FI105919B - Menetelmä (+)-5-bentsoyyli-2,3-dihydro-1H-pyrrolitsiini-1-karboksyylihapon 2-(1-pyrrolidinyyli)etyyliesterin farmaseuttisesti hyväksyttävien happoadditiosuolojen valmistamiseksi - Google Patents

Description

1 105919

Menetelmä (±)-5-bentsoyyli-2,3-dihydro-lH-pyrrolitsiini-l-karboksyylihapon 2-(1-pyrrolidinyyli)etyyliesterin farmaseuttisesti hyväksyttävien happoadditiosuolojen valmistamiseksi 5 *

Keksintö koskee menetelmää ketorolaakin tai (±)-5-bent soyy1i-2,3-dihydro-1H-pyrrolitsiini-l-karboksyylihapon 2-(1-pyrrolidinyyli)etyyliesterin, farmaseuttisesti hyväksyttävien additiosuolojen, valmistamiseksi.

10 Ei-steroidisia analgeettisiä/antiflogistisia ainei ta käytetään tavallisesti kroonisten tulehdus/ärsytys-sairauksien hoitoon, sellaisten kuten artriitti. Näiden farmaseuttisten aineiden pitkittynyt antaminen osoittaa kuitenkin useita ei-toivottavia sivuvaikutuksia; tärkeim-15 mät ovat gastrointestinaalinen ärsytys ja haavaumien muodostus, jotka edustavat yhä ratkaisematonta terapeuttista ongelmaa.

• · .. Voimakkaimpien ei-steroidisten aryylietikka- tai • . aryylipropionihapoista johdettujen tyyppisten analgeet- 20 tien/antiflogistien suhteen havaittiin, että ihonalaisesti « · annettaessa suhde terapeuttisen tehon ja ei-toivottavien t sivuvaikutusten välillä on käytännöllisesti katsoen sama • · » J kuin annettaessa suun kautta (viimeksi mainitun ollessa paljon mukavampi potilaille). Oletetaan, että nämä ei-toi-25 vottavat sivuvaikutukset eivät riipu siitä, tapahtuuko .·**. aineen suora kontakti gastrointestinaalisten solujen kans sa liukoisessa ja konsentroidussa vai kiinteässä muodossa; • · · ’·*·* ennemmin se riippuu aktiivisen aineosan plasmatasosta (vrt. Lombardino (toim.), Non-steroidal Antiinflammatory • 30 Drugs; Otterness ja Bliven, luku 4, ss. 229 - 230) . Tästä «·* · syystä esitettiin, että näiden analgeettisten/anti-inflammatoristen karboksyylihappojen estereiden ei pitäisi olla ✓ vapaita vastaavien happojen ei-toivottavista sivuvaikutuksista. Tosiasiassa nämä hapot ovat yleisesti kaupallisesti 35 saatavissa vapaassa muodossa (esim. Indometacin, Naproxen, 2 105919

Ketoprofen, Ibuprofen) tai suolojensa muodossa (esim. Di-clofenacin natriumsuola, Ketorolacin trometamolisuola) mutta eivät estereidensä muodossa; ja mitä tulee käytön ehdottamiseen estereiden muodossa, nämä esterit ovat kva-5 ternaarisiä ammoniumsuoloja (esim. EP 289 262).

EP-patenttijulkaisessa 289 262 kuvataan tiettyjä kvaternaarisia ammoniumalkyyliestereitä ja -tioestereitä, joilla on anti-inflammatorinen vaikutus. Erityisesti kuvataan ketorolaakin 2-(1-pyrrolidinyyli-N-metyyliam-10 monium)etyyliesterikloridia. Kvaternaarisia ammoniumjoh- dannaisia ei voida verrata keksinnön mukaisesti valmistettuun happoadditiosuolaan.

FI-patenttijulkaisut 63406 ja 64597, jotka vastaavat US-patenttijulkaisuja US 4,140,698 ja US 4,089,969, 15 koskevat yhdisteiden karboksyylihappojohdannaisia, kuten 5-bentsoyyli-2,3-dihydro-lH-pyrrolitsiini-l-karboksyyli-happoa, jota kutsutaan nimellä ketorolaakki, ja jota on • « .. kaupallisesti saatavissa ketorolaakin trometamolisuolana.

* . Esillä olevan julkaisun viite-esimerkeissä kuvatut vertai- j ’ 20 lukokeet osoittavat, että kaupallisesti saatavissa oleval- la yhdisteellä on merkittäviä sivuvaikutuksia, joita voi-daan välttää käyttämällä esillä olevan keksinnön mukaises-: ti saatua yhdistettä. Tässä kuvatulla yhdisteellä on siten merkittäviä etuja verrattuna viitejulkaisuissa kuvattuihin 25 karboksyylihappojohdannaisiin.

.···. Useista yrityksistä huolimatta tarvetta aikaansaada [•m uusia, ei-steroidisia analgeettisia/anti-inflammatorisia • · · *·*·* yhdisteitä, joille on luonteenomaista korkea terapeuttinen • * * aktiivisuus, mutta jotka ärsyttävät ruoansulatuskanavaa : 3 0 vähemmän ja aiheuttavat vähemmän haavaumia, ei ole tyydyt- • · · tävästi tyydytetty.

Tämä keksintö koskee menetelmää kaavan (I) mukaisen ketorolaakin tai (±)-5-bentsoyyli-2,3-dihydro-lH-pyrrolit-siini-l-karboksyylihapon 2- (1-pyrrolidinyyli)etyyliesterin 3 105919 farmaseuttisesti hyväksyttävien happoadditiosuolojen valmistamiseksi .

Qji/5 w 10 Happoadditiosuola on edullisesti oksalaatti.

Keksinnön mukaiselle menetelmälle on tunnusomaista, että (±)-5-bentsoyyli-2,3-dihydro-lH-pyrrolitsiini-l-kar-boksyylihappo alkyloidaan 2-(1-pyrrolidiini)etyyliklori-dilla tai sen suolalla tai ekvivalenttisella alkyloivalla 15 reagenssilla ja lisätään vastaavaa happoa halutun addi-tiosuolan muodostamiseksi. Suola voidaan eristää kiteyttä-mällä.

.. Kuten tiedetään, aiheuttaa kaupallisesti saatava « «· ‘ . ketorolaakki (trometamolisuola) ei-toivottavia sivuvaiku- • t » ♦ · 20 tuksia (gastointestinaalinen ärsytys ja haavaumien muo- *·" dostus) . Yllättävästi keksinnön mukaisesti valmistetun ..!!* yhdisteen käyttö vähentää huomattavasti mainittuja ei-toi- • · · ' vottavia sivuvaikutuksia, minkä takia se on potentiaali sesti erittäin edullinen analgeetti/antiflogisti.

25 Keksinnön mukaisesti valmistettu ketorolaakin 2-(l- .·*·. pyrrolidinyyli) etyyliesterin farmaseuttisesti hyväksyttävä .·, happoadditiosuola soveltuu siten terapeuttisesti käytettä- • t · '·*·* väksi, erityisesti kivun tai tulehduksen hoitoon ihmisissä ja eläimissä.

• 30 Käyttöä varten voidaan muodostaa farmaseuttisia « · · · koostumuksia, jotka sisältävät terapeuttisesti aktiivisen määrän ketorolaakin 2-(1-pyrrolidinyyli)etyyliesterin farmaseuttisesti hyväksyttävää happoadditiosuolaa yhdessä farmaseuttisesti hyväksyttävien täyteaineiden kanssa, eri- 35 tyisesti sopivat galeeniset formulaatiot oraalisesti tai 4 105919 parenteraalisesti annettaviksi (puristeet, tabletit, päällystetyt tabletit, kapselit, siirapit, suspensiot, injektoitavat liuokset jne.).

Taulukossa 1 esitetyt vertailukokeet osoittavat, 5 että ketorolaakin 2-(1-pyrrolidinyyli) etyyliesterin oksaa-lihapposuolan (B taulukossa) farmaseuttinen teho on samanlainen kuin ketorolaakkisuolan, joka on trometamolisuola (A taulukossa) ja jota käytetään kaupallisesti saatavissa formulaatioissa. Ottaen huomioon tekniikan taso on yllät-10 tävää, että molempien tuotteiden analgeettiset/antiflogis-tiset ja antipyreettiset vaikutukset ovat samanlaiset.

On vielä yllättävämpää, kuten vertailukokeiden tulokset taulukossa 2 osoittavat, että ketorolaakin 2- (1 -pyrrolidinyyli)etyyliesterin oksaalihapposuola (sarake B) 15 osoittaa huomattavasti vähemmän ei-toivottavia sivuvaikutuksia kuin ketorolaakin trometamolisuola (sarake A). Ha-valtaan näin ollen, että ulseraatioindeksi (B):llä on ainoastaan yksi kolmasosa siitä, joka on havaittu (A):11a; • · * että mahdollisia mahalaukun kudoksen vaurioita osoittavas- | ' 20 sa kokeessa (B):llä missään eläimistä ei esiinny muutok- • « '·.* siä, kun taas (A) :11a kaikilla esiintyy verenvuotoja tai ..'.V kuoliota; ja että mahan limakalvon tuhoutumi s indeksi • · · ί.ϊ · (B) :llä on myös huomattavasti pienempi kuin (A) :11a. Ja kaikki tämä hyväksyttävällä akuutilla toksisuudella (A) -25 :lle sekä (B):lie. Ketorolaakin 2-(1-pyrrolidinyyli)ety-yliesterin happoadditiosuola on sen vuoksi potentiaalisesti edullisempi terapiaan kuin ketorolaakki.

· · *·*·* Tekniikan tasosta puuttuvat kaikki osoitukset sii- :...· tä, että yllättävän matalan ei-toivottavien sivuvaikutus- j 30 ten tason voidaan katsoa johtuvan ketorolaakin 2-(l-pyrro-• # · · lidinyyli) etyyliesteristä. Tämän tason voidaan enemmän tai vähemmän katsoa johtuvan 5-jäsenisen pyrrolidiinirenkaan läsnäolosta, mikä on tärkeä, kuten seuraavassa osoitetaan.

Kun pyrrolidiinirenkaan sijasta samat atomit ovat 35 läsnä (kahden lisävetyatomin kanssa), mutta avoimessa muo- 5 105919 dossa, farmakologinen teho on käytännöllisesti katsoen sama, mutta vähäisempien ei-toivottavien sivuvaikutusten etu katoaa. Tämä osoitetaan taulukoiden 1 ja 2 sarakkeessa (C) , joka esittää vertailukokeiden tulokset ketorolaakin 5 2-(dietyyliamino)etyyliesterin maleaatille. Taulukon mu kaisesti 2-(dietyyliamino)etyyliesterin ulseraatioindeksi on kaksi kertaa niin korkea kuin 2-(1-pyrrolidinyyli)etyyliesterin vastaava, ja mahan limakalvojen vaurioiden vaara on paljon suurempi edellisen kanssa kuin jälkimmäisen 10 kanssa.

Se on käytännöllisesti katsoen sama kuin trometamo-lisuolalla. Samanlainen vaikutus voidaan havaita, jos käytetään metyyliryhmiä etyyliryhmien sijasta, mikä näytetään toteen kokeella (ei ole esitetty taulukossa) 2-(dimetyyli-15 amino)etyyliesterin kanssa.

Kun (5-jäsenisen) pyrrolidiinirenkaan sijasta ren-kaassa on 6 jäsentä, mainittuja etuja ei myöskään saavute- • · .. ta, mikä osoitetaan kokeella (ei ole osoitettu taulukossa) 2-(l-piperidinyyli)etyyliesterillä ja vastaavalla 2-(4- ’ / 20 morfolinyyli)etyyliesterillä.

• · '···' Voimakas farmakologinen teho ja yllättävän matala ketorolaakin 2-(1-pyrrolidinyyli) etyyliesterin farmaseut- « · · V : tisesti hyväksyttävien happoadditiosuolojen ei-toivotta- vien sivuvaikutusten taso verrattuna ketorolaakkiin ja sen 25 muihin rakenteellisesti samanlaisiin estereihin (jotka • « * valmistettiin ensimmäisen kerran) tekevät keksinnön mukai- • m · .·. sesti valmistetun tuotteen erityisen käyttökelpoiseksi ja • · · *·*·’ edulliseksi analgeettisenä/anti-inflammatorisena aineena.

• *

Viite-esimerkki 1 • ;*; 30 Vertailukokeet farmakologisen tehon suhteen «·« «

Taulukossa 1 esitetään vertailutulokset koskien • · analgeettistä, antiflogistista ja antipyreettistä tehoa, jotka saatiin antamalla rotalle suun kautta ketorolaakin trometamolisuolaa (kaupallisesti saatavana) (A) , ketoro-35 laakin 2-(1-pyrrolidinyyli)etyyliesterin oksalaattia (B) β 105919 ja ketorolaakin 2-(dietyyliamino)etyyliesterin maleaattia (C = vertailuformulaatio).

Analgeettinen teho määritettiin peritoneaalisesti annetun 0,1 ml:n etikkahappoa (3 %) aikaansaamien väänte-5 lyiden inhibitiokokeella.

Anti-inflammatorinen teho arvioitiin käpälän edee-ma-menetelmällä, jossa käytettiin karrageeniä (1 %) ja määritettiin rotan käpälän tilavuuden kasvunvähentymis-prosentti.

10 Antipyreettinen teho määritettiin nostamalla rotan lämpötilaa oluthiivan avulla 20 % ja mittaamalla rotan rektaalinen lämpötila 5, 6, 7 ja 8 tuntia antamisen jälkeen. Nousuprosentti verrattuna vertailunäytteeseen määritettiin.

15

Taulukko 1 .. Kolmen ketorolaakkijohdannaisen tehojen vertailu (A) tro- ' . metamolisuola, (B) 2-(1-pyrrolidinyyli)etyyliesterin oksa- j ' 20 laatti, (C) 2-(dietyyliamino)etyyliesterin maleaatti.

• · • • · · -----------------'

Ominaisuus (A) (B) (C) : (vrt. teksti) 25 Analgeettinen teho, 0,32 0,36 0,35 .·**. suun kautta .·. 50 (mg/kg) • · · • · · • · ------------- • ··

Anti-inflammatorinen >5 >5 >5 • :*: 30 teho, suun kautta • · · · 50 (mg/kg)

Antipyreettinen teho, n. 3 >3 n. 3 suun kautta 35 50 (mg/kg) 7 105919

Viite-esimerkki 2

Vertailukokeet ei-toivottavien sivuvaikutusten suhteen

Taulukossa 2 esitetään vertailutulokset, jotka kos-5 kevät akuuttia toksisuutta, ulseraatiovaikutusta, mahalaukun kudoksen mahdollisia vaurioita ja mahan limakalvon tuhoutumista annettaessa suun kautta (kaupallisesti saatavaa) ketorolaakin trometamolisuolaa, keksinnön mukaisesti valmistettua ketorolaakin 2-(1-pyrrolidinyyli)etyylieste-10 rin oksalaattia ja ketorolaakin 2-(dietyyliamino)etyylies-terin maleaattia (tässä: vertailuformulaatio) rotalle.

Akuutti toksisuus esitetään LD50:nä ja se on vertailtavissa ja hyväksyttävä kolmessa tapauksessa.

Ulseraatiovaikutus määritettiin kolmessa ryhmässä, 15 joissa jokaisessa oli 6 rottaa. Kolmea edellä mainittua tuotetta annettiin annoksina 62,5, 100 ja 100 mg/kg suun kautta, mainitussa järjestyksessä. Ulseraatiovaikutus ar- « · vioitiin mikroskooppisesti käyttämällä ulseraatioindeksiä, joka vastaa jokaisen eläimen arvioiden summaa kerrottuna 20 eläinten nollan yläpuolella olevalla prosenttiosuudella, • · '··1 jaettuna eläinten kokonaismäärällä (0 = normaali, 1 = vä- häisiä verenvuotoja, 2 = huomattavia verenvuotoja, 3 = • » > · pieni haavauma, 4 = suuri haavauma, suurempi kuin 2 mm, 5 = puhjennut haavauma).

25 Samat eläimet tutkittiin mahalaukun kudoksen vau- · « ·1’1; riotodennäköisyyden asteen suhteen mikroskooppisella eri- • · · asteisten vaurioiden kvantifioimisella: ei muutosta, ve- • · · renvuotoja, kuolio.

• · ’···1 Mahan limakalvon tuhoutuminen määritettiin mahan 30 liman sisällöstä solua suojaavana tekijänä, kun eläimiä • · · · ·.·.· oli käsitelty yhdisteillä A ja B, joko yhdellä yksittäi sellä 100 mg/kg suun kautta annetulla annoksella tai päivittäisellä 25 mg/kg suun kautta annetulla annoksella, joka toistettiin 7 päivän ajan. Jokaiseen kokeeseen käy-35 tettiin kolmea ryhmää, joissa jokaisessa oli 6 rottaa. Yksi ryhmä oli vertailuryhmä ja tulokset esitettiin vä-henemisprosenttina tähän ryhmään verrattuna.

8 105919

Taulukko 2

Kahden ketorolaakkijohdannaisen, (A) trometamolisuola, (B) 2-(1-pyrrolidinyyli)etyyliesterin oksalaatti, (C) 2-(die-5 tyyliamino)etyyliesterin maleaatti, sivuvaikutusten ver tailu

Ominaisuus (A) (B) (C) (vrt. teksti) 10 --------------------------------—-

Akuutti toksisuus suun kautta LD50 (mg/kg) hiiressä 118 93198 LD50 (mg/kg) rotassa 105 235 15 Ulseraatio (100 mg/kg)

Ulseraatioindeksi 400 133 263 (maks. 500) • · ’ . Mahalaukun kudoksen vaurio!- 20 den mahdollisuus (6 rotassa *·-·' mikroskooppisesti) eläimet, joissa ei muutoksia 0 6 1 * * * : eläimet, joissa verenvuotoja 2 0 0 eläimet, joissa kuolio 40 5 • · · _ _ . . 25 -------------------------------------------- • t · .*·*. Mahan limakalvon (akuutti) «· · tuhoutuminen; 100 mg/kg) • · · *·*·* vähenemis-% verrattuna 52 27 «t« vertailunäytteeseen (p<0,05) n.s.

: 30--------- • · · • · ·

Mahan limakalvon (krooninen) • · tuhoutuminen; 25 mg/kg) vähenemis-% verrattuna 31 7 vertailunäytteeseen (<0,05) n.s. - 35----—— 9 105919

Esimerkki 1

Tuotteiden valmistaminen

Ketorolaakin 2- (l-pyrrolidinyyli) etyyliesterin valmistamiseksi kuumennettiin palautusjäähdyttäen seosta, 5 jossa oli 2,55 g (10 mmol) (±)-5-bentsoyyli-2,3-dihydro-lH-pyrrolitsiini-l-karboksyylihappoa (Ketorolac) ja 4,2 g natriumkarbonaattia, noin 30 minuuttia. Sen jälkeen lisättiin 2,00 g (15 mmol) 2-(1-pyrrolidinyyli)etyylikloridi-vetykloridia samalla kuumentaen palautusjäähdyttäen ja 10 sekoittaen voimakkaasti noin 15 tuntia. Sen jälkeen se konsentroitiin poistamalla liuotin alennetussa paineessa. Jäännös suspendoitiin dikloorimetaaniin ja pestiin useita kertoja natriumkloridin kyllästetyssä vesiliuoksessa. Orgaaninen faasi kuivattiin natriumsulfaatilla, suodatettiin 15 ja liuotin haihdutettiin vakuumitislauksella. Öljy liuotettiin absoluuttiseen etanoliin ja vähitellen lisättiin 1,26 g vedetöntä oksaalihappoa. Ketorolaakin 2-(1-pyrroli-;·. dinyyli) etyyliesterin oksalaattia saatiin 82-%:isella ' . saannolla kiteyttämällä. Etanolista kiteyttämisen jälkeen ... 20 sulamispiste oli 167 - 169 °C.

• ·

Vertailunäytteenä käytetyn ketorolaakin 2-(dietyy- » i · ··*'· liamino) etyylimaleiinihapon esterin 84-%:inen saanto saa-

»H

*.* ' tiin käyttämällä analogista menetelmää, jossa 2-(l-pyrro- lidinyyli) etyylikloridin vetykloridi korvattiin 2- (dietyy-25 liamino) etyylikloridin vetykloridilla ja oksaalihappo ma- ·***: leiinihapolla. Asetonista kiteyttämisen jälkeen sillä on • · · sulamispiste 90 - 92 °C.

• i i • · · IM « · • · • M f • · • # · • Il • M · • • ·

Claims (2)

10 105919

1. Menetelmä kaavan (I) mukaisen (±)-5-bentsoyyli- 5 2,3-dihydro-lH-pyrrolitsiini-l-karboksyylihapon 2-(l-pyr- rolidiini)etyyliesterin farmaseuttisesti hyväksyttävien happoadditiosuolojen valmistamiseksi ___ An 0r\/ί ^ • 1 > · » « • · ·; j tunnettu siitä, että (+)-5-bentsoyyli-2,3-dihydro- 20 lH-pyrrolitsiini-l-karboksyylihappo alkyloidaan 2-(l-pyr- • > * .·, rolidiini) etyylikloridilla tai sen suolalla tai ekviva- lenttisella alkyloivalla reagenssilla ja lisätään vastaa- < · I vaa happoa halutun additiosuolan muodostamiseksi.

2. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, f * » ' • · ’*·' 25 tunnettu siitä, että valmistetaan kaavan (I) mu- • · · • · ...* kaisen yhdisteen oksalaattisuola. » • · • · · • · · • · • · · • · • · • · · i • · • · · • · ·«« · M··· * · 11 105919