvaihe (vaihe B) voidaan suorittaa mo-5 nenlaisin menetelmin riippuen jossakin määrin poistuvan ryhmän Z luonteesta.
Kun z on halogeeni, toisiintumisreaktio on tarkoituksenmukaista tehdä inertissä liuottimessa katalyytin, kuten esimerkiksi Lewis-hapon läsnäollessa (ks. esimerkik-10 si EP-patenttihakemus 81200210.3, jätetty 23. helmikuuta 1981, vastaava patenttijulkaisu EP-Al-0034871, julkaistu 2. syyskuuta 1981). Tyypillisiä katalyyttejä ovat kuparin, magnesiumin, kalsiumin, sinkin, kadmiumin, bariumin, elohopean, tinan, antimonin, vismutin, mangaanin, raudan, 15 koboltin, nikkelin ja palladiumin orgaaniset suolat, kuten asetaatti, propionaatti, bentsoaatti, trifluorimetaanisul-fonaatti, metaanisulfonaatti ja vastaavat, sekä orgaaniset suolat, kuten kloridi, bromidi, jodidi, sulfaatti ja vastaavat. Metallihalogenideja, kuten sinkkikloridia, kobolt-20 tikloridia, sinkkibromidia, tina(II)kloridia, rauta(II)-kloridia, rauta(III)kloridia nikkelibromidia, kadmiumklo-ridia, magnesiumkloridia, elohopeat I)kloridia, elohopea- (II)kloridia, antimonikloridia, bariumkloridia, kalsium-kloridia, kuparit I)kloridia, kuparit II)kloridia, mangaani-25 kloridia, tinat IV)kloridia, vismuttikloridia ja palladium-trikloridia pidetään erityisen käyttökelpoisina. Toisiin-tuminen suoritetaan soveltuvassa liuottimessa, kuten esimerkiksi alifaattisissa halogenoiduissa hiilivedyissä, syklisissä alifaattisissa hiilivedyissä, pienimolekyyli-30 sissä alkoholeissa, alifaattisissa hapoissa ja niiden estereissä, aromaattisissa hiilivedyissä ja aromaattisissa halogeenihiilivedyissä. Tyypillisiä esimerkkejä ovat di-kloorimetaani, trikloorimetään!, klooribentseeni, tolueeni, metanoli, trimetyyliortoformaatti ja niiden seokset. 35 Toisiintumisreaktio suoritetaan OeC:n ja liuottimen ref- 19 82680 luksoitumislämpötilan välillä olevassa lämpötilassa ottaen huomioon luonnollisesti ketaalin sekä syntyvän hapon tai sen esterin lämpötilastabiilisuus. Reaktioajat eivät ole ratkaisevia, ja ne vaihtelevat ketaalin luonteen, katalyy-5 tin ja reaktiolämpötilan mukaan. Reaktioajat noin puolesta tunnista 160 tuntiin ovat tyypillisiä. Muita toisiintumis-prosessin erityispiirteitä voidaan todeta edellä mainitusta EP-hakemusjulkaisusta, -patenttijulkaisusta 0034871, joka sisällytetään tähän viitteenä.
10 Vaihtoehtoista toisiintumismenetelmää, kun Z on halogeeni, on kuvattu GB-hakemusjulkaisussa 8 005 752, jätetty 20, helmikuuta 1980, vastaava patenttijulkaisu 2 042 543, julkaistu 24. syyskuuta 1980, joka sisällytetään tähän viitteenä. Kyseisessä menetelmässä käytetään 15 orgaanisten tai epäorgaanisten anionien muodostamia hopea-(I)suoloja toisiintumisvaiheen katalyytteinä happamassa, alkoholipitoisessa väliaineessa. Happo on tyypillisesti jokin Lewis-hapoista booritrifluori, fluoriboorihappo, metaanisulfonihappo, rikkihappo, BF3*2CH3COOH-kompleksi, 20 HBF4*Et20 (fluorihappoeteraatti) -kompleksi, BF3*Et20 (boo-ritrifluoridieteraatti)-kompleksi ja RF3*2CH3OH-kompleksi. Hopeasuolat ovat orgaanisten ja/tai epäorgaanisten anionien muodostamia hopea(I)suoloja, niiden seoksia ja hopea-oksidia. Tyypillisiä hopeasuoloja ovat hopea-asetaatti, 25 AgSbF6 (hopeaheksafluoriantimonaatti), AgC104 (hopeaperklo-raatti), AgCF3S03 [hopea(trifluorimetaanisulfonaatti)], AgBF3(hopeatetrafluoriboraatti), hopeanitraatti, hopeakar-bonaatti, hopeasulfaatti ja hopeaoksidi. Toisiintumisreak-tio tehdään proottisessa tai dipolaarisessa aproottisessa 30 liuottimessa, jollaisia ovat esimerkiksi alkoholia sisältävät väliaineet, muun muassa alkanolit (esim. metanoli, etanoli) ja sykloalkanolit, sekä ortoformaatit, asetonidi-metyyliasetaali tai BF3*2CH3OH-kompleksi.
35 20 82680
Kun Z on kaavan 0 r2-s-o- 5 il
s O
mukainen poistuva esteriryhmä, vaiheessa A muodostunut ke-taali solvolysoidaan vaiheen B mukaisesti toisiintuneeksi α-aryylialkaanihapoksi tai sen esteriksi, ortoesteriksi tai amidiksi, solvolyysiolosuhteista riippuen. Solvolyysi 10 suoritetaan joko emäksisissä, neutraaleissa tai happamissa olosuhteissa. Reaktioajat, lämpötilat ja aihesuhteet eivät ole solvolyysivaiheen aikana ratkaisevia. Tavallisesti 0-200 eC:n lämpötilat ja 1-100 tunnin reaktioajat ovat tyydyttäviä. Yli 50 °C:n lämpötilat näyttävät kiihdyttävän 15 toisiintumisreaktiota. Tyypillisesti solvolyysi saadaan aikaan pitämällä ketaali kosketuksissa proottisen tai di-polaarisen aproottisen liuottimen kanssa riittävän kauan, jotta muodostuu α-aryylialkaanihappoa tai sen esteriä, ortoesteriä tai amidia. Proottisilla liuottimilla tarkoi-20 tetaan mm. vettä, alkoholeja, ammoniakkia, amideja, N-al-kyyliamideja, karboksyylihappoja ja niiden seoksia.
Tyypillisiä alkoholeja ovat primaariset, sekundääriset ja tertiaariset alkoholit sekä moniarvoiset alkoholit. Niihin kuuluvat alkanolit, alkenolit, sykliset alka-25 nolit, aromaattiset alkoholit, glykolit ja vastaavat. Esimerkkejä kysymykseen tulevista alkanoleista ovat metanoli, etanoli, butanoli, pentanoli, heksanoli, heptanoli, okta-noli ja niiden haaraketjuiset isomeerit. Esimerkkejä alke-noleista ovat allyylialkoholi, 2-buten-l-oli ja vastaavat. 30 Syklisistä alkanoleista voidaan mainita esimerkkeinä syk-lopropanoli, syklobutanoli, sykloheksanoli ja vastaavat. Esimerkkejä aromaattisista alkoholeista ovat fenoli, a-naftoli, β-naftoli, p-kresoli ja vastaavat. Tyypillisiä amideja ovat formamidi, asetamidi, propionamidi, bentsami-35 di ja vastaavat. Tyypillisiä N-alkyyliamideja ovat N-me- 21 82680 tyyliformamidi ja N-etyyliformamidi. Karboksyylihapot ovat alkaanihappoja, joista esimerkkeinä voidaan mainita muurahaishappo, etikkahappo, propionihappo, n-butaanihappo ja niiden haaraketjuiset isomeerit; alkeenihappoja, joista 5 esimerkkeinä voidaan mainita akryylihappo, maleiinihappo, fumaarihappo ja vastaavat; aromaattisia happoja, joista ovat esimerkkeinä bentsoehappo ja vastaavat; ja dikarbok-syylihappoja, joista voidaan mainita esimerkkeinä ftaali-happo, isoftaalihappo, malonihappo, meripihkahappo, glu-10 taarihappo ja vastaavat.
Dipolaarisista aproottisista liuottimista tyypillisiä esimerkkejä ovat dimetyylisulfoksidi, asetoni, diok-saani, 1,2-dimetoksietaani, rikkihiili, dialkyyliamidit, kuten dimetyyliasetamidi ja dimetyyliformamidi, nitrobent-15 seeni, nitrometaani, asetonitriili ja vastaavat sekä niiden seokset.
Toisiintumisreaktion nopeus näyttää kasvavan orgaanisten tai epäorgaanisten anionien muodostamien suolojen ollessa läsnä. Esimerkiksi natriumasetaatin tai natriumbi-20 karbonaatin lisääminen reaktioseokseen edistää reaktiota.
Joskus on lisäksi toivottavaa puskuroida liuotin, jotta estetään ketaalin hydrolysoituminen ennen toisiintumisen tapahtumista. Tyypillisiä puskurointisuoloja ovat kalsiumin, natriumin, kaliumin ja litiumin karbonaatti-, bikar-25 bonaatti- ja fosfaattisuolat sekä suolat orgaanisten happojen anionien kanssa.
Proottisen tai dipolaarisen aproottisen liuottimen luonteesta johtuen α-aryylialkaanihappoa ei ehkä muodostukaan suoraan. Sen sijaan saattaa muodostua a-aryylialkaa-30 nihapon esteriä, ortoesteriä tai amidia. Jos liuotin esimerkiksi sisältää vettä, muodostuu tavallisesti a-aryyli-alkaanihapon esteriä, jonka esteriryhmä on peräisin ketaalin funktionaalisesta osasta tai liuottimesta. Seoseste-reitä voi muodostua. Vedettömissä alkoholipitoisissa olo-35 suhteissa voi muodostua α-aryylialkaanihapon ortoesterei- 22 82680 tä, joiden esteriryhmät voivat olla peräisin ketaalin funktionaalisista osista tai liuottimesta tai molemmista. Vastaavasti liuottimen sisältäessä amiinia voidaan odottaa muodostuvan α-aryylialkaanihapon amidia. Mainittuja yhdis-5 teitä ei tavallisesti eristetä vaan ne hydrolysoidaan suoraan halutuksi a-aryylialkaanihapoksi.
Reaktio-olosuhteista riippuen muodostuneen esterin, ortoesterin tai amidin hydrolyysi voidaan suorittaa samanaikaisesti tai seuraavana vaiheena tavanomaisin menetel-10 min. Esimerkiksi, kun proottinen liuotin sisältää etikka-happoa ja natriumasetaattia ja esterisubstraattina on 1, ldimetoksi-l-( 6-metoksi-2-naftyyli )prop-2-yylimetaani-sulfonaatti, syntyy yhdiste metyyli[2-(6-metoksi-2-naftyy-li)propionaatti]. Metyyliesteri hydrolysoidaan sitten 15 vastaavaksi hapoksi käsittelemällä sitä emäksellä. Vaihtoehtoisesti a-aryylialkaanihappo voidaan valmistaa samanaikaisesti suoritettavalla hydrolyysillä pitämällä esteri-substraatti kosketuksissa natriumbikarbonaattia sisältävän metanoli-vesi-liuoksen kanssa. Tyypillisenä esimerkkinä 20 pidettäessä 1,l-dimetoksi-l-(6-metoksi-2-naftyyli)-prop- 2-yylimetaanisulfonaattia kosketuksissa natriumbikarbonaattia sisältävän metanoli-vesi-liuoksen kanssa syntyy 2-(6-metoksi-6-naftyyli)propionihappoa.
Käytettäessä tässä kuvattua stereokemiallista me-25 netelmää optisesti aktiivisten a-aryylialkaanihappoeste- rien valmistukseen on todettu, että jos solvolyyttisessä toisiintumisvaiheessa on läsnä ylimäärin emästä, se voi rasemisoida valmistetun optisesti aktiivisen esterin. Niinpä tässä yhteydessä on toivottavaa minimoida optisesti 30 aktiivisen esterin kanssa kosketuksissa oleva emäsmäärä. Se voidaan saada aikaan suorittamalla solvolyysi puskuroiduissa happamissa olosuhteissa tai liukenemattoman emäksen, so emäksen, joka ei liukene optisesti aktiivisen esterin sisältävään liuotinfaasiin, ollessa läsnä tai hei-35 kosti emäksisessä väliaineessa. Esimerkiksi suoritettaessa 23 8 2 6 8 0 solvolyysi metanolissa kalsiumkarbonaatin tai emäksisten hartsien käyttö liukenemattomana emäksenä antaa tyydyttäviä tuloksia. Pidettäessä esimerkiksi (S)—1,1-dimetoksi-1- (6-metoksi-2-naftyyli)prop-2-yylimetaanisulfonaattia 5 kosketuksissa metanolin vesiliuoksen kanssa, jossa kal- siumkarbonaattia sekoitetaan liukenemattomana emäksenä, saadaan (S)-metyyli[-(6-metoksi-2-naftyyli)propionaat-tia], jonka optinen puhtaus on yli 95 %:ista. Metyylieste-ri muutetaan sitten (S )-2-(6-metoksi-2-naftyyli)propioni-10 hapoksi happokatalyysilla tai saippuoimalla, jolloin saip-puointi suoritetaan aproottisessa liuottimessa, kuten esimerkiksi asetonissa.
Isomeraatio-ongelma, kun emästä on läsnä ylimäärin, näyttää olevan seurausta toisiintumisvaiheen suhteellisen 15 hitaasta tapahtumisesta. Solvolyysin aikana kunakin hetkenä syntyy vain pieni määrä sulfonihappoa, esimerkiksi me-taanisulfonihappoa. Jos käytetään liukenematonta, lähes liukenematonta tai heikkoa emästä, hydroksyyli-ionipitoi-suus on hyvin alhainen. Alhainen pitoisuus riittää muodos-20 tuneen hapon neutraloimiseen, mutta on riittämätön muodostuneen optisesti aktiivisen esterin isomeroimiseen.
Vaihtoehtoisesti toisiintumisvaihe (vaihe B) voidaan toteuttaa antamalla vaiheessa A muodostuneen ketaalin reagoida sellaisen aineen kanssa, jolla on affiniteettia 25 happeen. Sellaisissa olosuhteissa syntyy a-aryylialkaani-hapon esteriä.
Aineet, joilla on happiaffiniteettia, ovat sellaisia yhdisteitä, joilla on kyky koordinoitua vastaanottamaan happiatomin vapaa elektronipari. Tyypillisiä esimerk-30 kejä ovat joditrialkyylisilaanit, kuten joditrimetyylisi-laani, joditrietyylisilaani ja vastaavat, trialkyylisilyy-li(perfluorialkyylisulfonaatit), kuten trimetyylisilyyli-(trifluorimetaanisulfonaatti), trimetyylisilyyli(penta-fluorietaanisulfonaatti) ja vastaavat, sekä Lewis-hapot, 35 kuten alumiinikloridi, tina(II)kloridi, tina(IV)kloridi, 24 82680 titaanikloridi, boorifluoridi, rauta(II)kloridi, rauta- (Ill)kloridi ja muut aikaisemmin kuvatut Lewis-hapot. Aineita, joilla on happi-affiniteettia, voidaan käyttää yksinään tai seoksina.
5 Aineen, jolla on happi-affiniteettia, käytettävä määrä riippuu jossakin määrin sen ketaalin laadusta, jossa toisiintuminen tapahtuu, ja/tai kyseisen aineen laadusta. Yleensä sitä käytetään noin 0,1-5,0 moolia yhtä moolia kohti vaiheessa A muodostunutta ketaalia. Määrä 1,0-2,0 10 moolia on tässä yhteydessä edullinen.
Vaiheessa A muodostuneen ketaalin käsittely aineella, jolla on happi-affiniteettia, voidaan suorittaa ilman liuotinta. Reaktio on kuitenkin tarkoituksenmukaista suorittaa liuottimessa, erityisesti aproottisessa liuottimes-15 sa. Esimerkiksi Lewis-happoa tai joditrialkyylisilaania käytettäessä halogenoidut hiilivedyt, kuten metyleeniklo-ridi, kloroformi ja 1,2-dikloorietaani, ovat edullisia. Käytettäessä trialkyylisilyyli(perfluorialkaanisulfonaat-teja) halogenoidut hiilivedyt, asetonitriili ja ortofor-20 maatit ovat edullisia liuottimina.
Reaktio-olosuhteet voivat vaihdella laajasti, joskin lämpötila-alue noin -40 °C:sta noin 150 °C:seen on tyydyttävä. Alue noin -20 eC:sta noin 100 °C:seen ja erityisesti noin -10 °C:sta noin 90 °C:seen on tässä yhtey-25 dessä edullinen.
Kun aineena, jolla on happi-affiniteettia, on Le-wis-happo, vaiheessa B syntynyt tuote saattaa joskus muodostaa kompleksin mainitun aineen kanssa. Tässä tapauksessa tuote voidaan eristää lisäämällä reaktioseokseen vettä 30 kompleksin hajoittamiseksi. Haluttu tuote eristetään sitten tavanomaisin menetelmin, esimerkiksi uuttamalla, kro-matografisesti, tislaamalla ja kiteyttämällä.
Z:n ollessa ryhmä, joka voidaan muuttaa soveltuvaksi poistuvaksi ryhmäksi, kyseinen muuttaminen voi tapahtua 35 joko ennen vaihetta A tai sen jälkeen, mutta ennen vaihet- 25 82680 ta B. Esimerkiksi annettaessa 2-bromi-6-metoksinaftaleenin magnesium-Grignard-yhdisteen reagoida (S)-2-trimetyylisi-loksipropionyylikloridin kanssa saadaan (S)-1-(6-metoksi--2-naftyyli)-2-trimetyylisiloksipropan-l-onia. Hydroksyy-5 liryhmän palauttaminen hydrolysoimalla johtaa (S)-2-hyd- roksi-l-(6-metoksi-2-naftyyli)propan-l-oniin. Jatkoreak-tiossa metaanisulfonyylikloridin kanssa saadaan sitten (S)—1 ( 6-metoksi-2-naftyyli )-2-metaanisulfonyloksipropan-1-onia, jota käsitellään vaiheen A mukaisesti. Vaihtoeh-10 toisesti ketoni voidaan muuttaa ensin ketaaliksi vaiheen A mukaisesti, ja hydroksyyliryhmän palauttaminen ja sulfo-naattiesterin muodostaminen voi tapahtua sen jälkeen, mutta ennen vaihetta B.
Haluttaessa soveltaa käytäntöön tässä kuvattua ste-15 reoselektiivistä menetelmää valmistetaan kaavan
9 H Il I
Ar-C-C-Rj (III')
Z
20 mukaisen aineen määrätty stereoisomeeri, jotta voidaan valmistaa kaavan
R, O I 1 II
25 Ar-CH-C-OH
jossa Ar, R1 ja Z ovat edellä määriteltyjä, mukaisen yhdisteen tai sen esterin haluttu optisesti aktiivinen stereoisomeeri. Reaktiokaaviossa I ketalisaatiovaihe A tapah-30 tuu olosuhteissa, joissa konfiguraatio säilyy muuttumat tomana, ja toisiintumisvaihe B olosuhteissa, joissa konfiguraatio asymmetrisessa hiiliatomissa muuttuu. Niinpä esimerkiksi haluttaessa valmistaa (S)-(6-metoksi-2-naf-tyyli)propionihappoa käytetään etyylilaktaatin (S)-muotoa 35 (S)-2-metaanisulfonyloksipropionyylikloridin valmistami- 26 82680 seksi edellä kuvatulla tavalla. Kyseisen reagenssin (S)-muodon reaktio 6-metoksi-2-brominaftaleenin magnesium-Grignard-yhdisteen kanssa johtaa (S)-l-(6-metoksi-2-naf-tyyli)-2-metaanisulfonyloksipropan-l-oniin. Ketaalin muo-5 dostaminen pitäen konfiguraatio ennallaan trimetyyliorto-formaattia käyttäen katalyyttisen määrän rikkihappoa ollessa läsnä antaa tuotteeksi (S)-l,l-dimetoksi-l-(6-metok-si-2-naftyyli)prop-2-yylimetaanisulfonaattia. Natriumase-taatilla ja etikkahapolla etanolissa suoritetussa kyseisen 10 aineen toisiintumisreaktiossa konfiguraatio asymmetrisessä hiiliatomissa muuttuu, ja saadaan (S)-etyyli[-(6-metoksi--2-naftyyli)propionaattia]. Se hydrolysoidaan sitten vastaavaksi (S)-hapoksi.
Koska "sekvenssisääntö" "R"- tai ''S"-konfiguraatio-15 ta määrättäessä riippuu asymmetriseen hiiliatomiin liittyneiden ryhmien luonteesta, toisiintumisvaiheessa lähtöaineen ja lopputuotteen absoluuttinen konfiguraatio on aina "S" annetuissa esimerkeissä, vaikka konfiguraatio asymmetrisessä hiiliatomissa muuttuukin. 6-metoksi-2-naftyyliryh-20 män siirtyminen asymmetriseen hiiliatomiin konfiguraation muuttuessa samalla kyseisessä hiiliatomissa määrää merkitsemistavan.
Kun Z on kaavan ryhmä 25 0 R2-S-0- o jossa R2 on alkyyli, aryyli tai aralkyyli, vaihe A ja vaihe 30 B voidaan helposti yhdistää suorittamalla ketaalin muodostus (vaihe A) korotetuissa lämpötiloissa, jotta saadaan tapahtumaan toisiintuminen (vaihe B) a-aryylialkaanihapon esteriksi. Kyseinen yhdistetty ketalisaatio-toisiintumis-reaktio tehdään tavallisesti korotetuissa lämpötiloissa, 35 yli 80 eC:ssa ja aina liuottimen kiehumispisteeseen asti,
II
27 82680 soveltuvissa paineissa, jotta kyseiset korotetut lämpötilat voidaan saavuttaa käytetyillä liuottimilla. Tyypillisenä esimerkkinä (S )-1-(6-metoksi-2-naftyyli)-2-metaani-sulfonyloksipropan-l-onin annetaan reagoida trimetyylior-5 toformaatin kanssa metanolissa 98 % risen rikkihapon ollessa läsnä ja kuumentaen reaktioseosta samalla 3,4 atm:n paineessa yli 80 °C:seen, jolloin saadaan (S)-metyyli[2-(metoksi-2-naftyyli)propionaattia]. Reaktioajat, tunneista vuorokausiin, voivat vaihdella käytetystä ortoformaatti-10 määrästä ja reaktiolämpötliasta riippuen. Korkeammat lämpötilat saattavat vaatia vastaavasti suurempia työskente-lypaineita käytetyistä liuottimista riippuen.
Vaihtoehtoinen kaavio α-aryylialkaanihappojen ja niiden esterien valmistamiseksi sisältää kaksi inversiota 15 asymmetrisessä hiiliatomissa ja sitä edustaa seuraava reaktiosarja:
Reaktiokaavio II
9 RcO ORj-H
20 a—JLJ. „ C \ . 5 61 n.
Ar c ^ R1 - -> Ar-C-C—-s—^
* OH
R5° °R6? R1 O
• * Ä / I p IX k
Ar C C—Rx -> Ar—CH—c—OH
25 Z
tai sen esteri.
Kaaviossa II Ar, Rx ja Z ovat edellä määriteltyjä siten ymmärtäen, että Z ennen vaihetta C voi olla sama tai 30 eri kuin Z vaiheen D jälkeen. R5 ja R6 ovat alkyylejä, aryylejä tai aralkyylejä, mahdollisesti keskenään samoja tai eri ryhmiä, tai yhdistettynä C2.8-alkyleeni. Kaavio II eroaa kaaviosta I siinä, että ketalisaatiovaihe C tapahtuu olosuhteissa, joissa tuloksena on α-hydroksiketaalin muo-35 dostuminen asymmetrisen hiiliatomin konfiguraation muut- 28 82680 tuessa samalla. Ketaalin muodostus alkalimetallialkoksi-deilla, -aralkyloksldellla tai -aryloksideilla alkoholipitoisessa väliaineessa johtaa α-hydroksiketaaleihin, joissa on tapahtunut inversio asymmetrisessä hiiliatomissa. Tyy-5 pillisiä alkalimetalleja ovat natrium, kalium ja litium. Alkoksidit sisältävät 1-8 hiiliatomia, ja niistä voidaan mainita esimerkkeinä metoksidi, etoksidi ja vastaavat. Esimerkkejä aralkyloksideista ja aryloksideista ovat bent-syloksidi, fenoksidi ja vastaavat. Vaihtoehtoisesti voi-10 daan muodostaa syklisiä ketaaleja moniarvoisia alkoholeja käyttäen, kuten edellä kaavion I yhteydessä kuvattiin, katalyyttisen määrän alkalimetallialkoksidia ollessa läsnä, jolloin saadaan syklisiä α-hydroksiketaaleja, joissa on tapahtunut inversio asymmetrisessä hiiliatomissa.
15 Poistuvan ryhmän Z palauttaminen saadaan tavalli sesti aikaan käsittelemällä α-hydroksiketaalia orgaanisella happohalogenidilla, kuten alkyyli-, alkenyyli-, al-kynyyli-, sykloalkyyli-, aryyli- tai aralkyylisulfonyyli-halogenidilla. Siinä vaiheessa konfiguraatio säilyy muut-20 tumattomana. Esterin toisiintuminen vaiheessa E tapahtuu konfiguraation samalla muuttuessa käyttäen menetelmiä, joita kuvattiin edellä kaavion I yhteydessä.
Koska kaavioon II sisältyy kaksi inversiota asymmetrisessä hiiliatomissa (so. yksi inversio ketalisaatio-25 vaiheen aikana ja yksi inversio toisiintumisvaiheen aikana ), kaavan
0 H
30 I I
Ar-C-C-Rj
Z
jossa Ar, Rj ja Z ovat edellä määriteltyjä, mukaisen yhdisteen stereoisomeerin täytyy olla sopiva, jotta saadaan 35 syntymään valmistetun α-aryylialkaanihapon haluttu opti-
II
29 82680 sesti aktiivinen stereoisomeeri. Esimerkiksi (S)-2-(6-me-toksi-2-naftyyli)propionihapon tai sen esterin, ortoeste-rin tai amidin valmistamiseksi kaavion II mukaisella menetelmällä on välttämätöntä aloittaa (R)-etyylilaktaatista.
5 Se muutetaan (R)-2-metaanisulfonyloksipropionyyliklori- diksi tässä keksinnössä kuvatulla tavalla, ja sen annetaan reagoida 2-bromi-6-metoksinaftaleenin magnesium-Grignard-yhdisteen kanssa, Jolloin saadaan (R)-l-(6-metoksi-2-naf-tyyli)-2-metaanisulfonyloksipropan-l-onia. Ketaalin muo-10 dostus vaiheessa C natriummetoksidilla metanolissa johtaa sitten, konfiguraation samalla muuttuessa, (S)-l,1-dime-toksi-l-(6-metoksi-2-naftyyli)propan-2-oliin. Esterin muodostaminen vaiheessa D tapahtuu käsittelemällä edellä mainittua (S)-ketaalia metaanisulfonyylikloridilla, jolloin 15 saadaan (S)-l,l-dimetoksi-l-(6-metoksi-2-naftyyli)prop-2- yylimetaanisulfonaattia, jossa saadaan tapahtumaan toi-siintuminen, ja sen mukana inversio, käsittelemällä sitä natriumasetaatilla ja etikkahapolla, jolloin syntyy (S)-metyyli[2-(6-metoksi-2-naftyyli)propionaattia]. Edel-20 lä esitetty esimerkki havainnollistaa jälleen nimeämisen "sekvenssisäännön" kummallisuuksia, joka sääntö, kun sitä käytetään asymmetristen hiiliatomien absoluuttisten konfi-guraatioiden määräämiseen, voi johtaa siihen, että (S)-yhdiste muuttuu toiseksi (S)-yhdisteeksi, vaikka asymmet-25 risessä hiiliatomissa onkin tapahtunut inversio. Kyseinen näennäinen epäjohdonmukaisuus ei todellisuudessa ole ollenkaan epäjohdonmukaisuutta, koska "R"- ja "S"-konfiguraation määrääminen riippuu asymmetriseen hiiliatomiin liittyneiden ryhmien luonteesta.
30 Edellä kerrottu esimerkki on tyypillinen tilanteis sa, jolloin poistuva ryhmä Z ennen vaihetta C on sama kuin poistuva ryhmä Z ennen vaihetta E. Poistuvan ryhmän ei tarvitse olla sama kummassakin tapauksessa, Z ennen vaihetta C voi olla esimerkiksi halogeeni, esimerkiksi bromi 35 tai kloori, joka poistuu α-hydroksiketaalin muodostuessa.
82680 30
Sen jälkeen α-hydrokslketaalin voidaan antaa reagoida me-taanisulfonyylikloridin kanssa, jolloin saadaan ketaali, jossa poistuvana ryhmänä Z on metaanisulfonyloksi.
Kaavan (lii’) mukaiset ketonit, joissa z on halo-5 geeni, voidaan myös valmistaa yhdisteistä, jotka on valmistettu (R)-, (S)- tai (RS)-maitohaposta tai niiden estereistä. Keksinnön tässä ilmenemismuodossa kaavan (lii') mukaisten yhdisteiden, joissa Z on kaavan, 10 0
H
r2-s-o-
II
o 15 jossa R2 on edellä määritelty, mukainen ryhmä, annetaan reagoida alkalimetallihalogenidin kanssa, jolloin saadaan optisesti aktiivinen tai raseeminen kaavan (III') mukainen yhdiste, jossa Z on halogeeni. Tavallisesti käytetään li-20 tiumbromidia tai -kloridia, tai käytetään kaliumbromidin kanssa faasinsiirtokatalyyttiä poolittomassa orgaanisessa liuottimessa, kuten tolueenissa. Joissakin liuottimissa reaktio tapahtuu siten, että asymmetrisessä hiiliatomissa tapahtuu rasemisoituminen ja siksi se ei sovellu yleisesti 25 optisesti aktiivisten α-halogeeniketonien valmistukseen.
Esimerkiksi annettaessa (R)-l-(6-metoksi-2-naftyyli)-2-metaanisulfonyloksipropan-l-onin reagoida litiumbromidin kanssa dimetyyliformamidissa syntyy lähes yksinomaan (RS)- 2-bromi-l-(6-metoksi-2-naftyyli)propan-l-onia. Kyseinen 30 aine soveltuu käytettäväksi reaktiokaavion I mukaisesti raseemisen 2-( 6-metoksi-2-naftyyli )propionihapon valmistamiseen. Samalla tavalla (S)—1—(6-metoksi-2-naftyyli)-2-metaanisulfonyloksipropan-l-onin annetaan reagoida litiumbromidin kanssa, jolloin saadaan (RS)-2-bromi-l-(6-35 metoksi-2-naftyyli)propan-l-onia, joka soveltuu käytettä väksi reaktiokaavion II mukaisesti raseemisen 2-(6-metok-si-2-naftyyli)propionihapon valmistukseen.
li 31 82680
Koska nimeämisen "sekvenssisäännön" soveltaminen (R)- tai (S)-konfiguraatiota määrättäessä riippuu asymmetriseen hiiliatomiin liittyneiden ryhmien luonteesta, ei ole mahdollista sanoa yleisesti, saadaanko optisesti ak-5 tiivisesta substituoidusta asyylihalogenidin tai asyyli-amiinin (S)-isomeerista (S)- vai (R)-tuote. Edellä esitetystä voidaan havaita, että asymmetrisessä hiiliatomissa tapahtuvien inversioiden lukumäärästä riippuen voi olla tarpeen aloittaa substituoidun asyylihalogenidin tai asyy-10 liamiinin (S)- tai (R)-muodosta, kun tätä keksintöä sovelletaan käytäntöön. Tämä tieto huomioon ottaen tähän keksintöön liittyvän alan asiantuntijoiden katsotaan kuitenkin pystyvän valitsemaan soveltuva optisesti aktiivinen lähtöaine haluttuun optisesti aktiiviseen tuotteeseen pää-15 semiseksi.
Tähän keksintöön liittyy myös kaavan (III') 20 Γδχδπτ*3 ch3o jossa Z on hydroksi tai asetoksi, mukaisen yhdisteen opti-25 sesti aktiivinen stereoisomeeri, joka ei sisällä olennaisia määriä mitään muuta kyseisen yhdisteen stereoiso-meeria. Tämän keksinnön yhteydessä edellä esitettyjen kaavan (III') mukaisten yhdisteiden yksittäinen stereoisomeeri voi olla optisesti 100-%:isen puhdas. Kemiallisten 30 reaktioiden luonteesta johtuen jonkin verran yhdisteen jotakin toista stereoisomeeria voi kuitenkin olla läsnä stereoselektiivisen valmistuksen päättyessä, mikä on seurausta vähäisestä isomeroitumisesta ei-toivotuksi stereo-isomeeriksi. Niinpä tämän keksinnön yhteydessä haluttu 35 optisesti aktiivinen stereoisomeeri katsotaan jokseenkin 32 82680 vapaaksi yhdisteen muista stereoisomeereista, jos aineen, joka sisältää haluttua optisesti aktiivista stereoisomee-ria, optinen puhtaus on 90 % tai enemmän tai jos kyseistä haluttua stereoisomeeria on läsnä yli 80-%:inen enantio-5 meerinen ylimäärä. Optinen puhtaus voidaan määrittää tavanomaisin menetelmin vertaamalla haluttua stereoisomeeria sisältävän aineen optista kääntökykyä halutusta stereoiso-meerista otetun puhdistetun näytteen optiseen kääntöky-kyyn. Enantiomeerinen ylimäärä voidaan määrittää tavano-10 maisin menetelmin käyttäen NMR-siirtymän aiheuttavia rea-gensseja, kuten tris/3-heptafluoripropyylihydroksimety-leeni)-D-kamferato/europium(III)-johdannaista ja tris/3-trif luorimetyylihydroksimetyleeni) -D-kamferato/europium- (III)-johdannaista (Aldrich Chemical Co., Milwaukee, Wis-15 consin, Yhdysvallat). Enantiomeerinen ylimäärä on halutun stereoisomeerin (enantiomeerin) prosentuaalisen osuuden ja ei-toivotun stereoisomeerin tai useamman ei-toivotun stereoisomeerin (enantiomeerin) prosentuaalisen osuuden erotus aineessa. Esimerkiksi aineessa, joka sisältää 92 % 20 haluttua stereoisomeeria ja 8 % ei-toivottua stereoisomeeria, halutun stereoisomeerin enantiomeerinen ylimäärä olisi 84 «.
Useimmissa tapauksissa kaavan (III') mukaisissa yhdisteissä on vain yksi ainoa asymmetriakeskus, ja vain 25 kahta stereoisomeeria, so. enantiomeeria, esiintyy. Niissä tapauksissa optisesti aktiivinen kaavan (III') mukaisen yhdisteen enantiomeeri esiintyy kutakuinkin vapaana toisesta enantiomeerista. Toisaalta kaavan (III1) mukaisissa yhdisteissä voi olla useampia kuin yksi asymmetriakeskus. 30 Siinä tapauksessa optisesti aktiivinen diastereomeeri esiintyy jokseenkin vapaana kaikista muista kaavan (III') mukaisen yhdisteen diastereomeereista.
Esimerkiksi, kun Z on metaanisulfonyloksi ja kaavan (III') mukainen yhdiste käsittää kaksi optisesti aktiivis-35 ta enantiomeeria, so. (R)-l-(6-metoksi-2-naftyyli)-2-me- 33 82680 taanisulfonyloksipropan-l-onin ja (S)-1-(6-metoksi-2-naf-tyyll)-2-metaanisulfonylokslpropan-l-onin.
Tämän esimerkin ollessa kysymyksessä tämä keksintö koskee toisaalta (sovellettavissa edellä kaaviossa I esi-5 tettyyn menetelmään) ainetta, joka sisältää (S)-l-(6-me-toksi-2-naftyyli)-2-metaanisulfonyloksipropan-l-onia mutta ei sisällä merkittäviä määriä (R)-l-(6-metoksi-2-naftyyli)-2-metaanisulfonyloksipropan-l-onia.
Toisaalta tämä keksintö koskee (sovellettavissa 10 edellä esitettyyn kaavion II mukaiseen menetelmään) ainetta, joka sisältää (R)-l-(6-metoksi-2-naftyyli)-2-metaani-sulfonyloksipropan-l-onia mutta ei sisällä merkittäviä määriä (S)-l-(6-metoksi-2-naftyyli)-2-metaanisulfonylok-sipropan-l-onia.
15 Vaikka keksinnön mukaista stereoselektiivistä me netelmää käytetäänkin oleellisesti optisesti aktiivisen tuotteen valmistamiseen, joka koostuu yhdestä ainoasta stereoisomeerista eikä sisällä merkittäviä määriä mitään muuta tuotteen stereoisomeeria, niin että myöhemmät reso-20 luutiovaiheet vältetään, sellaisen tuotteen valmistaminen, joka sisältää runsaasti tai suurimmaksi osaksi yhtä stereoisomeeria verrattuna tuotteen muiden stereoisomeerien määriin, on myös edullista, koska tarvittava resoluutio on taloudellisesti kannattavampaa kuin raseemisen seoksen 25 resoluution ollessa kysymyksessä.
Kuten edellä on kerrottu, kaavan (III’) mukaiset yhdisteet valmistetaan antamalla optisesti aktiivisen substituoidun asyylihalogenidin tai asyyliamiinin reagoida 2-bromi-6-metoksinaftaleenin Grignard-yhdisteen kanssa 30 eetteriliuottimessa, esimerkiksi tetrahydrofuraanissa, etyylieetterissä ja vastaavissa sekä niiden seoksissa. Optisesti aktiivisten asyylihalogenidien ja asyyliamiinien valmistusta on kuvattu aikaisemmin tässä hakemuksessa.
Mitä tahansa yksittäistä enantiomeeria tai diaste-35 reomeeria voidaan käyttää tässä esitetyssä stereoselektii- 34 82680 visessä menetelmässä riippuen siitä, tapahtuuko halutun 2-(6-metoksi-2-naftyyli)alkaanihapon valmistamiseen tähtäävän reaktiosarjan aikana vain yksi tai useita inversioita.
5 Keksintöä valaistaan edelleen seuraavissa havain nollisissa esimerkeissä kuvatuin toteutusmuodoin.
Esimerkki 1 120 g (S)-etyylilaktaattia ja 120 g trietyyliamii-nia liuotetaan 500 ml:aan tolueenia samalla sekoittaen, ja 10 liuos jäähdytetään noin 10-15 eC:seen. Sitten lisätään hitaasti 1-1/2 tunnin aikana 120 g metaanisulfonyyliklori-dia ja lämpötila pidetään samalla 10-15 °C:ssa. Trietyy-liamiinihydrokloridin havaitaan muodostuvan saostumana. Liuoksen annetaan sitten lämmetä noin 20 °C:seen, ja se 15 kaadetaan veteen. Vesikerros ja orgaaninen kerros erotetaan toisistaan, ja orgaaninen kerros kuivataan magnesium-sulfaatilla ja haihdutetaan. Jäljelle jäävä jäännös tislataan noin 110 °C:ssa 2 mmHgrn paineessa, jolloin saadaan 161 g (S)-etyyli-(2-metaanisulfonyloksipropionaattia), 20 jolla on optinen kääntökyky [a]“5 * -44e. Yhdisteen karakteristinen NMR-spektri on seuraava: δ « 1,28 (tripletti, J 2,2), 1,57 (dupletti, J * 2,3), 3,12, 4,23 (kvartetti, J = 2,2), 5,12 (kvartetti, J * 2,3).
Esimerkki 2 25 Liuos, jossa on 75 g (S)-etyyli-(2-metaanisulfonyl- oksipropionaattia) 250 ml:ssa metanolia ja 100 ml:ssa vettä, jäähdytetään noin 15 °C:seen. Em. liuokseen lisätään hitaasti 40-%:ista natriumhydroksidin vesiliuosta pH: n pitämiseksi noin 10,5:ssä. Reaktion kuluessa pH laskee no-30 peasti, ja natriumhydroksidiliuosta lisätään jatkuvasti siihen asti, kunnes pH laskee hyvin hitaasti tai pysyy kutakuinkin vakiona. Senjälkeen lisätään väkevää suolahappoa, kunnes saavutetaan pH-arvo 1,9. Metanoli poistetaan alipaineessa, ja jäljelle jäävää vesikerrosta uutetaan 35 metyleenikloridillä. Orgaaninen uuteliuos haihdutetaan,
II
35 82680 jolloin saadaan öljynä 49 g (S)-2-metaanisulfonyloksipro-pionihappoa, jolla on optinen kääntökyky [a]ij5 = -53,3°.
Esimerkki 3 84,85 g (S)-etyyli-(2-metaanisulfonyloksipropio-5 naattia) liuotetaan liuokseen, jossa on 180 ml metanolia ja 80 ml vettä, ja saatu liuos jäähdytetään alle -15 °C:seen. Sitten lisätään hitaasti 35-%:ista natrium-hydroksidin vesiliuosta pH:n pitämiseksi 10,5:ssä tai sen alapuolella, ja lisäämistä jatketaan siihen asti, kunnes 10 pH pysyy kutakuinkin vakiona. Lisätään väkevää suolahappoa liuoksen tekemiseksi happamaksi (noin pH-arvoon 1,8), ja metanoli haihdutetaan alipaineessa. Vesikerrosta uutetaan useita kertoja etyyliasetaatilla, ja orgaaniset uuteliuok-set kuivataan magnesiumsulfaatilla. Haihdutettaessa orgaa-15 ninen uuteliuos kuiviin saadaan 51 g (S)-2-metaanisulfo-nyloksipropionihappoa, jolla on metyleenikloridissä optinen kääntökyky [a]!j5 -54°. Saatu yhdiste kiteytetään to-lueenista, sen sp. on 72-75 eC, ja sen karakteristinen NMR-spektri on seuraava: 6 « 1,62 (dupletti, J = 2,3). 20 3,09, 5,11 (kvartetti, J - 2,3), 10.
Esimerkki 4
Seos, joka sisältää 40 g (S)-2-metaanisulfonyloksi-propionihappoa, 32 g tionyylikloridia ja yhden pisaran dimetyyliformamidia, kuumennetaan noin 50 °C:seen, jossa 25 lämpötilassa havaitaan kaasun kehitystä. Seos kuumennetaan hitaasti noin 70 °C:seen ja pidetään siinä lämpötilassa noin tunnin ajan. Tislattaessa 110 °C:ssa 1,5 mmHg:n paineessa saadaan 31,2 g (S)-2-metaanisulfonyloksipropionyy-likloridia, jolla on metyleenikloridissa optinen kääntö-30 kyky [a]“5 = -36,9°. Yhdisteen karakteristinen NMR-spektri on seuraava: 6 »1,68 (dupletti, J = 2,3), 3,15, 5,25 (kvartetti, J » 2,3).
35 36 82680
Esimerkki 5
Korvaamalla esimerkissä 4 käytetty tionyylikloridi ekvivalenttisella määrällä tionyylibromidia ja noudattamalla muuten kyseisen esimerkin mukaista menettelytapaa 5 saadaan (S)-2-metaanisulfonyloksipropionyylibromidia.
Esimerkki 6
Korvaamalla esimerkissä 1 käytettymetaanisulfonyy-likloridi ekvivalenttisella määrällä p-tolueenisulfonyy-likloridia ja noudattamalla kyseisen esimerkin mukaista 10 menettelytapaa sekä kuumentaen reaktioseosta 60 °C:n lämpötilassa 8 tuntia ja toimimalla sen jälkeen esimerkeissä 3 ja 4 kuvatulla tavalla saadaan (S)-2-p-tolueenisulfonyl-oksipropionyylikloridia. Saadulla yhdisteellä on [a] °5 = -32° kloroformissa, ja sen karakteristinen NMR-spektri on 15 seuraava: δ = 1,18 (tripletti, J = 2,2), 1,48 (dupletti, J * 2), 2,45, 4,13 (kvartetti, J = 2,2) (kvartetti, J * 2), 7,28-8,03 (multipletti).
Esimerkki 7
Korvaamalla esimerkissä 1 käytettymetaanisulfonyy-20 likloridi ekvivalenttisella määrällä bentseenisulfonyyli-kloridia ja toimimalla kyseisen esimerkin mukaisesti sekä kuumentaen reaktioseosta 30-40 °C:ssa 5-6 tuntia ja sen jälkeen noudattamalla esimerkkien 3 ja 4 mukaista menettelytapaa saadaan (S)-2-bentseenisulfonyloksipropionyyli- 25 kloridia.
Esimerkki 8
Korvaamalla esimerkin 1 mukaisessa menetelmässä käytetty (S)-etyylilaktaatti ekvivalenttisella määrällä (R)-etyylilaktaattia ja noudattamalla muuten kyseistä me-30 nettelytapaa samoin kuin esimerkissä 2 ja 4 kuvattuja me nettelytapoja saadaan (R)-2-metaanisulfonyloksipropionyy-likloridia.
Esimerkki 9 10 g 2-bromi-6-metoksinaftaleenia, 40 ml:aan tet-35 rahydrofuraania liuotettuna, lisätään hitaasti 3,6 g:aan li 37 82680 magnesiummetallia tetrahydrofuraanin refluksoitumislämpö-tilassa (noin 60-62 eC:ssa). Lisäyksen päätyttyä seosta sekoitetaan refluksoitumislämpötilassa noin tunnin ajan, ja ylimäärä magnesiumia poistetaan suodattamalla, jolloin 5 saadaan Grignard-liuos [(6-metoksi-2-naftyyli)magnesium- bromidia tetrahydrofuraanissa].
Esimerkki 10
Esimerkissä 9 valmistettu (6-metoksi-2-naftyyli)-magnesiumbromidiliuos lisätään hitaasti 8 g:aan (S)-2-me-10 taanisulfonyloksipropionyylikloridia, joka on liuotettu 40 ml:aan tetrahydrofuraania ja jäähdytetty -40 “Crseen, pitäen reaktioseoksen lämpötila lisäyksen aikana noin -40 *C:na. Seosta sekoitetaan vielä tunnin ajan mainitussa lämpötilassa, ja sitten se kaadetaan 200 ml:aan 5 %:ista 15 suolahapon vesiliuosta. Reaktioseokseen lisätään 100 ml etyylieetteriä. Saostuma otetaan talteen suodattamalla ja pestään 30 ml:11a jääkylmää etyylieetteriä, jolloin saadaan 6,46 g (S)-2-metaanisulfonyloksi-l-(6-metoksi-2-naf-tyyli)propan-l-onia, joka sulaa 149-151 *C:ssa ja jolla on 20 kloroformissa optinen kääntökyky [a]“5 * -33°. Yhdisteen karakteristinen NMR-spektri deuteroklorofonnissa on seu-raava: 6 * 1,65 (dupletti, J - 2,1), 3,10, 3,9, 6,17 (kvartetti, J = 2,1), 8,55-7,1 (multipletti).
Esimerkki 11 25 Korvaamalla esimerkin 10 mukaisessa menetelmässä käytetty (S)-2-metaanisulfonyloksipropionyylikloridi ek-vivalenttisella määrällä (S)-2-p-tolueenisulfonyloksipro-pionyylikloridia ja suorittamalla liittäminen -78 eC:ssa saadaan(S)-l-(6-metoksi-2-naftyyli)-2-p-tolueenisulfonyl-30 oksipropan-l-onia. Sen sp. on noin 117-119 eC, [a]“5 = +24,2° kloroformissa, ja sen karakteristinen NMR-spektri on seuraava: 6 « 1,67 (dupletti, J * 2,2), 2,37, 3,98, 5,92 (kvartetti, J = 2,2), 7,14-8,44 (multipletti).
Esimerkki 12 35 Korvaamalla esimerkin 10 mukaisessa menetelmässä 38 82 680 käytetty (S)-2-metaanisulfonyloksipropionyylikloridi ek-vivalenttisella määrällä (S)-2-bentseenisulfonyloksipro-pionyylikloridia saadaan (S)-2-bentseenisulfonyloksi-l-(6metoksi-2-naftyyli)propan-l-onia.
5 Esimerkki 13
Korvaamalla esimerkin 10 mukaisessa menetelmässä käytetty (S)-2-metaanisulfonyloksipropionyylikloridi ek-vivalenttisella määrällä (R)-2-metaanisulfonyloksipropio-nyylikloridia saadaan (R)-2-metaanisulfonyloksi-l-(6-me-10 toksi-2-naftyyli)propan-l-onia.
Esimerkki 14
Korvaamalla esimerkin 10 mukaisessa menetelmässä käytetty (S)-2-metaanisulfonyloksipropionyylikloridi ekvivalenttisella määrällä (R)-2-p-tolueenisulfonylok-15 sipropionyylikloridia saadaan (R)-1-(6-metoksi-2-naf- tyyli)-2-p-tolueenisulfonyloksipropan-l-onia.
Esimerkki 15
Korvaamalla esimerkin 10 mukaisessa menetelmässä käytetty (S)-2-metaanisulfonyloksipropionyylikloridi ek-20 vivalenttisella määrällä (R)-2-bentseenisulfonyloksipro- pionyylikloridia saadaan (R)-2-bentseenisulfonyloksi-l-(6metoksi-2-naftyyli)propan-l-onia.
Esimerkki 16
Suspensiota, jossa on 4,6 g (S)-2-metaanisulfonyl-25 oksi-l-(6-metoksi-2-naftyyli)propan-l-onia 50 ml:ssa me- tanolia, käsitellään 50 g:11a trimetyyliortoformaattia ja 2 g:11a väkevää rikkihappoa. Seos kuumennetaan noin 55 °C:seen ja pidetään siinä lämpötilassa noin 15 tuntia. Senjälkeen seos jäähdytetään ja kaadetaan natriumbikarbo-30 naatin vesiliuokseen ja uutetaan 120 ml:11a etyylieette- riä. Orgaaninen kerros erotetaan, kuivataan magnesiumsulfaatilla ja suodatetaan. Haihduttamalla eetteri alipaineessa saadaan 4,8 g (S)-l,l-dimetoksi-l-(6-metoksi-2-naf-tyyli)prop-2-yylimetaanisulfonaattia, jonka sp. on noin 35 112-115 °C ja optinen kääntökyky [a]£5 = -23,9° (c=l, klo- 39 82680 roformi). Yhdisteen karakteristinen NMR-spektri deutero-kloroformissa on seuraava: τ * 9,0 (dupletti, J = 2).
6,85, 6,70, 6,61, 6,07, 4,89 (kvartetti, J = 2), 1,99-2,88 (multipletti).
5 Esimerkki 17
Liuokseen, jossa on 7 g natriumasetaattia 50 ml:ssa etikkahappoa, lisätään 3 g (S)-l,l-dimetoksi-l-(6-metoksi-- 2-naftyyli)prop-2-yylimetaanisulfonaattia. Seosta pidetään noin 110 °C:ssa noin 1,5 h, ja kaadetaan se sitten 10 300 ml:aan vettä. Sakka kerätään suodattamalla ja pestään metanolilla, jolloin saadaan (S)-metyyli[2-(6-metoksi-2-naftyyli)propionaatti], jonka sp. on noin 85-87 °C ja optinen kääntökyky [a]®5 * +65,4° (c=l, kloroformi). Aineen optinen puhtaus on noin 92 %.
15 Esimerkki 18
Esimerkin 16 mukaisesti, mutta käyttämällä ekviva-lenttista määrää (S)-1-(6-metoksi-2-naftyyli)-2-p-toluee-nisulfonyloksipropan-l-onia saadaan (S)-l,1-dimetoksi-l-(6-metoksi-2-naftyyli )-prop-2-yyli-p-tolueenisulfonaattia. 20 Käsittelemällä tämä aine samalla tavalla kuin on kuvattu esimerkissä 17, saadaan (S)-metyyli[2-(6-metoksi-2-naf-tyyli)propionaatti].
Esimerkki 19
Esimerkin 16 mukaisesti, mutta käyttämällä ekviva-25 lenttista määrää (S)-2-bentseenisulfonyloksi-l-(6-metoksi- 2-naftyyli)-propan-l-onia saadaan (S)-l,l-dimetoksi-l-(6--metoksi-2-naftyyli)-prop-2-ylibentseenisulfonaattia. Käsittelemällä tämä aine esimerkissä 17 kuvatulla tavalla saadaan(S)-metyyli[2-(6-metoksi-2-naftyyli)propionaatti]. 30 Esimerkki 20
Esimerkin 13 mukaisesti valmistettu (R)-2-metaani-sulfonyloksi-l-(6-metoksi-2-naftyyli)propan-l-oni käsitellään 1,5-kertaisella mooliylimäärällä natriummetoksidia metanoliliuoksessa. Seosta sekoitetaan noin 1 h huoneen 35 lämpötilassa, ja metanolia poistetaan seoksesta noin 40 8 2 6 8 0 50 °C:ssa pyöröhaihduttimella, kunnes noin 80 % metanoiis-ta on poistunut. Tuloksena oleva reaktioseos kaadetaan veteen ja uutetaan metyleenikloridilla. Orgaaninen kerros erotetaan, kuivataan magnesiumsulfaatilla ja haihdutetaan 5 alipaineessa, jolloin saadaan (S)-l,l-dimetoksi-l-(6-me-toksi-2-naftyyli)propan-2-olia. Tämä aine liuotetaan tri-etyyliamiinia sisältävään metyleenikloridiin, reaktioseos jäähdytetään noin 5 °C:seen ja lisätään ekvivalenttimäärä metaanisulfonyylikloridia hitaasti, pitäen lämpötila 10 5-10 °C:ssa. Sen jälkeen kun metaanisulfonyylikloridin lisäys on saatettu loppuun, reaktioseosta sekoitetaan vielä 1/2 h. Liuos suodatetaan trietyyliamiinihydrokloridiki-teiden poistamiseksi, ja suodos kaadetaan veteen. Orgaaninen kerros erotetaan ja kuivataan magnesiumsulfaatilla. 15 Haihduttamalla orgaaninen kerros alipaineessa saadaan (S)- 1,l-dimetoksi-l-(6-metoksi-2-naftyyli)prop-2-yylimetaani-sulfonaattia. Tämä aine käsitellään esimerkissä 17 kuvatulla tavalla, jolloin saadaan (S)-metyyli[2-(6-metoksi- 2-naftyyli)propionaatti].
20 Esimerkki 21
Esimerkin 10 mukaisesti, mutta korvaamalla (S)-2-metaanisulfonyloksipropionyyllkloridi ekvivalenttisella määrällä kutakin seuraavista aineista: (S)-2-klooripropio-nyylikloridi, (S)-2-bromipropionyylikloridi, (R)-2-kloo-25 ripropionyylikloridi ja (R)-2-bromipropionyylikloridi, jotka valmistettiin Fu, et ai:n menetelmällä [JACS 76 (1954) 6054], saadaan vastaavasti:
(S )-2-kloori-l-(6-metoksi-2-naftyyli )propan-l-oni Sp. 95-98eC
30 Ominaiskiertokyky [a] “5: +118,0° (C=l, CHC13) IR: 1680 cm.: karbonyylivenytys H1 NMR: (CDClj) 1,80 (d, 3H, J - 7 Hz), 3,93 (s 3H), 5,38 (q, 1H, J - 7Hz),7,1-8,6 (m, 6H)
(S)-2-bromi-l-(6-metoksi-2-naftyyli)propan-l-oni 35 Sp. 108-110°C
41 82680
Ominaiskiertokyky [α]^: +203,2° (OI, CHC13) IR: 1680 cm.: karbonyylivenytys H1 NMR: (CDClj) 1,95 (d, 3H, J = 7 Hz), 3,97 (s, 3H), 5,45 (q, 1H, J = 7 Hz), 7,1-8,6 (m, 6H) 5 (R)-2-kloori-l-(6-metoksi-2-naftyyli)propan-l-oni ja (R)- 2-bromi-l-(6-metoksi-2-naftyyli)propan-l-oni.
Esimerkki 22
Seuraavat yhdisteet valmistetaan esimerkin 21 yhdisteistä tavalla, jota on kuvattu EP-patenttihakemuksessa 10 81200210.3, jätetty 23. helmikuuta 1981 [EP-julkaisu 0034871, julkaistu 2. syyskuuta 1981)]:
a) (S)-2-kloori-l-(6-metoksi-2-naftyyli)propan-l-onista: 1) (S)-2-kloori-l,l-dimetoksi-l-(6-metoksi-2-naftyyli)-propaani; Sp. 110-113°C
15 Omina!skiertokyky [a]“5: +21,3° (OI, CHC13) IR: ei karbonyylivenytystä H1 NMR: (CDC13) 1,36 (d, 3H, J = 7 Hz), 3,27 (s, 3H), 3,43 (s, 3H), 3,94 (s, 3H), 4,47 (q, 1H, J = 7 Hz), 7,1-8,0 (m, 6H) 20 2)(S)-2-kloori-l,l-dietoksi-(6-metoksi-2-naftyyli)propaa- ni,
3) (S)-2-kloori-l-(6-metoksi-2-naftyyli)propan-l-oniety-leeniasetaali; Sp. 84-86‘C
Ominai skier tokyky [a]“5: +2,3° (OI, CHC13) 25 IR: ei karbonyylivenytystä H1 NMR: (CDC13) 1,42 (d, 3H, J = 7 Hz), 3,7-4,3 (m, 4H). 3,88 (s, 3H), 4,37 (q, 1H, J - 7 Hz). 7,0-8,0 (m, 6H)
4) (S)-2-kloori-l-(6-metoksi-2-naftyyli)propan-l-onipropy-leeniasetaali; Sp. 74-77°C
30 Ominaiskiertokyky [a]“5: +5,6° (OI, CHC13) IR: ei karbonyylivenytystä H1 NMR: (CDC13) 1,1-1,6 (m, 1H), 1,44 (d, 3H, J = 7 Hz), 1,9-2,5 (m, 1H), 3,5-4,4 (m, 5H), 3,97 (s, 3H), 7,1-8,0 .·-· (m, 6H) 35 5) (S)-2-kloori-l-(6-metoksi-2-naftyyli)propan-l-oni- 42 82680 1,2-dimetyylietyleeniasetaali; Sp. 65-70eC Ominaiskiertokyky [α]^5: +3,9° (Ol, CHC13) IR: ei karbonyylivenytystä H1 NMR: (CDC13) 0,8-1,6 (m, 9H), 3,8-4,5 (m, 3H), 3,94 (s, 5 3H), 7,0-8,0 (m, 6H) b) (S)-2-bromi-l-(6-metoksi-2-naftyyli)propan-l-onista:
1) (S)-2-bromi-l,l-dimetoksi-l-(6-metoksi-2-naftyyli)propaani; Sp. 101-103eC
Ominaiskiertokyky [a]^: +39,9° (Ol, CHC13) 10 IR: ei karbonyylivenytystä H1 NMR: (CDC13) 1,58 (d, 3H, J = 7 Hz), 3,27 (s, 3H), 3,43 (s, 3H), 3,96 (s, 3H), 4,55 (q, 1H, J = 7 Hz), 7,1-8,0 (m, 6H) 2) (S)-2-bromi-l,l-dietoksi-(6-metoksi-2-naftyyli)propaa- 15 ni,
3) (S)-2-bromi-l-(6-metoksi-2-naftyyli)propan-l-onietylee-niasetaali; Sp.91-93.C
Ominaiskiertokyky [a]S5: +6,4° (Ol, CHC13) IR: ei karbonyylivenytystä 20 H1 NMR: (CDC13) 1,64 (d, 3H, J = 7 Hz), 3,94 (s, 3H), 4,2 (m, 4H), 4,47 (q, 1H, J = 7 Hz), 7,1-8,0 (m, 6H) 4) (S)-2-bromi-l-(6-metoksi-2-naftyyli)propan-1-onipropy-leeniasetaali;
Ominaiskiertokyky [a]“5: +15,0° (Ol, CHC13) 25 IR: ei karbonyylivenytystä H1 NMR: (CDC13) 1,0-1,4 (m, 1H), 1,55 (d, 3H, J = 7 Hz), 1,9-2,5 (m, 1H), 3,5-4,4 (m, 5H), 3,93 (s, 3H), 7,1-8,0 (m, 6H) 5) (S)-2-bromi-l-(6-metoksi-2-naftyyli)propan-1-oni-
30 1,2-dimetyylietyleeniasetaali; Sp. 66-72°C
Ominaiskiertokyky [a]^: +9,5° (Ol, CHC13) IR: ei karbonyylivenytystä H1 NMR: (CDC13) 0,8-1,7 (m, 9H, 3,7-4,7 (m, 3H), 5,90 (s, 3H), 7,0-8,0 (m, 6H).
35 li 43 8 2 6 8 0
Esimerkki 23
Esimerkin 22 aineille tehdään kullekin toisiintu-misreaktio tavalla, jota on kuvattu EP-hakemusjulkaisussa 81200210.3, jätetty 23. helmikuuta 1981 [EP-julkaisu 5 0034871, julkaistu 2. syyskuuta 1981], seuraavien Lewis- happojen avulla: bariumkloridi, vismuttikloridi, kalsium-kloridi, kadmiumkloridi, kobolttikloridi, kupari(I)klori-di, rauta(II)kloridi, rauta(III)kloridi, elohopea(I)klori-di, magnesiumkloridi, mangaanibromi, mangaanikloridi, nik-10 kelibromidi, palladiumkloridi, antimonikloridi, tina(II)- kloridi, tina(IV)kloridi, sinkkibromidi, sinkkikloridi ja sinkkidiasetaatti, jolloin saadaan hydrolysoimalla mikä tahansa muodostunut esteri (S)—(6-metoksi-2-naftyyli)pro-pionihappoa.
15 Esimerkki 24
Esimerkin 21 mukaisesti valmistettujen (R)-2-kloo-ri-1-(6-metoksi-2-naftyyli)propan-l-oninja (R)-2-bromi-l-:*.· (6-metoksi-2-naf tyyli )-propan-l-onin annetaan kummankin reagoida vähintään ekvivalenttisen moolimäärän kanssa nat-20 riummetoksidia vähintään ekvivalenttisessa moolimäärässä metanolia, jolloin saadaan kummassakin tapauksessa (S)-1,l-dimetoksi-l-(6-metoksi-2-naftyyli)propan-2-olia.
Esimerkki 25 (S)-l, l-dimetoksi-l-( 6-metoksi-2-naftyyli )propan-25 2oli käsitellään molaarisella ylimäärällä trietyyliamiinia (yhtä suuri tai suurempi ylimäärä kuin metaanisulfonyyli-kloridia) metyleenikloridissä, jolloin saadaan (S )-1,1-dimetoksi-l-(6-metoksi-2-naftyyli)pro-2-yylimetaanisulfo-naattia. Tämä muutetaan (S)-metyyli[2-(6-metoksi-2-naf-30 tyyli)propionaatiksi] esimerkissä 17 kuvatulla tavalla.
Esimerkki 26 (S)-l, l-dimetoksi-l-( 6-metoksi-2-naftyyli )propan-2oli käsitellään molaarisella ylimäärällä p-tolueenisulfo-nyylikloridia molaarisen ylimäärän trietyyliamiinia läs-35 näollessa esimerkissä 25 kuvatulla tavalla, jolloin saa- 44 82680 daan (S)-l,l-dimetoksi-l-(6-metoksi-2-naftyyli)pro-2-yyli-p-tolueenisulfonaattia. Tämä muutetaan (S)-metyyli-[2—(6-metoksi-2-naftyyli)propionaatiksi] esimerkin 17 mukaisesti .
5 Esimerkki 27
Esimerkin 26 mukaisesti, mutta käyttämällä bentsee-nisulfonyylikloridia p-tolueenisulfonyylikloridin sijasta, saadaan (S)-l,l-dimetoksi-l-(6-metoksi-2-naftyyli)prop-2-yylibentseenisulfonaattia. Tämä muutetaan (S)-metyyli-[2-10 (6-metoksi-2-naftyyli)-propionaatiksi] esimerkin 17 mukai sesti .
Esimerkki 28
Liuos, joka sisältää 6 ml vedetöntä metyleeniklo-ridia ja 1,0 mmol (S)-l,l-dimetoksi-l-(6-metoksi-2-naftyy-15 li)prop-2-yyli-p-tolueenisulfonaattia, lisätään pisaroit- tain samalla sekoittaen seokseen, jossa on 0,20 ml jodi-trimetyylisilaania ja 1 pisara syklohekseeniä 2 ml:ssa vedetöntä metyleenikloridia, huoneen lämpötilassa argon-suo jakaasuna. Seosta sekoitetaan noin 1 h huoneen lämpö-20 tilassa, ja siihen lisätään 10 ml kyllästettyä natriumbikarbonaatin vesiliuosta. Orgaaninen ja vesikerros erotetaan, ja orgaaninen kerros pestään peräkkäin 5 ml:11a 10-%:sta natriumtiosulfaatin vesiliuosta, 5 ml:11a vettä, 5 ml:11a natriumbikarbonaatin vesiliuosta ja 5 ml:11a vet-25 tä. Sitten orgaaninen kerros kuivataan magnesiumsulfaatilla, jolloin saadaan haihduttamalla liuotin (S)-metyyli[2-(6-metoksi-2-naftyyli)-propionaatti].
Esimerkki 29
Esimerkin 28 mukaisella tavalla muutetaan (S)-1,1-30 dimetoksi-l-(6-metoksi-2-naftyyli)prop-2-yyli-p-tolueeni- sulfonaatti(S)-metyyli[2-(6-metoksi-2-naftyyli)propionaa-tiksi].
Esimerkki 30 (S )-l, l-dimetoksi-l-( 6-metoksi-2-naftyyli )prop-2-35 yylibentseenisulfonaatti muutetaan esimerkin 28 mukaisesti 45 82680 (S)-metyyli[2-(6-metoksi-2-naftyyli)propionaatiksi]. Esimerkki 31
Esimerkin 22 mukaisesti valmistetuille aineille tehdään kullekin toisiintumisreaktio GB-hakemusjulkaisun 5 8 005 752, jätetty 20. helmikuuta 1980 [GB-patenttijulkai su 2 042 543, julkaistu 24. syyskuuta 1980] mukaisesti seuraavlen hopeasuolojen avulla:
1) hopeatetrafluoriboraatti ja BF3*2CH3OH
2) hopeakarbonaatti ja BF3»2CH3OH
10 3) hopea-asetaatti Ja BF3»2CH3OH
4) hopeaoksidi ja BF3♦ 2CH3OH
5) hopeatetrafluoriboraatti metanolissa, jolloin saadaan hydrolysoimalla mikä tahansa muodostunut esteri (S )-2-(6-metoks i-2-naftyy1i)propionihappoa.
15 Esimerkki 32
Suspensio, joka sisältää 2 g (S)-2-metaanisulfonyl-oksi-l-( 6-metoksi-2-naftyyli )propan-l-onia 35 ml:ssa meta-nolla, jäähdytetään 10°C:seen, ja lisätään 0,21 g natrium-boorihydridiä neljänä annoksena pitäen lämpötila noin 20 10°C:ssa. Tätä seosta sekoitetaan 1,5 h, se kaadetaan etikkahapon 10 % vesiliuokseen ja uutetaan metyleeniklori-dilla. Orgaaninen ja vesifaasi erotetaan, ja orgaaninen faasi pestään natriumbikarbonaatin vesiliuoksella sekä kuivataan magnesiumsulfaatilla. Haihduttamalla liuotin 25 saadaan (S)-l-hydroksi-l-(6-metoksi-2-naftyyli)prop-2- yy-limetaanisulfonaattia kiinteänä aineena. Tämä yhdisteen karakteristinen NMR-spektri deuterokloroformissa on seu-raava: 6 * 1,2 (dupletti, J - 2), 2,91, 3,44 (dupletti, J - 2,2), 3,87, 4,80 (multipletti, J - 2,2, 2), 7,7-7,1 30 (multipletti).
Esimerkki 33
Seosta, joka on valmistettu 1,2 g:sta (S)-l-hydrok-si-l-(6-metoksi-2-naftyyli)prop-2-yylimetaanisulfonaattia, joka on valmistettu esimerkin 32 mukaisesti, 20 ml:sta 35 etikkahappoa ja 1,6 g:sta natriumasetaattia, pidetään noin „ 82680 46 45°C:n lämpötilassa noin 6,5 h. Seos kaadetaan veteen ja uutetaan etyylieetterillä. Eetterikerros pestään useaan kertaan vedellä, kerran natriumbikarbonaatin vesiliuoksella ja kuivataan magnesiumsulfaatilla. Haihduttamalla etyy-5 lieetteri saadaan öljymäinen (S )-2-(6-metoksi-2-naftyyli)-propanaali. Aine kiteytyy seistessään, ja sen sp. on noin 71-72°C ja [a]°5 - +37°.
Esimerkki 34
Ekvivalenttisetmäärät (S)-2-bentseenisulfonyloksi-10 l-(6-metoksi-2-naftyyli)propan-l-onia ja l-(6-metoksi-2- naftyyli)-2-p-tolueenisulfonyylipropan-l-onia käsitellään kumpikin esimerkkien 32 ja 33 mukaisesti, jolloin saadaan kummassakin tapauksessa (S)-2-(6-metoksi-2-naftyyli)pro-panaalia.
15 Esimerkki 35
Seosta, joka sisältää 90 g etyleeniglykolia, 30 g (S )-1-(6-metoksi-2-naftyyli)-2-metaanisulfonyloksipropan-lonia, 6 g p-tolueenisulfonihappoa ja 400 ml tolueenia, refluksoidaan. Tolueenin, veden ja etyleeniglykolin muo-20 dostama atseotrooppi poistetaan, ja vesi ja etyleeniglyko-li erottuvat jäähtyessään ja poistetaan vedenkeräyshaaran kautta. Reaktioseosta kuivataan atseotrooppisesti 5 h ja sitten se jäähdytetään. Jäähdytetty seos kaadetaan ylimäärään natriumbikarbonaatin vesiliuosta, ja tolueenikerros 25 erotetaan ja kuivataan magnesiumsulfaatilla.
Tolueeni poistetaan haihduttamalla, ja kiinteä jäännös sekoitetaan metanoliin, jolloin saadaan suodatuksen jälkeen (S )-1-(6-metoksi-2-naftyyli)-2-metaanisulfo-nyloksipropan-l-oni-etyleeniasetaalia, jonka optinen 30 kääntökyky on [a] jj5 = +6,1° (c = 1, kloroformi). Yhdisteellä on deuterokloroformissa seuraava karakteristinen NMR-spektri: 6* 1,35 (dupletti, J - 2), 2,78, 3,83, 3,98- 3,68 (multipletti), 4,28-4,0 (multipletti), 4,98 (kvartetti, J * 2), 8,7 (multipletti).
35 47 82680
Esimerkki 36
Soveltuvaan painereaktoriin laitetaan 6,4 g (S)-l-(6-metoksi-2-naftyyli)-2-metaanisulfonyloksipropan-l-oni-etyleeniasetaalia, 60 ml 1,2-dietoksietaania, 50 ml vettä 5 ja 3 g kalsiumkarbonaattia. Seosta pidetään 120°C:ssa samalla sekoittaen paineen ollessa 2,9 atm. Sitten seos jäähdytetään ja kalsiumsuolat poistetaan suodattamalla. Lisätään väkevöityä suolahappoa ja seosta pidetään 95°C:ssa 3 h. Sitten poistetaan 1,2-dietoksietaani tislaa-10 maila, jolloin saadaan kiinteä aine, joka uutetaan etyyli-eetterillä. Orgaaninen kerros uutetaan takaisin natriumbikarbonaatin vesiliuoksella ja orgaaninen ja vesikerros erotetaan. Vesikerros tehdään happamaksi suolahapolla, jolloin saadaan suodatuksen jälkeen (S )-2-(6-metoksi-2-15 naftyyli)propionihappoa, jonka sp. on 147-150°C ja optinen kääntökyky [a]°5 = +62,2° kloroformissa.
Esimerkki 37
Toistetaan esimerkin 36 mukainen menettely, mutta käytetään dimetyyliformamidia 1,2-dimetoksietaanin sijas-20 ta. Reaktioseosta pidetään 110°C:ssa ympäristön paineessa 24 h. Käsittelyn jälkeen saadaan preparatiiviselta TLC-levyltä eristettynä (S)-2-hydroksietyyli[2-(6-metoksi-2-naftyyliJpropionaatti]. Sen optinen kääntökyky on [α]°5 = +72,2° . Aineella on deuterokloroformissa seuraava karak-25 teristinen NMR-spektri: 6 « 1,49 (dupletti, J = 2,3), 3,67 (multipletti), 3,85, 3,89 (kvartetti, J = 2,3). 4,17 (mul-tipletti), 7,77-7,07 (multipletti).
Esimerkki 38
Valmistetaan liuos, joka sisältää 20,98 mmol (S)-30 2-metaanisulfonyloksipropionihappoa ja 48 ml vedetöntä tetrahydrofuraania, kuivassa astiassa typpi suojakaasuna ja se jäähdytetään -30eC:seen. Liuosta sekoitetaan noin 5 min -30°C:ssa, ja lisätään sitten 231,23 mmol trimetyyli-asetyylikloridia. Muodostuu valkea sakka. Seoksen annetaan 35 lämmetä -20°C:seen, ja sitä sekoitetaan tässä lämpötilassa 48 82680 30 min. Syntyvä valkea liete jäähdytetään noin -70eC:seen ja lisätään 20,98 mmol Grignard-reagenssia, joka on valmistettu 2-bromi-6-metoksinaftaleenista tetrahydrofuraa-nissa, yhden tunnin aikana. Seosta sekoitetaan 4 h -5 70°C:ssa, ja sen annetaan sitten lämmetä -20°C:seen. Sit ten se kaadetaan 150 ml:aan laimeaa suolahappoa ja uutetaan metyleenikloridilla. Orgaaniset uuteliuokset haihdutetaan kuiviin ja jäännös uutetaan eetterillä. Syntyvä suspensio suodatetaan, jolloin saadaan (S)-1-(6-metoksi-10 2-naftyyli)-2-metaanisulfonyloksipropan-l-onia, jonka sp. on noin 150-154°C.
Esimerkki 39
Seosta, joka sisältää 47,2 mmol litiumkloridia ja 21,3 mmol mangaanikloridia 50 ml:ssa vedetöntä tetra-15 hydrofuraania, sekoitetaan 25°C:ssa, kunnes muodostuu kel tainen liuos. Sitten lisätään Grignard-reagenssi, joka on valmistettu 19,8 mmol:sta 6-metoksi-2-brominaftaleenia tetrahydrofuraanissa, -30°C:ssa. Tätä seosta sekoitetaan 30*C:ssa 1,5 h ja sitten 25”C:ssa 20 min. (6-metoksi-2-20 naftyyli)mangaanikloridin liuos lisätään 22,3 mmol:iin (S)-2-metaanisulfonyloksipropionyylikloridiatetrahydrofu-raanipitoisessa aineessa (30 ml) -20°C:ssa. Seosta sekoitetaan 1 h -20°C:ssa, annetaan sitten lämmetä 25°C:een ja sekoitetaan tässä lämpötilassa vielä 1 h. Sitten seos kaa-25 detaan 150 ml:aan laimeaa suolahappoa ja uutetaan metyleenikloridilla. Metyleenikloridi poistetaan haihduttamalla alipaineessa ja lisätään etyylieetteriä. Eetterisuspensio suodatetaan, jolloin saadaan (S)—1—(6-metoksi-2-naftyyli)- 2-metaanisulfonylokslpropan-l-onia, sp. noin 148-150*C.
30 Esimerkki 40
Kuivaan pulloon laitetaan 80,6 mmol imidatsolia ja 50 ml vedetöntä tetrahydrofuraania. Sitten lisätään liuos, jossa on 40,3 mmol (S)-2-metaanisulfonyloksipropionyyli-kloridia 50 ml:ssa tetrahydrofuraania, pisaroittain huo-35 neen lämpötilassa. Valkeaa sakkaa alkaa muodostua lisäyk- 49 82680 sen aikana. Seosta sekoitetaan huoneen lämpötilassa 2,5 h, ja syntyvä valkea liete suodatetaan imidatsolihydroklori-disuolan poistamiseksi. Suodos, joka sisältää l-(2-metaa-nisulfonyloksipropionyyli)imidatsolia, jäähdytetään 5 -10eC:een typen alla, ja lisätään 40,0 mmol magnesium-
Grignard-reagenssia, joka on valmistettu 2-bromi-6-metok-sinaftaleenista tetrahydrofuraanissa, pisaroittain -70 -60°C:ssa. Seosta sekoitetaan 40 min, annetaan lämmetä 10eC:een ja kaadetaan 150 ml:aan laimeaa suolahappoa. Tämä 10 seos uutetaan metyleenikloridilla ja orgaaniset uuteliuok-set haihdutetaan kuiviin. Kiinteä aine pestään etyylieet-terillä ja kuivataan, jolloin saadaan (S)-l-(6-metoksi-2-naftyyli)-2-metaanisulfonyloksipropan-l-onia, jonka [a]^ = -29,2° metyleenikloridissä.
15 Esimerkki 41
Sopivan kokoiseen kuivaan astiaan laitetaan 20 g magnesiumlastuja ja 15 ml vedetöntä tetrahydrofuraania. Seos lämmitetään 50-60eC:seen samalla sekoittaen ja käsitellään liuoksella, jossa on 16,6 g 2-bromi-6-metoksinaf-20 taleenia 35 ml:ssa vedetöntä tetrahydrofuraania. Sen jälkeen seosta sekoitetaan tunnin ajan 50-60°C:ssa. Grignard-liuos siirretään toiseen kuivaan astiaan ja jäähdytetään 25°C:een. Grignard-liuokseen lisätään samalla sekoittaen 4,8 g jauhettua sinkkikloridia, ja seoksen lämpötilan an-25 netaan kohota 45-50°C:seen, jolloin saadaan di(6-metoksi- 2-naftyyli)sinkkiä sisältävä liuos.
Esimerkki 42
Liuos, jossa on 15,7 g (S)-2-metaanisulfonyloksi-propionyylikloridia 94 ml:ssa vedetöntä tetrahydrofuraa-30 nia, jäähdytetään samalla sekoittaen -60cC:seen. Sen jälkeen lisätään neljän tunnin aikana esimerkissä 41 valmistettu di(6-metoksi-2-naftyyli)sinkkiliuos. Lisäyksen päätyttyä reaktioseoksen annetaan lämmetä 25eC:seen 15 tunnin aikana. Saatu seos lisätään, samalla sekoittaen, seokseen, 35 joka sisältää 30 ml väkevää suolahappoa ja 200 ml vettä.
t i 4 i so 82680
Lisätään 50 ml dietyylieetteriä, ja syntynyt liete suodatetaan ja kuivataan alipaineessa 40°C:ssa, jolloin saadaan (S)-l-(6-metoksi-2-naftyyli)-2-metaanisulfonyloksipropan--1-onia.
5 Esimerkki 43 ; Seos, jossa on 3,07 g (S)-l,l-dimetoksi-l-(6-met- * oksi-2-naftyyli)-prop-2-yylimetaanisulfonaattia, 1,0 g j kalsiumkarbonaattia, 100 ml dimetyyliformamidia ja 25 ml I vettä, kuumennetaan 110°C:seen ja pidetään kyseisessä läm- 10 pötilassa 5 tuntia. Sen jälkeen seos jäähdytetään ja liukenemattomat aineet poistetaan suodattamalla. Suodos kaadetaan ylimäärään vettä, ja muodostuva kiinteä aine kerätään suodattamalla.
Kromatografisen erottamisen tuloksena saadaan me-I 15 tyyli[2-(6-metoksi-2-naftyyli)propionaattia], jolla on kloroformissa [α]°5 = +77° ja jonka optinen puhtaus on yli 99 %.
Esimerkki 44
Seosta, joka oli valmistettu lisäämällä 23 g esi-20 merkissä 23 valmistettua D-2-( 6-metoksi-2-naftyyli )propio-nihappoa 4 g:aan natriumhydroksidia 500 ml:ssa vesi-meta-noli-seosta, sekoitettiin 3 tuntia huoneen lämpötilassa. Sitten seos haihdutettiin, jolloin saatiin natrium[2-(6-metoksi-2-naftyyli)propionaattia]. Tuote sekoitettiin to-25 lueeniin ja eristettiin sitten sentrifugoimalla ja pestiin heksaanilla ennen kuivaamista. Tuote sulaa noin 255°C:ssa hajoten samalla, ja sen infrapunaspektrissä esiintyy ab-sorptiopiikkejä kohdissa 1260, 1600, 1625 ja 1725 cm"1. Saanto oli 95 % D-2-(6-metoksi-2-naftyyli)propionihappoon 30 pohjautuen.
Esimerkki 45 l-(-)-a-hydroksi-l-(6-metoksi-2-naftyyli)propan-l-oni a) 1-(-)-g-asetoksipropionihappo 35 l-(-)-natriumlaktaattia (50 ml, 50 %:inen) laimen- 5i 82680 netaan 40 ml:11a vettä ja seos jäähdytetään lämpötilaan 20-22°C. Asetanhydrldiä (40 g) lisätään tipoittain kolmen tunnin ajan ja näin saatua seosta sekoitetaan 20°C:ssa vielä tunnin ajan. Saatu vesipitoinen liuos uutetaan kolme 5 kertaa 150 ml:11a metyleenikloridia. Uutteet kuivataan magnesiumsulfaatilla ja haihdutetaan; tuote tislataan (90-110°C/2 mm). Saadaan 26,5 g tuotetta (saanto 90 %).
b) 1-(-)-g-asetoksipropionyylikloridi l-(-)-a-asetoksipropionihappoa (24,5 g) käsitellään 10 tionyylikloridilla (25 g) ja neljällä tipalla DMF:ää. Seos kuumennetaan lämpötilaan 35eC ja lopuksi lämpötilaan 50°C kunnes kaasun kehittyminen lakkaa. Tuote tislataan (110°C/ 25 mm), jolloin saadaan 22 g väritöntä nestettä, joka tunnistetaan NMR-analyysin avulla otsikon tuotteeksi.
15 c)l-(-)-a-asetoksi-l-(6-metoksi-2-naftyyli)propan- 1-oni l-(- )-a-asetoksipropionyylikloridi (14,8 g) liuo-.. . tetaan 90 ml:aan THFrää ja jäähdytetään lämpötilaan -30°C.
Saatuun liuokseen lisätään neljän tunnin kuluessa 70 ml 20 1,28 molaarista Grignardin liuosta THF:ssä, joka liuos on valmistettu 2-bromi-6-metoksinaftaleenistä. Tämän lisäyksen päätyttyä seokseen lisätään 100 ml vettä ja 70 ml etyylieetteriä. Kerrokset erotetaan ja liuotin haihdutetaan, jolloin saadaan puolikiinteä tuote. Metanolista 25 uudelleenkiteyttämällä saadaan puhdasta tuotetta (saanto 70 %, sp. 114-115eC). Eu(III)NMR-siirtymätutkimusten perusteella todetaan optisen puhtauden säilyneen täysin.
d) l-(-)-a-hydroksi-(6-metoksi-2-naftyyli)propan-1-onl 30 Edellä saatu asetaatti (18,2 g) liuotetaan 70 ml:aan THF:ää ja 30 ml:aan vettä. Seokseen lisätään hitaasti natriumhydroksidia (4,1 g) huoneen lämpötilassa. Reaktioseosta sekoitetaan 25°C:ssa viisi tuntia, minkä jälkeen faasit erotetaan. Liuotin haihdutetaan, jolloin 35 saadaan öljy (saanto 95 %), joka tunnistetaan NMR-spektro- 82680 52 skopian avulla 1-( -)-a-hydroksi-l-(6-metoksi-2-naftyyli)-propan-l-oniksi.
Vaikkakin tätä keksintöä on kuvattu tarkkaan määrättyjä ilmenemismuotoja käsitellen, alan asiantuntijoiden 5 tulee ymmärtää, että monenlaisia muutoksia voidaan tehdä ja monia seikkoja voidaan korvata täysin vastaavilla poikkeamatta keksinnön todellisesta hengestä ja laajuudesta. Kaikkien sellaisten muunnelmien on tarkoitus sisältyä tähän liitettyjen patenttivaatimusten piiriin.
10

Claims (3)

53 82680
1. Menetelmä optisesti aktiivisen a-aryylialkaani-hapon valmistamiseksi, jolla on kaava (A) 5 ch3 [OIaV CH-COOH juro j (a) 10 ja sen farmaseuttisesti hyväksyttävien suolojen ja/tai esterien valmistamiseksi, jossa menetelmässä (a) valmistetaan ketaali optisesti aktiivisesta 15 yhdisteestä, jolla on kaava (III’)
0 H iqXq)~TCH> jossa Z on halogeeniatomi, alkyyli-, aryyli- tai aralkyy-lisulfonyylioksiryhmä, hydroksiryhmä tai suojattu hydrok-25 siryhmä, kuten asetoksi, saattamalla kaavan (III') mukainen yhdiste kosketukseen ketalisoimisaineen kanssa; (b) muutetaan vaiheessa (a) saatu kaavan (111' ) mukaisen yhdisteen ketaali, jossa Z on hydroksiryhmä tai suojattu hydroksiryhmä, vastaavaksi ketaaliksi, jossa Z on 30 alkyyli-, aryyli- tai aralkyylisulfonyylioksiryhmä; tai (c) muutetaan kaavan (III' ) mukainen yhdiste, jossa Z on hydroksiryhmä tai suojattu hydroksiryhmä, vastaavaksi : : yhdisteeksi, jossa Z on alkyyli-, aryyli- tai aralkyyli sulfonyylioksiryhmä ja näin saatu yhdiste ketalisoidaan 35 vaiheen (a) mukaisesti; 54 82680 (d) optisesti aktiivisen kaavan (III') mukaisen yhdisteen ketaali, jossa Z on alkyyli-, aryyli- tai aral-kyylisulfonyylioksiryhmä tai halogeeniatomi, saatetaan toisiintumaan solvolyyttisesti proottisessa tai dipolaari- 5 sessa, aproottisessa liuottimessa tai saattamalla se kosketukseen happi-affiniteettia omaavan aineen kanssa kaavan (A) mukaisen yhdisteen esterin saamiseksi; ja haluttaessa (e) hydrolysoidaan saatu esteri kaavan (A) mukaisen yhdisteen saamiseksi; ja lisäksi haluttaessa 10 (f) muutetaan kaavan (A) mukainen yhdiste farma seuttisesti hyväksyttäväksi suolaksi, tunnettu siitä, että kaavan (III' ) mukainen yhdiste valmistetaan saattamalla organometalliyhdiste, jolla on kaava (I’) tai (I") 15 joXoTMXtai Jojo) «
20 CH-,0 CH3°
3. J2 (I·) (I") jossa M on mangaani(II), magnesium tai sinkki, X on halo- 25 geeni, edullisesti kloori tai bromi, kosketukseen optisesti aktiivisen asyylihalogenidin tai asyyliamiinin kanssa, joilla on kaava (II1) H o 30 | | CH3-C-C-Y (II') z 35 jossa Z merkitsee samaa kuin edellä kohdassa (a), Y on halogeeni, edullisesti kloori tai bromi, 55 82680 -O tai vJ 5
2. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että alkyyli- tai aryylisulfonyyli-oksiryhmä on metaanisulfonyylioksi-, bentseenisulfonyyli-oksi- tai p-tolueenisulfonyylioksiryhmä.
3. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnettu siltä, että ainakin halutulla lopputuotteella on (S)-konfiguraatio. 56 82680
FI824203A 1981-12-11 1982-12-07 Framstaellning av - arylalkansyror. FI82680C (fi)

Priority Applications (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
FI901487A FI901487A0 (fi) 1981-12-11 1990-03-26 Framstaellning av x-arylalkansyror.

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US32967281A 1981-12-11 1981-12-11
US32967281 1981-12-11

Publications (4)

Publication Number Publication Date
FI824203A0 FI824203A0 (fi) 1982-12-07
FI824203L FI824203L (fi) 1983-06-12
FI82680B FI82680B (fi) 1990-12-31
FI82680C true FI82680C (fi) 1991-04-10

Family

ID=23286496

Family Applications (2)

Application Number Title Priority Date Filing Date
FI824203A FI82680C (fi) 1981-12-11 1982-12-07 Framstaellning av - arylalkansyror.
FI901487A FI901487A0 (fi) 1981-12-11 1990-03-26 Framstaellning av x-arylalkansyror.

Family Applications After (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
FI901487A FI901487A0 (fi) 1981-12-11 1990-03-26 Framstaellning av x-arylalkansyror.

Country Status (29)

Country Link
EP (1) EP0081993B1 (fi)
JP (4) JPS58135833A (fi)
KR (1) KR890000375B1 (fi)
AT (1) ATE36517T1 (fi)
AU (1) AU560800B2 (fi)
CA (2) CA1259627A (fi)
CS (1) CS259510B2 (fi)
DD (1) DD206372A5 (fi)
DE (1) DE3278907D1 (fi)
DK (6) DK551782A (fi)
ES (1) ES8501732A1 (fi)
FI (2) FI82680C (fi)
GR (1) GR77059B (fi)
HK (1) HK51489A (fi)
HU (1) HU191621B (fi)
IE (1) IE53922B1 (fi)
IL (1) IL67455A (fi)
IN (1) IN156354B (fi)
IT (1) IT1155421B (fi)
MX (1) MX159862A (fi)
NO (1) NO156650C (fi)
NZ (1) NZ202773A (fi)
PH (5) PH20529A (fi)
PL (1) PL142997B1 (fi)
PT (1) PT75973B (fi)
RO (1) RO87021B (fi)
SG (1) SG3089G (fi)
SU (1) SU1577694A3 (fi)
ZA (1) ZA829101B (fi)

Families Citing this family (20)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
NZ198271A (en) * 1980-09-11 1985-05-31 Syntex Pharma Int Preparation of alpha-aromatic-substituted alkanoic acids and intermediates
IT1208109B (it) * 1983-11-23 1989-06-06 Alfa Chem Ital Procedimento per la risoluzione ottica di acidi arilpropionici
DE3461525D1 (en) * 1984-02-02 1987-01-15 Zambon Spa Process for preparing alpha-arylalkanoic acids
IT1173216B (it) * 1984-02-03 1987-06-18 Zambon Spa Processo per la preparazione di acidi alfa-idrossiaril-alcanoici
IT1174084B (it) * 1984-05-10 1987-07-01 Blaschim Spa Procentimento per preparare il naproxen
US4670586A (en) * 1984-09-12 1987-06-02 Nippon Chemicals Co., Ltd. Method for the production of α-aryl-alkanoic acid
IT1190362B (it) * 1985-05-30 1988-02-16 Zambon Spa Preparazione del (6-metossi-2-naftil)-(1-bormoetil)-chetone e dei suoi derivati
IT1188181B (it) * 1985-07-31 1988-01-07 Zambon Spa Processo per la preparazione di acidi carbossilici otticamente attivi e relativi intermedi
IT1198237B (it) * 1986-12-23 1988-12-21 Zambon Spa Intermedi per la sintesi di composti organici
WO1989010350A1 (en) * 1988-04-21 1989-11-02 Ici Australia Operations Proprietary Limited Preparation of an epoxide
EP0380316A3 (en) * 1989-01-25 1990-11-28 Syntex Pharmaceuticals International Limited Preparation of alpha-methylareneacetic acids
IT1251958B (it) * 1991-10-18 1995-05-27 Zambon Spa Processo per la dealogenazione di derivati del naftalene
AU2420395A (en) * 1994-06-08 1996-01-04 Shionogi & Co., Ltd. Process for producing 4-oxo-2-alkenoic ester
JP3744060B2 (ja) * 1996-06-20 2006-02-08 ダイソー株式会社 アシルオキシスルホン酸エステル誘導体の製造法
JPWO2003014056A1 (ja) * 2001-08-08 2004-11-25 鐘淵化学工業株式会社 光学活性２−置換カルボン酸の製造法
KR20040022238A (ko) 2001-08-09 2004-03-11 오노 야꾸힝 고교 가부시키가이샤 카르복실산 유도체 화합물 및 그 화합물을 유효성분으로서 함유하는 약제
SK16482002A3 (sk) * 2002-11-20 2004-06-08 Slovakofarma, A. S. Spôsob prípravy substituovaných derivátov 2-aryl alkánových kyselín
CN106496092B (zh) * 2016-08-30 2019-03-29 江苏宇田医药有限公司 一种用于合成西洛多辛的中间体的制备方法
CN112110801B (zh) * 2020-10-09 2022-07-19 浙江工业大学 一种γ-芳基取代酮类化合物的合成方法
CN114644554A (zh) * 2020-12-21 2022-06-21 上海医药工业研究院 (s)-氟比洛芬的制备方法及其中间体

Family Cites Families (11)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3637767A (en) * 1968-07-30 1972-01-25 Syntex Corp 2-(6'-methoxynaphth-2'-yl)propylene oxide and 5'-halo derivatives
ES455064A1 (es) * 1977-01-17 1978-02-01 Valles Quimica Nuevo procedimiento para la obtencion del acido (d)-2(6-me- toxi-2-naftil)-propionico.
JPS54115358A (en) * 1978-02-25 1979-09-07 Daito Koeki Manufacture of 22*6**substituted naphthoo2**yl* propionic acid
JPS5519214A (en) * 1978-07-27 1980-02-09 Ono Pharmaceut Co Ltd 2-acyl-6-aminomethylphenol derivative and its preparation
JPS55130934A (en) * 1979-03-31 1980-10-11 Masao Sato Ketone synthesis from grignard reagent and acid halide
IT1212408B (it) * 1980-02-26 1989-11-22 Blaschim Spa Processo per la produzione di acidi alcanoici alfa sostituiti.
IE50897B1 (en) * 1980-02-26 1986-08-06 Blaschim Spa Process for preparing esters of alkanoic acids via rearrangement of alpha-haloketals
JPS5798232A (en) * 1980-11-10 1982-06-18 Sagami Chem Res Center 1-(6-methoxy-2-naphthyl)-2-oxy-1-alkanone acetal
NZ198271A (en) * 1980-09-11 1985-05-31 Syntex Pharma Int Preparation of alpha-aromatic-substituted alkanoic acids and intermediates
IL65629A (en) * 1981-04-30 1987-08-31 Syntex Pharma Int Preparation of alpha-arylalkanoic acids and esters and salts thereof
JPS5810525A (ja) * 1981-06-15 1983-01-21 Sagami Chem Res Center 光学活性な１−芳香族基置換−１−アルカノン類の製造方法

Also Published As

Publication number Publication date
PL142997B1 (en) 1987-12-31
DK461388D0 (da) 1988-08-17
DK461288D0 (da) 1988-08-17
JPH0420901B2 (fi) 1992-04-07
NO156650B (no) 1987-07-20
PH20529A (en) 1987-02-09
KR840002764A (ko) 1984-07-16
DK551782A (da) 1983-09-26
HU191621B (en) 1987-03-30
EP0081993B1 (en) 1988-08-17
RO87021B (ro) 1985-05-31
AU560800B2 (en) 1987-04-16
JPH02270840A (ja) 1990-11-05
SG3089G (en) 1989-06-02
ES518086A0 (es) 1984-12-16
EP0081993A3 (en) 1984-01-11
FI824203L (fi) 1983-06-12
DD206372A5 (de) 1984-01-25
SU1577694A3 (ru) 1990-07-07
JPH02262532A (ja) 1990-10-25
DK461488A (da) 1988-08-17
PH22187A (en) 1988-06-28
NO156650C (no) 1987-10-28
DK461188A (da) 1988-08-17
AU9146482A (en) 1983-06-16
DK461488D0 (da) 1988-08-17
DK461188D0 (da) 1988-08-17
HK51489A (en) 1989-07-07
FI82680B (fi) 1990-12-31
MX159862A (es) 1989-09-21
ATE36517T1 (de) 1988-09-15
EP0081993A2 (en) 1983-06-22
PH21336A (en) 1987-10-13
IT8224665A1 (it) 1984-06-10
GR77059B (fi) 1984-09-05
CA1338433C (en) 1996-07-02
RO87021A (ro) 1985-05-20
DK461588D0 (da) 1988-08-17
JPS58135833A (ja) 1983-08-12
KR890000375B1 (en) 1989-03-15
CS259510B2 (en) 1988-10-14
IT8224665A0 (it) 1982-12-10
IN156354B (fi) 1985-06-29
NZ202773A (en) 1985-12-13
FI824203A0 (fi) 1982-12-07
DK461288A (da) 1988-08-17
DK461388A (da) 1988-08-17
JPH0354652B2 (fi) 1991-08-20
IE53922B1 (en) 1989-04-12
IL67455A (en) 1992-09-06
ES8501732A1 (es) 1984-12-16
CS903882A2 (en) 1988-03-15
IT1155421B (it) 1987-01-28
ZA829101B (en) 1984-07-25
PH20169A (en) 1986-10-09
NO824175L (no) 1983-06-13
IE822945L (en) 1983-06-11
FI901487A0 (fi) 1990-03-26
DK461588A (da) 1988-08-17
PH20059A (en) 1986-09-18
DE3278907D1 (en) 1988-09-22
JPH02262533A (ja) 1990-10-25
CA1259627A (en) 1989-09-19
PL239456A1 (en) 1984-03-12
PT75973B (en) 1985-10-04

Similar Documents

Publication Publication Date Title
FI82680C (fi) Framstaellning av - arylalkansyror.
RU2243205C2 (ru) Способ получения фторсодержащего соединения, содержащего от 1 до 20 атомов углерода, жидкофазным фторированием
PT80243B (en) Optically active ketals processes for their preparation and their use in the synthesis of alpha-arylakanoic acids
US4539420A (en) Optically active 1-aromatic-group-substituted-1-alkanones and methods for their manufacture
US4605758A (en) Preparation of α-arylalkanoic acids
EP0048136B1 (en) Process for preparing alpha-aromatic group substituted alkanoic acids or esters thereof
US4824970A (en) Intermediates for the synthesis of carboxylic acids
US4501913A (en) Process for preparing esters of aryl alkanoic acids
US4861903A (en) Intermediates for preparing optically active carboxylic acids
US4749804A (en) Preparation of stereoisomers of ketals
EP0254971B1 (en) Carboxylic acid synthesis process
US5274186A (en) Intermediates and their use in the synthesis of organic compounds
FI64346C (fi) Foerfarande foer framstaellning av antivirala aryloxialkylderivat
US4845243A (en) Intermediates and their use in the synthesis of organic compounds
US4912254A (en) Preparation of α-arylalkanoic acids
US5210258A (en) Optically active alpha-naththylalkyl ketones
FI93642B (fi) Menetelmä optisesti aktiivisten -aryylialkaanikarboksyylihappojen valmistamiseksi
KR860002164B1 (ko) α-방향족기 치환알칸산 및 그 에스테르의 제법
CN114644554A (zh) (s)-氟比洛芬的制备方法及其中间体
JPH08333303A (ja) α，α−ビス（トリフルオロメチル）アリール酢酸エステルおよびその製造法
JPH0341456B2 (fi)

Legal Events

Date Code Title Description
MM Patent lapsed

Owner name: SYNTEX PHARMACEUTICAL INTERNATIONAL