ES2971063T3 - Nuevos usos terapéuticos de ligandos H3 - Google Patents
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Abstract
La presente invención se refiere a nuevos usos terapéuticos, incluida la administración en dosis bajas del ligando H3 altamente potente: (3S)-4-{4-[3-(3-metilpiperidin-1-il)propoxi]fenil}piridina 1-óxido. (Traducción automática con Google Translate, sin valor legal)
Description
DESCRIPCIÓN
Nuevos usos terapéuticos de ligandos H3
La presente invención se refiere a un nuevo uso terapéutico, que incluye la administración en dosis bajas de un ligando del receptor H3 de histamina altamente potente.
El documento WO 2006/117609 describe li andos de histamina H3 distintos de imidazol de fórmula:
y su uso para tratar y/o prevenir trastornos del SNC tales como la enfermedad de Alzheimer; atención; trastornos de la vigilia y la memorización; déficits cognitivos en patologías psiquiátricas; trastornos en personas de edad avanzada; estados depresivos o asténicos; enfermedad de Parkinson; apnea obstructiva del sueño; demencia con cuerpos de Lewy; demencia vascular; vértigo; cinetosis; abuso de alcohol y otras sustancias; dolor crónico; obesidad; diabetes y síndrome metabólico; trastornos del sueño; estrés; trastornos psicotrópicos; convulsión; depresión; narcolepsia; trastornos de la secreción hipotálamohipofisaria, de la circulación cerebral y/o del sistema inmunológico; y/o para facilitar trabajos nocturnos o adaptación al cambio horario en humanos sanos.
El documento WO 2006/117609 describe que dichos ligandos son generalmente adecuados para la administración a humanos de dosis unitarias generalmente comprendidas entre 0,1 mg y 1000 mg por día, preferiblemente de 1 a 500 mg administrados de una a cuatro veces al día, e incluso más preferiblemente. de 10 mg a 300 mg, dos veces al día. Del mismo modo, el pitolisant, otro antagonista H3 no imidazol autorizado para el tratamiento de la narcolepsia, se comercializa en formas farmacéuticas unitarias (comprimidos recubiertos) de 4,5 mg y 18 mg. La dosis terapéutica óptima autorizada puede ser de hasta 36 mg al día.
En términos generales, se desea identificar candidatos a fármacos que sean lo más potentes posible. Una mayor potencia generalmente se asocia con una alta selectividad hacia la diana, menores riesgos de unirse a dianas no deseadas y, por lo tanto, una mayor seguridad clínica.
Por lo tanto, es deseable identificar candidatos a fármacos que sean lo más potentes posible y que tengan dosis efectivas lo más bajas posible.
Entre los ligandos H3 divulgados en el documento WO 2006/117609 y a pesar de las dosis divulgadas de ligandos H3, los inventores han descubierto ahora que el 1-óxido de (3S)-4-{4-[3-(3-metilpiperidin-1-il)propoxi]fenil}piridina de fórmula:
aquí denominado "compuesto (A)",
presenta inesperadamente un perfil sobresaliente que permite así dosis efectivas sustancialmente bajas.
Según un primer objetivo, la presente invención se refiere así a 1-óxido de (3S)-4-{4-[3-(3-metilpiperidin-1-il)propoxi]fenil}piridina de fórmula (A):
o sus sales farmacéuticamente aceptables y/o los solvatos de dicho compuesto (A) o de sus sales, para uso en el tratamiento y/o prevención en un paciente humano de trastornos seleccionados entre la enfermedad de Alzheimer; atención; trastornos de la vigilia y la memorización; déficits cognitivos en patologías psiquiátricas; trastornos cognitivos, del estado de ánimo y de la vigilancia, en particular en personas de edad avanzada; estados depresivos o asténicos; enfermedad de Parkinson; Apnea obstructiva del sueño; demencia con cuerpos de Lewy; demencia vascular; vértigo; cinetosis; obesidad; diabetes y síndrome metabólico; trastornos del sueño; estrés; trastornos psicotrópicos; epilepsia; depresión; narcolepsia con o sin cataplexia; trastornos por abuso de sustancias, en particular alcohol, prevención de síndromes de abstinencia por abuso de sustancias; trastornos cognitivos en el autismo; dolor crónico y fatiga crónica; fatiga, estado de ánimo, vigilancia y trastornos cognitivos posteriores a un accidente cerebrovascular; trastornos de atención y vigilancia del TDAH (trastorno por déficit de atención con hiperactividad) en niños o adultos o tras accidentes cerebrovasculares; trastornos de la secreción hipotálamohipofisaria, de la circulación cerebral y/o del sistema inmunológico; somnolencia diurna excesiva, tal como somnolencia diurna excesiva y fatiga asociada con la enfermedad de Parkinson, apnea obstructiva del sueño o demencia; y/o para facilitar el trabajo nocturno o la adaptación al cambio horario en seres humanos sanos, donde dicho uso comprende la administración de (A) en un ser humano a una dosis comprendida entre 10 y 90 μg al día (con respecto al compuesto (A) en la forma de la base).
También se describe en el presente documento un procedimiento de prevención y/o tratamiento de los trastornos anteriores que comprende la administración del compuesto (A) en una dosis comprendida entre 10 y 90 jg al día (con respecto al compuesto (A) en forma de la base), con un vehículo o excipiente farmacéuticamente aceptable, a un paciente que lo necesite.
Según una realización, el uso es para tratar y/o prevenir trastornos del sueño tales como insomnio, trastornos del inicio y mantenimiento del sueño, fragmentación del sueño, parasomnias, trastornos del sueño REM, trastornos respiratorios del sueño, arritmia circadiana, narcolepsia con o sin cataplexia, somnolencia diurna excesiva (incluidos "ataques de sueño"), como fatiga o somnolencia diurna excesiva asociada con la enfermedad de Parkinson, apnea obstructiva del sueño o demencia. Otro uso es para el tratamiento y/o prevención de trastornos por abuso de sustancias, en particular el abuso de alcohol. Otro uso es para el tratamiento y/o prevención de trastornos del estado de ánimo, cognitivos y de vigilancia asociados con el accidente cerebrovascular. Otro uso es para tratar y/o prevenir trastornos cognitivos y de atención en el TDAH o tras accidentes cerebrovasculares.
Según una realización, el compuesto (A) está en forma de su base, como se representa en la fórmula (A). Alternativamente, el compuesto (A) puede estar en forma de sales farmacéuticamente aceptables tales como clorhidrato, oxalato, diclorhidrato, bromhidrato, dibromhidrato, naftaleno-1,5-disulfonato, sulfato, etano-1,2-disulfonato, ciclamato, toluenosulfonato, paratoluenosulfonato, tiocianato, nitrato, metanosulfonato, dodecilsulfato, naftaleno-2-sulfonato, bencenosulfonato, dicloroacetato, glicerofosfato, 2-hidroxietanosulfonato, aspartato, maleato, fosfato, etanosulfonato, alcanfor-10-sulfonato, glutamato, alginato, pamoato, 2-oxo-glutarato, 1-hidroxi-2-naftoato, malonato, gentisato, salicilato, tartrato, fumarato, galactarato, citrato, glucuronato, lactobionato, 4-aminosalicilato, glicolato, sesquiglicolato, glucoheptonato, piroglutamato, mandelato, malato, hipurato, formiato, gluconato, lactato., oleato, ascorbato, benzoato, succinato, 4-acetamidobenzoato, glutarato, cinamato, adipato, sebacato, alcanforato, acetato, caproato, nicotinato, isobutirato, proionato, carato, laurato, palmitato, estearato, undecen-10-oato, caprilato, orotato., carbonato, 5-sulfocalicilato, 1-hidroxi-2-naftoato, 3-hidroxi-2-naftoato; y/o solvatos tales como hidratos, etanolato, hemietanolato.
Por consiguiente, la expresión "compuesto (A)" como se usa en el presente documento también se refiere a sus sales farmacéuticamente aceptables y/o los solvatos de dicho compuesto de fórmula (A) o de sus sales, a menos que se especifique lo contrario. Se menciona particularmente la sal diclorhidrato.
La expresión "compuesto (A) en forma de base corresponde al compuesto (A) como se representa anteriormente.
Según una realización, el Compuesto (A) puede estar en forma de las siguientes sales farmacéuticamente aceptables: tetrahidrato de clorhidrato de 1-óxido de (3S)-4-{4-[3-(3-metilpiperidin-1-il)propoxi]fenil}piridina;
oxalato de 1-óxido de (3S)-4-{4-[3-(3-metilpiperidin-1-il)propoxi]fenil}piridina;
L-tartrato de 1-óxido de (3S)-4-{4-[3-(3-metilpiperidin-1-il)propoxi]fenil}piridina y su trihidrato;
pamoato de 1-óxido de (3S)-4-{4-[3-(3-metilpiperidin-1-il)propoxi]fenil}piridina;
fumarato de 1-óxido de (3S)-4-{4-[3-(3-metilpiperidin-1-il)propoxi]fenil}piridina;
para-toluenosulfonato de 1-óxido de (3S)-4-{4-[3-(3-metilpiperidin-1-il)propoxi]fenil}piridina y su sestertihidrato (2.5) 1,5-naftalendisulfonato de 1-óxido de (3S)-4-{4-[3-(3-metilpiperidin-1-il)propoxi]fenil}piridina y su hemietanolato monohidrato;
fosfato de 1-óxido de (3S)-4-{4-[3-(3-metilpiperidin-1-il)propoxi]fenil}piridina;
bromhidrato de 1-óxido de (3S)-4-{4-[3-(3-metilpiperidin-1-il)propoxi]fenil}piridina;
1,2-etanodisulfonato de 1-óxido de (3S)-4-{4-[3-(3-metilpiperidin-1-il)propoxi]fenil}piridina;
sulfato de 1-óxido de (3S)-4-{4-[3-(3-metilpiperidin-1-il)propoxi]fenil}piridina;
dibromhidrato de 1-óxido de (3S)-4-{4-[3-(3-metilpiperidin-1-il)propoxi]fenil}piridina;
orotato de 1-óxido de (3S)-4-{4-[3-(3-metilpiperidin-1-il)propoxi]fenil}piridina y su dihidrato;
5-sulfosalicilato de 1-óxido de (3S)-4-{4-[3-(3-metilpiperidin-1-il)propoxi]fenil}piridina;
1-hidroxi-2-naftoato de 1-óxido de (3S)-4-{4-[3-(3-metilpiperidin-1-il)propoxi]fenil}piridina y su monohidrato;
3-hidroxi-2-naftoato de 1-óxido de (3S)-4-{4-[3-(3-metilpiperidin-1-il)propoxi]fenil}piridina;
(sesqui)glicolato de 1-óxido de (3S)-4-{4-[3-(3-metilpiperidin-1-il)propoxi]fenil}piridina y su monohidrato.
Según una realización, está en forma de tetrahidrato del diclorhidrato del compuesto (A).
El tetrahidrato del compuesto (A) es estable para una humedad relativa que oscila entre al menos el 30% y el 70%, lo que es una propiedad mejorada en comparación con la naturaleza higroscópica del diclorhidrato descrito anteriormente. El tetrahidrato del compuesto (A) también es estable a temperaturas que oscilan entre 20°C y 40°C.
El tetrahidrato del compuesto (A) exhibe una o más de las siguientes características: Según una realización, la forma tetrahidrato del compuesto (A) exhibe un pico de fusión alrededor de 191 °C cuando se mide mediante el procedimiento del tubo capilar.
Según otra realización, el análisis mediante calorimetría diferencial de barrido muestra dos eventos endotérmicos con inicio alrededor de 53°C y 83°C que corresponden a la pérdida de cuatro moléculas de agua; se observa un último evento que comienza alrededor de los 191°C.
Según otra realización, el contenido de agua del tetrahidrato del compuesto (A) está comprendido entre 14 y 16 %, generalmente aproximadamente 15,3 ± 0,7 % en peso.
Según una realización, la forma tetrahidrato del compuesto (A) presenta una o más de las líneas de difractograma de rayos X en polvo ue se describen a continuación:
Más particularmente, los siguientes picos:
Se ha demostrado que la forma tetrahidrato de la sal diclorhidrato del compuesto (A) es muy estable.
El tetrahidrato del diclorhidrato del compuesto (A) se puede preparar mediante procedimientos habituales tales como solubilización en un disolvente mediante concentración, adición de un antidisolvente y/o reducción de las temperaturas.
Según una realización, el tetrahidrato de la sal diclorhidrato del compuesto (A) se puede preparar mediante un proceso que comprende las etapas de:
- disolver el diclorhidrato de (A) en agua;
- concentrar hasta que el sólido se separe; y
- secar el sólido hasta un contenido final de agua de 15,3±0,7% en peso.
Alternativamente, el tetrahidrato del diclorhidrato de (A) se puede preparar de la siguiente manera:
- añadir ácido clorhídrico acuoso a la base (A);
- añadir acetona;
- sembrar hasta que el sólido se separe;
- filtrar; y
- secar el sólido hasta un contenido final de agua de 15,3±0,7% en peso.
Según una realización, la dosis diaria del compuesto (A) para administración a un ser humano está comprendida entre 20 y 50 μg al día, preferiblemente de 30 a 45 μg de la base al día (con respecto al compuesto (A) en la forma de la base).
Según otra realización, la invención puede comprender la administración de dichas dosis del compuesto (A), con una frecuencia comprendida entre una vez cada tres días, una vez cada dos días (qod), una vez al día (qd). Preferiblemente, la administración puede realizarse una vez al día.
Se debe entender que la dosis de la invención es la dosis acumulativa de cada dosis de administración administrada dentro de un día.
La identificación de aquellos sujetos que necesitan tratamiento de las enfermedades y afecciones descritas en el presente documento está dentro de la capacidad y el conocimiento de un experto en la técnica . Un médico experto en la técnica puede identificar fácilmente, mediante el uso de pruebas clínicas, exámenes físicos, pruebas genéticas e antecedentes médicos/familiares, aquellos sujetos que necesitan dicho tratamiento.
Los niveles de dosificación reales del compuesto de fórmula (A) de la invención pueden variarse para obtener una cantidad de principio activo que sea eficaz para obtener una respuesta terapéutica deseada para una composición y procedimiento de administración particulares. Por lo tanto, el nivel de dosificación seleccionado depende del efecto terapéutico deseado, de la vía de administración, de la duración deseada del tratamiento y de otros factores, por ejemplo, el estado del paciente.
El diagnosticador que lo atiende, como experto en la técnica, puede determinar fácilmente una cantidad terapéuticamente eficaz mediante el uso de técnicas convencionales y observando los resultados obtenidos en circunstancias análogas . Para determinar la cantidad terapéuticamente eficaz, el diagnosticador tratante considera una serie de factores, incluidos, entre otros: la especie del sujeto; su tamaño, edad y estado de salud general; la enfermedad específica involucrada; el grado de afectación o la gravedad de la enfermedad; la respuesta del sujeto individual; el compuesto particular administrado; el modo de administración; la característica de biodisponibilidad del preparado administrado; el régimen de dosis seleccionado; el uso de medicación concomitante; y otras circunstancias relevantes.
La cantidad de compuesto (A) que se requiere para lograr el efecto biológico deseado variará dependiendo de varios factores, incluyendo la dosis del fármaco que se va a administrar, el tipo de enfermedad, el estado patológico del paciente y la vía de administración.
En términos generales, es probable que la dosis preferida de un fármaco a administrar dependa de variables tales como el tipo y grado de progresión de la enfermedad o trastorno, el estado de salud general del paciente particular, la eficacia biológica relativa del compuesto seleccionado, y formulación del excipiente del compuesto, y su vía de administración. La dosis diaria del compuesto (A) es generalmente inferior a 90 μg (con respecto a la base) al día por paciente.
Según una realización adicional, la invención también comprende la administración de uno o más principios activos adicionales, seleccionados entre fármacos anti-Parkinson, tales como levodopa, ropinorol, lisurida, bromocriptina, pramixepole o seleccionados entre fármacos antinarcolépticos o supuestos antinarcolépticos de otra clase, incluido el modafinilo. El compuesto (A) se puede formular en composiciones farmacéuticas mezclándolo con uno o más excipientes farmacéuticamente aceptables.
Las composiciones pueden administrarse convenientemente en forma de dosificación unitaria y pueden prepararse mediante cualquiera de los procedimientos bien conocidos en la técnica farmacéutica, por ejemplo, como se describe en Remington: The Science and Practice of Pharmacy, 20a ed .; Gennaro, AR, Ed.; Lippincott Williams & Wilkins: Filadelfia, PA, 2000.
El compuesto (A) se puede administrar mediante diversas vías de administración tales como oral; parenteral incluyendo subcutáneo, intramuscular, intravenoso; sublingual, tópico; local; intratraqueal; intranasal; transdérmica o rectal, combinándose el principio activo con un excipiente o vehículo farmacéuticamente aceptable en una composición farmacéutica.
Según otro objetivo, la presente invención también se refiere a la composición farmacéutica que comprende el compuesto (A) y un excipiente o vehículo farmacéuticamente aceptable para su uso en el tratamiento y/o prevención de los trastornos anteriores, donde el compuesto (A) se administra a una la dosis comprendía entre 10 y 70 jg al día (con respecto al compuesto (A) en forma de base).
Para la aplicación tópica, las composiciones de la invención se pueden usar como cremas, geles, pomadas o lociones.
En particular, las formulaciones adecuadas para administración parenteral son estériles e incluyen emulsiones, suspensiones, soluciones inyectables acuosas y no acuosas, que pueden contener agentes de suspensión y agentes espesantes y antioxidantes, tampones, bacteriostáticos y solutos que hacen que la formulación sea estéril. isotónica y con un pH adecuadamente ajustado, con la sangre del destinatario previsto.
Según la invención, se utiliza ventajosamente la administración oral del compuesto o composición en una formulación apropiada. Las formulaciones que son adecuadas para administrarse por vía oral a un paciente incluyen unidades discretas tales como cápsulas, tales como de gelatina blanda o dura, comprimidos, que contienen cado una de ellos una cantidad predeterminada del compuesto de fórmula (A). También incluyen polvo; gránulos; soluciones o suspensiones en un líquido acuoso o en un líquido no acuoso, o emulsión líquida de aceite en agua o emulsión líquida de agua en aceite.
"Farmacéuticamente" o "farmacéuticamente aceptable" se refieren a entidades y composiciones moleculares que no producen una reacción adversa, alérgica u otra reacción adversa cuando se administran a un animal, o a un ser humano, según corresponda.
Como se usa en el presente documento, "excipiente, vehículo o portador farmacéuticamente aceptable" incluye en particular diluyentes, adyuvantes, excipientes o vehículos. El uso de tales ingredientes para sustancias activas farmacéuticas es bien conocido en la técnica.
En el contexto de la invención, el término "tratar" o "tratamiento", como se usa en el presente documento, significa revertir, aliviar, inhibir el progreso o prevenir el trastorno o condición al que se aplica dicho término, o uno o más síntomas de tal trastorno o condición.
"Cantidad terapéuticamente eficaz" significa una cantidad de un compuesto/medicamento según la presente invención eficaz para producir el efecto terapéutico deseado.
Según la invención, el término "paciente" o "paciente que lo necesita" está destinado a un ser humano o un mamífero no humano afectado o que probablemente esté afectado por los trastornos anteriores. Preferiblemente, el paciente es un ser humano.
El compuesto (A) se puede administrar en formas de dosificación unitaria, en donde el término "dosis unitaria" significa una dosis única que es capaz de administrarse a un paciente y que puede manipularse y envasarse fácilmente, permaneciendo como una dosis unitaria física y químicamente estable que comprende el propio compuesto activo o una composición farmacéuticamente aceptable.
Las formas de dosificación unitaria apropiadas comprenden las formas orales; las formas sublingual, bucal, intratraqueal, intraocular, intranasal, por inhalación, las formas tópica, transdérmica, subcutánea, intramuscular o intravenosa, y las formas rectales y los implantes.
La dosis diaria de entre 10 y 90 μg según la invención se puede conseguir administrando media forma farmacéutica unitaria, una forma farmacéutica unitaria única o dos o más formas farmacéuticas unitarias, según la forma farmacéutica unitaria comercializada, la dosis diaria dosis a administrar y la frecuencia de administración prescrita por el médico.
Algunas sales del compuesto (A) son nuevas. Según otro objetivo, la presente invención también se refiere al siguiente compuesto per se: tetrahidrato de diclorhidrato de 1-óxido de (3S)-4-[3-(3-metilpiperidin-1-il) propoxi]fenil}piridina.
Los siguientes ejemplos se dan a modo de realizaciones ilustrativas y no limitantes de la presente invención.
EJEMPLOS
Ejemplo 1: Resultados de PK en humanos
La Cmáx del compuesto (A) administrado por vía oral una vez al día en dosis de 60 o 90 jg se alcanzó aproximadamente 2,5 a 3,5 h después de la administración en el Día 1 y el Día 10 con un promedio de 121 y 171 pg/ml. después de una dosis única, y 172 y 344 pg/mL después de dosis repetidas para 60 y 90 jg , respectivamente.
La actividad del Compuesto (A) en vigilancia a una dosis tan baja como 30 jg diarios se puso de manifiesto por un retraso en conciliar el sueño al acostarse por la noche, mientras que el tratamiento repetido a 90 jg una vez al día durante 10 días condujo a cierto insomnio.
La t-iomedia fue de aproximadamente 33 h determinada el día 10 después de múltiples administraciones. La depuración corporal total (Clss/F) disminuyó en un 65 % y un 74 % después de la dosificación repetida con 60 y 90 jg del Compuesto (A), respectivamente. Los niveles séricos del Compuesto (A) después de la administración de la dosis de 60 jg fueron mayores después de la dosificación repetida (Día 10) que después de una dosis única (Día 1), como se refleja en una C máx 42 % mayor y una AUC<0-24>h 73 % mayor. El % de acumulación después de la administración repetida fue más marcado para la dosis de 90 jg con una C máx 101 % más alta y uan AUC<0-24>h 113 % más alta.
Basado en las proporciones normalizadas de dosis media de Cmáx y AUC<0-24>h, la exposición al suero del Compuesto (A) en voluntarios humanos tuvo una tendencia a aumentar más que la dosis proporcionalmente entre 60 y 90 jg una vez al día entre el Día 1 y el Día 10.
El estado de equilibrio parece alcanzarse después de 7 a 8 días de tratamiento con la dosis de 60 jg .
Ejemplo 2: Determinación de la dosis activa del Compuesto (A)
La actividad terapéutica de los fármacos antagonistas/agonistas inversos del receptor H3 de histamina se puede predecir mediante la evaluación del grado de ocupación de su diana en el cerebro, es decir, el receptor H3.
Esta ocupación por fármacos se puede medir de forma fiable en humanos desplazando la unión de una sonda radiactiva selectiva, marcada con un radioisótopo de vida media corta como el 11-C. De esta manera, las imágenes PET permiten la medición no invasiva de la ocupación del receptor. El proceso de obtención de imágenes requiere la inyección de un radiotrazador emisor de positrones que se une al receptor, seguido de la medición de esta unión mediante el escáner PET. Se han desarrollado radioligandos selectivos para el receptor H3 entre los que [11C]GSK189254 es un antagonista del receptor H3 de histamina con alta afinidad. Tiene buena penetración cerebral y una vida media terminal de 1,6 0,4 horas. Este rastreador se ha utilizado recientemente para caracterizar la ocupación dosis-respuesta de nuevos antagonistas H3 de histamina, lo que proporciona una validación de la capacidad de [11C]-GSK189254 para medir los receptores H3 en humanos mediante PET (Ashworth, S., et al., Evaluación de 11C-GSK189254 como un nuevo radioligando para el receptor H3 en humanos usando PET. J Nucl Med, 2010. 51(7): p.1021-9).
Este procedimiento permite predecir la dosis terapéutica de un nuevo agonista/antagonista inverso del receptor H3 en dos pasos: 1/se determina el grado de ocupación del receptor asociado con la dosis que garantiza la eficacia terapéutica de un fármaco A conocido, 2/la dosis del nuevo fármaco B asegurando la misma ocupación de receptores que A en dosis terapéuticas. Esta estrategia se aplicó comparando la ocupación de H3R en voluntarios sanos que recibieron pitolisant, un agonista inverso de H3R aprobado y comercializado, en su dosis terapéutica máxima oral de 40 mg con la ocupación del Compuesto (A) administrado en varias dosis.
Se encontró una ocupación de H3R después de 40 mg de pitolisant en 6 voluntarios sanos de 82,33 ± 8,71 % .
Como se muestra a continuación, se encontró una ocupación de H3R muy cercana a una dosis de 60 μg de Compuesto (A) y, a una dosis de 30 jg de Compuesto (A) todavía estaba presente un grado muy alto de ocupación, particularmente después de repetidos tratamientos. una vez al día durante 10 días cuando se alcanza el estado estacionario.
Dado que los ensayos de dosis-respuesta de pitolisant indican actividad terapéutica en diversas patologías (narcolepsia, somnolencia diurna excesiva asociada con la enfermedad de Parkinson o apnea obstructiva del sueño) en dosis orales de 20 a 40 mg, los resultados anteriores llevan a la conclusión de que el efecto terapéutico la dosis del Compuesto (A) es de alrededor de 30 a 60 jg . Por lo tanto, este último compuesto parece 1.000 veces más potente que el fármaco pitolisant comercializado.
Los puntos de fusión se determinan en un aparato de punto de fusión capilar Büchi.
Los espectros de RMN de protones se registran en un instrumento de RMN Varian de 400 MHz. Los desplazamientos químicos 8 se expresan en ppm. Se utilizan las siguientes abreviaturas para indicar patrones de señal: s = singlete, d = doblete, t = triplete, q = cuatrillizo, m = multiplete, ms = masivo. Los espectros registrados son consistentes con las estructuras propuestas.
Los espectros infrarrojos (rango 4000-450 cm-1) se registran en un Nicolet 380 FT-IR de THERMO Electron Corporation equipado con un sistema de reflexión total atenuada. Las longitudes de onda están en cm-1.
Ejemplo 3: tetrahidrato de diclorhidrato de 1-óxido de (3S)-4-{4-[3-(3-metilpiperidin-1-il)propoxilfenil}piridina.
Se cargan diclorhidrato de 1-óxido de (3S)-4-{4-[3-(3-metilpiperidin-1-il)propoxi]fenil}piridina (210 g) y agua (200 g) en un recipiente de evaporación. La temperatura del baño en el sistema de evaporación se fija en aproximadamente 40°C y la mezcla se agita hasta que se disuelve todo el precipitado. El agua se evapora hasta que el producto se separa en forma sólida.
El recipiente de evaporación que contiene el producto se transfiere a un secador de bandeja al vacío y el producto se seca a 30°C. El producto se transfiere del recipiente de evaporación al recipiente de secado real y el secado continúa a 30°C hasta que el contenido de agua del producto sea 15,3 ± 0,5 % en peso.
Ejemplo 4: tetrahidrato de diclorhidrato de 1-óxido (3S)-4-{4-[3-(3-met¡lp¡per¡d¡n-1-il)propox¡1fen¡l}p¡r¡d¡na
Se cargan acetona ( 10 kg) y 1-óxido de (3S)-4-{4-[3-(3-met¡lp¡per¡d¡n-1-¡l)propoxi]fen¡l}p¡r¡d¡na (2,5 kg). La temperatura se fija entre 30 y 40°C. La mezcla se agita hasta que se disuelve el 1-óxido de (3S)-4-{4-[3-(3-metilpiperidin-1il)propoxi]fenil}piridina, se filtra a través de un filtro a presión y se concentra. Se añade una solución de ácido clorhídrico (32%, 1,84 kg, 2,1 equivalentes) en agua (2 kg). La temperatura se ajusta a 22-30°C y se añade acetona (6 a 7 litros). Después de la siembra se añade acetona hasta una cantidad total de 20 kg a 22-30°C. La suspensión se agita a 18-24°C durante 1-2 horas y se filtra. La torta se enjuaga con una mezcla de acetona (3,5 kg) y agua (240 g). El producto se seca en un secador de bandeja al vacío con flujo de nitrógeno (Tmax = 30°C) hasta que el contenido de agua sea del 15,0 al 16,5% en peso.
Ejemplo 5: Base de 1-óxido de (3S)-4-{4-[3-(3-met¡lp¡per¡d¡n-1-¡l)propox¡1fenil}p¡r¡d¡na
Se trata diclorhidrato de 1-óxido de (3S)-4-{4-[3-(3-met¡lp¡per¡d¡n-1-¡l)propox¡]fen¡l}pir¡d¡na con acetato de etilo, agua, hidróxido sódico concentrado y carbonato potásico para liberar la base. Las fases se filtran a través de una almohadilla de celite y se decantan. La fase orgánica se lava con cloruro de sodio acuoso saturado, se seca sobre sulfato de magnesio, se filtra y se concentra a presión reducida para producir base de 1-óxido de (3S)-4-{4-[3-(3-metilpiperidin-1-il)propoxi]fenil}piridina. La base en bruto se somete a reflujo en éter diisopropílico y se deja cristalizar a temperatura ambiente. El sólido obtenido se filtra y se seca a 40°C al vacío durante 2 días para dar 1-óxido de (3S)-4-{4-[3-(3-metilpiperidin-1-il)propoxi]fenil}piridina puro como un sólido blanco que funde a 91°C.
RMN 1H (DMSO-d6): 8,17 (d,2H), 7,69 (d,2H), 7,68 (d,2H), 7,00 (d,2H), 4,02 (t,2H), 2,72 (m, 2H), 2,35 (t, 2H), 1,90 1,70 (ms,3H), 1,65-1,35 (ms,5H), 0,85-0,75 (ms,4H).
IR (bandas principales): 2929, 2766, 1606, 1473, 1465, 1241, 1177, 1061, 1029, 822, 569, 515.
Ejemplo 6: Oxalato de 1-óxido de (3S)-4-{4-[3-(3-met¡lp¡per¡d¡n-1-il)propox¡1fen¡l}p¡r¡d¡na
Se disuelve base de 1-óxido de (3S)-4-{4-[3-(3-metilpiperidin-1-il)propoxi]fenil}piridina en acetona y se trata con una solución de un equivalente de ácido oxálico en acetona. La suspensión blanca obtenida se agita durante 15 horas a temperatura ambiente, se filtra, se enjuaga con acetona y se seca a 40°C al vacío durante 2 días para producir oxalato de 1-óxido de (3S)-4-{4-[3-(3-metilpiperidin-1- il)propoxi]fenil}piridina como un sólido blanquecino que funde a 102°C. RMN 1H (D<2>O): 8,12 (d,2H), 7,65 (d,2H), 7,58 (d,2H), 6,95 (d,2H), 4,06 (m,2H), 3,41
(m,1H), 3,34 (m,1H), 3,16 (m, 2H), 2,70 (t,1H), 2,43 (t,1H), 2,150 (m, 2H), 1,85-1,50 (ms, 4H), 0,98 (m,1H), 0,79 (s,3H). IR (bandas principales): 2963, 2501, 1704, 1602, 1470, 1449, 1409, 1391, 1287, 1256, 1225, 1169, 1052, 826, 815, 766, 695, 574, 449.
Ejemplo 7: trihidrato de L-tartrato de 1-óxido de (3S)-4-{4-[3-(3-met¡lp¡per¡d¡n-1-¡l)propox¡1fen¡l}p¡r¡d¡na
Se disuelve base de 1-óxido de (3S)-4-{4-[3-(3-metilpiperidin-1-il)propoxi]fenil}piridina en etanol y se trata con una solución de un equivalente de ácido L-tartárico. en etanol. La suspensión blanca obtenida se sonica y a continuación se agita durante 15 horas a temperatura ambiente, se filtra, se enjuaga con etanol y se seca a 45°C al vacío durante 15 horas para producir trihidrato de L-tartrato de 1-óxido de (3S)-4-{4-[3-(3-metilpiperidin)-1-il)propoxi]fenil}piridina como un sólido blanco que funde a 86°C.
RMN 1H (D<2>O): 8,19 (d,2H), 7,73 (d,2H), 7,66 (d,2H), 7,02 (d,2H), 4,40 (s,2H), 4,12 (m, 2H), 3,46 (m,1H), 3,39 (m,1H), 3,21 (m, 2H), 2,75 (t,1H), 2,45 (t,1H), 2,15 (m, 2H), 1,89-1,61 (ms),4H), 1,05 (m,1H), 0,84 (s,3H).
IR (bandas principales): 2982, 2882, 2500, 1650, 1600, 1470, 1260, 1213, 1114, 1070, 1046, 883, 674, 576, 477. Ejemplo 8: Pamoato de 1-óxido de (3S)-4-{4-[3-(3-met¡lp¡per¡d¡n-1-¡l)propox¡1fen¡l}p¡r¡d¡na
Se somete a reflujo una base de 1-óxido de (3S)-4-{4-[3-(3-metilpiperidin-1-il)propoxi]fenil}piridina y un equivalente de ácido pamoico en etanol. La suspensión amarilla obtenida se agita durante 15 horas a temperatura ambiente y se filtra. El sólido (que contiene un exceso de ácido) se pone a reflujo en etanol, se filtra en caliente y el filtrado se concentra a presión reducida y a continuación se disuelve en una cantidad mínima de etanol caliente. Se añade metil terc-butiléter para inducir la precipitación de la sal. Después de agitar a temperatura ambiente durante 2 días, filtrar, enjuagar con metil terc-butiléter y filtrar, el sólido se seca a 45°C al vacío durante 15 horas para producir pamoato de 1-óxido de (3S)-4-{4-[3-(3-metilpiperidin)-1-il)propoxi]fenil}piridina como un sólido amarillo que funde a 179°C.
RMN 1H (DMSO-d6): 8,24 (s,2H), 8,17 (d,2H), 8,14 (d,2H), 7,71-7,65 (ms,6H), 7,18 (m,2H), 7,06- 7,01 (ms,4H), 4,69 (s,2H), 4,09 (t,2H), 2,77 (t,1H), 2,14 (m, 2H), 1,85-1,61 (ms,4H), 1,07 (m,1H), 0,88 (s,3H). Las señales faltantes quedan ocultas por los picos de disolvente deuterado.
IR (bandas principales): 2984, 2500, 1644, 1567, 1510, 1445, 1392, 1354, 1214, 1196, 810, 751, 596, 482, 401.
Ejemplo 9: Fumarato de 1-óxido de (3S)-4-{4-[3-(3-met¡lp¡per¡d¡n-1-¡l)propox¡]fen¡l}p¡r¡d¡na
Se d¡suelve base de 1-óx¡do de (3S)-4-{4-[3-(3-met¡lp¡per¡d¡n-1-¡l)propox¡lfen¡l}p¡r¡d¡na en acetona cal¡ente y se trata con una soluc¡ón de un equ¡valente de ác¡do fumár¡co en acetona cal¡ente. La goma blanca obten¡da se cal¡enta a reflujo y después se ag¡ta durante 15 horas a temperatura amb¡ente para dar un sól¡do blanco. Después de la f¡ltrac¡ón, se enjuaga con acetona y se seca a 45°C al vacío durante 15 horas. Se obt¡ene fumarato de 1-óx¡do de (3S)-4-{4-[3-(3-met¡lp¡per¡d¡n-1-¡l)propox¡]fen¡l}p¡r¡d¡na como un sól¡do blanco que se funde a 135°C.
RMN 1H (DMSO-d6): 8,18 (d,2H), 8,14 (d,2H), 7,70 (d,2H), 7,68 (d,2H), 7,01 (d,2H), 6,53 (s, 2H), 4,04 (t,2H), 2,90 (m,2H), 2,56 (m, 2H), 2,06-1,85 (ms,3H), 1,75 (m,1H), 1,70-1,50 (ms,3H), 1,49 (m,1H), 0,88 (m, 1H), 0,82 (s,3H).
IR (bandas pr¡nc¡pales): 3161, 2500, 1713, 1656, 1574, 1470, 1403, 1339, 1257, 1235, 1144, 1110 1038, 983, 918, 840, 790, 756, 627, 573, 454.
Ejemplo 10: Sestert¡h¡drato de para-toluenosulfonato de 1-óx¡do de (3S)-4-{4-[3-(3-met¡lp¡per¡d¡n-1-¡l)propox¡lfen¡l}p¡r¡d¡na (2.5)
Se trata una suspens¡ón de base de 1-óx¡do de (3S)-4-{4-[3-(3-met¡lp¡per¡d¡n-1-¡l)propox¡]fen¡l}p¡r¡d¡na en agua con una soluc¡ón de un equivalente de ác¡do para-toluenosulfón¡co en agua. La fase homogénea resultante se l¡of¡l¡za y se deja evoluc¡onar a temperatura amb¡ente al a¡re l¡bre durante dos días para produc¡r sestert¡h¡drato de paratoluenosulfonato de 1-óx¡do de (3S)-4-{4-[3-(3-met¡lp¡per¡d¡n-1-¡l)propox¡]fen¡l}p¡r¡d¡na como un sól¡do blanquec¡no que se funde a 201°C.
RMN 1H (D<2>O): 8,10 (d,2H), 7,62 (d,2H), 7,55 (d,2H), 7,49 (d,2H), 7,17 (d,2H), 6,92 (d, 2H), 4,40 (s,2H), 4,03 (t,2H), 3.37 (m,1H), 3,30 (m,1H), 3,14 (m,2H), 2,71 (m,1H), 2,44 (m,1H) ), 2,20 (s,3H), 2,06 (m, 2H), 1,85-1,50 (ms,4H), 1,00 (m,1H), 0,79 (s,3H).
IR (bandas pr¡nc¡pales): 2541, 2353, 1651, 1601, 1469, 1402, 1284, 1224, 1205, 1163, 1119, 1030, 1007, 943, 850, 820, 680, 628, 559, 521, 487 .
Ejemplo 11: hem¡etanolato monoh¡drato de 1,5-naftalend¡sulfonato de 1-óx¡do de (3S)-4-{4-[3-(3-met¡lp¡per¡d¡n-1-¡l)propox¡lfen¡l}p¡r¡d¡na
Se trata una soluc¡ón de base de 1-óx¡do de (3S)-4-{4-[3-(3-met¡lp¡per¡d¡n-1-¡l)propox¡]fen¡l}p¡r¡d¡na en etanol con una soluc¡ón de un equivalente de 1,5 ác¡do naftaleno d¡sulfón¡co en etanol. La suspens¡ón resultante se ag¡ta a temperatura amb¡ente durante 15 horas, se f¡ltra, se enjuaga con etanol y se seca a 40°C al vacío durante 2 días para produc¡r hem¡etanolato monoh¡drato de 1,5-naftalend¡sulfonato de 1-óx¡do de (3S)-4-{4-[3-(3-met¡lp¡per¡d¡n-1-¡l)propox¡]fen¡l}p¡r¡d¡na como un sól¡do blanco que funde a 276°C.
RMN 1H (D<2>O): 8,65 (d,2H), 8,11 (d,2H), 8,00 (d,2H), 7,60 (d,2H), 7,53 (m,2H), 7,49 (m, 2H), 6,86 (d,2H), 3,98 (t,2H), 3.37 (m,1H), 3,29 (m,1H), 3,09 (m,2H), 2,64 (t,1H), 2,36 (t,1H) ), 2,05 (m, 2H), 1,80-1,50 (ms,4H), 0,95 (m,1H), 0,77 (s,3H).
IR (bandas pr¡nc¡pales): 3026, 1601, 1487, 1416, 1261, 1213, 1114, 1030, 983, 806, 764, 665, 609, 580, 526, 502.
Ejemplo 12: fosfato de 1-óx¡do de (3S)-4-{4-[3-(3-met¡lp¡per¡d¡n-1-¡l)propox¡lfen¡l}p¡r¡d¡na
Se trata una suspens¡ón de base de 1-óx¡do de (3S)-4-{4-[3-(3-met¡lp¡per¡d¡n-1-¡l)propox¡]fen¡l}p¡r¡d¡na en agua con un equivalente de ác¡do fosfór¡co al 85% en agua. . La fase homogénea resultante se l¡of¡l¡za y se deja evoluc¡onar a temperatura amb¡ente al a¡re l¡bre durante dos días para produc¡r fosfato de 1-óx¡do de (3S)-4-{4-[3-(3-met¡lp¡per¡d¡n-1-¡l)propox¡]fen¡l}p¡r¡d¡na como un sól¡do blanco que se funde a 116°C.
RMN 1H (D<2>O): 8,11 (d,2H), 7,64 (d,2H), 7,57 (d,2H), 6,95 (d,2H), 4,05 (m,2H), 3,42 (m, 1H), 3,34 (m,1H), 3,15 (m, 2H), 2,70 (t,1H), 2,43 (t,1H), 2,10 (m, 2H), 1,85-1,50 (ms,4H), 0,99 (m,1H), 0,79 (s,3H).
IR (bandas pr¡nc¡pales): 2975, 2883, 2398, 2351, 1603, 1470, 1259, 1216, 1046, 932, 871, 812, 524, 502, 485, 450.
Ejemplo 13: Bromh¡drato de 1-óx¡do de (3S)-4-{4-[3-(3-met¡lp¡per¡d¡n-1-¡l)propox¡lfen¡l}p¡r¡d¡na
Se trata una soluc¡ón de base de 1- óx¡do de (3S)-4-{4-[3-(3-met¡lp¡per¡d¡n-1-¡l)propox¡]fen¡l}p¡r¡d¡na en tetrah¡drofurano con un equivalente de ác¡do bromhídr¡co al 48% en agua. La suspens¡ón resultante se ag¡ta a temperatura amb¡ente durante 15 horas, se concentra a pres¡ón reduc¡da y se somete a azeótropo con etanol dos veces para produc¡r un sól¡do pegajoso. La d¡luc¡ón en aceton¡tr¡lo cal¡ente, la concentrac¡ón a pres¡ón reduc¡da y el secado a 40°C al vacío durante 2 días producen bromh¡drato de 1-óx¡do de (3S)-4-{4-[3-(3-met¡lp¡per¡d¡n-1-¡l)propox¡]fen¡l}p¡r¡d¡na como un sól¡do blanco que funde a 76°C.
RMN 1H (D<2>O): 8,15 (d,2H), 7,68 (d,2H), 7,62 (d,2H), 6,98 (d,2H), 4,09 (t,2H), 3,44 (m, 1H), 3,36 (m,1H), 3,18 (m, 2H), 2.72 (m,1H), 2,45 (m,1H), 2,13 (m, 2H), 1,85-1,55 (ms,4H), 1,05 (m,1H), 0,82 (s,3H).
IR (bandas principales): 3390, 2930, 2633, 2541,2360, 1604, 1469, 1227, 1173, 1054, 1029, 945, 821, 568, 518, 487. Ejemplo 14: 1,2-etanodisulfonato de 1-óxido de (3S)-4-{4-[3-(3-metilpiperidin-1-il)propoxillfenil}piridina
Se trata una suspensión de base de 1-óxido de (3S)-4-{4-[3-(3-metilpiperidin-1-il)propox¡lfenil}piridina en agua con una solución de un equivalente de Ácido 1,2-etanodisulfónico en agua. La fase homogénea resultante se liofiliza y se deja evolucionar a temperatura ambiente al aire libre durante dos días para producir un sólido higroscópico. La trituración en tetrahidrofurano, la filtración y el secado a 40°C al vacío durante 2 días producen 1,2- etanodisulfonato de 1-óxido de (3S)-4-{4-[3-(3-metilpiperidin-1-il)propox¡lfenil}piridina como un sólido beige que funde a 155°C.
1H RMN (D<2>O): 8,16 (d,2H), 7,69 (d,2H), 7,61 (d,2H), 6,98 (d,2H), 4,08 (t,2H), 3,44 (m, 1H), 3,36 (m,1H), 3,18 (m, 2H), 2.72 (m,1H), 2,45 (t,1H), 2,12 (m, 2H), 1,85-1,55 (ms,4H), 1,02 (m,1H), 0,81 (s,3H).
IR (bandas principales): 3390, 2944, 2726, 2355, 1600, 1472, 1218, 1166, 1131, 1022, 997, 823, 760, 544, 524, 500. Ejemplo 15: Sulfato de 1-óxido de (3S)-4-{4-[3-(3-met¡lp¡per¡din-1-¡l)propox¡lfen¡l}p¡r¡d¡na
Se trata una suspensión de base de 1-óxido de (3S)-4-{4-[3-(3-met¡lp¡per¡d¡n-1-¡l)propox¡]fen¡l}pir¡d¡na en agua con un equivalente de ácido sulfúrico acuoso 5N. La fase homogénea resultante se liofiliza y se deja evolucionar a temperatura ambiente al aire libre durante dos horas para producir sulfato de 1-óxido de (3S)-4-{4-[3-(3-metilpiperidin-1-il)propoxi]fenil}piridina como un sólido blanquecino que se funde a 71°C.
RMN 1H (D<2>O): 8,14 (d,2H), 7,67 (d,2H), 7,61 (d,2H), 6,97 (d,2H), 4,08 (t,2H), 3,42
(m,1H), 3,35 (m,1H), 3,18 (m, 2H), 2,73 (m,1H), 2,45 (m,1H), 2,12 (m, 2H), 1,85-1,55 (ms, 4H), 1,03 (m,1H), 0,82 (s,3H).
IR (bandas principales): 3377, 2931, 2357, 1604, 1470, 1285, 1229, 1174, 1027, 945, 821,602, 568, 518, 487. Ejemplo 16: Dibromhidrato de 1-óxido de (3S)-4-{4-[3-(3-met¡lp¡per¡d¡n-1-il)propox¡lfen¡l}p¡r¡d¡na
Se trata una solución de base de 1-óxido de (3S)-4-{4-[3-(3-metilpiperidin-1-il)propox¡lfenil}piridina en etanol con dos equivalentes de ácido bromhídrico acuoso al 48% en agua. La solución resultante se precipita con acetato de etilo y se agita a temperatura ambiente durante 15 horas. Después de la filtración, se enjuaga con acetato de etilo y se seca a 40°C al vacío durante 15 horas. Se obtiene dibromhidrato de 1-óxido de (3S)-4-{4-[3-(3-metilpiperidin-1-il)propox¡lfenil}piridina como un sólido blanquecino que se funde a 215°C.
RMN 1H (D<2>O): 8,24 (d,2H), 7,76 (d,2H), 7,67 (d,2H), 7,03 (d,2H), 4,13 (t,2H), 3,49
(m,1H), 3,41 (m,1H), 3,25 (m, 2H), 2,78 (m,1H), 2,50 (t,1H), 2,18 (m, 2H), 1,90-1,60 (ms, 4H), 1,08 (m,1H), 0,87 (s,3H). IR (bandas principales): 2930, 2632, 2352, 1601, 1471, 1410, 1292, 1261, 1210, 1182, 1050, 945, 823, 704, 678, 625, 569, 502, 485.
Ejemplo 17: dihidrato de orotato de 1-óxido de(3S)-4-{4-[3-(3-met¡lp¡per¡d¡n-1-il)propox¡lfen¡l}p¡r¡d¡na
Se trata una suspensión de base de 1-óxido de (3S)-4-{4-[3-(3-metilpiperidin-1-il)propox¡lfenil}piridina en agua con una suspensión de un equivalente de ácido orótico en agua. La fase homogénea resultante se liofiliza y se deja evolucionar a temperatura ambiente al aire libre durante 24 horas para producir dihidrato de orotato de 1-óxido de (3s )-4-{4-[3-(3-metilpiperidin-1-il)propox¡lfenil}piridina como un sólido blanco que funde a 125°C.
RMN 1H (D<2>O): 8,14 (d,2H), 7,66 (d,2H), 7,59 (d,2H), 6,95 (d,2H), 5,98 (s,1H), 4,07 (t, 2H), 3,43 (m,1H), 3,36 (m,1H), 3,18 (m, 2H), 2,72 (m,1H), 2,45 (m,1H), 2,11 (m, 2H), 1,85-1,55 (ms),4H), 1,04 (m,1H), 0,82 (s,3H).
IR (bandas principales): 2957, 2789, 1667, 1633, 1605, 1472, 1409, 1355, 1285, 1226, 1176, 819, 765, 572, 539, 418. Ejemplo 18: 5-sulfosalicilato de 1-óxido de (3S)-4-{4-[3-(3-met¡lp¡per¡d¡n-1-il)propox¡lfen¡l}p¡r¡d¡na
Se trata una solución de base de 1-óxido de (3S)-4-{4-[3-(3-metilpiperidin-1-il)propox¡lfenil}piridina en etanol con una solución de un equivalente de ácido 5-sulfosalicílico dihidratado en etanol. La suspensión resultante se agita a temperatura ambiente durante 20 horas, se filtra, se enjuaga con etanol y se seca a 45°C al vacío durante 24 horas para producir 5-sulfosalicilato de 1-óxido de (3S)-4-{4-[3-(3-metilpiperidin-1-il)propox¡lfenil}piridina como un sólido blanco que funde a 213°C.
RMN 1H (D<2>O): 8,13 (d,2H), 8,06 (s,1H), 7,67 (d,1H), 7,63 (d,2H), 7,53 (d,2H), 6,90 (d, 2H), 6,86 (d,2H), 4,04 (m,2H), 3,42 (m,1H), 3,34 (m,1H), 3,16 (m, 2H), 2,70 (m,1H), 2,43 (m,1H) ), 2,09 (m, 2H), 1,85-1,55 (ms,4H), 1,02 (m,1H), 0,81 (s,3H).
IR (bandas principales): 2963, 2671, 2556, 2358, 1667, 1602, 1471, 1366, 1290, 1240, 1164, 1149, 1117, 1021, 878, 771,667, 584, 503.
Ejemplo 19: Monohidrato de 1-hidroxi-2-naftoato de 1-óxido de (3S)-4-{4-[3-(3-met¡lp¡per¡d¡n-1-¡l)propox¡lfen¡l)pir¡d¡na Se trata una solución de base de 1-óxido de (3S)-4-{4-[3-(3-met¡lp¡per¡d¡n-1-¡l)propox¡]fen¡l}p¡r¡d¡na en etanol con una solución de un equivalente de ácido 1-hidroxi-2-naftoico en etanol y agua. La fase homogénea resultante se liofiliza y se deja evolucionar a temperatura ambiente al aire libre durante 24 horas para producir monohidrato de 1 -hidroxi-2-naftoato de 1-óxido de (3S)-4-{4-[3-(3-metilpiperidin-1-il)propoxi]fenil}piridina como un sólido beige que funde a 140°C. RMN 1H (DMSO-d6): 8,18 (d,2H), 8,15 (m,1H), 7,75-7,65 (ms,6H), 7,43 (m,1H), 7,35 (m,1H), 7,01 ( d,2H), 6,97 (d,2H), 4,08 (t,2H), 3,10 (m,2H), 2,60 (m,1H), 2,10 (m, 2H), 1,85-1,60 (ms,4H), 1,02 (m,1H), 0,87 (s,3H). Las señales faltantes quedan ocultas por los picos de disolvente deuterado.
IR (bandas principales): 3500, 2356, 1609, 1580, 1471, 1402, 1367, 1313, 1239, 1175, 1035, 984, 806, 774, 578, 491, 447, 426.
Ejemplo 20: 3-hidroxi-2-naftoato de 1-óxido de (3S)-4-{4-[3-(3-met¡lp¡per¡d¡n-1-il)propox¡lfen¡l}p¡r¡d¡na
Se trata una solución de base de 1-óxido de (3S)-4-{4-[3-(3-metilpiperidin-1-il)propoxi]fenil}piridina en etanol con una solución de un equivalente de ácido 3-hidroxi-2-naftoico en etanol. La fase homogénea resultante se concentra a presión reducida para producir un residuo oleoso. A continuación, se añade acetona y la solución se concentra a presión reducida para producir un sólido amarillo. Se añaden un mínimo de acetona y una gota de agua y la suspensión resultante se sonica y se agita a temperatura ambiente durante 20 horas. La filtración, enjuague con acetona y secado al vacío a 45°C durante 24 horas produce 3-hidroxi- 2-naftoato de 1-óxido de (3S)-4-{4-[3-(3-metilpiperidin-1-il)propoxi]fenil}piridina como un sólido blanquecino que funde a 199°C.
RMN 1H (DMSO-d6): 8,26 (s,1H), 8,18 (d,2H), 7,72 (d,1H), 7,70-7,65 (ms,4H), 7,56 (d,2H), 7,31 ( t,1H), 7,13 (t,1H), 7,01 (d,2H), 6,94 (s, 1H), 4,08 (t,2H), 3,11 (m,2H), 2,64 (m,1H), 2,11 (m, 2H), 1,85-1,60 (ms,4H), 1,02 (m,1H), 0,87 (s,3H). Las señales faltantes quedan ocultas por los picos de disolvente deuterado.
IR (bandas principales): 2931,2355, 1645, 1603, 1519, 1464, 1446, 1351, 1238, 1173, 841, 818, 739, 594, 577, 478. Ejemplo 21: Monohidrato de sesquiglicolato de 1-óxido de (3S)-4-{4-[3-(3-met¡lp¡per¡d¡n-1-¡l)propox¡lfen¡l}p¡r¡d¡na Se trata una solución de base de 1-óxido de (3S)-4-{4-[3-(3-metilpiperidin-1-il)propoxi]fenil}piridina en tetrahidrofurano con una solución de un equivalente de ácido glicólico en tetrahidrofurano. La suspensión resultante se agita a temperatura ambiente durante 24 horas. La filtración, enjuague con tetrahidrofurano y secado al vacío a 45°C durante 24 horas produce monohidrato de sesquiglicolato de 1-óxido de (3S)-4-{4-[3-(3-metilpiperidin-1-il)propoxi]fenil}piridina como un sólido blanquecino que funde a 82°C.
RMN 1H (D<2>O): 8,19 (d,2H), 7,71 (d,2H), 7,65 (d,2H), 7,01 (d,2H), 4,12 (t,2H), 3,48
(m,1H), 3,41 (m,1H), 3,22 (m, 2H), 2,76 (m,1H), 2,49 (t,1H), 2,17 (m, 2H), 1,90-1,60 (ms, 4H), 1,06 (m,1H), 0,86 (s,3H). IR (bandas principales): 3258, 3102, 2930, 2356, 1603, 1470, 1411, 1287, 1232, 1177, 1059, 947, 819, 696, 568, 509, 456.
Ejemplo 22: Datos farmacocinéticos comparativos en ratones.
Se administraron compuestos a ratones suizos macho a una dosis cercana a 1 mg de base/kg. El muestreo se realizó cada 24 horas para plasma y cerebro. Los resultados se presentan en la Tabla 1 con normalización a 1 mg de base/kg.
T l 1: f rm in i l m m lifi
Hasta cierto punto, los compuestos ejemplificados muestran tasas de absorción similares. Las proporciones del AUC de los ejemplos sobre el a Uc del tetrahidrato de diclorhidrato se muestran en la Tabla 2. Todas las proporciones se ajustan dentro del intervalo de 0,6 a 1,2, que es relevante para la similitud con respecto a los errores experimentales asociados con la prueba.
Tabla 2: comparación de plasma
AUC
El resultado llamativo es el del pamoato (Ejemplo 8). Las sales de pamoato (embonato) se usan generalmente para fabricar medicamentos de liberación lenta (ver, por ejemplo, zypadhera / zyprexa relprevv el pamoato de olanzapina que solo se administra cada dos a cuatro semanas). El Ejemplo 8 muestra un AUC similar y un tiempo similar para alcanzar la Cmax en comparación con el tetrahidrato de diclorhidrato (Ejemplo 4).
El compuesto A tal como se reivindica permite por lo tanto una dosificación baja, independientemente de sus sales y solvatos del mismo.
Ejemplo 23: XRPD de L-tartrato de 1-óxidô de (3S)-4-{4-[3-(3-metilpiperidin-1-il)propoxilfenil}piridina
Ejemplo 24: XRPD de pamoato de 1-óxido de (3S)-4-{4-[3-(3-met¡lp¡per¡d¡n-1-¡l)propox¡lfen¡l}p¡r¡d¡na
Ejemplo 25: XRPD de fumarato de 1-óxido de (3S)-4-{4-[3-(3-met¡lp¡per¡d¡n-1-¡l)propox¡lfen¡l}p¡r¡d¡na
Ejemplo 26: XRPD de para-toluenosulfonato de 1-óxido de (3S)-4-(4-[3-(3-met¡lp¡per¡d¡n-1-¡l)propox¡lfen¡l)pir¡d¡na
Ejemplo 27: XRPD de 1,5-naftalendisulfonato de 1-óxido de (3S)-4-(4-[3-(3-met¡lp¡per¡d¡n-1-¡l)propox¡llfen¡l)pir¡d¡na
Ejemplo 28: XRPD de fosfato de 1-óxido de (3S)-4-{4-[3-(3-met¡lp¡per¡d¡n-1-¡l)propox¡llfen¡l)p¡r¡d¡na
Ejemplo 29: XRPD de fase A de bromhidrato de 1-óxido de (3S)-4-(4-[3-(3-met¡lp¡per¡d¡n-1-¡l)propox¡lfen¡l)p¡r¡d¡na
Ejemplo 30: XRPD de fase B de bromhidrato de 1-óxido de í3SM-(4-r3-í3-met¡lp¡per¡d¡n-1-¡l)propoxilfen¡l)p¡r¡d¡na
Ejemplo 31: XRPD de 1,2-etanodisulfonato de 1-óxido de (3S)-4-(4-[3-(3-met¡lp¡per¡d¡n-1-¡l)propox¡llfen¡l)pir¡d¡na
Ejemplo 32: XRPD de la fase A del sulfato de 1-óxido de (3S)-4-{4-[3-(3-met¡lp¡per¡d¡n-1-¡l)propox¡lfen¡l}p¡r¡d¡na
Ejemplo 33: XRPD de la fase B del sulfato de 1-óxido de (3S)-4-{4-[3-(3-met¡lp¡per¡d¡n-1-¡l)propox¡lfen¡l}p¡r¡d¡na
Ejemplo 34: XRPD de orotato de 1-óxido de (3S)-4-{4-[3-(3-met¡lp¡per¡d¡n-1-¡l)propox¡lfen¡l}p¡r¡d¡na
Ejemplo 35: XRPD de 5-sulfosalicilato de 1-óxido de (3S)-4-(4-[3-(3-met¡lp¡per¡d¡n-1-¡l)propox¡lfen¡l)pir¡d¡na
Ejemplo 36: XRPD de 1-hidroxi-2-naftoato de 1-óxido de (3S)-4-{4-[3-(3-metilpiperidin-1-il)propoxilfenil)piridina
Ejemplo 37: XRPD de fase A de 3-hidroxi-2-naftoato de 1-óxido de (3S)-4-{4-[3-(3-metilpiperidin-1-il)propoxi1fenil}piridina
Ejemplo 38: XRPD de fase B de 3-hidroxi-2-naftoato de 1-óxido de (3S)-4-{4-[3-(3-metilpiperidin-1-il)propoxi1fenil}piridina
Ejemplo 39: XRPD de glicolato de 1-óxido de í3S)-4-(4-r3-í3-met¡lp¡per¡d¡n-1-¡l)propox¡lfen¡l)p¡rid¡na
Claims (13)
- REIVINDICACIONESo sus sales farmacéuticamente aceptables y/o los solvatos de dicho compuesto (A) o de sus sales, para su uso en el tratamiento y/o prevención en un paciente humano de trastornos seleccionados entre la enfermedad de Alzheimer; atención; trastornos de la vigilia y la memorización; déficits cognitivos en patologías psiquiátricas; trastornos cognitivos, del estado de ánimo y de la vigilancia, en particular en personas de edad avanzada; estados depresivos o asténicos; enfermedad de Parkinson; apnea obstructiva del sueño; demencia con cuerpos de Lewy; demencia vascular; vértigo; cinetosis; obesidad; diabetes y síndrome metabólico; trastornos del sueño; estrés; trastornos psicotrópicos; epilepsia; depresión; narcolepsia con o sin cataplexia; trastornos de la secreción hipotálamohipofisaria, de la circulación cerebral y/o del sistema inmunológico; somnolencia diurna excesiva, tal como somnolencia diurna excesiva y fatiga asociada con la enfermedad de Parkinson, apnea obstructiva del sueño o demencia y/o para facilitar el trabajo nocturno o la adaptación al cambio horario en humanos sanos; trastornos por abuso de sustancias, en particular alcohol; prevención de síndromes de abstinencia por abuso de sustancias; trastornos por déficit de atención; fatiga post-ictus, trastornos del estado de ánimo, cognitivos y de vigilancia; trastornos cognitivos en el autismo; dolor crónico y fatiga crónica; trastornos de atención y vigilancia del TDAH (trastorno por déficit de atención con hiperactividad) en niños o adultos o después de accidentes cerebrovasculares, donde dicho uso comprende la administración del compuesto (A) o sus sales farmacéuticamente aceptables, y/o los solvatos de dichas sales o de dichas compuesto (A) en un ser humano a una dosis de base comprendida entre 10 y 90 μg al día (con respecto al compuesto (A) en forma de base).
- 2. Compuesto (A) para su uso, según la reivindicación 1, en el que los trastornos del sueño incluyen insomnio, trastornos del inicio y mantenimiento del sueño, fragmentación del sueño, parasomnias, trastornos del sueño REM, trastornos respiratorios durante el sueño, disritmia circadiana, narcolepsia con o sin cataplexia, somnolencia diurna excesiva (incluidos los “ataques de sueño”), tales como somnolencia diurna excesiva asociada con la enfermedad de Parkinson, apnea obstructiva del sueño o demencia.
- 3. Compuesto (A) para su uso, según la reivindicación 1 o 2, en el que el compuesto (A) está en forma de sus sales farmacéuticamente aceptables, tales como clorhidrato, oxalato, diclorhidrato, bromhidrato, dibromhidrato, naftaleno-1,5-disulfonato, sulfato, etano-1,2-disulfonato, ciclamato, toluenosulfonato, paratoluenosulfonato, tiocianato, nitrato, metanosulfonato, dodecilsulfato, naftaleno-2-sulfonato, bencenosulfonato, dicloroacetato, glicerofosfato, 2-hidroxietanosulfonato, aspartato, maleato, fosfato, etanosulfonato, alcanfor-10-sulfonato, glutamato, alginato, pamoato, 2-oxo-glutarato, 1-hidroxi-2-naftoato, malonato, gentisato, salicilato, tartrato, fumarato, galactarato, citrato, glucuronato, lactobionato, 4-aminosalicilato, glicolato, sesquiglicolato, glucoheptonato, piroglutamato, mandelato, malato, hipurato, formiato, gluconato, lactato, oleato, ascorbato, benzoato, succinato, 4-acetamidobenzoato, glutarato, cinamato, adipato, sebacato, alcanforato, acetato, caproato, nicotinato, isobutirato, proionato, carato, laurato, palmitato, estearato, undecen-10-oato, caprilato, orotato, carbonato, 5-sulfocalicilato, 1-hidroxi-2-naftoato, 3-hidroxi-2-naftoato; y/o solvatos, tales como hidratos, etanolato, hemietanolato.
- 4. Compuesto (A) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo para su uso, según la reivindicación 1, 2 o 3, en el que el compuesto (A) está en forma de clorhidrato.
- 5. Compuesto (A) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo para su uso, según cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en el que el compuesto (A) está en forma de sal diclorhidrato.
- 6. Compuesto (A) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo para su uso, según cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en el que el compuesto (A) está en forma de tetrahidrato de diclorhidrato.
- 7. Compuesto (A) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo para su uso, según cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en el que la dosis diaria para administración a un paciente humano está comprendida entre 20 y 50 jg al día (con respecto al compuesto (A) en la forma de la base).
- 8. Compuesto (A) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo para su uso, según cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en el que la dosis diaria para administración a un ser humano está comprendida entre 30 y 45 jg al día (con respecto al compuesto (A) en forma de la base).
- 9. Compuesto (A) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo para su uso, según cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en el que el compuesto (A) se administra una vez al día o una vez cada dos días.
- 10. Compuesto (A) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo para su uso, según cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en el que el compuesto (A) se administra una vez al día.
- 11. Compuesto (A) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo para su uso, según cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en el que el compuesto (A) se administra por vía oral.
- 12. Compuesto (A) para su uso según cualquiera de las reivindicaciones anteriores elegido del grupo que consiste en: tetrahidrato de clorhidrato de 1-óxido de (3S)-4-{4-[3-(3-metilpiperidin-1-il)propoxi]fenil}piridina; oxalato de 1-óxido de (3S)-4-{4-[3-(3-metilpiperidin-1-il)propoxi]fenil}piridina; L-tartrato de 1-óxido de (3S)-4-{4-[3-(3-metilpiperidin-1-il)propoxi]fenil}piridina y su trihidrato; pamoato de 1-óxido de (3S)-4-{4-[3-(3-metilpiperidin-1-il)propoxi]fenil}piridina; fumarato de 1-óxido de (3S)-4-{4-[3-(3-metilpiperidin-1-il)propoxi]fenil}piridina; para-toluenosulfonato de 1-óxido de (3S)-4-{4-[3-(3-metilpiperidin-1-il)propoxi]fenil}piridina y su sestertihidrato (2.5) 1,5-naftalendisulfonato de 1-óxido de (3S)-4-{4-[3-(3-metilpiperidin-1-il)propoxi]fenil}piridina y su hemietanolato monohidrato; fosfato de 1-óxido de (3S)-4-{4-[3-(3-metilpiperidin-1-il)propoxi]fenil}piridina; bromhidrato de 1-óxido de (3S)-4-{4-[3-(3-metilpiperidin-1-il)propoxi]fenil}piridina; 1,2-etanodisulfonato de 1-óxido de (3S)-4-{4-[3-(3-metilpiperidin-1-il)propoxi]fenil}piridina; sulfato de 1-óxido de (3S)-4-{4-[3-(3-metilpiperidin-1-il)propoxi]fenil}piridina; dibromhidrato de 1-óxido de (3S)-4-{4-[3-(3-metilpiperidin-1-il)propoxi]fenil}piridina; orotato de 1-óxido de (3S)-4-{4-[3-(3-metilpiperidin-1-il)propoxi]fenil}piridina y su dihidrato; 5-sulfosalicilato de 1-óxido de (3S)-4-{4-[3-(3-metilpiperidin-1-il)propoxi]fenil}piridina; 1-hidroxi-2-naftoato de 1-óxido de (3S)-4-{4-[3-(3-metilpiperidin-1-il)propoxi]fenil}piridina y su monohidrato; 3-hidroxi-2-naftoato de 1-óxido de (3S)-4-{4-[3-(3-metilpiperidin-1-il)propoxi]fenil}piridina; (sesqui)glicolato de 1-óxido de (3S)-4-{4-[3-(3-metilpiperidin-1-il)propoxi]fenil}piridina y su monohidrato.
- 13. Compuesto elegido del grupo que consiste en: tetrahidrato de diclorhidrato de 1-óxido de (3S)-4-{4-[3-(3-metilpiperidin-1-il)propoxi]fenil}piridina.
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