ES2962736T3 - Compuestos de 4-oxo-3,4-dihidroquinazolina como inhibidores de la replicación del virus de la inmunodeficiencia humana - Google Patents

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Eric P Gillis
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Kyle E Parcella
Kevin M Peese
Ramkumar Rajamani
Mark G Saulnier
Alan Xiangdong Wang
Michael S Bowsher
Manoj Patel
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Abstract

Se exponen los compuestos de Fórmula (I), incluidas sus sales farmacéuticamente aceptables, y composiciones y métodos para tratar la infección por el virus de la inmunodeficiencia humana (VIH): Fórmula (I). (Traducción automática con Google Translate, sin valor legal)

Description

DESCRIPCIÓN
Compuestos de 4-oxo-3,4-dihidroquinazolina como inhibidores de la replicación del virus de la inmunodeficiencia humana
Campo de la invención
La invención se refiere a compuestos, composiciones y su uso en el tratamiento de la infección por el virus de inmunodeficiencia humana (VIH). Más particularmente, la invención proporciona nuevos inhibidores de VIH, composiciones farmacéuticas que contienen estos compuestos y el uso de estos compuestos en el tratamient de infección por VIH. La invención también se refiere a métodos para elaborar los compuestos descritos en lo sucesivo.
Antecedentes de la invención
El síndrome de inmunodeficiencia adquirida (SIDA) es el resultado de la infección por VIH. El VIH sigue siendo un importante problema de salud pública mundial. La terapia actual para individuos infectados por el VIH en general consiste en una combinación de agentes antirretrovirales aprobados. Actualmente, más de dos docenas de fármacos están aprobados para la infección por VIH, ya sea como agentes individuales o como combinaciones de dosis fijas o regímenes de tabletas únicas, los dos últimos contienen 2-4 agentes aprobados. Estos agentes pertenecen a varias clases diferentes, que se dirigen a una enzima viral o a la función de una proteína viral durante el ciclo de replicación del virus. Por lo tanto, los agentes se clasifican como inhibidores de la transcriptasa inversa de nucleótidos (NRTI), inhibidores de la transcriptasa inversa no de nucleótidos (NNRTI), inhibidores de la proteasa (PI), inhibidores de la transferencia de cadena de integrasa (INI) o inhibidores de entrada (uno, maraviroc, se dirige a la proteína CCR5 del huésped, mientras que el otro, enfuvirtida, es un péptido que se dirige a la región gp41 de la proteína gp160 viral). Además, recientemente se ha aprobado un potenciador farmacocinético sin actividad antiviral (cobicistat) para usarse en combinaciones con agentes antirretrovirales (ARV) que requieren refuerzo.
A pesar del arsenal de agentes y combinaciones de fármacos, sigue existiendo la necesidad médica de nuevos agentes antirretrovirales, debido en parte a la necesidad de una dosificación crónica para combatir la infección. Se documentan problemas significativos relacionados con toxicidades a largo plazo, lo que crea la necesidad de abordar y prevenir estas comorbilidades (por ejemplo, SNC, CV/metabólico, enfermedad renal). Además, el aumento de las tasas de fracaso en las terapias actuales sigue siendo un problema, ya sea debido a la presencia o aparición de cepas resistentes o al incumplimiento atribuido a vacaciones farmacológicas o efectos secundarios adversos. Por ejemplo, a pesar de la terapia, se ha estimado que el 63 % de los sujetos que recibieron terapia de combinación permanecieron virémicos, ya que tenían cargas virales >500 copias/mL (Oette, M, Kaiser, R, Daumer, M, et al. Resistencia Primaria a los Fármacos contra el VIH y Eficacia de la Terapia Antirretroviral de Primera Línea Guiada por Pruebas de Resistencia. J Acq Imm Def Synd 2006; 41(5):573-581). Entre estos pacientes, el 76 % tiene virus que son resistentes a una o más clases de agentes antirretrovirales. Como resultado, se necesitan nuevos fármacos que sean más fáciles de tomar, que tengan altas barreras genéticas para el desarrollo de resistencia y que tengan una seguridad mejorada con respecto a los agentes actuales. En esta panoplia de opciones, el nuevo MO As que se puede usar como parte del régimen HAART preferido todavía puede tener un papel importante que desempeñar, ya que debería ser efectivo contra los virus resistentes a los agentes actuales.
Ciertos compuestos potencialmente terapéuticos se han descrito ahora en la técnica y se exponen en Blair, Wade S. et.al. Antimicrobial Agents and Chemotherapy (2009), 53(12), 5080-5087, Blair, Wade S. et al. PLoS Pathogens (2010), 6(12), e1001220, Thenin-Houssier, Suzie; Valente, Susana T. Current HIV Research, 2016, 14, 270-282, y solicitudes de patente del PCT con los siguientes números: WO 2012065062, WO 2013006738, WO 2013006792, WO 2014110296, WO 2014110297, WO 2014110298, WO 2014134566, WO 2015130964, WO 2016033243, WO 2018203235 y WO 2020084492.
Breve descripción de la invención
En resumen, en un aspecto, la presente invención describe un compuesto de la Fórmula I,
Fórmula I
o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, donde:
cada R1 y R2 es independientemente H, F o Cl;
G2 se selecciona de:
G5 es hidrógeno, metilo, fluoro, cloro, fenilo, O-alquilo de C1-C3, ciano, -CH2OH, OPh o SO2(alquilo de C1-C3);
G5a es hidrógeno o metilo;
G6 es hidrógeno, metilo, fluoro, cloro, fenilo, O-alquilo de C1-C3 u OPh;
G6b es hidrógeno o metilo;
G7 es hidrógeno, metilo, fluoro, cloro, fenilo, O-alquilo de C1-C3, OPh, COOH o CON(G10)(G11);
G7a es hidrógeno, metilo o fluoro;
G8 es hidrógeno, alquilo de C1-C4, fluoro, cloro, fenilo, O-alquilo de C1-C3, OPh, COOH, ciano, -CH2OH,-SO2(alquilo de C1-C3) o CON(G10)(G11);
G8a es hidrógeno, metilo o O-alquilo de C1-C3;
G8b es hidrógeno o fluoro;
G9 es hidrógeno, alquilo de C1-C4, fluoro, cloro, fenilo, O-alquilo de C1-C3, OPh, COOH, CON(G10)(G11), C(CH3)2CH2OH o SO2-morfolina;
G9a es hidrógeno, alquilo de C1-C4 o fluoro;
G10 es hidrógeno o metilo;
G11 es hidrógeno o metilo;
o G10 y G11 se unen conjuntamente para formar una piperidina
G12 es hidrógeno o alquilo de C1-C3;
G13 es hidrógeno o alquilo de C1-C3;
G14 es hidrógeno o alquilo de C1-C3;
G15 es hidrógeno o alquilo de C1-C3;
G16 es hidrógeno o alquilo de C1-C3;
R es
R3 es hidrógeno, Cl o F;
R4 es hidrógeno, alquilo de o cicloalquilo de C3-C6, donde alquilo de C1-C3 o cicloalquilo de C3-C6 está opcionalmente sustituido con 1-3 flúores;
R5 es alquilo de C1-C6, cicloalquilo de C3-C6, o NG12, G13;
R6 y R7 son cada uno independientemente hidrógeno, cloro o flúor;
R10 es hidrógeno, cloro, flúor,-alquilo de C1-C3,-SO2-alquilo de C1-C3, -SO-cicloalquilo de C3-C6,-SO2NRaRb, donde -alquilo de C1-C3 está opcionalmente sustituido con 1-3 flúores o R10 se selecciona de los siguientes:
*
R11 es hidrógeno, cloro o flúor;
R12 es hidrógeno, cloro, flúor, -alquilo de C1-C3 o -cicloalquilo de C3-C6, donde el -alquilo de C1-C3 está opcionalmente sustituido con 1-3 flúores;
Ra y Rb son independientemente H,-alquilo de C1-C3, o conjuntamente con el N al que están unidos forman una morfolina,
donde R13 es metilo opcionalmente sustituido con 1 a 3 flúores.
En otro aspecto, la presente invención describe una composición que comprende un compuesto de la Fórmula I o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
En otro aspecto, la presente invención describe un compuesto seleccionado de las listas de las reivindicaciones 12 a 17 y sales farmacéuticamente aceptables del mismo.
En otro aspecto, la presente invención describe un compuesto de la Fórmula (I) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo para usarse en terapia.
En otro aspecto, la presente invención describe un compuesto de la Fórmula (I) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo para usarse en el tratamiento de la infección por VIH.
En otro aspecto, la presente invención describe el uso de un compuesto de la Fórmula (I) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo en la fabricación de un medicamento para el tratamiento de la infección por VIH.
Descripción detallada
Preferentemente, al menos uno de R1 y R2 es F o Cl. Más preferentemente R1 y R2 son F.
Preferentemente, W es uno de lo siguiente:
Más preferentemente W es
Preferentemente, R es
donde R4 es metilo, 2,2-difluoroetilo, 2,2,2-trifluoroetilo o ciclopropilo; R5 es metilo o ciclopropilo; R6 es H, R7 es H y R10 es -SO 2morfolina.
Preferentemente G2 es uno de lo si uiente:
�
�
Más preferentemente, G2 se selecciona de
Preferentemente, los compuestos y sales de la presente invención son aquellos en los que la estereoquímica del carbono
Un subconjunto preferido de los compuestos y sales de esta invención son compuestos de la Fórmula III, o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos:
donde:
cada R1 y R2 es independientemente H, F o Cl;
G2 se selecciona de:
G5 es hidrógeno, metilo, fluoro, cloro, fenilo, O-alquilo de C1-C3, ciano, -CH2OH, OPh o SChjalquilo de C1-C3);
G5a es hidrógeno o metilo;
G6 es hidrógeno, metilo, fluoro, cloro, fenilo, O-alquilo de C1-C3 u OPh;
G6b es hidrógeno o metilo;
G7 es hidrógeno, metilo, fluoro, cloro, fenilo, O-alquilo de C1-C3, OPh, COOH o CON(G10)(G11);
G7a es hidrógeno, metilo o fluoro;
G8 es hidrógeno, alquilo de C1-C4, fluoro, cloro, fenilo, O-alquilo de C1-C3, OPh, COOH, ciano, -CH2OH, -SO2(alquilo de C1-C3) o CON(G10)(G11);
G8a es hidrógeno, metilo o O-alquilo de C1-C3;
G8b es hidrógeno o fluoro;
9 es hidrógeno, alquilo de C1-C4, fluoro, cloro, fenilo, O-alquilo de C 1-C3, OPh, COOH, CON(G10)(G11), C(CH3)2CH2OH o SO2-morfolina;
G9a es hidrógeno, alquilo de C1-C4 o fluoro;
G10 es hidrógeno o metilo;
G11 es hidrógeno o metilo;
o G10 y G11 se unen conjuntamente para formar una piperidina
Ċ
10
Preferentemente, para los compuestos y sales de la Fórmula III, R1 y R2 son F.
Las sales de compuestos de la fórmula (I) son farmacéuticamente aceptables. Estas sales pueden ser sales de adición de ácido o sales de adición de base. Para una revisión de sales farmacéuticamente aceptables adecuadas ver Bergeet al,J. Pharm, Sci., 66 , 1-19, 1977. En una realización, las sales de adición de ácido se seleccionan de clorhidrato, bromhidrato, yodhidrato, sulfato, bisulfato, nitrato, fosfato, fosfato ácido, acetato, benzoato, succinato, sacarato, fumarato, maleato, lactato, citrato, tartrato, gluconato, camsilato, metanosulfonato, etanosulfonato, bencenosulfonato, ptoluenosulfonato y pamoato. En una realización, las sales de adición de base incluyen sales metálicas (tal como sodio, potasio, aluminio, calcio, magnesio y zinc) y sales de amonio (tal como sales de isopropilamina, dietilamina, dietanolamina). Se pueden usar otras sales (tal como trifluoroacetatos y oxalatos) en la fabricación de compuestos de la fórmula (I) y sus sales farmacéuticamente aceptables y se incluyen dentro del alcance de la invención. Todas las posibles formas estequiométricas y no estequiométricas de las sales de compuestos de la fórmula (I) se incluyen dentro del alcance de la invención. El químico experto puede preparar sales de adición de ácido y base, al tratar un compuesto de la fórmula (I) con el ácido o base apropiado en un solvente adecuado, seguido de cristalización y filtración.
Algunos de los compuestos de la invención existen en formas estereoisoméricas. La invención incluye todas las formas estereoisoméricas de los compuestos que incluyen enantiómeros y diastereómeros que incluyen atropisómeros. El término homoquiral se usa como un descriptor, por convención aceptada, para describir una estructura que es un estereoisómero individual. No se asignó estereoquímica absoluta en todos los casos. Por lo tanto, el compuesto se extrae en el centro quiral como no especificado pero etiquetado como homoquiral y en los procedimientos se identifica por sus propiedades tal como, por ejemplo, eluir primero una columna normal o quiral según las convenciones de los químicos. Se debe señalar que los procedimientos experimentales proporcionados enseñan cómo hacer el compuesto exacto incluso si no se dibuja con configuración absoluta. Los métodos para preparar y separar estereoisómeros se conocen en la técnica. La invención incluye todas las formas tautoméricas de los compuestos. La invención incluye atropisómeros e isómeros rotacionales.
Para los compuestos de la Fórmula I, el alcance de cualquier instancia de un sustituyente variable se puede usar independientemente con el alcance de cualquier otra instancia de un sustituyente variable. Como tal, la invención incluye combinaciones de los diferentes aspectos. En algunos ejemplos, la estereoquímica de todos los centros no se asignó de manera inequívoca, por lo que se pueden referir como diastereómero 1 y diastereómero 2 o enantiómero 1 o enantiómero 2, etc., y estos son entendidos por químicos expertos en la técnica. En otros casos, se pueden observar atropisómeros y se entiende que estos se convierten a velocidades lentas o rápidas o incluso no en absoluto dependiendo de las condiciones para manejar el compuesto. Estos se denominan mezclas de atropisómeros donde se interconvierten a temperatura ambiente o como atropisómero 1 y atropisómero 2 donde se aislaron. Dado que los compuestos se identifican por sus propiedades en lugar de la asignación estructural exacta de una estructura cristalina, se entiende en la técnica que, cuando no se especifica, los atropisómeros se cubren y se infiere que están cubiertos por la estructura química.
En el uso de esta invención, las vías de administración preferidas son oral y por inyección para administrar por vía subcutánea.
Los compuestos de la presente invención y sus sales, solvatos u otros derivados farmacéuticamente aceptables de los mismos, se pueden emplear solos o en combinación con otros agentes terapéuticos. Los compuestos de la presente invención y cualquier otro agente o agentes farmacéuticamente activos se pueden administrar conjuntamente o por separado y, cuando se administran por separado, la administración puede ocurrir de forma simultánea o secuencialmente, en cualquier orden. Las cantidades de los compuestos de la presente invención y los otros agentes farmacéuticamente activos y los tiempos relativos de administración se seleccionarán para lograr el efecto terapéutico combinado deseado. La administración en combinación de un compuesto de la presente invención y sales, solvatos u otros derivados farmacéuticamente aceptables del mismo con otros agentes de tratamiento puede ser en combinación mediante la administración concomitante en: (1) una composición farmacéutica unitaria que incluye múltiples compuestos; o (2) composiciones farmacéuticas separadas que incluyen cada una uno de los compuestos. Alternativamente, la combinación puede administrarse por separado de una manera secuencial donde un agente de tratamiento se administra primero y el otro segundo o viceversa, y los diferentes agentes se pueden administrar en diferentes programas si es apropiado. Esta administración secuencial puede ser cercana en el tiempo o remota en el tiempo. Las cantidades de los compuestos de las Fórmulas I, II o III o sales de los mismos y los otros agentes farmacéuticamente activos y los tiempos relativos de administración se seleccionarán para lograr el efecto terapéutico combinado deseado.
Como tal, los compuestos de la presente invención se pueden usar en combinación con uno o más agentes adicionales útiles en la prevención o el tratamiento del VIH.
Los ejemplos de estos agentes incluyen:
Inhibidores de transcriptasa inversa de nucleótidos tal como zidovudina, didanosina, lamivudina, zalcitabina, abacavir, estavudina, adefovir, adefovir dipivoxil, fozivudina, todoxil, emtricitabina, alovudina, amdoxovir, elvucitabina y agentes similares;
Inhibidores de transcriptasa inversa no de nucleótidos (que incluyen un agente que tiene actividad antioxidante tal como inmunocal, oltipraz, etc.), tal como nevirapina, delavirdina, efavirenz, lovirida, inmunocal, oltipraz, capravirina, lersivirina, TMC-278, TMC-125, etravirina y agentes similares;
Inhibidores de proteasa tal como saquinavir, ritonavir, indinavir, nelfinavir, amprenavir, fosamprenavir, brecanavir, darunavir, atazanavir, tipranavir, palinavir, lasinavir y agentes similares;
Inhibidores de entrada, unión y fusión tal como enfuvirtida (T-20), T-1249, PRO-542, PRO-140, TNX-355, BMS-806, BMS-663068 (Fostemsavir) y BMS-626529 (Temsavir), 5-Hélice y agentes similares;
Inhibidores de integrasa tal como raltegravir, elvitegravir, (dolutegravir), (cabotegravir) y agentes similares;
Inhibidores de maduración tal como PA-344 y PA-457, y agentes similares; y
Inhibidores de CXCR4 y/o CCR5 tal como vicriviroc (Sch-C), Sch-D, TAK779, maraviroc (UK 427,857), TAK449, así como los descritos en WO 02/74769, PCT/US03/39644, PCT/US03/39975, PCT/US03/39619, PCT/US03/39618, PCT/US03/39740 y PCT/US03/39732, y agentes similares.
El alcance de las combinaciones de compuestos de la presente invención con agentes de VIH no se limita a los mencionados anteriormente, sino que incluye en principio cualquier combinación con cualquier composición farmacéutica útil para el tratamiento del VIH. Como se señaló, en estas combinaciones, los compuestos de la presente invención y otros agentes contra el VIH se pueden administrar por separado o en conjunto. Además, un agente puede ser anterior, simultáneo o posterior a la administración de otro u otros agentes. Los compuestos o sales farmacéuticamente aceptables de los mismos de la presente invención pueden ser para usarse en la administración de una combinación de agentes individuales o como una coformulación. Las posibilidades para la formulación de componentes solos o como una coformulación pueden ser tabletas o cápsulas para dosificación oral o como suspensiones u otras formas para usarse como fármacos de acción prolongada después de la inyección subcutánea IM.
La presente invención se puede usar en combinación con uno o más agentes útiles como potenciadores farmacológicos, así como con o sin compuestos adicionales para la prevención o el tratamiento del VIH. Ejemplos de estos potenciadores farmacológicos (o potenciadores farmacocinéticos) incluyen, pero no se limitan a, ritonavir, GS-9350 y SPI-452.
Ritonavir es ácido 10-hidroxi-2-metil-5-(1-metil)-1-1[2-(1-metiletil)-4-tiazolil]-3,6-dioxo-8,11-bis(fenilmetil)-2,4,7,12-tetraazatridecan-13-oico, éster 5-tiazolilmetílico, [5S-(5S*,8R*,10R*,11R*)] y está disponible en Abbott Laboratories de Abbott Park, Illinois, como Norvir. El ritonavir es un inhibidor de la proteasa del VIH indicado con otros agentes antirretrovirales para el tratamiento de la infección por VIH. El ritonavir también inhibe el metabolismo del fármaco mediado por P450, así como el sistema de transporte celular de la glicoproteína P (Pgp), lo que resulta en un aumento de las concentraciones de compuesto activo dentro del organismo.
GS-9350 (cobicistat) es un compuesto para usarse como potenciador farmacológico.
En una realización de la presente invención, un compuesto de la Fórmula I se usa en combinación con ritonavir. En una realización, la combinación es una combinación de dosis fija oral. En otra realización, el compuesto de la Fórmula I se formula como una inyección parenteral de acción prolongada y el ritonavir se formula como una composición oral. En una realización, es un kit que contiene el compuesto de la Fórmula I formulado como una inyección parenteral de acción prolongada y ritonavir formulado como una composición oral. En otra realización, el compuesto de la Fórmula I se formula como una inyección parenteral de acción prolongada y el ritonavir se formula como una composición inyectable. En una realización, es un kit que contiene el compuesto de la Fórmula I formulado como una inyección parenteral de acción prolongada y ritonavir formulado como una composición inyectable.
En otra realización de la presente invención, un compuesto de la Fórmula I se utiliza en combinación con GS-9350. En una realización, la combinación es una combinación de dosis fija oral. En otra realización, el compuesto de la Fórmula I se formula como una inyección parenteral de acción prolongada y GS-9350 se formula como una composición oral. En una realización, es un kit que contiene el compuesto de la Fórmula I formulado como una inyección parenteral de acción prolongada y GS-9350 formulado como una composición oral. En otra realización, el compuesto de la Fórmula I se formula como una inyección parenteral de acción prolongada y GS-9350 se formula como una composición inyectable. En una realización, es un kit que contiene el compuesto de la Fórmula I formulado como una inyección parenteral de acción prolongada y GS-9350 formulado como una composición inyectable.
Ejemplos
Los compuestos de la invención de acuerdo con las diversas realizaciones se pueden preparar mediante diversos métodos disponibles en la técnica, que incluyen los de los siguientes esquemas y en los esquemas e información en los ejemplos específicos que siguen. Los químicos expertos en la técnica reconocerán que la química en los ejemplos específicos proporciona métodos que se pueden aplicar de manera análoga para sintetizar muchos de los otros compuestos de la invención. La numeración estructural y la numeración variable que se muestran en los esquemas sintéticos pueden ser distintas de, y no deben confundirse con, la estructura o numeración variable en las reivindicaciones o el resto de la especificación. Las variables en los esquemas pretenden ilustrar solo cómo preparar algunos de los compuestos de la invención. Los Esquemas de reacción 1 y 2 muestran ejemplos de métodos generales que podrían usarse para preparar los compuestos de la invención. A menos que se especifique, los materiales de partida están disponibles comercialmente o sus preparaciones están en la técnica publicada o se pueden preparar usando métodos en la técnica que se han usado para compuestos estrechamente relacionados. Como se muestra en el Esquema de reacción 1 a continuación, la entrada para el paso a son tres componentes, un aminoácido, un anilinoácido y una anilina o heteroaril anilina. Como se muestra, W puede estar ya presente en la entrada de aminoácido para el paso A o como se muestra en la entrada alternativa, la amina se puede enmascarar con un grupo protector tal como, por ejemplo, Boc. Del mismo modo, los sustituyentes J que se encuentran en los materiales de partida de entrada de anilinoácido para la síntesis pueden ser el sustituyente final-G 2 que se encuentra en los compuestos finales en la invención o, alternativamente, J puede ser un halógeno o triflato o similares para usar como un mango para instalar el G2 final como se muestra en el Esquema de Reacción 2. Se muestran condiciones de ejemplo. Los ejemplos reales describen condiciones más detalladas para el paso a. Como se muestra, si se utiliza un grupo protector en el aminoácido, se puede remover como se describe en el paso b y acoplar con un ácido como se muestra en el paso C para dar los compuestos finales de la invención. El Esquema de Reacción 2 muestra un método general para preparar compuestos finales de la invención a través de un boronato G2 adecuado usando un acoplamiento de Suzuki. Los acoplamientos o reactivos alternativos para efectuar la transformación serían familiares para un químico típico. Se debe reconocer que el orden de las reacciones podría cambiarse si se desea, tal como el paso d
Esquema de reacción 2
Las abreviaturas usadas en los esquemas en general siguen las convenciones usadas en la técnica. Algunas abreviaturas químicas específicas usadas en los ejemplos se definen como sigue: “DMF” para N,N-dimetilformamida; "MeOH" para metanol; "Ar" para arilo; "TFA" para ácido trifluoroacético; "BOC" para t-butoxicarbonato, "DMSO" para dimetilsulfóxido; "h" para horas; “rt” para temperatura ambiente o tiempo de retención (el contexto dictará); "min" para minutos; "EtOAc" para acetato de etilo; "THF" para tetrahidrofurano; "Et2O" para éter dietílico; "DMAP" para 4-dimetilaminopiridina; "DCE" para 1,2-dicloroetano; "ACN" para acetonitrilo; "DME" para 1,2-dimetoxietano; "HATU" para (1-[Bis(dimetilamino)metileno]-1H-1,2,3-triazolo[4,5-b]piridinio 3-óxido hexafluorofosfato) "DIEA" para diisopropiletilamina.
Algunas otras abreviaturas como se usan en el presente documento, se definen como sigue: “1 x” para una vez, “2 x” para dos veces, “3 x” para tres veces, “°C” para grados Celsius, “eq” para equivalente o equivalentes, “g” para gramo o gramos, “mg” para miligramo o miligramos, “L” para litro o litros, “mL” para mililitro o mililitros, “|jL” para microlitro o microlitros, “N” para normal, “M” para molar, “mmol” para milimol o milimoles, “min” para minuto o minutos, “h” para hora u horas, “rt” para temperatura ambiente, “RT” para tiempo de retención, “atm” para atmósfera, “psi” para libras por pulgada cuadrada, “conc.” para concentrado, "sat" o "sat”d" para saturado, "MW" para peso molecular, "mp" para punto de fusión, "ee" para exceso enantiomérico, "MS" o "Espectro de masas" para espectrometría de masas, "ESI" para espectroscopia de masas de ionización por electropulverización, "HR" para alta resolución, "HRMS" para espectrometría de masas de alta resolución, "LCMS" para espectrometría de masas de cromatografía líquida, "HPLC" para cromatografía líquida de alta presión, "RP HPLC" para HPLC de fase inversa, "TLC" o "tic" para cromatografía de capa fina, "RMN" para espectroscopía de resonancia magnética nuclear, 1,1 H" para protón, "6" para delta, "s" para singlete, "d" para doblete, "t" para triplete, "q" para cuarteto, "m" para multiplete, "br" para ancho, "Hz" para hercio y "a", "p", "R", "S", "E" y "Z" son designaciones estereoquímicas familiares para un experto en la técnica.
Los siguientes ejemplos se proporcionan solo a modo de ilustración y no se deben interpretar como que limitan el alcance de la invención. La Tabla 1 presenta compuestos adicionales de la invención preparados usando métodos similares. Los siguientes ejemplos que no están comprendidos dentro del alcance de las reivindicaciones anexas se describen en el presente documento solo como referencia.
La estereoquímica absoluta no se determinó en todos los casos. En los ejemplos donde no se ha asignado estereoquímica absoluta, los isómeros o atropisómeros de interconversión lenta que se separaron por cromatografía quiral u otra se etiquetan como "Primero", "Segundo", etc., según su orden de elución de la columna.
N-(1-(3-(4-cloro-3-(N-(4-metoxibencil)metilsulfonamido)-1-metil-1H-indazol-7-il)-7-(2-fluorofenil)-4-oxo-3,4-dihidroquinazolin-2-il)-2-(3,5-difluorofenil)etil)-2-((3bS,4aR)-3-(difluorometil)-5,5-difluoro-3b,4,4a,5-tetrahidro-1H-ciclopropa[3,4]ciclopenta[1,2-c]pirazol-1-il)acetamida
A un vial de reacción seco bajo nitrógeno se adicionó ácido (S)-2-(2-((3bS,4aR)-3-(difluorometil)-5,5-difluoro-3b,4,4a,5-tetrahidro-1H-ciclopropa[3,4]ciclopenta[1,2-c]pirazol-1-il)acetamido)-3-(3,5-difluorofenil)propanoico (30 mg, 0,067 mmol), ácido 3-amino-2'-fluorobifenil-4-carboxílico (15,51 mg, 0,067 mmol) y piridina anhidra (700 pL). La reacción se enjuagó con argón, se trató con fosfito de difenilo (45,5 pL, 0,235 mmol), se tapó y se calentó a 75 °C durante 2 h. Luego, la reacción se trató con N-(7-amino-4-cloro-1-metil-1H-indazol-3-il)-N-(4-metoxibencil)metanosulfonamida (35 mg, 0,089 mmol) y se calentó a 75 °C durante 18 h para obtener el compuesto del título que se usó "tal cual" sin purificación en pasos posteriores. LC/MS m/z = 1019,5 (M H)+: Columna: Waters Aquity UPLC BEH C18, 2,1 mm x 50 mm, 1,7 pm partículas; Fase Móvil A: 100 % de agua con TFA al 0,05 %; Fase Móvil B: 100 % de acetonitrilo con TFA al 0,05 %; Temperatura: 40 °C; gradiente: 2 %B a 98 %B durante 1,5 min, luego una retención de 1,5 min a 100 %B; Flujo: 0,8 mL/min; Detección: UV (220 nm); Tiempo de Retención: 1,73 min.
N-((S)-1-(3-(4-cloro-1-metil-3-(metilsulfonamido)-1H-indazol-7-il)-7-(2-fluorofenil)-4-oxo-3,4-dihidroquinazolin-2-il)-2-(3,5-d ifluorofenil)etil)-2-((3bS,4aR)-3-(difluorometil)-5,5-difluoro-3b,4,4a,5-tetrahidro-1H-ciclopropa[3,4]ciclopenta[1,2-c]pirazol-1-il)acetamida (Ejemplo 2) y Ejemplo 1
A una solución de N-(1-(3-(4-cloro-3-(N-(4-metoxibencil)metilsulfonamido)-1-metil-1H-indazol-7-il)-7-(2-fluorofenil)-4-oxo-3,4-dihidroquinazolin-2-il)-2-(3,5-difluorofenil)etil)-2-((3bS,4aR)-3-(difluorometil)-5,5-difluoro-3b,4,4a,5-tetrahidro-1H-ciclopropa[3,4]ciclopenta[1,2-c]pirazol-1-il)acetamida (68 mg, 0,067 mmol) en diclorometano anhidro (1,0 mL) se adicionó TFA (2 mL, 26,0 mmol). La reacción se tapó, se agitó suavemente durante 5 min, luego se trató con ácido tríflico puro (25 pL, 0,282 mmol) y se dejó reposar a temperatura ambiente durante 30 min. La reacción se trató con ácido tríflico adicional (25 pL, 0,282 mmol) y se dejó reposar a temperatura ambiente durante 1 h. El solvente se removió bajo una corriente suave de nitrógeno, y el residuo se redisolvió en diclorometano (1 mL) y se trató con una solución de N-metilmorfolina al 10 % en diclorometano (3 mL). El solvente se evaporó bajo una corriente suave de nitrógeno y el material crudo se purificó a través de LC/MS preparativa para dar dos fracciones, cada una como una mezcla de dos estereoisómeros.
Ejemplo 1: Primer pico de elución, 4,4 mg. LC/MS m/z = 899,1 (M H)+. Columna: Waters XBridge C18, 2,1 mm x 50 mm, 1,7 pm partículas; Fase Móvil A: 5:95 acetonitrilo:agua con acetato de amonio 10 mM; Fase Móvil B: 95:5 acetonitrilo:agua con acetato de amonio 10 mM; Temperatura: 50 °C; gradiente: 0 %B a 100 %B durante 3 min, luego una retención de 0,75 min a 100 %B; Flujo: 1 mL/min; Detección: MS y UV (220 nm). Tiempo de Retención: 2,3 min.
Ejemplo 2: Segundo pico de elución, 11,2 mg. LC/MS m/z = 899,1 (M H)+. Columna: Waters XBridge C18, 2,1 mm x 50 mm, 1,7 pm partículas; Fase Móvil A: 5:95 acetonitrilo:agua con acetato de amonio 10 mM; Fase Móvil B: 95:5 acetonitrilo:agua con acetato de amonio 10 mM; Temperatura: 50 °C; gradiente: 0 %B a 100 %B durante 3 min, luego una retención de 0,75 min a 100 %B; Flujo: 1 mL/min; Detección: MS y UV (220 nm). Tiempo de Retención: 2,35 min. RMN 1H (500 MHz, DMSO-da, supresión de agua) 69,24 - (m, 1H), 8,32 (d,J =8,2 Hz, 1H), 7,99 (s, 1H), 7,86 (br d,J =1,9 Hz, 1H), 7,78 - 7,69 (m, 2H), 7,62 - 7,53 (m, 1H), 7,49 - 7,40 (m, 3H), 7,10 - 6,76 (m, 2H), 6,67 (br d,J= 6,4 Hz, 2H), 4,70 -4,47 (m, 3H), 3,60 - 2,37 (m), 1,35 (br d,J= 6,1 Hz, 1H), 1,24 (s, 1H), 0,86 (br d,J =7,0 Hz, 1H)
N-(7-am¡no-1-met¡l-1H-¡ndazol-3-¡l)-N-(4-metox¡benc¡l)metanosulfonamida
A una suspens¡ón de N-(7-am¡no-4-cloro-1-met¡l-1H-¡ndazol-3-¡l)-N-(4-metox¡benc¡l)metanosulfonam¡da (100 mg, 0,253 mmol) en MeOH (20 mL) se ad¡c¡onó h¡dróx¡do de palad¡o en carbono (22 mg, 0,157 mmol). La reacc¡ón se enjuagó con n¡trógeno, se tapó y luego se purgó con n¡trógeno durante 10 m¡nutos. La reacc¡ón se agitó a temperatura amb¡ente bajo un balón de H2 durante 18 horas. El catal¡zador se f¡ltró a través de una pequeña almohad¡lla de cel¡te, se lavó b¡en con MeOH y se evaporó a sequedad para dar el compuesto del título, 91 mg, que se usó "tal cual" s¡n pur¡f¡cac¡ón ad¡c¡onal en los pasos poster¡ores. LC/MS m/z = 743,4 (2M+Na): Columna: Waters Aqu¡ty UPLC BEH Cl8, 2,1 mm x 50 mm, 1,7 |jm partículas; Fase Móvil A: 100 % de agua con TFA al 0,05 %; Fase Móvil B: 100 % de acetonitrilo con TFA al 0,05 %; Temperatura: 40 °C; grad¡ente: 2 %B a 98 %B durante 1,5 m¡n, luego una retenc¡ón de 1,5 m¡n a 100 %B; Flujo: 0,8 mL/m¡n; Detecc¡ón: UV (220 nm); T¡empo de Retenc¡ón: 1,31 m¡n.
(S)-(1-(3-(4-cloro-3-(N-(4-metox¡benc¡l)met¡lsulfonam¡do)-1-met¡l-1H-¡ndazol-7-¡l)-7-(2-fluorofen¡l)-4-oxo-3,4-d¡h¡droqu¡nazol¡n-2-¡l)-2-(3,5-d¡fluorofen¡l)et¡l)carbamato deterc-butilo
A un v¡al de reacc¡ón seco bajo n¡trógeno se ad¡c¡onó ác¡do (S)-2-((terc-butox¡carbon¡l)am¡no)-3-(3,5-d¡fluorofen¡l)propano¡co (114 mg, 0,380 mmol), ác¡do 3-am¡no-2'-fluorob¡fen¡l-4-carboxíl¡co (88 mg, 0,380 mmol), N-(7-am¡no-4-cloro-1-met¡l-1H-¡ndazol-3-¡l)-N-(4-metox¡benc¡l)metanosulfonam¡da (150 mg, 0,380 mmol), fosf¡to de d¡fen¡lo (300 jL , 1,550 mmol) y piridina anhidra (1,5 mL). La reacción se lavó bien con nitrógeno y se calentó a 75-80 °C durante 20 h. El solvente se remov¡ó bajo una comente suave de n¡trógeno y el mater¡al crudo se pur¡f¡có por cromatografía en gel de síl¡ce (columna de S¡O2 de 24 g, acetato de et¡lo al 0-100 %: d¡clorometano) para dar el compuesto del título, 309,6 mg. LC/MS m/z = 817,3 (M-55); Columna: Waters Aquity UPLC BEH Cl8, 2,1 mm x 50 mm, 1,7 jm partículas; Fase Móvil A: 100 % de agua con TFA al 0,05 %; Fase Móv¡l B: 100 % de aceton¡tr¡lo con TFA al 0,05 %; Temperatura: 40 °C; grad¡ente: 2 %B a 98 %B durante 1,5 m¡n, luego una retenc¡ón de 1,5 m¡n a 100 %B; Flujo: 0,8 mL/m¡n; Detecc¡ón: UV (220 nm); T¡empo de Retenc¡ón: 1,96 m¡n.
(S)-N-(7-(2-(1-am¡no-2-(3,5-d¡fluorofen¡l)et¡l)-7-(2-fluorofen¡l)-4-oxoqu¡nazol¡n-3(4H)-¡l)-4-cloro-1-met¡l-1H-¡ndazol-3-¡l)metanosulfonam¡da
A una solución de (S)-(1-(3-(4-cloro-3-(N-(4-metoxibencil)metilsulfonamido)-1-metil-1H-indazol-7-il)-7-(2-fluorofenil)-4-oxo-3,4-dihidroquinazolin-2-il)-2-(3,5-difluorofenil)etil)carbamato deterc-butilo(309,6 mg, 0,354 mmol) en diclorometano anhidro (5 mL) se adicionó TFA (15 mL, 195 mmol). La reacción se dejó reposar a temperatura ambiente durante 10 min, se trató con ácido tríflico (160 |jL, 1,802 mmol), se dejó reposar a temperatura ambiente durante 30 min y los compuestos volátiles se removieron bajo una corriente suave de nitrógeno. El residuo se suspendió en diclorometano (10 mL), se inactivó con K2CO3 acuoso saturado (20 mL), se diluyó con acetato de etilo (210 mL) y la capa orgánica se lavó con NaHCO3 acuoso saturado (1x15 mL). La capa acuosa se extrajo de nuevo con acetato de etilo (1x35 mL), las capas orgánicas se combinaron, se lavaron con salmuera (1 x 20 mL), se secaron sobre Na2SO4, se filtraron y se evaporaron hasta sequedad para obtener el compuesto del título, 309,6 mg. LC/MS m/z = 653,2 (M H)+; Columna: Waters Aquity UPLC BEH C18, 2,1 mm x 50 mm, 1,7 jm partículas; Fase Móvil A: 100 % de agua con TFA al 0,05 %; Fase Móvil B: 100 % de acetonitrilo con TFA al 0,05 %; Temperatura: 40 °C; gradiente: 2 %B a 98 %B durante 1,5 min, luego una retención de 1,5 min a 100 %B; Flujo: 0,8 mL/min; Detección: UV (220 nm); Tiempo de Retención: 1,64 min.
(S)-N-(1-(3-(4-cloro-1-metil-3-(metilsulfonamido)-1H-indazol-7-il)-7-(2-fluorofenil)-4-oxo-3,4-dihidroquinazolin-2-il)-2-(3,5-difluorofenil)etil)-2-(3-ciclopropil-1 H-pirazol-1 -il)acetamida (Ejemplo 4 y Ejemplo 3)
A una solución de (S)-N-(7-(2-(1-amino-2-(3,5-difluorofenil)etil)-7-(2-fluorofenil)-4-oxoquinazolin-3(4H)-il)-4-cloro-1-metil-1H-indazol-3-il)metanosulfonamida (50 mg, 0,077 mmol) en DMF anhidra (800 jL ) se le adicionó ácido (3-ciclopropil-1H-pirazol-1 -il)acético (13 mg, 0,078 mmol) y 1-hidroxi-7-azabenzotriazol (4 mg, 0,029 mmol). La reacción se enjuagó con nitrógeno, se trató con N-metilmorfolina (85 jL , 0,773 mmol), EDC (25 mg, 0,130 mmol) y se dejó reposar a temperatura ambiente durante 3 h. La reacción se trató con 7MNH3/MeOH (100 jlit) y la reacción cruda se purificó mediante LC/MS preparativa para obtener dos fracciones, cada una como una mezcla de estereoisómeros pero donde domina un estereoisómero.
Ejemplo 3: Primer pico de elución, 7,0 mg. LC/MS m/z = 801,1 (M H)+. Columna: Waters XBridge C18, 2,1 mm x 50 mm, 1,7 jm partículas; Fase Móvil A: 5:95 acetonitrilo:agua con acetato de amonio 10 mM; Fase Móvil B: 95:5 acetonitrilo:agua con acetato de amonio 10 mM; Temperatura: 50 °C; gradiente: 0 %B a 100 %B durante 3 min, luego una retención de 0,75 min a 100 %B; Flujo: 1 mL/min; Detección: MS y UV (220 nm). Tiempo de Retención: 2,22 min.
Ejemplo 4: Segundo pico de elución, 26,3 mg. LC/MS m/z = 801,1 (M H)+. Columna: Waters XBridge C18, 2,1 mm x 50 mm, 1,7 jm partículas; Fase Móvil A: 5:95 acetonitrilo:agua con acetato de amonio 10 mM; Fase Móvil B: 95:5 acetonitrilo:agua con acetato de amonio 10 mM; Temperatura: 50 °C; gradiente: 0 %B a 100 %B durante 3 min, luego una retención de 0,75 min a 100 %B; Flujo: 1 mL/min; Detección: MS y UV (220 nm). Tiempo de Retención: 2,32 min. RMN 1H (500 MHz, DMSO-d6, supresión de agua) ó 8,86 (br d, J = 8,2 Hz, 1H), 8,32 (br d, J = 8,2 Hz, 1H), 7,99 (s, 1H), 7,85 (br d, J = 8,2 Hz, 1H), 7,77 - 7,67 (m, 2H), 7,57 (br d, J = 6,1 Hz, 1H), 7,48 - 7,39 (m, 3H), 7,26 (s, 1H), 7,01 (br t,J =9,3 Hz, 1H), 6,70 (br d,J =7,3 Hz, 2H), 5,84 (s, 1H), 4,61 (br t,J =9,3 Hz, 1H), 4,42 - 4,35 (m, 1H), 4,32 - 4,22 (m, 1H), 3,59 (s), 3,46 - 2,95 (m), 2,23 (br d, J = 5,2 Hz, 1H), 1,73 (br d,J = 1,9Hz, 1H), 0,73 (br d,J = 1,9Hz, 2H), 0,51 (br s, 2H)
N-((S)-1-(3-(4-cloro-1-metil-3-(metilsulfonamido)-1H-indazol-7-il)-7-(2-fluorofenil)-4-oxo-3,4-dihidroquinazolin-2-il)-2-(3,5-d ifluorofenil)etil)-2-((3bS,4aR)-3-(difluorometil)-5,5-difluoro-3b,4,4a,5-tetrahidro-1H-ciclopropa[3,4]ciclopenta[1,2-c]pirazol-1-il)acetamida (Ejemplo 6) y Ejemplo 5
A un vial de reacción seco bajo nitrógeno se adicionó ácido (S)-N-(7-(2-(1-amino-2-(3,5-difluorofenil)etil)-7-(2-fluorofenil)-4-oxoquinazolin-3(4H)-il)-4-cloro-1-metil-1H-indazol-3-il)metanosulfonamida (168 mg, 0,257 mmol), ácido 2-((3bS,4aR)-3-(difluorometil)-5,5-difluoro-3b,4,4a,5-tetrahidro-1H-ciclopropa[3,4]ciclopenta[1,2-c]pirazol-1-il)acético (68,0 mg, 0,257 mmol), 1-hidroxi-7-azabenzotriazol (10 mg, 0,073 mmol) y DMF anhidro (2 mL). La reacción se enjuagó con nitrógeno, se trató con N-metilmorfolina (225 pL, 2,046 mmol), EDC (84 mg, 0,438 mmol) y se agitó a temperatura ambiente durante 18 h. La reacción se trató con NH3/MeOH 7 M (100 pL) y la reacción cruda se purificó mediante LC/MS preparativa para obtener dos eluidos.
Ejemplo 5: Primer pico de elución, 14,7 mg. LC/MS m/z = 899,1 (M H)+. Columna: Waters XBridge C18, 2,1 mm x 50 mm, 1,7 pm partículas; Fase Móvil A: 5:95 acetonitrilo:agua con acetato de amonio 10 mM; Fase Móvil B: 95:5 acetonitrilo:agua con acetato de amonio 10 mM; Temperatura: 50 °C; gradiente: 0 %B a 100 %B durante 3 min, luego una retención de 0,75 min a 100 %B; Flujo: 1 mL/min; Detección: MS y UV (220 nm). Tiempo de Retención: 2,45 min.
Ejemplo 6: Segundo pico de elución, 43,5 mg. LC/MS m/z = 899,1 (M H)+. Columna: Waters XBridge C18, 2,1 mm x 50 mm, 1,7 pm partículas; Fase Móvil A: 5:95 acetonitrilo:agua con acetato de amonio 10 mM; Fase Móvil B: 95:5 acetonitrilo:agua con acetato de amonio 10 mM; Temperatura: 50 °C; gradiente: 0 %B a 100 %B durante 3 min, luego una retención de 0,75 min a 100 %B; Flujo: 1 mL/min; Detección: MS y UV (220 nm). Tiempo de Retención: 2,49 min. La cromatografía analítica SCF (columna Chiralpak IC, 25 % 2-propanol, DEA al 0,1 % en CO2, 15000 kPa (150bar), 220/254nm) de este eluido indica >95 % de pureza quiral.
ácido 2-(1-ciclopropil-3,5-dimetil-1H-pirazol-4-il)acético
A un vial de presión seca bajo nitrógeno se adicionó éster terc-butílico de ácido (3,5-dimetil-1H-pirzol-4-il)acético (250 mg, 1,189 mmol) y DMSO anhidro (2 mL). La reacción se lavó abundantemente con argón y luego se trató con terc-butóxido de potasio, 1,0 M en THF (1,2 mL, 1,200 mmol). La reacción se agitó a TA bajo flujo de argón durante 4 min, luego la reacción se trató con bromuro de ciclopropilo (300 pL, 3,74 mmol) y se tapó inmediatamente. El vial se calentó en un baño de aceite a 150 °C. Después de enfriar, el material crudo se purificó por HPLC preparativa: Condiciones de LC variadas (10-100 % de B durante 15 minutos, 20 tiempo de ejecución total; solvente B 95 % de acetonitrilo/10 mM de acetato de amonio agua, Waters X-Bridge Prep OBD C1830x100 mm, 5 micras, UV a 220 nm, 4 x inyecciones de 0,5 mL en DMSO; Rt 9,9 min) para dar 24 mg de un residuo blanquecino después de la concentración bajo vacío. Se adicionó TFA (4 mL) al residuo y se agitó a TA durante 30 min. Después de la concentración bajo una corriente de nitrógeno, se obtuvieron 18 mg de ácido 2-(1-ciclopropil-3,5-dimetil-1H-pirazol-4-il)acético como un residuo y se usó tal cual para la siguiente reacción. LC/MS m/z = 195,0 (M+1)+. Columna: Waters Aquity UPLC BEH Cl8, 2,1 mm x 50 mm, 1,7 pm partículas; Fase Móvil A: 100 % de agua con TFA al 0,05 %; Fase Móvil B: 100 % de acetonitrilo : agua con TFA al 0,05 %; Temperatura: 40 °C; gradiente: 2 %B a 98 %B durante 1,5 min, luego una retención de 1,5 min a 100 %B; Flujo: 0,8 mL/min; Detección: UV (220 nm); Tiempo de Retención: 1,13 min.
N-(7-bromo-4-cloro-1-metil-1H-indazol-3-il)metanosulfonamida
A una solución de 7-bromo-4-cloro-1-metil-1H-indazol-3-amina (1,40 g, 5,37 mmol) en DCM (30 mL) se adicionó Base de Hunig (3,75 mL, 21,5 mmol) y luego la reacción se enfrió en un baño de hielo y se adicionó cloruro de metanosulfonilo (1,26 mL, 16,1 mmol). La mezcla de reacción se agitó a esta temperatura durante 1 h (se formó precipitado). La mezcla luego se diluyó con diclorometano (100 mL) y se lavó con agua, HCl 1 M y salmuera, se secó (Na2SÜ4), se filtró y se concentróin vacuo.El residuo se tomó en EtOH (30 ml) y 10 ml de 20 % de NaOH acuoso La mezcla resultante se calentó con una pistola de calor hasta que se convirtió en una solución homogénea y se agitó a ta durante 30 min. La mezcla se diluyó con agua (80 mL) y se acidificó con HCl 1 N (60 mL). El precipitado se filtró, se lavó con agua y se secóin vacuopara obtener el producto del título (1,5 g) como un sólido blanquecino RMN 1H (500 MHz, CDCI3)57,48 (d,J =7,9 Hz, 1H), 7,24 (br s, 1H), 6,95 (d,J =7,9 Hz, 1H), 4,38 (s, 3H), 3,42 (s, 3H). LC/MS (M H)+ = 337,80.
N-(7-bromo-4-cloro-1-metil-1H-indazol-3-il)-N-(4-metoxibencil)metanosulfonamida
A una mezcla de N-(7-bromo-4-cloro-1-metil-1H-indazol-3-il)metanosulfonamida (1,3 g, 3,84 mmol) y 1-(clorometil)-4-metoxibenceno (0,625 mL, 4,61 mmol) en DMF (30 mL) se adicionó carbonato de cesio (1,626 g, 4,99 mmol) y la mezcla se calentó a 80 °C durante 2 h. La mezcla se vertió en agua (100 mL) y se extrajo con EtOAc (50 mL, 2x). La capa orgánica combinada se lavó con salmuera, se secó sobre MgSO4, se filtró y concentróin vacuo.El residuo se purificó por Biotage (0-35 % de EtOAc-hexanos) para obtener el producto del título (1,5 g) como una espuma blanca. RMN 1H (500 MHz, CDCI3)57,44 (d,J =7,9 Hz, 1H), 7,31 (d,J =8,5 Hz, 2H), 6,99 (d,J =7,9 Hz, 1H), 6,84 (d,J =8,5 Hz, 2H), 4,99 (br s, 1H), 4,76 (br s, 1H), 4,40 (s, 3H), 3,80 (s, 3H), 3,01 (s, 3H).
N-(7-amino-4-cloro-1-metil-1H-indazol-3-il)-N-(4-metoxibencil)metanosulfonamida
Siguiendo la referencia: Andersen, Jacobet al, Synlett2005_(14), 2209-2213. A una mezcla de N-(7-bromo-4-cloro-1-metil-1H-indazol-3-il)-N-(4-metoxibencil)metano sulfonamida (600,0 mg, 1,308 mmol), yoduro de cobre(I) (49,8 mg, 0,262 mmol), ascorbato de sodio (518 mg, 2,62 mmol) y (1R,2R)-N1,N2-dimetilciclohexan-1,2-diamina (46,5 mg, 0,327 mmol) en NMP (10 mL) se adicionó una solución de azida de sodio (255 mg, 3,92 mmol) en agua (2,0 mL). Luego, la mezcla se selló y se calentó en un sistema de microondas a 120 °C durante 2,5 h. Luego, la mezcla se filtró a través de una almohadilla de Celite y la almohadilla se lavó con EtOAc. El filtrado se vertió en agua (100 mL) y se extrajo con EtOAc (50 mL, 2x). La capa orgánica combinada se lavó con salmuera, se secó sobre MgSO4, se filtró y evaporóin vacuo.El residuo se purificó por Biotage (EtOAc al 5-100 %/hexanos) para dar el producto del título (400 mg) como un sólido blanquecino. RMN 1H (400 MHz, CDCI3) ó 7,33 - 7,29 (m, 2H), 6,89 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 6,85 - 6,79 (m, 2H), 6,48 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 5,11 (br.s, 1H), 4,81 (br.s, 1H), 4,30 (s, 3H), 3,80 (br s, 2H), 3,79 (s, 3H), 2,99 (s, 3H). LC/MS (M H)+ = 395,00.
7-bromo-4-cloro-1H-indazol-3-amina
Una solución de 3-bromo-6-cloro-2-fluorobenzonitrilo (1,50 g, 6,40 mmol) en etanol (12,80 ml) en un vial de microondas se trató con hidrazina (1,3 mL, 40,6 mmol), la mezcla se calentó a 120 °C en un reactor de microondas durante 35 min. La mezcla de reacción (sólido amarillo pálido) se tomó en acetato de etilo, se lavó con agua, salmuera, se secó sobre Na2SO4 y se concentró. El residuo se tomó en metanol (justo lo suficiente para disolverlo), se adicionó algo de DCM, luego se adicionaron hexanos hasta que se formó un precipitado. Se sopló aire en la mezcla para remover parte del DCM. La suspensión se filtró y se secó por succión para dar un sólido esponjoso blanquecino (1,5 g). RMN 1H (500 MHz, DMSO-d6) ó 12,51-12,05 (m, 1H), 7,44 (d, J = 7,9 Hz, 1H), 6,87 (d, J = 7,9 Hz, 1H), 5,33 (s, 2H).
2-(7-bromo-4-cloro-1 H-indazol-3-il)i soindolina-1,3-diona
Se adicionó anhídrido Itálico (1,352 g, 9,13 mmol) a una solución de 7-bromo-4-cloro-1H-indazol-3-amina (1,5 g, 6,09 mmol) en Dioxano (20 mL) en un vial de microondas y se calentó a 150 °C durante 2 h en un reactor de microondas. La mezcla de reacción se concentró. El sólido beige se purificó en gel de sílice (220 g, columna Isco) usando acetato de etilo al 0-40 % en hexanos. Las fracciones deseadas se concentraron para dar un sólido rosa claro (1,2 g). RMN 1H (500 MHz, DMSO-d6) ó 14,57-14,29 (m, 1H), 8,14-8,08 (m, 2H), 8,05 - 7,99 (m, 2H), 7,76 - 7,72 (m, 1H), 7,26-7,21 (m, 1H). LC/MS: m/z = 377,9 [M+2H]+.
2-(7-bromo-4-cloro-1-ciclopropil-1H-indazol-3-il)isoindolin-1,3-diona
Se cargó un matraz de fondo redondo con 2-(7-bromo-4-cloro-1H-indazol-3-il)isoindolina-1,3-diona (0,988 g, 2,62 mmol), ácido ciclopropilborónico (0,676 g, 7,87 mmol), carbonato de sodio (0,834 g, 7,87 mmol), acetato de cobre (II) (0,477 g, 2,62 mmol) y 2,2'-bipiridina (0,410 g, 2,62 mmol) que se suspendieron en DCE (26,2 ml), se lavaron con nitrógeno y se calentaron a 80 °C durante 6 h. La mezcla de reacción se filtró y concentró. El residuo se purificó en sílice (columna Isco de 220 g) usando acetato de etilo al 0-40 % en hexanos. Las fracciones deseadas se concentraron para dar un sólido amarillo pálido (0,52 g). LC/MS: m/z = 415,8 [M H]+.
7-bromo-4-cloro-1-ciclopropil-1H-indazol-3-amina
Se agitó una mezcla de 2-(7-bromo-4-cloro-1-ciclopropil-1H-indazol-3-il)isoindolina-1,3-diona (0,92 g, 2,208 mmol) e hidrato de hidrazina (0,54 mL, 11,04 mmol) en etanol (18,40 mL)/ THF (18,40 mL) a temperatura ambiente durante 3 h y se concentró. El residuo se disolvió en DMSO y se purificó en gel de sílice (columna Isco de 120 g) usando acetato de etilo al 10-100 %. La fracción deseada se concentró para dar un sólido color amarillo pálido (0,5 g). RMN 1H (500 MHz, CDCI3) 67,47 - 7,36 (m, 1H), 6,83 - 6,70 (m, 1H), 4,62 - 4,40 (m, 2H), 3,89 - 3,74 (m, 1H), 1,35-1,30 (m, 2H), 1,16 - 1,11 (m, 2H).
N-(7-bromo-4-cloro-1-ciclopropil-1H-indazol-3-il)metanosulfonamida
A una solución de 7-bromo-4-cloro-1-ciclopropil-1H-indazol-3-amina (0,250 g, 0,872 mmol) en DCM (4,4 mL) se adicionó DIPEA (0,610 ml, 3,49 mmol) luego la reacción se enfrió en un baño de hielo y se adicionó cloruro de metanosulfonilo (0,14 ml, 1,745 mmol). La mezcla de reacción se agitó a esta temperatura durante 1 h (se formó precipitado). La mezcla luego se diluyó con diclorometano (10 mL) y se lavó con agua, HCl 1 M y salmuera, se secó (Na2SO4), se filtró y se concentróin vacuopara dar un sólido amarillo claro. El residuo se tomó en EtOH (10 mL) y 5 mL de 20 % de NaOH. acuoso La mezcla resultante se calentó con una pistola de calor hasta que se convirtió en una solución homogénea y se agitó a temperatura ambiente durante 30 min. La mezcla se diluyó con agua (20 mL) y se acidificó con HCl 2 M y los precipitados resultantes se recolectaron por filtración para obtener el producto deseado como un sólido blanquecino (0,27 g). RMN 1H (500 MHz, CDCla) 67,55 - 7,42 (m, 1H), 7,26 - 7,14 (m, 1H), 7,06 - 6,87 (m, 1H), 4,16 - 3,96 (m, 1H), 3,51 -3,32 (m, 3H), 1,43 - 1,38 (m, 2H), 1,24 - 1,17 (m, 2H).
N-(7-bromo-4-cloro-1-ciclopropil-1H-indazol-3-il)-N-(4-metoxibencil)metanosulfonamida
Se adicionó cloruro de 4-metoxibencilo (0,120 ml, 0,889 mmol) a una mezcla de N-(7-bromo-4-cloro-1-ciclopropil-1H-indazol-3-il)metanosulfonamida (0,27 g, 0,740 mmol) y CS2CO3 (0,483 g, 1,481 mmol) en DMF (5,3 ml). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante la noche. La mezcla se diluyó con acetato de etilo, se lavó con salmuera, se secó sobre Na2SO4 y se concentró. El residuo se purificó en sílice (columna Isco de 24 g) usando acetato de etilo al 0-60 % en hexanos. Las fracciones deseadas se concentraron para dar un aceite viscoso incoloro (0,38 g). LC/MS: m/z = 484 [M H]+.
N-(4-cloro-1-ciclpropil-7-((difenilmetilen)amino)-1H-indazol-3-il)-N-(4-metoxibencil)metanosulfonamida
Una mezcla de N-(7-bromo-4-cloro-1-ciclopropil-1H-indazol-3-il)-N-(4-metoxibencil)metanosulfonamida (0,36 g, 0,743 mmol), difenilmetanimina (0,137 ml, 0,819 mmol), PdOAc2 (8,34 mg, 0,037 mmol), R-(+)-BINAP (0,069 g, 0,111 mmol) y CS2CO3 (0,363 g, 1,114 mmol) en Dioxano (7,43 ml) se desgasificó durante 5 min y se calentó en un microondas a 120 °C durante 2 h. La mezcla de reacción se filtró a través de Celite y se concentró. El residuo se purificó en gel de sílice (columna Isco de 80 g) usando acetato de etilo al 0-30 %, las fracciones deseadas se concentraron para dar un sólido amarillo brillante (0,28 g). RMN 1H (400 MHz, CDCI3) 67,87 - 7,76 (m, 2H), 7,58 - 7,32 (m, 7H), 7,26 - 7,20 (m, 2H), 7,16 - 7,10 (m, 2H), 6,85 - 6,79 (m, 1H), 6,75 - 6,69 (m, 1H), 6,09 - 6,01 (m, 1H), 5,04 - 4,61 (m, 2H), 4,18 - 4,08 (m, 1H), 3,80 (s, 1H), 3,84 - 3,74 (m, 1H), 3,01 - 3,00 (m, 1H), 2,97 (s, 1H), 1,24 - 1,15 (m, 2H), 0,95 - 0,84 (m, 2H). LC/MS: m/z = 585,2 [M H]+.
N-(7-amino-4-cloro-1-ciclopropil-1H-indazol-3-il)-N-(4-metoxibencil)metanosulfonamida
A una solución amarilla brillante de N-(4-cloro-1-ciclopropil-7-((difenilmetilen)amino)-1H-indazol-3-il)-N-(4-metoxibencil)metanosulfonamida (0,284 g, 0,485 mmol) en THF (4,9 ml) se le adicionó HCl (1,2 ml, 4,85 mmol) y agua (0,044 ml, 2,427 mmol). La solución de color naranja oscuro resultante se agitó a temperatura ambiente durante 2 h y se concentró. El residuo se tomó en acetato de etilo, se lavó con 2 M K3PO4, se secó sobre MgSO4 y se concentró. El residuo se purificó en sílice (columna Isco de 80 g) usando acetato de etilo al 0-60 % en hexanos. Las fracciones deseadas se concentraron para dar un sólido espumoso rosa (0,1 g). RMN 1H (400 MHz, CDCI3) 67,26 (br d, J = 2,8 Hz, 2H), 6,93 -6,88 (m, 1H), 6,83 - 6,77 (m, 2H), 6,52 - 6,44 (m, 1H), 5,12 - 4,89 (m, 1H), 4,82 - 4,62 (m, 1H), 3,95 - 3,87 (m, 1H), 3,79 (s, 3H), 3,67 - 3,48 (m, 2H), 2,98 (s, 3H), 1,43 - 1,36 (m, 2H), 1,30 - 1,30 (m, 1H), 1,20 (br dd, J = 7,2, 1,4 Hz, 2H). LC/MS: m/z = 420,9 [M H]+.
7-bromo-4-cloro-1-isopropil-1H-indazol-3-amina
Se adicionó metóxido de sodio (0,54 g, 9,47 mmol) a una solución de 3-bromo-6-cloro-2-fluorobenzonitrilo (0,5 g, 2,133 mmol) y clorhidrato de isopropil hidrazina (0,524 g, 4,73 mmol) en etanol (5 mL), la mezcla se calentó a 120 °C en un reactor de microondas durante 35 min. La mezcla de reacción (sólido amarillo pálido) se tomó en acetato de etilo, se lavó con agua, salmuera, se secó sobre Na2SO4 y se concentró. El residuo se purificó en gel de sílice (columna Isco de 40 g) usando acetato de etilo al 5-100 % en hexanos. Las fracciones deseadas se concentraron para dar un sólido marrón claro (0,29 g). RMN 1H (500 MHz, CDCI3) ó 7,30 (s, 1H), 6,76 - 6,56 (m, 1H), 4,73 - 4,32 (m, 3H), 1,65 (d, J = 6,8 Hz, 6H). LC/MS: m/z = 290,0 [M H]+.
N-(7-bromo-4-cloro-1-isopropil-1H-indazol-3-il)metanosulfonamida
A una solución de 7-bromo-4-cloro-1-isopropil-1H-indazol-3-amina (0,159 g, 0,551 mmol) en CH2Cl2 (2 mL) se adicionó DIPEA (0,385 mL, 2,204 mmol) luego la reacción se enfrió en un baño de hielo y se adicionó cloruro de metanosulfonilo (0,19 g, 1,653 mmol). La mezcla de reacción se agitó a esta temperatura durante 1 h (se formó precipitado). La mezcla de reacción luego se diluyó con diclorometano (10 mL) y se lavó con agua, HCl 1 M y salmuera, se secó (Na2SÜ4), se filtró y se concentró. El residuo se purificó en sílice (columna Isco de 24 g). Las fracciones deseadas se concentraron para dar un sólido amarillo claro (RMN sugiere una bis-sulfonación). El residuo se tomó en EtOH (4 mL) y 2 mL de NaOH al 20 % acuoso La mezcla resultante se calentó con una pistola de calor hasta que se convirtió en una solución homogénea y se agitó a ta durante 30 min. La mezcla de reacción se diluyó con agua (5 mL) y se acidificó con HCl 2 M (60 mL). La mezcla turbia resultante se extrajo con DCM, se secó sobre Na2SO4 y se concentró para dar el producto deseado como un sólido rosa (0,12 g). RMN 1H (500 MHz, CDCla) ó 7,53 - 7,38 (m, 1H), 7,01 (d, J = 7,7 Hz, 1H), 6,72 (s, 1H), 5,45 - 5,29 (m, 1H), 3,16 (s, 3H), 1,66 (d, J = 6,5 Hz, 6H). LC/MS: m/z = 366,0 [M H]+.
N-(7-bromo-4-cloro-1-isopropil-1H-indazol-3-il)-N-(4-metoxibencil)metanosulfonamida
Se adicionó cloruro de 4-metoxibencilo (0,07 ml, 0,524 mmol) a una mezcla de N-(7-bromo-4-cloro-1-isopropil-1H-indazol-3-il)metanosulfonamida (0,16 g, 0,436 mmol) y CS2CO3 (0,284 g, 0,873 mmol) en DMF (3,1 ml). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante la noche, luego, se diluyó con acetato de etilo, se lavó con salmuera, se secó sobre Na2SO4 y se concentró. El residuo se purificó en sílice (columna Isco de 24 g) usando acetato de etilo al 0-60 % en hexanos. Las fracciones deseadas se concentraron para dar un sólido blanco (0,18 g). LC/MS: m/z = 486,2 [M H]+.
N-(4-cloro-7-((difenilmetilen)amino)-1-isopropil-1H-indazol-3-il)-N-(4-metoxibencil)metanosulfonamida
Una mezcla de N-(7-bromo-4-cloro-1-isopropil-1H-indazol-3-il)-N-(4-metoxibencil)metanosulfonamida (0,181 g, 0,372 mmol), difenilmetanimina (0,074 g, 0,410 mmol), PdOAc2 (4,17 mg, 0,019 mmol), R-(+)-BINAP (0,035 g, 0,056 mmol) y CS2CO3 (0,182 g, 0,558 mmol) en Dioxano (3,7 mL) se desgasificó durante 5 min y se calentó en el microondas a 120 °C durante 2 h. La mezcla de reacción se purificó en sílice (columna Isco de 40 g) usando 0-40 % de acetato de etilo en hexanos. Las fracciones deseadas se concentraron para dar un sólido amarillo brillante (0,14 g). LC/MS: m/z = 587,4 [M H]+.
N-(7-amino-4-cloro-1-isopropil-1H-indazol-3-il)-N-(4-metoxibencil)metanosulfonamida
A una solución amarilla brillante de N-(4-cloro-7-((difenilmetilen)amino)-1-isopropil-1H-indazol-3-il)-N-(4-metoxibencil)metanosulfonamida (0,14 g, 0,232 mmol) en THF (2,316 ml) se le adicionó HCl (0,6 ml, 2,316 mmol) y agua (0,02 ml, 1,158 mmol) (fue ligeramente exotérmico a ta). La solución de color naranja oscuro resultante se agitó a temperatura ambiente durante 2 h (se convirtió en una solución de color amarillo claro). La mezcla de reacción se concentró y el residuo se tomó en acetato de etilo, se lavó con 2 M K3PO4, se secó sobre MgSO4 y se concentró. El residuo se purificó en sílice (columna Isco de 24 g) usando acetato de etilo al 0-40 % en hexanos. Las fracciones deseadas se concentraron para dar un sólido pegajoso blanquecino (66 mg). LC/MS: m/z = 423,2 [M H]+.
N-(7-bromo-4-cloro-1-(2,2-difluoroetil)-1H-indazol-3-il)metanosulfonamida
A una botella a presión de 100 mL bajo N2 se adicionó N-(4-cloro-1-(2,2-difluoroetil)-7-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-1H-indazol-3-il)metanosulfonamida (0,4 g 0,918 mmol) y Metanol (16,8 mL). La suspensión resultante se trató luego con una solución de bromuro de cobre(II) (0,619 g, 2,77 mmol) disuelta en agua (5,1 mL). La reacción se selló y se colocó en un baño de aceite y se calentó a 80 °C durante 10 h. La mezcla de reacción se diluyó con agua y se extrajo con EtOAc, se secó con MgSO4, se filtró y se concentró para producir un sólido marrón. El residuo se purificó en sílice (columna Isco de 40 g) usando acetato de etilo al 0-50 % en hexanos. Las fracciones deseadas se concentraron para dar un sólido rosa claro (0,3 g). RMN 1H (500 MHz, CDCI3) 67,60 - 7,49 (m, 1H), 7,48 - 7,36 (m, 1H), 7,08 - 6,94 (m, 1H), 6,40 - 5,99 (m, 1H), 5,25 - 5,04 (m, 2H), 3,51 - 3,35 (m, 3H). LC/MS: m/z = 387,7[M H]+.
N-(7-bromo-4-cloro-1-(2,2-difluoroetil)-1H-indazol-3-il)ciclopropanosulfonamida
A una botella a presión de 100 mL bajo N2 se adicionó N-(4-cloro-1-(2,2-difluoroetil)-7-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-1H-indazol-3-il)ciclopropanosulfonamida (1,9 g, 4,12 mmol) y Metanol (34 mL). La suspensión resultante se trató luego con una solución de bromuro de cobre(II) (2,78 g, 12,43 mmol) disuelta en agua (10 mL). La reacción se selló y colocó en un baño de aceite y se calentó a 80 °C durante 10 h. La mezcla de reacción se diluyó con agua y extrajo con EtOAc, secó con MgSO4, filtró y luego concentró para dar un sólido rosa claro (1,71 g, utilizado tal cual). RMN 1H (400 MHz, CDCI3) 67,61 - 7,49 (m, 1H), 7,44-7,35 (m, 1H), 7,02 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 6,37-5,98 (m, 1H), 5,26-5,07 (m, 2H), 3,07-2,91 (m, 1H), 1,45-1,37 (m, 2H), 1,18-1,06 (m, 2H). LC/MS: m/z = 414,0[M H]+.
N-(7-bromo-4-cloro-1-(2,2-difluoroetil)-1H-indazol-3-il)-N-(4-metoxibencil)metanosulfonamida
Se adicionó cloruro de 4-metoxibencilo (0,250 ml, 1,853 mmol) a una mezcla de N-(7-bromo-4-cloro-1-(2,2-difluoroetil)-1 H-indazol-3-il)metanosulfonamida (0,6 g, 1,544 mmol) y CS2CO3 (1,006 g, 3,09 mmol) en DMF (6,2 mL). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante la noche. La mezcla se diluyó con acetato de etilo, se lavó con salmuera, se secó sobre Na2SO4 y se concentró. El residuo se purificó en sílice (columna Isco de 80 g) usando acetato de etilo al 0-60 % en hexanos. Las fracciones deseadas se concentraron para dar un aceite amarillo viscoso (0,73 g). LC/MS: m/z = 507,9 [M H]+.
N-(7-bromo-4-cloro-1-(2,2-difluoroetil)-1H-indazol-3-il)-N-(4-metoxibencil)ciclopropanosulfonamida
Se adicionó cloruro de 4-metoxibencilo (0,668 ml, 4,95 mmol) a una mezcla de N-(7-bromo-4-cloro-1-(2,2-difluoroetil)-1H-indazol-3-il)ciclopropanosulfonamida (1,71 g, 4,12 mmol) y CS2CO3 (2,69 g, 8,25 mmol) en DMF (16,50 mL). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante la noche. La mezcla se diluyó con acetato de etilo, se lavó con salmuera, se secó sobre Na2SO4 y se concentró. El residuo se purificó en sílice (columna Isco de 220 g) usando acetato de etilo al 0 60 % en hexanos. Las fracciones deseadas se concentraron para dar un sólido blanco pegajoso. RMN 1H (400 MHz, CDCI3) ó 7,51 - 7,44 (m, 1H), 7,27 - 7,23 (m, 2H), 7,06 - 7,0 (m, 1H), 6,80 - 6,73 (m, 2H), 6,24 - 5,88 (m, 1H), 5,37 - 4,82 (m, 4H), 3,79 - 3,72 (m, 3H), 2,69 - 2,58 (m, 1H), 1,24 - 1,13 (m, 2H), 1,08 - 0,99 (m, 2H). LC/MS: m/z = 535,7 [M+2H]+.
N-(4-cloro-1-(2,2-difluoroetil)-7-((difenilmetilen)amino)-1H-indazol-3-il)-N-(4-metoxibencil)metanosulfonamida
Se desgasificó una mezcla de N-(7-bromo-4-cloro-1-(2,2-difluoroetil)-1H-indazol-3-il)-N-(4-metoxibencil)metanosulfonamida (0,73 g, 1,435 mmol), difenilmetanimina (0,27 ml, 1,583 mmol), PdOAc2 (0,016 g, 0,072 mmol), R-(+)-BINAP (0,134 g, 0,215 mmol) y CS2CO3 (0,701 g, 2,152 mmol) en Dioxano (14,4 mL) durante 5 min y se calentó (bloque de calentamiento) a 95 °C durante 2 h. La mezcla de reacción se purificó en gel de sílice (columna Isco de 220 g) usando 0-40 % de acetato de etilo, las fracciones deseadas se concentraron para dar un sólido amarillo brillante (0,74 g). LC/MS: m/z = 609,1 [M H]+.
N-(4-cloro-1-(2,2-difluoroetil)-7-((difenilmetilen)amino)-1H-indazol-3-il)-N-(4-metoxibencil)ciclopropanosulfonamida
Una mezcla de N-(7-bromo-4-cloro-1-(2,2-difluoroetil)-1H-indazol-3-il)-N-(4-metoxibencil)ciclopropanosulfonamida (0,83 g, 1,552 mmol), difenilmetanimina (0,287 ml, 1,712 mmol), PdOAc2 (0,017 g, 0,078 mmol), R-(+)-BINAP (0,145 g, 0,233 mmol) y CS2CO3 (0,758 g, 2,328 mmol) en Dioxano (13 mL) se desgasificó durante 5 min y se calentó en un microondas a 120 °C durante 2 h. La mezcla de reacción se filtró a través de Celite y se concentró. El residuo se purificó en gel de sílice (columna Isco de 220 g) usando acetato de etilo al 0-30 %, las fracciones deseadas se concentraron para dar un sólido amarillo brillante (0,85 g). LC/MS: m/z = 635,3 [M H]+.
N-(7-amino-4-cloro-1-(2,2-difluoroetil)-1H-indazol-3-il)-N-(4-metoxibencil)metanosulfonamida
A una solución amarilla brillante de N-(4-cloro-1-(2,2-difluoroetil)-7-((difenilmetilen)amino)-1H-indazol-3-il)-N-(4-metoxibencil)metanosulfonamida (0,74 g, 1,215 mmol) en THF (12,15 ml) se le adicionó HCl (3 mL, 12,15 mmol) y agua (0,11 mL, 6,07 mmol) (fue ligeramente exotérmica a ta). La solución de color naranja oscuro resultante se agitó a temperatura ambiente durante 2 h (se convirtió en una solución de color amarillo claro). La mezcla de reacción se concentró y el residuo se tomó en acetato de etilo, se lavó con 2 M K3PO4, se secó sobre MgSO4 y se concentró. El residuo se purificó en sílice (columna Isco de 80 g) usando acetato de etilo al 0-60 % en hexanos. Las fracciones deseadas se concentraron para dar un sólido espumoso marrón (0,48 g).
N-(7-amino-4-cloro-1-(2,2-difluoroetil)-1H-indazol-3-il)-N-(4-metoxibencil)ciclopropanosulfonamida
Preparada de acuerdo con el procedimiento general descrito para N-(7-amino-4-cloro-1-(2,2-difluoroetil)-1H-indazol-3-il)-N-(4-metoxibencil)metanosulfonamida usando N-(4-cloro-1-(2,2-difluoroetil)-7-((difenilmetilen)amino)-1H-indazol-3-il)-N-(4-metoxibencil)ciclopropanosulfonamida. LC/MS: m/z = 471,1 [M H]+.
(S)-(1-(7-bromo-3-(6-isopropilpiridin-3-il)-4-oxo-3,4-dihidroquinazolin-2-il)-2-(3,5-difluorofenil)etil)carbamato de tercbutilo
Una mezcla de ácido (S)-2-((terc-butoxicarbonil)amino)-3-(3,5-difluorofenil)propanoico (1,00 g, 3,32 mmol), ácido 2-amino-4-bromobenzoico (0,717 g, 3,32 mmol) y fosfito de difenilo (2,1 mL, 11 mmol) en piridina (15 mL) se selló y se calentó con irradiación de microondas a 70 °C durante 2 h. La reacción se dejó enfriar a ta y luego se adicionó 6-isopropilpiridin-3-amina (0,497 g, 3,65 mmol) y la solución de reacción se calentó a 70 °C durante 2 h. La mezcla de reacción se concentró y el residuo se repartió entre agua (250 mL) y EtOAc (50 mL). El componente orgánico se lavó con 1,5 M K3PO4 y salmuera, se secó (MgSO4), se filtró y concentró. El residuo se purificó por FCC (cartucho de gel de sílice de 120 g, EtOAc-hexanos al 0-35 %) para dar el compuesto del título (940 mg) como una espuma blanquecina. Tiempo de retención LC/MS = 1,57 min; m/z = 599,3, 601,3 (1:1) [M H]+. Columna: Acquity BEH 2,1 x 50 mm, 1,7 pm; Fase Móvil A: TFA al 0,1 % en 10:90 acetonitrilo:agua; Fase Móvil B: TFA al 0,1 % en 90:10 acetonitrilo:agua; Temperatura: 40 °C; gradiente: 0-100 % B durante 1,5 min, luego una retención de 0,5 min a 100 % B; Velocidad de flujo: 1,0 mL/min; Detección: UV a 220 nm.
(S)-(1-(7-ciano-3-(6-isopropilpiridin-3-il)-4-oxo-3,4-dihidroquinazolin-2-il)-2-(3,5-difluorofenil)etil)carbamato de terc-butilo
Una mezcla de (S)-(1-(7-bromo-3-(6-isopropilpiridin-3-il)-4-oxo-3,4-dihidroquinazolin-2-il)-2-(3,5-difluorofenil)etil)carbamato de terc-butilo (300 mg, 0,500 mmol), cianuro de zinc (41 mg, 0,35 mmol), t-BuXPhos Pd G3 (20 mg, 0,025 mmol), THF (2 mL) y agua (8 mL) se enjuagó in vacuo con nitrógeno (3X), se selló y se calentó con irradiación de microondas a 60 °C durante 2 h. La mezcla de reacción se repartió entre agua (50 mL) y EtOAc (25 mL). El componente orgánico se lavó con salmuera (MgSO4), se filtró y se concentró bajo presión reducida. El residuo se purificó por FCC (cartucho de gel de sílice de 80 g, EtOAc-hexanos al 0-40 %) para dar el compuesto del título (152 mg) como una espuma blanca y el material de partida recuperado (110 mg). Tiempo de retención de LC/MS = 1,47 min; m/z = 546,35 [M h ]+. Columna: Acquity BEH 2,1 x 50 mm, 1,7 pm; Fase Móvil A: TFA al 0,1 % en 10:90 acetonitrilo:agua; Fase Móvil B: TFA al 0,1 % en 90:10 acetonitrilo:agua; Temperatura: 40 °C; gradiente: 0-100 % B durante 1,5 min, luego una retención de 0,5 min a 100 % B; Velocidad de flujo: 1,0 mL/min; Detección: UV a 220 nm.
(S)-2-(1-amino-2-(3,5-difluorofenil)etil)-7-bromo-3-(6-isopropilpiridin-3-il)quinazolin-4(3H)-ona
A una solución de (S)-(1-(7-bromo-3-(6-isopropilpiridin-3-il)-4-oxo-3,4-dihidroquinazolin-2-il)-2-(3,5-difluorofenil)etil)carbamato de terc-butilo (50 mg, 0,083 mmol) en d Cm (2,5 mL) se adicionó HCl 4 M en 1,4-dioxano (0,42 mL, 1,7 mmol). La solución amarilla clara resultante se agitó a temperatura ambiente durante 2 h. La mezcla de reacción se concentró para obtener una sal de HCl del compuesto del título (48 mg) como un sólido blanco. Este material se usó sin purificación adicional. Tiempo de retención LC/MS = 1,11 min; m/z = 499,2, 501,2 (1:1) [M H]+. Columna: Acquity BEH 2,1 x 50 mm, 1,7 pm; Fase Móvil A: TFA al 0,1 % en 10:90 acetonitrilo:agua; Fase Móvil B: TFA al 0,1%en 90:10 acetonitrilo:agua; Temperatura: 40 °C; gradiente: 0-100 % B durante 1,5 min, luego una retención de 0,5 min a 100 % B; Velocidad de flujo: 1,0 mL/min; Detección: UV a 220 nm.
N-((S)-1-(7-bromo-3-(6-isopropilpiridin-3-il)-4-oxo-3,4-dihidroquinazolin-2-il)-2-(3,5-difluorofenil)etil)-2-((3bS,4aR)-3-(difluorometil)-5,5-difluoro-3b,4,4a,5-tetrahidro-1H-ciclopropa[3,4]ciclopenta[1,2-c]pirazol-1-il)acetamida
A una solución de una sal de HCl de (S)-2-(1-amino-2-(3,5-difluorofenil)etil)-7-bromo-3-(6-isopropilpiridin-3-il)quinazolin-4(3H)-ona (48 mg, 0,084 mmol), ácido 2-((3bS,4aR)-3-(difluorometil)-5,5-difluoro-3b,4,4a,5-tetrahidro-1H-ciclopropa[3,4]ciclopenta[1,2-c]pirazol-1-il)acético (26,6 mg, 0,101 mmol) y HATU (47,8 mg, 0,126 mmol) en DMF (1,4 mL) se adicionó N,N-diisopropiletilamina (0,088 mL, 0,50 mmol) y la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 2 h. El material crudo se purificó mediante LC/MS preparativa (XBridge Cl8 , 19 x 200 mm, partículas de 5 pm; Fase móvil A: 5:95 acetonitrilo: agua con acetato de amonio 10 mM; Fase Móvil B: 95:5 acetonitrilo: agua con acetato de amonio 10 mM; Gradiente: 43-83 % B durante 20 minutos, luego una retención de 5 minutos a 100 % B; Flujo: 20 mL/min) para dar el compuesto del título (47,5 mg) como una mezcla de estereoisómeros. QC-ACN-AA-XB (Pureza: 100,0 %; RT: 2,41min; Obs. Aductos: [M H]; Obs. Masas: 745,05).
(S)-(2-(3,5-difluorofenil)-1-(3-(6-isopropilpiridin-3-il)-4-oxo-7-(1H-tetrazol-5-il)-3,4-dihidroquinazolin-2-il)etil)carbamato de terc-butilo
Se selló una mezcla de reacción de (S)-(1-(7-c¡ano-3-(6-¡soprop¡lp¡r¡d¡n-3-¡l)-4-oxo-3,4-d¡h¡droqu¡nazol¡n-2-¡l)-2-(3,5-d¡fluorofen¡l)et¡l)carbamato de terc-but¡lo (28 mg, 0,051 mmol) y az¡da de tr¡but¡lestaño (0,03 mL, 0,1 mmol) en tolueno (1,5 mL) y se calentó con ¡rrad¡ac¡ón de m¡croondas a 130 °C durante 2 h y luego a 150 °C otras 2 h. La mezcla de reacc¡ón se concentró y el res¡duo se ut¡l¡zó s¡n pur¡f¡cac¡ón ad¡c¡onal. T¡empo de retenc¡ón de LC/MS = 1,33 m¡n; m/z = 589,35 [M H]+. Columna: Acquity BEH 2,1 x 50 mm, 1,7 pm; Fase MóvilA:TFA al 0,1%en 10:90 acetonitrilo:agua; Fase Móvil B: TFA al 0,1 % en 90:10 aceton¡tr¡lo:agua; Temperatura: 40 °C; grad¡ente: 0-100 % B durante 1,5 m¡n, luego una retenc¡ón de 0,5 m¡n a 100 % B; Veloc¡dad de flujo: 1,0 mL/m¡n; Detecc¡ón: UV a 220 nm.
(S)-2-(1-am¡no-2-(3,5-d¡fluorofen¡l)et¡l)-3-(6-¡soprop¡lp¡r¡d¡n-3-¡l)-7-(1H-tetrazol-5-¡l)qu¡nazol¡n-4(3H)-ona
A una soluc¡ón de (S)-(2-(3,5-d¡fluorofen¡l)-1-(3-(6-¡soprop¡lp¡r¡d¡n-3-¡l)-4-oxo-7-(1H-tetrazol-5-¡l)-3,4-d¡h¡droqu¡nazol¡n-2-¡l)et¡l)carbamato de terc-butílo (30 mg, 0,051 mmol) en DCM (0,5 mL) se ad¡c¡onó TFA (0,16 mL, 2,0 mmol) y la mezcla de reacc¡ón se ag¡tó a temperatura amb¡ente durante la noche. La mezcla de reacc¡ón se concentró y el res¡duo se trató con HCl 2 M en éter y se reconcentró (2X). Los sól¡dos resultantes se tr¡turaron con Et2Ü, se secaron bajo vacío para obtener la sal HCl del compuesto del título (29 mg) como un sól¡do amar¡llo br¡llante. Este mater¡al se usó para el s¡n pur¡f¡cac¡ón ad¡c¡onal. T¡empo de retenc¡ón de LC/MS = 1,02 m¡n; m/z = 489,35 [M H]+. Columna: Acquity B<e>H 2,1 x 50 mm, 1,7 pm; Fase Móv¡l A: TFA al 0,1 % en 10:90 aceton¡tr¡lo:agua; Fase Móv¡l B: TFA al 0,1 % en 90:10 aceton¡tr¡lo:agua; Temperatura: 40 °C; grad¡ente: 0-100 % B durante 1,5 m¡n, luego una retenc¡ón de 0,5 m¡n a 100 % B; Veloc¡dad de flujo: 1,0 mL/m¡n; Detecc¡ón: UV a 220 nm.
2-((3bS,4aR)-3-(d¡fluoromet¡l)-5,5-d¡fluoro-3b,4,4a,5-tetrah¡dro-1H-c¡clopropa[3,4]c¡clopenta[1,2-c]p¡razol-1-¡l)-N-((S)-2-(3,5-d¡fluorofen¡l)-1-(3-(6-¡soprop¡lp¡r¡d¡n-3-¡l)-4-oxo-7-(1H-tetrazol-5-¡l)-3,4-d¡h¡droqu¡nazol¡n-2-¡l)et¡l)acetam¡da (Ejemplo 7)
A una soluc¡ón de una sal de HCl de ác¡do (S)-2-(1-am¡no-2-(3,5-d¡fluorofen¡l)et¡l)-3-(6-¡soprop¡lp¡r¡d¡n-3-¡l)-7-(1H-tetrazol-5-¡l)qu¡nazol¡n-4(3H)-ona (29 mg, 0,052 mmol), 2-((3bS,4aR)-3-(d¡fluoromet¡l)-5,5-d¡fluoro-3b,4,4a,5-tetrah¡dro-1H-c¡clopropa[3,4]c¡clopenta[1,2-c]p¡razol-1-¡l)acét¡co (16 mg, 0,062 mmol) y HATU (30 mg, 0,077 mmol) en DMF (1 mL) se le ad¡c¡onó N,N-d¡¡soprop¡let¡lam¡na (0,054 mL, 0,31 mmol), y la mezcla de reacc¡ón se ag¡tó a temperatura amb¡ente durante 2 h. El material crudo se purificó mediante LC/MS preparativa (Columna: XBridge Cl8, 19 x 200 mm, 5 pm partículas; Fase Móv¡l A: 5:95 aceton¡tr¡lo: agua con acetato de amon¡o 10 mM; Fase Móv¡l B: 95:5 aceton¡tr¡lo: agua con acetato de amon¡o 10 mM; Grad¡ente: 28-68 % B durante 20 m¡nutos, luego una retenc¡ón de 4 m¡nutos a 100 % B; Flujo: 20 mL/m¡n.) para dar el compuesto del título (13,9 mg) como un sól¡do tostado. QC-ACN-TFA-XB (Pureza: 98,2 %; RT: 1,96 m¡n; Obs. Aductos: [M H]; Obs. Masas: 735,18).
(S)-(1-(7-bromo-3-(4-ciclopropilfenil)-4-oxo-3,4-dihidroquinazolin-2-il)-2-(3,5-difluorofenil)etil)carbamato de terc-butilo
Una mezcla de ácido (S)-2-((terc-butoxicarbonil)amino)-3-(3,5-difluorofenil)propanoico (1,00 g, 3,32 mmol), ácido 2-amino-4-bromobenzoico (0,717 g, 3,32 mmol) y fosfito de difenilo (2,12 mL, 11,0 mmol) en piridina (15 mL) se selló y calentó con irradiación de microondas a 70 °C durante 2 h. La mezcla de reacción se dejó enfriar a temperatura ambiente, se trató con 4-ciclopropilanilina (0,486 g, 3,65 mmol) y luego se volvió a sellar y se calentó a 70 °C durante 2 h. La mezcla de reacción se concentró y el residuo se repartió entre agua (250 mL) y EtOAc (50 mL). El componente orgánico se lavó con ácido cítrico al 5 % y salmuera, se secó sobre MgSO4, se filtró y concentróin vacuo.El residuo se purificó por FCC (cartucho de gel de sílice de 120 g, EtOAc-hexanos al 0-20 %) para obtener el compuesto del título crudo (1,98 g) como un sólido blanco que se usó sin purificación adicional. Tiempo de retención LC/MS = 1,74 min; m/z = 596,30, 598,25 (1:1) [M H]+. Columna: Acquity BEH 2,1 x 50 mm, 1,7 pm; Fase MóvilA:TFA al 0,1%en 10:90 acetonitrilo:agua; Fase Móvil B: TFA al 0,1 % en 90:10 acetonitrilo:agua; Temperatura: 40 °C; gradiente: 0-100 % B durante 1,5 min, luego una retención de 0,5 min a 100 % B; Velocidad de flujo: 1,0 mL/min; Detección: UV a 220 nm.
(S)-2-(1-amino-2-(3,5-difluorofenil)etil)-7-bromo-3-(4-ciclopropilfenil)quinazolin-4(3H)-ona
Una solución de (S)-(1-(7-bromo-3-(4-ciclopropilfenil)-4-oxo-3,4-dihidroquinazolin-2-il)-2-(3,5-difluorofenil)etil)carbamato de terc-butilo crudo (1,98 g) y cloruro de hidrógeno 4 M en 1,4-dioxano (16,6 ml, 66,4 mmol) se agitó a ta durante la noche. La mezcla de reacción se concentróin vacuoy se destiló azeotrópicamente con DCM para obtener un sólido blanquecino. Este sólido blanco se trituró con Et2O y se secóin vacuopara dar una sal HCl del compuesto del título (687 mg) como un polvo blanco. Este material se usó sin purificación adicional. Tiempo de retención LC/MS = 1,30 min; m/z = 496,20, 498,25 (1:1) [M H]+. Columna: Acquity BEH 2,1 x 50 mm, 1,7 pm; Fase Móvil A: TFA al 0,1 % en 10:90 acetonitrilo:agua; Fase Móvil B: TFA al 0,1 % en 90:10 acetonitrilo:agua; Temperatura: 40 °C; gradiente: 0-100 % B durante 1,5 min, luego una retención de 0,5 min a 100 % B; Velocidad de flujo: 1,0 mL/min; Detección: UV a 220 nm.
N-((S)-1-(7-bromo-3-(4-ciclopropilfenil)-4-oxo-3,4-dihidroquinazolin-2-il)-2-(3,5-difluorofenil)etil)-2-((3bS,4aR)-3-(difluorometil)-5,5-difluoro-3b,4,4a,5-tetrahidro-1H-ciclopropa[3,4]ciclopenta[1,2-c]pirazol-1-il)acetamida
A una solución de una sal de HCl de (S)-2-(1-am¡no-2-(3,5-d¡fluorofen¡l)et¡l)-7-bromo-3-(4-c¡cloprop¡lfen¡l)qu¡nazol¡n-4(3H)-ona (23 mg, 0,040 mmol), ác¡do 2-((3bS,4aR)-3-(d¡fluoromet¡l)-5,5-d¡fluoro-3b,4,4a,5-tetrah¡dro-1H-c¡clopropa[3,4]c¡clopenta[1,2-c]p¡razol-1-¡l)acét¡co (13 mg, 0,048 mmol) y HATU (23 mg, 0,061 mmol) en DMF (0,8 mL) se ad¡c¡onó N,N-d¡¡soprop¡let¡lam¡na (0,042 mL, 0,242 mmol), y la mezcla de reacc¡ón se agitó a temperatura amb¡ente durante 2 h. El material crudo se purificó mediante LC/MS preparativa (Columna: XBridge C18, 19 x 200 mm, 5 pm partículas; Fase Móv¡l A: 5:95 aceton¡tr¡lo: agua con acetato de amon¡o 10 mM; Fase Móv¡l B: 95:5 aceton¡tr¡lo: agua con acetato de amon¡o 10 mM; Grad¡ente: 53-93 % B durante 20 m¡nutos, luego una retenc¡ón de 4 m¡nutos al 100 %) B; Flujo: 20 mL/m¡n.) para dar el compuesto del título (23,7 mg) como un sól¡do. QC-ACN-AA-XB (Pureza: 100,0 %; RT: 2,52 m¡n; Obs. Aductos: [M H]; Obs. Masas: 742,04). RMN 1H (500 MHz, MeOH-d4) ó 8,11 (d,J =8,5 Hz, 1H), 8,00 (d, .J = 1,8 Hz, 1H), 7,74 (dd, .J = 8,4, 1,7 Hz, 1H), 7,35 - 7,27 (m, 3H), 7,09 (dd, .J = 7,9, 1,8 Hz, 1H), 6,79 - 6,73 (m, 1H), 6,70 (t,Jhf =54,6 Hz, 1H), 6,40 (br d, .J = 6,1 Hz, 2H), 4,84 (d, .J = 16,5 Hz, 1H), 4,76 (d,J= 16,5 Hz, 1H), 3,21 (dd, J = 13,9, 4,7 Hz, 1H), 2,88 (dd, J = 14,0, 9,2 Hz, 1H), 2,50 - 2,41 (m, 2H), 2,12 - 2,03 (m, 1H), 1,39 (q,J =6,9 Hz, 1H), 1,13 - 1,01 (m, 3H), 0,82 (td, J = 4,9, 2,1 Hz, 2H). Nota: Se desconoce un protón al¡fát¡co para. RMN 19F (471 MHz, MeOH - d4) ó - 82,3 (d, J = 256,1 Hz, IF), - 105,2 (d, J = 256,1 Hz, IF), - 111,8 (s, 2F), - 113,1 (d,J = 313,3 Hz, IF), -114,5 (d,J =313,3 Hz, IF).
N-(4-cloro-1-(2,2-d¡fluoroet¡l)-7-(4,4,5,5-tetramet¡l-1,3,2-d¡oxaborolan-2-¡l)-1H-¡ndazol-3-¡l)metanosulfonam¡da
Esquema de reacc¡ón s¡ntét¡co general:
Paso-1: Síntes¡s de 3-bromo-6-cloro-2-fluorobenzaldehído 2
Esquema de reacción:
A una solución agitada de 1-bromo-4-cloro-2-fluorobenceno (200 g, 0,955 mol, 1,0 equiv.) en THF anhidro (2,0 L) se adicionó diisopropilamida de litio 2,0 M (LDA) en THF (620 mL, 1,24 mol, 1,3 equiv.) a -50 °C, la mezcla de reacción se dejó a -20 °C y se agitó durante 1 h. Luego se volvió a enfriar a -50 °C y se adicionó lentamente DMF (184,8 mL, 2,48 mol, 2,6 equiv.) a la misma temperatura. La mezcla se dejó a 0 °C y se agitó durante 30-45 min. Después de que se completó la reacción (monitoreada por TLC), se inactivó con la adición lenta de agua enfriada con hielo (2,0 L); luego se diluyó con acetato de etilo (2,0 L) y se agitó durante 15 min a temperatura ambiente. La capa orgánica se separó y la capa acuosa se extrajo con acetato de etilo (2 x 1,0 L). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con agua (2 x 1,0 L); HCl 1,0 N (1,0 L) y solución de NaCl al 15 % (2,0 L). La capa orgánica se secó sobre Na2SO4 anhidro y se concentróbajo vacío.El sólido crudo resultante se usó directamente para el siguiente paso sin purificación adicional. Rendimiento: 210,0 g, 93 % (78 % reportado). RMN 1H (400 MHz, CDCI3): ó 10,39 (d,J =0,8 Hz, 1H), 7,69 (dd,Ji = 12Hz,J2 =8,8 Hz, 1H), 7,19 (dd,Ji =1,2 Hz,J2 =8,4 Hz, 1H).
Paso-2: Síntesis de 3-bromo-6-cloro-2-fluorobenzonitrilo
A una solución de 3-bromo-6-cloro-2-fluorobenzaldehído (210,0 g, 0,89 mol, 1,0 equiv.) en agua (2,1 L) se cargó con ácido hidroxilamina-O-sulfónico (175,15 g, 1,55 mol, 1,75 equiv.) a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se calentó a 50 °C y se agitó durante 18 h. Después de completar la reacción (el progreso de la reacción se monitoreó mediante TLC), se enfrió a temperatura ambiente y se agitó durante 1-1,5 h. Los sólidos se filtraron y se lavaron con agua. El sólido húmedo se secó a 50 °C bajovacíodurante 12-15 h para obtener el 3-bromo-6-cloro-2-fluorobenzonitrilo crudo como un sólido; que se puede usar directamente para la siguiente reacción sin purificación adicional. Rendimiento: 190,0 g, 91 % (92 % reportado). RMN 1H (400 MHz, CDCI3): 57,50 (dd,Ji =7,1 Hz,J2= 8,6 Hz, 1H), 7,15 (dd,Ji =1,4 Hz,J2 =8,7 Hz, 1H).
Paso-3: Síntesis de 7-bromo-4-cloro-1H-indazol-3-amina
A una solución agitada de 3-bromo-6-cloro-2-fluorobenzonitrilo (10,0 g, 0,043 mol, 1,0 equiv.) en etanol (50 mL) se adicionó hidrato de hidrazina (10,42 mL, 0,21 mol, 5,0 equiv.) a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se calentó a 110°C y se agitó durante 15 h. Una vez completada la reacción (monitoreada por TLC), se enfrió a temperatura ambiente y se adicionó agua (100 mL) y se agitó durante 1 h a temperatura ambiente. Los sólidos obtenidos se filtraron y lavaron con agua (100 mL). El sólido húmedo se secóbajo vacíoa 50 °C durante 12-15 horas. El sólido crudo se purificó por cromatografía en columna (eluyendo con 10 % EA/Hexanos a 40 % EA/Hexanos) para obtener 7-Bromo-4-cloro-ÍH-indazol-3-amina como un sólido blanco opaco. Rendimiento: 8,4 g, 80 %; RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6):ó12,21 (bs, 1H), 7,41 (d,J =7,8 Hz, 1H), 6,84 (d,J =7,8 Hz, 1H), 5,34 (bs, 2H) ppm.
Paso-4: Síntesis de 7-bromo-4-cloro-1-(2,2-difluoroetil)-1H-indazol-3-amina
A una solución agitada de 7-bromo-4-cloro-li7-indazol-3-amina (2,0 g, 8,16 mmol, 1,0 equiv.), en THF seco (20 mL) a 0 °C se adicionó tBuOK (1,20 g, 10,61 mmol, 1,3 equiv.) en porciones. Después de agitarse durante 10 min a 0 °C, se adicionó trifluorometanosulfonato de 2,2-difluoroetilo (1,92 g, 8,98 mmol, 1,10 equiv.) lentamente a la misma temperatura. Luego se elevó lentamente a temperatura ambiente y se agitó durante 2 horas. Después de completar la reacción (monitoreada por TLC), se diluyó con agua enfriada con hielo (20 mL) y MTBE (40 mL). La capa orgánica se separó, se lavó con agua (2 x 20 mL), se secó sobre Na2SO4, se filtró y concentróin vacuo.La purificación cromatográfica en columna (eluyendo con EA al 5 %/hexanos a EA al 10 %/hexanos) de este crudo condujo a 7-Bromo-4-cloro-1-(2,2-difluoroetil)-1H-indazol-3-amina como un sólido amarillo claro. Rendimiento: 1,8 g, 71 %;. RMN 1H (400 MHz, DMsO-d6):57,53 (d,J =8,0 Hz, 1H), 6,94 (d,J =8,0 Hz, 1H), 6,30 (tt,J i =3,9 Hz,J2 =7,7 Hz,J3 =55,2 Hz, 1H), 5,61 (s, 2H), 4,92 (td,J i =3,8 Hz, J2 = 14,1 Hz, 2H).
Paso-5: Síntesis de W-(7-bromo-4-cloro-1-(2,2-difluoroetil)-1H-indazol-3-il)metano Sulfonamida
A una solución agitada de 7-bromo-4-cloro-1-(2,2-difluoroetil)-li7-indazol-3-amina (0,5 g, 1,61 mmol, 1,0 equiv.) en DCM seco (5 mL) se adicionó DIPEA (0,84 mL, 4,83 mmol, 3,0 equiv.) y DMAP (0,98 mg, 0,08 mmol, 0,05 equiv.). Después de agitarse durante 10-15 min, la mezcla de reacción se enfrió a 0 °C y se adicionó lentamente cloruro de metanosulfonilo (0,38 mL, 4,83 mmol, 3,0 equiv.). Luego se agitó a temperatura ambiente durante 2 h. Una vez completada la reacción (monitoreada por TLC), se diluyó con DCM (2x10 mL) y agua (10 mL). La capa orgánica se separó y se lavó con agua (2x10 mL), salmuera (5 mL), se secó sobre Na2SO4, se filtró y concentróin vacuo.El residuo obtenido se disolvió en etanol (8 mL) y se adicionó con una solución de NaOH 10 N (10 mL). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 2 h. Después de la remoción de uno de los dos grupos mesilo (monitoreado por TLC), se diluyó con agua (10 mL) y acidificó con HCl 1,0 N (pH-2-3). Los sólidos obtenidos se filtraron, se lavaron con agua y se secaron bajovacío.La purificación cromatográfica en columna (eluyendo con EA al 20 %/hexanos a EA al 40 %/hexanos) de este material crudo obtuvo la W-(7-bromo-4-cloro-1-(2,2-difluoroetil)-li7-indazol-3-il)metano sulfonamida pura como un sólido amarillo claro. Rendimiento: 0,40 g, 64 %.
N-(7-bromo-4-cloro-1-(2,2-difluoroetil)-1H-indazol-3-il)-N-(4-metoxibencil)metanosulfonamida
Se adicionó cloruro de 4-metoxibencilo (0,250 ml, 1,853 mmol) a una mezcla de N-(7-bromo-4-cloro-1-(2,2-difluoroetil)-1H-indazol-3-il)metanosulfonamida (0,600 g, 1,54 mmol) y CS2CO3 (1,006 g, 3,09 mmol) en DMF (6,2 ml). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante la noche. La mezcla se diluyó con acetato de etilo, se lavó con salmuera, se secó sobre Na2SO4 y se concentró. El residuo se purificó en sílice (columna Isco de 80 g) usando acetato de etilo al 0-60 % en hexanos para dar un aceite amarillo viscoso (0,73 g). RMN 1H (400 MHz, CDCI3)57,54 - 7,48 (m, 1H), 7,25 - 7,21 (m, 2H), 7,10 - 7,04 (m, 1H), 6,83 - 6,77 (m, 2H), 6,26 - 5,92 (m, 1H), 5,43 - 5,28 (m, 1H), 5,08 - 4,91 (m, 2H), 4,83 - 4,69 (m, 1H), 3,80 - 3,76 (m, 3H), 3,03 - 2,98 (m, 3H). LC/MS: m/z = 531,9 [M+Na]+.
N-(4-cloro-1-(2,2-difluoroetil)-7-((difenilmetilen)amino)-1H-indazol-3-il)-N-(4-metoxibencil)metanosulfonamida
Una mezcla de N-(7-bromo-4-cloro-1-(2,2-difluoroetil)-1H-indazol-3-il)-N-(4-metoxibencil)metanosulfonamida (0,73 g, 1,435 mmol), difenilmetanimina (0,266 mL, 1,583 mmol), PdOAc2(0,016 g, 0,072 mmol), R-(+)-BINAP (0,134 g, 0,215 mmol) y CS2CO3 (0,701 g, 2,152 mmol) en Dioxano (14,4 mL) se desgasificó durante 5 min y se calentó (bloque de calentamiento) a 95 °C durante 2 h, se filtró a través de un tapón de Celite y se concentró. El residuo se purificó en gel de sílice (columna Isco de 220 g) usando acetato de etilo al 0-40 %, las fracciones deseadas se concentraron para dar un sólido amarillo brillante (0,74 g). LC/MS: m/z = 609,1 [M H]+.
N-(7-amino-4-cloro-1-(2,2-difluoroetil)-1H-indazol-3-il)-N-(4-metoxibencil)metanosulfonamida
A una solución amarilla brillante de N-(4-cloro-1-(2,2-difluoroetil)-7-((difenilmetilen)amino)-1H-indazol-3-il)-N-(4-metoxibencil)metanosulfonamida (0,74 g, 1,215 mmol) en THF (12 mL) se le adicionó HCl (3,0 mL, 12 mmol) y agua (0,11 mL) (fue ligeramente exotérmico a ta). La solución de color naranja oscuro resultante se agitó a temperatura ambiente durante 2 h, momento en el que se convirtió en una solución de color amarillo claro. La mezcla de reacción se concentró y el residuo se tomó en acetato de etilo, se lavó con 2 M K3PO4, se secó sobre MgSO4 y se concentró. El residuo se purificó en sílice (columna Isco de 80 g) usando acetato de etilo al 0-60 % en hexanos. Las fracciones deseadas se concentraron para dar un sólido espumoso marrón (0,48 g). LC/MS: m/z = 445,1 [M H]+.
N-(7-amino-4-cloro-1-(2,2-difluoroetil)-1H-indazol-3-il)-N-(4-metoxibencil)metanosulfonamida
A una solución amarilla brillante de N-(4-cloro-1-(2,2-difluoroetil)-7-((difenilmetilen)amino)-1H-indazol-3-il)-N-(4-metox¡benc¡l)metanosulfonamida (0,74 g, 1,215 mmol) en THF (12,15 ml) se le ad¡c¡onó HCl (3 mL, 12,15 mmol) y agua (0,11 mL, 6,07 mmol) (fue ligeramente exotérmica a ta). La solución de color naranja oscuro resultante se agitó a temperatura ambiente durante 2 h (se convirtió en una solución de color amarillo claro). La mezcla de reacción se concentró y el residuo se tomó en acetato de etilo, se lavó con 2 M K3PO4, se secó sobre MgSÜ4 y se concentró. El residuo se purificó en sílice (columna Isco de 80 g) usando acetato de etilo al 0-60 % en hexanos. Las fracciones deseadas se concentraron para dar un sólido espumoso marrón (0,48 g).
N-(7-bromo-4-cloro-1-(2,2-difluoroetil)-1H-indazol-3-il)metanosulfonamida
A una botella a presión de 100 mL bajo N2 se adicionó N-(4-cloro-1-(2,2-difluoroetil)-7-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-1H-indazol-3-il)metanosulfonamida (0,4 g, 0,918 mmol) y Metanol (16,8 mL). La suspensión resultante se trató luego con una solución de bromuro de cobre(II) (0,619 g, 2,77 mmol) disuelta en agua (5,1 mL). La reacción se selló y se colocó en un baño de aceite y se calentó a 80 °C durante 10 h. La mezcla de reacción se diluyó con agua y se extrajo con EtOAc, se secó con MgSO4, se filtró y se concentró para producir un sólido marrón. El residuo se purificó en sílice (columna Isco de 40 g) usando acetato de etilo al 0-50 % en hexanos. Las fracciones deseadas se concentraron para dar un sólido rosa claro (0,3 g). RMN 1H (500 MHz, CDCI3) ó 7,60 - 7,49 (m, 1H), 7,48 - 7,36 (m, 1H), 7,08 - 6,94 (m, 1H), 6,40 - 5,99 (m, 1H), 5,25 - 5,04 (m, 2H), 3,51 - 3,35 (m, 3H). LC/MS: m/z = 387,7[M H]+.
N-(7-bromo-4-cloro-1-(2,2-difluoroetil)-1H-indazol-3-il)ciclopropanosulfonamida
A una botella a presión de 100 mL bajo N2 se adicionó N-(4-cloro-1-(2,2-difluoroetil)-7-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-1H-indazol-3-il)ciclopropanosulfonamida (1,9 g, 4,12 mmol) y Metanol (34 mL). La suspensión resultante se trató luego con una solución de bromuro de cobre(II) (2,78 g, 12,43 mmol) disuelta en agua (10 mL). La reacción se selló y colocó en un baño de aceite y se calentó a 80 °C durante 10 h. La mezcla de reacción se diluyó con agua y extrajo con EtOAc, secó con MgSO4, filtró y luego concentró para dar un sólido rosa claro (1,71 g, utilizado tal cual). RMN 1H (400 MHz, CDCI3)ó7,61 - 7,49 (m, 1H), 7,44 - 7,35 (m, 1H), 7,02 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 6,37 - 5,98 (m, 1H), 5,26 - 5,07 (m, 2H), 3,07 - 2,91 (m, 1H), 1,45 - 1,37 (m, 2H), 1,18 - 1,06 (m, 2H). LC/MS: m/z = 414,0[M H]+.
N-(7-bromo-4-cloro-1-(2,2-difluoroetil)-1H-indazol-3-il)-N-(4-metoxibencil)metanosulfonamida
Se adicionó cloruro de 4-metoxibencilo (0,250 ml, 1,853 mmol) a una mezcla de N-(7-bromo-4-cloro-1-(2,2-difluoroetil)-1 H-indazol-3-il)metanosulfonamida (0,6 g, 1,544 mmol) y CS2CO3 (1,006 g, 3,09 mmol) en DMF (6,2 mL). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante la noche. La mezcla se diluyó con acetato de etilo, se lavó con salmuera, se secó sobre Na2SO4 y se concentró. El residuo se purificó en sílice (columna Isco de 80 g) usando acetato de etilo al 0-60 % en hexanos. Las fracciones deseadas se concentraron para dar un aceite amarillo viscoso (0,73 g). LC/MS: m/z = 507,9 [M H]+.
N-(7-bromo-4-cloro-1-(2,2-difluoroetil)-1H-indazol-3-il)-N-(4-metoxibencil)ciclopropanosulfonamida
Se adicionó cloruro de 4-metoxibencilo (0,668 ml, 4,95 mmol) a una mezcla de N-(7-bromo-4-cloro-1-(2,2-difluoroetil)-1H-indazol-3-il)ciclopropanosulfonamida ( 1,71 g, 4,12 mmol) y CS2CO3 (2,69 g, 8,25 mmol) en DMF (16,50 mL). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante la noche. La mezcla se diluyó con acetato de etilo, se lavó con salmuera, se secó sobre Na2SO4 y se concentró. El residuo se purificó en sílice (columna Isco de 220 g) usando acetato de etilo al 0 60 % en hexanos. Las fracciones deseadas se concentraron para dar un sólido blanco pegajoso. RMN 1H (400 MHz, CDCI3) 67,51 - 7,44 (m, 1H), 7,27 - 7,23 (m, 2H), 7,06 - 7,0 (m, 1H), 6,80 - 6,73 (m, 2H), 6,24 - 5,88 (m, 1H), 5,37 - 4,82 (m, 4H), 3,79 - 3,72 (m, 3H), 2,69 - 2,58 (m, 1H), 1,24 - 1,13 (m, 2H), 1,08 - 0,99 (m, 2H). LC/MS: m/z = 535,7 [M+2H]+.
N-(4-cloro-1-(2,2-difluoroetil)-7-((difenilmetilen)amino)-1H-indazol-3-il)-N-(4-metoxibencil)metanosulfonamida
Se desgasificó una mezcla de N-(7-bromo-4-cloro-1-(2,2-difluoroetil)-1H-indazol-3-il)-N-(4-metoxibencil)metanosulfonamida (0,73 g, 1,435 mmol), difenilmetanimina (0,27 ml, 1,583 mmol), PdOAc2 (0,016 g, 0,072 mmol), R-(+)-BINAP (0,134 g, 0,215 mmol) y CS2CO3 (0,701 g, 2,152 mmol) en Dioxano (14,4 mL) durante 5 min y se calentó (bloque de calentamiento) a 95 °C durante 2 h. La mezcla de reacción se purificó en gel de sílice (columna Isco de 220 g) usando 0-40 % de acetato de etilo, las fracciones deseadas se concentraron para dar un sólido amarillo brillante (0,74 g). LC/MS: m/z = 609,1 [M H]+.
N-(4-cloro-1-(2,2-difluoroetil)-7-((difenilmetilen)amino)-1H-indazol-3-il)-N-(4-metoxibencil)ciclopropanosulfonamida
Una mezcla de N-(7-bromo-4-cloro-1-(2,2-difluoroetil)-1H-indazol-3-il)-N-(4-metoxibencil)ciclopropanosulfonamida (0,83 g, 1,552 mmol), difenilmetanimina (0,287 ml, 1,712 mmol), PdOAc2 (0,017 g, 0,078 mmol), R-(+)-BINAP (0,145 g, 0,233 mmol) y CS2CO3 (0,758 g, 2,328 mmol) en Dioxano (13 mL) se desgasificó durante 5 min y se calentó en un microondas a 120°C durante 2 h. La mezcla de reacción se filtró a través de Celite y se concentró. El residuo se purificó en gel de sílice (columna Isco de 220 g) usando acetato de etilo al 0-30 %, las fracciones deseadas se concentraron para dar un sólido amarillo brillante (0,85 g). LC/MS: m/z = 635,3 [M H]+.
N-(7-amino-4-cloro-1-(2,2-difluoroetil)-1H-indazol-3-il)-N-(4-metoxibencil)ciclopropanosulfonamida
Preparada de acuerdo con el procedimiento general descrito para la preparación de N-(7-amino-4-cloro-1-(2,2-difluoroetil)-1H-indazol-3-il)-N-(4-metoxibencil)metanosulfonamida usando N-(4-cloro-1-(2,2-difluoroetil)-7-((difenilmetilen)amino)-1H-indazol-3-il)-N-(4-metoxibencil)ciclopropanosulfonamida. LC/MS: m/z = 471,1 [M H]+.
Ejemplo 8 Preparación de N-((S)-1-(3-(4-cloro-3-(ciclopropanosulfonamido)-1-(2,2-difluoroetil)-1H-indazol-7-il)-7-(2-fluorofenil)-4-oxo-3,4-dihidroquinazolin-2-il)-2-(3,5-difluorofenil)etil)-2-((3bS,4aR)-3-(difluorometil)-5,5-difluoro-3b,4,4a,5-tetrahidro-1H-ciclopropa[3,4]ciclopenta[1,2-c]pirazol-1-il)acetamida
Esquema de Reacción Sintético para la Preparación del Ejemplo 8:
Procedimiento Experimental:
Ácido 3-amino-2'-fluoro-[1,1'-bifenil]-4-carboxílico:
A una solución de ácido 2-amino-4-bromobenzoico (10 g, 46,3 mmol) en DME (200 mL) se adicionó ácido (2-fluorofenil)borónico (7,77 g, 55,5 mmol), carbonato de sodio (solución acuosa 1M) (94 mL, 94 mmol) a 26°C en un tubo sellado bajo atmósfera de nitrógeno. La mezcla de reacción se desgasificó con burbujeo de N2 durante 10 min, seguido de la adición de Pd(PPh3)4 (5,35 g, 4,63 mmol) y luego se calentó a 90 °C durante 16 h. El progreso de la reacción se monitoreó por TLC (SiO2, 10 % MeOH/DCM, Rf = 0,2). Al finalizar, la mezcla de reacción se diluyó con agua (200 mL) y extrajo con EtOAc (2 x 250 mL). Las capas orgánicas combinadas se secaron sobre Na2SO4, se filtraron y concentraron bajo presión reducida para obtener el compuesto crudo como un líquido marrón. El compuesto crudo anterior se purificó por cromatografía en columna grace con EtOAC/Pet al 50-75 %. Las fracciones que contienen producto se recolectaron y concentraron bajo presión reducida para obtener ácido 3-amino-2'-fluoro-[1,1'-bifenil]-4-carboxílico, 6 g, Rendimiento: 55 %, sólido blanquecino). RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) 6 = 9,06 - 8,23 (m, 2H), 7,77 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 7,53 - 7,40 (m, 2H), 7,34 - 7,26 (m, 2H), 6,95 - 6,90 (m, 1H), 6,73 - 6,64 (m, 1H), LCMS: RT = 2,29 min, (M H) = 232,21, pureza LCMS = 99 %.
(1-(3-(4-cloro-1-(2,2-difluoroetil)-3-(N-(4-metoxibencil)ciclopropanosulfonamido)-1H-indazol-7-il)-7-(2-fluorofenil)-4-oxo-3,4-dihidroquinazolin-2-il)-2-(3,5-difluorofenil)etil)carbamato de (S)-terc-butilo:
A una solución agitada de ácido (S)-2-((terc-butoxicarbonil)amino)-3-(3,5-difluorofenil)propanoico (1,2 g, 3,98 mmol), ácido 3-amino-2'-fluoro-[1,1'-bifenil]-4-carboxílico (0,936 g, 3,99 mmol) y N-(7-amino-4-cloro-1-(2,2-difluoroetil)-1H-indazol-3-il)-N-(4-metoxibencil)ciclopropanosulfonamida (2,080 g, 4,38 mmol) en piridina (10 mL) se adicionó fosfito de difenilo (2,70 mL, 13,94 mmol) a 26 °C. La mezcla de reacción se desgasificó con burbujeo de N2 antes de cada adición de reactivos. La reacción se calentó a 70 °C durante 16 h. El progreso de la reacción se monitoreó por TLC (SiO2, EtOAc/Pet al 50 %. Rf = 0,5). Después de completarse, la mezcla de reacción se evaporó bajo presión reducida para obtener el Compuesto crudo. El compuesto crudo se purificó por cromatografía en columna usando gel de sílice (100-200 malla), se eluyó con 18-20 % de EtOAc/éter de petróleo. La fracción que contiene el producto se recolectó y evaporó bajo presión reducida para obtener el compuesto como un sólido amarillo (LCMS: 59 %). El compuesto se purificó adicionalmente por HPLC Preparativa.<f>A<s>E MÓVIL A: Bicarbonato de amonio 0,01m (ac). FASE MÓVIL B: Acetonitrilo. Columna: xbridge C18 (150*19) mm, 5u, Método: (T/%B): 0/60, 2/60, 10/70 Flujo: 16 ml/Min, Solubilidad: ACN THF Temperatura del Agua: Ambiente
Las fracciones puras recolectadas se evaporaron bajo presión reducida para obtener (S)-(1-(3-(4-cloro-1 -(2,2-difluoroetil)— 3-(N-(4-metoxibencil)ciclopropanosulfonamido)-1H-indazol-7-il)-7-(2-fluorofenil)-4-oxo-dihidroquinazolin-2-il)-2-(3,5-difluorofenil)etil)carbamato de terc-butilo (N66156-54-A3, 0,9 g, rendimiento: 23 %) como un sólido amarillo pálido. RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) 6 = 8,34 - 8,23 (m, 1H), 8,10 - 7,93 (m, 1H), 7,87 - 7,74 (m, 2H), 7,70 - 7,65 (m, 1H), 7,60 - 7,49 (m, 2H), 7,46 - 7,37 (m, 2H), 7,32 - 7,22 (m, 1H), 7,11 - 6,97 (m, 2H), 6,87 - 6,70 (m, 1H), 6,65 - 6,48 (m, 3H), 6,40 - 6,00 (m, 1H), 4,94 - 4,76 (m, 2H), 4,57 - 4,42 (m, 1H), 4,26 - 3,96 (m, 3H), 3,75 - 3,61 (m, 2H), 3,49 - 3,41 (m, 1H), 3,17 (d, J = 5,2 Hz, 2H), 3,06 - 2,80 (m, 2H), 1,20 (s, 7H), 1,09 - 0,89 (m, 4H), 0,60 - 0,51 (m, 1H) LCMS: RT = 2,66 min, (M H) = 949,14, pureza LCMS = 97 %.
(S)-N-(7-(2-(1-amino-2-(3,5-difluorofenil)etil)-7-(2-fluorofenil)-4-oxoquinazolin-3(4H)-il)-4-cloro-1-(2,2-difluoroetil)-1H-indazol-3-il)ciclopropanosulfonamida:
A una solución agitada de (S)-(1-(3-(4-cloro-1-(2,2-difluoroetil)-3-(N-(4-metoxibencil)ciclopropanosulfonamido)-1H-indazol-7-il)-7-(2-fluorofenil)-4-oxo-3,4-dihidroquinazolin-2-il)-2-(3,5-difluorofenil)etil)carbamato de terc-butilo (0,9 g, 0,936 mmol) en DCM (20 mL) se adicionó TfA (10 mL, 130 mmol) a 25 °C bajo atmósfera de N2 y se agitó durante 10 min, seguido de la adición de ácido trifluorometanosulfónico (0,5 mL, 5,63 mmol). La mezcla de reacción se agitó durante 1 h a 25 °C. El progreso de la reacción se monitoreó mediante TLC (SO 2, 10 % MeOH/DCM, Rf = 0,2). El solvente se removió bajo una corriente suave de nitrógeno. El residuo se disolvió en EtOAc (10 mL) y se lavó con NaHCO 3 ac. sat. (2x5 mL), salmuera (5 mL), se secó sobre Na2SO4, se filtró y se evaporó hasta sequedad para obtener el compuesto crudo como un sólido blanquecino (700 mg). El producto crudo se purificó por HPLC preparativa. Fase móvil A: Bicarbonato de amonio 10 mM (ac.); Fase móvil B:: Acetonitrilo; COLUMNA: Puritascl8 (150*25) mm, 10U; FLUJO: 25 ml/min; MÉTODO: (T/%B): 0/60,20/60,20,1/98,23/98,23,1/60,25/60; SOLUBILIDAD: ACN THF H2O; TEMPERATURA: AMBIENTE
Las fracciones puras recolectadas se evaporaron bajo presión reducida para obtener el material deseado (390 mg, LCMS: 98,72 %) que se presentó para la preparación de<s>F<c>para la separación de isómeros
Columna/dimensiones : Chiralpak OJ-H (30x250 mm), 5p
% de CO2 : 85,0 %
%Co solvente : 15,0 % (metanol al 100 %)
Flujo Total: 90,0 g/min
Contrapresión : 10000 kPa (100,0 bar)
UV : 250 nm
Tiempo de almacenamiento: 10,5 min
Carga/Inyección: 17 mg
Solubilidad : 35 mL de metanol
Número de inyecciones : 26
Detalles del instrumento: Marca/Modelo: SFC-PIC-002
Se recolectaron dos picos por separado y se evaporaron bajo presión reducida.
El pico principal se evaporó bajo presión reducida para obtener (S)-N-(7-(2-(1-amino-2-(3,5-difluorofenil)etil)-7-(2-fluorofenil)-4-oxoquinazolin-3(4H)-il)-4-cloro-1-(2,2-difluoroetil)-1H-indazol-3-il)ciclopropanosulfonamida (N66157-58-A3, 170 mg, rendimiento: 24,47 %) como un sólido blanquecino.
RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) 6 = 8,29 - 8,25 (m, 1H), 8,00 - 7,98 (m, 1H), 7,84 - 7,80 (m, 1H), 7,78 - 7,71 (m, 1H), 7,59 -7,39 (m, 5H), 7,04 - 6,94 (m, 1H), 6,73 (br d, J = 6,7 Hz, 2H), 6,48 - 6,15 (m, 1H), 4,54 - 4,25 (m, 2H), 3,59 - 3,49 (m, 1H), 3,30 - 3,26 (m, 1H), 2,98 - 2,90 (m, 1H), 2,88 - 2,81 (m, 1H), 1,28 - 1,20 (m, 2H), 1,07 - 0,98 (m, 4H) .LCMS: RT = 2,32 min, (M h ) = 729,35, pureza lCm S = 98 %, pureza de HPLC = 98 %, pureza de HPLC quiral = 99 %.
N-((S)-1-(3-(4-cloro-3-(ciclopropanosulfonamido)-1-(2,2-difluoroetil)-1H-indazol-7-il)-7-(2-fluorofenil)-4-oxo-3,4-dihidroquinazolin-2-il)-2-(3,5-difluorofenil)etil)-2-((3bS,4aR)-3-(difluorometil)-5,5-difluoro-3b,4,4a,5-tetrahidro-1H-ciclopropa[3,4]ciclopenta[1,2-c]pirazol-1-il)acetamida:
A una solución de ((S)-N-(7-(2-(1-amino-2-(3,5-difluorofenil)etil)-7-(2-fluorofenil)-4-oxoquinazolin-3(4H)-il)-4-cloro-1-(2,2-difluoroetil)-1H-indazol-3-il)ciclopropanosulfonamida (150 mg, 0,206 mmol), ácido 2-((3bS,4aR)-3-(difluorometil)-5,5-difluoro-3b,4,4a,5-tetrahidro-1H-ciclopropa[3,4]ciclopenta[1,2-c]pirazol-1-il)acético (54,3 mg, 0,206 mmol) y HOBt (12,60 mg, 0,082 mmol) en N,N-dimetilformamida (DMF) (10 mL), se le adicionó N-metilmorfolina (0,045 mL, 0,411 mmol) y clorhidrato de N-(3-dimetilaminopropil)-N'-etilcarbodiimida (71,0 mg, 0,370 mmol) a 27 °C. La mezcla de reacción se desgasificó durante 10 minutos con N2 y luego se agitó a 27 °C durante 16 h. El progreso de la reacción se controló mediante TLC (SiO2, EtOAc/Pet al 50 %. Rf = 0,3). La mezcla de reacción se diluyó con agua enfriada con hielo (50 mL), se agitó durante 30 min a 27 °C. El sólido precipitado se filtró y secó bajo vacío para obtener el Compuesto crudo como un sólido blanquecino.
Que se purificó adicionalmente por SFC preparativa
Columna/dimensiones : R, R WHELK (30x25o mm), 5p.
% de CO2 : 60,0 %
%Co solvente : 40,0 % (metanol al 100 %)
Flujo Total: 100,0 g/min
Contrapresión : 10000 kPa (100,0 bar)
UV: 214 nm
Tiempo de almacenamiento: 26 min
Carga/Inyección : 25 mg
Solubilidad : Metanol
Número de inyecciones:7
Detalles del instrumento: Marca/Modelo: SFC-PIC-002
Las fracciones puras recolectadas se evaporaron bajo presión reducida para obtener el producto como un sólido blanquecino (observamos picos de solvente en RMN 1H). Para remover los picos de solvente residuales, el producto se liofilizó para obtener N-((S)-1-(3-(4-cloro-3-(ciclopropanosulfonamido)-1-(2,2-difluoroetil)-1H-indazol-7-il)-7-(2-fluorofenil)-4-oxo-3,4-dihidroquinazolin-2-il)-2-(3,5-difluorofenil)etil)-2-((3bS,4aR)-3-(difluorometil)-5,5-difluoro-3b,4,4a,5-tetrahidro-1H-ciclopropa[3,4]ciclopenta[1,2-c]pirazol-1-il)acetamida pura (110 mg, rendimiento: 54,7 %, sólido blanquecino).
RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) 6 = 10,00 - 9,87 (m, 1H), 9,23 - 9,18 (m, 1H), 8,30 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 7,99 - 7,97 (m, 1H), 7,86 - 7,83 (m, 1H), 7,76 - 7,71 (m, 2H), 7,59 - 7,54 (m, 1H), 7,51 - 7,40 (m, 3H), 7,07 - 6,89 (m, 2H), 6,66 - 6,57 (m, 2H), 6,29 - 5,95 (m, 1H), 4,76 - 4,69 (m, 1H), 4,64 - 4,57 (m, 1H), 4,48 - 4,41 (m, 1H), 4,31 - 4,17 (m, 1H), 4,01 - 3,87 (m, 1H), 3,41 - 3,34 (m, 1H), 3,03 - 2,95 (m, 1H), 2,91 - 2,83 (m, 1H), 2,48 - 2,41 (m, 2H), 1,38 - 1,29 (m, 1H), 0,98 - 0,83 (m, 5H). LCMS: RT = 6,72 min, (M H) = 975,0, pureza LCMS = 99 %, pureza de HPLC = 99 %, pureza de HPLC quiral = 99 %.
Los procedimientos generales y los métodos de purificación generales utilizados para preparar los ejemplos 9-114 siguen y el procedimiento experimental suministrado para cada ejemplo específico identifica el método general utilizado para preparar y purificar ese compuesto.
Procedimiento General A:
A un vial equipado con una barra de agitación se le adicionó N-((S)-1-(7-bromo-3-(4-cloro-1-metil-3-(metilsulfonamido)-1H-indazol-7-il)-4-oxo-3,4-dihidroquinazolin-2-il)-2-(3,5-difluorofenil)etil)-2-((3bS,4aR)-3-(difluorometil)-5,5-difluoro-3b,4,4a,5-tetrahidro-1H-ciclopropa[3,4]ciclopenta[1,2-c]pirazol-1-il)acetamida (1 equiv., habitualmente 25-50 mg), fosfato de potasio tribásico (3 equiv.), dicloro[9,9-dimetil-4,5-bis(difenilfosfino)xanteno]paladio(II) (0,05-0,10 equiv.) y el ácido borónico/éster borónico apropiado (1,5-3 equiv.). El vial se selló con una tapa de septo, y luego se purgó con argón. Al vial se le adicionó THF:agua (4:1) para obtener un volumen de reacción 0,05M en bromuro. La reacción se agitó a temperatura ambiente (16-48 h) o 55-60 °C (16 h). Después de enfriar a temperatura ambiente, la mezcla de reacción se concentróin vacuoy el residuo resultante se sometió a purificación HPLC para obtener el producto indicado. Alternativamente, la reacción puede realizarse bajo atmósfera ambiente. Alternativamente, los reactivos se pueden combinar usando soluciones madre de THF y agua para lograr las concentraciones finales indicadas. Alternativamente, N-((R)-N-(1-(7-bromo-3-(4-(morfolinosulfonil)fenil)-4-oxo-3,4-dihidroquinazolin-2-il)-2-(3,5-difluorofenil)etil)-2-(3-ciclopropil-1 H-pirazol-1-il)acetamida o N-((R)-1-(7-bromo-3-(4-(morfolinosulfonil) fenil)-4-oxo-3,4-dihidroquinazolin-2-il)-2-(3,5-difluorofenil)etil)-2-((3bR,4aS)-3-(difluorometil)-5,5-difluoro-3b,4,4a,5-tetrahidro-1H-ciclopropa[3,4]ciclopenta[1,2-c]pirazol-1-il)acetamida puede sustituirse por N-((S)-1-(7-bromo-3-(4-cloro-1-metil-3-(metil sulfonamido)-1H-indazol-7-il)-4-oxo-3,4-dihidroquinazolin-2-il)-2-(3,5-difluorofenil)etil)-2-((3bS,4aR)-3-(difluorometil)-5,5-difluoro-3b,4,4a,5-tetrahidro-1H-ciclopropa[3,4]ciclopenta[1,2-c]pirazol-1-il)acetamida.
Procedimiento general B:
A un vial equipado con una barra de agitación se le adicionó N-((S)-1-(3-(4-cloro-1-metil-3-(metilsulfonamido)-1H-indazol-7-il)-4-oxo-7-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-3,4-dihidroquinazolin-2-il)-2-(3,5-difluorofenil)etil)-2-((3bS,4aR)-3-(difluorometil)-5,5-difluoro-3b,4,4a,5-tetrahidro-1H-ciclopropa[3,4]ciclopenta[1,2-c]pirazol-1-il)acetamida (1 equiv., habitualmente 25-50 mg), fosfato de potasio tribásico (3 equiv.), dicloro[9,9-dimetil-4,5-bis(difenilfosfino)xanteno]paladio(II) (0,05 equiv.) y el haluro de arilo/heteroarilo apropiado (2-3 equiv.). El vial se selló con una tapa de septo y luego se purgó con argón. Al vial se le adicionó THF:agua (4:1) para obtener un volumen de reacción 0,05M en éster borónico. La mezcla de reacción se agitó a una temperatura ambiente de 20-60 °C durante 16-24 h. Después de enfriar a temperatura ambiente, la mezcla de reacción se concentróin vacuoy el residuo resultante se sometió a purificación por HPLC para obtener el producto indicado. Alternativamente, la reacción puede realizarse bajo atmósfera ambiente. Alternativamente, los reactivos se pueden combinar usando soluciones madre de THF y agua para lograr las concentraciones finales indicadas. Alternativamente, (S)-2-(3-ciclopropil-1 H-pirazol-1 -il)-N-(2-(3,5-difluorofenill)-1 -(3-(4-(morfolinosulfonil)fenill)-4-oxo-7-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-3,4-dihidroquinazolin-2-il)etil)acetamida o 2-((3bR,4aS)-3-(difluorometil)-5,5-difluoro-3b,4,4a,5-tetrahidro-1H-ciclopropa[3,4]ciclopenta[1,2-c]pirazol-1-il)-N-((S)-2-(3,5-d ifluorofenill)-1-(3-(4-(morfolinosulfonil)fenill)-4-oxo-7-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-3,4-dihidroquinazolin-2-il)etil)acetamida puede sustituirse por N-((S)-1-(3-(4-cloro-1-metil-3-(metilsulfonamido)-1H-indazol-7-il)-4-oxo-7-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-3,4-dihidroquinazolin-2-il)-2-(3,5-difluorofenill)etil)-2-((3bS,4aR)-3-(difluorometil)-5,5-difluoro-3b,4,4a,5-tetrahidro-1H-ciclopropa[3,4]ciclopenta[1,2-c]pirazol-1-il)acetamida.
Procedimiento general C:
Al vial equipado con una barra de agitación y colocado bajo atmósfera de argón se le adicionó N-((S)-1-(3-(4-cloro-1-metil-3-(metilsulfonamido)-1 H-indazol-7-il)-4-oxo-7-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-3,4-dihidroquinazolin-2-il)-2-(3,5-difluorofenil)etil)-2-((3bS,4aR)-3-(difluorometil)-5,5-difluoro-3b,4,4a,5-tetrahidro-1H-ciclopropa[3,4]ciclopenta[1,2-c]pirazol-1-il)acetamida (1 equiv., habitualmente 25-50 mg), el haluro de arilo/haluro de heteroarilo apropiado (3 equiv.), acetato de potasio (2,6 equiv.), y Pd(PPh3)4 (0,2 equiv.). El vial se selló con un septo tapado. Al vial se le adicionó 1,4-dioxano:agua (4:1) para obtener un volumen de reacción 0,05M en éster borónico. La solución de reacción se desgasificó con argón. La mezcla de reacción se agitó a 90 °C durante 5 horas o 16 horas. Después de enfriar a temperatura ambiente, la mezcla de reacción se concentróin vacuoy el residuo resultante se sometió a purificación HPLC para obtener el producto indicado. Alternativamente, (S)-2-(3-ciclopropil-1 H-pirazol-1 -il)-N-(2-(3,5-difluorofenill)-1 -(3-(4-(morfolinosulfonil)fenill)-4-oxo-7-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-3,4-dihidroquinazolin-2-il)etil)acetamida o 2-((3bR,4aS)-3-(difluorometil)-5,5-difluoro-3b,4,4a,5-tetrahidro-1H-ciclopropa[3,4]ciclopenta[1,2-c]pirazol-1-il)-N-((S)-2-(3,5-d ifluorofenill)-1-(3-(4-(morfolinosulfonil)fenill)-4-oxo-7-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-3,4-dihidroquinazolin-2-il)etil)acetamida puede sustituirse por N-((S)-1-(3-(4-cloro-1-metil-3-(metilsulfonamido)-1H-indazol-7-il)-4-oxo-7-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-3,4-dihidroquinazolin-2-il)-2-(3,5-difluorofenill)etil)-2-((3bS,4aR)-3-(difluorometil)-5,5-difluoro-3b,4,4a,5-tetrahidro-1H-ciclopropa[3,4]ciclopenta[1,2-c]pirazol-1-il)acetamida.
Procedimiento General D:
A un vial equipado con una barra de agitación y colocado bajo atmósfera de argón se adicionó Pd(OAc)2 (0,1 equiv.), diciclohexil(2',6'-dimetoxi-[1,1'-bifenil]-2-il)fosfano (0,2 equiv.), fosfato de potasio tribásico (3 equiv.), N-((S)-1-(3-(4-cloro-1-metil-3-(metilsulfonamido)-1H-indazol-7-il)-4-oxo-7-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-3,4-dihidroquinazolin-2-il)-2-(3,5-difluorofenil)etil)-2-((3bS,4aR)-3-(difluorometil)-5,5-difluoro-3b,4,4a,5-tetrahidro-1H-ciclopropa[3,4]ciclopenta[1,2-c]pirazol-1-il)acetamida (1 equiv., habitualmente 25-50 mg), y el haluro de arilo/heteroarilo apropiado (3 equiv.). El vial se selló con una tapa de septo. Al vial se le adicionó THF:agua (4:1) para obtener un volumen de reacción 0,05M en éster borónico. La mezcla de reacción se desgasificó con argón, luego la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente o 45 °C durante 16 a 48 h. Después de enfriar a temperatura ambiente, la mezcla de reacción se concentróin vacuoy el residuo resultante se sometió a purificación por HPLC para obtener el producto indicado. Alternativamente, (S)-2-(3-ciclopropil-1H-pirazol-1-il)-N-(2-(3,5-difluorofenill)-1-(3-(4-(morfolinosulfonil)fenill)-4-oxo-7-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-3,4-dihidroquinazolin-2-il)etil)acetamida o 2-((3bR,4aS)-3-(difluorometil)-5,5-difluoro-3b,4,4a,5-tetrahidro-1H-ciclopropa[3,4]ciclopenta[1,2-cjpirazol-1-il)-N-((S)-2-(3,5-difluorofenill)-1-(3-(4-(morfolinosulfonil)fenill)-4-oxo-7-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-3,4-dihidroquinazolin-2-il)etil)acetamida puede sustituirse por N-((S)-1-(3-(4-cloro-1-metil-3-(metilsulfonamido)-1H-indazol-7-il)-4-oxo-7-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-3,4-dihidroquinazolin-2-il)-2-(3,5-difluorofenill)etil)-2-((3bS,4aR)-3-(difluorometil)-5,5-difluoro-3b,4,4a,5-tetrahidro-1H-ciclopropa[3,4]ciclopenta[1,2-c]pirazol-1-y l)acetamida.
Purificación por HPLC:
La purificación por HPLC se realizó usando una de las condiciones indicadas a continuación, opcionalmente seguida por una segunda purificación por HPLC usando una condición diferente indicada a continuación. Con base en los datos analíticos de HPLC obtenidos en la mezcla de reacción cruda, la condición de purificación se optimizó para cada compuesto objetivo modificando el Solvente A inicial: Relación de Solvente B, el tiempo de gradiente, el Solvente A final: Relación de Solvente B, y el tiempo de retención en el Solvente A final: Concentración de solvente B.
HPLC Condición A: Columna: Zorbax Eclipse Plus C18, 21,2 x 100 mm, partículas de 5 |jm; Solvente A = Ácido fórmico al 0,1 % en 100 % de agua. Solvente B = Acetonitrilo. Velocidad de Flujo = 40 mL/min. Longitud de onda = 215 y 254 nm. Intervalo ESI+: 150 a 1500 dalton.
HPLC Condición B: Columna: Sunfire Prep C18 OBD, 30 x 100 mm, partículas de 5 jm ; Solvente A: agua:MeCN 95:5 con TFA al 0,1 %, Solvente B: MeCN:agua 95:5 w/ TFA al 0,1 %. Velocidad de Flujo = 42 mL/min. Longitud de onda = 220 y 254 nm.
HPLC Condición C: Columna: Waters Xterra Cl8, 19 x 100 mm, 10 jm partículas; Solvente A = NH4OH al 0,1 % en 100 % Agua. Solvente B = Acetonitrilo. Velocidad de Flujo = 40 mL/min. Longitud de onda = 215 y 254 nm. Intervalo ESI : 150 a 1500 dalton.
Métodos generales de análisis de LCMS:
LCMS Método A:
Longitud de onda1: 220 nm, Longitud de onda2: 254 nm, Volumen de Inyección: 5,00 jl, Tiempo de Detención: 4,00, Grad. Tiempo: 3,0, Inicio %B: 0, Fin %B: 100, Flujo Total: 0,80 ml/min, Solvente A: 95:5 Agua:MeCN TFA al 0,1 %, Solvente B: 5:95 Agua:MeCN TFA al 0,1 %, Columna: Acquity UPLC BEH Cl8, 2,1 x 50 mm, 1,7 jm partículas.
LCMS Método B:
Longitud de onda1: 220 nm, Longitud de onda2: 254 nm, Volumen de Inyección: 5,00 jl, Tiempo de Detención: 4,00, Grad. Tiempo: 3,0, Inicio %B: 20, Fin %B: 100, Flujo Total: 1,20 ml/min, Solvente A: 95:5 Agua:MeCN TFA al 0,1 %, Solvente B: 5:95 Agua:MeCN TFA al 0,1 %, Columna: Acquity UPLC BEH Cl8, 2,1 x 50 mm, 1,7 jm partículas.
LCMS Método C:
Columna: Acquity UPLC BEH C18, 2,1 x 30 mm, 1,7 jm partículas; Solvente A = 0,1 % de ácido fórmico en 100 % de agua. Solvente B = ácido fórmico al 0,1 % en acetonitrilo al 100 %. Velocidad de Flujo = 0,8 mL/min. % Inicio B = 5. % final B = 95. Tiempo de gradiente = 1,6 min, luego una retención de 0,25 min a 95 % B. Longitud de onda = 215 nm. LCMS Método D:
Columna: Waters XTerra Cl8, 4,6 x 50 mm, 5 jm partículas; Solvente A = NH4OH al 0,1 % en 100 % Agua. Solvente B = Acetonitrilo. Velocidad de Flujo = 2,5 mL/min. % Inicio B = 5. % final B = 95. Tiempo de gradiente = 4 min, luego una retención de 1 min a 95 % B. Longitud de onda = 215 nm y 254 nm.
Preparación de (S)-(1-(7-bromo-3-(4-cloro-3-(N-(4-metoxibencil)metilsulfonamido)-1-metil-1H-indazol-7-il)-4-oxo-3,4-dihidroquinazolin-2-il)-2-(3,5-difluorofenil)etil)carbamato de terc-butilo
A una solución de ácido (S)-2-((terc-butoxicarbonil)amino)-3-(3,5-difluorofenil)propanoico (3,82 g, 12,66 mmol), ácido 2-amino-4-bromobenzoico (3,01 g, 13,93 mmol) y N-(7-amino-4-cloro-1-metil-1H-indazol-3-il)-N-(4-metoxibencil)metanosulfonamida (5 g, 12,66 mmol) en piridina (50 mL) se adicionó fosfito de difenilo (9,80 mL, 50,6 mmol). La mezcla resultante se colocó en un baño de aceite precalentado (70 °C) y se calentó a 70 °C durante 16 h. La mezcla se enfrió a temperatura ambiente y luego se concentró bajo presión reducida. Luego, la mezcla se diluyó con EtOAc (aproximadamente 500 mL) y se lavó con ácido cítrico acuoso (0,5 M, 2 x 50 mL), luego NaOH acuoso (1 M, 3 x 50 mL), se secó sobre Na2SO4, se filtró y se concentró. Luego, el residuo se purificó mediante cromatografía en gel de sílice (columna de gel de sílice de 330 g, gradiente de hexanos:EtOAc 0:100^-50:50) para obtener (S)-(1-(7-bromo-3-(4-cloro-3-(N-(4-metoxibencil)metilsulfonamido)-1-metil-1H-indazol-7-il)-4-oxo-3,4-dihidroquinazolin-2-il)-2-(3,5-difluorofenil)etil)carbamato de terc-butilo (6,2 g, 7,22 mmol, 57,1 % de rendimiento) como una espuma sólida de color amarillo pálido (mezcla inseparable de atropisómeros). LC/MS: m/z = 801,10 [M-tBu].
Preparación de (S)-N-(7-(2-(1-amino-2-(3,5-difluorofenil)etil)-7-bromo-4-oxoquinazolin-3(4H)-il)-4-cloro-1-metil-1H-in dazol-3-il)metanosulfonamida
A una solución agitada de (S)-(1-(7-bromo-3-(4-cloro-3-(N-(4-metoxibencil)metilsulfonamido)-1-metil-1H-indazol-7-il)-4-oxo-3,4-dihidroquinazolin-2-il)-2-(3,5-difluorofenil)etil)carbamato de terc-butilo (6,2 g, 7,22 mmol) en diclorometano (DCM) (50 mL) se le adicionó ácido trifluoroacético (20 mL, 260 mmol) seguido de ácido trifluorometanosulfónico (0,770 mL, 8,67 mmol). La solución roja oscura resultante se agitó a temperatura ambiente durante 1 h. LCMS en este punto indica dos picos que contienen la masa de producto deseada, consistente con la presencia de dos atropisómeros diastereoméricos (relación de aproximadamente 30:70). La mezcla se concentróin vacuoy el residuo resultante se dividió entre EtOAc (300 mL) y NaOH (1M, 30 mL). La fase acuosa se probó y se determinó que es pH > = 8,0. La fase orgánica se aisló y se secó sobre Na2SO4, se filtró y luego concentróin vacuo.El residuo se purificó en tres porciones aproximadamente iguales a través de cromatografía C18 (275 g RediSep Gold Column, Mobile Phase A: 5:95 acetonitrilo:agua con TFA al 0,1 %; Fase Móvil B: 95:5 de acetonitrilo:agua con TFA al 0,1 %; gradiente de 10-60 %B durante 30 min). Las fracciones que contienen el atropisómero principal (segunda elución) se combinaron, ajustaron a pH 8 mediante la adición de NaOH 1M; extraído con acetato de etilo; lavado con salmuera (NaCl sat., ac.); se secó sobre Na2SO4; se filtró; y luego se concentró para obtener el atropisómero principal deseado (S)-N-(7-(2-(1-amino-2-(3,5-difluorofenil)etil)-7-bromo-4-oxoquinazolin-3(4H)-il)-4-cloro-1-metil-1H-indazol-3-il)metanosulfonamida (2,4 g, 3,76 mmol, 52 % de rendimiento). RMN 1H (500 MHz, DMSO-d6) ó ppm 8,11 (d,J =8,55 Hz, 1 H), 8,06 (d, .J = 1,53 Hz, 1 H), 7,81 (dd,J =8,55, 1,83 Hz, 1 H), 7,33 (s, 2 H), 6,96 - 7,05 (m, 1 H), 6,75 (br d, .J = 7,02 Hz, 2 H), 3,67 (s, 3 H), 3,56 (dd, .J = 7,63, 5,19 Hz, 1 H), 3,25 - 3,29 (m, 1 H), 3,21 (s, 3 H), 2,81 (dd, .J = 13,43, 8,24 Hz, 1 H). LCMS: m/z = 637,05 [M H]+.
Preparación de N-((S)-1-(7-bromo-3-(4-cloro-1-metil-3-(metilsulfonamido)-1H-indazol-7-il)-4-oxo-3,4-dihidroquinazolin-2-il)-2-(3,5-difluorofenil)etil)-2-((3bS,4aR)-3-(difluorometil)-5,5-difluoro-3b,4,4a,5-tetrahidro-1H-ciclopropa[3,4]ciclopenta[1,2-c]pirazol-1-il)acetamida
A una solución de (S)-N-(7-(2-(1-amino-2-(3,5-difluorofenil)etil)-7-bromo-4-oxoquinazolin-3(4H)-il)-4-cloro-1-metil-1H-indazol-3-il)metanosulfonamida (2,08 g, 3,26 mmol), ácido 2-((3bS,4aR)-3-(difluorometil)-5,5-difluoro-3b,4,4a,5-tetrahidro-1H-ciclopropa[3,4]ciclopenta[1,2-c]pirazol-1-il)acético (0,861 g, 3,26 mmol) y diisopropiletilamina (“DIPEA”) (1,709 mL, 9,78 mmol) en tetrahidrofurano (t Hf ) (30 mL) se le adicionó HATU (1,364 g, 3,59 mmol). La mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 3 h. A la mezcla se adicionó amoníaco en metanol (2M, 3 mL). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 30 min. Luego se adicionó agua y la mezcla se extrajo con acetato de etilo; se lavó con salmuera; se secó sobre Na2SO4, se filtró; y se concentróin vacuo.El residuo resultante se sometió a cromatografía en gel de sílice (hexanos:EtOAc 100:0^30:70) para obtener N-((S)-1-(7-bromo-3-(4-doro-1-metil-3-(metilsulfonamido)-1 H-indazol-7-il)-4-oxo—3,4-dihidroquinazolin-2-il)-2-(3,5-difluorofenil)etil)-2-((3bS,4aR)—3-(difluorometil)-5,5-difluoro— 3b,4,4a,5-tetrahidro-1H-ciclopropa[3,4]ciclopenta[1,2-c]pirazol-1-il)acetamida (2,5 g, 2,83 mmol, 87 % de rendimiento). RMN 1H (500 MHz, CDCI3) ó ppm 8,18 (d, J = 8,24 Hz, 1 H), 7,88 (d, J = 1,53 Hz, 1 H), 7,72 (dd,J =8,55, 1,83 Hz, 1 H), 7,33 (s, 1 H), 7,16 (d, J = 7,63 Hz, 1 H), 6,57 - 6,83 (m, 4 H), 6,38 (br d, J = 5,80 Hz, 2 H), 4,71 - 4,80 (m, 1 H), 4,63 (d, J = 6,71 Hz, 2 H), 3,56 (s, 3 H), 3,40 (s, 3 H), 3,18 (dd, J = 13,73, 6,10 Hz, 1 H), 2,86 (dd, J = 13,58, 7,48 Hz, 1 H), 2,52 -2,61 (m, 1 H), 2,41 - 2,50 (m, 1 H), 1,42 - 1,50 (m, 1 H), 1,09 - 1,16 (m, 1 H). LCMS: m/z = 883,05 [M H]+.
Preparación de N-((S)-1-(3-(4-cloro-1-metil-3-(metilsulfonamido)-1H-indazol-7-il)-4-oxo-7-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-3,4-dihidroquinazolin-2-il)-2-(3,5-difluorofenil)etil)-2-((3bS,4aR)-3-(difluorometil)-5,5-difluoro-3b,4,4a,5-tetrahidro-1H-ciclopropa[3,4]ciclopenta[1,2-c]pirazol-1-il)acetamida:
A un matraz de fondo redondo equipado con una barra de agitación se le adicionó N-((S)-1-(7-bromo-3-(4-cloro-1-metil-3-(metilsulfonamido)-1 H-indazol-7-il)-4-oxo-3,4-didroquinazolin-2-il)-2-(3,5-difluorofenil)etil)-2-((3bS,4aR)-3-(difluorometil)-5,5-difluoro-3b,4,4a,5-tetrahidro-1 H-ciclopropa[3,4]ciclopenta[1,2-c]pirazol-1-il)acetamida (1,00 g, 1,13 mmol), 4,4,4',4',5,5,5',5'-octametil-2,2'-bi(1,3,2-dioxaborolano) (431 mg, 1,70 mmol), acetato de potasio (333 mg, 3,39 mmol) y [1,1'-bis(difenilfosfino)ferroceno]dicloropaladio(II) (“Pd(dppf)Cl2”) (83 mg, 0,113 mmol). El matraz se selló con un tabique de goma y luego se colocó bajo una atmósfera de argón. Al matraz se adicionó dioxano (23 mL). La mezcla de reacción se desgasificó con argón, luego la mezcla de reacción se agitó a 60 °C durante 16 h. La mezcla de reacción se concentróin vacuoy adsorbió en Celite. El polvo resultante se sometió a cromatografía en gel de sílice (hexanos:EtOAc 100:^- 00:100 en 10 volúmenes de columna) para obtener N-((S)-1-(3-(4-doro-1-metN-3-(metilsulfonamido)-1H-indazol-7-il)-4-oxo-7-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-3,4-dihidroquinazolin-2-il)-2-(3,5-difluorofenil)etil)-2-((3bS,4aR)-3-(difluorometil)-5,5-difluoro-3b,4,4a,5-tetrahidro-1H-ciclopropa[3,4]ciclopenta[1,2-c]pirazol-1-il)acetamida (1,2 g, rendimiento cuantitativo). LCMS: Durante el análisis de LCMS se observaron tanto el ácido borónico como el boronato. Condiciones: Longitud de ondal: 220 nm, Longitud de onda2: 254 nm, Volumen de Inyección: 5,00 pl, Tiempo de Detención: 4,00, Grad. Tiempo: 3,0, Inicio %B: 0, Fin %B: 100, Flujo Total: 0,80 ml/min, Solvente A: 95:5 Agua:MeCN TFA al 0,1 %, Solvente B: 5:95 Agua:MeCN TFA al 0,1 %, Columna: Acquity UPLC BEH C18 1,7um; Resultado: tiempo de retención (ácido borónico): 2,112 min., masa encontrada: 849,15 (M H); tiempo de retención (éster borónico): 2,733 min., masa encontrada: 931,25 (M H). RMN 1H (CDCI3, 500 MHz) 68,26 (d, 1H, J = 7,6 Hz), 8,11 (s, 1H), 7,95 (d, 1H,J =7,6 Hz), 7,3 - 7,3 (m, 1H), 7,14 (d, 1H,J =7,9 Hz), 6,7 - 6,7 (m, 3H), 6,35 (d, 2H,J =6,8 Hz), 4,7 - 4,8 (m, 1H), 4,1 - 4,2 (m, 1H), 3,70 (s, 1H), 3,47 (s, 3H), 3,37 (s, 3H), 3,1 - 3,2 (m, 1H), 2,8 - 2,9 (m, 1H), 2,6 - 2,7 (m, 1H), 2,3 - 2,5 (m, 1H), 1,8 - 1,9 (m, 2H), 1,24 (s, 12H), 1,1 - 1,2 (m, 1H)
Preparación de (1-(7-bromo-3-(4-(morfolinosulfonil)fenil)-4-oxo-3,4-dihidroquinazolin-2-il)-2-(3,5-difluorofenil)etil)carbamato de (S)-terc-butilo
A un matraz de r.b. de 100 mL equipado con una barra de agitación se adicionó ácido (S)-2-((terc-butoxicarbonil) amino)-3-(3,5-difluorofenil)propanoico (2,44 g, 8,10 mmol) y ácido 2-amino-4-bromobenzoico (3,15 g, 14,58 mmol), luego piridina (31,1 ml), luego difenil fosfonato (6,27 ml, 32,4 mmol). La solución se agitó a t.a. durante 18 h. La mezcla de reacción se transfirió a un matraz de r.b. de 100 mL cargado con 4-(morfolinosulfonil)anilina (2,55 g, 10,53 mmol) y equipado con una barra de agitación. La solución ámbar se agitó a temperatura ambiente durante 3,5 días. La solución de reacción se concentróin vacuo.El residuo de aceite ámbar se disolvió en EtOAc (250 mL), luego se transfirió a un embudo de separación de 500 mL. La solución orgánica se lavó con HCl ac., (1M, 150 mL); luego NaOH ac., (1M, 150 mL); luego salmuera (100 mL). La solución orgánica se secó sobre MgSO4, luego se filtró. El filtrado se concentróin vacuo.El residuo resultante se disolvió en un mínimo de acetona y luego se concentró en Celite in vacuo. El polvo resultante se sometió a cromatografía en SiO2 (columna de gel de sílice de 220 g, gradiente = hexanos:EtOAc 100:0^-50:50 en 12 volúmenes de columna, luego se mantuvo a 50:50 durante 8 volúmenes de columna) para obtener (1-(7-bromo-3-(4-(morfolinosulfonil)fenil)-4-oxo-3,4-dihidroquinazolin-2-il)-2-(3,5-difluorofenil)etil)carbamato de (S)-terc-butilo como una espuma sólida incolora (2,23 g, 39 % de rendimiento). RMN 1H (CDC13) 6: 8,11 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 7,93 - 7,99 (m, 2H), 7,85 (br d, J = 7,0 Hz, 1H), 7,65 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 7,57 (br d, J = 7,9 Hz, 1H), 6,86 (br d, J = 7,0 Hz, 1H), 6,68 (br t, J = 9,0 Hz, 1H), 6,40 (br d, J = 5,8 Hz, 2H), 5,25 (br d, J = 8,9 Hz, 1H), 4,56 (br d, J = 7,6 Hz, 1H), 3,79 (t, J = 4,6 Hz, 4H), 3,05 - 3,18 (m, 6H), 2,86 (br dd, J = 13,1, 6,7 Hz, 1H), 1,37 (br s, 9H).
Preparación de (S)-2-(1-amino-2-(3,5-difluorofenil)etil)-7-bromo-3-(4-(morfolinosulfonil)fenil)quinazolin-4 (3H)-ona
A un matraz de fondo redondo equipado con una barra de agitación y cargado con una solución de (S)-(1-(7-bromo-3-(4-(morfolinosulfonil)fenil)-4-oxo-3,4-dihidroquinazolin-2-il)-2-(3,5-difluorofenil)etil)carbamato de terc-butilo (1,4 g, 1,984 mmol) en diclorometano (10 mL) se le adicionó ácido trifluoroacético (3,06 ml, 39,7 mmol). La solución se agitó a temperatura ambiente durante 36 h. La solución amarilla pálida resultante se concentróin vacuo.El residuo se disolvió en acetato de etilo y luego se transfirió a un embudo de separación. La solución se lavó con NaOH 1 N (el pH de la fase acuosa fue > 8); se secó sobre Na2SO4; se filtró; y luego se concentróin vacuopara obtener (S)-2-(1-amino-2-(3,5-difluorofenil)etil)-7-bromo-3-(4-(morfolinosulfonil)fenil)quinazolin-4(3H)-ona como un sólido amarillo pálido con un rendimiento cuantitativo. RMN 1H (500 MHz, CHLOROFORM - d) ó ppm 8,10 - 8,16 (m, 1 H) 7,88 - 8,03 (m, 3 H) 7,63 -7,70 (m, 1 H) 7,50 - 7,60 (m, 1 H) 6,93 - 6,99 (m, 1 H) 6,66 - 6,74 (m, 1 H) 6,41 - 6,48 (m, 2 H) 3,76 - 3,86 (m, 4 H) 3,56 -3,65 (m, 1H) 3,18 - 3,29 (m, 1 H) 3,08 - 3,17 (m, 4 H) 2,75 - 2,91 (m, 1 H). El producto se analizó mediante el Método A de LCMS: tiempo de retención = 1,77 min; masa observada = 607,1 [M H]+.
Preparación de N-((R)-1-(7-bromo-3-(4-(morfolinosulfonil)fenil)-4-oxo-3,4-dihidroquinazolin-2-il)-2-(3,5-difluorofenil)etil)-2-((3bR,4aS)-3-(difluorometil)-5,5-difluoro-3b,4,4a, 5-tetrahidro-1H-ciclopropa[3,4]ciclopenta[1,2-c]pirazol-1-il)acetamida
A una solución agitada de (S)-2-(1-amino-2-(3,5-difluorofenil)etil)-7-bromo-3-(4-(morfolinosulfonil)fenil)quinazolin-4(3H)-ona (1,2 g, 1,982 mmol) en N,N-dimetilformamida (20 mL) se le adicionó ácido 2-((3bS,4aR)-3-(difluorometil)-5,5-difluoro-3b,4,4a,5-tetrahidro-1H-ciclopropa[3,4]ciclopenta[1,2-c]pirazol-1-il)acético (0,550 g, 2,081 mmol), hexafluorofosfato de 2-(3H-[1,2,3]triazolo[4,5-b]piridin—3-il)-1, 1,3,3-tetrametilisouronio(V) (0,904 g, 2,378 mmol). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 1 h, luego se diluyó con agua y se filtró. La torta de filtro de color crema se tomó en acetato de etilo; se secó sobre Na2SO4; se filtró; y luego se concentró in vacuo para obtener N-((R)-1-(7-bromo-3-(4-(morfolinosulfonil)fenil)-4-oxo-3,4-dihidroquinazolin-2-il)-2-(3,5-difluorofenil)etil)-2-((3bR,4aS)-3-(difluorometil)-5,5-difluoro-3b,4,4a,5-tetrahidro-1H-ciclopropa[3,4]ciclopenta[1,2-c]pirazol-1-il)acetamida como un sólido naranja claro (1,55 g, 92 %). Método de LCMS A: tiempo de retención = 2,61 min; masa observada = 851,1 [M H]+.
Preparación de (R)-N-(1-(7-bromo-3-(4-(morfolinosulfonil)fenil)-4-oxo-3,4-dihidroquinazolin-2-il)-2-(3,5-difluorofenil)etil)-2-(3-ciclopropil-1H-pirazol-1-il)acetamida
El compuesto del título se preparó mediante el mismo método descrito para la síntesis de N-((R)-1-(7-bromo-3-(4-(morfolinosulfonil)fenil)-4-oxo-3,4-dihidroquinazolin-2-il)-
2-(3,5-difluorof|enil)etil)-2-((3bR,4aS)-3-(difluorometil)-5,5-difluoro-3b,4,4a,5-tetrahidro-1H-ciclopropa[3,4]ciclopenta[1,2-c]pirazol-1-il)acetamida, al sustituir ácido 2-(3-ciclopropil-1H-pirazol-1-il)acético para ácido 2-((3bS,4aR)-3-(difluorometil)-5,5-difluoro-3b,4,4a,5-tetrahidro-1H-ciclopropa[3,4]ciclopenta[1,2-c]pirazol - 1 - il)acético. RMN 1H (CDCI3) ó: 8,10 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 7,93 - 7,97 (m, 2H), 7,85 (dd, J = 8,3, 2,1 Hz, 1H), 7,65 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,51 (dd, J = 8,3, 2,1 Hz, 1H), 7,44 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 7,27 (d, J = 2,1 Hz, 1H), 6,89 (dd, J = 8,2, 2,2 Hz, 1H), 6,68 (tt, J = 8,9, 2,2 Hz, 1H), 6,26 - 6,32 (m, 2H), 6,06 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 4,75 - 4,83 (m, 1H), 4,59 - 4,68 (m, 2H), 3,79 (t, J = 4,6 Hz, 4H), 3,02 - 3,14 (m, 5H), 2,78 (dd, J = 13,4, 6,6 Hz, 1H), 1,98 - 2,04 (m, 1H), 1,00 - 1,05 (m, 2H), 0,79 - 0,83 (m, 2H).
Preparación de (S)-2-(3-ciclopropil-1H-pirazol-1-il)-N-(2-(3,5-difluorofenil)-1-(3-(4-(morfolinosulfonil)fenil)-4-oxo-7-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-3,4-dihidroquinazolin-2-il)etil)acetamida
A un matraz de fondo redondo equipado con una barra de agitación se le adicionó (S)-N-(1-(7-bromo-3-(4-(morfolinosulfonil)fenil)-4-oxo-3,4-dihidroquinazolin-2-il)-2-(3,5-difluorofenil)etil)-2-(3-ciclopropil-1H-pirazol-1-il)acetamida (0,6 g, 0,796 mmol), 4,4,4',4',5,5,5',5'-octametil-2,2'-bi(1,3,2-dioxaborolano) (0,303 g, 1,194 mmol), acetato de potasio (0,234 g, 2,388 mmol) y PdCb(dppf) (0,058 g, 0,080 mmol). El matraz se selló con un tabique y luego se colocó bajo una atmósfera de argón (vacío/llenado x 3). Al matraz se adicionó 1,4-dioxano (16 mL). La mezcla de reacción se desgasificó con Ar (vacío/relleno x 3). La mezcla resultante se agitó a 60 °C durante 16 h. La mezcla de reacción se concentróin vacuo.El residuo resultante se adsorbió en Celite y luego se sometió a cromatografía en gel de sílice (columna de gel de sílice de 120 g, gradiente = hexanos:EtOAc 100:0^-0:100 en 10 volúmenes de columna). Esta purificación obtuvo (S)-2-(3-ciclopropil-1H-pirazol-1-il)-N-(2-(3,5-difluorofenil)-1-(3-(4-(morfolinosulfonil)fenil)-4-oxo-7-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-3,4-dihidroquinazolin-2-il)etil)acetamida (0,35 g, 55 % de rendimiento) en forma de un sólido marrón. RMN 1H (500 MHz, CLOROFORMO - d)óppm 8,16 - 8,29 (m, 2 H) 7,80 - 8,04 (m, 3 H) 7,44 - 7,57 (m, 2 H) 7,30 (d, J = 2.14 Hz, 1 H) 6,90 - 6,91 (m, 1 H) 6,92 (dd, J = 8,24, 1,83 Hz, 1 H) 6,62 - 6,73 (m, 1 H) 6,29 - 6,40 (m, 2 H) 6,06 (d, J = 2.14 Hz, 1 H) 4,79 - 4,88 (m, 1 H) 4,60 - 4,73 (m, 2 H) 3,82 (t, J = 4,58 Hz, 4 H) 3,04 - 3,23 (m, 5 H) 2,74 - 2,87 (m, 1 H) 2,01 - 2,10(m, 1 H) 1,39 - 1,48 (m, 12 H) 1,00 - 1,10 (m, 2 H) 0,79 - 0,89 (m, 2 H). Método de LCMS A: tiempo de retención = 2,70 min; masa observada = 801,3 [M H]+.
Preparación de 2-((3bR,4aS)-3-(difluorometil)-5,5-difluoro-3b,4,4a,5-tetrahidro-1H-ciclopropa[3,4]ciclopenta[1,2-c]pirazol-1-il)-N-((S)-2-(3,5-difluorofenil)-1-(3-(4-(morfolinosulfonil)fenil)-4-oxo-7-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-3,4-dihidroquinazolin-2-il)etil)acetamida
A un matraz de fondo redondo equipado con una barra de agitación se le adiciono N-((S)-1-(7-bromo-3-(4-(morfolinosulfonil)fenil)-4-oxo-3,4-dihidroquinazolin-2-il)-2-(3,5-difluorofenil)etil)-2-((3bR,4aS)-3-(difluorometil)-5,5-difluoro-3b,4,4a,5-tetrahidro-1H-cidopropa[3,4]ciclopenta[1,2-c]pirazol-1-il)acetaiT iida (0,8 g, 0,939 mmol), 4,4,4',4',5,5,5',5'-octametil-2,2'-bi(1,3,2-dioxaborolano) (0,358 g, 1,409 mmol), acetato de potasio (0,277 g, 2,82 mmol) y PdCb(dppf) (0,069 g, 0,094 mmol). El matraz se selló con un tabique y luego se colocó bajo una atmósfera de argón (vacío/llenado x 3). Al matraz se adicionó 1,4-Dioxano (19 mL). La mezcla de reacción se desgasificó con argón (vacío/relleno x 3). La mezcla resultante se agitó a 60 °C durante 16 h. La mezcla de reacción se concentró in vacuo y el residuo resultante luego se adsorbió en Celite. El polvo resultante se sometió a cromatografía en gel de sílice (columna de gel de sílice de 120 g, gradiente = hexanos:EtOAc 100:^- 00:100 sobre 10 volúmenes de columna) para obtener 2-((3bR,4aS)-3-(difluorometil)-5,5-difluoro-3b,4,4a,5-tetrahidro-1H-ciclopropa[3,4]ciclopenta[1,2-c]pirazol-1-il)-N-((S)-2-(3,5-d ifluorofenil)-1-(3-(4-(morfolinosulfonil)fenil)-4-oxo-7-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-3,4-dihidroquinazolin-2-il)etil)acetamida (0,47 g, 56 % de rendimiento) como un sólido beige. Método de LCMS A: tiempo de retención = 2,79 min; masa observada = 899,3 [M H]+.
Ejemplo 9: Preparación de N-((S)-1-(7-([1,1'-bifenil]-2-il)-3-(4-cloro-1-metil-3-(metilsulfonamido)-1H-indazol-7-il)-4-oxo-3,4-dihidroquinazolin-2-il)-2-(3,5-difluorofenil)etil)-2-((3bS,4aR)-3-(difluorometil)-5,5-difluoro-3b,4,4a,5-tetrahidro-1H-ciclopropa[3,4]ciclopenta[1,2-c]pirazol-1-il)acetamida
El compuesto del título se preparó de acuerdo con el Procedimiento General A usando ácido [1,1'-bifenil]-2-ilborónico como pareja de acoplamiento. Los detalles específicos se proporcionan como un ejemplo representativo de este procedimiento general. A una solución de N-((S)-1-(7-bromo-3-(4-cloro-1-metil-3-(metilsulfonamido)-1H-indazol-7-il)-4-oxo-3,4-dihidroquinazolin-2-il)-2-(3,5-difluorofenil)etil)-2-((3bS,4aR)-3-(difluorometil)-5,5-difluoro-3b,4,4a,5-tetrahidro-1H-ciclopropa[3,4]ciclopenta[1,2-c]pirazol-1-il)acetamida (50 mg, 0,057 mmol), ácido [1,1'-bifenil]-2-ilborónico (16,80 mg, 0,085 mmol) y K3PO4 (36,0 mg, 0,170 mmol) en THF (1 mL): se adicionó agua (0,25 mL) dicloro[9,9-dimetil-4,5-bis(difenilfosfino)xanteno]paladio(N) (4,28 mg, 5,66 pmol) y la mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 2 días. El contenido del vial se transfirió a un vial de centelleo de 20 mL y luego se concentró en un concentrador Biotage VI0. Luego, el residuo se tomó en DMF (2 mL) y luego se filtró a través de un filtro de jeringa. El filtrado se purificó usando las siguientes condiciones de HPLC: Columna = Zorbax Eclipse Plus Cl8, 21,2 x 100 mm, partículas de 5 pm; Solvente A = Ácido fórmico al 0,1 % en 100 % de agua. Solvente B = Acetonitrilo. Velocidad de Flujo = 40 mL/min. Inicio % B = 66 Final % B = 86. Tiempo de gradiente = 7 min, luego un mantenimiento de 2 min al 98 % B. Longitud de onda = 215 y 254 nm. Intervalo ESI : 150 a 1500 dalton. La muestra se cargó al 66 % B. Esta purificación obtuvo N-((S)-1-(7-([1,1'-bifenil]-2-il)-3-(4-cloro-1-metil-3-(metilsulfonamido)-1H-indazol-7-il)-4-oxo-3,4-dihidroquinazolin-2-il)-2-(3,5-difluorofenil)etil)-2-((3bs,4aR)-3-(difluorometil)-5,5-difluoro-3b,4,4a,5-tetrahidro-1H-ciclopropa[3,4]ciclopenta[1,2-c]pirazol-1-il)acetamida (24 mg, 42 % de rendimiento, 100 % de pureza). La muestra se analizó utilizando el método D de LCMS: tiempo de retención = 3,04 min.; ion observado = 957,2 (M H). RMN 1H (500 MHz, METANOL - d4) ó ppm 8,10 (d, J = 8,24 Hz, 1 H), 7,68 (s, 1 H), 7,50 - 7,61 (m, 4 H), 7,39 (br d, J = 8,85 Hz, 1 H), 7,25 - 7,32 (m, 4 H), 7,19 - 7,24 (m, 2 H), 7,12 (d, J = 7,63 Hz, 1 H), 6,77 - 6,83 (m, 1 H), 6,50 - 6,71 (m, 3 H), 4,86 - 4,90 (m, 1 H), 4,53 (s, 2 H), 3,60 (s, 3 H), 3,41 (br dd, J = 13,58, 5,04 Hz, 1 H), 3,24 (s, 3 H), 3,03 (br dd, J = 13,89, 9,00 Hz, 1 H), 2,37 - 2,47 (m, 2 H), 1,34 - 1,40 (m, 1 H), 1,01 (br d, J = 1,83 Hz, 1 H).
Ejemplo 10: Preparación de N-((S)-1-(3-(4-cloro-1-metil-3-(metilsulfonamido)-1H-indazol-7-il)-7-(4,6-dimetilpirimidin-2-il)-4-oxo-3,4-dihidroquinazolin-2-il)-2-(3,5-difluorofenil)etil)-2-((3bS,4aR)-3-(difluorometil)-5,5-difluoro-3b,4,4a,5-tetrahidro-1H-ciclopropa[3,4]ciclopenta[1,2-c]pirazol-1-il)acetamida
El compuesto del título se preparó de acuerdo con el Procedimiento General D usando 2-cloro-4,6-dimetilpirimidina como pareja de acoplamiento. Los detalles específicos se proporcionan como un ejemplo representativo de este procedimiento general. A un vial de microondas de 5 mL que contiene una barra de agitación y 2-cloro-4,6-dimetilpirimidina (23,0 mg, 0,161 mmol) se adicionó PdOAc2 (1,2 mg, 5,4 |jmol), dicidohexil(2',6'-dimetoxi-[1,1'-bifenil]-2-il)fosfano (4,41 mg, 10,74 |jmol) fosfato de potasio tribásico (34,2 mg, 0,161 mmol) y N-((S)-1-(3-(4-cloro-1-metil-3-(metilsulfonamido)-1H-indazol-7-il)-4-oxo-7-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-3,4-dihidroquinazolin-2-il)-2-(3,5-difluorofenil)etil)-2-((3bS,4aR)-3-(difluorometil)-5,5-difluoro-3b,4,4a,5-tetrahidro-1H-ciclopropa[3,4]ciclopenta[1,2-c]pirazol-1-il)acetamida (50 mg, 0,054 mmol). El vial se tapó y luego se desgasificó con argón (vacío/llenado x 3). Al vial se adicionó THF (859 jL ) y Agua (215 jL). El vial se desgasificó nuevamente con argón (vacío/llenado x 3, el solvente hierve ligeramente bajo vacío). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 16 h. El contenido del vial se transfirió a un vial de centelleo de 20 mL con la ayuda de DCM y luego se evaporó usando un concentrador Biotage V10. Luego el residuo se tomó en DMF (1,5 mL) y se filtró a través de un filtro de jeringa. El filtrado se purificó por HPLC de la siguiente manera: Columna = Zorbax Eclipse Plus C18, 21,2 x 100 mm, partículas de 5 jm ; Solvente A = Ácido fórmico al 0,1 % en 100 % de agua. Solvente B = Acetonitrilo. Velocidad de Flujo = 40 mL/min. Inicio % B = 59 Final % B = 79. Tiempo de gradiente = 7 min, luego un mantenimiento de 2 min al 98 % B. Longitud de onda = 215 y 254 nm. Intervalo ESI : 150 a 1500 dalton. La muestra se cargó al59 %B. Esta purificación obtuvo el compuesto del título, N-((S)-1-(3-(4-cloro-1-metil-3-(metilsulfonamido)-1H-indazol-7-il)-7-(4,6-dimetilpirimidin-2-il)-4-oxo-3,4-dihidroquinazolin-2-il)-2-(3,5-difluorofenil)etil)-2-((3bS,4aR)-3-(difluorometil)-5,5-difluoro-3b,4,4a,5-tetrahidro-1H-ciclopropa[3,4]ciclopenta[1,2-c]pirazol-1-il)acetamida (16,7 mg, 32 %) de rendimiento, 100 % de pureza). La muestra se analizó utilizando el método C de LCMS: tiempo de retención = 1,46 min.; ion observado = 911,8 (M H). RMN 1H (METANOL - d4, 500 MHz)ó8,92 (d, 1H, J = 1,2 Hz), 8,68 (dd, 1H, J = 1,5, 8,3 Hz), 8,39 (d, 1H, J = 8,3 Hz), 7,33 (d, 1H, J = 7,7 Hz), 7,29 (s, 1H), 7,23 (d, 1H, J = 7,7 Hz), 6,6 - 6,8 (m, 4H), 4,9 - 4,9 (m, 1H), 4,5 - 4,6 (m, 2H), 3,70 (s, 1H), 3,65 (s, 3H), 3,5 - 3,5 (m, 1H), 3,3 - 3,3 (m, 3H), 3,12 (dd, 1H, J = 9,2, 14,0 Hz), 2,64 (s, 6H), 2,4 - 2,5 (m, 1H), 1,3 - 1,4 (m, 1H), 1,0 - 1,0 (m, 1H)
Ejemplo 11: Preparación de 2-((3bR,4aS)-3-(difluorometil)-5,5-difluoro-3b,4,4a,5-tetrahidro-1H-ciclopropa[3,4]ciclopenta[1,2-c]pirazol-1-il)-N-((S)-2-(3,5-difluorofenil)-1-(7-(2-(isopropilsulfonil)fenil)-3-(4-(morfolinosulfonil)fenil)-4-oxo-3,4-dihidroquinazolin-2-il)etil)acetamida, (2-((3bR,4aS)-3-(difluorometil)-5,5-difluoro-3b,4,4a,5-tetrahidro-1H-ciclopropa[3,4]ciclopenta[1,2-c]pirazol-1-il)-N-((S)-2-(3,5-difluorofenil)-1-(7-(2-(isopropilsulfonil)fenil)-3-(4-(morfolinosulfonil)fenil)-4-oxo-3,4-dihidroquinazolin-2-il)etil)acetamida
El compuesto del título se preparó de acuerdo con el Procedimiento General B usando 1-bromo-2-(isopropilsulfon¡l)benceno como pareja de acoplamiento. Los detalles específicos se proporcionan como un ejemplo representativo de este procedimiento general. A un vial de 1 dram equipado con una barra de agitación y cargado con 1-bromo-2-(isopropilsulfonil)benceno (0,027 g, 0,102 mmol se adicionó 2-((3bR,4aS)-3-(difluorometil)-5,5-difluoro-3b,4,4a,5-tetrahidro-1H-ciclopropa[3,4]ciclopenta[1,2-c]pirazol-1-il)-N-((S)-2-(3,5-difluorofenil)-1-(3-(4-(morfolinosulfonil)fenil)-4-oxo-7-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-3,4-dihidroquinazolin-2-il)etil)acetamida (0,046 g, 0,051 mmol) en THF (1 mL), luego fosfato de potasio (0,033 g, 0,154 mmol) en agua (0,25 mL), luego dicloro[9,9-dimetN-4,5-bis(difemlfosfmo)xanteno]paladio(N) (1,94 mg, 2,56 pmol) en THF (0,1 mL). La reacción se agitó a 55 °C durante 16 h. El contenido del vial se transfirió a un vial de centelleo de 20 mL y luego se concentróin vacuousando un concentrador Biotage VI0. Luego, el residuo se tomó en DMF (2 mL) y luego se filtró a través de un filtro de jeringa. El filtrado se sometió a purificación por HPLC de la siguiente manera: Columna = Zorbax Eclipse Plus C18, 21,2 x 100 mm, partículas de 5 pm; Solvente A = Ácido fórmico al 0,1 % en 100 % de agua. Solvente B = Acetonitrilo. Velocidad de Flujo = 40 mL/min. Inicio % B = 58,2 Final % B = 78,2. Tiempo de gradiente = 7 min, luego un mantenimiento de 2 min al 98 % B. Longitud de onda = 215 y 254 nm. Intervalo ESI : 150 a 1500 dalton. La muestra se cargó al 35 % B. Esta purificación obtuvo 2-((3bR,4aS)-3-(difluorometil)-5,5-difluoro-3b,4,4a,5-tetrahidro-1H-ciclopropa[3,4]ciclopenta[1,2-c]pirazol-1-il)-N-((S)-2-(3,5-difluorofenil)-1-(7-(2-(isopropilsulfonil)fenil)-3-(4-(morfolinosulfonil)fenil)-4-oxo-3,4-dihidroquinazolin-2-il)etil)acetamida, (2-((3bR,4aS)-3-(difluorometil)-5,5-difluoro-3b,4,4a,5-tetrahidro-1H-ciclopropa[3,4]ciclopenta[1,2-c]pirazol-1-il)-N-((S)-2-(3,5-difluorofenil)-1-(7-(2-(isopropilsulfonil)fenil)-3-(4-(morfolinosulfonil)fenil)-4-oxo-3,4-dihidroquinazolin-2-il)etil)acetamida (4,3 mg, 8 % de rendimiento, 99 % de pureza). La muestra se analizó utilizando el método C de LCMS: tiempo de retención = 1,45 min.; ion observado = 955,4 (M H). RMN 1H (500 MHz, DMSO-d6) ó ppm 8,05 - 8,13 (m, 2 H) 7,70 - 7,86 (m, 5 H) 7,45 - 7,52 (m, 2 H) 6,74 - 7,13 (m, 5 H) 5,68 - 5,77 (m, 1 H) 4,58 - 4,80 (m, 2 H) 3,97 - 4,07 (m, 1 H) 3,57 - 3,61 (m, 4 H) 3,02 - 3,10 (m, 1 H) 2,84 - 2,89 (m, 4 H) 2,52 - 2,53 (m, 2 H) 2,45 - 2,49 (m, 2 H) 1,34 - 1,40 (m, 1 H) 0,97 - 1,07 (m, 6 H) 0,84 - 0,88 (m, 1H).
Ejemplo 12: Preparación de (S)-2-(3-ciclopropil-1H-pirazol-1-il)-N-(2-(3,5-difluorofenil)-1-(7-(2,4-difluorofenil)-3-(4-(morfolinosulfonil)fenil)-4-oxo-3,4-dihidroquinazolin-2-il)etil)acetamida
El compuesto del título se preparó de acuerdo con el Procedimiento General A usando ácido (2,4-difluorofenil)borón¡co (10,80 mg, 0,068 mmol) como el pareja de acoplamiento. El experimento obtuvo el compuesto del título, (S)-2-(3-ciclopropil-1 H-pirazol-1-il)-N-(2-(3,5-difluorofenil)-1-(7-(2,4-difluorofenil)-3-(4-(morfolinosulfonil)fenil)-4-oxo-3,4-dihidroquinazolin-2-il)etil)acetamida. La muestra se analizó utilizando el método C de LCMS: tiempo de retención = 1,48 min.; ion observado = 787,5 (M H). RMN 1H (500 MHz, METANOL - d4) ó ppm 8,33 (d, J = 8,24 Hz, 1 H) 8,02 (s, 1 H) 7,90 - 8,00 (m, 2 H) 7,68 - 7,83 (m, 3 H) 7,44 (d, J = 2,14 Hz, 1 H) 7,40 (dd, J = 8,09, 1,98 Hz, 1 H) 7,15 - 7,24 (m, 2 H) 6,80 (t, J = 8,49 Hz, 1 H) 6,64 (br d, J = 5,80 Hz, 2 H) 5,98 (d, J = 2,44 Hz, 1 H) 4,80 - 4,82 (m, 1 H) 4,63 - 4,78 (m, 2 H) 3,74 (t, J = 4,73 Hz, 4 H) 3,36 - 3,42 (m, 1 H) 3,00 - 3,11 (m, 5 H) 1,87 - 1,95 (m, 1 H) 0,87 - 0,93 (m, 2 H) 0,67 - 0,71 (m, 2 H)
Ejemplo 13: Preparación de N-((S)-1-(3-(4-cloro-1-metil-3-(metilsulfonamido)-1H-indazol-7-il)-7-(3,6-dimetilpirazin-2-il)-4-oxo-3,4-dihidroquinazolin-2-il)-2-(3,5-difluorofenil)etil)-2-((3bS,4aR)-3-(difluorometil)-5,5-difluoro-3b,4,4a,5-tetrahidro-1H-ciclopropa[3,4]ciclopenta[1,2-c]pirazol-1-il)acetamida
El compuesto del título se preparó de acuerdo con el Procedimiento General B usando 3-cloro-2,5-dimetilpirazina como pareja de acoplamiento. El experimento obtuvo el compuesto del título, N-((S)-1-(3-(4-cloro-1-metil-3-(metilsulfonamido)-1H-indazol-7-il)-7-(3,6-dimetilpirazin-2-il)-4-oxo-3,4-dihidroquinazolin-2-il)-2-(3,5-difluorofenil)etil)-2-((3bS,4aR)-3-(difluorometil)-5,5-difluoro-3b,4,4a,5-tetrahidro-1 H-ciclopropa[3,4]ciclopenta[1,2-c]pirazol-1-il)acetamida. La muestra se analizó utilizando el método C de LCMS: tiempo de retención = 1,34 min.; ion observado = 911,4 (M H). RMN 1H (METANOL-d4, 500 MHz)ó8,52 (s, 1H), 8,43 (d, 1H, J = 8,2 Hz), 8,10 (d, 1H, J = 1,3 Hz), 7,89 (dd, 1H, J = 1,6, 8,2 Hz), 7,33 (d, 1H, J = 7,9 Hz), 7,24 (d, 1H, J = 7,9 Hz), 6,79 (tt, 1H, J = 2,3, 9,2 Hz), 6,6 - 6,7 (m, 2H), 6,69 (br t, 1H, J = 54,7 Hz), 4,5 - 4,6 (m, 2H), 3,65 (s, 3H), 3,4 - 3,5 (m, 2H), 3,2 - 3,3 (m, 3H), 3,12 (dd, 1H, J = 9,3, 14,0 Hz), 2,66 (d, 6 H, J = 6,0 Hz), 2,4 - 2,5 (m, 2H), 1,3 - 1,4 (m, 1H), 1,0 - 1,0 (m, 1H)
Ejemplo 14: Preparación de N-((S)-1-(3-(4-cloro-1-metil-3-(metilsulfonamido)-1H-indazol-7-il)-4-oxo-7-(4-fenoxifenil)-3,4-dihidroquinazolin-2-il)-2-(3,5-difluorofenil)etil)-2-((3bS,4aR)-3-(difluorometil)-5,5-difluoro-3b,4,4a,5-tetrahidro-1H-ciclopropa[3,4]ciclopenta[1,2-c]pirazol-1-il)acetamida
El compuesto del título se preparó de acuerdo con el Procedimiento General A usando ácido (4-fenoxifenil)borón¡co como pareja de acoplamiento. El experimento obtuvo el compuesto del título, N-((S)-1-(3-(4-cloro-1-metil-3-(metilsulfonamido)-1H-indazol-7-il)-4-oxo-7-(4-fenoxifenil)-3,4-dihidroquinazolin-2-il)-2-(3,5-difluorofenil)etil)-2-((3bS,4aR)-3-(difluorometil)-5,5-difluoro-3b,4,4a,5-tetrahidro-1H-ciclopropa[3,4]ciclopenta[1,2-c]pirazol-1-il)acetamida. La muestra se analizó utilizando el método D de LCMS: tiempo de retención = 3,13 min.; ion observado = 973,2 (M H). RMN 1H (500 MHz, METANOL-d4) ó ppm 8,35 (d, J = 8,24 Hz, 1 H), 8,11 (s, 1 H), 7,92 - 7,99 (m, 1 H), 7,85 (br d, J = 8,55 Hz, 2 H), 7,44 (br t, J = 7,93 Hz, 2 H), 7,31 (br d, J = 7,63 Hz, 1 H), 7,16 - 7,24 (m, 4 H), 7,12 (br d, J = 7,93 Hz, 2 H), 6,77 - 6,83 (m, 1 H), 6,56 - 6,73 (m, 3 H), 4,87 - 4,91 (m, 1 H), 4,54 (br d, J = 3,05 Hz, 2 H), 3,63 (s, 3 H), 3,46 - 3,52 (m, 1 H), 3,25 (s, 3 H), 3,10 - 3,16 (m, 1 H), 2,37 - 2,48 (m, 2 H), 1,36 (q, J = 6,92 Hz, 1 H), 1,01 (br d, J = 0,61 Hz, 1 H).
Ejemplo 15: Preparación de N-((S)-1-(7-(4-cloro-2-metilfenil)-3-(4-(morfolinosulfonil)fenil)-4-oxo-3,4-dihidroquinazolin-2-il)-2-(3,5-difluorofenil)etil)-2-((3bS,4aR)-3-(difluorometil)-5,5-difluoro-3b,4,4a,5-tetrahidro-1H-ciclopropa[3,4]ciclopenta[1,2-c]pirazol-1-il)acetamida
El compuesto del título se preparó de acuerdo con el Procedimiento General A usando ácido (4-cloro-2-metilfenil)borónico como pareja de acoplamiento. El experimento obtuvo el compuesto del título, N-((S)-1-(7-(4-cloro-2-metilfenil)-3-(4-(morfolinosulfonil)fenil)-4-oxo-3,4-dihidroquinazolin-2-il)-2-(3,5-difluorofenil)etil)-2-((3bS,4aR)-3-(difluorometil)-5,5-difluoro-3b,4,4a,5-tetrahidro-1H-ciclopropa[3,4]ciclopenta[1,2-c]pirazol-1-il)acetamida. La muestra se analizó utilizando el método A de LCMS: tiempo de retención = 2,48 min.; ion observado = 898,3 (M H). RMN 1H (500 MHz, METANOL-d4)óppm 8,27 - 8,34 (m, 1 H) 7,91 - 7,99 (m, 2 H) 7,80 (d, J = 1,26 Hz, 1 H) 7,68 (dt, J = 7,96, 1,22 Hz, 1 H) 7,61 (s, 1 H) 7,42 - 7,46 (m, 1 H) 7,32 - 7,39 (m, 3 H) 6,59 - 6,86 (m, 4 H) 4,69 - 4,84 (m, 3 H)3,71 - 3,77 (m, 4 H) 3,38 - 3,43 (m, 1 H) 3,00 - 3,11 (m, 5 H) 2,44 - 2,50 (m, 2 H) 2,34 - 2,36 (m, 3 H) 1,36 - 1,43 (m, 1 H) 1,02 - 1,06 (m, 1 H).
Ejemplo 17: Preparación de ácido 3-(3-(4-cloro-1-metil-3-(metilsulfonamido)-1H-indazol-7-il)-2-((S)-1-(2-((3bS,4aR)-3-(difluorometil)-5,5-difluoro-3b,4,4a,5-tetrahidro-1H-ciclopropa[3,4]ciclopenta[1,2-c]pirazol-1-il)acetamido)-2-(3,5difluorofenil)etil)-4-oxo-3,4-dihidroquinazolin-7-il)benzoico
El compuesto del título se preparó de acuerdo con el Procedimiento General A usando ácido 3-boronobenzoico como pareja de acoplamiento. El experimento obtuvo el compuesto del título, ácido 3-(3-(4-cloro-1-metil—3-(metilsulfonamido)-1H-indazol-7-il)-2-((S)-1-(2-((3bS,4aR)—3-(difluorometil)-5,5-difluoro—3b,4,4a,5-tetrahidro-1H-ciclopropa[3,4]ciclopenta[1,2-c]pirazol-1-il)acetamido)-2-(3,5-difluorofenil)etil)-4-oxo-3,4-dihidroquinazolin-7-il)benzoico. La muestra se analizó utilizando el método D de LCMS: tiempo de retención = 1,67 min.; ion observado = 925,2 (M H). RMN 1H (500 MHz, METANOL-d4) 6 ppm 8,48 (s, 1 H), 8,40 (d, J = 8,24 Hz, 1 H), 8,13 - 8,21 (m, 2 H), 8,05 - 8,09 (m, 1 H), 8,00 (br d, J = 8,24 Hz, 1 H), 7,69 (t, J = 7,78 Hz, 1 H), 7,33 (d, J = 7,63 Hz, 1 H), 7,23 (d, J = 7,63 Hz, 1 H), 6,77 - 6,82 (m, 1 H), 6,51 - 6,72 (m, 3 H), 4,87 - 4,91 (m, 1 H), 4,56 (d, J = 5,19 Hz, 2 H), 3,65 (s, 3 H), 3,46 - 3,54 (m, 1 H), 3,26 (s, 3 H), 3,12 (br dd, J = 14,19, 9,00 Hz, 1 H), 2,38 - 2,49 (m, 2 H), 1,33 - 1,40 (m, 1 H), 0,97 - 1,04 (m, 1 H).
Ejemplo 18: Preparación de N-((S)-1-(3-(4-cloro-1-metil—3-(metilsulfonamido)-1H-indazol-7-il)-7-(4-(2-hidroxipropan-2-il)fenil)-4-oxo—3,4-dihidroquinazolin-2-il)-2-(3,5-difluorofenil)etil)-2-((3bS,4aR)—3-(difluorometil)-5,5-difluoro—3b,4,4a,5-tetrahidro-1H-ciclopropa[3,4]ciclopenta[1,2-c]pirazol-1-il)acetamida
El compuesto del título se preparó de acuerdo con el Procedimiento General C usando 2-(4-bromofenil)propan-2-ol como pareja de acoplamiento. Los detalles específicos se proporcionan como un ejemplo representativo de este procedimiento general. A un vial de 1 dram equipado con una barra de agitación se le adicionó N-((S)-1-(3-(4-cloro-1-metil—3-(metilsulfonamido)-1H-indazol-7-il)-4-oxo-7-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)—3,4-dihidroquinazolin-2-il)-2-(3,5-difluorofenil)etil)-2-((3bS,4aR)—3-(difluorometil)-5,5-difluoro—3b,4,4a,5-tetrahidro-1H-ciclopropa[3,4]ciclopenta[1,2-c]pirazol-1-il)acetamida (40 mg, 0,043 mmol), 2-(4-bromofenil)propan-2-ol (27,7 mg, 0,129 mmol), acetato de potasio (10,96 mg, 0,112 mmol) y Pd(Ph3P)4 (9,93 mg, 8,59 |jmol). El vial se tapó con una tapa de septo y luego se colocó bajo una atmósfera de argón (vacío/llenado x 3). Al vial se adicionó dioxano (687 jL ) y agua (172 jL). La mezcla de reacción se desgasificó (vacío/llenado con argón x 3, el solvente hierve ligeramente bajo vacío breve). La mezcla de reacción se agitó a 90 °C durante 5 h. Después de enfriar a temperatura ambiente, el contenido del vial se transfirió a un vial de centelleo de 20 mL con la ayuda de DCM y luego se concentróin vacuousando un evaporador Biotage V10. Luego, el residuo se tomó en DMF (1,5 mL) y luego se filtró a través de un filtro de jeringa. El filtrado se sometió a purificación por HPLC con las siguientes condiciones: Columna = Zorbax Eclipse Plus C18, 21,2 x 100 mm, partículas de 5 pm; Solvente A = Ácido fórmico al 0,1 % en 100 % de agua. Solvente B = Acetonitrilo. Velocidad de Flujo = 40 mL/min. Inicio % B = 53,2%final B = 73,2. Tiempo de gradiente = 7 min, luego un mantenimiento de 2 min al 98 % B. Longitud de onda = 215 y 254 nm. Intervalo ESI : 150 a 1500 dalton. La muestra se cargó al 30 % B. Esta purificación obtuvo N-((S)-1-(3-(4-cloro-1-metil-3-(metilsulfonamido)-1 H-indazol-7-il)-7-(4-(2-hidroxipropan-2-il)fenil)-4-oxo-3,4-dihidroquinazolin-2-il)-2-(3,5-difluorofenil)etil)-2-((3bS,4aR)-3-(difluorometil)-5,5-difluoro-3b,4,4a,5-tetrahidro-1H-ciclopropa[3,4]ciclopenta[1,2-c]pirazol-1-il)acetamida (9,9 mg, 25 % de rendimiento, 100 % de pureza). La muestra se analizó utilizando el método D de LCMS: tiempo de retención = 2,45 min.; ion observado = 939,2 (M H). RMN 1H (METANOL-d4, 500 MHz) ó 8,35 (d, 1H, J = 7,9 Hz), 8,13 (s, 1H), 7,96 (br d, 1H, J = 8,2 Hz), 7,81 (br d, 2H, J = 7,9 Hz), 7,71 (d, 2H, J = 8,2 Hz), 7,31 (br d, 1H, J = 7,6 Hz), 7,20 (d, 1H, J = 7,6 Hz), 6,8 - 6,8 (m, 1H), 6,63 (br d, 2H, J = 6,7 Hz), 4,9 - 4,9 (m, 1H), 4,55 (d, 2H, J = 4,0 Hz), 3,63 (s, 3H), 3,5 - 3,5 (m, 1H), 3,4 - 3,4 (m, 1H), 3,2 - 3,3 (m, 3H), 3,12 (br dd, 1H, J = 9,2, 14,0 Hz), 2,4 - 2,5 (m, 2H), 1,63 (s, 6H), 1,36 (br d, 1H, J = 6,1 Hz), 1,01 (br s, 1H)
Ejemplo 19: Preparación de (S)-2-(3-ciclopropil-1 H-pirazol-1 -il)-N-(2-(3,5-difluorofenil)-1 -(7-(2,5-difluorofenil)—3-(4-(morfolinosulfonil)fenil)-4-oxo-3,4-dihidroquinazolin-2-il)etil)acetamida
El compuesto del título se preparó de acuerdo con el Procedimiento General A usando ácido (2,5-difluorofenil)borónico como pareja de acoplamiento. El experimento obtuvo el compuesto del título, (S)-2-(3-ciclopropil-1 H-pirazol-1 -il)-N-(2-(3,5-difluorofenil)-1-(7-(2,5-difluorofenil)-3-(4-(morfolinosulfonil)fenil)-4-oxo-3,4-dihidroquinazolin-2-il)etil)acetamida. La muestra se analizó utilizando el método C de LCMS: tiempo de retención = 1,45 min.; ion observado = 787,4 (M H). RMN 1H (500 MHz, METANOL-d4) ó ppm 8,30 - 8,37 (m, 1 H) 8,06 (s, 1 H) 7,95 (ddd, J = 16,94, 8,24, 1,98 Hz, 2 H) 7,82 (d, J = 8,24 Hz, 1 H) 7,72 (dd, J = 8,24, 2,14 Hz, 1 H) 7,40 - 7,49 (m, 3 H) 7,36 (td, J = 9,61, 4,58 Hz, 1 H) 7,24 - 7,30 (m, 1 H) 6,74 - 6,84 (m, 1 H) 6,60 - 6,68 (m, 2 H) 5,96 - 6,02 (m, 1 H) 4,80 - 4,82 (m, 1 H) 4,63 - 4,79 (m, 2 H) 3,74 (t, J = 4,58Hz, 4 H) 3,36 - 3,41 (m, 1 H) 3,00 - 3,11 (m, 5 H) 1,88 - 1,96 (m, 1 H) 0,87 - 0,92 (m, 2 H) 0,67 - 0,72 (m, 2 H)
Ejemplo 20: Preparación de (S)-2-(3-ciclopropil-1 H-pirazol-1 -il)-N-(2-(3,5-difluorofenil)-1 -(3-(4-(morfolinosulfonil)fenil)-4-oxo-7-(piridin-3-il)-3,4-dihidroquinazolin-2-il)etil)acetamida
El compuesto del título se preparó de acuerdo con el Procedimiento General A usando ácido piridin-3-ilborónico como pareja de acoplamiento. El experimento obtuvo el compuesto del título, (S)-2-(3-ciclopropil-1H-pirazol-1-il)-N-(2-(3,5-difluorofenil)-1-(3-(4-(morfolinosulfonil)fenil)-4-oxo-7-(piridin-3-il)-3,4-dihidroquinazolin-2-il)etil)acetamida. La muestra se analizó utilizando el método C de LCMS: tiempo de retención = 1,13 min.; ion observado = 752,7 (M H). RMN 1H (500 MHz, METANOL-d4) ó ppm 8,60 (dd, J = 2,52, 0,63 Hz, 1 H) 8,30 (d, J = 8,07 Hz, 1 H) 8,13-8,16 (m, 1 H) 8,06 (d, J = 1,89 Hz, 1 H) 7,69 (dd, J = 8,20, 2,21 Hz, 1 H) 7,42 (d, J = 2,21 Hz, 1 H) 7,36 (dd, J = 8,20, 2,21 Hz, 1 H) 6,99 (dd, J = 8,51, 0,63 Hz, 1 H) 6,78 (t, J = 8,48 Hz, 1 H) 6,60-6,65 (m, 2 H) 5,97 (d, J = 2,21 Hz, 1 H) 4,86-4,93 (m, 1 H) 3,97-4,00 (m, 1 H) 3,72 (t, J = 4,73 Hz, 4 H) 2,98-3,07 (m, 5 H) 1,88-1,92 (m, 1 H) 0,86-0,91 (m, 2 H) 0,68 (dtd, J = 6,46, 2,68, 2,68, 1,73 Hz, 2H).
Ejemplo 21: Preparación de N-((S)-1-(3-(4-cloro-1-metil-3-(metilsulfonamido)-1H-indazol-7-il)-7-(6-metilpirazin-2-il)-4-oxo-3,4-dihidroquinazolin-2-il)-2-(3,5-difluorofenil)etil)-2-((3bS,4aR)-3-(difluorometil)-5,5-difluoro-3b,4,4a,5-tetrahidro-1H-ciclopropa[3,4]ciclopenta[1,2-c]pirazol-1-il)acetamida
El compuesto del título se preparó de acuerdo con el Procedimiento General B usando 2-cloro-6-metilpirazina como pareja de acoplamiento. El experimento obtuvo el compuesto del título, N-((S)-1-(3-(4-cloro-1-metil-3-(metilsulfonamido)-1H-indazol-7-il)-7-(6-metilpirazin-2-il)-4-oxo-3,4-dihidroquinazolin-2-il)-2-(3,5-difluorofenil)etil)-2-((3bS,4aR)-3-(difluorometil)-5,5-difluoro-3b,4,4a,5-tetrahidro-1 H-ciclopropa[3,4]ciclopenta[1,2-c]pirazol-1-il)acetamida. La muestra se analizó utilizando el método C de LCMS: tiempo de retención = 1,35 min.; ion observado = 897,4 (M H). RMN 1H (METANOL-d4, 500 MHz) Desplazamiento 9,13 (s, 1H), 8,62 (d, 1H, J = 1,3 Hz), 8,60 (s, 1H), 8,4 - 8,4 (m, 1H), 8,4 - 8,4 (m, 1H), 7,32 (d, 1H, J = 7,9 Hz), 7,23 (d, 1H, J = 7,6 Hz), 6,8 - 6,8 (m, 1H), 6,64 (dd, 2H, J = 2,0, 8,0 Hz), 6,70 (t, 1H, J = 54,7 Hz), 4,5 - 4,6 (m, 2H), 3,64 (s, 3H), 3,4 - 3,5 (m, 2H), 3,3 - 3,3 (m, 3H), 3,13 (dd, 1H, J = 9,1, 14,2 Hz), 2,73 (s, 3H), 2,44 (br dd, 2H, J = 4,1, 8,2 Hz), 1,3 - 1,4 (m, 1H), 1,0 - 1,0 (m, 1H).
Ejemplo 22: Preparación de 2-((3bS,4aR)-3-(difluorometil)-5,5-difluoro-3b,4,4a,5-tetrahidro-1H-ciclopropa[3,4]ciclopenta[1,2-c]pirazol-1-il)-N-((S)-2-(3,5-difluorofenil)-1-(7-(2,4-difluorofenil)-3-(4-(morfolinosulfonil)fenil)-4-oxo-3,4-dihidroquinazolin-2-il)etil)acetamida
El compuesto del título se preparó de acuerdo con el Procedimiento General A usando ácido (2,4-difluorofenil)borón¡co como pareja de acoplamiento. El experimento obtuvo el compuesto del título, 2-((3bS,4aR)-3-(difluorometil)-5,5-difluoro-3b,4,4a,5-tetrahidro-1H-ciclopropa[3,4]ciclopenta[1,2-c]pirazol-1-il)-N-((S)-2-(3,5-difluorofenil)-1-(7-(2,4-difluorofenil)-3-(4-(morfolinosulfonil)fenil)-4-oxo-3,4-dihidroquinazolin-2-il)etil)acetamida. La muestra se analizó utilizando el método C de LCMS: tiempo de retención = 1,5 min.; ion observado = 885,3 (M H). RMN 1H (500 MHz, METANOL-d4) 5 ppm 8,30 -8,37 (m, 1 H) 8,01 8,06 (m, 1 H) 7,92 - 7,98 (m, 2 H) 7,76 - 7,82 (m, 1 H) 7,64 - 7,76 (m, 7,24 (m, 2 H) 6,61 6,85 (m, H) 4,69 - 4,85 (m, 3 H) 3,71 - 3,76 (m, 4 H) 3,38 - 3,44 (m, 2,51 (m, 2 H) 1,36 1,42 (m, 1 H) 1,01 - 1,06 (m, 1 H).
Ejemplo 24: Preparación de 2-((3bS,4aR)-3-(difluorometil)-5,5-difluoro-3b,4,4a,5-tetrahidro-1H-ciclopropa[3,4]ciclopenta[1,2-c]pirazol-1-il)-N-((S)-2-(3,5-difluorofenil)-1-(3-(4-(morfolinosulfonil)fenil)-4-oxo-7-(piridin-3-il)-3,4-dihidroquinazolin-2-il)etil)acetamida
El compuesto del título se preparó de acuerdo con el Procedimiento General A usando ácido piridin-3-ilborónico como pareja de acoplamiento. El experimento obtuvo el compuesto del título, 2-((3bS,4aR)-3-(difluorometil)-5,5-difluoro-3b,4,4a,5-tetrahidro-1H-ciclopropa[3,4]ciclopenta[1,2-c]pirazol-1-il)-N-((S)-2-(3,5-difluorofenil)-1-(3-(4-(m orfolinosulfonil)fenil)-4-oxo-7-(piridin-3-il)-3,4-dihidroquinazolin-2-il)etil)acetamida. La muestra se analizó utilizando el método C de LCMS: tiempo de retención = 1,21 min.; ion observado = 850,4 (M H). RMN 1H (500 MHz, METANOL-d4) 5 ppm 8,96 - 9,00 (m, 1 H) 8,61 - 8,65 (m, 1 H) 8,25 - 8,30 (m, 2 H) 7,92 - 8,02 (m, 2 H) 7,85 - 7,88 (m, 1 H) 7,81 (d, J = 8,83 Hz, 2 H) 7,61 (ddd, J = 8,04, 4,89, 0,95 Hz, 1 H) 6,54 - 6,98 (m, 5 H) 5,81 - 5,86 (m, 1 H) 4,70 - 4,84 (m, 2 H) 3,58 (t, J = 4,73 Hz, 4 H) 3,25 (d, J = 4,41 Hz, 1 H) 2,99 - 3,12 (m, 1 H) 2,77 - 2,89 (m, 4 H) 2,42 - 2,50 (m, 2 H) 1,33 - 1,41 (m, 1 H) 0,99 - 1,05 (m, 1 H).
Ejemplo 25: Preparación de N-((S)-1-(3-(4-cloro-1-metil-3-(metilsulfonamido)-1H-indazol-7-il)-7-(5,6-difluoropiridin-3-il)-4-oxo-3,4-dihidroquinazolin-2-il)-2-(3,5-difluorofenil)etil)-2-((3bS,4aR)-3-(difluorometil)-5,5-difluoro-3b,4,4a,5-tetrahidro1H-ciclopropa[3,4]ciclopenta[1,2-c]pirazol-1-il)acetamida
El compuesto del título se preparó de acuerdo con el Procedimiento General A usando ácido (5,6-difluoropiridin-3-il)borónico como pareja de acoplamiento. El experimento obtuvo el compuesto del título, N-((S)-1-(3-(4-cloro-1-metil-3-(metilsulfonamido)-1H-indazol-7-il)-7-(5,6-difluoropiridin-3-il)-4-oxo-3,4-dihidroquinazolin-2-il)-2-(3,5-difluorofenil)etil)-2-((3bS,4aR)-3-(difluorometil)-5,5-difluoro-3b,4,4a,5-tetrahidro-1H-ciclopropa[3,4]ciclopenta[1,2-c]pirazol-1-il)acetamida. La muestra se analizó utilizando el método D de LCMS: tiempo de retención = 2,58 min.; ion observado = 918,2 (M H). RMN 1H (500 MHz, METANOL-d4) 6 ppm 8,49 (s, 1 H), 8,42 (d, J = 8,55 Hz, 1 H), 8,34 (br t, J = 9,61 Hz, 1 H), 8,19 (s, 1 H), 7,98 (br d, J = 8,24 Hz, 1 H), 7,31 (br d, J = 7,93 Hz, 1 H), 7,20 (d, J = 8,24 Hz, 1 H), 6,77 - 6,83 (m, 1 H), 6,54 - 6,72 (m, 3 H), 4,88 - 4,92 (m, 1 H), 4,53 (s, 2 H), 3,63 (s, 3 H), 3,46 - 3,54 (m, 1 H), 3,25 (s, 3 H), 3,12 (br dd, J = 14,19, 9,61 Hz, 1 H), 2,36 - 2,50 (m, 2 H), 1,33 - 1,40 (m, 1 H), 1,01 (br dd, J = 3,81, 1,68 Hz, 1 H).
Ejemplo 26: Preparación de N-((S)-1-(3-(4-cloro-1-metil-3-(metilsulfonamido)-1H-indazol-7-il)-7-(2,6-dimetilfenil)-4-oxo-3,4-dihidroquinazolin-2-il)-2-(3,5-difluorofenil)etil)-2-((3bS,4aR)-3-(difluorometil)-5,5-difluoro-3b,4,4a,5-tetrahidro-1H-ciclopropa[3,4]ciclopenta[1,2-c]pirazol-1-il)acetamida
El compuesto del título se preparó de acuerdo con el Procedimiento General A usando ácido (2,6-dimetilfenil)borónico como pareja de acoplamiento. El experimento obtuvo el compuesto del título, N-((S)-1-(3-(4-cloro-1-metil-3-(metilsulfonamido)-1H-indazol-7-il)-7-(2,6-dimetilfenil)-4-oxo-3,4-dihidroquinazolin-2-il)-2-(3,5-difluorofenil)etil)-2-((3bS,4aR)-3-(difluorometil)-5,5-difluoro-3b,4,4a,5-tetrahidro-1H-ciclopropa[3,4]ciclopenta[1,2-c]pirazol-1-il)acetamida . La muestra se analizó utilizando el método A de LCMS: tiempo de retención = 2,79 min.; ion observado = 909,2 (M H). RMN 1H (500 MHz, METANOL-d4) 6 ppm 8,27 (d, J = 7,94 Hz, 1 H), 7,55 (s, 1 H), 7,31 - 7,40 (m, 1 H), 7,22 (d, J = 7,93 Hz, 1 H), 7,11 - 7,17 (m, 2 H), 7,05 - 7,10 (m, 2 H), 6,64 - 6,70 (m, 1 H), 6,42 - 6,60 (m, 3 H), 4,75 - 4,78 (m, 1 H), 4,44 (d, J = 7,63 Hz, 2 H), 3,56 (s, 3 H), 3,33 - 3,39 (m, 1 H), 3,15 (s, 3 H), 2,99 (br dd, J = 13,73, 9,77 Hz, 1 H), 2,26 - 2,34 (m, 2 H), 2,0 (s, 3 H), 1,97 (s, 3 H), 1,21 - 1,27 (m, 1 H), 0,84 - 0,91 (m, 1 H)
Ejemplo 27: Preparación de 2-((3bR,4aS)-3-(difluorometil)-5,5-difluoro-3b,4,4a,5-tetrahidro-1H-ciclopropa[3,4]ciclopenta[1,2-c]pirazol-1-il)-N-((S)-2-(3,5-difluorofenil)-1-(3-(4-(morfolinosulfonil)fenil)-4-oxo-7-(pirimidin-2-il)-3,4-dihidroquinazolin-2-il)etil)acetamida
El compuesto del título se preparó de acuerdo con el Procedimiento General B usando 2-cloropirimidina como pareja de acoplamiento. El experimento obtuvo el compuesto del título, 2-((3bR,4aS)-3-(difluorometil)-5,5-difluoro-3b,4,4a,5-tetrahidro-1H-ciclopropa[3,4]ciclopenta[1,2-c]pirazol-1-il)-N-((S)-2-(3,5-difluorofenil)-1-(3-(4-(morfolinosulfonil)fenil)-4-oxo-7-(pirimidin-2-il)-3,4-dihidroquinazolin-2-il)etil)acetamida. La muestra se analizó utilizando el método C de LCMS: tiempo de retención = 1,41 min.; ion observado = 851,4 (M H). RMN 1H (500 MHz, METANOL-d4) 5 ppm 8,94 (d, J = 5,04 Hz, 2 H) 8,67 - 8,74 (m, 1 H) 8,51 - 8,62 (m, 1 H) 8,26 (d, J = 8,20 Hz, 1 H) 7,73 - 7,85 (m, 2 H) 7,66 (br d, J = 8,20 Hz, 2 H) 7,46 (t, J = 4,89 Hz, 1 H) 6,60 - 7,01 (m, 5 H) 5,81 - 5,93 (m, 1 H) 4,77 (s, 2 H) 3,64 - 3,83 (m, 2 H) 3,51 (brt, J = 4,41 Hz, 4 H) 2,76 - 2,83 (m, 2 H) 2,66 - 2,74 (m, 2 H) 2,43 - 2,50 (m, 2 H) 1,34 - 1,41 (m, 1 H) 1,00 - 1,06 (m, 1H).
Ejemplo 28: Preparación de N-((S)-1-(3-(4-cloro-1-metil-3-(metilsulfonamido)-1H-indazol-7-il)-7-(croman-6-il)-4-oxo-3,4-dihidroquinazolin-2-il)-2-(3,5-difluorofenil)etil)-2-((3bS,4aR)-3-(difluorometil)-5,5-difluoro-3b,4,4a,5-tetrahidro-1H-ciclopropa[3,4]ciclopenta[1,2-c]pirazol-1-il)acetamida
El compuesto del título se preparó de acuerdo con el Procedimiento General A usando 2-(croman-6-il)-4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolano como pareja de acoplamiento. El experimento obtuvo el compuesto del título, N-((S)-1-(3-(4-cloro-1-metil-3-(metilsulfonamido)-1 H-indazol-7-il)-7-(croman-6-il)-4-oxo-3,4-dihidroquinazolin-2-il)-2-(3,5-difluorofenil)etil)-2-((3bS,4aR)-3-(difluorometil)-5,5-difluoro-3b,4,4a,5-tetrahidro-1H-ciclopropa[3,4]ciclopenta[1,2-c]pirazol-1-il)acetamida. La muestra se analizó utilizando el método C de LCMS: tiempo de retención = 1,51 min.; ion observado = 937,1 (M H). RMN 1H (500 MHz, METANOL-d4) 5 ppm 8,29 (d, J = 8,20 Hz, 1 H), 8,04 (d, J = 1,89 Hz, 1 H), 7,89 (dd, J = 8,35, 1,73 Hz, 1 H), 7,51 - 7,59 (m, 2 H), 7,29 (d, J = 7,88 Hz, 1 H), 7,18 (d, J = 7,88 Hz, 1 H), 6,91 (d, J = 9,14 Hz, 1 H), 6,52 - 6,82 (m, 4 H), 4,81 - 4,85 (m, 1 H), 4,54 (d, J = 4,41 Hz, 2 H), 4,23 - 4,28 (m, 2 H), 3,62 (s, 3 H), 3,48 (dd, J = 13,56, 4,73 Hz, 1 H), 3,24 (s, 3 H), 3,10 (dd, J = 13,87, 9,14 Hz, 1 H), 2,93 (t, J = 6,46 Hz, 2 H), 2,41 (ddd, J = 11,27, 7,65, 4,10 Hz, 2 H), 2,04 - 2,13 (m, 2 H), 1,32 - 1,39 (m, 1 H), 0,97 - 1,05 (m, 1 H)
Ejemplo 29: Preparación de 2-((3bS,4aR)-3-(difiorometil)-5,5-difluoro-3b,4,4a,5-tetrahidro-1H-ciclopropa[3,4]ciclopenta[1,2-c]pirazol-1-il)-N-((S)-2-(3,5-difluorofenil)-1-(7-(2,5-difluorofenil)-3-(4-(morfolinosulfonil)fenil)-4-oxo-3,4-dihidroquinazolin-2-il)etil)acetamida
El compuesto del título se preparó de acuerdo con el Procedimiento General A usando ácido (2,5-difluorofenil)borón¡co como pareja de acoplamiento. El experimento obtuvo el compuesto del título, 2-((3bS,4aR)-3-(difluorometil)-5,5-difluoro-3b,4,4a,5-tetrahidro-1H-ciclopropa[3,4]ciclopenta[1,2-c]pirazol-1-il)-N-((S)-2-(3,5-difluorofenil)-1-(7-(2,5-difluorofenil)-3-(4-(morfolinosulfonil)fenil)-4-oxo-3,4-dihidroquinazolin-2-il)etil)acetamida. La muestra se analizó utilizando el método C de LCMS: tiempo de retención = 1,49 min.; ion observado = 885,1 (M H). RMN 1H (500 MHz, METANOL-d4) 5 ppm 8,26 -8.36 (m, 1 H) 7,89 - 8,00 (m, 2 H) 7,76 - 7,83 (m, 1 H) 7,64 - 7,70 (m, 1 H) 7,54 - 7,61 (m, 1 H) 7,30 - 7,44 (m, 6,86 (m, 4 H) 4,69 - 4,84 (m, 3 H) 3,72 - 3,76 (m, 4 H) 3,38 - 3,44 (m, 1 H) 2,99 - 3,11 (m, 5 H) 2,43 - 2,51 (m, 2.36 (m, 3 H) 1,35 - 1,43 (m, 1 H) 1,01 - 1,07 (m, 1 H).
Ejemplo 30: Preparación de N-((S)-1-(3-(4-cloro-1-metil-3-(metilsulfonamido)-1H-indazol-7-il)-7-(3-fluorofenil)-4-oxo-3,4-dihidroquinazolin-2-il)-2-(3,5-difluorofenil)etil)-2-((3bS,4aR)-3-(difluorometil)-5,5-difluoro-3b,4,4a,5-tetrahidro-1H-ciclopropa[3,4]ciclopenta[1,2-c]pirazol-1-il)acetamida
El compuesto del título se preparó de acuerdo con el Procedimiento General A usando ácido (3-fluorofenil)borónico como pareja de acoplamiento. El experimento obtuvo el compuesto del título, N-((S)-1-(3-(4-cloro-1-metil-3-(metilsulfonamido)-1H-indazol-7-il)-7-(3-fluorofenil)-4-oxo-3,4-dihidroquinazolin-2-il)-2-(3,5-difiuorofenil)etil)-2-((3bS,4aR)-3-(difluorometil)-5,5-difluoro-3b,4,4a,5-tetrahidro-1H-ciclopropa[3,4]ciclopenta[1,2-c]pirazol-1-il)acetamida. La muestra se analizó utilizando el método D de LCMS: tiempo de retención = 2,67 min.; ion observado = 899,2 (M H). RMN 1H (500 MHz, METANOL-d4) 5 ppm 8,38 (d, J = 8,24 Hz, 1 H), 8,14 (s, 1 H), 7,96 (br d, J = 8,55 Hz, 1 H), 7,67 (br d, J = 7,63 Hz, 1 H),
7,55 - 7,64 (m, 2 H), 7,32 (br d, J = 7,63 Hz, 1 H), 7,26 (td, J = 8,32, 2,29 Hz, 1 H), 7,21 (d, J = 7,63 Hz, 1 H), 6,77 - 6,82
(m, 1 H), 6,55 - 6,71 (m, 3 H), 4,87 - 4,90 (m, 1 H), 4,48 - 4,62 (m, 2 H), 3,63 (s, 3 H), 3,46 - 3,56 (m, 1 H), 3,26 (s, 3 H),
3,12 (br dd, J = 14,19, 9,00 Hz, 1 H), 2,36 - 2,49 (m, 2 H), 1,33 - 1,42 (m, 1 H), 1,01 (br d, J = 3,36 Hz, 1 H).
Ejemplo 31: Preparación de N-((S)-1-(3-(4-cloro-1-metil-3-(metilsulfonamido)-1H-indazol-7-il)-7-(4-cloro-3-metilfenil)-4-oxo-3,4-dihidroquinazolin-2-il)-2-(3,5-difluorofenil)etil)-2-((3bS,4aR)-3-(difluorometil)-5,5-difluoro-3b,4,4a,5-tetrahidro-1H-ciclopropa[3,4]ciclopenta[1,2-c]pirazol-1-il)acetamida
El compuesto del título se preparó de acuerdo con el Procedimiento General A usando ácido (4-cloro-3-metilfen¡l)borónico como pareja de acoplamiento. El experimento obtuvo el compuesto del título, N-((S)-1-(3-(4-cloro-1-metil-3-(metilsulfonamido)-1H-indazol-7-il)-7-(4-cloro-3-metilfenil)-4-oxo-3,4-dihidroquinazolin-2-il)-2-(3,5-difluorofenil)etil)-2-((3bS,4aR)-3-(difluorometil)-5,5-difluoro-3b,4,4a,5-tetrahidro-1H-ciclopropa[3,4]ciclopenta[1,2-c]pirazol-1-il)acetamida. La muestra se analizó utilizando el método C de LCMS: tiempo de retención = 1,63 min.; ion observado = 929,2 (M H). RMN 1H (500 MHz, METANOL-d4) ó ppm 8,34 - 8,40 (m, 1 H), 8,25 (dd, J = 5,99, 2,21 Hz, 1 H), 8,18 (ddd, J = 8,75, 4,97, 2,36 Hz, 1 H), 8,14 (d, J = 1,58 Hz, 1 H), 7,94 (dd, J = 8,20, 1,89 Hz, 1 H), 7,57 (t, J = 8,83 Hz, 1 H), 7,29 (d, J = 7,88 Hz, 1 H), 7,18 (d, J = 7,88 Hz, 1 H), 6,53 - 6,81 (m, 4 H), 4,78 - 4,83 (m, 1 H), 4,51 (d, J = 1,89 Hz, 2 H), 3,60 (s, 3 H), 3,48 (dd, J = 14,03, 4,89 Hz, 1 H), 3,23 (s, 3 H), 3,10 (dd, J = 13,87, 9,14 Hz, 1 H), 2,33 - 2,47 (m, 2 H), 1,30 - 1,40 (m, 1 H), 0,94 - 1,04 (m, 1 H).
Ejemplo 32: (S)-2-(3-ciclopropil-1H-pirazol-1-il)-N-(2-(3,5-difluorofenil)-1-(7-(6-metoxipiridin-3-il)-3-(4-(morfolinosulfonil)fenil)-4-oxo-3,4-dihidroquinazolin-2-il)etil)acetamida
El compuesto del título se preparó de acuerdo con el Procedimiento General A usando ácido (6-metoxipiridin-3-il)borónico como pareja de acoplamiento. El experimento obtuvo el compuesto del título, (S)-2-(3-ciclopropil-1H-pirazol-1-il)-N-(2-(3,5-d ifluorofenil)-1-(7-(6-metoxipiridin-3-il)-3-(4-(morfolinosulfonil)fenil)-4-oxo-3,4-dihidroquinazolin-2-il)etil)acetamida. La muestra se analizó utilizando el método C de LCMS: tiempo de retención = 1,35 min.; ion observado = 782,5 (M H). RMN 1H (500 MHz, METANOL-d4)óppm 8,60 (dd, J = 2,52, 0,63 Hz, 1 H) 8,30 (d, J = 8,07 Hz, 1 H) 8,13 - 8,16 (m, 1 H) 8,06 (d, J = 1,89 Hz, 1 H) 7,69 (dd, J = 8,20, 2,21 Hz, 1 H) 7,42 (d, J = 2,21 Hz, 1 H) 7,36 (dd, J = 8,20, 2,21 Hz, 1 H) 6,99 (dd, J = 8,51, 0,63 Hz, 1 H) 6,78 (t, J = 8,48 Hz, 1 H) 6,60 - 6,65 (m, 2 H) 5,97 (d, J = 2,21 Hz, 1 H) 4,86 - 4,93 (m, 1 H) 3,97 - 4,00 (m, 1 H) 3,72 (t, J = 4,73 Hz, 4 H) 2,98 - 3,07 (m, 5 H) 1,88 - 1,92 (m, 1 H) 0,86 - 0,91 (m, 2 H) 0,68 (dtd, J = 6,46, 2,68, 2,68, 1,73 Hz, 2H)
Ejemplo 33: Preparación de N-((S)-1-(3-(4-cloro-1-metil-3-(metilsulfonamido)-1H-indazol-7-il)-7-(5-metilpirazin-2-il)-4-oxo-3,4-dihidroquinazolin-2-il)-2-(3,5-difluorofenil)etil)-2-((3bS,4aR)-3-(difluorometil)-5,5-difluoro-3b,4,4a,5-tetrahidro-1H-ciclopropa[3,4]ciclopenta[1,2-c]pirazol-1-il)acetamida
El compuesto del título se preparó de acuerdo con el Procedimiento General B usando 2-cloro-5-metilp¡razina como pareja de acoplamiento. El experimento obtuvo el compuesto del título, N-((S)-1-(3-(4-cloro-1-metil-3-(metilsulfonamido)-1H-indazol-7-il)-7-(5-metilpirazin-2-il)-4-oxo-3,4-dihidroquinazolin-2-il)-2-(3,5-difluorofenil)etil)-2-((3bS,4aR)-3-(difluorometil)-5,5-difluoro-3b,4,4a,5-tetrahidro-1 H-ciclopropa[3,4]ciclopenta[1,2-c]pirazol-1-il)acetamida. La muestra se analizó utilizando el método C de LCMS: tiempo de retención = 1,34 min.; ion observado = 897,4 (M H). RMN 1H (METANOL-d4, 500 MHz) Desplazamiento 9,21 (d, 1H, J = 1,6 Hz), 8,74 (s, 1H), 8,59 (d, 1H, J = 1,3 Hz), 8,4 - 8,4 (m, 1H), 8,4 - 8,4 (m, 1H), 7,32 (d, 1H, J = 7,9 Hz), 7,22 (d, 1H, J = 7,9 Hz), 6,8 - 6,8 (m, 1H), 6,64 (dd, 2H, J = 2,4, 8,0 Hz), 6,70 (t, 1H, J = 54,9 Hz), 4,5 - 4,6 (m, 2H), 3,64 (s, 3H), 3,5 - 3,5 (m, 1H), 3,26 (s, 3H), 3,1 - 3,2 (m, 2H), 2,69 (s, 3H), 2,4 - 2,5 (m, 2H), 1,3 - 1,4 (m, 1H), 1,0 - 1,0 (m, 1H)
Ejemplo 34: Preparación de N-((S)-1-(3-(4-cloro-1-metil-3-(metilsulfonamido)-1H-indazol-7-il)-4-oxo-7-(4-(piperidin-1-carbonil)fenil)—3,4-dihidroquinazolin-2-M)-2-(3,5-difluorofenil)etil)-2-((3bS,4aR)—3-(difluorometil)-5,5-difluoro—3b,4,4a,5-tetrahidro-1H-ciclopropa[3,4]ciclopenta[1,2-c]pirazol-1-il)acetamida
El compuesto del título se preparó de acuerdo con el Procedimiento General C usando (4-bromofenil)(piperidin-1-il)metanona como pareja de acoplamiento. El experimento obtuvo el compuesto del título, N-((S)-1-(3-(4-cloro-1-metil-3-(metilsulfonamido)-1H-indazol-7-il)-4-oxo-7-(4-(piperidin-1-carbonil)fenil)-3,4-dihidroquinazolin-2-il)-2-(3,5-difluorofenil)etil)-2-((3bS,4aR)-3-(difluorometil)-5,5-difluoro-3b,4,4a,5-tetrahidro-1H-ciclopropa[3,4]ciclopenta[1,2-c]pirazol-1-il)acetamida. La muestra se analizó utilizando el método D de LCMS: tiempo de retención = 2,46 min.; ion observado = 992,3 (M H). RMN 1H (METANOL-d4, 500 MHz) ó 8,39 (d, 1H, J = 8,2 Hz), 8,17 (s, 1H), 7,9 - 8,0 (m, 3H), 7,62 (d, 2H, J = 8,2 Hz), 7,31 (br d, 1H, J = 7,6 Hz), 7,21 (d, 1H, J = 7,9 Hz), 6,6 - 6,8 (m, 4H), 4,9 - 5,0 (m, 2H), 4,55 (d, 2H, J = 3,7 Hz), 3,7 - 3,8 (m, 2H), 3,64 (s, 3H), 3,5 - 3,6 (m, 3H), 3,2 - 3,3 (m, 4H), 3,12 (br dd, 1H, J = 9,3, 13,9 Hz), 2,4 -2,5 (m, 2H), 1,7 - 1,8 (m, 4H), 1,63 (br d, 2H, J = 2,4 Hz)
Ejemplo 36: Preparación de 2-((3bS,4aR)-3-(difluorometil)-5,5-difluoro-3b,4,4a,5-tetrahidro-1H-ciclopropa[3,4]ciclopenta[1,2-c]pirazol-1-il)-N-((S)-2-(3,5-difluorofenil)-1-(7-(2,6-difluorofenil)-3-(4-(morfolinosulfonil)fenil)-4-oxo-3,4-dihidroquinazolin-2-il)etil)acetamida
El compuesto del título se preparó de acuerdo con el Procedimiento General A usando ácido (2,6-difluorofenil)borón¡co como pareja de acoplamiento. El experimento obtuvo el compuesto del título, 2-((3bS,4aR)-3-(difluorometil)-5,5-difluoro-3b,4,4a,5-tetrahidro-1H-ciclopropa[3,4]ciclopenta[1,2-c]pirazol-1-il)-N-((S)-2-(3,5-difluorofenil)-1-(7-(2,6-difluorofenil)-3-(4-(morfolinosulfonil)fenil)-4-oxo-3,4-dihidroquinazolin-2-il)etil)acetamida. La muestra se analizó utilizando el método C de LCMS: tiempo de retención = 1,49 min.; ion observado = 885,5 (M H). RMN 1H (500 MHz, METANOL-d4) 5 ppm 8,24 -8,29 (m, 1 H) 7,79 - 7,83 (m, 3 H) 7,60 - 7,63 (m, 1 H) 7,46 - 7,54 (m, 2 H) 7,13 - 7,19 (m, 2 H) 6,60 - 6,88 (m, 5 H) 5,81 -5,87 (m, 1 H) 4,70 - 4,83 (m, 3 H)3,61 - 3,66 (m, 4 H) 3,23 - 3,31 (m, 1 H) 2,87 - 2,92 (m, 4 H) 2,43 - 2,48 (m, 2 H) 1,34 -1,40 (m, 1 H) 0,97 - 1,04 (m, 1 H)
Ejemplo 37: Preparación de (S)-2-(3-ciclopropil-1H-pirazol-1-il)-N-(2-(3,5-difluorofenil)-1-(7-(2,6-difluorofenil)-3-(4-(morfolinosulfonil)fenil)-4-oxo-3,4-dihidroquinazolin-2-il)etil)acetamida
El compuesto del título se preparó de acuerdo con el Procedimiento General A usando ácido (2,6-difluorofenil)borónico como pareja de acoplamiento. El experimento obtuvo el compuesto del título, (S)-2-(3-ciclopropil-1H-pirazol-1-il)-N-(2-(3,5-difluorofenil)-1-(7-(2,6-difluorofenil)-3-(4-(morfolinosulfonil)fenil)-4-oxo-3,4-dihidroquinazolin-2-il)etil)acetamida. La muestra se analizó utilizando el método C de LCMS: tiempo de retención = 1,45 min.; ion observado = 787,4 (M H). RMN 1H (500 MHz, METANOL-d4) 5 ppm 8,30 - 8,38 (m, 1 H) 7,90 - 8,02 (m, 3 H) 7,67 - 7,76 (m, 2 H) 7,50 - 7,59 (m, 1 H) 7,40 - 7,47 (m, 2 H) 7,16 - 7,25 (m, 2 H) 6,75 - 6,83 (m, 1 H) 6,58 - 6,68 (m, 2 H) 5,95 - 6,02 (m, 1 H) 4,63 - 4,77 (m, 2 H) 3,74 (t, J = 4,73 Hz, 4 H) 3,36 - 3,41 (m, 1 H) 3,00 - 3,11 (m, 5 H) 1,87 - 1,95 (m, 1 H) 0,87 - 0,92 (m, 2 H) 0,66 - 0,73 (m, 2 H).
Ejemplo 38: Preparación de ácido 5-(3-(4-cloro-1-metil-3-(metilsulfonamido)-1H-indazol-7-il)-2-((S)-1-(2-((3bS,4aR)-3-(difluorometil)-5,5-difluoro-3b,4,4a,5-tetrahidro-1H-ciclopropa[3,4]ciclopenta[1,2-c]pirazol-1-il)acetamido)-2-(3,5-difluorofenil)etil)-4-oxo-3,4-dihidroquinazolin-7-il)-2-fluorobenzoico
El compuesto del título se preparó de acuerdo con el Procedimiento General A usando ácido 5-borono-2-fluorobenzoico como pareja de acoplamiento. El experimento obtuvo el compuesto del título, ácido 5-(3-(4-cloro-1-metil-3-(metilsulfonamido)-1H-indazol-7-il)-2-((S)-1-(2-((3bS,4aR)-3-(difluorometil)-5,5-difluoro-3b,4,4a,5-tetrahidro-1H-ciclopropa[3,4]ciclopenta[1,2-c]pirazol-1-il)acetamido)-2-(3,5-difluorofenil)etil)-4-oxo-3,4-dihidroquinazolin-7-il)-2-fluorobenzoico. La muestra se analizó utilizando el método D de LCMS: tiempo de retención = 1,62 min.; ion observado = 943,2 (M H). RMN 1H (500 MHz, METANOL-d4) ó ppm 8,38 (d, J = 8,24 Hz, 1 H), 8,32 - 8,36 (m, 1 H), 8,14 (s, 1 H), 8,01 - 8,07 (m, 1 H), 7,96 (dd, J = 8,09, 1,07 Hz, 1 H), 7,41 (dd, J = 10,07, 8,85 Hz, 1 H), 7,32 (d, J = 7,63 Hz, 1 H), 7,22 (d, J = 7,63 Hz, 1 H), 6,76 - 6,83 (m, 1 H), 6,57 - 6,73 (m, 3 H), 4,87 - 4,90 (m, 1 H), 4,50 - 4,61 (m, 2 H), 3,64 (s, 3 H), 3,46 - 3,53 (m, 1 H), 3,26 (s, 3 H), 3,08 - 3,15 (m, 1 H),2,35 - 2,51(m, 2 H), 1,34 - 1,40 (m, 1 H), 0,97 - 1,06 (m, 1 H).
Ejemplo 39: Preparación de N-((S)-1-(3-(4-cloro-1-metil-3-(metilsulfonamido)-1H-indazol-7-il)-4-oxo-7-(pirazin-2-il)-3,4-dihidroquinazolin-2-il)-2-(3,5-difluorofenil)etil)-2-((3bS,4aR)-3-(difluorometil)-5,5-difluoro-3b,4,4a,5-tetrahidro-1H-ciclopropa[3,4]ciclopenta[1,2-c]pirazol-1-il)acetamida
El compuesto del título se preparó de acuerdo con el Procedimiento General B usando 2-cloropirazina como pareja de acoplamiento. El experimento obtuvo el compuesto del título, N-((S)-1-(3-(4-cloro-1-metil-3-(metilsulfonamido)-1H-indazol-7-il)-4-oxo-7-(pirazin-2-il)-3,4-dihidroquinazolin-2-il)-2-(3,5-difluorofenil)etil)-2-((3bS,4aR)-3-(difluorometil)-5,5-difluoro-3b,4,4a,5-tetrahidro-1H-ciclopropa[3,4]ciclopenta[1,2-c]pirazol-1-il)acetamida. La muestra se analizó utilizando el método D de LCMS: tiempo de retención = 2,23 min.; ion observado = 883,2 (M H). RMN 1H (METANOL-d4, 500 MHz) ó 9,36 (s, 1H), 8,8 - 8,9 (m, 1H), 8,70 (d, 1H, J = 2,1 Hz), 8,63 (s, 1H), 8,4 - 8,5 (m, 2H), 7,32 (d, 1H, J = 7,9 Hz), 7,22 (d, 1H, J = 7,9 Hz), 6,8 - 6,8 (m, 1H), 6,70 (s, 1H), 6,64 (br d, 2H, J = 6,1 Hz), 6,59 (s, 1H), 4,9 - 5,0 (m, 2H), 4,55 (d, 2H, J = 2,4 Hz), 3,64 (s, 3H), 3,4 - 3,6 (m, 2H), 3,4 - 3,4 (m, 2H), 3,1 - 3,2 (m, 2H), 2,4 - 2,5 (m, 2H), 1,3 - 1,4 (m, 1H), 1,0 - 1,0 (m, 1H)
Ejemplo 40: Preparación de N-((S)-1-(3-(4-cloro-1-metil-3-(metilsulfonamido)-1H-indazol-7-il)-4-oxo-7-(pirimidin-2-il)-3,4-dihidroquinazolin-2-il)-2-(3,5-difluorofenil)etil)-2-((3bS,4aR)-3-(difluorometil)-5,5-difluoro-3b,4,4a,5-tetrahidro-1H-ciclopropa[3,4]ciclopenta[1,2-c]pirazol-1-il)acetamida
El compuesto del título se preparó de acuerdo con el Procedimiento General B usando 2-cloropirimidina como pareja de acoplamiento. El experimento obtuvo el compuesto del título, N-((S)-1-(3-(4-cloro-1-metil-3-(metilsulfonamido)-1H-indazol-7-il)-4-oxo-7-(pirimidin-2-il)-3,4-dihidroquinazolin-2-il)-2-(3,5-difluorofenil)etil)-2-((3bS,4aR)-3-(difluorometil)-5,5-difluoro-3b,4,4a,5-tetrahidro-1H-ciclopropa[3,4]ciclopenta[1,2-c]pirazol-1-il)acetamida. La muestra se analizó utilizando el método D de LCMS: tiempo de retención = 2,33 min.; ion observado = 883,2 (M H). RMN 1H (METANOL-d4, 500 MHz) ó 9,0 (d, 2H, J = 4,9 Hz), 8,95 (s, 1H), 8,71 (d, 1H, J = 8,2 Hz), 8,41 (d, 1H, J = 8,2 Hz), 7,52 (t, 1H, J = 4,9 Hz), 7,32 (br d, 1H, J = 7,6 Hz), 7,22 (d, 1H, J = 7,6 Hz), 6,8 - 6,8 (m, 1H), 6,6 - 6,7 (m, 2H), 4,9 - 4,9 (m, 2H), 4,5 - 4,6 (m, 2H), 3,64 (s, 3H), 3,4 - 3,6 (m, 2H), 3,4 - 3,4 (m, 2H), 3,1 - 3,2 (m, 2H), 2,4 - 2,5 (m, 2H), 1,3 - 1,4 (m, 1H), 1,0 - 1,0 (m, 1H)
Ejemplo 41: Preparación de N-((S)-1-(3-(4-cloro-1-metil-3-(metilsulfonamido)-1H-indazol-7-il)-7-(3-isopropilfenil)-4-oxo-3,4-dihidroquinazolin-2-il)-2-(3,5-difluorofenil)etil)-2-((3bS,4aR)-3-(difluorometil)-5,5-difluoro-3b,4,4a,5-tetrahidro-1H-ciclopropa[3,4]ciclopenta[1,2-c]pirazol-1-il)acetamida
El compuesto del título se preparó de acuerdo con el Procedimiento General A usando ácido (3-isopropilfenil)borónico como pareja de acoplamiento. El experimento obtuvo el compuesto del título, N-((S)-1-(3-(4-cloro-1-metil-3-(metilsulfonamido)-1H-indazol-7-il)-7-(3-isopropilfenil)-4-oxo-3,4-dihidroquinazolin-2-il)-2-(3,5-difluorofenil)etil)-2-((3bS,4aR)-3-(difluorometil)-5,5-difluoro-3b,4,4a,5-tetrahidro-1H-ciclopropa[3,4]ciclopenta[1,2-c]pirazol-1-il)acetamida. La muestra se analizó utilizando el método D de LCMS: tiempo de retención = 3,03 min.; ion observado = 915,1 (M H). RMN 1H (500 MHz, METANOL-d4)óppm 8,36 (d, J = 8,55 Hz, 1 H), 8,10 (s, 1 H), 7,91 - 7,98 (m, 1 H), 7,68 (s, 1 H), 7,64 (br d, J = 7,63 Hz, 1 H), 7,50 (t, J = 7,63 Hz, 1 H), 7,35 - 7,42 (m, 1 H), 7,32 (br d, J = 7,93 Hz, 1 H), 7,21 (d, J = 7,93 Hz, 1 H), 6,76 - 6,84 (m, 1 H), 6,54 - 6,72 (m, 3 H), 4,87 - 4,91 (m, 1 H), 4,45 - 4,65 (m, 2 H), 3,63 (s, 3 H), 3,43 - 3,53 (m, 1 H), 3,26 (s, 3 H), 3,02 - 3,14 (m, 2 H), 2,33 - 2,48 (m, 2 H), 1,38 (d, J = 6,71 Hz, 6 H), 1,27 - 1,34 (m, 1 H), 0,93 - 1,05 (m, 1 H).
Ejemplo 42: Preparación de (S)-2-(3-ciclopropil-1H-pirazol-1-il)-N-(2-(3,5-difluorofenil)-1-(3-(4-(morfolinosulfonil)fenil)-4-oxo-7-(2-fenoxifenil)-3,4-dihidroquinazolin-2-il)etil)acetamida
El compuesto del título se preparó de acuerdo con el Procedimiento General A usando ácido (2-fenoxifenil)borón¡co como pareja de acoplamiento. El experimento obtuvo el compuesto del título, (S)-2-(3-ciclopropil-1H-pirazol-1-il)-N-(2-(3,5-difluorofenil)-1-(3-(4-(morfolinosulfonil)fenil)-4-oxo-7-(2-fenoxifenil)-3,4-dihidroquinazolin-2-il)etil)acetamida . La muestra se analizó utilizando el método C de LCMS: tiempo de retención = 1,57 min.; ion observado = 843,5 (M H). RMN 1H (500 MHz, METANOL-d4) ó ppm 8,18 - 8,29 (m, 1 H) 8,01 - 8,06 (m, 1 H) 7,92 (ddd, J = 19,15, 8,32, 2,14 Hz, 2 H) 7,80 (dd, J = 8,24, 1,53 Hz, 1 H) 7,63 - 7,70 (m, 2 H) 7,46 - 7,53 (m, 1 H) 7,24 - 7,46 (m, 6 H) 7,10 - 7,17 (m, 1 H) 7,05 (t, J = 7,32Hz, 1 H) 6,88 - 6,96 (m, 2 H) 6,75 - 6,82 (m, 1 H) 6,59 - 6,68 (m, 2 H) 5,94 - 5,99 (m, 1 H) 4,78 (t, J = 7,17 Hz, 1 H) 4,62 - 4,73 (m, 2 H) 3,73 (t, J = 4,58 Hz, 4 H) 3,36 - 3,39 (m, 1 H) 2,97 - 3,09 (m, 5 H) 1,87 - 1,94 (m, 1 H) 0,86 - 0,92 (m, 2 H) 0,66 -0,71 (m, 2 H).
Ejemplo 43: Preparación de N-((S)-1-(3-(4-cloro-1-metil-3-(metilsulfonamido)-1H-indazol-7-il)-7-(2-clorofenil)-4-oxo-3,4-dihidroquinazolin-2-il)-2-(3,5-difluorofenil)etil)-2-((3bS,4aR)-3-(difluorometil)-5,5-difluoro-3b,4,4a,5-tetrahidro-1H-ciclopropa[3,4]ciclopenta[1,2-c]pirazol-1-il)acetamida
El compuesto del título se preparó de acuerdo con el Procedimiento General A usando ácido (2-clorofenil)borónico como pareja de acoplamiento. El experimento obtuvo el compuesto del título, N-((S)-1-(3-(4-cloro-1-metil-3-(metilsulfonamido)-1H-indazol-7-il)-7-(2-clorofenil)-4-oxo-3,4-dihidroquinazolin-2-il)-2-(3,5-difluorofenil)etil)-2-((3bS,4aR)-3-(difluorometil)-5,5-difluoro-3b,4,4a,5-tetrahidro-1H-ciclopropa[3,4]ciclopenta[1,2-c]pirazol-1-il)acetamida. La muestra se analizó utilizando el método A de LCMS: tiempo de retención = 2,71 min.; ion observado = 915,1 (M H). RMN 1H (500 MHz, METANOL-d4)óppm 8,73 - 8,84 (m, 1 H), 8,37 (d, J = 7,93 Hz, 1 H), 7,96 (s, 1 H), 7,73 (dd, J = 8,24, 1,53 Hz, 1 H), 7,63 (dd, J = 7,17, 1,68 Hz, 1 H), 7,44 - 7,57 (m, 3 H), 7,33 (d, J = 7,93 Hz, 1 H), 7,23 (d, J = 7,93 Hz, 1 H), 6,76 - 6,81 (m, 1 H), 6,56 - 6,69 (m, 3 H), 4,87 - 4,92 (m, 1 H), 4,48 - 4,60 (m, 2 H), 3,66 (s, 3 H), 3,44 - 3,53 (m, 1 H), 3,27 (s, 3H), 3,11 (br dd, J = 13,73, 8,85 Hz, 1 H), 2,36 - 2,47 (m, 2 H), 1,33 - 1,40 (m, 1 H), 0,91 - 1,06 (m, 1 H).
Ejemplo 44: Preparación de N-((S)-1-(3-(4-cloro-1-metil-3-(metilsulfonamido)-1H-indazol-7-il)-7-(3-fluoro-2-(hidroximetil)fenil)-4-oxo-3,4-dihidroquinazolin-2-il)-2-(3,5-difluorofenil)etil)-2-((3bS,4aR)-3-(difluorometil)-5,5-difluoro-3b,4,4a,5-tetrahidro-1H-ciclopropa[3,4]ciclopenta[1,2-c]pirazol-1-il)acetamida
El compuesto del título se preparó de acuerdo con el Procedimiento General A usando ácido (3-fluoro-2-(hidrox¡met¡l)fen¡l)borónico como pareja de acoplamiento. El experimento obtuvo el compuesto del título, N-((S)-1-(3-(4-cloro-1-metil-3-(metilsulfonamido)-1H-indazol-7-il)-7-(3-fluoro-2-(hidroximetil)fenil)-4-oxo-3,4-dihidroquinazolin-2-il)-2-(3,5-d ifluorofenil)etil)-2-((3bS,4aR)-3-(difluorometil)-5,5-difluoro-3b,4,4a,5-tetrahidro-1H-ciclopropa[3,4]ciclopenta[1,2-c]pirazol-1-il)acetamida. La muestra se analizó utilizando el método C de LCMS: tiempo de retención = 1,33 min.; ion observado = 930,9 (M H). RMN 1H (500 MHz, METANOL-d4) ó ppm 8,21 (d, J = 8,20 Hz, 1 H), 7,74 (d, J = 0,95 Hz, 1 H), 7,55 (dd, J = 8,20, 1,58 Hz, 1 H), 7,29 (d, J = 7,88 Hz, 1 H), 7,15 (d, J = 7,88 Hz, 1 H), 6,55 - 6,83 (m, 4 H), 4,82 - 4,85 (m, 1 H), 4,53 (s, 2 H), 3,59 (s, 3 H), 3,45 - 3,49 (m, 1 H), 3,25 (s, 3 H), 3,09 (dd, J = 13,87, 9,14 Hz, 1 H), 2,92 (q, J = 7,57 Hz, 2 H), 2,39 - 2,50 (m, 2 H), 1,35 - 1,43 (m, 4 H), 0,96 - 1,06 (m, 1 H).
Ejemplo 45: Preparación de N-((S)-1-(7-(3-(terc-butil)fenil)-3-(4-cloro-1-metil-3-(metilsulfonamido)-1H-indazol-7-il)-4-oxo-3,4-dihidroquinazolin-2-il)-2-(3,5-difluorofenil)etil)-2-((3bS,4aR)-3-(difluorometil)-5,5-difluoro-3b,4,4a,5-tetrahidro-1H-ciclopropa[3,4]ciclopenta[1,2-c]pirazol-1-il)acetamida
El compuesto del título se preparó de acuerdo con el Procedimiento General A usando ácido (3-(terc-butil)fenil)borónico como pareja de acoplamiento. El experimento obtuvo el compuesto del título, N-((S)-1-(7-(3-(terc-butil)fenil)-3-(4-cloro-1-metil-3-(metilsulfonamido)-1 H-indazol-7-il)-4-oxo-3,4-dihidroquinazolin-2-il)-2-(3,5-difluorofenil)etil)-2-((3bS,4aR)-3-(difluorometil)-5,5-difluoro-3b,4,4a,5-tetrahidro-1 H-ciclopropa[3,4]ciclopenta[1,2-c]pirazol-1-il)acetamida. La muestra se analizó utilizando el método D de LCMS: tiempo de retención = 3,12 min.; ion observado = 937,3 (M H). RMN 1H (500 MHz, METANOL-d4)óppm 8,37 (d, J = 7,93 Hz, 1 H), 8,10 (s, 1 H), 7,95 (br d, J = 8,85 Hz, 1 H), 7,83 (s, 1 H), 7,63 (br d, J = 7,93 Hz, 1 H), 7,58 (br d, J = 7,93 Hz, 1 H), 7,48 - 7,54 (m, 1 H), 7,32 (br d, J = 7,93 Hz, 1 H), 7,22 (d, J = 7,63 Hz, 1 H), 6,77 - 6,82 (m, 1 H), 6,56 - 6,71 (m, 3 H), 4,87 - 4,91 (m, 1 H), 4,48 - 4,64 (m, 2 H), 3,63 (s, 3 H), 3,46 - 3,53 (m, 1 H), 3,26 (s, 3 H), 3,09 - 3,16 (m, 1 H), 2,35 - 2,48 (m, 2 H), 1,46 (s, 9 H), 1,30 - 1,39 (m, 1 H), 0,93 - 1,04 (m, 1 H)
Ejemplo 46: Preparación de N-((S)-1-(3-(4-cloro-1-metil-3-(metilsulfonamido)-1H-indazol-7-il)-7-(6-metoxipiridin-2-il)-4-oxo-3,4-dihidroquinazolin-2-il)-2-(3,5-difluorofenil)etil)-2-((3bS,4aR)-3-(difluorometil)-5,5-difluoro-3b,4,4a,5-tetrahidro-1H-ciclopropa[3,4]ciclopenta[1,2-c]pirazol-1-il)acetamida
El compuesto del título se preparó de acuerdo con el Procedimiento General B usando 2-bromo-6-metoxip¡r¡d¡na como pareja de acoplamiento. El experimento obtuvo el compuesto del título, N-((S)-1-(3-(4-cloro-1-metil-3-(metil sulfonamido)-1H-indazol-7-il)-7-(6-metoxipiridin-2-il)-4-oxo-3,4-dihidroquinazolin-2-il)-2-(3,5-difluorofenil)etil)-2-((3bS,4aR)-3-(difluorometil)-5,5-difluoro-3b,4,4a,5-tetrahidro-1 H-ciclopropa[3,4]ciclopenta[1,2-c]pirazol-1-il)acetamida. La muestra se analizó utilizando el método D de LCMS: tiempo de retención = 2,69 min.; ion observado = 912,2 (M H). RMN 1H (METANOL-d4, 500 MHz) ó 8,63 (s, 1H), 8,37 (s, 2H), 7,85 (t, 1H, J = 7,5 Hz), 7,72 (d, 1H, J = 7,4 Hz), 7,32 (br d, 1H, J = 7,9 Hz), 7,22 (d, 1H, J = 8,2 Hz), 6,89 (d, 1H, J = 8,2 Hz), 6,7 - 6,8 (m, 2H), 6,64 (br d, 2H, J = 6,7 Hz), 4,5 - 4,6 (m, 2H), 4,1 - 4,1 (m, 3H), 3,64 (s, 3H), 3,4 - 3,5 (m, 2H), 3,4 - 3,4 (m, 1H), 3,1 - 3,3 (m, 5H), 2,4 - 2,5 (m, 2H), 1,3 - 1,4 (m, 1H), 1,0 - 1,0 (m, 1H)
Ejemplo 47: Preparación de 2-((3bR,4aS)-3-(difluorometil)-5,5-difluoro-3b,4,4a,5-tetrahidro-1H-ciclopropa[3,4]ciclopenta[1,2-c]pirazol-1-il)-N-((S)-2-(3,5-difluorofenil)-1-(7-(2-(metilsulfonil)fenil)-3-(4-(morfolinosulfonil)fenil)-4-oxo-3,4-dihidroquinazolin-2-il)etil)acetamida
El compuesto del título se preparó de acuerdo con el Procedimiento General B usando 1-bromo-2-(metilsulfonil)benceno como pareja de acoplamiento. El experimento obtuvo el compuesto del título, 2-((3bR,4aS)-3-(difluorometil)-5,5-difluoro-3b,4,4a,5-tetrahidro-1H-ciclopropa[3,4]ciclopenta[1,2-c]pirazol-1-il)-N-((S)-2-(3,5-difluorofenil)-1-(7-(2-(metilsulfonil)fenil)-3-(4-(morfolinosulfonil)fenil)-4-oxo-3,4-dihidroquinazolin-2-il)etil)acetamida. La muestra se analizó utilizando el método C de lCm S: tiempo de retención = 1,38 min.; ion observado = 927,3 (M H). RMN 1H (500 MHz, DMSO-d6)óppm 8,04 -8,21 (m, 3 H) 7,67 - 7,87 (m, 7 H) 7,46 - 7,58 (m, 2 H) 6,72 - 7,15 (m, 4 H) 5,69 - 5,80 (m, 1 H) 4,55 - 4,79 (m, 2 H) 3,99 -4,07 (m, 2 H) 3,56 - 3,67 (m, 5 H) 2,94 - 2,98 (m, 3 H) 2,84 - 2,89 (m, 4 H) 1,34 - 1,40 (m, 1 H) 0,81 - 0,87 (m, 1 H).
Ejemplo 48: Preparación de (S)-2-(3-ciclopropil-1H-pirazol-1-il)-N-(2-(3,5-difluorofenil)-1-(7-(2-(metilsulfonil)fenil)-3-(4-(morfolinosulfonil)fenil)-4-oxo-3,4-dihidroquinazolin-2-il)etil)acetamida
El compuesto del título se preparó de acuerdo con el Procedimiento General B usando 1-bromo-2-(metilsulfonil)benceno como pareja de acoplamiento. El experimento obtuvo el compuesto del título, (S)-2-(3-ciclopropil-1H-pirazol-1-il)-N-(2-(3,5-d ifluorofenil)-1-(7-(2-(metilsulfonil)fenil)-3-(4-(morfolinosulfonil)fenil)-4-oxo-3,4-dihidroquinazolin-2-il)etil)acetamida. La muestra se analizó utilizando el método C de LCMS: tiempo de retención = 1,28 min.; ion observado = 829,5 (M H). RMN 1H (500 MHz, METANOL-d4) ó ppm 8,21 - 8,32 (m, 2 H) 7,91 - 7,99 (m, 1 H) 7,70 - 7,88 (m, 4 H) 7,49 - 7,68 (m, 3 H) 7,28 - 7,46 (m, 2 H) 6,83 - 6,90 (m, 1 H) 6,76 - 6,83 (m, 1 H) 6,61 - 6,69 (m, 1 H) 5,86 - 5,98 (m, 2 H) 4,63 - 4,84 (m, 2 H) 3,64 - 3,76 (m, 4 H) 3,36 - 3,42 (m, 1 H) 3,22 - 3,28 (m, 1 H) 2,92 - 3,10 (m, 4 H) 2,84 - 2,92 (m, 3 H) 1,85 - 1,96 (m, 1 H) 0,86 - 0,93 (m, 2 H) 0,64 - 0,70 (m, 2 H).
Ejemplo 49: Preparación de (S)-2-(3-ciclopropil-1H-pirazol-1-il)-N-(2-(3,5-difluorofenil)-1-(7-(2,6-dimetilfenil)-3-(4-(morfolinosulfonil)fenil)-4-oxo-3,4-dihidroquinazolin-2-il)etil)acetamida
El compuesto del título se preparó de acuerdo con el Procedimiento General A usando ácido (2,6-dimetilfenil)borónico como pareja de acoplamiento. El experimento obtuvo el compuesto del título, (S)-2-(3-ciclopropil-1H-pirazol-1-il)-N-(2-(3,5-difluorofenil)-1-(7-(2,6-dimetilfenil)-3-(4-(morfolinosulfonil)fenil)-4-oxo-3,4-dihidroquinazolin-2-il)etil)acetamida. La muestra se analizó utilizando el método C de LCMS: tiempo de retención = 1,53 min.; ion observado = 779,6 (M H). RMN 1H (500 MHz, METANOL-d4)óppm 8,29 - 8,37 (m, 1 H) 7,87 - 8,00 (m, 2 H) 7,66 - 7,74 (m, 1 H) 7,61 (dd, J = 1,58, 0,63 Hz, 1 H) 7,37 - 7,51 (m, 3 H) 7,12 - 7,28 (m, 4 H) 6,74 - 6,83 (m, 2 H) 6,59 - 6,68 (m, 2 H) 4,79 - 4,83 (m, 1 H) 4,60 -4,76 (m, 2 H) 3,71 - 3,75 (m, 4 H) 2,98 - 3,09 (m, 5 H) 1,85 - 1,93 (m, 1 H) 0,83 - 0,88 (m, 2 H) 0,64 - 0,68 (m, 2 H)
Ejemplo 50: Preparación de (S)-N-(1-(7-(4-cloro-2-metilfenil)-3-(4-(morfolinosulfonil)fenil)-4-oxo-3,4-dihidroquinazolin-2-il)-2-(3,5-difluorofenil)etil)-2-(3-ciclopropil-1 H-pirazol-1 -il)acetamida
El compuesto del título se preparó de acuerdo con el Procedimiento General A usando ácido (4-cloro-2-metilfen¡l)borónico como pareja de acoplamiento. El experimento obtuvo el compuesto del título, (S)-N-(1-(7-(4-cloro-2-metilfenil)-3-(4-(morfolinosulfonil)fenil)-4-oxo-3,4-dihidroquinazolin-2-il)-2-(3,5-difluorofenil)etil)-2-(3-ciclopropil-1H-pirazol-1-il)acetamida. La muestra se analizó utilizando el método C de LCMS: tiempo de retención = 1,57 min.; ion observado = 799,4 (M H). RMN 1H (500 MHz, METANOL-d4) ó ppm 8,31 (d, J = 8,24 Hz, 1 H) 7,92 - 7,99 (m, 2 H) 7,78 (d, J = 1,22 Hz, 1 H) 7,71 (dd, J = 8,09, 1,98 Hz, 1 H) 7,59 (dd, J = 8,24, 1,53 Hz, 1 H) 7,32 - 7,45 (m, 5 H) 6,80 (br t, J = 9,16 Hz, 1 H) 6,64 (br d, J = 6,10 Hz, 2 H) 5,98 (d, J = 2,44 Hz, 1 H) 4,81 (br s, 1 H) 4,65 - 4,72 (m, 2 H) 3,74 (t, J = 4,73 Hz, 4 H) 3,35 - 3,40 (m, 1 H) 2,99 - 3,11 (m, 5 H) 2,34 (s, 3 H) 1,88 - 1,93 (m, 1 H) 0,84 - 0,93 (m, 2 H) 0,65 - 0,71 (m, 2 H)
Ejemplo 51: Preparación de N-((S)-1-(3-(4-cloro-1-metil-3-(metilsulfonamido)-1H-indazol-7-il)-7-(4-clorofenil)-4-oxo-3,4-dihidroquinazolin-2-il)-2-(3,5-difluorofenil)etil)-2-((3bS,4aR)-3-(difluorometil)-5,5-difluoro-3b,4,4a,5-tetrahidro-1H-ciclopropa[3,4]ciclopenta[1,2-c]pirazol-1-il)acetamida
El compuesto del título se preparó de acuerdo con el Procedimiento General A usando ácido (4-clorofenil)borónico como pareja de acoplamiento. El experimento obtuvo el compuesto del título, N-((S)-1-(3-(4-cloro-1-metil-3-(metil sulfonamido)-1H-indazol-7-il)-7-(4-clorofenil)-4-oxo-3,4-dihidroquinazolin-2-il)-2-(3,5-difluorofenil)etil)-2-((3bS,4aR)-3-(difluorometil)-5,5-difluoro-3b,4,4a,5-tetrahidro-1H-ciclopropa[3,4]ciclopenta[1,2-c]pirazol-1-il)acetamida. La muestra se analizó utilizando el método D de LCMS: tiempo de retención = 2,83 min.; ion observado = 915,1 (M H). RMN 1H (500 MHz, METANOL-d4)óppm 8,37 (d, J = 8,55 Hz, 1 H), 8,13 (d, J = 1,53 Hz, 1 H), 7,95 (dd, J = 8,09, 1,68 Hz, 1 H), 7,84 (d, J = 8,24 Hz, 2 H), 7,60 (d, J = 8,55 Hz, 2 H), 7,31 (br d, J = 7,94 Hz, 1 H), 7,20 (d, J = 7,63 Hz, 1 H), 6,76 - 6,84 (m, 1 H), 6,55 - 6,72 (m, 3 H), 4,87 - 4,91 (m, 1 H), 4,54 (d, J = 2,44 Hz, 2 H), 3,63 (s, 3 H), 3,45 - 3,54 (m, 1 H), 3,25 (s, 3 H), 3,9 - 3,15 (m, 1 H), 2,36 - 2,51 (m, 2 H), 1,32 - 1,41 (m, 1 H), 0,95 - 1,07 (m, 1 H).
Ejemplo 52: Preparación de N-((S)-1-(3-(4-cloro-1-metil-3-(metilsulfonamido)-1H-indazol-7-il)-7-(6-metilpiridin-2-il)-4-oxo-3,4-dihidroquinazolin-2-il)-2-(3,5-difluorofenil)etil)-2-((3bS,4aR)-3-(difluorometil)-5,5-difluoro-3b,4,4a,5-tetrahidro-1H-ciclopropa[3,4]ciclopenta[1,2-c]pirazol-1-il)acetamida
El compuesto del título se preparó de acuerdo con el Procedimiento General D usando 2-bromo-6-met¡lpir¡d¡na como pareja de acoplamiento. El experimento obtuvo el compuesto del título, N-((S)-1-(3-(4-cloro-1-metil-3-(met¡lsulfonam¡do)-1H-¡ndazol-7-¡l)-7-(6-met¡lp¡r¡d¡n-2-¡l)-4-oxo-3,4-d¡h¡droqu¡nazol¡n-2-¡l)-2-(3,5-d¡fluorofen¡l)etil)-2-((3bS,4aR)-3-(d¡fluoromet¡l)-5,5-d¡fluoro-3b,4,4a,5-tetrah¡dro-1 H-ciclopropa[3,4]ciclopenta[1,2-c]pirazol-1-il)acetam¡da. La muestra se analizó utilizando el método C de LCMS: tiempo de retención = 1,4 min.; ion observado = 896,7 (M H). RMN 1H (METANOL-d4, 500 MHz) ó 8,51 (s, 1H), 8,39 (d, 1H, J = 8,2 Hz), 8,28 (dd, 1H, J = 1,8, 8,3Hz), 7,9 - 7,9 (m, 2H), 7,38 (d, 1H, J = 6,9 Hz), 7,32 (d, 1H, J = 8,0 Hz), 7,21 (d, 1H, J = 7,7 Hz), 6,6 - 6,8 (m, 4H), 4,9 - 4,9 (m, 1H), 4,5 - 4,6 (m, 2H), 3,64 (s, 3H), 3,5 - 3,5 (m, 1H), 3,3 - 3,3 (m, 3H), 3,13 (dd, 1H, J = 9,2, 14,0 Hz), 2,69 (s, 3H), 2,44 (br dd, 2H, J = 3,9, 8,0 Hz), 1,3 - 1,4 (m, 1H), 1,0 - 1,0 (m, 1H).
Ejemplo 53: Preparación de N-((S)-1-(3-(4-cloro-1-met¡l-3-(met¡lsulfonam¡do)-1H-indazol-7-¡l)-7-(8-fluoro-5-met¡lcroman-6-¡l)-4-oxo-3,4-d¡h¡droquinazol¡n-2-¡l)-2-(3,5-d¡fluorofen¡l)et¡l)-2-((3bS,4aR)-3-(d¡fluoromet¡l)-5,5-d¡fluoro-3b,4,4a,5-tetrahidro-1H-c¡clopropa[3,4]c¡clopenta[1,2-c]pirazol-1-¡l)acetam¡da
El compuesto del título se preparó de acuerdo con el Procedimiento General A usando 2-(8-fluoro-5-metilcroman-6-¡l)-4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolano como pareja de acoplamiento. El experimento obtuvo el compuesto del título, N-((S)-1-(3-(4-cloro-1-metil-3-(met¡lsulfonam¡do)-1H-¡ndazol-7-¡l)-7-(8-fluoro-5-metilcroman-6-¡l)-4-oxo-3,4-d¡h¡droqu¡nazolin-2-¡l)-2-(3,5-d¡fluorofen¡l)et¡l)-2-((3bS,4aR)-3-(d¡fluoromet¡l)-5,5-d¡fluoro-3b,4,4a,5-tetrah¡dro-1H-ciclopropa[3,4]ciclopenta[1,2-c]p¡razol-1-¡l)acetam¡da . La muestra se analizó utilizando el método C de LCMS: tiempo de retención = 1,52 min.; ion observado = 969,2 (M H). RMN 1H (500 MHz, METANOL-d4)óppm 8,30 (d, J = 8,20 Hz, 1 H), 7,75 (d, J = 1,58 Hz, 1 H), 7,56 (dd, J = 8,20, 1,58 Hz, 1 H), 7,29 (d, J = 7,88 Hz, 1 H), 7,20 (d, J = 7,88 Hz, 1 H), 6,93 (d, J = 11,35 Hz, 1 H), 6,52 - 6,80 (m, 4 H), 4,79 - 4,84 (m, 1 H), 4,52 (d, J = 5,36 Hz, 2 H), 4,23 - 4,27 (m, 2 H), 3,62 (s, 3 H), 3,44 (dt, J = 3,39, 1,62 Hz, 1 H), 3,23 (s, 3 H), 3,08 (dd, J = 14,19, 9,14 Hz, 1 H), 2,80 (t, J = 6,62 Hz, 2 H), 2,40 (ddd, J = 11,51, 7,72, 4,10 Hz, 2 H), 2,16 (s, 3 H), 2,11 - 2,15 (m, 2 H), 1,32 - 1,37 (m, 1 H), 0,94 - 1,01 (m, 1 H).
Ejemplo 54: Preparación de N-((S)-1-(3-(4-cloro-1-metil-3-(met¡lsulfonam¡do)-1H-¡ndazol-7-¡l)-7-(3-(met¡lsulfon¡l)fen¡l)-4-oxo-3,4-d¡h¡droqu¡nazolin-2-¡l)-2-(3,5-d¡fluorofen¡l)et¡l)-2-((3bS,4aR)-3-(d¡fluoromet¡l)-5,5-d¡fluoro-3b,4,4a,5-tetrah¡dro-1H-ciclopropa[3,4]c¡clopenta[1,2-c]pirazol-1-¡l)acetam¡da
El compuesto del título se preparó de acuerdo con el Procedimiento General C usando 1-bromo-3-(metilsulfonil)benceno como pareja de acoplamiento. El experimento obtuvo el compuesto del título, N-((S)-1-(3-(4-cloro-1-metil-3-(metilsulfonamido)-1H-indazol-7-il)-7-(3-(metilsulfonil)fenil)-4-oxo-3,4-dihidroquinazolin-2-il)-2-(3,5-difluorofenil)etil)-2-((3bS,4aR)-3-(difluorometil)-5,5-difluoro-3b,4,4a,5-tetrahidro-1H-ciclopropa[3,4]ciclopenta[1,2-c]pirazol-1-il)acetamida. La muestra se analizó utilizando el método D de LCMS: tiempo de retención = 2,29 min.; ion observado = 959,2 (M H). RMN 1H (METANOL-d4, 500 MHz) ó 8,43 (d, 1H, J = 8,2 Hz), 8,40 (s, 1H), 8,21 (br s, 2H), 8,11 (br d, 1H, J = 7,9 Hz), 8,03 (br d, 1H, J = 8,2 Hz), 7,87 (t, 1H, J = 7,8 Hz), 7,32 (br d, 1H, J = 7,9 Hz), 7,22 (d, 1H, J = 8,2 Hz), 6,8 - 6,8 (m, 1H), 6,70 (s, 1H), 6,6 - 6,7 (m, 2H), 4,89 (br s, 4H), 4,55 (br d, 2H, J = 4,3 Hz), 3,64 (s, 3H), 3,4 - 3,5 (m, 1H), 3,1 - 3,2 (m, 2H), 2,4 - 2,5 (m, 2H), 1,37 (br d, 1H, J = 7,0 Hz), 1,0 - 1,0 (m, 1H)
Ejemplo 55: Preparación de (S)-2-(3-ciclopropil-1 H-pirazol-1 -il)-N-(2-(3,5-difluorofenil)-1 -(7-(6-metoxipiridin-2-il)—3-(4-(morfolinosulfonil)fenil)-4-oxo-3,4-dihidroquinazolin-2-il)etil)acetamida
El compuesto del título se preparó de acuerdo con el Procedimiento General B usando 2-bromo-6-metoxipiridina como pareja de acoplamiento. El experimento obtuvo el compuesto del título, (S)-2-(3-ciclopropil-1H-pirazol-1-il)-N-(2-(3,5-difluorofenil)-1-(7-(6-metoxipiridin-2-il)-3-(4-(morfolinosulfonil)fenil)-4-oxo-3,4-dihidroquinazolin-2-il)etil)acetamida. La muestra se analizó utilizando el método C de LCMS: tiempo de retención = 1,44 min.; ion observado = 782,7 (M H). RMN 1H (500 MHz, METANOL-d4)óppm 8,56 - 8,62 (m, 1 H) 8,29 - 8,37 (m, 2 H) 7,90 - 7,99 (m, 2 H) 7,83 - 7,88 (m, 1 H) 7,69 - 7,74 (m, 2 H) 7,42 - 7,46 (m, 1 H) 7,37 - 7,42 (m, 1 H) 6,77 - 6,86 (m, 2 H) 6,62 - 6,69 (m, 2 H) 5,96 - 6,01 (m, 1 H) 4,64 - 4,78 (m, 3 H) 4,10 - 4,15 (m, 3 H) 3,71 - 3,78(m, 4 H) 3,39 - 3,44 (m, 1 H) 2,99 - 3,10 (m, 5 H) 1,88 - 1,95 (m, 1 H) 0,89 - 0,92 (m, 2 H) 0,68 - 0,71 (m, 2 H).
Ejemplo 56: Preparación de 2-((3bS,4aR)-3-(difluorometil)-5,5-difluoro-3b,4,4a,5-tetrahidro-1H-ciclopropa[3,4]ciclopenta[1,2-c]pirazol-1-il)-N-((S)-2-(3,5-difluorofenil)-1-(3-(4-(morfolinosulfonil)fenil)-4-oxo-7-(pirimidin-5-il)-3,4-dihidroquinazolin-2-il)etil)acetamida
El compuesto del título se preparó de acuerdo con el Procedimiento General A usando ácido pirimidin-5-ilborónico como pareja de acoplamiento. El experimento obtuvo el compuesto del título, 2-((3bS,4aR)-3-(difluorometil)-5,5-difluoro-3b,4,4a,5-tetrahidro-1H-ciclopropa[3,4]ciclopenta[1,2-c]pirazol-1-il)-N-((S)-2-(3,5-difluorofenil)-1-(3-(4-(morfolinosulfonil)fenil)-4-oxo-7-(pirimidin-5-il)-3,4-dihidroquinazolin-2-il)etil)acetamida. La muestra se analizó utilizando el método C de LCMS: tiempo de retención = 1,26 min.; ion observado = 851,3 (M H). RMN 1H (500 MHz, METANOL-d4) ó ppm 8,88 - 9,14 (m, 3 H) 8,12 - 8,22 (m, 1 H) 7,83 - 7,95 (m, 1 H) 7,47 - 7,79 (m, 5 H) 6,43 - 6,91 (m, 4 H) 5,59 - 5,79
(m, 1 H) 4,62 - 4,67 (m, 1 H) 3,52 - 3,69 (m, 1 H) 3,41 - 3,49 (m, 4 H) 3,13 - 3,20 (m, 1 H) 2,58 - 2,79 (m, 4 H) 2,30 - 2,45
(m, 2 H) 1,22 - 1,31 (m, 1 H) 0,84 - 0,97 (m, 1 H)
Ejemplo 57: Preparación de ácido 2-cloro-5-(3-(4-cloro-1-metil-3-(metilsulfonamido)-1H-indazol-7-il)-2-((S)-1-(2-((3bS,4aR)-3-(difluorometil)-5,5-difluoro-3b,4,4a,5-tetrahidro-1H-ciclopropa[3,4]ciclopenta[1,2-c]pirazol-1-il)acetamido)-2-(3,5-difluorofenil)etil)-4-oxo-3,4-dihidroquinazolin-7-il)benzoico)
El compuesto del título se preparó de acuerdo con el Procedimiento General A usando ácido 5-borono-2-clorobenzoico como pareja de acoplamiento. El experimento obtuvo el compuesto del título, ácido 2-cloro-5-(3-(4-cloro-1-metil-3-(metilsulfonamido)-1H-indazol-7-il)-2-((S)-1-(2-((3bS,4aR)-3-(difluorometil)-5,5-difluoro-3b,4,4a,5-tetrahidro-1H-ciclopropa[3,4]ciclopenta[1,2-c]pirazol-1-il)acetamido)-2-(3,5-difluorofenil)etil)-4-oxo-3,4-dihidroquinazolin-7-il)benzoico.
La muestra se analizó utilizando el método D de LCMS: tiempo de retención = 1,69 min.; ion observado = 959,1 (M H).
RMN 1H (500 MHz, METANOL-d4)óppm 8,39 (d, J = 8,24 Hz, 1 H), 8,23 (s, 1 H), 8,16 (s, 1 H), 7,97 (br d, J = 8,24 Hz, 1
H), 7,93 (br d, J = 7,93 Hz, 1 H), 7,69 (d, J = 8,24 Hz, 1 H), 7,32 (d, J = 7,63 Hz, 1 H), 7,22 (d, J = 7,93 Hz, 1 H), 6,77 -6,83 (m, 1 H), 6,54 - 6,73 (m, 3 H), 4,88 - 4,91 (m, 1 H), 4,56 (d, J = 5,19 Hz, 2 H), 3,64 (s, 3 3,46 - 3,53 (m, 1 H), 3,26 (s, 3 H), 3,12 (br dd, J = 14,34, 9,16 Hz, 1 H), 2,38 - 2,49 (m, 2 H), 1,33 - 1,41 (m, 1 H), 1,01 (br d, J = 1,83 Hz, 1 H).
Ejemplo 58: Preparación de N-((S)-1-(3-(4-cloro-1-metil-3-(metilsulfonamido)-1H-indazol-7-il)-7-(6-metoxipiridin-3-il)-4-oxo-3,4-dihidroquinazolin-2-il)-2-(3,5-difluorofenil)etil)-2-((3bS,4aR)-3-(difluorometil)-5,5-difluoro-3b,4,4a,5-tetrahidro-1H-ciclopropa[3,4]ciclopenta[1,2-c]pirazol-1-il)acetamida
El compuesto del título se preparó de acuerdo con el Procedimiento General A usando ácido (6-metox¡p¡r¡din-3-¡l)borón¡co como pareja de acoplamiento. El experimento obtuvo el compuesto del título, N-((S)-1-(3-(4-cloro-1-metil-3-(metilsulfonamido)-1H-indazol-7-il)-7-(6-metoxipiridin-3-il)-4-oxo-3,4-dihidroquinazolin-2-il)-2-(3,5-difluorofenil)etil)-2-((3bS,4aR)-3-(difluorometil)-5,5-difluoro-3b,4,4a,5-tetrahidro-1H-ciclopropa[3,4]ciclopenta[1,2-c]pirazol-1-il)acetamida. La muestra se analizó utilizando el método D de LCMS: tiempo de retención = 2,54 min.; ion observado = 912,2 (M H). RMN 1H (500 MHz, METANOL-d4) ó ppm 8,63 (s, 1 H), 8,37 (d, J = 8,24 Hz, 1 H), 8,17 (dd, J = 8,85, 2,44 Hz, 1 H), 8,11 (s, 1 H), 7,94 (br d, J = 8,24 Hz, 1 H), 7,31 (br d, J = 7,63 Hz, 1 H), 7,20 (d, J = 7,63 Hz, 1 H), 7,01 (d, J = 8,55 Hz, 1 H), 6,75 - 6,85 (m, 1 H), 6,53 - 6,72 (m, 3 H), 4,87 - 4,91 (m, 1 H), 4,55 (br d, J = 2,44 Hz, 2 H), 4,03 (s, 3 H), 3,63 (s, 3 H), 3,45 - 3,53 (m, 1 H), 3,25 (s, 3 H), 3,08 - 3,15 (m, 1 H), 2,39 - 2,48 (m, 2 H), 1,33 - 1,41 (m, 1 H), 0,94 - 1,06 (m, 1 H).
Ejemplo 59: Preparación de N-((S)-1-(3-(4-cloro-1-metil-3-(metilsulfonamido)-1H-indazol-7-il)-7-(4-isopropilfenil)-4-oxo-3,4-dihidroquinazolin-2-il)-2-(3,5-difluorofenil)etil)-2-((3bS,4aR)-3-(difluorometil)-5,5-difluoro-3b,4,4a,5-tetrahidro-1H-ciclopropa[3,4]ciclopenta[1,2-c]pirazol-1-il)acetamida
El compuesto del título se preparó de acuerdo con el Procedimiento General A usando ácido (4-isopropilfenil)borónico como pareja de acoplamiento. El experimento obtuvo el compuesto del título, N-((S)-1-(3-(4-cloro-1-metil-3-(metil sulfonamido)-1 H-indazol-7-il)-7-(4-isopropilfenil)-4-oxo-3,4-dihidroquinazolin-2-il)-2-(3,5-difluorofenil)etil)-2-((3bS,4aR)-3-(difluorometil)-5,5-difluoro-3b,4,4a,5-tetrahidro-1H-ciclopropa[3,4]ciclopenta[1,2-c]pirazol-1-il)acetamida . La muestra se analizó utilizando el método D de LCMS: tiempo de retención = 3,06 min.; ion observado = 923,2 (M H). RMN 1H (500 MHz, METANOL-d4)óppm 8,35 (d, J = 8,24 Hz, 1 H), 8,11 (s, 1 H), 7,93 - 7,99 (m, 1 H), 7,77 (d, J = 8,24 Hz, 2 H), 7,46 (d, J = 7,93 Hz, 2 H), 7,31 (br d, J = 7,63 Hz, 1 H), 7,20 (d, J = 7,63 Hz, 1 H), 6,76 - 6,82 (m, 1 H), 6,56 - 6,71 (m, 3 H), 4,87 - 4,90 (m, 1 H), 4,47 - 4,60 (m, 2 H), 3,63 (s, 3 H), 3,44 - 3,51 (m, 1 H), 3,25 (s, 3 H), 3,12 (dd, J = 13,73, 9,16 Hz, 1 H), 2,99 - 3,07 (m, 1 H), 2,42 (td, J = 7,10, 3,20 Hz, 2 H), 1,36 - 1,39 (m, 1 H), 1,35 (d, J = 6,71 Hz, 6 H), 1,01 (br d, J = 3,36 Hz, 1 H).
Ejemplo 60: Preparación de N-((S)-1-(3-(4-cloro-1-metil-3-(metilsulfonamido)-1H-indazol-7-il)-4-oxo-7-(1,3,5-trimetil-1H-pirazol-4-il)-3,4-dihidroquinazolin-2-il)-2-(3,5-difluorofenil)etil)-2-((3bS,4aR)-3-(difluorometil)-5,5-difluoro-3b,4,4a,5-tetrahidro-1H-ciclopropa[3,4]ciclopenta[1,2-c]pirazol-1-il)acetamida
El compuesto del título se preparó de acuerdo con el Procedimiento General C usando 4-bromo-1,3,5-trimet¡l-1H-p¡razol como pareja de acoplamiento. El experimento obtuvo el compuesto del título, N-((S)-1-(3-(4-cloro-1-metil-3-(metilsulfonamido)-1H-indazol-7-il)-4-oxo-7-(1,3,5-trimetil-1H-pirazol-4-il)-3,4-dihidroquinazolin-2-il)-2-(3,5-difluorofenil)etil)-2-((3bS,4aR)-3-(difluorometil)-5,5-difluoro-3b,4,4a,5-tetrahidro-1H-ciclopropa[3,4]ciclopenta[1,2-c]pirazol-1-il)acetamida. La muestra se analizó utilizando el método D de LCMS: tiempo de retención = 2,18 min.; ion observado = 913,2 (M H). RMN 1H (METANOL-d4, 500 MHz) ó 8,57 (s, 1H), 8,33 (d, 1H, J = 8,2 Hz), 7,76 (s, 1H), 7,60 (br d, 1H, J = 7,9 Hz), 7,31 (br d, 1H, J = 8,2 Hz), 7,20 (br d, 1H, J = 7,9 Hz), 6,8 - 6,8 (m, 1H), 6,68 (s, 1H), 6,6 - 6,7 (m, 2H), 4,5 - 4,6 (m, 2H), 3,85 (s, 2H), 3,6 - 3,7 (m, 3H), 3,4 - 3,5 (m, 1H), 3,2 - 3,3 (m, 4H), 3,19 (br s, 1H), 3,11 (br dd, 1H, J = 8,7, 14,2 Hz), 2,41 (s, 3H), 2,34 (s, 3H), 1,3 - 1,4 (m, 2H), 0,9 - 1,0 (m, 1H)
Ejemplo 61: Preparación de 2-((3bR,4aS)-3-(difluorometil)-5,5-difluoro-3b,4,4a,5-tetrahidro-1H-ciclopropa[3,4]ciclopenta[1,2-c]pirazol-1-il)-N-((S)-2-(3,5-difluorofenil)-1-(3-(4-(morfolinosulfonil)fenil)-4-oxo-7-(pirazin-2-il)-3,4-dihidroquinazolin-2-il)etil)acetamida
El compuesto del título se preparó de acuerdo con el Procedimiento General B usando 2-cloropirazina como pareja de acoplamiento. El experimento obtuvo el compuesto del título, 2-((3bR,4aS)-3-(difluorometil)-5,5-difluoro-3b,4,4a,5-tetrahidro-1H-ciclopropa[3,4]ciclopenta[1,2-c]pirazol-1-il)-N-((S)-2-(3,5-difluorofenil)-1-(3-(4-(morfolinosulfonil)fenil)-4-oxo-7-(pirazin-2-il)-3,4-dihidroquinazolin-2-il)etil)acetamida. La muestra se analizó utilizando el método C de LCMS: tiempo de retención = 1,32 min.; ion observado = 851,4 (M H). RMN 1H (500 MHz, DMSO - d6)óppm 9,39 - 9,51 (m, 1 H) 8,67 - 8,88 (m, 2 H) 8,39 - 8,47 (m, 1 H) 8,15 - 8,31 (m, 1 H) 8,10 - 8,33 (m, 1 H) 7,73 - 7,92 (m, 3 H) 6,76 - 7,13 (m, 4 H) 5,65 - 5,79 (m, 1 H) 4,60 - 4,78 (m, 2 H) 3,69 - 3,69 (m, 1 H) 3,43 - 3,56 (m, 5 H) 3,05 - 3,14 (m, 1 H) 2,72 - 2,85 (m, 4 H) 2,52 - 2,53 (m, 2H) 1,31 - 1,44 (m, 1 H) 0,88 - 0,89 (m, 1 H) 0,77 - 0,92 (m, 1 H)
Ejemplo 62: Preparación de 4-(3-(4-cloro-1-metil-3-(metilsulfonamido)-1H-indazol-7-il)-2-((S)-1-(2-((3bS,4aR)-3-(difluorometil)-5,5-difluoro-3b,4,4a,5-tetrahidro-1H-ciclopropa[3,4]ciclopenta[1,2-c]pirazol-1-il)acetamido)-2-(3,5-difluorofenil)etil)-4-oxo-3,4-dihidroquinazolin-7-il)-N-metilbenzamida
El compuesto del título se preparó de acuerdo con el Procedimiento General C usando 4-bromo-N-metilbenzamida como pareja de acoplamiento. El experimento obtuvo el compuesto del título, 4-(3-(4-cloro-1-metil-3-(metilsulfonamido)-1H-indazol-7-il)-2-((S)-1-(2-((3bS,4aR)-3-(difluorometil)-5,5-difluoro-3b,4,4a,5-tetrahidro-1H-ciclopropa[3,4]ciclopenta[1,2-c]pirazol-1 -il)acetamido)-2-(3,5-difluorofenil)etil)-4-oxo-3,4-dihidroquinazolin-7-il)-N-metilbenzamida. La muestra se analizó utilizando el método D de LCMS: tiempo de retención = 2,22 min.; ion observado = 938,2 (M H). RMN 1H (METANOL-d4, 500 MHz) ó 8,39 (d, 1H, J = 8,5 Hz), 8,18 (s, 1H), 7,9 - 8,1 (m, 5H), 7,3 - 7,4 (m, 1H), 7,21 (d, 1H, J = 7,9 Hz), 6,8 - 6,8 (m, 1H), 6,6 - 6,7 (m, 2H), 4,9 - 4,9 (m, 1H), 4,55 (d, 2H, J = 3,7 Hz), 3,63 (s, 3H), 3,4 - 3,6 (m, 1H), 3,2 - 3,3 (m, 3H), 3,1 - 3,2 (m, 2H), 2,99 (s, 3H), 2,4 - 2,5 (m, 2H), 1,3 - 1,4 (m, 1H), 1,01 (br d, 1H, J = 0,9 Hz)
Ejemplo 63: Preparación de N-((S)-1-(3-(4-cloro-1-metil-3-(metilsulfonamido)-1H-indazol-7-il)-7-(2,4-diclorofenil)-4-oxo-3,4-dihidroquinazolin-2-il)-2-(3,5-difluorofenil)etil)-2-((3bS,4aR)-3-(difluorometil)-5,5-difluoro-3b,4,4a,5-tetrahidro-1H-ciclopropa[3,4]ciclopenta[1,2-c]pirazol-1-il)acetamida
El compuesto del título se preparó de acuerdo con el Procedimiento General A usando ácido (2,4-diclorofenil)borónico como pareja de acoplamiento. El experimento obtuvo el compuesto del título, N-((S)-1-(3-(4-cloro-1-metil-3-(metilsulfonamido)-1H-indazol-7-il)-7-(2,4-diclorofenil)-4-oxo-3,4-dihidroquinazolin-2-il)-2-(3,5-difluorofenil)etil)-2-((3bS,4aR)-3-(difluorometil)-5,5-difluoro-3b,4,4a,5-tetrahidro-1H-ciclopropa[3,4]ciclopenta[1,2-c]pirazol-1-il)acetamida. La muestra se analizó utilizando el método D de LCMS: tiempo de retención = 2,95 min.; ion observado = 949,1 (M H). RMN 1H (500 MHz, METANOL-d4)óppm 8,37 (d, J = 8,54 Hz, 1 H), 7,96 (s, 1 H), 7,68 - 7,75 (m, 2 H), 7,54 (s, 2 H), 7,32 (br d, J = 7,93 Hz, 1 H), 7,22 (br d, J = 7,32 Hz, 1 H), 6,75 - 6,84 (m, 1 H), 6,53 - 6,71 (m, 3 H), 4,88 - 4,92 (m, 1 H), 4,48 - 4,59 (m, 2 H), 3,65 (s, 3 H), 3,45 - 3,51 (m, 1 H), 3,26 (s, 3 H), 3,11 (br dd, J = 14,04, 8,85 Hz, 1 H), 2,35 - 2,52 (m, 2 H), 1,32 - 1,42 (m, 1 H), 1,00 (br dd, J = 2,90, 1,98 Hz, 1 H).
Ejemplo 64: Preparación de N-((S)-1-(7-(2,6-diclorofenil)-3-(4-(morfolinosulfonil)fenil)-4-oxo-3,4-dihidroquinazolin-2-il)-2-(3,5-d ifluorofenil)etil)-2-((3bS,4aR)-3-(difluorometil)-5,5-difluoro-3b,4,4a,5-tetrahidro-1H-ciclopropa[3,4]ciclopenta[1,2-c]pirazol-1 -il)acetamida
El compuesto del título se preparó de acuerdo con el Procedimiento General A usando ácido (2,6-diclorofenil)borón¡co como pareja de acoplamiento. El experimento obtuvo el compuesto del título, N-((S)-1-(7-(2,6-diclorofenil)-3-(4-(morfolinosulfonil)fenil)-4-oxo-3,4-dihidroquinazolin-2-il)-2-(3,5-difluorofenil)etil)-2-((3bS,4aR)-3-(difluorometil)-5,5-difluoro-3b,4,4a,5-tetrahidro-1H-ciclopropa[3,4]ciclopenta[1,2-c]pirazol-1-il)acetamida. La muestra se analizó utilizando el método C de LCMS: tiempo de retención = 1,65 min.; ion observado = 919,1 (M H). RMN 1H (500 MHz, METANOL-d4) ó ppm 8,21 - 8,27 (m, 1 H) 7,78 - 7,83 (m, 2 H) 7,73 - 7,77 (m, 1 H) 7,66 (dd, J = 1,58, 0,95 Hz, 1 H) 7,64 (br d, J = 0,63
Hz, 1 H) 7,59 (dd, J = 8,35, 1,73 Hz, 1 H) 7,48 - 7,51 (m, 2 H) 6,60 - 6,90 (m, 4 H) 5,81 - 5,86 (m, 1 H) 4,69 - 4,84 (m, 3 H)
3,63 - 3,67 (m, 4 H) 3,24 - 3,30 (m, 2 H) 2,91 (br d, J = 2,52 Hz, 4 H) 2,42 - 2,48 (m, 2 H) 1,34 - 1,39 (m, 1 H) 0,98 - 1,03
(m, 1 H).
Ejemplo 65: Preparación de 2-((3bR,4aS)-3-(difluorometil)-5,5-difluoro-3b,4,4a,5-tetrahidro-1H-ciclopropa[3,4]ciclopenta[1,2-c]pirazol-1-il)-N-((S)-2-(3,5-difluorofenil)-1-(3-(4-(morfolinosulfonil)fenil)-4-oxo-7-(piridin-2-il)-3,4-dihidroquinazolin-2-il)etil)acetamida
El compuesto del título se preparó de acuerdo con el Procedimiento General B usando 2-bromopiridina como pareja de acoplamiento. El experimento obtuvo el compuesto del título, 2-((3bR,4aS)-3-(difluorometil)-5,5-difluoro-3b,4,4a,5-tetrahidro-1H-ciclopropa[3,4]ciclopenta[1,2-c]pirazol-1-il)-N-((S)-2-(3,5-difluorofenil)-1-(3-(4-(morfolinosulfonil)fenil)-4-oxo-7-(piridin-2-il)-3,4-dihidroquinazolin-2-il)etil)acetamida. La muestra se analizó utilizando el método C de LCMS: tiempo de retención = 1,42 min.; ion observado = 850,4 (M H). RMN 1H (500 MHz, METANOL-d4)óppm 8,69 - 8,77 (m,
1 H) 8,23 - 8,34 (m, 2 H) 7,95 - 8,17 (m, 3 H) 7,77 - 7,85 (m, 2 H) 7,61 - 7,71 (m, 2 H) 7,43 - 7,51 (m, 4 H) 5,80 - 5,88 (m, 1 H) 4,71 - 4,83 (m, 2 H) 3,63 - 3,73 (m, 1 H) 3,52 - 3,60 (m, 4 H) 3,26 - 3,31 (m, 1 H) 2,76 - 2,87 (m,
4 H) 2,41 - 2,50 (m, 2 H) 1,33 - 1,41 (m, 1 H) 0,99 - 1,04 (m, 1 H).
Ejemplo 66: Preparación de N-((S)-1-(3-(4-cloro-1-metil-3-(metilsulfonamido)-1H-indazol-7-il)-7-(3-metilpirazin-2-il)-4-oxo-3,4-dihidroquinazolin-2-il)-2-(3,5-difluorofenil)etil)-2-((3bS,4aR)-3-(difluorometil)-5,5-difluoro-3b,4,4a,5-tetrahidro-1H-ciclopropa[3,4]ciclopenta[1,2-c]pirazol-1-il)acetamida
El compuesto del título se preparó de acuerdo con el Procedimiento General B usando 2-cloro-3-metilpiraz¡na como pareja de acoplamiento. El experimento obtuvo el compuesto del título, N-((S)-1-(3-(4-cloro-1-metil-3-(metilsulfonamido)-1H-indazol-7-il)-7-(3-metilpirazin-2-il)-4-oxo-3,4-dihidroquinazolin-2-il)-2-(3,5-difluorofenil)etil)-2-((3bS,4aR)-3-(difluorometil)-5,5-difluoro-3b,4,4a,5-tetrahidro-1 H-ciclopropa[3,4]ciclopenta[1,2-c]pirazol-1-il)acetamida. La muestra se analizó utilizando el método C de LCMS: tiempo de retención = 1,3 min.; ion observado = 897,1 (M H). RMN 1H (METANOL-d4, 500 MHz) ó 8,65 (s, 1H), 8,62 (d, 1H, J = 2,5 Hz), 8,44 (dd, 1H, J = 0,6, 8,2 Hz), 8,12 (dd, 1H, J = 0,6, 1,6 Hz), 7,91 (dd, 1H, J = 1,6, 8,2 Hz), 7,33 (d, 1H, J = 7,9 Hz), 7,24 (d, 1H, J = 7,9 Hz), 6,8 - 6,8 (m, 1H), 6,64 (dd, 2H, J = 2,2, 8,2 Hz), 6,69 (br t, 2H, J = 54,7 Hz), 4,5 - 4,6 (m, 2H), 3,66 (s, 3H), 3,5 - 3,5 (m, 1H), 3,2 - 3,3 (m, 3H), 3,12 (dd, 1H, J = 9,3, 14,0 Hz), 2,72 (s, 3H), 2,4 - 2,5 (m, 2H), 1,3 - 1,4 (m, 1H), 1,0 - 1,0 (m, 1H)
Ejemplo 67: Preparación de N-((S)-1-(3-(4-cloro-1-metil-3-(metilsulfonamido)-1H-indazol-7-il)-7-(2-cianofenil)-4-oxo-3,4-dihidroquinazolin-2-il)-2-(3,5-difluorofenil)etil)-2-((3bS,4aR)-3-(difluorometil)-5,5-difluoro-3b,4,4a,5-tetrahidro-1H-ciclopropa[3,4]ciclopenta[1,2-c]pirazol-1-il)acetamida
El compuesto del título se preparó de acuerdo con el Procedimiento General A usando ácido (2-cianofenil)borónico como pareja de acoplamiento. El experimento obtuvo el compuesto del título, N-((S)-1-(3-(4-cloro-1-metil-3-(metilsulfonamido)-1H-indazol-7-il)-7-(2-cianofenil)-4-oxo-3,4-dihidroquinazolin-2-il)-2-(3,5-difluorofenil)etil)-2-((3bS,4aR)-3-(difluorometil)-5,5-difluoro-3b,4,4a,5-tetrahidro-1H-ciclopropa[3,4]ciclopenta[1,2-c]pirazol-1-il)acetamida. La muestra se analizó utilizando el método D de LCMS: tiempo de retención = 1,41 min.; ion observado = 906,1 (M H). RMN 1H (500 MHz, METANOL-d4) ó ppm 8,32 (d, J = 8,20 Hz, 1 H), 7,99 (d, J = 2,21 Hz, 1 H), 7,83 - 7,88 (m, 1 H), 7,70 - 7,79 (m, 2 H), 7,66 (dd, J = 7,72, 0,79 Hz, 1 H), 7,53 - 7,60 (m, 1 H), 7,21 (d, J = 7,88 Hz, 1 H), 7,12 (d, J = 7,88 Hz, 1 H), 6,45 - 6,72 (m, 4 H), 4,76 - 4,81 (m, 1 H), 4,41 (d, J = 2,21 Hz, 2 H), 3,54 (s, 3 H), 3,38 (dd, J = 14,03, 4,89 Hz, 1 H), 3,15 (s, 3 H), 3,01 (dd, J = 14,03, 9,30 Hz, 1 H), 2,26 - 2,34 (m, 2 H), 1,21 - 1,27 (m, 1 H), 0,89 (ddt, J = 5,60, 3,86, 2,05, 2,05 Hz, 1 H).
Ejemplo 68: Preparación de N-((S)-1-(3-(4-cloro-1-metil-3-(metilsulfonamido)-1H-indazol-7-il)-7-(2,3-difluorofenil)-4-oxo-3,4-dihidroquinazolin-2-il)-2-(3,5-difluorofenil)etil)-2-((3bS,4aR)-3-(difluorometil)-5,5-difluoro-3b,4,4a,5-tetrahidro-1H-ciclopropa[3,4]ciclopenta[1,2-c]pirazol-1-il)acetamida
El compuesto del título se preparó de acuerdo con el Procedimiento General A usando ácido 2,3-difluorofenil)borón¡co como pareja de acoplamiento. El experimento obtuvo el compuesto del título, N-((S)-1-(3-(4-cloro-1-metil-3-(metilsulfonamido)-1H-indazol-7-il)-7-(2,3-difluorofenil)-4-oxo-3,4-dihidroquinazolin-2-il)-2-(3,5-difluorofenil)etil)-2-((3bS,4aR)-3-(difluorometil)-5,5-difluoro-3b,4,4a,5-tetrahidro-1H-ciclopropa[3,4]ciclopenta[1,2-c]pirazol-1-il)acetamida. La muestra se analizó utilizando el método D de LCMS: tiempo de retención = 2,68 min.; ion observado = 917,2 (M H). RMN 1H (500 MHz, METANOL-d4) ó ppm 8,40 (d, J = 8,24 Hz, 1 H), 8,09 (s, 1 H), 7,86 (br d, J = 8,24 Hz, 1 H), 7,48 (br t, J = 7,32 Hz, 1 H), 7,35 - 7,45 (m, 2 H), 7,32 (d, J = 7,63 Hz, 1 H), 7,23 (d, J = 7,63 Hz, 1 H), 6,77 - 6,81 (m, 1 H), 6,54 -6,71 (m, 3 H), 4,87 - 4,93 (m, 1 H), 4,47 - 4,61 (m, 2 H), 3,64 (s, 3 H), 3,45 - 3,53 (m, 1 H), 3,26 (s, 3 H), 3,12 (br dd, J = 14,04, 9,16 Hz, 1 H), 2,39 - 2,48 (m, 2 H), 1,32 - 1,41 (m, 1 H), 0,96 - 1,05 (m, 1 H).
Ejemplo 69: Preparación de 2-((3bS,4aR)-3-(difluorometil)-5,5-difluoro-3b,4,4a,5-tetrahidro-1H-ciclopropa[3,4]ciclopenta[1,2-c]pirazol-1-il)-N-((S)-2-(3,5-difluorofenil)-1-(3-(4-(morfolinosulfonil)fenil)-4-oxo-7-(piridin-4-il)-3,4-dihidroquinazolin-2-il)etil)acetamida
El compuesto del título se preparó de acuerdo con el Procedimiento General A usando ácido piridin-4-ilborónico como pareja de acoplamiento. El experimento obtuvo el compuesto del título, 2-((3bS,4aR)-3-(difluorometil)-5,5-difluoro-3b,4,4a,5-tetrahidro-1H-ciclopropa[3,4]ciclopenta[1,2-c]pirazol-1-il)-N-((S)-2-(3,5-difluorofenil)-1-(3-(4-(morfolinosulfonil)fenil)-4-oxo-7-(piridin-4-il)-3,4-dihidroquinazolin-2-il)etil)acetamida. La muestra se analizó utilizando el método C de L<c>M<s>: tiempo de retención = 1,13 min.; ion observado = 850,3 (M H). RMN 1H (500 MHz, METANOL-d4) ó ppm 8,72 - 8,79 (m, 2 H) 8,36 - 8,43 (m, 1 H) 7,99 - 8,05 (m, 1 H) 7,91 - 7,98 (m, 4 H) 7,67 - 7,70 (m, 1 H) 7,35 - 7,43 (m, 2 H) 6,62 - 6,85 (m, 4 H) 4,70 - 4,84 (m, 3 H) 3,72 - 3,76 (m, 4 H) 3,40 - 3,46 (m, 1 H) 3,00 - 3,11 (m, 5 H) 2,43 -2,50(m, 2 H) 1,36 - 1,42 (m, 1 H) 1,01 - 1,06 (m, 1 H)
Ejemplo 70: Preparación de N-((S)-1-(3-(4-cloro-1-metil-3-(metilsulfonamido)-1H-indazol-7-il)-7-(3,5-difluoro-4-metoxifenil)-4-oxo-3,4-dihidroquinazolin-2-il)-2-(3,5-difluorofenil)etil)-2-((3bS,4aR)-3-(difluorometil)-5,5-difluoro-3b,4,4a,5-tetrahidro-1H-ciclopropa[3,4]ciclopenta[1,2-c]pirazol-1-il)acetamida
El compuesto del título se preparó de acuerdo con el Procedimiento General B usando 5-bromo-1,3-difluoro-2-metoxibenceno como pareja de acoplamiento. El experimento obtuvo el compuesto del título, N-((S)-1-(3-(4-cloro-1-metil-3-(metilsulfonamido)-1 H-indazol-7-il)-7-(3,5-difluoro-4-metoxifenil)-4-oxo-3,4-dihidroquinazolin-2-il)-2-(3,5-difluorofenil)etil)-2-((3bS,4aR)-3-(difluorometil)-5,5-difluoro-3b,4,4a,5-tetrahidro-1H-ciclopropa[3,4]ciclopenta[1,2-c]pirazol-1-il)acetamida. La muestra se analizó utilizando el método A de LCMS: tiempo de retención = 2,683 min.; ion observado = 947,15 (M H). RMN 1H (METANOL-d4, 500 MHz) ó 8,65 (br d, 1H, J = 8,9 Hz), 8,24 (d, 1H, J = 8,2 Hz), 7,99 (s, 1H), 7,81 (d, 1H, J = 8,0 Hz), 7,4 - 7,4 (m, 2H), 7,20 (d, 1H, J = 7,9 Hz), 7,08 (d, 1H, J = 7,7 Hz), 6,6 - 6,8 (m, 2H), 6,51 (br d, 2H, J = 7,0 Hz), 4,4 - 4,5 (m, 2H), 3,97 (s, 3H), 3,51 (s, 3H), 3,3 - 3,4 (m, 2H), 3,07 (br s, 1H), 3,0 - 3,0 (m, 1H), 2,31 (ddd, 2H, J = 3,7, 7,5, 10,8 Hz), 1,2 - 1,3 (m, 2H), 1,12 (s, 1H), 0,8 - 0,9 (m, 2H)
Ejemplo 71: Preparación de N-((S)-1-(3-(4-cloro-1-metil-3-(metilsulfonamido)-1H-indazol-7-il)-4-oxo-7-(piridin-3-il)-3,4-dihidroquinazolin-2-il)-2-(3,5-difluorofenil)etil)-2-((3bS,4aR)-3-(difluorometil)-5,5-difluoro-3b,4,4a,5-tetrahidro-1H-ciclopropa[3,4]ciclopenta[1,2-c]pirazol-1-il)acetamida
El compuesto del título se preparó de acuerdo con el Procedimiento General A usando ácido piridin-3-ilborónico como pareja de acoplamiento. El experimento obtuvo el compuesto del título, N-((S)-1-(3-(4-cloro-1-metil-3-(metilsulfonamido)-1H-indazol-7-il)-4-oxo-7-(piridin-3-il)-3,4-dihidroquinazolin-2-il)-2-(3,5-difluorofenil)etil)-2-((3bS,4aR)-3-(difluorometil)-5,5-difluoro-3b,4,4a,5-tetrahidro-1H-ciclopropa[3,4]ciclopenta[1,2-c]pirazol-1-il)acetamida. La muestra se analizó utilizando el método D de LCMS: tiempo de retención = 2,24 min.; ion observado = 882,2 (M H). RMN 1H (500 MHz, METANOL-d4)óppm 9,03 (s, 1 H), 8,62-8,75 (m, 1 H), 8,43 (d, J = 8,24 Hz, 1 H), 8,32 (br d, J = 7,94 Hz, 1 H), 8,19 (s, 1 H), 7,95-8,05 (m, 1 H), 7,67 (dd, J = 8,09, 5,04 Hz, 1 H), 7,32 (d, J = 7,63 Hz, 1 H), 7,22 (d, J = 7,63 Hz, 1 H), 6,77-6,84 (m, 1 H), 6,55-6,72 (m, 3 H), 4,87-4,90 (m, 1 H), 4,55 (d, J = 2,75 Hz, 2 H), 3,64 (s, 3 H), 3,46 - 3,53 (m, 1 H), 3,26 (s, 3 H), 3,13 (dd, J = 14,19, 9,31 Hz, 1 H), 2,35 - 2,49 (m, 2 H), 1,33 - 1,42 (m, 1 H), 1,01 (br d, J = 3,05 Hz, 1 H).
Ejemplo 72: Preparación de N-((S)-1-(7-(2-(terc-butil)pirimidin-5-il)-3-(4-cloro-1-metil-3-(metilsulfonamido)-1H-indazol-7-il)-4-oxo-3,4-dihidroquinazolin-2-il)-2-(3,5-difluorofenil)etil)-2-((3bS,4aR)-3-(difluorometil)-5,5-difluoro-3b,4,4a,5-tetrahidro-1H-ciclopropa[3,4]ciclopenta[1,2-c]pirazol-1-il)acetamida
El compuesto del título se preparó de acuerdo con el Procedimiento General C usando 5-bromo-2-(terc-but¡l)p¡rim¡d¡na como pareja de acoplamiento. El experimento obtuvo el compuesto del título, N-((S)-1-(7-(2-(terc-but¡l)p¡rim¡d¡n-5-¡l)-3-(4-cloro-1-met¡l-3-(met¡lsulfonam¡do)-1H-¡ndazol-7-¡l)-4-oxo-3,4-d¡h¡droqu¡nazolin-2-¡l)-2-(3,5-d¡fluorofen¡l)et¡l)-2-((3bS,4aR)-3-(d¡fluorometil)-5,5-d¡fluoro-3b,4,4a,5-tetrah¡dro-1H-c¡clopropa[3,4]c¡clopenta[1,2-c]p¡razol-1-¡l)acetam¡da. La muestra se analizó utilizando el método C de LCMS: tiempo de retención = 1,51 min.; ion observado = 940,5 (M H). RMN 1H (METANOL-d4, 500 MHz) Desplazamiento 9,18 (s, 2H), 8,44 (d, 1H, J = 8,2 Hz), 8,22 (d, 1H, J = 1,9 Hz), 8,02 (dd, 1H, J = 1,7, 8,4 Hz), 7,32 (d, 1H, J = 7,9 Hz), 7,21 (d, 1H, J = 7,9 Hz), 6,8-6,8 (m, 1H), 6,64 (dd, 2H, J = 2,0, 8,0 Hz), 6,69 (t, 2H, J = 54,7 Hz), 4,54 (d, 2H, J = 1,9 Hz), 3,63 (s, 3H), 3,51 (dd, 1H, J = 5,0, 14,2 Hz), 3,2-3,3 (m, 3H), 3,1-3,2 (m, 1H), 2,44 (ddd, 2H, J = 3,9, 7,6, 11,4 Hz), 1,51 (s, 9H), 1,3-1,4 (m, 1H), 1,0-1,0 (m, 1H)
Ejemplo 74: Preparación de (S)-2-(3-c¡cloprop¡l-1H-pirazol-1-¡l)-N-(2-(3,5-d¡fluorofen¡l)-1-(7-(2,3-d¡fluorofen¡l)-3-(4-(morfol¡nosulfonil)fen¡l)-4-oxo-3,4-d¡h¡droqu¡nazol¡n-2-¡l)et¡l)acetam¡da
El compuesto del título se preparó de acuerdo con el Procedimiento General A usando ácido (2,3-difluorofenil)borón¡co como pareja de acoplamiento. El experimento obtuvo el compuesto del título, (S)-2-(3-ciclopropil-1 H-pirazol-1 -il)-N-(2-(3,5-d¡fluorofen¡l)-1-(7-(2,3-d¡fluorofen¡l)-3-(4-(morfol¡nosulfonil)fen¡l)-4-oxo-3,4-d¡h¡droqu¡nazol¡n-2-¡l)et¡l)acetam¡da. La muestra se analizó utilizando el método C de LCMS: tiempo de retención = 1,45 min.; ion observado = 787,5 (M H). RMN 1H (500 MHz, METANOL-d4) ó ppm 8,35 (d, J = 8,24 Hz, 1 H) 8,06 (s, 1 H) 7,92-7,98 (m, 2 H) 7,77-7,84 (m, 1 H) 7,72 (dd, J = 8,39, 1,98 Hz, 1 H) 7,29-7,49 (m, 5 H) 6,80 (br t, J = 8,56 Hz, 1 H) 6,64 (br d, J = 6,41 Hz, 2 H) 5,98 (d, J = 2,44 Hz, 1 H) 4,78-4,81 (m, 1 H) 4,65-4,78 (m, 2 H) 3,74 (t, J = 4,58 Hz, 4H) 3,61 (br s, 1 H) 3,35-3,41 (m, 2 H) 3,00-3,10 (m, 4 H) 2,86 (br d, J = 5,19Hz, 1 H) 1,88-1,94 (m, 1 H) 0,86-0,95 (m, 2 H) 0,69 (br d, J = 3,36 Hz, 2 H)
Ejemplo 75: Preparación de ácido 2-cloro-4-(3-(4-cloro-1-metil-3-(metilsulfonam¡do)-1H-¡ndazol-7-¡l)-2-((S)-1-(2-((3bS,4aR)-3-(d¡fluorometil)-5,5-d¡fluoro-3b,4,4a,5-tetrah¡dro-1H-c¡clopropa[3,4]c¡clopenta[1,2-c]p¡razol-1-¡l)acetam¡do)-2-(3,5-difluorofen¡l)et¡l)-4-oxo-3,4-d¡h¡droqu¡nazol¡n-7-¡l)benzo¡co
El compuesto del título se preparó de acuerdo con el Procedimiento General A usando ácido 4-borono-2-clorobenzoico como pareja de acoplamiento. El experimento obtuvo el compuesto del título, ácido 2-cloro-4-(3-(4-cloro-1-metil-3-(metilsulfonamido)-1H-indazol-7-il)-2-((S)-1-(2-((3bS,4aR)-3-(difluorometil)-5,5-difluoro-3b,4,4a,5-tetrahidro-1H-ciclopropa[3,4]ciclopenta[1,2-c]pirazol-1-il)acetamido)-2-(3,5-difluorofenil)etil)-4-oxo-3,4-dihidroquinazolin-7-il)benzoico. La muestra se analizó utilizando el método D de LCMS: tiempo de retención = 1,33 min.; ion observado = 959,1 (M H). RMN 1H (500 MHz, METANOL-d4) ó ppm 8,38 (d, J = 8,24 Hz, 1 H), 8,14 (s, 1 H), 7,93-8,00 (m, 1 H), 7,87 (s, 1 H), 7,71 7,80 (m, 2 H), 7,33 (d, J = 7,32 Hz, 1 H), 7,22 (d, J = 7,93 Hz, 1 H), 6,76-6,83 (m, 1 H), 6,54-6,72 (m, 3 H), 4,86-4,91 (m, 1 H), 4,57 (br d, J = 4,88 Hz, 2 H), 3,64 (s, 3 H), 3,46-3,53 (m, 1 H), 3,26 (s, 3 H), 3,12 (br dd, J = 13,89, 9,31 Hz, 1 H), 2,39-2,48 (m, 2 H), 1,34-1,40 (m, 1 H), 0,96-1,05 (m, 1 H).
Ejemplo 76: Preparación de N-((S)-1-(3-(4-cloro-1-metil-3-(metilsulfonamido)-1H-indazol-7-il)-7-(isoxazol-4-il)-4-oxo-3,4-dihidroquinazolin-2-il)-2-(3,5-difluorofenil)etil)-2-((3bS,4aR)-3-(difluorometil)-5,5-difluoro-3b,4,4a,5-tetrahidro-1H-ciclopropa[3,4]ciclopenta[1,2-c]pirazol-1-il)acetamida
El compuesto del título se preparó de acuerdo con el Procedimiento General C usando 4-bromoisoxazol como pareja de acoplamiento. El experimento obtuvo el compuesto del título, N-((S)-1-(3-(4-cloro-1-metil-3-(metilsulfonamido)-1H-indazol-7-il)-7-(isoxazol-4-il)-4-oxo-3,4-dihidroquinazolin-2-il)-2-(3,5-difluorofenil)etil)-2-((3bS,4aR)-3-(difluorometil)-5,5-difluoro-3b,4,4a,5-tetrahidro-1H-ciclopropa[3,4]ciclopenta[1,2-c]pirazol-1-il)acetamida. La muestra se analizó utilizando el método C de LCMS: tiempo de retención = 1,32 min.; ion observado = 872,5 (M H). RMN 1H (METANOL-d4, 500 MHz) Desplazamiento 9,39 (s, 1H), 9,08 (s, 1H), 8,3-8,4 (m, 1H), 8,16 (d, 1H, J = 1,3 Hz), 7,9-8,0 (m, 1H), 7,30 (d, 1H, J = 7,9 Hz), 7,18 (d, 1H, J = 7,9 Hz), 6,8-6,8 (m, 1H), 6,64 (br dd, 2H, J = 2,2, 8,2 Hz), 6,70 (br t, 1H, J = 54,9Hz), 4,5-4,5 (m, 2H), 3,6-3,6 (m, 3H), 3,4-3,5 (m, 1H), 3,3-3,4 (m, 1H), 3,25 (s, 3H), 3,12 (dd, 1H, J = 9,1, 14,2 Hz), 2,43 (ddd, 2H, J = 4,1, 7,6, 11,3 Hz), 1,3-1,4 (m, 1H), 1,0-1,0 (m, 1H)
Ejemplo 77: Preparación de 2-((3bS,4aR)-3-(difluorometil)-5,5-difluoro-3b,4,4a,5-tetrahidro-1H-ciclopropa[3,4]ciclopenta[1,2-c]pirazol-1-il)-N-((S)-2-(3,5-difluorofenil)-1-(7-(2,6-dimetilfenil)-3-(4-(morfolinosulfonil)fenil)-4-oxo-3,4-dihidroquinazolin-2-il)etil)acetamida
El compuesto del título se preparó de acuerdo con el Procedimiento General A usando ácido (2,6-dimet¡lfen¡l)borónico como pareja de acoplamiento. El experimento obtuvo el compuesto del título, 2-((3bS,4aR)-3-(difluorometil)-5,5-difluoro-3b,4,4a,5-tetrahidro-1H-ciclopropa[3,4]ciclopenta[1,2-c]pirazol-1-il)-N-((S)-2-(3,5-difluorofenil)-1-(7-(2,6-dimetilfenil)-3-(4-(morfolinosulfonil)fenil)-4-oxo-3,4-dihidroquinazolin-2-il)etil)acetamida. La muestra se analizó utilizando el método C de LCMS: tiempo de retención = 1,59 min.; ion observado = 878,1 (M H). RMN 1H (500 MHz, METANOL-d4) 5 ppm 8,30 -8,38 (m, 1 H) 7,92-7,99 (m, 2 H) 7,61-7,73 (m, 2 H) 7,39-7,45 (m, 2 H) 7,14-7,28 (m, 3 H) 6,61-6,83 (m, 4 H) 4,66-4,85 (m, 3 H) 3,70-3,76 (m, 4 H) 3,37-3,42 (m, 1 H) 3,00-3,11 (m, 5 H) 2,42-2,51 (m, 2 H) 2,07-2,11 (m, 6 H) 1,35-1,42 (m, 1 H) 1,0-1,06 (m, 1 H).
Preparación de ejemplo 78: N-((S)-1-(3-(4-cloro-1-metil-3-(metilsulfonamido)-1H-indazol-7-il)-4-oxo-7-(1H-pirazol-3-il)-3,4-dihidroquinazolin-2-il)-2-(3,5-difluorofenil)etil)-2-((3bS,4aR)-3-(difluorometil)-5,5-difluoro-3b,4,4a,5-tetrahidro-1H-ciclopropa[3,4]ciclopenta[1,2-c]pirazol-1-il)acetamida
El compuesto del título se preparó de acuerdo con el Procedimiento General A usando ácido (1H-pirazol-3-il)borónico como pareja de acoplamiento. El experimento obtuvo el compuesto del título, N-((S)-1-(3-(4-cloro-1-metil-3-(metilsulfonamido)-1H-indazol-7-il)-4-oxo-7-(1H-pirazol-3-il)-3,4-dihidroquinazolin-2-il)-2-(3,5-difluorofenil)etil)-2-((3bS,4aR)-3-(difluorometil)-5,5-difluoro-3b,4,4a,5-tetrahidro-1H-ciclopropa[3,4]ciclopenta[1,2-c]pirazol-1-il)acetamida . La muestra se analizó utilizando el método C de LCMS: tiempo de retención = 1,25 min.; ion observado = 871,3 (M H). RMN 1H (500 MHz, METANOL-d4) 5 ppm 8,25-8,38 (m, 2 H), 8,13 (br d, J = 8,83 Hz, 1 H), 7,84 (br d, J = 1,58 Hz, 1 H), 7,31 (d, J = 7,88 Hz, 1 H), 7,19 (d, J = 7,88 Hz, 1 H), 6,95 (d, J = 2,21 Hz, 1 H), 6,57-6,84 (m, 4 H), 4,88-4,91 (m, 1 H), 4,54 (s, 2 H), 3,64 (s, 3 H), 3,49-3,52 (m, 1 H), 3,25 (s, 3 H), 3,12 (dd, J = 13,87, 9,14 Hz, 1 H), 2,35-2,50 (m, 2 H), 1,31 1,43 (m, 1 H), 0,88-1,06 (m, 1 H).
Ejemplo 79: Preparación de (S)-2-(3-ciclopropil-1H-pirazol-1-il)-N-(2-(3,5-difluorofenil)-1-(3-(4-(morfolinosulfonil)fenil)-4-oxo-7-(pirimidin-5-il)-3,4-dihidroquinazolin-2-il)etil)acetamida
El compuesto del título se preparó de acuerdo con el Procedimiento General A usando ácido pirimidin-5-ilborónico como pareja de acoplamiento. El experimento obtuvo el compuesto del título, (S)-2-(3-ciclopropil-1H-pirazol-1-il)-N-(2-(3,5-difluorofenil)-1-(3-(4-(morfolinosulfonil)fenil)-4-oxo-7-(pirimidin-5-il)-3,4-dihidroquinazolin-2-il)etil)acetamida. La muestra se analizó utilizando el método C de LCMS: tiempo de retención = 1,12 min.; ion observado = 753,3 (M H). RMN 1H (500 MHz, METANOL-d4) ó ppm 8,35-8,43 (m, 1 H) 8,20-8,24 (m, 1 H) 7,86-8,03 (m, 3 H) 7,67-7,74 (m, 1 H) 7,35-7,46 (m, 2 H) 6,76-6,83 (m, 1 H) 6,61-6,68 (m, 2 H) 4,78-4,82 (m, 1 H) 4,64-4,74 (m, 1 H) 3,70-3,74 (m, 4 H) 3,44-3,46 (m, 2 H) 3,16-3,18 (m, 2 H) 2,98-3,07 (m, 7 H) 1,87-1,94 (m, 1 H) 0,87-0,91 (m, 2 H) 0,66-0,70 (m, 2 H).
Ejemplo 80: Preparación de N-((S)-1-(7-(2,4-diclorofenil)-3-(4-(morfolinosulfonil)fenil)-4-oxo-3,4-dihidroquinazolin-2-il)-2-(3,5-d ifluorofenil)etil)-2-((3bS,4aR)-3-(difluorometil)-5,5-difluoro-3b,4,4a,5-tetrahidro-1H-ciclopropa[3,4]ciclopenta[1,2-c]pirazol-1 -il)acetamida
El compuesto del título se preparó de acuerdo con el Procedimiento General A usando ácido (2,4-diclorofenil)borónico como pareja de acoplamiento. El experimento obtuvo el compuesto del título, N-((S)-1-(7-(2,4-diclorofenil)-3-(4-(morfolinosulfonil)fenil)-4-oxo-3,4-dihidroquinazolin-2-il)-2-(3,5-difluorofenil)etil)-2-((3bS,4aR)-3-(difluorometil)-5,5-difluoro-3b,4,4a,5-tetrahidro-1H-ciclopropa[3,4]ciclopenta[1,2-c]pirazol-1-il)acetamida. La muestra se analizó utilizando el método A de LCMS: tiempo de retención = 2,35 min.; ion observado = 917,2 (M H). RMN 1H (500 MHz, METANOL-d4)óppm 8,33-8,38 (m, 1 H) 7,91-8,0 (m, 2 H) 7,74-7,78 (m, 1 H) 7,70 (dd, J = 8,36, 2,05 Hz, 1 H) 7,59-7,63 (m, 2 H) 7,39 7,53 (m, 3 H) 6,63-6,87 (m, 4 H) 4,68-4,84 (m, 3 H) 3,72-3,76 (m, 4 H) 3,38-3,43 (m, 1 H) 3,00-3,11 (m, 5 H) 2,42-2,51 (m, 2 H) 1,35-1,42 (m, 1 H) 1,01-1,06 (m, 1H).
Ejemplo 81: Preparación de (S)-2-(3-ciclopropil-1H-pirazol-1-il)-N-(1-(7-(2,4-diclorofenil)-3-(4-(morfolinosulfonil)fenil)-4-oxo-3,4-dihidroquinazolin-2-il)-2-(3,5-difluorofenil)etil)acetamida
El compuesto del título se preparó de acuerdo con el Procedimiento General A usando ácido (2,4-diclorofenil)borón¡co como pareja de acoplamiento. El experimento obtuvo el compuesto del título, (S)-2-(3-ciclopropil-1H-pirazol-1-il)-N-(1-(7-(2,4-diclorofenil)-3-(4-(morfolinosulfonil)fenil)-4-oxo-3,4-dihidroquinazolin-2-il)-2-(3,5-difluorofenil)etil)acetamida. La muestra se analizó utilizando el método C de LCMS: tiempo de retención = 1,59 min.; ion observado = 819,7 (M H). RMN 1H (500 MHz, METANOL-d4) ó ppm 8,32 (d, J = 8,24 Hz, 1 H) 7,91-7,99 (m, 3 H) 7,65-7,75 (m, 3 H) 7,54 (d, J = 0,92 Hz, 2 H) 7,44 (d, J = 2,14 Hz, 1 H) 7,42 (dd, J = 8,09, 1,98 Hz, 1 H) 6,80 (br t, J = 9,16 Hz, 1 H) 6,64 (br d, J = 6,71 Hz, 2 H) 5,98 (d, J = 2,44 Hz, 1 H) 4,81 (s, 1 H) 4,68-4,75 (m, 2 H) 3,74 (t, J = 4,58 Hz, 4 H) 3,35-3,40 (m, 6 H) 3,15-3,30 (m, 2 H) 2,98-3,11 (m, 6 H) 1,88-1,94 (m, 1 H) 0,84-0,93 (m, 2 H) 0,64-0,71 (m, 2 H).
Ejemplo 82: Preparación de N-((S)-1-(3-(4-cloro-1-metil-3-(metilsulfonamido)-1H-indazol-7-il)-7-(2,3-dihidropirano[4,3,2-de]quinolin-7-il)-4-oxo-3,4-dihidroquinazolin-2-il)-2-(3,5-difluorofenil)etil)-2-((3bS,4aR)-3-(difluorometil)-5,5-difluoro-3b,4,4a,5-tetrahidro-1H-ciclopropa[3,4]ciclopenta[1,2-c]pirazol-1-il)acetamida
El compuesto del título se preparó de acuerdo con el Procedimiento General A usando ácido (2,3-dihidropirano[4,3,2-de]quinolin-7-il)borónico como pareja de acoplamiento. El experimento obtuvo el compuesto del título,, N-((S)-1-(3-(4-cloro-1-metil-3-(metilsulfonamido)-1H-indazol-7-il)-7-(2,3-dihidropirano[4,3,2-de]quinolin-7-il)-4-oxo-3,4-dihidroquinazolin-2-il)-2-(3,5-difluorofenil)etil)-2-((3bS,4aR)-3-(difluorometil)-5,5-difluoro-3b,4,4a,5-tetrahidro-1H-ciclopropa[3,4]ciclopenta[1,2-c]pirazol-1-il)acetamida. La muestra se analizó utilizando el método C de LCMS: tiempo de retención = 1,43 min.; ion observado = 974,3 (M H). RMN 1H (500 MHz, METANOL-d4)óppm 8,79 (d, J = 4,41 Hz, 1 H), 8,34 (d, J = 8,20 Hz, 1 H), 8,15 (d, J = 1,26 Hz, 1 H), 7,91 (dd, J = 8,20, 1,89 Hz, 1 H), 7,84 (d, J = 8,20 Hz, 1 H), 7,36 (d, J = 4,41 Hz, 1 H), 7,27 (br d, J = 7,57 Hz, 1 H), 7,17 (d, J = 7,88 Hz, 1 H), 7,12 (d, J = 7,88 Hz, 1 H), 6,53-6,81 (m, 4 H), 4,87-4,90 (m, 1 H), 4,50-4,56 (m, 4 H), 3,62 (s, 3 H), 3,48 (dd, J = 13,87, 5,36 Hz, 1 H), 3,37 (t, J = 5,67 Hz, 2 H), 3,22 (s, 3 H), 3,09 (dd, J = 13,87, 8,83 Hz, 1 H), 2,34-2,44 (m, 2 H), 1,31-1,37 (m, 1 H), 0,95-1,02 (m, 1 H).
Ejemplo 83: Preparación de 2-((3bS,4aR)-3-(difluorometil)-5,5-difluoro-3b,4,4a,5-tetrahidro-1H-ciclopropa[3,4]ciclopenta[1,2-c]pirazol-1-il)-N-((S)-2-(3,5-difluorofenil)-1-(7-(2,6-dimetoxifenil)-3-(4-(morfolinosulfonil)fenil)-4-oxo-3,4-dihidroquinazolin-2-il)etil)acetamida
El compuesto del título se preparó de acuerdo con el Procedimiento General A usando ácido (2,6-dimetox¡fen¡l)borónico como pareja de acoplamiento. El experimento obtuvo el compuesto del título, 2-((3bS,4aR)-3-(difluorometil)-5,5-difluoro-3b,4,4a,5-tetrahidro-1H-ciclopropa[3,4]ciclopenta[1,2-c]pirazol-1-il)-N-((S)-2-(3,5-difluorofenil)-1-(7-(2,6-dimetoxifenil)-3-(4-(morfolinosulfonil)fenil)-4-oxo-3,4-dihidroquinazolin-2-il)etil)acetamida. La muestra se analizó utilizando el método C de LCMS: tiempo de retención = 1,46 min.; ion observado = 909,3 (M H). RMN 1H (500 MHz, METANOL-d4) 5 ppm 8,19 8,22 (m, 1 H) 7,91-7,97 (m, 2 H) 7,76-7,82 (m, 3 H) 7,65-7,69 (m, 2 H) 7,52-7,55 (m, 1 H) 7,34-7,43 (m, 2 H) 6,59-6,90 (m, 4 H) 4,79-4,83 (m, 2 H) 4,68-4,73 (m, 1 H) 3,77-3,81 (m, 6 H) 3,72-3,75 (m, 4 H) 3,39-3,44 (m, 1 H) 3,00-3,10 (m, 5 H) 2,43-2,50 (m, 2 H) 1,35-1,44 (m, 1 H) 0,99-1,07 (m, 1 H).
Ejemplo representativo 84: Preparación de N-((S)-1-(3-(4-cloro-1-metil-3-(metilsulfonamido)-1H-indazol-7-il)-4-oxo-7-(pirimidin-5-il)-3,4-dihidroquinazolin-2-il)-2-(3,5-difluorofenil)etil)-2-((3bS,4aR)-3-(difluorometil)-5,5-difluoro-3b,4,4a,5-tetrahidro-1H-ciclopropa[3,4]ciclopenta[1,2-c]pirazol-1-il)acetamida
El compuesto del título se preparó de acuerdo con el Procedimiento General A usando ácido pirimidin-5-ilborónico como pareja de acoplamiento. El experimento obtuvo el compuesto del título, N-((S)-1-(3-(4-cloro-1-metil-3-(metilsulfonamido)-1H-indazol-7-il)-4-oxo-7-(pirimidin-5-il)-3,4-dihidroquinazolin-2-il)-2-(3,5-difluorofenil)etil)-2-((3bS,4aR)-3-(difluorometil)-5,5-difluoro-3b,4,4a,5-tetrahidro-1H-ciclopropa[3,4]ciclopenta[1,2-c]pirazol-1-il)acetamida . La muestra se analizó utilizando el método D de LCMS: tiempo de retención = 2,11 min.; ion observado = 883,2 (M H). RMN 1H (500 MHz, METANOL-d4) 5 ppm 9,19-9,32 (m, 3 H), 8,46 (d, J = 8,24 Hz, 1 H), 8,26 (s, 1 H), 8,01-8,10 (m, 1 H), 7,32 (br d, J = 7,93 Hz, 1 H), 7,21 (d, J = 7,63 Hz, 1 H), 6,75-6,84 (m, 1 H), 6,55-6,73 (m, 3 H), 4,87-4,90 (m, 1 H), 4,54 (s, 2 H), 3,63 (s, 3 H), 3,44-3,55 (m, 1 H), 3,26 (s, 3 H), 3,07-3,17 (m, 1 H), 2,37-2,49 (m, 2 H), 1,33-1,40 (m, 1 H), 0,97-1,03 (m, 1 H).
Ejemplo 85: Preparación de 4-(2-((S)-1-(2-((3bR,4aS)-3-(difluorometil)-5,5-difluoro-3b,4,4a,5-tetrahidro-1H-ciclopropa[3,4]ciclopenta[1,2-c]pirazol-1-il)acetamido)-2-(3,5-difluorofenil)etil)-3-(4-(morfolinosulfonil)fenil)-4-oxo-3,4-dihidroquinazolin-7-il)-N-metilbenzamida
El compuesto del título se preparó de acuerdo con el Procedimiento General B usando 4-bromo-N-metilbenzamida como pareja de acoplamiento. El experimento obtuvo el compuesto del título, 4-(2-((S)-1-(2-((3bR,4aS)-3-(difluorometil)-5,5-difluoro-3b,4,4a,5-tetrahidro-1H-ciclopropa[3,4]ciclopenta[1,2-c]pirazol-1-il)acetamido)-2-(3,5-difluorofenil)etil)-3-(4-(morfolinosulfonil)fenil)-4-oxo-3,4-dihidroquinazolin-7-il)-N-metilbenzamida. La muestra se analizó utilizando el método C de LCMS: tiempo de retención = 1,39 min.; ion observado = 906,3 (M H). RMN 1H (500 MHz, METANOL-d4) 5 ppm 8,23-8,27 (m, 1 H) 7,97-8,00 (m, 3 H) 7,84-7,91 (m, 3 H) 7,81 (d, J = 8,83 Hz, 2 H) 6,60-6,93 (m, 5 H) 5,80-5,86 (m, 1 H) 4,69-4,83 (m, 3 H) 3,59 (t, J = 4,73 Hz, 4 H) 3,26-3,31 (m, 1 H) 3,02-3,10 (m, 1 H) 2,98 (s, 3 H) 2,78-2,90 (m, 4 H) 2,41 2,50 (m, 3 H) 1,32-1,42 (m, 1 H) 0,97-1,06 (m, 1 H)
Preparación de ejemplo 86: N-((S)-1-(3-(4-cloro-1-metil-3-(metilsulfonamido)-1H-indazol-7-il)-7-(2,6-dimetoxifenil)-4-oxo-3,4-dihidroquinazolin-2-il)-2-(3,5-difluorofenil)etil)-2-((3bS,4aR)-3-(difluorometil)-5,5-difluoro-3b,4,4a,5-tetrahidro-1H-ciclopropa[3,4]ciclopenta[1,2-c]pirazol-1-il)acetamida
El compuesto del título se preparó de acuerdo con el Procedimiento General A usando ácido (2,6-dimetoxifenil)borónico como pareja de acoplamiento. El experimento obtuvo el compuesto del título, N-((S)-1-(3-(4-cloro-1-metil-3-(metilsulfonamido)-1H-indazol-7-il)-7-(2,6-dimetoxifenil)-4-oxo-3,4-dihidroquinazolin-2-il)-2-(3,5-difluorofenil)etil)-2-((3bS,4aR)-3-(difluorometil)-5,5-difluoro-3b,4,4a,5-tetrahidro-1H-ciclopropa[3,4]ciclopenta[1,2-c]pirazol-1-il)acetamida. La muestra se analizó utilizando el método D de LCMS: tiempo de retención = 2,67 min.; ion observado = 941,2 (M H). RMN 1H (500 MHz, METANOL-d4) 5 ppm 8,25 (d, J = 8,24 Hz, 1 H), 7,80 (s, 1 H), 7,57 (d, J = 8,24 Hz, 1 H), 7,42 (t, J = 8,55 Hz, 1 H), 7,31 (br d, J = 7,93 Hz, 1 H), 7,18 (br d, J = 7,93 Hz, 1 H), 6,83 (d, J = 8,55 Hz, 2 H), 6,75-6,81 (m, 1 H), 6,56-6,70 (m, 3 H), 4,89-4,91 (m, 1 H), 4,53 (d, J = 4,88 Hz, 2 H), 3,79 (s, 6 H), 3,65 (s, 3 H), 3,46-3,52 (m, 1 H), 3,25 (s, 3 H), 3,10 (br dd, J = 13,43, 8,85 Hz, 1 H), 2,39-2,49 (m, 2 H), 1,32-1,40 (m, 1 H), 0,97-1,06 (m, 1 H).
Ejemplo 87: Preparación de N-((S)-1-(3-(4-cloro-1-metil-3-(metilsulfonamido)-1H-indazol-7-il)-4-oxo-7-(piridin-2-il)-3,4-dihidroquinazolin-2-il)-2-(3,5-difluorofenil)etil)-2-((3bS,4aR)-3-(difluorometil)-5,5-difluoro-3b,4,4a,5-tetrahidro-1H-ciclopropa[3,4]ciclopenta[1,2-c]pirazol-1-il)acetamida
El compuesto del título se preparó de acuerdo con el Procedimiento General B usando 2-bromopiridina como pareja de acoplamiento. El experimento obtuvo el compuesto del título, N-((S)-1-(3-(4-cloro-1-metil-3-(metilsulfonamido)-1H-indazol-7-il)-4-oxo-7-(piridin-2-il)-3,4-dihidroquinazolin-2-il)-2-(3,5-difluorofenil)etil)-2-((3bS,4aR)-3-(difluorometil)-5,5-difluoro-3b,4,4a,5-tetrahidro-1H-ciclopropa[3,4]ciclopenta[1,2-c]pirazol-1-il)acetamida. La muestra se analizó utilizando el método D de LCMS: tiempo de retención = 2,39 min.; ion observado = 882,2 (M H). RMN 1H (METANOL-d4, 500 MHz) ó 8,78 (br d, 1H, J = 5,2 Hz), 8,51 (s, 1H), 8,41 (d, 1H, J = 7,9 Hz), 8,29 (d, 1H, J = 8,2 Hz), 8,11 (d, 1H, J = 8,2 Hz), 8,0 8,1 (m, 1H), 7,52 (t, 1H, J = 6,3 Hz), 7,31 (br d, 1H, J = 8,2 Hz), 7,20 (d, 1H, J = 7,9 Hz), 6,8-6,8 (m, 1H), 6,64 (br d, 2H, J = 5,8 Hz), 4,9-4,9 (m, 1H), 4,80 (br s, 1H), 4,54 (s, 2H), 3,64 (s, 3H), 3,5-3,5 (m, 1H), 3,4-3,4 (m, 1H), 3,2-3,3 (m, 3H), 3,1-3,2 (m, 2H), 2,4-2,5 (m, 2H), 1,3-1,4 (m, 1H), 1,01 (br d, 1H, J = 4,0 Hz)
Ejemplo 88: Preparación de N-((S)-1-(3-(4-cloro-1-metil-3-(metilsulfonamido)-1H-indazol-7-il)-4-oxo-7-(o-tolil)-3,4-dihidroquinazolin-2-il)-2-(3,5-difluorofenil)etil)-2-((3bS,4aR)-3-(difluorometil)-5,5-difluoro-3b,4,4a,5-tetrahidro-1H-ciclopropa[3,4]ciclopenta[1,2-c]pirazol-1-il)acetamida
El compuesto del título se preparó de acuerdo con el Procedimiento General A usando ácido o-tolilborónico como pareja de acoplamiento. El experimento obtuvo el compuesto del título, N-((S)-1-(3-(4-cloro-1-metil-3-(metilsulfonamido)-1H-indazol-7-il)-4-oxo-7-(o-tolil)-3,4-dihidroquinazolin-2-il)-2-(3,5-difluorofenil)etil)-2-((3bS,4aR)-3-(difluorometil)-5,5-difluoro-3b,4,4a,5-tetrahidro-1H-ciclopropa[3,4]ciclopenta[1,2-c]pirazol-1-il)acetamida. La muestra se analizó utilizando el método D de LCMS: tiempo de retención = 2,75 min.; ion observado = 895,2 (M H). RMN 1H (500 MHz, METANOL-d4)óppm 8,35 (d, J = 8,24 Hz, 1 H), 7,83 (s, 1 H), 7,64 (dd, J = 8,24, 1,53 Hz, 1 H), 7,32-7,41 (m, 4 H), 7,31-7,42 (m, 1 H), 7,23 (d, J = 7,63 Hz, 1 H), 6,77-6,83 (m, 1 H), 6,53-6,72 (m, 3 H), 4,86-4,89 (m, 1 H), 4,49-4,61 (m, 2 H), 3,65 (s, 3 H), 3,43-3,53 (m, 1 H), 3,26 (s, 3 H), 3,11 (br dd, J = 14,19, 9,00 Hz, 1 H), 2,39-2,45 (m, 2 H), 2,36 (s, 3 H), 1,32-1,40 (m, 1 H), 0,97-1,05 (m, 1 H).
Ejemplo 89: Preparación de N-((S)-1-(3-(4-cloro-1-metil-3-(metilsulfonamido)-1H-indazol-7-il)-7-(3,5-dimetil-1H-pirazol-4-il)-4-oxo-3,4-dihidroquinazolin-2-il)-2-(3,5-difluorofenil)etil)-2-((3bS,4aR)-3-(difluorometil)-5,5-difluoro-3b,4,4a,5-tetrahidro-1H-ciclopropa[3,4]ciclopenta[1,2-c]pirazol-1-il)acetamida
El compuesto del título se preparó de acuerdo con el Procedimiento General A usando ácido (3,5-dimetil-l H-pirazol-4-il)borónico como pareja de acoplamiento. El experimento obtuvo el compuesto del título, N-((S)-1-(3-(4-cloro-1-metil-3-(metilsulfonamido)-1H-indazol-7-il)-7-(3,5-dimetil-1H-pirazol-4-il)-4-oxo-3,4-dihidroquinazolin-2-il)-2-(3,5-difluorofenil)etil)-2-((3bS,4aR)-3-(difluorometil)-5,5-difluoro-3b,4,4a,5-tetrahidro-1H-ciclopropa[3,4]ciclopenta[1,2-c]pirazol-1-il)acetamida. La muestra se analizó utilizando el método D de LCMS: tiempo de retención = 1,85 min.; ion observado = 899,2 (M H). RMN 1H (500 MHz, METANOL-d4) ó ppm 8,33 (d, J = 8,24 Hz, 1 H), 7,79 (s, 1 H), 7,64 (br d, J = 8,24 Hz, 1 H), 7,24-7,31 (m, 1 H), 7,18 (br d, J = 7,63 Hz, 1 H), 6,76-6,83 (m, 1 H), 6,52-6,72 (m, 3 H), 4,87-4,92 (m, 1 H), 4,55 (br d, J = 5,49 Hz, 2 H), 3,62 (s, 3 H), 3,45-3,50 (m, 1 H), 3,23 (s, 3 H), 3,06-3,14 (m, 1 H), 2,36-2,49 (m, 2 H), 2,41 (br s, 6 H), 1,34-1,40 (m, 1 H), 0,93-1,04 (m, 1 H).
Ejemplo 90: Preparación de N-((S)-1-(3-(4-cloro-1-metil-3-(metilsulfonamido)-1H-indazol-7-il)-7-(4-cloro-2-metilfenil)-4-oxo-3,4-dihidroquinazolin-2-il)-2-(3,5-difluorofenil)etil)-2-((3bS,4aR)-3-(difluorometil)-5,5-difluoro-3b,4,4a,5-tetrahidro-1H-ciclopropa[3,4]ciclopenta[1,2-c]pirazol-1-il)acetamida)
El compuesto del título se preparó de acuerdo con el Procedimiento General A usando ácido (4-cloro-2-metilfenil)borónico como pareja de acoplamiento. El experimento obtuvo el compuesto del título, N-((S)-1-(3-(4-cloro-1-metil-3-(metilsulfonamido)-1H-indazol-7-il)-7-(4-cloro-2-metilfenil)-4-oxo-3,4-dihidroquinazolin-2-il)-2-(3,5-difluorofenil)etil)-2-((3bS,4aR)-3-(difluorometil)-5,5-difluoro-3b,4,4a,5-tetrahidro-1H-ciclopropa[3,4]ciclopenta[1,2-c]pirazol-1-il)acetamida). La muestra se analizó utilizando el método D de LCMS: tiempo de retención = 2,93 min.; ion observado = 929,2 (M H). RMN 1H (500 MHz, METANOL-d4)óppm 8,36 (d, J = 8,24 Hz, 1 H), 7,83 (s, 1 H), 7,61-7,67 (m, 1 H), 7,44 (s, 1 H), 7,29 7,39 (m, 3 H), 7,22 (d, J = 7,93 Hz, 1 H), 6,77-6,82 (m, 1 H), 6,55-6,71 (m, 3 H), 4,86-4,91 (m, 1 H), 4,49-4,59 (m, 2 H), 3,65 (s, 3 H), 3,44-3,52 (m, 1 H), 3,26 (s, 3 H), 3,11 (br dd, J = 14,19, 9,00 Hz, 1 H), 2,40-2,46 (m, 2 H), 2,36 (s, 3 H), 1,31-1,42 (m, 1 H), 1,00 (br dd, J = 4,73, 2,29 Hz, 1 H).
Ejemplo 91: Preparación de N-((S)-1-(3-(4-cloro-1-metil-3-(metilsulfonamido)-1H-indazol-7-il)-7-(4-(morfolinosulfonil)fenil)-4-oxo-3,4-dihidroquinazolin-2-il)-2-(3,5-difluorofenil)etil)-2-((3bS,4aR)-3-(difluorometil)-5,5-difluoro-3b,4,4a,5-tetrahidro-1H-ciclopropa[3,4]ciclopenta[1,2-c]pirazol-1-il)acetamida
El compuesto del título se preparó de acuerdo con el Procedimiento General C usando 4-((4-bromofen¡l)sulfonil)morfol¡na como pareja de acoplamiento. El experimento obtuvo el compuesto del título, N-((S)-1-(3-(4-cloro-1-metil-3-(met¡lsulfonam¡do)-1H-¡ndazol-7-¡l)-7-(4-(morfol¡nosulfon¡l)fenil)-4-oxo-3,4-d¡h¡droqu¡nazol¡n-2-¡l)-2-(3,5-d¡fluorofen¡l)et¡l)-2-((3bS,4aR)-3-(d¡fluoromet¡l)-5,5-d¡fluoro-3b,4,4a,5-tetrah¡dro-1H-c¡clopropa[3,4]c¡clopenta[1,2-c]p¡razol-1-¡l)acetam¡da. La muestra se analizó utilizando el método D de LCMS: tiempo de retención = 2,4 min.; ion observado = 1030,2 (M H). RMN 1H (METANOL-d4, 500 MHz) ó 8,42 (d, 1H, J = 8,2 Hz), 8,22 (s, 1H), 8,11 (d, 2H, J = 7,9 Hz), 8,0-8,0 (m, 3H), 7,31 (br d, 1H, J = 7,9 Hz), 7,21 (d, 1H, J = 7,9 Hz), 6,8-6,8 (m, 1H), 6,69 (s, 1H), 6,64 (br d, 2H, J = 6,4 Hz), 4,9-4,9 (m, 1H), 4,54 (d, 2H, J = 2,4 Hz), 3,7-3,8 (m, 4H), 3,64 (s, 3H), 3,5-3,5 (m, 1H), 3,2-3,3 (m, 3H), 3,1-3,2 (m, 5H), 2,42 (br d, 2H, J = 4,9 Hz), 1,36 (br d, 1H, J = 6,7 Hz), 1,01 (br d, 1H, J = 2,7 Hz)
Ejemplo 92: Preparación de 2-((3bR,4aS)-3-(difluoromet¡l)-5,5-d¡fluoro-3b,4,4a,5-tetrah¡dro-1H-c¡clopropa[3,4]ciclopenta[1,2-c]p¡razol-1-¡l)-N-((S)-2-(3,5-d¡fluorofen¡l)-1-(7-(4-fluorop¡r¡d¡n-3-¡l)-3-(4-(morfol¡nosulfon¡l)fen¡l)-4-oxo-3,4-d¡h¡droqu¡nazolin-2-¡l)et¡l)acetam¡da
El compuesto del título se preparó de acuerdo con el Procedimiento General B usando 3-bromo-4-fluoropiridina como pareja de acoplamiento. El experimento obtuvo el compuesto del título, 2-((3bR,4aS)-3-(difluorometil)-5,5-d¡fluoro-3b,4,4a,5-tetrah¡dro-1H-c¡clopropa[3,4]c¡clopenta[1,2-c]pirazol-1-¡l)-N-((S)-2-(3,5-d¡fluorofen¡l)-1-(7-(4-fluorop¡r¡d¡n-3-¡l)-3-(4-(morfol¡nosulfonil)fen¡l)-4-oxo-3,4-d¡h¡droqu¡nazol¡n-2-¡l)et¡l)acetam¡da. La muestra se analizó utilizando el método C de lCm S: tiempo de retención = 1,36 min.; ion observado = 868,3 (M H). RMN 1H (500 MHz, METANOL-d4) ó ppm 8,77-8,90 (m, 1 H) 8,62-8,68 (m, 1 H) 8,25-8,32 (m, 1 H) 7,91-7,97 (m, 1 H) 7,75-7,84 (m, 3 H) 7,61-7,73 (m, 2 H) 7,40 7,47 (m, 1 H) 6,58-6,93 (m, 4 H) 5,79-5,88 (m, 1 H) 4,70-4,83 (m, 2 H) 3,56-3,67 (m, 5 H) 3,23-3,31 (m, 1 H) 2,78-2,92 (m, 4 H) 2,40-2,52 (m, 2 H) 1,32-1,41 (m, 1 H) 0,98-1,05 (m, 1 H).
Ejemplo 93: Preparación de (S)-2-(3-cicloprop¡l-1H-p¡razol-1-¡l)-N-(2-(3,5-d¡fluorofen¡l)-1-(3-(4-(morfol¡nosulfon¡l)fen¡l)-4-oxo-7-(p¡r¡din-2-¡l)-3,4-d¡h¡droqu¡nazol¡n-2-¡l)et¡l)acetam¡da
El compuesto del título se preparó de acuerdo con el Procedimiento General B usando 2-bromopiridina como pareja de acoplamiento. El experimento obtuvo el compuesto del título, (S)-2-(3-ciclopropil-1H-pirazol-1-il)-N-(2-(3,5-difluorofenil)-1-(3-(4-(morfolinosulfonil)fenil)-4-oxo-7-(piridin-2-il)-3,4-dihidroquinazolin-2-il)etil)acetamida. La muestra se analizó utilizando el método C de LCMS: tiempo de retención = 1,28 min.; ion observado = 752,5 (M H). RMN 1H (500 MHz, METANOL-d4) ó ppm 8,75-8,80 (m, 1 H) 8,47-8,51 (m, 1 H) 8,34-8,38 (m, 1 H) 8,23-8,27 (m, 1 H) 8,09-8,13 (m, 1 H) 8,01 8,06 (m, 1 H) 7,91-7,99 (m, 2 H) 7,69-7,74 (m, 1 H) 7,49-7,53 (m, 1 H) 7,43-7,45 (m, 1 H) 7,37-7,42 (m, 1 H) 6,77-6,84 (m, 1 H) 6,63-6,69 (m, 2 H) 5,97-6,00 (m, 1 H) 4,80-4,84 (m, 1 H) 4,66-4,77 (m, 2 H) 3,71-3,77 (m, 4 H) 3,39-3,45 (m, 2 H) 3,02-3,09 (m, 4 H) 1,88-1,96 (m, 1 H) 0,89-0,94 (m, 2 H) 0,68-0,73 (m, 2 H)
Ejemplo 94: Preparación de N-((S)-1-(3-(4-cloro-1-metil-3-(metilsulfonamido)-1H-indazol-7-il)-7-(3,5-dimetilisoxazol-4-il)-4-oxo-3,4-dihidroquinazolin-2-il)-2-(3,5-difluorofenil)etil)-2-((3bS,4aR)-3-(difluorometil)-5,5-difluoro-3b,4,4a,5-tetrahidro-1H-ciclopropa[3,4]ciclopenta[1,2-c]pirazol-1-il)acetamida
El compuesto del título se preparó de acuerdo con el Procedimiento General A usando ácido (3,5-dimetilisoxazol-4-il)borónico como pareja de acoplamiento. El experimento obtuvo el compuesto del título, N-((S)-1-(3-(4-cloro-1-metil-3-(metilsulfonamido)-1H-indazol-7-il)-7-(3,5-dimetilisoxazol-4-il)-4-oxo-3,4-dihidroquinazolin-2-il)-2-(3,5-difluorofenil)etil)-2-((3bS,4aR)-3-(difluorometil)-5,5-difluoro-3b,4,4a,5-tetrahidro-1H-ciclopropa[3,4]ciclopenta[1,2-c]pirazol-1-il)acetamida. La muestra se analizó utilizando el método D de LCMS: tiempo de retención = 2,33 min.; ion observado = 900,2 (M H). RMN 1H (500 MHz, METANOL-d4)óppm 8,39 (d, J = 7,94 Hz, 1 H), 7,86 (s, 1 H), 7,68 (br d, J = 8,24 Hz, 1 H), 7,32 (br d, J = 7,63 Hz, 1 H), 7,22 (d, J = 8,24 Hz, 1 H), 6,76-6,83 (m, 1 H), 6,54-6,71 (m, 3 H), 4,86-4,91 (m, 1 H), 4,54 (br d, J = 2,75 Hz, 2 H), 3,64 (s, 3 H), 3,44-3,53 (m, 1 H), 3,26 (s, 3 H), 3,11 (br dd, J = 13,89, 9,31 Hz, 1 H), 2,56 (s, 3 H), 2,42 2,47 (m, 2 H), 2,40 (s, 3 H), 1,35-1,41 (m, 1 H), 0,97-1,05 (m, 1 H).
Ejemplo 96: Preparación de N-((S)-1-(3-(4-cloro-1-metil-3-(metilsulfonamido)-1H-indazol-7-il)-7-(4-fluoropiridin-3-il)-4-oxo-3,4-dihidroquinazolin-2-il)-2-(3,5-difluorofenil)etil)-2-((3bS,4aR)-3-(difluorometil)-5,5-difluoro-3b,4,4a,5-tetrahidro-1H-ciclopropa[3,4]ciclopenta[1,2-c]pirazol-1-il)acetamida
El compuesto del título se preparó de acuerdo con el Procedimiento General B usando 3-bromo-4-fluoropir¡d¡na como pareja de acoplamiento. El experimento obtuvo el compuesto del título, N-((S)-1-(3-(4-cloro-1-metil-3-(metilsulfonamido)-1H-indazol-7-il)-7-(4-fluoropiridin-3-il)-4-oxo-3,4-dihidroquinazolin-2-il)-2-(3,5-difluorofenil)etil)-2-((3bS,4aR)-3-(difluorometil)-5,5-difluoro-3b,4,4a,5-tetrahidro-1 H-ciclopropa[3,4]ciclopenta[1,2-c]pirazol-1-il)acetamida. La muestra se analizó utilizando el método D de LCMS: tiempo de retención = 2,29 min.; ion observado = 900,2 (M H). RMN 1H (METANOL-d4, 500 MHz) ó 8,88 (d, 1H, J = 10,4 Hz), 8,70 (t, 1H, J = 6,6 Hz), 8,43 (d, 1H, J = 8,2 Hz), 8,14 (s, 1H), 7,90 (br d, 1H, J = 8,2 Hz),1,5-1,5(m, 1H), 7,32 (br d, 1H, J = 7,9 Hz), 7,23 (d, 1H, J = 7,6 Hz), 6,8-6,8 (m, 1H), 6,69 (s, 1H), 6,6-6,7 (m, 1H), 6,6-6,6 (m, 1H), 4,9-4,9 (m, 1H), 4,54 (d, 2H, J = 4,3 Hz), 3,64 (s, 3H), 3,5-3,5 (m, 1H), 3,2-3,3 (m, 4H), 3,19 (br s, 1H), 3,1-3,2 (m, 1H), 2,4-2,5 (m, 2H), 1,3-1,4 (m, 1H), 1,0-1,0 (m, 1H)
Ejemplo 97: Preparación de N-((S)-1-(3-(4-cloro-1-metil-3-(metilsulfonamido)-1H-indazol-7-il)-7-(3-ciano-4-fluorofenil)-4-oxo-3,4-dihidroquinazolin-2-il)-2-(3,5-difluorofenil)etil)-2-((3bs,4aR)-3-(difluorometil)-5,5-difluoro-3b,4,4a,5-tetrahidro-1H-ciclopropa[3,4]ciclopenta[1,2-c]pirazol-1-il)acetamida
El compuesto del título se preparó de acuerdo con el Procedimiento General A usando ácido (3-ciano-4-fluorofenil)borónico como pareja de acoplamiento. El experimento obtuvo el compuesto del título, N-((S)-1-(3-(4-cloro-1-metil-3-(metilsulfonamido)-1 H-indazol-7-il)-7-(3-ciano-4-fluorofenil)-4-oxo-3,4-dihidroquinazolin-2-il)-2-(3,5-difluorofenil)etil)-2-((3bS,4aR)-3-(difluorometii)-5,5-difluoro-3b,4,4a,5-tetrahidro-1H-ciclopropa[3,4]ciclopenta[1,2-c]pirazol-1-il)acetamida. La muestra se analizó utilizando el método C de LCMS: tiempo de retención = 1,43 min.; ion observado = 924,4 (M H). RMN 1H (500 MHz, METANOL-d4)óppm 8,34-8,40 (m, 1 H), 8,25 (dd, J = 5,99, 2,21 Hz, 1 H), 8,18 (ddd, J = 8,75, 4,97, 2,36 Hz, 1 H), 8,14 (d, J = 1,58 Hz, 1 H), 7,94 (dd, J = 8,20, 1,89 Hz, 1 H), 7,57 (t, J = 8,83 Hz, 1 H), 7,29 (d, J = 7,88 Hz, 1 H), 7,18 (d, J = 7,88 Hz, 1 H), 6,53-6,81 (m, 4 H), 4,78-4,83 (m, 1 H), 4,51 (d, J = 1,89 Hz, 2 H), 3,60 (s, 3 H), 3,48 (dd, J = 14,03, 4,89 Hz, 1 H), 3,23 (s, 3 H), 3,10 (dd, J = 13,87, 9,14 Hz, 1 H), 2,33-2,47 (m, 2 H), 1,30-1,40 (m, 1 H), 0,94-1,04 (m, 1 H).
Preparación de ejemplo 98: N-((S)-1-(3-(4-cloro-1-metil-3-(metilsulfonamido)-1H-indazol-7-il)-7-(4-fluoro-3-(hidroximetil)fenil)-4-oxo-3,4-dihidroquinazolin-2-il)-2-(3,5-difluorofenil)etil)-2-((3bS,4aR)-3-(difluorometil)-5,5-difluoro-3b,4,4a,5-tetrahidro-1H-ciclopropa[3,4]ciclopenta[1,2-c]pirazol-1-il)acetamida
El compuesto del título se preparó de acuerdo con el Procedimiento General A usando ácido (4-fluoro-3-(hidrox¡met¡l)fen¡l)borónico como pareja de acoplamiento. El experimento obtuvo el compuesto del título, N-((S)-1-(3-(4-cloro-1-metil-3-(metilsulfonamido)-1H-indazol-7-il)-7-(4-fluoro-3-(hidroximetil)fenil)-4-oxo-3,4-dihidroquinazolin-2-il)-2-(3,5-d ifluorofenil)etil)-2-((3bS,4aR)-3-(difluorometil)-5,5-difluoro-3b,4,4a,5-tetrahidro-1H-ciclopropa[3,4]ciclopenta[1,2-c]pirazol-1-il)acetamida. La muestra se analizó utilizando el método D de LCMS: tiempo de retención = 2,29 min.; ion observado = 929,2 (M H). RMN 1H (500 MHz, METANOL-d4) ó ppm 8,37 (d, J = 8,24 Hz, 1 H), 8,14 (s, 1 H), 7,97 (br d, J = 8,55 Hz, 1 H), 7,66-7,73 (m, 2 H), 7,59 (br d, J = 10,99 Hz, 1 H), 7,31 (br d, J = 8,24 Hz, 1 H), 7,21 (d, J = 7,93 Hz, 1 H), 6,76-6,85 (m, 1 H), 6,51-6,72 (m, 3 H), 4,87-4,89 (m, 1 H), 4,79 (s, 2 H), 4,49-4,60 (m, 2 H), 3,63 (s, 3 H), 3,46-3,54 (m, 1 H), 3,25 (s, 3 H), 3,12 (br dd, J = 14,19, 9,00 Hz, 1 H), 2,34-2,51 (m, 2 H), 1,32-1,42 (m, 1 H), 1,1 (br d, J = 3,97 Hz, 1 H).
Ejemplo 99: Preparación de N-((S)-1-(3-(4-cloro-1-metil-3-(metilsulfonamido)-1H-indazol-7-il)-7-(2,5-difluorofenil)-4-oxo-3,4-dihidroquinazolin-2-il)-2-(3,5-difluorofenil)etil)-2-((3bS,4aR)-3-(difluorometil)-5,5-difluoro-3b,4,4a,5-tetrahidro-1H-ciclopropa[3,4]ciclopenta[1,2-c]pirazol-1-il)acetamida
El compuesto del título se preparó de acuerdo con el Procedimiento General A usando ácido (2,5-difluorofenil)borónico como pareja de acoplamiento. El experimento obtuvo el compuesto del título, N-((S)-1-(3-(4-cloro-1-metil-3-(metil sulfonamido)-1 H-indazol-7-il)-7-(2,5-difluorofenil)-4-oxo-3,4-dihidroquinazolin-2-il)-2-(3,5-difluorofenil)etil)-2-((3bS,4aR)-3-(difluorometil)-5,5-difluoro-3b,4,4a,5-tetrahidro-1H-ciclopropa[3,4]ciclopenta[1,2-c]pirazol-1-il)acetamida. La muestra se analizó utilizando el método D de LCMS: tiempo de retención = 2,71 min.; ion observado = 917,2 (M H). RMN 1H (500 MHz, METANOL-d4)óppm 8,39 (d, J = 8,24 Hz, 1 H), 8,10 (s, 1 H), 7,81-7,89 (m, 1 H), 7,47 (ddd, J = 8,77, 5,87, 3,05 Hz, 1 H), 7,25-7,40 (m, 3 H), 7,22 (d, J = 7,93 Hz, 1 H), 6,76 - 6,82 (m, 1 H), 6,49 - 6,71 (m, 3 H), 4,87 - 4,91 (m, 1 H), 4,54 (d, J = 5,19 Hz, 2 H), 3,63 (s, 3 H), 3,45 - 3,52 (m, 1 H), 3,26 (s, 3 H), 3,12 (dd, J = 14,04, 9,46 Hz, 1 H), 2,36 - 2,48 (m, 2 H), 1,31-1,41 (m, 1 H), 1,01 (brdd, J = 1,83, 1,22Hz, 1 H).
Preparación de ejemplo 100: Ácido 4-(3-(4-cloro-1-metil-3-(metilsulfonamido)-1H-indazol-7-il)-2-((S)-1-(2-((3bS,4aR)-3-(difluorometil)-5,5-difluoro-3b,4,4a,5-tetrahidro-1H-ciclopropa[3,4]ciclopenta[1,2-c]pirazol-1-il)acetamido)-2-(3,5-difluorofenil)etil)-4-oxo-3,4-dihidroquinazolin-7-il)benzoico
El compuesto del título se preparó de acuerdo con el Procedimiento General A usando ácido 4-boronobenzoico como pareja de acoplamiento. El experimento obtuvo el compuesto del título, ácido 4-(3-(4-cloro-1-metil-3-(metilsulfonamido)-1H-indazol-7-il)-2-((S)-1-(2-((3bS,4aR)-3-(difluorometil)-5,5-difluoro-3b,4,4a,5-tetrahidro-1H-ciclopropa[3,4]ciclopenta[1,2-c]pirazol-1-il)acetamido)-2-(3,5-difluorofenil)etil)-4-oxo-3,4-dihidroquinazolin-7-il)benzoico. La muestra se analizó utilizando el método D de LCMS: tiempo de retención = 1,62 min.; ion observado = 925,2 (M H). RMN 1H (500 MHz, METANOL-d4) ó ppm 8,40 (d, J = 8,24 Hz, 1 H), 8,17-8,28 (m, 3 H), 8,01 (br d, J = 8,54 Hz, 1 H), 7,94 (br d, J = 8,24 Hz, 2 H), 7,33 (d, J = 7,93 Hz, 1 H), 7,22 (d, J = 7,93 Hz, 1 H), 6,77-6,83 (m, 1 H), 6,53-6,71 (m, 3 H), 4,88 4,91 (m, 1 H), 4,55 (d, J = 3,05 Hz, 2 H), 3,64 (s, 3 H), 3,44-3,54 (m, 1 H), 3,26 (s, 3 H), 3,13 (br dd, J = 13,89, 9,31 Hz, 1 H), 2,39-2,48 (m, 2 H), 1,33-1,40 (m, 1 H), 1,01 (br s, 1 H).
Ejemplo 101: Preparación de N-((S)-1-(7-([1,1'-bifenil]-4-il)-3-(4-cloro-1-metil-3-(metilsulfonamido)-1H-indazol-7-il)-4-oxo-3,4-dihidroquinazolin-2-il)-2-(3,5-difluorofenil)etil)-2-((3bS,4aR)-3-(difluorometil)-5,5-difluoro-3b,4,4a,5-tetrahidro-1H-ciclopropa[3,4]ciclopenta[1,2-c]pirazol-1-il)acetamida
El compuesto del título se preparó de acuerdo con el Procedimiento General A usando ácido [1,1'-bifenil]-4-ilborónico como pareja de acoplamiento. El experimento obtuvo el compuesto del título, N-((S)-1-(7-([1,1'-bifenil]-4-il)-3-(4-cloro-1-metil-3-(metilsulfonamido)-1 H-indazol-7-il)-4-oxo-3,4-dihidroquinazolin-2-il)-2-(3,5-difluorofenil)etil)-2-((3bS,4aR)-3-(difluorometil)-5,5-difluoro-3b,4,4a,5-tetrahidro-1 H-ciclopropa[3,4]ciclopenta[1,2-c]pirazol-1-il)acetamida. La muestra se analizó utilizando el método D de LCMS: tiempo de retención = 3,15 min.; ion observado = 957,2 (M H). RMN 1H (500 MHz, METANOL-d4)óppm 8,38 (d, J = 8,24 Hz, 1 H), 8,19 (d, J = 0,61 Hz, 1 H), 8,02 (br d, J = 9,46 Hz, 1 H), 7,95 (d, J = 8,24 Hz, 2 H), 7,86 (d, J = 8,24 Hz, 2 H), 7,75 (br d, J = 7,63 Hz, 2 H), 7,51 (t, J = 7,48 Hz, 2 H), 7,37-7,45 (m, 1 H), 7,31 (br d, J = 7,32 Hz, 1 H), 7,21 (d, J = 7,93 Hz, 1 H), 6,77-6,84 (m, 1 H), 6,55-6,74 (m, 3 H), 4,86-4,93 (m, 1 H), 4,56 (d, J = 3,66 Hz, 2 H), 3,64 (s, 3 H), 3,46-3,55 (m, 1 H), 3,26 (s, 3 H), 3,13 (br dd, J = 13,73, 9,16 Hz, 1 H), 2,39-2,50 (m, 2 H), 1,36 (br d, J = 6,71 Hz, 1 H), 0,97-1,06 (m, 1 H).
Ejemplo 102: Preparación de (S)-2-(3-ciclopropil-1H-pirazol-1-il)-N-(2-(3,5-difluorofenil)-1-(7-(4-fluoro-2-metilfenil)-3-(4-(morfolinosulfonil)fenil)-4-oxo-3,4-dihidroquinazolin-2-il)etil)acetamida
El compuesto del título se preparó de acuerdo con el Procedimiento General A usando ácido (4-fluoro-2-metilfen¡l)borónico (10,53 mg, 0,068 mmol) como el pareja de acoplamiento. El experimento obtuvo el compuesto del título, (S)-2-(3-ciclopropil-1 H-pirazol-1-il)-N-(2-(3,5-difluorofenil)-1-(7-(4-fluoro-2-metilfenil)-3-(4-(morfolinosulfonil)fenil)-4-oxo-3,4-dihidroquinazolin-2-il)etil)acetamida. La muestra se analizó utilizando el método C de LCMS: tiempo de retención = 1,49 min.; ion observado = 783,5 (M H). RMN 1H (500 MHz, METANOL-d4) ó ppm 8,18-8,29 (m, 1 H) 8,01-8,06 (m, 1 H) 7,92 (ddd, J = 19,15, 8,32, 2,14 Hz, 2 H) 7,80 (dd, J = 8,24, 1,53 Hz, 1 H) 7,63-7,70 (m, 2 H) 7,46-7,53 (m, 1 H) 7,24-7,46 (m, 6 H) 7,10-7,17 (m, 1 H) 7,05 (t, J = 7,32 Hz, 1 H) 6,88-6,96 (m, 2 H) 6,75-6,82 (m, 1 H) 6,59-6,68 (m, 2 H) 5,94-5,99 (m, 1 H) 4,78 (t, J = 7,17 Hz, 1 H) 4,62-4,73 (m, 2 H) 3,73 (t, J = 4,58 Hz, 4 H) 3,36-3,39 (m, 1 H) 2,97-3,09 (m, 5 H) 1,87-1,94 (m, 1 H) 0,86-0,92 (m, 2 H) 0,66-0,71 (m, 2 H)
Ejemplo 103: Preparación de N-((S)-1-(3-(4-cloro-1-metil-3-(metilsulfonamido)-1H-indazol-7-il)-7-(3,5-difluorofenil)-4-oxo-3,4-dihidroquinazolin-2-il)-2-(3,5-difluorofenil)etil)-2-((3bS,4aR)-3-(difluorometil)-5,5-difluoro-3b,4,4a,5-tetrahidro-1H-ciclopropa[3,4]ciclopenta[1,2-c]pirazol-1-il)acetamida
El compuesto del título se preparó de acuerdo con el Procedimiento General A usando ácido (3,5-difluorofenil)borónico como pareja de acoplamiento. El experimento obtuvo el compuesto del título, N-((S)-1-(3-(4-cloro-1-metil-3-(metil sulfonamido)-1 H-indazol-7-il)-7-(3,5-difluorofenil)-4-oxo-3,4-dihidroquinazolin-2-il)-2-(3,5-difluorofenil)etil)-2-((3bS,4aR)-3-(difluorometil)-5,5-difluoro-3b,4,4a,5-tetrahidro-1H-ciclopropa[3,4]ciclopenta[1,2-c]pirazol-1-il)acetamida. La muestra se analizó utilizando el método D de LCMS: tiempo de retención = 2,77 min.; ion observado = 917,2 (M H). RMN 1H (500 MHz, METANOL-d4)óppm 8,39 (d, J = 8,24 Hz, 1 H), 8,15 (s, 1 H), 7,96 (br d, J = 7,93 Hz, 1 H), 7,49 (br d, J = 6,71 Hz, 2 H), 7,31 (br d, J = 8,24 Hz, 1 H), 7,21 (d, J = 7,93 Hz, 1 H), 7,12 (br t, J = 8,85 Hz, 1 H), 6,76-6,83 (m, 1 H), 6,54-6,73 (m, 3 H), 4,87-4,90 (m, 1 H), 4,55 (d, J = 3,66 Hz, 2 H), 3,63 (s, 3 H), 3,45-3,54 (m, 1 H), 3,25 (s, 3 H), 3,12 (br dd, J = 14,04, 9,16 Hz, 1 H), 2,38-2,49 (m, 2 H), 1,33-1,40 (m, 1 H), 0,96-1,05 (m, 1 H).
Ejemplo 104: Preparación de N-((S)-1-(3-(4-cloro-1-metil-3-(metilsulfonamido)-1H-indazol-7-il)-7-(2,6-diclorofenil)-4-oxo-3,4-dihidroquinazolin-2-il)-2-(3,5-difluorofenil)etil)-2-((3bS,4aR)-3-(difluorometil)-5,5-difluoro-3b,4,4a,5-tetrahidro-1H-ciclopropa[3,4]ciclopenta[1,2-c]pirazol-1-il)acetamida
El compuesto del título se preparó de acuerdo con el Procedimiento General A usando ácido (2,6-diclorofenil)borón¡co como pareja de acoplamiento. El experimento obtuvo el compuesto del título, N-((S)-1-(3-(4-cloro-1-metil-3-(metilsulfonamido)-1H-indazol-7-il)-7-(2,6-diclorofenil)-4-oxo-3,4-dihidroquinazolin-2-il)-2-(3,5-difluorofenil)etil)-2-((3bS,4aR)-3-(difluorometil)-5,5-difluoro-3b,4,4a,5-tetrahidro-1H-ciclopropa[3,4]ciclopenta[1,2-c]pirazol-1-il)acetamida. La muestra se analizó utilizando el método D de LCMS: tiempo de retención = 2,38 min.; ion observado = 951,1 (M H). RMN 1H (500 MHz, METANOL-d4) ó ppm 8,40 (d, J = 7,93 Hz, 1 H), 7,78 (s, 1 H), 7,60 (d, J = 7,93 Hz, 2 H), 7,54 (br d, J = 7,63 Hz, 1 H), 7,45-7,51 (m, 1 H), 7,19-7,33 (m, 2 H), 6,75-6,81 (m, 1 H), 6,54-6,71 (m, 3 H), 4,87-4,91 (m, 1 H), 4,55 (br d, J = 10,07 Hz, 2 H), 3,66 (s, 3 H), 3,45 - 3,52 (m, 1 H), 3,23 (s, 3 H), 3,04 - 3,15 (m, 1 H), 2,42 (ddd, J = 11,22, 7,55, 4,12 Hz, 2 H), 1,33 - 1,40 (m, 1 H), 0,94 - 1,02 (m, 1 H).
Ejemplo 105: Preparación de N-((S)-1-(3-(4-cloro-1-metil-3-(metilsulfonamido)-1H-indazol-7-il)-7-(4-fluoro-2-(hidroximetil)fenil)-4-oxo-3,4-dihidroquinazolin-2-il)-2-(3,5-difluorofenil)etil)-2-((3bS,4aR)-3-(difluorometil)-5,5-difluoro-3b,4,4a,5-tetrahidro-1H-ciclopropa[3,4]ciclopenta[1,2-c]pirazol-1-il)acetamida
El compuesto del título se preparó de acuerdo con el Procedimiento General A usando ácido (4-fluoro-2-(hidroximetil)fenil)borónico como pareja de acoplamiento. El experimento obtuvo el compuesto del título, N-((S)-1-(3-(4-cloro-1-metil-3-(metilsulfonamido)-1H-indazol-7-il)-7-(4-fluoro-2-(hidroximetil)fenil)-4-oxo-3,4-dihidroquinazolin-2-il)-2-(3,5-d ifluorofenil)etil)-2-((3bS,4aR)-3-(difluorometil)-5,5-difluoro-3b,4,4a,5-tetrahidro-1H-ciclopropa[3,4]ciclopenta[1,2-c]pirazol-1-il)acetamida . La muestra se analizó utilizando el método D de LCMS: tiempo de retención = 2,43 min.; ion observado = 929,2 (M H). RMN 1H (500 MHz, METANOL-d4)óppm 8,35 (d, J = 8,24 Hz, 1 H), 7,87 (s, 1 H), 7,66 (d, J = 8,55 Hz, 1 H), 7,40-7,49 (m, 2 H), 7,32 (br d, J = 7,63 Hz, 1 H), 7,15-7,24 (m, 2 H), 6,77-6,82 (m, 1 H), 6,53-6,71 (m, 3 H), 4,86-4,89 (m, 1 H), 4,61 (s, 2 H), 4,54 (d, J = 4,88 Hz, 2 H), 3,65 (s, 3 H), 3,46-3,51 (m, 1 H), 3,26 (s, 3 H), 3,06-3,15 (m, 1 H), 2,32-2,49 (m, 2 H), 1,31-1,41 (m, 1 H), 1,01 (br d, J = 2,75 Hz, 1 H).
Ejemplo 106: Preparación de (S)-2-(3-ciclopropil-1H-pirazol-1-il)-N-(2-(3,5-difluorofenil)-1-(7-(2,6-dimetoxifenil)-3-(4-(morfolinosulfonil)fenil)-4-oxo-3,4-dihidroquinazolin-2-il)etil)acetamida
El compuesto del título se preparó de acuerdo con el Procedimiento General A usando ácido (2,6-dimetox¡fen¡l)borónico como pareja de acoplamiento. El experimento obtuvo el compuesto del título, (S)-2-(3-ciclopropil-1H-pirazol-1-il)-N-(2-(3,5-difluorofenil)-1-(7-(2,6-dimetoxifenil)-3-(4-(morfolinosulfonil)fenil)-4-oxo-3,4-dihidroquinazolin-2-il)etil)acetamida. La muestra se analizó utilizando el método C de LCMS: tiempo de retención = 1,14min.; ion observado = 811,3 (M H). RMN 1H (500 MHz, METANOL-d4) ó ppm 8,19 (d, J = 8,20 Hz, 1 H) 7,95 (dd, J = 8,04, 2,05 Hz, 1 H) 7,91 (dd, J = 8,20, 1,89 Hz, 1 H) 7,75 (d, J = 1,58 Hz, 1 H) 7,68 (dd, J = 8,20, 1,89 Hz, 1 H) 7,51 (dd, J = 8,20, 1,58 Hz, 1 H) 7,38-7,44 (m, 3 H) 6,61-6,66 (m, 2 H) 5,96 (d, J = 2,21 Hz, 1 H) 4,79 (dd, J = 7,57, 6,62 Hz, 1 H) 4,64-4,67 (m, 1 H) 4,61-4,74 (m, 1 H) 3,73 (t, J = 4,73 Hz, 4 H) 2,97-3,08 (m, 5 H) 1,87-1,91 (m, 1 H) 0,83-0,92 (m, 2 H) 0,64-0,70 (m, 2 H).
Ejemplo 107: Preparación de N-((S)-1-(3-(4-cloro-1-metil-3-(metilsulfonamido)-1H-indazol-7-il)-4-oxo-7-(2-fenoxifenil)-3,4-dihidroquinazolin-2-il)-2-(3,5-difluorofenil)etil)-2-((3bS,4aR)-3-(difluorometil)-5,5-difluoro-3b,4,4a,5-tetrahidro-1H-ciclopropa[3,4]ciclopenta[1,2-c]pirazol-1-il)acetamida
El compuesto del título se preparó de acuerdo con el Procedimiento General A usando ácido (2-fenoxifenil)borónico como pareja de acoplamiento. El experimento obtuvo el compuesto del título, N-((S)-1-(3-(4-cloro-1-metil-3-(metilsulfonamido)-1H-indazol-7-il)-4-oxo-7-(2-fenoxifenil)-3,4-dihidroquinazolin-2-il)-2-(3,5-difluorofenil)etil)-2-((3bS,4aR)-3-(difluorometil)-5,5-difluoro-3b,4,4a,5-tetrahidro-1H-ciclopropa[3,4]ciclopenta[1,2-c]pirazol-1-il)acetamida. La muestra se analizó utilizando el método D de LCMS: tiempo de retención = 3,05 min.; ion observado = 973,2 (M H). RMN 1H (500 MHz, METANOL-d4)óppm 8,27 (d, J = 8,54 Hz, 1 H), 8,08 (s, 1 H), 7,84 (br d, J = 8,55 Hz, 1 H), 7,65 (br d, J = 7,63 Hz, 1 H), 7,49 (br t, J = 7,93 Hz, 1 H), 7,35-7,41 (m, 1 H), 7,27-7,34 (m, 3 H), 7,17 (br d, J = 7,93 Hz, 1 H), 7,11 (d, J = 7,93 Hz, 1 H), 7,06 (t, J = 7,32 Hz, 1 H), 6,94 (br d, J = 8,55 Hz, 2 H), 6,75-6,80 (m, 1 H), 6,54-6,70 (m, 3 H), 4,85-4,92 (m, 1 H), 4,52 (s, 2 H), 3,60 (s, 3 H), 3,42-3,49 (m, 1 H), 3,24 (s, 3 H), 3,03-3,12 (m, 1 H), 2,36-2,49 (m, 2 H), 1,31-1,41 (m, 1 H), 1,00 (br d, J = 0,92 Hz, 1 H).
El compuesto del título se preparó de acuerdo con el Procedimiento General A usando ácido (3,4,5-trifluo rofe nM)boróni co como pareja de acoplamiento. El experimento obtuvo el compuesto del título, N-((S)-1-(3-(4-cloro-1-metil-3-(metilsulfonamido)-1H-indazol-7-il)-4-oxo-7-(3,4,5-trifluorofenil)-3,4-dihidroquinazolin-2-il)-2-(3,5-difluorofenil)etil)-2-((3bS,4aR)-3-(difluorometil)-5,5-difluoro-3b,4,4a,5-tetrahidro-1H-ciclopropa[3,4]ciclopenta[1,2-c]pirazol-1-il)acetamida. La muestra se analizó utilizando el método D de LCMS: tiempo de retención = 2,83 min.; ion observado = 935,2 (M H). RMN 1H (500 MHz, METANOL-d4) ó ppm 8,38 (d, J = 8,24 Hz, 1 H), 8,13 (s, 1 H), 7,88-7,98 (m, 1 H), 7,62-7,72 (m, 2 H), 7,31 (br d, J = 7,93 Hz, 1 H), 7,20 (d, J = 8,24 Hz, 1 H), 6,77-6,84 (m, 1 H), 6,55-6,72 (m, 3 H), 4,87-4,89 (m, 1 H), 4,54 (s, 2 H), 3,62 (s, 3 H), 3,46-3,52 (m, 1 H), 3,25 (s, 3 H), 3,12 (br dd, J = 14,19, 9,31 Hz, 1 H), 2,37 - 2,49 (m, 2 H), 1,32 - 1,40 (m, 1 H), 0,97 - 1,04 (m, 1 H).
Ejemplo 109: Preparación de N-((S)-1-(3-(4-cloro-1-metil-3-(metilsulfonamido)-1H-indazol-7-il)-7-(2-(metilsulfonil)fenil)-4-oxo-3,4-dihidroquinazolin-2-il)-2-(3,5-difluorofenil)etil)-2-((3bS,4aR)-3-(difluorometil)-5,5-difluoro-3b,4,4a,5-tetrahidro-1H-ciclopropa[3,4]ciclopenta[1,2-c]pirazol-1-il)acetamida
El compuesto del título se preparó de acuerdo con el Procedimiento General C usando 1-bromo-2-(metilsulfonil)benceno como pareja de acoplamiento. El experimento obtuvo el compuesto del título, N-((S)-1-(3-(4-cloro-1-metil-3-(metilsulfonamido)-1H-indazol-7-il)-7-(2-(metilsulfonil)fenil)-4-oxo-3,4-dihidroquinazolin-2-il)-2-(3,5-difluorofenil)etil)-2-((3bS,4aR)-3-(difluorometil)-5,5-difluoro-3b,4,4a,5-tetrahidro-1H-ciclopropa[3,4]ciclopenta[1,2-c]pirazol-1-il)acetamida. La muestra se analizó utilizando el método D de LCMS: tiempo de retención = 2,38 min.; ion observado = 959,2 (M H). RMN 1H (METANOL-d4, 500 MHz)ó8,3-8,4 (m, 1H), 8,27 (d, 1H, J = 7,9 Hz), 7,9-8,0 (m, 1H), 7,86 (t, 1H, J = 7,5 Hz), 7,77 (t, 1H, J = 7,8 Hz), 7,71 (br d, 1H, J = 7,9 Hz), 7,54 (br d, 1H, J = 7,0 Hz), 7,3-7,4 (m, 1H), 7,22 (br d, 1H, J = 7,6 Hz), 6,8-6,8 (m, 1H), 6,6-6,7 (m, 2H), 4,9-5,0 (m, 1H), 4,5-4,6 (m, 2H), 3,66 (s, 3H), 3,5-3,5 (m, 1H), 3,2-3,3 (m, 3H), 3,19 (br d, 1H, J = 1,5 Hz), 3,1-3,2 (m, 1H), 2,94 (s, 3H), 2,4-2,5 (m, 2H), 1,3-1,4 (m, 1H), 1,01 (br d, 1H, J = 1,8 Hz)
Ejemplo 110: Preparación de N-((S)-1-(3-(4-cloro-1-metil-3-(metilsulfonamido)-1H-indazol-7-il)-7-(3,5-dimetilpirazin-2-il)-4-oxo-3,4-dihidroquinazolin-2-il)-2-(3,5-difluorofenil)etil)-2-((3bS,4aR)-3-(difluorometil)-5,5-difluoro-3b,4,4a,5-tetrahidro-1H-ciclopropa[3,4]ciclopenta[1,2-c]pirazol-1-il)acetamida
El compuesto del título se preparó de acuerdo con el Procedimiento General B usando 2-cloro-3,5-dimet¡lpiraz¡na como pareja de acoplamiento. El experimento obtuvo el compuesto del título, N-((S)-1-(3-(4-cloro-1-metil-3-(metilsulfonamido)-1H-indazol-7-il)-7-(3,5-dimetilpirazin-2-il)-4-oxo-3,4-dihidroquinazolin-2-il)-2-(3,5-difluorofenil)etil)-2-((3bS,4aR)-3-(difluorometil)-5,5-difluoro-3b,4,4a,5-tetrahidro-1 H-ciclopropa[3,4]ciclopenta[1,2-c]pirazol-1-il)acetamida. La muestra se analizó utilizando el método C de LCMS: tiempo de retención = 1,34 min.; ion observado = 911,4 (M H). RMN 1H (METANOL-d4, 500 MHz) Desplazamientot 8,53 (s, 1H), 8,42 (d, 1H, J = 8,2 Hz), 8,09 (s, 1H), 7,89 (dd, 1H, J = 1,6, 8,2 Hz), 7,3-7,3 (m, 1H), 7,23 (d, 1H, J = 7,9 Hz), 6,6-6,8 (m, 4H), 4,5-4,6 (m, 2H), 3,65 (s, 3H), 3,4-3,5 (m, 2H), 3,2-3,3 (m, 3H), 3,11 (dd, 1H, J = 9,1, 13,9 Hz), 2,6-2,7 (m, 6H), 2,4-2,5 (m, 2H), 1,3-1,4 (m, 1H), 1,0-1,0 (m, 1H)
Ejemplo 112: Preparación de 2-((3bS,4aR)-3-(difluorometil)-5,5-difluoro-3b,4,4a,5-tetrahidro-1H-ciclopropa[3,4]ciclopenta[1,2-c]pirazol-1-il)-N-((S)-2-(3,5-difluorofenil)-1-(7-(6-metoxipiridin-3-il)-3-(4-(morfolinosulfonil)fenil)-4-oxo-3,4-dihidroquinazolin-2-il)etil)acetamida
El compuesto del título se preparó de acuerdo con el Procedimiento General A usando ácido (6-metoxipiridin-3-il)borónico como pareja de acoplamiento. El experimento obtuvo el compuesto del título, 2-((3bS,4aR)-3-(difluorometil)-5,5-difluoro-3b,4,4a,5-tetrahidro-1H-ciclopropa[3,4]ciclopenta[1,2-c]pirazol-1-il)-N-((S)-2-(3,5-difluorofenil)-1-(7-(6-metoxipiri din—3-il)— 3-(4-(morfolinosulfonil)fenil)-4-oxo-3,4-dihidroquinazolin-2-il)etil)acetamida. La muestra se analizó utilizando el método C de lCm S: tiempo de retención = 1,42 min.; ion observado = 880,5 (M H). RMN 1H (500 MHz, METANOL-d4) 5 ppm 8,61-8,64 (m, 1 H) 8,30-8,34 (m, 1 H) 8,14-8,19 (m, 1 H) 8,07-8,09 (m, 1 H) 7,89-7,98 (m, 3 H) 7,88-7,97 (m, 4 H) 7,78 7,82 (m, 1 H) 7,65-7,69 (m, 1 H) 7,33-7,38 (m, 1 H) 7,01 (dd, J = 8,51, 0,63 Hz, 1 H) 6,82-6,85 (m, 1 H) 6,83 (br d, J = 19,23 Hz, 1 H) 6,62-6,69 (m, 2 H) 4,77-4,85 (m, 3 H) 4,02-4,05 (m, 3 H) 3,74 (t, J = 4,73 Hz, 4 H) 3,39-3,45 (m, 1 H) 3,00 3,10 (m, 5 H) 2,39-2,47 (m, 2 H) 1,36-1,42 (m, 1 H) 1,00-1,07 (m, 1 H) 0,98-0,98 (m, 1 H)
Ejemplo 113: Preparación de 2-((3bR,4aS)-3-(difluorometil)-5,5-difluoro-3b,4,4a,5-tetrahidro-1H-ciclopropa[3,4]ciclopenta[1,2-c]pirazol-1-il)-N-((S)-2-(3,5-difluorofenil)-1-(7-(6-metoxipiridin-2-il)-3-(4-(morfolinosulfonil)fenil)-4-oxo-3,4-dihidroquinazolin-2-il)etil)acetamida
El compuesto del título se preparó de acuerdo con el Procedimiento General B usando 2-bromo-6-metoxip¡r¡d¡na como pareja de acoplamiento. El experimento obtuvo el compuesto del título, 2-((3bR,4aS)-3-(difluorometil)-5,5-difluoro-3b,4,4a,5-tetrahidro-1H-ciclopropa[3,4]ciclopenta[1,2-c]pirazol-1-il)-N-((S)-2-(3,5-difluorofenil)-1-(7-(6-metoxipiri din-2-il)— 3-(4-(morfolinosulfonil)fenil)-4-oxo-3,4-dihidroquinazolin-2-il)etil)acetamida. La muestra se analizó utilizando el método C de lCm S: tiempo de retención = 1,55 min.; ion observado = 880,5 (M H). RMN 1H (500 MHz, METANOL-d4) 5 ppm 8,33-8,40 (m, 1 H) 8,20-8,28 (m, 2 H) 7,76-7,85 (m, 3 H) 7,59-7,68 (m, 3 H) 6,58- 6,95 (m, 5 H) 5,81 - 5,90 (m, 1 H)4,75 -4,80 (m, 2 H) 4,06 - 4,10 (m, 3 H) 3,67 - 3,76 (m, 1 H) 3,52 - 3,60 (m, 4 H) 3,34 - 3,36 (m, 1 H) 2,72 - 2,86 (m, 4 H) 2,41 -2,52 (m, 2 H) 1,33 - 1,41 (m, 1 H) 0,98 - 1,06 (m, 1 H).
Ejemplo 114: Preparación de (S)-2-(3-ciclopropil-1H-pirazol-1-il)-N-(1-(7-(2,6-diclorofenil)-3-(4-(morfolinosulfonil)fenil)-4-oxo-3,4-dihidroquinazolin-2-il)-2-(3,5-difluorofenil)etil)acetamida
El compuesto del título se preparó de acuerdo con el Procedimiento General A usando ácido (2,6-diclorofenil)borónico como pareja de acoplamiento. El experimento obtuvo el compuesto del título, (S)-2-(3-ciclopropil-1 H-pirazol-1 -il)-N-(1-(7-(2,6-diclorofenil)-3-(4-(morfolinosulfonil)fenil)-4-oxo-3,4-dihidroquinazolin-2-il)-2-(3,5-difluorofenil)etil)acetamida. La muestra se analizó utilizando el método C de LCMS: tiempo de retención = 1,5 min.; ion observado = 821,4 (M H). RMN 1H (500 MHz, METANOL-d4) 5 ppm 8,34 (d, J = 8,20 Hz, 1 H) 7,97 (dd, J = 8,20, 1,89 Hz, 1 H) 7,92 (dd, J = 8,35, 2,05 Hz, 1 H) 7,73 (d, J = 0,95 Hz, 1 H) 7,71 (dd, J = 8,20, 2,21 Hz, 1 H) 7,60 (s, 1 H) 7,58 (q, J = 1,16 Hz, 1 H) 7,40-7,53 (m, 4 H) 6,75-6,82 (m, 1 H) 6,62 (br d, J = 6,31 Hz, 2 H) 5,95 (d, J = 2,21 Hz, 1 H) 4,79-4,84 (m, 1 H) 4,63-4,74 (m, 2 H) 3,73 (t, J = 4,73 Hz, 4 H) 3,15-3,19 (m, 1 H) 2,98-3,07 (m, 5 H) 1,86-1,92 (m, 1 H) 0,83-0,89 (m, 2 H) 0,67 (td, J = 4,57, 2,52 Hz, 2 H).
Ejemplo 115: Preparación de N-((S)-1-(3-(4-cloro-3-(ciclopropanosulfonamido)-1-(2,2-difluoroetil)-1H-indazol-7-il)-7-(2-fluorofenil)-4-oxo-3,4-dihidroquinazolin-2-il)-2-(3,5-difluorofenil)etil)-2-((3bS,4aR)-3-(difluorometil)-5,5-difluoro-3b,4,4a,5-tetrahidro-1H-ciclopropa[3,4]ciclopenta[1,2-c]pirazol-1-il)acetamida
La preparación del Ejemplo 115 se describe en la serie de procedimientos que siguen:
Procedimiento Experimental: Ácido 3-amino-2'-fluoro-[1,1'-bifenil]-4-carboxílico:
A una solución de ácido 2-amino-4-bromobenzoico (10 g, 46,3 mmol) en DME (200 mL) se adicionó ácido (2-fluorofenil)borónico (7,77 g, 55,5 mmol), carbonato de sodio (solución acuosa 1M) (94 mL, 94 mmol) a 26°C en un tubo sellado bajo atmósfera de nitrógeno. La mezcla de reacción se desgasificó con burbujeo de N2 durante 10 min, seguido de la adición de Pd(PPh3)4 (5,35 g, 4,63 mmol) y luego se calentó a 90 °C durante 16 h. El progreso de la reacción se monitoreó por TLC (SiO2, 10 % MeOH/DCM, Rf = 0,2). Al finalizar, la mezcla de reacción se diluyó con agua (200 mL) y extrajo con EtOAc (2 x 250 mL). Las capas orgánicas combinadas se secaron sobre Na2SO4, se filtraron y concentraron bajo presión reducida para obtener el compuesto crudo como un líquido marrón. El compuesto crudo anterior se purificó por cromatografía en columna grace con EtOAc/Pet al 50-75 %. Las fracciones que contienen producto se recolectaron y concentraron bajo presión reducida para obtener ácido 3-amino-2'-fluoro-[1,1'-bifenil]-4-carboxílico, 6 g, Rendimiento: 55 %, sólido blanquecino). RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) ó = 9,06-8,23 (m, 2H), 7,77 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 7,53-7,40 (m, 2H), 7,34-7,26 (m, 2H), 6,95-6,90 (m, 1H), 6,73-6,64 (m, 1H), LCMS: RT = 2,29 min, (M H) = 232,21, pureza LCMS = 99 %.
(1-(3-(4-cloro-1-(2,2-difluoroetil)-3-(N-(4-metoxibencil)ciclopropanosulfonamido)-1H-indazol-7-il)-7-(2-fluorofenil)-4-oxo-3,4-dihidroquinazolin-2-il)-2-(3,5-difluorofenil)etil)carbamato de (S)-terc-butilo:
A una solución agitada de ácido (S)-2-((terc-butoxicarbonil)amino)-3-(3,5-difluorofenil)propanoico (1,2 g, 3,98 mmol), ácido 3-amino-2'-fluoro-[1,1'-bifenil]-4-carboxílico (0,936 g, 3,99 mmol) y N-(7-amino-4-cloro-1-(2,2-difluoroetil)-1H-indazol-3-il)-N-(4-metoxibencil)ciclopropanosulfonamida (2,080 g, 4,38 mmol) en piridina (10 mL) se adicionó fosfito de difenilo (2,70 mL, 13,94 mmol) a 26 °C. La mezcla de reacción se desgasificó con burbujeo de N2 antes de cada adición de reactivos. La reacción se calentó a 70 °C durante 16 h. El progreso de la reacción se monitoreó por TLC (SiO2, EtOAc/Pet al 50 %. Rf = 0,5). Después de completarse, la mezcla de reacción se evaporó bajo presión reducida para obtener el compuesto crudo. El compuesto crudo se purificó por cromatografía en columna usando gel de sílice (100-200 malla), se eluyó con 18-20 % de EtOAc/éter de petróleo. La fracción que contiene el producto se recolectó y evaporó bajo presión reducida para obtener el compuesto como un sólido amarillo (LCMS: 59 %).
El compuesto se purificó adicionalmente por HPLC Preparativa.
FASE Mó VIL A: Bicarbonato de amonio 0,01 m (ac)
FASE MÓVIL B: Acetonitrilo
Columna: xbridge C18 (150*19) mm, 5u,
Método: (T/%B): 0/60, 2/60, 10/70
Flujo: 16 ml/Min,
Solubilidad: ACN THF Agua
Temp: Ambiente
Las fracciones puras recolectadas se evaporaron bajo presión reducida para obtener (S)-(1-(3-(4-cloro-1-(2,2-difluoroetil)-3-(N-(4-metoxibencil)ciclopropanosulfonamido)-1H-indazol-7-il)-7-(2-fluorofenil)-4-oxo-3,4-dihidroquinazolin-2-il)-2-(3,5-difluorofenil)etil)carbamato de terc-butilo (0,9 g, rendimiento: 23 %) como un sólido amarillo pálido.
RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) ó = 8,34-8,23 (m, 1H), 8,10-7,93 (m, 1H), 7,87-7,74 (m, 2H), 7,70-7,65 (m, 1H), 7,60-7,49 (m, 2H), 7,46-7,37 (m, 2H), 7,32-7,22 (m, 1H), 7,11-6,97 (m, 2H), 6,87-6,70 (m, 1H), 6,65-6,48 (m, 3H), 6,40-6,00 (m, 1H), 4,94-4,76 (m, 2H), 4,57-4,42 (m, 1H), 4,26-3,96 (m, 3H), 3,75-3,61 (m, 2H), 3,49-3,41 (m, 1H), 3,17 (d, J = 5,2 Hz, 2H), 3,06-2,80 (m, 2H), 1,20 (s, 7H), 1,09-0,89 (m, 4H), 0,60-0,51 (m, 1H) LCMS: RT = 2,66 min, (M H) = 949,14, pureza LCMS = 97 %.
(S)-N-(7-(2-(1-amino-2-(3, 5-difluorofenil)etil)-7-(2-fluorofenil)-4-oxoquinazolin-3(4H)-il)-4-cloro-1-(2,2-difluoroetil)-1H-indazol-3-il)ciclopropanosulfonamida:
A una solución agitada de (S)-(1-(3-(4-cloro-1-(2,2-difluoroetil)-3-(N-(4-metoxibencil)ciclopropanosulfonamido)-1H-indazol-7-il)-7-(2-fluorofenil)-4-oxo-3,4-dihidroquinazolin-2-il)-2-(3,5-difluorofenil)etil)carbamato de terc-butilo ( 0,9 g, 0,936 mmol) en DCM (20 mL) se adicionó TFA (10 mL, 130 mmol) a 25°C bajo atmósfera de N2 y se agitó durante 10 min, seguido de la adición de ácido trifluorometanosulfónico (0,5 mL, 5,63 mmol). La mezcla de reacción se agitó durante 1 h a 25 °C. El progreso de la reacción se monitoreó mediante TLC (SiO2, 10 % MeOH/DCM, Rf = 0,2). El solvente se removió bajo una corriente suave de nitrógeno. El residuo se disolvió en EtOAc (10 mL) y se lavó con NaHCO3 ac., sat., (2 x 5 mL), salmuera (5 mL), se secó sobre Na2SO4, se filtró y se evaporó hasta sequedad para obtener el compuesto crudo como un sólido blanquecino (700 mg).
El producto crudo se purificó por HPLC preparativa
Fase móvil A: Bicarbonato de amonio 10 mM (ac)
Fase móvil B: Acetonitrilo
COLUMNA: Puritascl8 (150*25) mm, 10u,
FLUJO: 25 ml/min,
MÉTODO: (T/%B): 0/60,20/60,20,1/98,23/98,23,1/60,25/60
SOLUBILIDAD: ACN THF H2O
TEMPERATURA: AMBIENTE
Las fracciones puras recolectadas se evaporaron bajo presión reducida para dar el producto inicial (390 mg, LCMS: 98,72 %) que se sometió a SFC preparativa para la separación de isómeros
Columna/dimensiones : Chiralpak OJ-H (30x250 mm), 5|j.
% de CO2: 85,0 %
%Co solvente: 15,0 % (metanol al 100 %)
Flujo Total: 90,0 g/min
Contrapresión: 10000 kPa (100,0 bar)
UV: 250 nm
Tiempo de almacenamiento: 10,5 min
Carga/Inyección: 17 mg
Solubilidad: 35 mL de metanol
Número de inyecciones: 26
Detalles del instrumento: Marca/Modelo: SFC-PIC-002
Se recolectaron dos picos por separado y se evaporaron bajo presión reducida.
El pico principal se evaporó bajo presión reducida para obtener (S)-N-(7-(2-(1-amino-2-(3,5-difluorofenil)etil)-7-(2-fluorofenil)-4-oxoquinazolin-3(4H)-il)-4-cloro-1-(2,2-difluoroetil)-1H-indazol-3-il)ciclopropanosulfonamida (170 mg, rendimiento: 24,47 %) como un sólido blanquecino.
RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) 6 = 8,29-8,25 (m, 1H), 8,00-7,98 (m, 1H), 7,84-7,80 (m, 1H), 7,78-7,71 (m, 1H), 7,59-7,39 (m, 5H), 7,04-6,94 (m, 1H), 6,73 (br d, J = 6,7 Hz, 2H), 6,48-6,15 (m, 1H), 4,54-4,25 (m, 2H), 3,59-3,49 (m, 1H), 3,30 3,26 (m, 1H), 2,98-2,90 (m, 1H), 2,88-2,81 (m, 1H), 1,28-1,20 (m, 2H), 1,07-0,98 (m, 4H) .LCMS: RT = 2,32 min, (M H) = 729,35, pureza LCMS = 98 %, pureza de HPLC = 98 %, pureza de HPLC quiral = 99 %.
N-((S)-1-(3-(4-cloro-3-(ciclopropanosulfonamido)-1-(2,2-difluoroetil)-1H-indazol-7-il)-7-(2-fluorofenil)-4-oxo-3,4-dihidroquinazolin-2-il)-2-(3,5-difluorofenil)etil)-2-((3bS,4aR)—3-(difluorometil)-5,5-difluoro—3b,4,4a,5-tetrahidro-1 H-ciclopropa[3,4]ciclopenta[1,2-c]pirazol-1 -il)acetamida (Ejemplo 115):
A una solución de ((S)-N-(7-(2-(1-amino-2-(3,5-difluorofenil)etil)-7-(2-fluorofenil)-4-oxoquinazolin-3(4H)-il)-4-cloro-1-(2,2-difluoroetil)-1H-indazol-3-il)ciclopropanosulfonamida (150 mg, 0,206 mmol), ácido 2-((3bS,4aR)-3-(difluorometil)-5,5-difluoro-3b,4,4a,5-tetrahidro-1H-ciclopropa[3,4]ciclopenta[1,2-c]pirazol-1-il)acético (54,3 mg, 0,206 mmol) y HOBt (12,60 mg, 0,082 mmol) en N,N-dimetilformamida (DMF) (10 mL), se le adicionó N-metilmorfolina (0,045 mL, 0,411 mmol) y clorhidrato de N-(3-dimetilaminopropil)-N'-etilcarbodiimida (71,0 mg, 0,370 mmol) a 27 °C. La mezcla de reacción se desgasificó durante 10 minutos con N2 y luego se agitó a 27 °C durante 16 h. El progreso de la reacción se controló mediante TLC (SiO2, EtOAc/Pet al 50 %. Rf = 0,3). La mezcla de reacción se diluyó con agua enfriada con hielo (50 mL), se agitó durante 30 min a 27 °C. El sólido precipitado se filtró y secó bajo vacío para obtener el producto crudo como un sólido blanquecino que se purificó adicionalmente por SFC preparativa.
Columna/dimensiones : R, R WHELK (30x250 mm), 5 j.
% de CO2 : 60,0 %
%Co solvente : 40,0 % (metanol al 100 %)
Flujo Total: 100,0 g/min
Contrapresión : 10000 kPa (100,0 bar)
UV : 214 nm
Tiempo de almacenamiento: 26 min
Carga/Inyección : 25 mg
Solubilidad : Metanol
Número de inyecciones :7
Detalles del instrumento: Marca/Modelo: SFC-PIC-002
Las fracciones puras recolectadas se evaporaron bajo presión reducida para obtener el producto deseado como un sólido blanquecino (observamos picos de solvente en RMN 1H). Para remover los picos de solvente residuales, el material se liofilizó para obtener N-((S)-1-(3-(4-cloro-3-(ciclopropanosulfonamido)-1-(2,2-difluoroetil)-1H-indazol-7-il)-7-(2-fluorofenil)-4-oxo-3,4-dihidroquinazolin-2-il)-2-(3,5-difluorofenil)etil)-2-((3bS,4aR)-3-(difluorometil)-5,5-difluoro-3b,4,4a,5-tetrahidro-1H-ciclopropa[3,4]ciclopenta[1,2-c]pirazol-1-il)acetamida pura (110 mg, rendimiento: 54,7 %, sólido blanquecino).
RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) 6 = 10,00-9,87 (m, 1H), 9,23-9,18 (m, 1H), 8,30 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 7,99-7,97 (m, 1H), 7,86 7,83 (m, 1H), 7,76-7,71 (m, 2H), 7,59-7,54 (m, 1H), 7,51-7,40 (m, 3H), 7,07-6,89 (m, 2H), 6,66-6,57 (m, 2H), 6,29-5,95 (m, 1H), 4,76-4,69 (m, 1H), 4,64-4,57 (m, 1H), 4,48-4,41 (m, 1H), 4,31-4,17 (m, 1H), 4,01-3,87 (m, 1H), 3,41-3,34 (m, 1H), 3,03-2,95 (m, 1H), 2,91-2,83 (m, 1H), 2,48-2,41 (m, 2H), 1,38-1,29 (m, 1H), 0,98-0,83 (m, 5H). LCMS: RT = 6,72 min, (M H) = 975,0, pureza LCMS = 99 %, pureza de HPLC = 99 %, pureza de HPLC quiral = 99 %.
Los procedimientos generales y los métodos de purificación generales utilizados para preparar los ejemplos 116-140 se describen anteriormente o se detallan a continuación. El procedimiento experimental suministrado para cada ejemplo específico identifica el método general utilizado para preparar y purificar ese compuesto.
Procedimiento General I:
A un vial equipado con una barra de agitación se adicionó Pd(OAc)2 (0,1 equiv.), diciclohexil(2',6'-dimetoxi-[1,1'-bifenil]-2-il)fosfano (0,2 equiv.), K3PO4 (3 equiv.) y N-((S)-1-(3-(4-cloro-1-(2,2-difluoroetil)-3-(metilsulfonamido)-1H-indazol-7-il)-4-oxo-7-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-3,4-dihidroquinazolin-2-il)-2-(3,5-difluorofenil)etil)-2-((3bS,4aR)-3-(difluorometil)-5,5-difluoro-3b,4,4a,5-tetrahidro-1 H-ciclopropa[3,4]ciclopenta[1,2-c]pirazol-1-il)acetamida (1 equiv., habitualmente 50-100 mg). Al vial se adicionó el haluro de arilo o haluro de heteroarilo apropiado (3 equiv.). El vial se tapó con una tapa de septo y luego se colocó bajo una atmósfera de argón (vacío/llenado x 3). Al vial se le adicionó THF:agua (4:1) para obtener un volumen de reacción 0,05M en éster borónico. La mezcla de reacción se desgasificó mediante vacío/llenado (x3) con argón. La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente, 45 °C o 60 °C durante la noche ( 18 h). Después de enfriar a temperatura ambiente, la mezcla de reacción se concentró y el residuo se sometió a purificación por HPLC para obtener el producto indicado.
Procedimiento General J:
A un vial equipado con una barra de agitación se adicionó Pd(OAc)2 (0,1 equiv.), diciclohexil(2',6'-dimetoxi-[1,1'-bifenil]-2-il)fosfano (0,2 equiv.), K3PO4 (3 equiv.) y N-((S)-1-(3-(4-cloro-3-(ciclopropanosulfonamido)-1-(2,2-difluoroetil)-1H-indazol-7-il)-4-oxo-7-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-3,4-dihidroquinazolin-2-il)-2-(3,5-difluorofenil)etil)-2-((3bS,4aR)-3-(difluorometil)-5,5-difluoro-3b,4,4a,5-tetrahidro-1H-ciclopropa[3,4]ciclopenta[1,2-c]pirazol-1-il)acetamida (1 equiv., habitualmente 50-100 mg). Al vial se adicionó el haluro de arilo o haluro de heteroarilo apropiado (3 equiv.). El vial se tapó con una tapa de septo y luego se colocó bajo una atmósfera de argón (vacío/llenado x 3). Al vial se le adicionó THF:agua (4:1) para obtener un volumen de reacción 0,05M en éster borónico. La mezcla de reacción se desgasificó mediante vacío/llenado (x3) con argón. La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente, 45 °C o 60 °C durante la noche (~18 h). Después de enfriar a temperatura ambiente, la mezcla de reacción se concentró y el residuo se sometió a purificación por HPLC para obtener el producto indicado.
Procedimiento General K:
A un vial equipado con una barra de agitación se le adicionó N-((S)-1-(3-(4-cloro-3-(ciclopropanosulfonamido)-1-(2,2-difluoroetil)-1 H-indazol-7-il)-4-oxo-7-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-3,4-dihidroquinazolin-2-il)-2-(3,5-difluorofenil)etil)-2-((3bS,4aR)-3-(difluorometil)-5,5-difluoro-3b,4,4a,5-tetrahidro-1H-ciclopropa[3,4]ciclopenta[1,2-c]pirazol-1-il)acetamida (1 equiv., habitualmente 50-100 mg), K3PO4 (3 equiv.), dicloro[9,9-dimetil-4,5-bis(difenilfosfino)xanteno]paladio(II) (0,05 equiv.). Al vial se adicionó el haluro de arilo o haluro de heteroarilo apropiado (3 equiv.). El vial se tapó con una tapa de septo y luego se colocó bajo una atmósfera de argón (vacío/llenado x 3). Al vial se le adicionó THF:agua (4:1) para obtener un volumen de reacción 0,05M en éster borónico. La mezcla de reacción se desgasificó mediante vacío/llenado (x3) con argón. La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente, 45 °C o 60 °C durante la noche (~18 h). Después de enfriar a temperatura ambiente, la mezcla de reacción se concentró y el residuo se sometió a purificación por HPLc para obtener el producto indicado.
LCMS Método E:
Columna: Zorbax Eclipse Plus C18, 2,1 x 50 mm, 1,7 |jm partículas; Solvente A = ácido fórmico al 0,1 % en 100 % de agua. Solvente B = ácido fórmico al 0,1 % en acetonitrilo al 100 %. Velocidad de Flujo = 1 mL/min. % Inicio B = 5. % final B = 95. Tiempo de gradiente = 2,1 min, luego un mantenimiento de 0,3 min al 95 % B. Longitud de onda = 215 y 254 nm.
LCMS Método F:
Columna: Acquity BEH C18, 2,1 x 30 mm, 1,7 |jm partículas; Solvente A = ácido fórmico al 0,1%en 100%de agua. Solvente B = ácido fórmico al 0,1 % en acetonitrilo al 100 %. Velocidad de Flujo = 0,8 mL/min. % Inicio B = 5. % final B = 95. Tiempo de gradiente = 1,7 min, luego una retención de 0,2 min al 95 % B. Longitud de onda = 215 y 254 nm.
Preparación de N-(7-amino-4-cloro-1-metil-1H-indazol-3-il)-N-(4-metoxibencil)metanosulfonamida
A una solución agitada de N-(7-bromo-4-cloro-1-metil-1 H-indazol-3-il)-N-(4-metoxibencil)metanosulfonamida (55 g, 0,12 mol, 1,0 equiv.) en NMP (900 mL) a temperatura ambiente se adicionó yoduro de cobre (I) (4,57 g, 0,024 mol, 0,2 equiv.), ascorbato de sodio (47,4 g, 0,24 mol, 2 equiv.) y (1R,2R)-N<1>,N<2>-dimetilciclohexan-1,2-diamina (8,52 g, 0,06 mol, 0,5 equiv.), a temperatura ambiente. Luego una solución de azida de sodio (23,3 g, 0,36 mol, 3,0 equiv.) en agua (182 mL). La mezcla se calentó a 100 °C y se mantuvo a esa temperatura durante 12 h. La mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente y se diluyó con acetato de etilo (1,5 L), luego se filtró a través de una almohadilla de Celite. La almohadilla filtrante se extrajo con EtOAc (500 mL). El filtrado combinado se diluyó con agua (2,0 L) y la capa orgánica se aisló y se reservó. La fase acuosa se extrajo con EtOAc (2 x 1,0 L). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con agua (1,0 L); salmuera (1,0 L); se secaron sobre Na2SO4; se filtraron; y se concentraronin vacuo.El material crudo se purificó por cromatografía en columna de sílice (hexanos:EtOAc 100:0^-80:20) para dar el compuesto del título, N-(7-Amino-4-cloro-1-metil-1H-indazol-3-il)-N-(4-metoxibencil)metanosulfonamida, como un sólido blanquecino, 27,0 g (51 %). RMN 1H (400 MHz, CDCb) ó 7,33 - 7,29 (m, 2H), 6,89 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 6,85 - 6,79 (m, 2H), 6,48 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 5,11 (br.s, 1H), 4,81 (br.s, 1H), 4,30 (s, 3H), 3,80 (br s, 2H), 3,79 (s, 3H), 2,99 (s, 3H). LC/MS (M H)+ = 395,00.
Preparación de N-(7-amino-4-cloro-1-(2,2-difluoroetil)-1H-indazol-3-il)-N-(4-metoxibencil)metanosulfonamida
A una solución agitada de N-(7-bromo-4-cloro-1-(2,2-difluoroetil)-1//-indazol-3-il)-N-(4-metoxibencil)metanosulfonamida (62 g, 0,12 mol, 1,0 equiv.) en NMP (745 mL) a temperatura ambiente se adicionó yoduro de cobre (I) (4,64 g, 0,024 mol, 0,2 equiv.), ascorbato de sodio (48,3 g, 0,24 mol, 2 equiv.) y (1R,2R)-N<1>,N<2>-dimetil ciclohexan-1,2-diamina (8,7 g, 0,06 mol, 0,5 equiv.). A la mezcla se adicionó una solución de azida de sodio (23,8 g, 0,36 mol, 3,0 equiv.) en agua (204 mL). La mezcla se calentó a 100 °C y se mantuvo a esa temperatura durante 15 h. La mezcla se enfrió a temperatura ambiente y luego se diluyó con acetato de etilo (1,5 L). La mezcla se filtró a través de una almohadilla de Celite y la almohadilla de filtro se extrajo con EtOAc (500 mL). El filtrado combinado se diluyó con agua (2,0 L), la capa orgánica se separó y la capa acuosa se extrajo con EtOAc (2 x 1,0 L). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con agua (1,2 L), salmuera (1,0 L), se secaron sobre Na2SO4, se filtraron y luego se concentraronin vacuo.El residuo resultante se sometió a cromatografía en columna de gel de sílice (hexanos:EtOAc 100:0^75:25) para dar el compuesto del título, N-(7-amino-4-cloro-1-(2,2-difluoroetil)-1H-indazol-3-il)-N-(4-metoxibencil)metanosulfonamida, como un sólido blanquecino, 23,0 g, (44 %).
Preparación de N-(7-amino-4-cloro-1-(2,2-difluoroetil)-1H-indazol-3-il)-N-(4-metoxibencil)ciclopropanosulfonamida
A una solución agitada de N-(7-bromo-4-cloro-1-(2,2-difluoroetil)-1H-indazol-3-il)-N-(4-metoxibencil)ciclopropanosulfonamida (32 g, 0,059 mol, 1,0 equiv.) en NMP (512 mL) a temperatura ambiente se adicionó yoduro de cobre (I) (2,27 g, 0,012 mol, 0,2 equiv.), ascorbato de sodio (23,7 g, 0,12 mol, 2 equiv.) y(1R,2R)-Ni,N2-dimetilciclohexan-1,2-diamina (4,25 g, 0,03 mol, 0,5 equiv.). A la mezcla se adicionó una solución de azida de sodio (11,6 g, 0,18 mol, 3,0 equiv.) en agua (112 mL). La reacción se calentó a 100 °C y se agitó durante 18 h a la misma temperatura. La mezcla se enfrió a temperatura ambiente y se diluyó con acetato de etilo (1,2 L). La mezcla se filtró a través de una almohadilla de Celite, al extraer con EtOAc (300 mL). El filtrado combinado se vertió en agua (1,5 L) y la capa orgánica se aisló y se reservó. La capa acuosa se extrajo con EtOAc (2 x 0,8 L). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con agua (0,8 L), salmuera (0,8 L), se secaron sobre Na2SO4, se filtraron y luego se concentraronin vacuo.El residuo crudo se sometió a cromatografía en columna de gel de sílice (hexanos:EtOAc 100:0^-80:20) para dar el compuesto del título, N-(7-amino-4-cloro-1-(2,2-difluoroetil)-1H-indazol-3-il)-N-(4-metoxibencil)ciclopropanosulfonamida como un sólido blanquecino, 14,2 g (50 %).
Preparación de N-(7-amino-4-cloro-1-(2,2,2-trifluoroetil)-1H-indazol-3-il)-N-(4-metoxibencil)metanosulfonamida
A una solución agitada de N-(7-bromo-4-cloro-1-(2,2,2-trifluoroetil)-1H-indazol-3-il)-iV-(4-metoxibencil)metanosulfonamida (3 g, 5,69 mmol, 1,0 equiv.) en NMP (45 mL) se adicionó a temperatura ambiente yoduro de cobre (I) (0,22 g, 1,13 mmol, 0,2 equiv.), ascorbato de sodio (2,25 g, 11,38 mmol, 2 equiv.) y (1R, 2R)-N 1N 2-dimetilciclohexan-1,2-diamina (0,4 g, 2,84 mmol, 0,5 equiv.). A la mezcla se adicionó una solución de azida de sodio (1,1 g, 17,07 mmol) en agua (15 mL). La mezcla se calentó a 100 °C y se mantuvo a esa temperatura durante 13 h. La mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente y luego se diluyó con acetato de etilo (50 mL). La mezcla se filtró a través de una almohadilla de lecho de Celite al extraer con EtOAc (30 mL). El filtrado combinado se vertió en agua (50 mL) y la capa orgánica se aisló y se reservó. La fase acuosa se extrajo con EtOAc (2x30 mL). Los orgánicos combinados se lavaron con agua (50 mL), salmuera (40 mL), se secaron sobre Na2SO4, se filtraron y se concentraronin vacuo.El residuo resultante se sometió a cromatografía en columna de gel de sílice (hexanos:EtOAc 100:0^75:25) para dar el compuesto del título, N-(7-amino-4-cloro-1-(2,2,2-trifluoroetil)-1H-indazol-3-il)-N-(4-metoxibencil)metanosulfonamida como un sólido blanquecino, 1,6 g (61 %).
Preparación de (S)-(1-(7-bromo-3-(4-cloro-1-(2,2-difluoroetil)-3-(N-(4-metoxibencil)metilsulfonamido)-1H-indazol-7-il)-4-oxo-3,4-dihidroquinazolin-2-il)-2-(3,5-difluorofenil)etil)carbamato de terc-butilo
A una solución agitada de ácido (S)-2-((terc-butoxicarbonil)amino)-3-(3,5-difluorofenil)propanoico (15 g, 49,8 mmol) y ácido 2-amino-4-bromobenzoico (10,76 g, 49,8 mmol) en piridina (150 mL) se adicionó fosfito de difenilo (9,64 mL, 49,8 mmol) a 27 °C. La mezcla se enjuagó con argón y el matraz se selló. La mezcla de reacción se calentó a 80 °C y se agitó a esa temperatura durante 2 h. La mezcla de reacción se enfrió a 27 °C y a la mezcla se le adicionó N-(7-amino-4-cloro-1-(2,2-difluoroetil)-1H-indazol-3-il)-N-(4-metoxibencil)metanosulfonamida. El matraz se selló y la mezcla se calentó a 80 °C durante 16 h. El progreso de la reacción se monitoreó por TLC (SiÜ2, EtOAc/Pet al 30 %., Rf = 0,4, UV-activo). La mezcla de reacción se dejó enfriar a 27 °C y luego se concentró bajo presión reducida. El residuo resultante se sometió a cromatografía en columna de gel de sílice (Pet.:EtOAc 80:20^70:30) para obtener (S)-(1-(7-bromo-3-(4-cloro-1-(2,2-difluoroetil)-3-(N-(4-metoxibencil)metilsulfonamido)-1H-indazol-7-il)-4-oxo-3,4-dihidroquinazolin-2-il)-2-(3,5-difluorofenil)etil)carbamato de terc-butilo como un sólido blanquecino, 18 g (35 %). El material aislado es una mezcla de estereoisómeros. LCMS: M H = 907,18 y 909,12; pureza = 89 %.
Preparación de (S)-N-(7-(2-(1-amino-2-(3,5-difluorofenil)etil)-7-bromo-4-oxoquinazolin-3(4H)-il)-4-cloro-1-(2,2-difluoroetil)-1H-indazol-3-il)metanosulfonamida
A una solución agitada de (S)-(1-(7-bromo-3-(4-cloro-1-(2,2-difluoroetil)-3-(N-(4-metoxibencil)metilsulfonamido)-1H-indazol-7-il)-4-oxo-3,4-dihidroquinazolin-2-il)-2-(3,5-difluorofenil)etil)carbamato de terc-butilo (15 g, 14,70 mmol) en DCM (150 mL) a 27 °C bajo atmósfera de N2 se adicionó TFA (150 mL, 1947 mmol). La solución se agitó durante 10 min. A la mezcla de reacción se adicionó ácido tríflico (15 mL, 169 mmol). La solución se agitó durante 1 h a 27 °C. El progreso de la reacción se monitoreó por TLC (SiO2, 5 % MeOH/DCM, Rf = 0,4, UV-activo). Al finalizar, el solvente se removió bajo una corriente suave de nitrógeno. El residuo se disolvió en EtOAc (500 mL), se lavó con NaHCO3 acuoso saturado (2 x 250 mL), salmuera (150 mL), se secó sobre Na2SO4 y se filtró. El filtrado se concentró bajo presión reducida para obtener un sólido blanquecino. El análisis de LCMS del sólido encontró una relación de 75,42 %:21,47 % de diastereómeros. El sólido crudo se sometió a cromatografía en columna de fase inversa Cl8 (Fase Móvil: R: TFA al 0,1 % en agua y B: 0,1 % de TFA en MeCN). Las fracciones puras que contienen el diastereómero principal (atropisómero) se combinaron y concentraron bajo presión reducida. La solución acuosa resultante se hizo básica mediante la adición de NaHCO3 ac., sat.; luego se extrajo con EtOAc (2 x 500 mL). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera (200 mL), se secaron sobre Na2SÜ4, se filtraron y se concentraron para obtener (S)-N-(7-(2-(1-amino-2-(3,5-difluorofenil)etil)-7-bromo-4-oxoquinazolin-3(4H)-il)-4-cloro-1-(2,2-difluoroetil)-1H-indazol-3-il)metanosulfonamida como un sólido blanquecino, 8,0 g (76 %). LCMS: M H = 687,34, Pureza = 96 %. Este material se purificó adicionalmente para aislar el enantiómero principal de la siguiente manera: Se disolvió (S)-N-(7-(2-(1-amino-2-(3,5-difluorofenil)etil)-7-bromo-4-oxoquinazolin-3(4H)-il)-4-cloro-1-(2,2-difluoroetil)-1H-indazol-3-il)metanosulfonamida (4,5 g, 6,28 mmol) en MeOH:MeCN (1:1, 170 mL). La solución se sometió en porciones a separación quiral SFC de la siguiente manera: columna = (R, R) WHELK-01, 30x250 mm, 5 micras; solvente A = CO2 supercrítico; solvente B = metanol); composición del eluyente = 50 %A:50 %B; velocidad de flujo = 100 g/min; contrapresión = 9000 kPa (90 bar); volumen de inyección = 1,1 mL; detección = 214 nm; tiempo de apilamiento = 6,8 min. Para cada enantiómero aislado, la solución resultante se concentró bajo presión reducida para obtener un sólido blanquecino. (S)-N-(7-(2-(1-amino-2-(3,5-difluorofenil)etil)-7-bromo-4-oxoquinazolin-3(4H)-il)-4-cloro-1-(2,2-difluoroetil)-1H-indazol-3-il)metanosulfonamida como se aisló como el pico que eluyó de 6 min a 8 min y obtuvo 2,1 g (48 %). RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) 6 = 8,11-8,05 (m, 2H), 7,83-7,78 (m, 1H), 7,47-7,41 (m, 2H), 7,03-6,97 (m, 1H), 6,76-6,69 (m, 2H), 6,41-6,14 (m, 1H), 4,47-4,22 (m, 2H), 3,54-3,49 (m, 1H), 3,25-3,21 (m, 4H), 2,83-2,76 (m, 1H). LCMS: M H = 687,04, pureza = 99 %, pureza de HP<l>C quiral = 96 %.
Preparación N-((S)-1-(7-Bromo-3-(4-cloro-1-(2,2-difluoroetil)-3-(metilsulfonamido)-1H-indazol-7-il)-4-oxo-3,4-dihidroquinazolin-2-il)-2-(3,5-difluorofenil)etil)-2-((3bS,4aR)-3-(difluorometil)-5,5-difluoro-3b,4,4a,5-tetrahidro-1H-ciclopropa[3,4]ciclopenta[1,2-c]pirazol-1-il)acetamida
A una solución de ácido (S)-N-(7-(2-(1-amino-2-(3,5-difluorofenil)etil)-7-bromo-4-oxoquinazolin-3(4H)-il)-4-cloro-1-(2,2-difluoroetil)-1H-indazol-3-il)metanosulfonamida (1,75 g, 2,52 mmol), 2-((3bS,4aR)-3-(difluorometil)-5,5-difluoro-3b,4,4a,5-tetrahidro-1H-ciclopropa[3,4]ciclopenta[1,2-c]pirazol-1-il)acético (0,739 g, 2,77 mmol), HOBt (0,424 g, 2,77 mmol) y EDC.HCl (0,579 g, 3,02 mmol) en DMF (15 mL) a 27 °C bajo atmósfera de nitrógeno se adicionó N-metilmorfolina (2,215 mL, 20,15 mmol). La solución se agitó a 27 °C durante 36 h. El progreso de la reacción se monitoreó por TLC (SiO2, EtOAc/Pet al 50 %. Rf = 0,5, UV-activo). La mezcla de reacción se diluyó con agua enfriada con hielo (50 mL) y se agitó durante 15 min. El sólido precipitado se aisló mediante filtración, se lavó con agua (50 mL) y se secó bajo vacío para obtener el producto crudo. Este material se trató con EtOAc (20 mL), se agitó durante 15 min y luego los sólidos se aislaron mediante filtración y se secaron bajo vacío para obtener N-((S)-1-(7-bromo-3-(4-cloro-1-(2,2-difluoroetil)-3-(metilsulfonamido)-1H-indazol-7-il)-4-oxo-3,4-dihidroquinazolin-2-il)-2-(3,5-difluorofenil)etil)-2-((3bS,4aR)-3-(difluorometil)-5,5-difluoro-3b,4,4a,5-tetrahidro-1 H-ciclopropa[3,4]ciclopenta[1,2-c]pirazol-1-il)acetamida como un sólido blanquecino, 1,6 g (64 %). RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) 6 = 10,00 (brs, 1H), 9,23 (d,J =8,1 Hz, 1H), 8,13 (d,J =8,6 Hz, 1H), 7,98 (d,J =2,0 Hz, 1H), 7,85 (dd,J =2,0,2,1Hz, 1H), 7,78 (d,J = 7,9Hz, 1H), 7,54 (d,J = 7,9Hz, 1H ), 7,07-6,99 (m, 1H), 6,92 (t, J = 51,7 Hz, 1H), 6,61(d,J =6,3 Hz, 2H), 6,11 (t,J =54,6 Hz, 1H), 4,72-4,57 (m, 2H), 4,38 (tt,J =107, 2,9 Hz, 1H), 4,31-4,19 (m, 1H), 3,96-3,83 (m, 1H), 3,44-3,37 (m, 1H), 3,19 (s, 3H), 3,00-2,92 (m, 1H), 2,49-2,45 (m, 2H), 1,39 1,31 (m, 1H), 0,87-0,82 (m, 1H). LCMS: M H = 933,13, pureza LCMS = 95 %, pureza de HPLC = 96 %, pureza de HPLC quiral = 97 %).
Preparación de N-((S)-1-(3-(4-cloro-1-(2,2-difluoroetil)-3-(metilsulfonamido)-1H-indazol-7-il)-4-oxo-7-(4,4,5,5-tetrametil-l, 3,2-dioxaborolan-2-il)-3, 4-dihidroquinazolin-2-yi)-2-(3,5-difluorofenil)etil)-2-((3bS,4aR)-3-(difluorometil)-5,5-difluoro-3b, 4,4a, 5-tetrahidro-1H-ciclopropa[3,4 ]ciclopenta[1,2-c]pirazol-1-il)acetamida
A un matraz de fondo redondo seco equipado con una barra de agitación se le adicionó N-((S)-1-(7-bromo-3-(4-cloro-1-(2,2-d ifluoroetil)-3-(metilsulfonamido)-1H-indazol-7-il)-4-oxo-3,4-dihidroquinazolin-2-il)-2-(3,5-difluorofenil)etil)-2-((3bS,4aR)-3-(difluorometil)-5,5-difluoro-3b,4,4a,5-tetrahidro-1H-ciclopropa[3,4]ciclopenta[1,2-c]pirazol-1-il)acetamida (500 mg, 0,535 mmol), 4,4,4',4',5,5,5',5'-octametil-2,2'-bi(1,3,2-dioxaborolano) (204 mg, 0,803 mmol), acetato de potasio (158 mg, 1,606 mmol) y PdCb(dppf) (39,2 mg, 0,054 mmol). El matraz se selló con un tabique y luego se colocó bajo una atmósfera de argón (vacío/llenado x 3). Al matraz se adicionó 1,4-dioxano (14 mL). La mezcla se desgasificó (vacío/llenado con argón x 3). La mezcla luego se agitó a 60 °C durante la noche (16 h). La mezcla de reacción se concentró bajo presión reducida. El residuo resultante se adsorbió en Celite. El polvo resultante se sometió a cromatografía en columna de gel de sílice (columna de gel de sílice de 40 g, hexanos:EtOAc 100:0^-50:50 en 10 volúmenes de columna). Las fracciones que contienen el producto se recolectaron y se concentraronin vacuopara obtener N-((S)-1-(3-(4-cloro-1-(2,2-difluoroetil)-3-(metilsulfonamido)-1 H-indazol-7-il)-4-oxo-7-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-3,4-dihidroquinazolin-2-il)-2-(3,5-d ifluorofenil)etil)-2-((3bS,4aR)-3-(difluorometil)-5,5-difluoro-3b,4,4a,5-tetrahidro-1H-ciclopropa[3,4]ciclopenta[1,2-c]pirazol-1 -il)acetamida, 520 mg (99 %). RMN 1H (METANOL-d4, 500 MHz) ó 8,2-8,3 (m, 2H), 7,97 (d, 1H,J = 1,1Hz), 7,40 (d, 1H,J =8,0 Hz), 7,28 (d, 1H,J =8,0 Hz), 6,5-6,9 (m, 4H), 6,00 (tt, 1H, J = 4,1, 55,2 Hz), 4,75 (dd, 1H, J = 4,8, 9,2 Hz), 4,6-4,7 (m, 2H), 4,38 (dtd, 1H,J = 4,2,13,3, 15,2 Hz), 4,12 (q, 1H, J = 7,2 Hz), 3,9-4,0 (m, 1H), 3,3-3,5 (m, 1H), 3,3 3,3 (m, 3H), 3,06 (dd, 1H, J = 9,2, 14,0 Hz), 2,4-2,5 (m, 2H), 2,0-2,0 (m, 2H), 1,3-1,4 (m, 2H), 1,22 (s, 12H), 1,0-1,1 (m, 1H).
Preparación de (S)-(1-(7-bromo-3-(4-cloro-1-(2,2-difluoroetil)-3-(N-(4-metoxibencil)ciclopropanosulfonamido)-1H-indazol-7-il)-4-oxo-3,4-dihidroquinazolin-2-il)-2-(3,5-difluorofenil)etil)carbamato de terc-butilo
A una solución agitada de ácido (S)-2-((terc-butoxicarbonil)amino)-3-(3,5-difluorofenil)propanoico (15 g, 49,8 mmol) y ácido 2-amino-4-bromobenzoico (12,91 g, 59,7 mmol) en piridina (150 mL) en un tubo sellado a 26 °C se adicionó fosfito de difenilo (35,7 mL, 184 mmol). La mezcla de reacción se desgasificó con burbujeo de N2 para cada adición de reactivos. La mezcla de reacción se calentó a 80 °C y se agitó durante 2 h. La mezcla de reacción se enfrió a 26 °C, luego se adicionó N-(7-amino-4-cloro-1-(2,2-difluoroetil)-1H-indazol-3-il)-N-(4-metoxibencil)ciclopropanosulfonamida (N66734-90A2, 20,49 g, 34,9 mmol). La mezcla se calentó a 80 °C durante 16 h. El progreso de la reacción se monitoreó por TLC (SiO2, EtOAc/Pet al 30 %. Rf = 0,3). La mezcla de reacción se enfrió a 26 °C y luego se concentró bajo presión reducida. El residuo se diluyó con agua (150 mL) y se extrajo con acetato de etilo (2 x 500 mL). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con ácido cítrico acuoso (5 % p/v, 2 x 150 mL), luego salmuera (250 mL); se secó sobre Na2SO4 anhidro; se filtró; y se concentró bajo presión reducida para obtener un líquido gomoso marrón (40 g). El procedimiento anterior se repitió y el producto crudo de ambas iteraciones se combinó. Este material se sometió luego a cromatografía en columna de gel de sílice (pet.:EtOAc, 60:40^-55:45) para obtener (S)-(1-(7-broirio-3-(4-doro-1-(2,2-difluoroetN)-3-(N-(4-metoxibencil)ciclopropanosulfonamido)-1H-indazol-7-il)-4-oxo-3,4-dihidroquinazolin-2-il)-2-(3,5-difluorofenil)etil)carbamato de terc-butilo (mezcla de diastereómeros) como un sólido amarillo (42 g, 98 %). LCMS: M H = 933,88 & 935,88; pureza = 76,91 %.
Preparación de (S)-N-(7-(2-(1-amino-2-(3,5-difluorofenil)etil)-7-bromo-4-oxoquinazolin-3(4H)-il)-4-cloro-1-(2,2-difluoroetil)-1H-indazol-3-il)ciclopropanosulfonamida
A una solución agitada de (S)-(1-(7-bromo-3-(4-cloro-1-(2,2-difluoroetil)-3-(N-(4-metoxibencil)ciclopropanosulfonamido)-1H-indazol-7-il)-4-oxo-3,4-dihidroquinazolin-2-il)-2-(3,5-difluorofenil)etil)carbamato de terc-butilo (14 g, 11,53 mmol) en DCM (140 mL) a 27 °C bajo atmósfera de N2 se adicionó TFA (140 mL). La solución se agitó durante 10 min. A la solución se le adicionó ácido trifluorometanosulfónico (7,16 mL, 81 mmol). La mezcla de reacción se agitó durante 1 h a 27 °C. El progreso de la reacción se monitoreó por TLC (SiO2, EtOAc/PET al 50 %, Rf = 0,2). El solvente se removió bajo una corriente suave de nitrógeno. El residuo se disolvió en EtOAc (500 mL) y la capa orgánica se lavó con NaHCO3 saturado acuoso (2 x 150 mL), salmuera (50 mL), se secó sobre Na2SO4, se filtró y se concentró hasta sequedad para dar el compuesto en crudo como un sólido blanquecino (12 g). El procedimiento anterior se repitió dos veces más y los sólidos crudos adicionales (2 x 14 g) se combinaron con los anteriores. El material combinado se disolvió en diclorometano (500 mL) y se concentró para obtener un sólido crudo homogéneo. Este material se lavó con éter de petróleo:EtOAc (80:20) y luego se secó bajo vacío para obtener un sólido marrón (30 g). Este material se sometió luego a cromatografía en fase inversa C18 bajo las siguientes condiciones: Columna = RediSep Gold HP C18275 g; Fase móvil A = Agua:MeCN:TFA (950:50:1); Fase móvil B = Agua:MeCN:TFA (50:950:1); velocidad de flujo = 80 ml/min; perfil de gradiente (tiempo/%B) = 5/5, 5/10, 5/15, 10/20, 15/30, 20/40, 15/45, 10/50; temperatura = ambiente. Las fracciones del pico principal se agruparon y concentraron bajo presión reducida para remover el solvente no acuoso. La solución acuosa resultante se neutralizó mediante la adición de NaHCO3ac., ac., sat., (1000 mL), luego se extrajo con EtOAc (4 x 500 mL). Los orgánicos combinados se lavaron con salmuera (500 mL), se secaron sobre Na2SO4 anhidro, se filtraron y concentraron para obtener (S)-N-(7-(2-(1-amino-2-(3,5-difluorofenil)etil)-7-bromo-4-oxoquinazolin-3(4H)-il)-4-cloro-1-(2,2-difluoroetil)-1H-indazol-3-il)ciclopropanosulfonamida (diastereómero individual) como un sólido blanquecino. Luego, el material se sometió a purificación por SFC bajo las siguientes condiciones: Columna/dimensiones = Chiralpak OX-H (30x250 mm), 5p; Solvente A = CO2 líquido; Solvente B = Metanol con dietilamina al 0,5 %; Eluyente = A:B (70:30); Velocidad de flujo = 100,0 g/min; Contrapresión = 10000 kPa (100,0 bar); Detección = UV (214 nm); volumen de inyección = 1,3 mL (93 mg/inyección); 160 inyecciones. Se recolectaron dos picos por separado y el pico principal se concentró bajo presión reducida para obtener (S)-N-(7-(2-(1-amino-2-(3,5-difluorofenil)etil)-7-bromo-4-oxoquinazolin-3(4H)-il)-4-cloro-1-(2,2-difluoroetil)-1H-indazol-3-il)ciclopropanosulfonamida (estereoisómero individual) en forma de un sólido de color amarillo pálido, 7,5 g (20 %). RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) ó = 8,11-8,04 (m, 2H), 7,82-7,78 (m, 1H), 7,47-7,39 (m, 2H), 7,02-6,95 (m, 1H), 6,76-6,69 (m, 2H), 6,38-6,19 (m, 1H), 4,48-4,37 (m, 1H), 4,32-4,24 (m, 1H), 3,54-3,48 (m, 1H), 3,3-3,20 (m, 1 H), 2,97-2,90 (m, 1H), 2,83-2,76 (m, 1H), 1,05-0,99 (m, 4H). LCMS: M H = 712,94 y 714,94; pureza = 98,37 %, pureza de HPLC quiral = 96 %.
Preparación de N-((S)-1-(7-bromo-3-(4-cloro-3-(ciclopropanosulfonamido)-1-(2,2-difluoroetil)-1H-indazol-7-il)-4-oxo-3,4-dihidroquinazolin-2-il)-2-(3,5-difluorofenil)etil)-2-((3bS,4aR)-3-(difluorometil)-5,5-difluoro-3b,4,4a,5-tetrahidro-1H-ciclopropa[3,4]ciclopenta[1,2-c]pirazol-1-il)acetamida
A una solución agitada de (S)-N-(7-(2-(1-amino-2-(3,5-difluorofenil)etil)-7-bromo-4-oxoquinazolin-3(4H)-il)-4-cloro-1-(2,2-difluoroetil)-1H-indazol-3-il)ciclopropanosulfonamida (500 mg, 0,700 mmol), ácido 2-((3bS,4aR)-3-(difluorometil)-5,5-difluoro-3b,4,4a,5-tetrahidro-1H-ciclopropa[3,4]ciclopenta[1,2-c]pirazol-1-il)acético (N68084-15-A1, 185 mg, 0,700 mmol) y HOBt (42,9 mg, 0,280 mmol) en DMF (5 mL) a 27 °C se adicionó N-metilmorfolina (0,308 mL, 2,80 mmol) y clorhidrato de N-(3-dimetilaminopropil)-N'-etilcarbodiimida (242 mg, 1,261 mmol). La mezcla de reacción se agitó a 27 °C durante 16 h. El progreso de la reacción se monitoreó por TLC (SiO2, EtOAc/Pet al 50 %., Rf = 0,3, UV-activo). Al finalizar, la mezcla de reacción se diluyó con agua enfriada con hielo (70 mL) y luego se agitó durante 15 min a 27 °C. Los sólidos precipitados se recolectaron por filtración y luego se secaron bajo vacío para obtener el compuesto crudo como un sólido blanquecino. El compuesto crudo se sometió a cromatografía en gel de sílice (pet.:EtOAc (98:2^-50:50) para obtener N-((S)-1-(7-bromo-3-(4-cloro-3-(ciclopropanosulfonamido)-1-(2,2-difluoroetil)-1H-indazol-7-il)-4-oxo-3,4-dihidroquinazolin-2-il)-2-(3,5-d ifluorofenil)etil)-2-((3bS,4aR)-3-(difluorometil)-5,5-difluoro-3b,4,4a,5-tetrahidro-1H-ciclopropa[3,4]ciclopenta[1,2-c]pirazol-1-il)acetamida como un sólido blanquecino, 550 mg (80 %). RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6)5 =9,99 (s, 1 H), 9,24 (d,J =8,1 Hz, 1H), 8,13 (d,J =8,8 Hz, 1H), 7,97 (d,J =1,8 Hz, 1H), 7,87-7,83 (m, 1H), 7,77 (d,J =7,9 Hz, 1H), 7,54 (d,J =7,9 Hz, 1H), 7,06-6,79 (m, 2H), 6,64-6,58 (m, 2H), 6,23-5,98 (m, 1H), 4,74-4,57 (m, 2H), 4,41-4,35 (m, 1H), 4,29-4,16 (m, 1H), 3,94-3,84 (m, 1H), 3,38-3,34 (m, 1H), 3,02-2,93 (m, 1H), 2,90-2,83 (m, 1H), 2,48-2,35 (m, 2H), 1,37-1,30 (m, 1H), 1,02-0,90 (m, 4H), 0,87-0,82 (m, 1H). Método de análisis de LCMS F: RT = 6,74 min, (M H) = 959,0 y 961,0; Pureza LCMS = 98 %; Pureza de HPLC quiral = 98 %.
Preparación de N-((S)-1-(3-(4-cloro-3-(ciclopropanosulfonamido)-1-(2,2-difluoroetil)-1H-indazol-7-il)-4-oxo-7-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-3,4-dihidroquinazolin-2-il)-2-(3,5-difluorofenil)etil)-2-((3bS,4aR)-3-(difluorometil)-5,5-difluoro-3b,4,4a,5-tetrahidro-1H-ciclopropa[3,4]ciclopenta[1,2-c]pirazol-1-il)acetamida
A un matraz de b.r. seco equipado con una barra de agitación se le adicionó N-((S)-1-(7-bromo-3-(4-cloro-3-(ciclopropanosulfonamido)-1-(2,2-difluoroetil)-1H-indazol-7-il)-4-oxo-3,4-dihidroquinazolin-2-il)-2-(3,5-difluorofenil)etil)-2-((3bS,4aR)-3-(difluorometil)-5,5-difluoro-3b,4,4a,5-tetrahidro-1H-ciclopropa[3,4]ciclopenta[1,2-c]pirazol-1-il)acetamida (300 mg, 0,312 mmol), 4,4,4',4',5,5,5',5'-octametil-2,2'-bi(1,3,2-dioxaborolano) (119 mg, 0,469 mmol), acetato de potasio (92 mg, 0,937 mmol) y PdCb(dppf) (22,86 mg, 0,031 mmol). El matraz se selló con un tabique y luego se colocó bajo una atmósfera de argón (vacío/llenado x 3). Al matraz se adicionó dioxano (6,3 mL). El matraz se colocó de nuevo bajo una atmósfera de argón (vacío/llenado x 3). La mezcla resultante se agitó a 60 °C durante 16 h durante la noche. Después de enfriar a temperatura ambiente, la reacción se concentróin vacuoy el residuo resultante se adsorbió en Celite. El polvo resultante se sometió a cromatografía en columna de gel de sílice (hexanos:EtOAc 100:^- 00:100 durante 10 CV) para obtener N-((S)-1-(3-(4-cloro-3-(ciclopropanosulfonamido)-1-(2,2-difluoroetil)-1H-indazol-7-il)-4-oxo-7-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-3,4-dihidroquinazolin-2-il)-2-(3,5-difluorofenil)etil)-2-((3bS,4aR)-3-(difluorometil)-5,5-difluoro-3b,4,4a,5-tetrahidro-1H-ciclopropa[3,4]ciclopenta[1,2-c]pirazol-1-il)acetamida, 220 mg (70 %). RMN 1H (METANOL-d4, 500 MHz) ó 8,27 (d, 2H, J = 6,2 Hz), 8,26 (s, 1H), 7,97 (dd, 1H, J = 1,0, 7,9 Hz), 7,41 (d, 1H, J = 7,7 Hz), 7,29 (d, 1H, J = 7,7 Hz), 6,8-6,8 (m, 1H), 6,70 (br t, 1H, J = 54,8 Hz), 6,55 (dd, 2H, J = 2,1,8,0 Hz), 6,01 (t, 1H, J = 55,3 Hz), 4,74 (dd, 1H, J = 4,8, 9,5 Hz), 4,68 (d, 1H, J = 16,4 Hz), 4,59 (d, 1H, J = 16,4 Hz), 4,38 (dd, 1H, J = 4,2, 15,2 Hz), 4,12 (q, 1H, J = 7,2 Hz), 3,91 (dd, 1H, J = 3,9, 15,2 Hz), 3,68 (s, 1H), 3,06 (dd, 1H, J = 9,4, 14,2 Hz), 2,9-2,9 (m, 1H), 2,4-2,5 (m, 2H), 2,03 (s, 2H), 1,45 (s, 12H), 1,1-1,1 (m, 2H), 1,0-1,0 (m, 3H).
Preparación de (S)-2-(3,5-bis(difluorometil)-1H-pirazol-1-il)-N-(1-(7-bromo-3-(4-cloro-3-(ciclopropanosulfonamido)-1-(2,2-difluoroetil)-1H-indazol-7-il)-4-oxo-3,4-dihidroquinazolin-2-il)-2-(3,5-difluorofenil)etil)acetamida
A una solución de (S)-N-(7-(2-(1-amino-2-(3,5-difluorofenil)etil)-7-bromo-4-oxoquinazolin-3(4H)-il)-4-cloro-1-(2,2-difluoroetil)-1H-indazol-3-il)ciclopropanosulfonamida (500 mg, 0,690 mmol), ácido 2-(3,5-bis(difluorometil)-1 H-pirazol-1 -il)acético (236 mg, 1,035 mmol) y HOBt (190 mg, 1,242 mmol) en DMF (10 mL) a 27 °C se adicionó N-metilmorfolina (0,152 mL, 1,380 mmol) y clorhidrato de N-(3-dimetilaminopropil)-N'-etilcarbodiimida (238 mg, 1,242 mmol). Luego, la mezcla de reacción se desgasificó durante 10 min con gas nitrógeno. La mezcla de reacción se agitó a 27 °C durante 16 h; el progreso de la reacción se controló mediante TLC (SiO2, EtOAc/Pet al 50 %. Rf = 0,2). Una vez completada la reacción, la mezcla de reacción se diluyó con acetato de etilo (50 mL) y se lavó con agua enfriada con hielo (2 x 30 mL) y luego salmuera (20 mL). La capa orgánica se separó, se secó sobre Na2SO4 anhidro, se filtró y concentró hasta sequedad para dar el compuesto crudo como un sólido blanquecino (700 mg). Este material se sometió a cromatografía en columna de gel de sílice usando gel de sílice (PET:EtOAc, 100:0^-50:50) para obtener (S)-2-(3,5-bis(difluorometil)-1 H-pirazol-1 -il)-N-(1-(7-bromo-3-(4-cloro-3-(ciclopropanosulfonamido)-1-(2,2-difluoroetil)-1H-indazol-7-il)-4-oxo-3,4-dihidroquinazolin-2-il)-2-(3,5-difluorofenil)etil)acetamida como un sólido blanquecino, 500 mg (76 %). RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) ó = 9,99 9,94 (m, 1H), 9,31-9,25 (m, 1H), 8,14 (d,J =8,6 Hz, 1H), 7,99 (d,J =1,8 Hz, 1H), 7,88-7,83 (m, 1H), 7,75 (d,J =8,1 Hz, 1H), 7,52 (d,J =7,9 Hz, 1H), 7,07-6,82 (m, 4H), 6,65-6,57 (m, 2H), 6,19-5,99 (m, 1H), 4,94-4,81 (m, 2H), 4,45-4,38 (m, 1H), 4,31-4,19 (m, 1H), 3,97-3,87 (m, 1H), 3,39-3,34 (m, 1H), 3,01-2,94 (m, 1H), 2,89-2,82 (m, 1H), 1,00-0,92 (m, 4H). LCMS: M H = 921,24 y 923,12; pureza = 98,3 %, pureza de HPLC quiral = 99,46 %.
Preparación de (S)-N-(1-(7-bromo-3-(4-cloro-3-(ciclopropanosulfonamido)-1-(2,2-difluoroetil)-l H-indazol-7-il)-4-oxo-3,4-dihidroquinazolin-2-il)-2-(3,5-difluorofenil)etil)-2-(5-ciclopropil-3-(difluorometil)-1H-pirazol-1-il)acetamida
A una solución de (S)-N-(7-(2-(1-amino-2-(3,5-difluorofenil)etil)-7-bromo-4-oxoquinazolin-3(4H)-il)-4-cloro-1-(2,2difluoroetil)-1H-indazol-3-il)ciclopropanosulfonamida (600 mg, 0,826 mmol), ácido 2-(3-ciclopropil-5-(difluorometil)-1H-pirazol-1 -il)acético (179 mg, 0,826 mmol) y HOBt (50,6 mg, 0,330 mmol) en DMF (5 mL) a 27 °C se adicionó N-metilmorfolina (0,363 mL, 3,30 mmol) y clorhidrato de N-(3-dimetilaminopropil)-N'-etilcarbodiimida (285 mg, 1,487 mmol). Luego, la mezcla de reacción se desgasificó durante 10 min con gas nitrógeno y luego se agitó a 27 °C durante 16 h. El progreso de la reacción se monitoreó por TLC (SiO2, EtOAc/Pet al 50 %. Rf = 0,3). La mezcla de reacción se diluyó con agua enfriada con hielo (70 mL) y luego se agitó durante 30 min a 27 °C. El sólido precipitado se aisló mediante filtración y luego se secó bajo vacío para obtener (S)-N-(1-(7-bromo-3-(4-cloro-3-(ciclopropanosulfonamido)-1-(2,2-difluoroetil)-1H-indazol-7-il)-4-oxo-3,4-dihidroquinazolin-2-il)-2-(3,5-difluorofenil)etil)-2-(5-ciclopropil-3-(difluorometil)-1H-pirazol-1-il)acetamida como un sólido amarillo pálido, 550 mg (68 %). RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) 5=10,02-9,85 (m, 1H), 9,17 9,10 (m, 1H), 8,14 (d,J = 8,3 Hz, 1H), 7,99-7,95 (m, 1H), 7,87-7,84 (m, 1H), 7,77 (d,J =7,9 Hz, 1H), 7,52 (d,J =7,9 Hz, 1H), 7,07-7,00 (m, 1H), 6,86-6,59 (m, 3H), 6,20-5,98 (m, 2H), 4,77-4,67 (m, 2H), 4,50-4,43 (m, 1H), 4,33-4,22 (m, 1H), 4,00-3,87 (m, 1H), 3,39-3,32 (m, 1H), 3,06-2,94 (m, 2H), 2,60-2,55 (m, 1H), 1,46-1,38 (m, 1H), 1,00-0,91 (m, 4H), 0,75 0,64 (m, 2H), 0,57-0,46 (m, 2H ). LCMS: M H = 910,89 y 912,91; pureza = 93,59 %.
Preparación de ejemplo 116: N-((S)-1-(3-(4-cloro-1-metil-3-(metilsulfonamido)-1H-indazol-7-il)-7-(2-(hidroximetil)fenil)-4-oxo-3,4-dihidroquinazolin-2-il)-2-(3,5-difluorofenil)etil)-2-((3bS,4aR)-3-(difluorometil)-5,5-difluoro-3b,4,4a,5-tetrahidro-1H-ciclopropa[3,4]ciclopenta[1,2-c]pirazol-1-il)acetamida.
El compuesto del título se preparó de acuerdo con el Procedimiento General A usando ácido (2-(hidroximetil)fenil)borónico como pareja de acoplamiento. El experimento obtuvo el compuesto del título, N-((S)-1-(3-(4-cloro-1-metil-3-(metilsulfonamido)-1H-indazol-7-il)-7-(2-(hidroximetil)fenil)-4-oxo-3,4-dihidroquinazolin-2-il)-2-(3,5-difluorofenil)etil)-2-((3bS,4aR)-3-(difluorometil)-5,5-difluoro-3b,4,4a,5-tetrahidro-1H-ciclopropa[3,4]ciclopenta[1,2-c]pirazol-1-il)acetamida. La muestra se analizó utilizando el método C de LCMS: tiempo de retención = 1,34 min.; ion observado = 911,5 (M H). RMN 1H (METANOL-d4, 500 MHz) 58,35 (d, 1H, J = 8,2 Hz), 7,93 (d, 1H, J = 1,3 Hz), 7,7-7,7 (m, 2H), 7,52 (dt, 1H, J = 1,4, 7,5 Hz), 7,47 (dt, 1H, J = 1,4, 7,5 Hz), 7,4-7,4 (m, 1H), 7,33 (d, 1H, J = 7,9 Hz), 7,22 (d, 1H, J = 7,9 Hz), 6,8-6,8 (m, 1H), 6,6-6,6 (m, 2H), 6,69 (t, 2H, J = 54,7 Hz), 4,62 (s, 2H), 4,5-4,6 (m, 2H), 3,65 (s, 3H), 3,5-3,5 (m, 1H), 3,3-3,3 (m, 4H), 3,11 (dd, 1H, J = 9,1, 14,2 Hz), 2,4-2,5 (m, 2H), 1,3-1,4 (m, 1H), 1,0-1,0 (m, 1H)
Preparación de ejemplo 117: N-((S)-1-(3-(4-cloro-1-metil-3-(metilsulfonamido)-1H-indazol-7-il)-7-(4-metoxipirimidin-2-il)-4-oxo-3,4-dihidroquinazolin-2-il)-2-(3,5-difluorofenil)etil)-2-((3bS, 4aR)-3-(difluorometil)-5,5-difluoro-3b, 4,4a, 5-tetrahidro-1H-ciclopropa[3,4]ciclopenta[1,2-c]pirazol-1-il)acetamida.
El compuesto del título se preparó de acuerdo con el Procedimiento General D usando 2-cloro-4-metox¡p¡rim¡d¡na como pareja de acoplamiento. El experimento obtuvo el compuesto del título, N-((S)-1-(3-(4-cloro-1-metil-3-(met¡lsulfonam¡do)-1H-¡ndazol-7-¡l)-7-(4-metox¡p¡r¡m¡d¡n-2-¡l)-4-oxo-3,4-d¡h¡droqu¡nazol¡n-2-¡l)-2-(3,5-d¡fluorofen¡l)etil)-2-((3bS,4aR)-3-(difluorometil)-5,5-d¡fluoro-3b,4,4a,5-tetrah¡dro-1 H-ciclopropa[3,4]ciclopenta[1,2-c]pirazol-1-il)acetam¡da. La muestra se analizó utilizando el método C de LCMS: tiempo de retención = 1,42 min.; ion observado = 913,7 (M H). RMN 1H (METANOL-d4, 500 MHz) ó 8,94 (s, 1H), 8,69 (dd, 1H, J = 1,8, 8,3 Hz), 8,67 (d, 1H, J = 5,7 Hz), 8,40 (d, 1H, J = 8,2 Hz), 7,32 (d, 1H, J = 7,7 Hz), 7,23 (d, 1H, J = 7,7 Hz), 6,92 (d, 1H, J = 5,7 Hz), 6,6-6,8 (m, 4H), 4,5-4,6 (m, 2H), 4,20 (s, 3H), 3,64 (s, 3H), 3,5-3,5 (m, 1H), 3,2-3,3 (m, 4H), 3,1-3,2 (m, 1H), 2,4-2,5 (m, 2H), 1,3-1,4 (m, 1H), 1,0-1,0 (m, 1H).
Preparación de ejemplo 118: N-((S)-1-(3-(4-cloro-1-metil-3-(metilsulfonamido)-1H-indazol-7-il)-4-oxo-7-(piridin-4-il)—3,4-dihidroquinazolin-2-il)-2-(3,5-difluorofenil)etil)-2-((3bS,4aR)-3-(difluorometil)-5,5-difluoro-3b,4,4a,5-tetrahidro-1H-ciclopropa[3,4]ciclopenta[1,2-c]pirazol-1-il)acetamida.
El compuesto del título se preparó de acuerdo con el Procedimiento General D usando 4-bromopiridina como pareja de acoplamiento. El experimento obtuvo el compuesto del título, N-((S)-1-(3-(4-cloro-1-metil-3-(metilsulfonamido)-1H-¡ndazol-7-¡l)-4-oxo-7-(p¡r¡d¡n-4-¡l)-3,4-d¡hidroqu¡nazol¡n-2-¡l)-2-(3,5-d¡fluorofen¡l)et¡l)-2-((3bS,4aR)-3-(d¡fluoromet¡l)-5,5-difluoro-3b,4,4a,5-tetrah¡dro-1H-c¡clopropa[3,4]c¡clopenta[1,2-c]p¡razol-1-¡l)acetam¡da. La muestra se analizó utilizando el método C de LCMS: tiempo de retención = 1,13 min.; ion observado = 882,7 (M H). RMN 1H (METANOL-d4, 500 MHz)ó8,75 (d, 2H, J = 6,3 Hz), 8,44 (d, 1H, J = 8,3 Hz), 8,27 (d, 1H, J = 1,8 Hz), 8,05 (dd, 1H, J = 1,9, 8,2 Hz), 7,92 (d, 2H, J = 5,2 Hz), 7,32 (d, 1H, J = 8,0 Hz), 7,22 (d, 1H, J = 7,7 Hz), 6,80 (tt, 1H, J = 2,3, 9,2 Hz), 6,6-6,7 (m, 2H), 6,69 (br t, 1H, J = 54,7 Hz), 4,9-4,9 (m, 1H), 4,54 (d, 2H, J = 2,1 Hz), 3,64 (s, 3H), 3,5-3,5 (m, 1H), 3,26 (s, 3H), 3,13 (dd, 1H, J = 8,9, 14,0 Hz), 2,43 (ddd, 2H, J = 4,2, 7,7, 11,4 Hz), 1,3-1,4 (m, 1H), 1,0-1,0 (m, 1H)
Preparación de ejemplo 119: N-((S)-1-(3-(4-cloro-1-metil-3-(met¡lsulfonam¡do)-1H-¡ndazol-7-¡l)-7-(2-(et¡lsulfon¡l)fen¡l)-4-oxo-3,4-d¡h¡droqu¡nazolin-2-¡l)-2-(3,5-d¡fluorofen¡l)et¡l)-2-((3bS,4aR)-3-(d¡fluoromet¡l)-5,5-d¡fluoro-3b,4,4a,5-tetrah¡dro-1H-ciclopropa[3,4]c¡clopenta[1,2-c]pirazol-1-¡l)acetam¡da.
El compuesto del título se preparó de acuerdo con el Proced¡m¡ento General D usando 1-bromo-2-(et¡lsulfon¡l)benceno como pareja de acoplamiento. El experimento obtuvo el compuesto del título, N-((S)-1-(3-(4-cloro-1-metil-3-(met¡lsulfonam¡do)-1H-¡ndazol-7-¡l)-7-(2-(et¡lsulfon¡l)fenil)-4-oxo-3,4-d¡h¡droqu¡nazol¡n-2-¡l)-2-(3,5-d¡fluorofen¡l)et¡l)-2((3bS,4aR)-3-(difluorometil)-5,5-difluoro-3b,4,4a,5-tetrahidro-1H-ciclopropa[3,4]ciclopenta[1,2-c]pirazol-1-il)acetamida. La muestra se analizó utilizando el método C de LCMS: tiempo de retención = 1,37 min.; ion observado = 973,7 (M H). RMN 1H (METANOL-d4, 500 MHz) 68,35 (d, 1H, J = 8,1 Hz), 8,23 (dd, 1H, J = 1,2, 8,0 Hz), 7,94 (d, 1H, J = 1,8 Hz), 7,87 (dt, 1H, J = 1,3, 7,5 Hz), 7,78 (dt, 1H, J = 1,5, 7,7 Hz), 7,69 (dd, 1H, J = 1,8, 8,0 Hz), 7,55 (dd, 1H, J = 1,3, 7,6 Hz), 7,32 (d, 1H, J = 7,7 Hz), 7,22 (d, 1H, J = 7,7 Hz), 6,78 (br t, 1H, J = 2,2 Hz), 6,62 (dd, 2H, J = 2,2, 8,2 Hz), 6,69 (t, 1H, J = 54,8 Hz), 4,53 (d, 2H, J = 2,7 Hz), 3,66 (s, 3H), 3,3-3,5 (m, 2H), 3,26 (s, 3H), 3,10 (dd, 1H, J = 9,2, 14,0 Hz), 2,95 (q, 2H, J = 7,5 Hz), 2,4-2,5 (m, 2H), 1,37 (br d, 1H, J = 7,5 Hz), 1,14 (t, 3H, J = 7,5 Hz), 1,0-1,0 (m, 1H)
Preparación de ejemplo 120: N-((S)-1-(3-(4-cloro-1-metil-3-(metilsulfonamido)-1H-indazol-7-il)-7-(2-(isopropilsulfonil)fenil)-4-oxo-3,4-dihidroquinazolin-2-il)-2-(3,5-difluorofenil)etil)-2-((3bS,4aR)-3-(difluorometil)-5,5-difluoro-3b,4,4a,5-tetrahidro-1H-ciclopropa[3,4]ciclopenta[1,2-c]pirazol-1-il)acetamida.
El compuesto del título se preparó de acuerdo con el Procedimiento General D usando 1-bromo-2-(isopropilsulfonil)benceno como pareja de acoplamiento. El experimento obtuvo el compuesto del título, N-((S)-1-(3-(4-cloro-1-metil-3-(metilsulfonamido)-1H-indazol-7-il)-7-(2-(isopropilsulfonil)fenil)-4-oxo-3,4-didroquinazolin-2-il)-2-(3,5-difluorofenil)etil)-2-((3bS,4aR)-3-(difluorometil)-5,5-difluoro-3b,4,4a,5-tetrahidro-1H-ciclopropa[3,4]ciclopenta[1,2-c]pirazol-1-il)acetamida. La muestra se analizó utilizando el método C de LCMS: tiempo de retención = 1,4 min.; ion observado = 987,8 (M H). RMN 1H (METANOL-d4, 500 MHz) 68,33 (d, 1H, J = 8,1 Hz), 8,21 (dd, 1H, J = 1,2, 8,0 Hz), 7,92 (d, 1H, J = 1,8 Hz), 7,9-7,9 (m, 1H), 7,78 (dt, 1H, J = 1,2, 7,7 Hz), 7,7-7,7 (m, 1H), 7,54 (dd, 1H, J = 1,2, 7,5 Hz), 7,32 (d, 1H, J = 7,7 Hz), 7,21 (d, 1H, J = 7,7 Hz), 6,8-6,8 (m, 1H), 6,62 (dd, 2H, J = 2,2, 8,2 Hz), 6,69 (br t, 1H, J = 54,7 Hz), 4,9-4,9 (m, 2H), 4,53 (d, 2H, J = 2,1 Hz), 3,66 (s, 3H), 3,26 (s, 3H), 3,10 (dd, 1H, J = 8,9, 14,0 Hz), 2,9-3,0 (m, 1H), 2,4 2,5 (m, 2H), 1,3-1,4 (m, 1H), 1,16 (d, 3H, J = 5,4Hz), 1,15 (d, 3H, J = 5,4Hz), 1,01 (td, 1H, J = 2,1,3,6 Hz)
Preparación de ejemplo 121: N-((S)-1-(3-(4-cloro-1-metil-3-(metilsulfonamido)-1H-indazol-7-il)-7-(3-(etilsulfonil)fenil)-4-oxo-3,4-dihidroquinazolin-2-il)-2-(3,5-difluorofenil)etil)-2-((3bS,4aR)-3-(difluorometil)-5,5-difluoro-3b,4,4a,5-tetrahidro-1H-ciclopropa[3,4]ciclopenta[1,2-c]pirazol-1-il)acetamida.
El compuesto del título se preparó de acuerdo con el Procedimiento General D usando 1-bromo-3-(etilsulfonil)benceno como pareja de acoplamiento. El experimento obtuvo el compuesto del título, N-((S)-1-(3-(4-cloro-1-metil-3-(metilsulfonamido)-1H-indazol-7-il)-7-(3-(etilsulfonil)fenil)-4-oxo-3,4-dihidroquinazolin-2-il)-2-(3,5-difluorofenil)etil)-2((3bS,4aR)-3-(difluorometil)-5,5-difluoro-3b,4,4a,5-tetrahidro-1H-ciclopropa[3,4]ciclopenta[1,2-c]pirazol-1-il)acetamida. La muestra se analizó utilizando el método C de LCMS: tiempo de retención = 1,35 min.; ion observado = 973,7 (M H). RMN 1H (METANOL-d4, 500 MHz) 68,43 (d, 1H, J = 8,3 Hz), 8,35 (t, 1H, J = 1,6 Hz), 8,22 (d, 1H, J = 7,7 Hz), 8,20 (d, 1H, J = 1,5 Hz), 8,07 (d, 1H, J = 7,7 Hz), 8,02 (dd, 1H, J = 1,8, 8,3 Hz), 7,88 (t, 1H, J = 7,6 Hz), 7,32 (d, 1H, J = 8,0 Hz), 7,23 (d, 1H, J = 7,7 Hz), 6,8-6,8 (m, 1H), 6,63 (dd, 2H, J = 2,2, 8,2 Hz), 6,70 (br t, 1H, J = 54,7 Hz), 4,5-4,6 (m, 3H), 3,64 (s, 3H), 3,5-3,5 (m, 1H), 3,3-3,4 (m, 2H), 3,2-3,3 (m, 3H), 3,12 (dd, 1H, J = 9,2, 14,0 Hz), 2,4-2,5 (m, 2H), 1,3-1,4 (m, 4H), 1,0-1,0 (m, 1H)
Preparación de ejemplo 122: N-((S)-1-(3-(4-cloro-1-metil-3-(metilsulfonamido)-1H-indazol-7-il)-4-oxo-7-(3-(propilsulfonil)fenil)-3,4-dihidroquinazolin-2-il)-2-(3,5-difluorofenil)etil)-2-((3bs,4aR)-3-(difluorometil)-5,5-difluoro-3b,4,4a,5-tetrahidro-1H-ciclopropa[3,4]ciclopenta[1,2-c]pirazol-1-il)acetamida.
El compuesto del título se preparó de acuerdo con el Procedimiento General D usando 1-bromo-3-(propilsulfonil)benceno como pareja de acoplamiento. El experimento obtuvo el compuesto del título, N-((S)-1-(3-(4-cloro-1-metil-3-(metilsulfonamido)-1H-indazol-7-il)-4-oxo-7-(3-(propil sulfonil)fenil)—3,4-dihidroquinazolin-2-il)-2-(3,5-difluorofenil)etil)-2-((3bS,4aR)-3-(difluorometil)-5,5-difluoro-3b,4,4a,5-tetrahidro-1H-ciclopropa[3,4]ciclopenta[1,2-c]pirazol-1-il)acetamida. La muestra se analizó utilizando el método C de LCMS: tiempo de retención = 1,4 min.; ion observado = 987,9 (M H). RMN 1H (METANOL-d4, 500 MHz) 68,43 (br d, 1H, J = 8,0 Hz), 8,35 (s, 1H), 8,2-8,2 (m, 2H), 8,7 (br d, 1H, J = 8,0 Hz), 8,02 (br d, 1H, J = 8,6 Hz), 7,87 (t, 1H, J = 7,8 Hz), 7,32 (br d, 1H, J = 7,2 Hz), 7,23 (br d, 1H, J = 7,5 Hz), 6,6-6,8 (m, 4H), 4,56 (br d, 3H, J = 5,7 Hz), 3,64 (s, 3H), 3,5-3,5 (m, 1H), 3,4-3,4 (m, 1H), 3,2-3,3 (m, 3H), 3,19 (s, 1H), 3,1-3,2 (m, 1H), 2,4-2,5 (m, 2H), 1,8-1,8 (m, 2H), 1,3-1,4 (m, 1H), 1,0-1,1 (m, 4H)
Preparación de ejemplo 123: N-((S)-1-(3-(4-cloro-1-metil-3-(metilsulfonamido)-1H-indazol-7-il)-7-(3-(isopropilsulfonil)fenil)-4-oxo-3,4-dihidroquinazolin-2-il)-2-(3,5-difluorofenil)etil)-2-((3bS,4aR)-3-(difluorometil)-5,5-difluoro-3b,4,4a,5-tetrahidro-1H-ciclopropa[3,4]ciclopenta[1,2-c]pirazol-1-il)acetamida.
El compuesto del título se preparó de acuerdo con el Procedimiento General D usando 1-bromo-3(isopropilsulfonil)benceno como pareja de acoplamiento. El experimento obtuvo el compuesto del título, N-((S)-1-(3-(4-cloro-1-metil-3-(metilsulfonamido)-1H-indazol-7-il)-7-(3-(isopropilsulfonil)fenil)-4-oxo-3,4-dihidroquinazolin-2-il)-2-(3,5-difluorofenil)etil)-2-((3bS,4aR)-3-(difluorometil)-5,5-difluoro-3b,4,4a,5-tetrahidro-1H-ciclopropa[3,4]ciclopenta[1,2-c]pirazol-1-il)acetamida. La muestra se analizó utilizando el método C de LCMS: tiempo de retención = 1,39 min.; ion observado = 987,8 (M H). RMN 1H (METANOL-d4, 500 MHz) ó 8,43 (d, 1H, J = 8,3 Hz), 8,31 (t, 1H, J = 1,6 Hz), 8,23 (d, 1H, J = 7,6 Hz), 8,18 (d, 1H, J = 1,2 Hz), 8,04 (d, 1H, J = 7,8 Hz), 8,01 (dd, 1H, J = 1,9, 8,2 Hz), 7,88 (t, 1H, J = 7,5 Hz), 7,32 (d, 1H, J = 7,7 Hz), 7,23 (d, 1H, J = 7,7 Hz), 6,8-6,8 (m, 1H), 6,63 (dd, 2H, J = 2,2, 8,2 Hz), 6,69 (br t, 1H, J = 54,8 Hz), 4,56 (d, 2H, J = 6,0 Hz), 3,63 (s, 3H), 3,5-3,5 (m, 2H), 3,2-3,3 (m, 3H), 3,19 (t, 1H, J = 1,6Hz), 3,12 (dd, 1H, J = 9,2, 14,0 Hz), 2,4-2,5 (m, 2H), 1,35 (d, 7H, J = 6,9 Hz), 1,0-1,0 (m, 1H)
Preparación de ejemplo 124: N-((S)-1-(3-(4-cloro-1-(2,2-difluoroetil)-3-(metilsulfonamido)-1H-indazol-7-il)-4-oxo-7-(pirimidin-2-il)-3,4-dihidroquinazolin-2-il)-2-(3,5-difluorofenil)etil)-2-((3bS,4aR)-3-(difluorometil)-5,5-difluoro-3b,4,4a,5-tetrahidro-1H-ciclopropa[3,4]ciclopenta[1,2-c]pirazol-1-il)acetamida.
El compuesto del título se preparó de acuerdo con el Procedimiento General I usando 2-cloropirimidina como pareja de acoplamiento. El experimento obtuvo el compuesto del título, N-((S)-1-(3-(4-cloro-1-(2,2-difluoroetil)-3-(metilsulfonamido)-1H-indazol-7-il)-4-oxo-7-(pirimidin-2-il)-3,4-dihidroquinazolin-2-il)-2-(3,5-difluorofenil)etil)-2-((3bS,4aR)-3-(difluorometil)-5,5-difluoro-3b,4,4a,5-tetrahidro-1H-ciclopropa[3,4]ciclopenta[1,2-c]pirazol-1-il)acetamida. La muestra se analizó utilizando el método C de LCMS: tiempo de retención = 1,37 min.; ion observado = 933,2 (M H). RMN 1H (METANOL-d4, 500 MHz) ó 9,01 (d, 2H, J = 5,1 Hz), 8,95 (d, 1H, J = 1,5 Hz), 8,71 (dd, 1H, J = 1,8, 8,3 Hz), 8,40 (d, 1H, J = 8,2 Hz), 7,52 (t, 1H, J = 4,9 Hz), 7,39 (d, 1H, J = 8,3 Hz), 7,30 (d, 1H, J = 8,0 Hz), 6,5-6,8 (m, 4H), 6,04 (br d, 1H, J = 8,3 Hz), 6,04 (t, 1H, J = 55,3 Hz), 4,78 (dd, 1H, J = 4,8, 9,2 Hz), 4,38 (br s, 1H), 3,98 (br s, 1H), 3,4-3,5 (m, 2H), 3,2-3,3 (m, 3H), 3,10 (dd, 1H, J = 9,4, 14,2 Hz), 2,4-2,5 (m, 2H), 1,3-1,4 (m, 1H), 1,0-1,0 (m, 1H)
Preparación de ejemplo 125: N-((S)-1-(3-(4-cloro-1-(2,2-difluoroetil)-3-(metilsulfonamido)-1H-indazol-7-il)-7-(3-metilpirazin-2-il)-4-oxo-3,4-dihidroquinazolin-2-il)-2-(3,5-difluorofenil)etil)-2-((3bS,4aR)-3-(difluorometil)-5,5-difluoro-3b,4,4a,5-tetrahidro-1H-ciclopropa[3,4]ciclopenta[1,2-c]pirazol-1-il)acetamida.
El compuesto del título se preparó de acuerdo con el Procedimiento General I usando 2-cloro-3-metilpirazina como pareja de acoplamiento. El experimento obtuvo el compuesto del título, N-((S)-1-(3-(4-cloro-1-(2,2-difluoroetil)-3-(metil sulfonamido)-1 H-indazol-7-il)-7-(3-metilpirazin-2-il)-4-oxo-3,4-dihidroquinazolin-2-il)-2-(3,5-difluorofenil)etil)-2-((3bS,4aR)-3-(difluorometil)-5,5-difluoro-3b,4,4a,5-tetrahidro-1H-ciclopropa[3,4]ciclopenta[1,2-c]pirazol-1-il)acetamida.
La muestra se analizó utilizando el método C de LCMS: tiempo de retención = 1,32 min.; ion observado = 947,2 (M H). RMN 1H (METANOL-d4, 500 MHz) ó 8,65 (s, 1H), 8,63 (d, 1H, J = 2,5 Hz), 8,43 (d, 1H, J = 7,7 Hz), 8,12 (d, 1H, J = 2,1 Hz), 7,91 (dd, 1H, J = 1,8, 8,3 Hz), 7,40 (d, 1H, J = 8,0 Hz), 7,31 (d, 1H, J = 7,7 Hz), 6,6-6,8 (m, 4H), 5,9-6,2 (m, 1H), 4,77 (dd, 1H, J = 4,8, 9,2 Hz), 4,62 (q, 2H, J = 16,4 Hz), 4,40 (br dd, 1H, J = 4,2, 15,2 Hz), 3,9-4,0 (m, 1H), 3,4-3,5 (m, 1H), 3,3-3,3 (m, 3H), 3,09 (dd, 1H, J = 9,4, 14,2 Hz), 2,73 (s, 3H), 2,4-2,5 (m, 2H), 1,3-1,4 (m, 1H), 1,0-1,0 (m, 1H)
Preparación de ejemplo 126: N-((S)-1-(3-(4-cloro-3-(ciclopropanosulfonamido)-1-(2,2-difluoroetil)-1H-indazol-7-il)-7-(3-metilpirazin-2-il)-4-oxo-3,4-dihidroquinazolin-2-il)-2-(3,5-difluorofenil)etil)-2-((3bS,4aR)-3-(difluorometil)-5,5-difluoro-3b,4,4a,5-tetrahidro-1H-ciclopropa[3,4]ciclopenta[1,2-c]pirazol-1-il)acetamida.
El compuesto del título se preparó de acuerdo con el Procedimiento General K usando 2-cloro-3-metilpirazina como pareja de acoplamiento. El experimento obtuvo el compuesto del título, N-((S)-1-(3-(4-cloro-3-(ciclopropanosulfonamido)-1-(2,2-difluoroetil)-1 H-indazol-7-il)-7-(3-metilpirazin-2-il)-4-oxo-3,4-dihidroquinazolin-2-il)-2-(3,5-difluorofenil)etil)-2-((3bS,4aR)-3-(difluorometil)-5,5-difluoro-3b,4,4a,5-tetrahidro-1H-ciclopropa[3,4]ciclopenta[1,2-c]pirazol-1-il)acetamida. La muestra se analizó utilizando el método de LCMS E: tiempo de retención = 1,75 min.; ion observado = 973,4 (M H). RMN 1H (METANOL-d4, 500 MHz) ó 8,65 (s, 1H), 8,63 (d, 1H, J = 2,6 Hz), 8,43 (d, 1H, J = 7,7 Hz), 8,12 (d, 1H, J = 1,8 Hz), 7,91 (dd, 1H, J = 1,8, 8,3 Hz), 7,41 (d, 1H, J = 8,0 Hz), 7,32 (d, 1H, J = 8,0 Hz), 6,8-6,8 (m, 1H), 6,69 (t, 1H, J = 54,8 Hz), 6,5 6,6 (m, 2H), 6,06 (tt, 1H, J = 4,2, 55,3 Hz), 4,76 (dd, 1H, J = 4,8, 9,5 Hz), 4,67 (d, 1H, J = 16,4 Hz), 4,60 (d, 1H, J = 16,4 Hz), 4,4-4,5 (m, 1H), 3,9-4,0 (m, 1H), 3,43 (dd, 1H, J = 4,8, 14,0 Hz), 3,08 (dd, 1H, J = 9,5, 14,0 Hz), 2,92 (tt, 1H, J = 4,8, 8,0 Hz), 2,73 (s, 3H), 2,4-2,5 (m, 2H), 1,3-1,4 (m, 1H), 1,1-1,2 (m, 2H), 1,0-1,0 (m, 3H)
Preparación de ejemplo 127: N-((S)-1-(3-(4-cloro-3-(ciclopropanosulfonamido)-1-(2,2-difluoroetil)-1H-indazol-7-il)-4-oxo-7-(pirimidin-2-il)—3,4-dihidroquinazolin-2-il)-2-(3,5-difluorofenil)etil)-2-((3bS,4aR)—3-(difluorometil)-5,5-difluoro—3b,4,4a,5-tetrahidro-1H-ciclopropa[3,4]ciclopenta[1,2-c]pirazol-1-il)acetamida.
El compuesto del título se preparó de acuerdo con el Procedimiento General J usando 2-cloropirimidina como pareja de acoplamiento. El experimento obtuvo el compuesto del título, N-((S)-1-(3-(4-cloro-3-(ciclopropanosulfonamido)-1-(2,2-difluoroetil)-1 H-indazol-7-il)-4-oxo-7-(pirimidin-2-il)-3,4-dihidroquinazolin-2-il)-2-(3,5-difluorofenil)etil)-2-((3bS,4aR)-3-(difluorometil)-5,5-difluoro-3b,4,4a,5-tetrahidro-1 H-ciclopropa[3,4]ciclopenta[1,2-c]pirazol-1-il)acetamida. La muestra se analizó utilizando el método de LCMS E: tiempo de retención = 1,81 min.; ion observado = 959,4 (M H). RMN 1H (METANOL-d4, 500 MHz) ó 9,01 (d, 2H, J = 5,1 Hz), 8,96 (d, 1H, J = 1,2 Hz), 8,71 (dd, 1H, J = 1,5, 8,3 Hz), 8,41 (d, 1H, J = 8,3 Hz), 7,52 (t, 1H, J = 4,9 Hz), 7,40 (d, 1H, J = 7,5 Hz), 7,31 (d, 1H, J = 8,0 Hz), 6,8-6,8 (m, 1H), 6,70 (br t, 1H, J = 54,7 Hz), 6,5-6,6 (m, 2H), 6,04 (br d, 1H, J = 8,3 Hz), 6,04 (t, 1H, J = 55,4 Hz), 4,78 (dd, 1H, J = 4,6, 9,4 Hz), 4,69 (d, 1H, J = 16,4 Hz), 4,61 (d, 1H, J = 16,4 Hz), 4,3-4,5 (m, 1H), 3,4-3,5 (m, 1H), 3,09 (dd, 1H, J = 9,4, 14,2 Hz), 2,9-2,9 (m, 1H), 2,4-2,5 (m, 2H), 1,3-1,4 (m, 1H), 1,1-1,2 (m, 2H), 0,9-1,0 (m, 3H)
Preparación de ejemplo 128: N-((S)-1-(3-(4-cloro-1-(2,2-difluoroetil)-3-(metilsulfonamido)-1H-indazol-7-il)-7-(4,6-dimetilpirimidin-2-il)-4-oxo—3,4-dihidroquinazolin-2-il)-2-(3,5-difluorofenil)etil)-2-((3bS,4aR)—3-(difluorometil)-5,5-difluoro— 3b,4,4a,5-tetrahidro-1H-ciclopropa[3,4]ciclopenta[1,2-c]pirazol-1-il)acetamida.
El compuesto del título se preparó de acuerdo con el Procedimiento General I usando 2-cloro-4,6-dimetilpirimidina como pareja de acoplamiento. El experimento obtuvo el compuesto del título, N-((S)-1-(3-(4-cloro-1-(2,2-difluoroetil)-3-(metilsulfonamido)-1H-indazol-7-il)-7-(4,6-dimetilpirimidin-2-il)-4-oxo-3,4-dihidroquinazolin-2-il)-2-(3,5-difluorofenil)etil)-2-((3bS,4aR)-3-(difluorometil)-5,5-difluoro-3b,4,4a,5-tetrahidro-1H-ciclopropa[3,4]ciclopenta[1,2-c]pirazol-1-il)acetamida. La muestra se analizó utilizando el método de LCMS E: tiempo de retención = 1,5 min.; ion observado = 961,4 (M H). RMN 1H (METANOL-d4, 500 MHz) ó 8,91 (d, 1H, J = 1,5 Hz), 8,68 (dd, 1H, J = 1,8, 8,3 Hz), 8,38 (d, 1H, J = 8,3 Hz), 7,38 (d, 1H, J = 7,7 Hz),13-13(m, 2H), 6,8-6,8 (m, 1H), 6,71 (t, 1H, J = 54,8 Hz), 6,58 (br dd, 2H, J = 2,1, 8,0 Hz), 6,16 (s, 1H), 6,04 (br d, 1H, J = 8,3 Hz), 6,04 (t, 1H, J = 55,3 Hz), 5,92 (s, 1H), 4,7-4,8 (m, 1H), 4,3-4,5 (m, 1H), 3,9-4,0 (m, 1H), 3,4 3,5 (m, 1H), 3,2-3,3 (m, 3H), 3,09 (dd, 1H, J = 9,2, 14,0 Hz), 2,64 (s, 6H), 2,5-2,5 (m, 1H), 1,36 (dt, 1H, J = 6,4, 7,2 Hz), 1,0-1,0 (m, 1H)
Preparación de ejemplo 129: N-((S)-1-(3-(4-cloro-3-(ciclopropanosulfonamido)-1-(2,2-difluoroetil)-1H-indazol-7-il)-7-(4,6-dimetilpirimidin-2-il)-4-oxo-3,4-dihidroquinazolin-2-il)-2-(3,5-difluorofenil)etil)-2-((3bS,4aR)-3-(difluorometil)-5,5-difluoro-3b,4,4a,5-tetrahidro-1H-ciclopropa[3,4]ciclopenta[1,2-c]pirazol-1-il)acetamida.
El compuesto del título se preparó de acuerdo con el Procedimiento General J usando 2-cloro-4,6-dimetilpirimidina como pareja de acoplamiento. El experimento obtuvo el compuesto del título, N-((S)-1-(3-(4-cloro-3-(ciclopropanosulfonamido)-1-(2,2-difluoroetil)-1H-indazol-7-il)-7-(4,6-dimetilpirimidin-2-il)-4-oxo-3,4-dihidroquinazolin-2-il)-2-(3,5-difluorofenil)etil)-2-((3bS,4aR)-3-(difluorometil)-5,5-difluoro-3b,4,4a,5-tetrahidro-1H-ciclopropa[3,4]ciclopenta[1,2-c]pirazol-1-il)acetamida. La muestra se analizó utilizando el método de LCMS E: tiempo de retención = 1,53 min.; ion observado = 987,4 (M H). RMN 1H (METANOL-d4, 500 MHz)ó8,92 (d, 1H, J = 1,2 Hz), 8,68 (dd, 1H, J = 1,8, 8,3 Hz), 8,38 (d, 1H, J = 8,3 Hz), 7,40 (br d, 1H, J = 8,3 Hz), 7,30 (d, 2H, J = 7,1 Hz), 7,29 (s, 1H), 6,5-6,8 (m, 4H), 5,9-6,2 (m, 1H), 4,9-4,9 (m, 1H), 4,78 (dd, 1H, J = 4,8, 9,2 Hz), 4,3-4,4 (m, 1H), 3,9-4,0 (m, 1H), 3,4-3,5 (m, 1H), 3,08 (dd, 1H, J = 9,4, 14,2 Hz), 2,92 (tt, 1H, J = 4,8, 8,0 Hz), 2,64 (s, 6H), 2,4-2,5 (m, 2H), 1,36 (td, 1H, J = 6,6, 7,9 Hz), 1,1-1,2 (m, 2H), 0,9-1,1 (m, 3H)
Preparación representativa del Ejemplo 130: N-((S)-1-(3-(4-cloro-1-metil-3-(metilsulfonamido)-1H-indazol-7-il)-7-(2-metilpirimidin-5-il)-4-oxo-3,4-dihidroquinazolin-2-il)-2-(3,5-difluorofenil)etil)-2-((3bS,4aR)-3-(difluorometil)-5,5-difluoro-3b,4,4a,5-tetrahidro-1H-ciclopropa[3,4]ciclopenta[1,2-c]pirazol-1-il)acetamida.
El compuesto del título se preparó de acuerdo con el Procedimiento General D usando 5-bromo-2-metilpirimidina como pareja de acoplamiento. El experimento obtuvo el compuesto del título, N-((S)-1-(3-(4-cloro-1-metil-3-(metilsulfonamido)-1H-indazol-7-il)-7-(2-metilpirimidin-5-il)-4-oxo-3,4-dihidroquinazolin-2-il)-2-(3,5-difluorofenil)etil)-2-((3bS,4aR)-3-(difluorometil)-5,5-difluoro-3b,4,4a,5-tetrahidro-1 H-ciclopropa[3,4]ciclopenta[1,2-c]pirazol-1-il)acetamida. La muestra se analizó utilizando el método C de LCMS: tiempo de retención = 1,28 min.; ion observado = 897,4 (M H). RMN 1H (METANOL-d4, 500 MHz) ó 9,17 (s, 2H), 8,44 (d, 1H, J = 8,3 Hz), 8,23 (d, 1H, J = 1,5 Hz), 8,02 (dd, 1H, J = 1,8, 8,3 Hz), 7,31 (d, 1H, J = 7,7 Hz), 7,22 (d, 1H, J = 7,7 Hz), 6,8-6,8 (m, 1H), 6,64 (dd, 2H, J = 2,2, 8,2 Hz), 6,70 (br t, 1H, J = 54,7 Hz), 4,8-4,9 (m, 1H), 4,53 (d, 2H, J = 1,5 Hz), 3,63 (s, 3H), 3,5-3,5 (m, 1H), 3,2-3,3 (m, 3H), 3,1-3,2 (m, 1H), 2,83 (s, 3H), 2,43 (dt, 2H, J = 4,0, 7,5 Hz), 1,3-1,4 (m, 1H), 1,0-1,0 (m, 1H).
Preparación de ejemplo 131: N-((S)-1-(3-(4-cloro-1-metil-3-(metilsulfonamido)-1H-indazol-7-il)-7-(4-metoxi-6-metilpirimidin-2-il)-4-oxo-3,4-dihidroquinazolin-2-il)-2-(3,5-difluorofenil)etil)-2-((3bS,4aR)-3-(difluorometil)-5,5-difluoro-3b,4,4a,5-tetrahidro-1H-ciclopropa[3,4]ciclopenta[1,2-c]pirazol-1-il)acetamida.
El compuesto del título se preparó de acuerdo con el Procedimiento General D usando 2-cloro-4-metoxi-6-metilpirimidina como pareja de acoplamiento. El experimento obtuvo el compuesto del título, N-((S)-1-(3-(4-cloro-1-metil-3-(metilsulfonamido)-1H-indazol-7-il)-7-(4-metoxi-6-metilpirimidin-2-il)-4-oxo-3,4-dihidroquinazolin-2-il)-2-(3,5-difluorofenil)etil)-2-((3bS,4aR)-3-(difluorometil)-5,5-difluoro-3b,4,4a,5-tetrahidro-1H-ciclopropa[3,4]ciclopenta[1,2-c]pirazol-1-il)acetamida. La muestra se analizó utilizando el método de LCMS F: tiempo de retención = 1,51 min.; ion observado = 927,5 (M H). RMN 1H (METANOL-d4, 500 MHz) Desplazamiento 8,94 (s, 1H), 8,69 (dd, 1H, J = 1,5, 8,3 Hz), 8,39 (d, 1H, J = 8,3 Hz), 7,31 (d, 1H, J = 7,7 Hz), 7,23 (d, 1H, J = 7,7 Hz), 6,63 (br d, 5H, J = 2,1 Hz), 4,56 (d, 2H, J = 5,4 Hz), 4,17 (s, 3H), 3,64 (s, 3H), 3,4-3,5 (m, 1H), 3,25 (s, 3H), 3,13 (dd, 1H, J = 9,2, 14,0 Hz), 2,68 (s, 1H), 2,59 (s, 3H), 2,4-2,5 (m, 2H), 1,3-1,4 (m, 1H), 1,0-1,0 (m, 1H)
Preparación de ejemplo 132: N-((S)-1-(3-(4-cloro-1-metil-3-(metilsulfonamido)-1H-indazol-7-il)-7-(4-metilpirimidin-2-il)-4-oxo-3,4-dihidroquinazolin-2-il)-2-(3,5-difluorofenil)etil)-2-((3bS,4aR)-3-(difluorometil)-5,5-difluoro-3b,4,4a,5-tetrahidro-1H-ciclopropa[3,4]ciclopenta[1,2-c]pirazol-1-il)acetamida.
El compuesto del título se preparó de acuerdo con el Procedimiento General D usando 2-cloro-4-metilpirimidina como pareja de acoplamiento. El experimento obtuvo el compuesto del título, N-((S)-1-3-(4-cloro-1-metil-3-(metilsulfonamido)-1H-indazol-7-il)-7-(4-metilpirimidin-2-il)-4-oxo-3,4-dihidroquinazolin-2-il)-2-(3,5-difluorofenil)etil)-2-((3bS,4aR)-3-(difluorometil)-5,5-difluoro-3b,4,4a,5-tetrahidro-1 H-ciclopropa[3,4]ciclopenta[1,2-c]pirazol-1-il)acetamida. La muestra se analizó utilizando el método de LCMS F: tiempo de retención = 1,41 min.; ion observado = 897,4 (M H). RMN 1H (METANOL-d4, 500 MHz) Desplazamiento 8,91 (d, 1H, J = 1,2 Hz), 8,80 (d, 1H, J = 5,1 Hz), 8,67 (dd, 1H, J = 1,8, 8,3 Hz), 8,38 (d, 1H, J = 8,3 Hz), 7,38 (d, 1H, J = 5,7 Hz), 7,30 (d, 1H, J = 7,7 Hz), 7,21 (d, 1H, J = 8,0 Hz), 6,7-6,8 (m, 1H), 6,62 (dd, 2H, J = 2,2, 8,2 Hz), 6,68 (br t, 1H, J = 54,7 Hz), 4,9-4,9 (m, 1H), 4,53 (d, 2H, J = 4,2 Hz), 3,6-3,7 (m, 3H), 3,49 (dd, 1H, J = 5,1, 14,0 Hz), 3,24 (s, 3H), 3,11 (dd, 1H, J = 9,2, 14,0 Hz), 2,67 (s, 3H), 2,4-2,5 (m, 2H), 1,34 (br dd, 1H, J = 1,3, 7,0 Hz), 1,0-1,0 (m, 1H)
Preparación de ejemplo 133: N-((S)-1-(3-(4-cloro-3-(ciclopropanosulfonamido)-1-(2,2-difluoroetil)-1H-indazol-7-il)-7-(2-fluorofenil)-4-oxo-3,4-dihidroquinazolin-2-il)-2-(3,5-difluorofenil)etil)-2-(3-ciclopropil-1H-pirazol-1-il)propanamida
A una solución de (S)-N-(7-(2-(1-amino-2-(3,5-difluorofenil)etil)-7-(2-fluorofenil)-4-oxoquinazolin-3(4H)-il)-4-cloro-1-(2,2-difluoroetil)-1H-indazol-3-il)ciclopropanosulfonamida (20 mg, 0,027 mmol), ácido 2-(3-ciclopropil-1H-pirazol-1-il)propanoico (4,94 mg, 0,027 mmol, enantiómero individual desconocido) y HOBt (1,678 mg, 10,95 pmol) en N,N-dimetilformamida (DMF) (10 mL), se le adicionó N-metilmorfolina (3,01 pl, 0,027 mmol) y clorhidrato de N-(3-dimetilaminopropil)-N'-etilcarbodiimida (9,45 mg, 0,049 mmol) a 27 °C. La mezcla de reacción se agitó a 27 °C durante 16 h. El progreso de la reacción se monitoreó por TLC (SiO2, EtOAc/Pet al 30 %. Rf = 0,2). La mezcla de reacción se diluyó con EtOAc (30 mL) y se lavó con agua (3x50 mL). La capa orgánica se secó sobre sulfato de sodio anhidro, se filtró y concentró bajo presión reducida para obtener el producto crudo como un sólido blanquecino. El proceso anterior se repitió y ambos lotes se mezclaron antes de la purificación por HPLC. La muestra cruda se purificó por HPLC bajo las siguientes condiciones: FASE MÓVIL A: Bicarbonato de amonio 0,01M (ac); FASE MÓVIL B: Acetonitrilo; Columna: YMC C18 (150 x 25 mm), 10|j; Método (A:B) = 30:70(isocrático); Flujo: 25 ml/Min; Muestra disuelta en MeCN+THF+Agua; Temperatura: Ambiente. Las fracciones puras se agruparon y luego se liofilizaron para obtener N-((S)-1-(3-(4-cloro-3-(ciclopropanosulfonamido)-1-(2,2-difluoroetil)-1H-indazol-7-il)-7-(2-fluorofenil)-4-oxo-3,4-dihidroquinazolin-2-il)-2-(3,5-difluorofenil)etil)-2-(3-ciclopropil-1H-pirazol-1-il)propanamida (19 mg, rendimiento = 48 %, sólido blanquecino). RMN 1H (400 MHz, METANOL-d4) 6 = 8,35-8,32 (m, 1H), 8,04 (t,J =1,4 Hz, 1H), 7,86-7,82 (m, 1H), 7,70-7,64 (m, 1H), 7,51 (ddt,J =1,8, 5,0, 7,8 Hz, 1H), 7,41-7,27 (m, 5H), 6,76-6,69 (m, 1H), 6,56-6,51 (m, 2H), 6,15-5,93 (m, 2H), 4,80-4,78 (m, 1H), 4,66-4,60 (m, 1H), 4,21-4,12 (m, 1H), 3,95-3,84 (m, 1H), 3,38-3,33 (m, 1H), 3,05-2,94 (m, 2H), 1,91-1,84 (m, 1H), 1,43 1,38 (m, 3H), 1,18-1,13 (m, 2H), 1,05-0,99 (m, 2H), 0,87-0,81 (m, 2H), 0,67-0,62 (m, 2H), LCMS: RT = 2,99 minutos, MH+ = 891,21, pureza = 99,08 %, pureza de HPLC quiral = 99,48 %). Estereoquímica: Enantiómero individual desconocido. Específicamente, no se ha determinado la estereoquímica del alfa-metilo, pero se sabe que es lo contrario del Ejemplo 138, y se dibuja distinto del Ejemplo 138 para comunicar esta diferencia. Todas las demás estereoquímicas son conocidas y son como se indicó anteriormente.
Preparación de ejemplo 134: (S)-N-(1-(3-(4-cloro-3-(ciclopropanosulfonamido)-1-(2,2-difluoroetil)-1H-indazol-7-il)-7-(2-fluorofenil)-4-oxo-3,4-dihidroquinazolin-2-il)-2-(3,5-difluorofenil)etil)-2-(3-ciclopropil-1H-pirazol-1-il)acetamida
A una solución de (S)-N-(7-(2-(1-amino-2-(3,5-difluorofenil)etil)-7-(2-fluorofenil)-4-oxoquinazolin-3(4H)-il)-4-cloro-1-(2,2-difluoroetil)-1H-indazol-3-il)ciclopropanosulfonamida (50 mg, 0,068 mmol), ácido 2-(3-ciclopropil-1H-pirazol-1-il)acético (11,41 mg, 0,068 mmol) y HOBt (5,24 mg, 0,034 mmol) en N,N-dimetilformamida (DMF) (3 mL) se le adicionó N-metilmorfolina (7,55 jl, 1, 0,068 mmol) y clorhidrato de N-(3-dimetilaminopropil)-N-etilcarbodiimida (23,62 mg, 0,123 mmol) a 27 °C. La mezcla de reacción se agitó a 27 °C durante 16 h. El progreso de la reacción se monitoreó por TLC (SiO2, EtOAc/Pet al 50 %. Rf = 0,2). La mezcla de reacción se diluyó con EtOAc (30 mL) y se lavó con agua (3 x 50 mL). La capa orgánica se secó sobre sulfato de sodio anhidro, se filtró y concentró bajo presión reducida para obtener el producto crudo como un sólido blanquecino. El material crudo se purificó por cromatografía en gel de sílice (columna de gel de sílice de 4 g) eluida en acetato de etilo al 30-35 % y éter de petróleo. Las fracciones que contienen el producto se recolectaron y se concentraron bajo presión reducida para obtener (S)-N-(1-(3-(4-cloro-3-(ciclopropanosulfonamido)-1-(2,2-difluoroetil)-1H-indazol-7-il)-7-(2-fluorofenil)-4-oxo-3,4-dihidroquinazolin-2-il)-2-(3,5-difluorofenil)etil)-2-(3-ciclopropil-1H-pirazol-1-il)acetamida (25 mg, rendimiento = 41 %, sólido blanquecino). R<m>N 1H (400 MHz, METANOL-d4) 6 = 8,37-8,33 (m, 1H), 8,10-8,5 (m, 1H), 7,88-7,82 (m, 1H), 7,72-7,67 (m, 1H), 7,54-7,49 (m, 1H), 7,40-7,25 (m, 5H), 6,79-6,72 (m, 1H), 6,59-6,52 (m, 2H), 6,14-5,94 (m, 2H), 4,83 (br s, 1H), 4,52-4,47 (m, 2H), 4,34-4,27 (m, 1H), 4,00-3,92 (m, 1H), 3,43-3,39 (m, 1H), 3,08-3,02 (m, 1H), 2,96-2,91 (m, 1H), 1,89-1,82 (m, 1H), 1,17-1,11 (m, 2H), 1,03-0,97 (m, 2H), 0,87-0,81 (m, 2H), 0,66 0,61 (m, 2H), LCMS: RT = 2,88mins, MH+ = 877,51, Pureza = 98,37 %, Pureza de HPLC Quiral = 99,10 %.
Preparación de ejemplo 135: (S)-N-(1-(3-(4-cloro-3-(ciclopropanosulfonamido)-1-(2,2-difluoroetil)-1H-indazol-7-il)-7-(2-fluorofenil)-4-oxo-3,4-dihidroquinazolin-2-il)-2-(3,5-difluorofenil)etil)-2-(3-isopropil-1H-pirazol-1-il)acetamida
A una solución de (S)-N-(7-(2-(1-amino-2-(3,5-difluorofenil)etil)-7-(2-fluorofenil)-4-oxoquinazolin-3(4H)-il)-4-cloro-1-(2,2-difluoroetil)-1H-indazol-3-il)ciclopropanosulfonamida (80 mg, 0,110 mmol), ácido 2-(3-isopropil-1H-pirazol-1-il)acético (18,57 mg, 0,110 mmol) y HOBt (8,39 mg, 0,055 mmol) en N,N-dimetilformamida (D<m>F) (10 mL) se le adicionó N-metilmorfolina (0,012 mL, 0,110 mmol) y clorhidrato de N-(3-dimetilaminopropil)-N'-etilcarbodiimida (37,8 mg, 0,197 mmol) a 27 °C. La mezcla de reacción se agitó a 27 °C durante 16 h. El progreso de la reacción se monitoreó por TLC (SiO2, EtOAc/Pet al 50 %. Rf = 0,3). La mezcla de reacción se diluyó con EtOAc (30 mL) y se lavó con agua (3x50 mL). La capa orgánica se secó sobre sulfato de sodio anhidro, se filtró y concentró bajo presión reducida para obtener el producto crudo como un sólido blanquecino. El producto crudo se purificó por cromatografía en gel de sílice (columna de gel de sílice de 4 g) eluida a 30-35%de acetato de etilo y éter de petróleo. Las fracciones que contienen el producto se recolectaron y se concentraron bajo presión reducida para obtener (S)-N-(1-(3-(4-cloro-3-(ciclopropanosulfonamido)-1-(2,2-difluoroetil)-1 H-indazol-7-il)-7-(2-fluorofenil)-4-oxo—3,4-dihidroquinazolin-2-il)-2-(3,5-difluorofenil)etil)-2-(3-isopropil-1 H-pirazol-1-il)acetamida (48 mg, rendimiento = 49 % , sólido blanquecino). r Mn 1H (400 MHz, DMSO-d6) 5=10,02-9,97 (m, 1H), 8,93-8,86 (m, 1H), 8,33-8,28 (m, 1H), 8,01-7,96 (m, 1H), 7,89-7,83 (m, 1H), 7,77-7,70 (m, 2H), 7,62-7,49 (m, 2H), 7,46 7,38 (m, 2H), 7,34-7,30 (m, 1H), 7,06-6,96 (m, 1H), 6,68-6,62 (m, 2H), 6,30-6,12 (m, 1H), 6,03-5,94 (m, 1H), 4,60-4,51 (m, 1H), 4,46-4,42 (m, 2H), 4,39-4,31 (m, 1H), 4,04-3,92 (m, 1H), 3,42-3,35 (m, 1H), 3,06-2,97 (m, 1H), 2,92-2,85 (m, 1H), 2,79-2,72 (m, 1H), 1,08 (d,J =6,8 Hz, 6H), 1,03-0,93 (m, 4H), LCMS: RT = 2,98 minutos, MH+ = 879,26, pureza = 98,85 %, pureza de HPLC quiral = 97,41 %.
Preparación de ejemplo 136: (S)-2-(3,5-bis(difluorometil)-1H-pirazol-1-il)-N-(1-(3-(4-cloro-3-(ciclopropanosulfonamido)-1-(2,2-d ifluoroetil)-1 H-indazol-7-il)-7-(2-fluorofenil)-4-oxo—3,4-dihidroquinazolin-2-il)-2-(3,5-difluorofenil)etil)acetamida
A una solución de (S)-N-(7-(2-(1-amino-2-(3,5-difluorofenil)etil)-7-(2-fluorofenil)-4-oxoquinazolin-3(4H)-il)-4-cloro-1-(2,2-difluoroetil)-1H-indazol-3-il)ciclopropanosulfonamida (80 mg, 0,110 mmol), ácido 2-(3,5-bis(difluorometil)-1 H-pirazol-1 -il)acético (25,06 mg, 0,110 mmol) y HOBt (6,71 mg, 0,044 mmol) en N,N-dimetilformamida (DMF) (10 mL) se le adicionó N-metilmorfolina (0,012 mL, 0,110 mmol) y clorhidrato de N-(3-dimetilaminopropil)-N'-etilcarbodiimida (37,8 mg, 0,197 mmol) a 27 °C. La mezcla de reacción se agitó a 27 °C durante 16 h. El progreso de la reacción se monitoreó por TLC (SiO2, EtOAc/Pet al 50 %. Rf = 0,3). La mezcla de reacción se diluyó con EtOAc (30 mL) y se lavó con agua (3x50 mL). La capa orgánica se secó sobre sulfato de sodio anhidro, se filtró y concentró bajo presión reducida para obtener el producto crudo como un sólido blanquecino. El producto crudo se purificó por cromatografía en gel de sílice (columna de gel de sílice de 4 g) eluida a 30-35%de acetato de etilo y éter de petróleo. Las fracciones que contienen el producto se recolectaron y se concentraron bajo presión reducida para obtener (S)-2-(3,5-bis(difluorometil)-1H-pirazol-1-il)-N-(1-(3-(4-cloro-3-(ciclopropanosulfonamido)-1-(2,2-difluoroetil)-1H-indazol-7-il)-7-(2-fluorofenil)-4-oxo-3,4-dihidroquinazolin-2-il)-2-(3,5-difluorofenil)etil)acetamida (45 mg, rendimiento = 44 %, sólido blanquecino). RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6)5 =9,98-9,94 (m, 1H), 9,31-9,26 (m, 1H), 8,31 (d,J =8,3 Hz, 1H), 8,02-7,99 (m, 1H), 7,89-7,83 (m, 1H), 7,78-7,71 (m, 2H), 7,59-7,51 (m, 2H), 7,47-7,40 (m, 2H), 7,11-6,97 (m, 2H), 6,91-6,74 (m, 2H), 6,66-6,57 (m, 2H), 6,26-6,06 (m, 1H), 4,97 4,81 (m, 2H), 4,49-4,41 (m, 1H), 4,34-4,22 (m, 1H), 4,06-3,95 (m, 1H), 3,43-3,35 (m, 1H), 3,07-2,99 (m, 1H), 2,90-2,82 (m, 1H), 1,00-0,88 (m, 4H), LCMS: RT = 2,85mins, MH+ = 937,21, Pureza = 99,21 %, Pureza de HPLC Quiral = 98,38 %.
Preparación de ejemplo 137: (S)-N-(1-(3-(4-cloro-3-(ciclopropanosulfonamido)-1-(2,2-difluoroetil)-1H-indazol-7-il)-7-(2-fluorofenil)-4-oxo-3,4-dihidroquinazolin-2-il)-2-(3,5-difluorofenil)etil)-2-(3-(difluorometil)-5-metil-1H-pirazol-1-il)acetamida
A una solución de (S)-N-(7-(2-(1-amino-2-(3,5-difluorofenil)etil)-7-(2-fluorofenil)-4-oxoquinazolin-3(4H)-il)-4-cloro-1-(2,2-difluoroetil)-1H-indazol-3-il)ciclopropano sulfonamida (80 mg, 0,110 mmol), ácido 2-(3-(difluorometil)-5-metil-1H-pirazol-1-il)acético (22,08 mg, 0,110 mmol) y HOBt (6,71 mg, 0,044 mmol) en N,N-dimetilformamida (DMF) (10 mL) se adicionó N-metilmorfolina (0,012 mL, 0,110 mmol) y clorhidrato de N-(3-dimetilaminopropil)-N'-etilcarbodiimida (37,8 mg, 0,197 mmol) a 27 °C. La mezcla de reacción se agitó a 27 °C durante 16 h. El progreso de la reacción se monitoreó por TLC (SiO2, EtOAc/Pet al 50 %. Rf = 0,3). La mezcla de reacción se diluyó con EtOAc (30 mL) y se lavó con agua (3 x 50 mL). La capa orgánica se secó sobre sulfato de sodio anhidro, se filtró y concentró bajo presión reducida para obtener el producto crudo como un sólido blanquecino. El producto crudo se purificó por HPLC bajo las siguientes condiciones: FASE MÓVIL A: Bicarbonato de amonio 0,01M (ac); FASE MÓVIL B: Acetonitrilo; Columna: kromasilcl8(150*25) mm, 10p; Método de gradiente (minuto/%) de B): 0/30, 2/30, 10/80; Flujo: 16 ml/min; Muestra disuelta en ACN+THF; Temperatura = Ambiente; Las fracciones puras se recolectaron y agruparon, luego se liofilizaron para obtener (S)-N-(1-(3-(4-cloro-3-(ciclopropanosulfonamido)-1-(2,2-difluoroetil)-1H-indazol-7-il)-7-(2-fluorofenil)-4-oxo-3,4-dihidroquinazolin-2-il)-2-(3,5-difluorofenil)etil)-2-(3-(difluorometil)-5-metil-1 H-pirazol-1 -il)acetamida (39 mg, rendimiento = 39 %, sólido blanco). RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) 5 = 9,99-9,95 (m, 1H), 9,13-9,10 (m, 1H), 8,33-8,29 (m, 1H), 8,01-7,99 (m, 1H), 7,88-7,84 (m, 1H), 7,78-7,73 (m, 2H), 7,60-7,52 (m, 2H), 7,46-7,42 (m, 2H), 7,3-6,99 (m, 1H), 6,73-6,60 (m, 3H), 6,30-6,16 (m, 2H), 4,63-4,54 (m, 3H), 4,38-4,31 (m, 1H), 4,06-3,98 (m, 1H), 3,41-3,36 (m, 1H), 3,05-3,01 (m, 1H), 2,92-2,87 (m, 1H), 1,99-1,95 (m, 3H), 1,03-0,96 (m, 4H), LCMS: RT = 2,83 minutos, MH+ = 901,16, pureza = 99,14 %, pureza de HPLC quiral = 93,73 %
Preparación de ejemplo 138: N-((S)-1-(3-(4-cloro-3-(ciclopropanosulfonamido)-1-(2,2-difluoroetil)-1H-indazol-7-il)-7-(2-fluorofenil)-4-oxo-3,4-dihidroquinazolin-2-il)-2-(3,5-difluorofenil)etil)-2-(3-ciclopropil-1H-pirazol-1-il)propanamida
A una solución de (S)-N-(7-(2-(1-amino-2-(3,5-difluorofenil)etil)-7-(2-fluorofenil)-4-oxoquinazolin-3(4H)-il)-4-cloro-1-(2,2-difluoroetil)-1H-indazol-3-il)ciclopropano sulfonamida (20 mg, 0,027 mmol), ácido 2-(3-ciclopropil-1 H-pirazol-1 -il)propanoico (5,41 mg, 0,027 mmol, enantiómero individual desconocido) y HOBt (1,678 mg, 10,95 pmol) en N,N-dimetilformamida (DMF) (10 mL) se adicionó N-metilmorfolina (3,01 pl, 0,027 mmol) y clorhidrato de N-(3-dimetilaminopropil)-N'-etilcarbodiimida (9,45 mg, 0,049 mmol) a 27 °C. La mezcla de reacción se agitó a 27 °C durante 16 h. El progreso de la reacción se monitoreó por TLC (SiO2, 30 %) EtOAc/Pet. Rf = 0,2). La mezcla de reacción se diluyó con agua helada (10 mL), luego se agitó durante 15 min a 27 °C. El sólido precipitado se aisló por filtración y luego se secó bajo vacío para obtener el producto crudo como un sólido blanquecino. El procedimiento descrito se repitió y ambos lotes se combinaron antes de una purificación adicional. El material crudo se sometió a purificación por HPLC bajo las siguientes condiciones: FASE MÓVIL A: Bicarbonato de amonio 0,01M (ac); FASE MÓVIL B: Acetonitrilo; Columna: X-Bridge 150 x 19 mm, 5 p; Método de gradiente (minuto/%B): 0/30, 2/30, 20/60, 20,50/90, 22/90; Flujo: 18 mL/Min; Muestra disuelta en ACN+THF+Agua; Temperatura: Ambiente. Las fracciones puras se recolectaron y se agruparon, y luego se liofilizaron para obtener N-((S)-1-(3-(4-cloro-3-(ciclopropanosulfonamido)-1-(2,2-difluoroetil)-1H-indazol-7-il)-7-(2-fluorofenil)-4-oxo-3,4-dihidroquinazolin-2-il)-2-(3,5-difluorofenil)etil)-2-(3-ciclopropil-1H-pirazol-1-il)propanamida (25 mg, rendimiento = 50 %, sólido blanquecino). RMN 1H (400 MHz, METANOL-d4) ó = 8,36-8,32 (m, 1H), 8,06-8,03 (m, 1H), 7,86-7,81 (m, 1H), 7,71-7,65 (m, 1H), 7,55-7,48 (m, 1H), 7,45-7,28 (m, 5H), 6,81-6,73 (m, 1H), 6,50-6,45 (m, 2H), 6,09 5,90 (m, 2H), 4,79-4,78 (m, 1H), 4,74-4,70 (m, 1H), 4,17-4,6 (m, 1H), 3,91-3,80 (m, 1H), 3,35-3,32 (m, 1H), 3,04-2,89 (m, 2H), 1,87-1,80 (m, 1H), 1,42 (d,J =7,2 Hz, 3H), 1,15-1,11 (m, 2H), 1,03-0,98 (m, 2H), 0,82-0,77 (m, 2H), 0,65-0,60 (m, 2h ), LCMS: RT = 2,94 minutos, MH+ = 891,27 , pureza = 98,13 %, pureza de HPLC quiral = 99,16 %. Estereoquímica: enantiómero individual desconocido. Específicamente, no se ha determinado la estereoquímica del alfa-metilo, pero se sabe que es lo contrario del Ejemplo 133, y se dibuja distinto del Ejemplo 133 para comunicar esta diferencia. Todas las demás estereoquímicas son conocidas y son como se indicó anteriormente.
Preparación de ejemplo 139: (S)-N-(1-(3-(4-cloro-3-(ciclopropanosulfonamido)-1-(2,2-difluoroetil)-1H-indazol-7-il)-7-(2-fluorofenil)-4-oxo-3,4-dihidroquinazolin-2-il)-2-(3,5-difluorofenil)etil)-2-( 1-ciclopropil-1H-pirazol-3-il)acetamida
A una solución de (S)-N-(7-(2-(1-amino-2-(3,5-difluorofenil)etil)-7-(2-fluorofenil)-4-oxoquinazolin-3(4H)-il)-4-cloro-1-(2,2-difluoroetil)-1H-indazol-3-il)ciclopropano sulfonamida (20 mg, 0,027 mmol), ácido 2-(1-ciclopropil-1H-pirazol-3-il)acético (6,53 mg, 0,027 mmol) y HoBt (1,678 mg, 10,95 pmol) en N,N-dimetilformamida (DMF) (10 mL) se adicionó N-metilmorfolina (3,01 pl, 0,027 mmol) y clorhidrato de N-(3-dimetilaminopropil)-N'-etilcarbodiimida (9,45 mg, 0,049 mmol) a 27 °C. La mezcla de reacción se agitó a 27 °C durante 16 h. El progreso de la reacción se monitoreó por TLC (SiO2, EtOAc/Pet al 30 %. Rf = 0,2). La mezcla de reacción se diluyó con EtOAc (30 mL) y se lavó con agua (3 x 50 mL). La capa orgánica se secó sobre sulfato de sodio anhidro, se filtró y concentró bajo presión reducida para obtener el producto crudo como un sólido blanquecino. El procedimiento descrito se repitió para obtener un segundo lote de material crudo. Ambos lotes de material crudo se combinaron antes de la purificación adicional. El material crudo se sometió a purificación por HPLC bajo las siguientes condiciones: FASE MÓVIL A: Bicarbonato de amonio 0,01M (ac); FASE MÓVIL B: Acetonitrilo; Columna: kromasilc8 150 x 25 mm, 10p; Método de Gradiente (minuto/%B): 0/10, 2/10, 10/65; Flujo: 25 mL/min.; Muestra disuelta en ACN+THF; Temperatura = Ambiente. Las fracciones puras se recolectaron y se agruparon, luego se liofilizaron para obtener (S)-N-(1-(3-(4-cloro-3-(ciclopropanosulfonamido)-1-(2,2-difluoroetil)-1H-indazol-7-il)-7-(2-fluorofenil)-4-oxo-3,4-dihidroquinazolin-2-il)-2-(3,5-difluorofenil)etil)-2-(1-ciclopropil-1H-pirazol-3-il)acetamida (22 mg, rendimiento = 66 %, sólido blanquecino). RMN 1H (400 MHz, METANOL-d4) ó = 8,36-8,32 (m, 1H), 8,06 (t,J =1,5 Hz, 1H), 7,84 (td, J = 1,6, 8,3 Hz, 1H), 7,71-7,65 (m, 1H), 7,54-7,48 (m, 1H), 7,47-7,45 (m, 1H), 7,40-7,28 (m, 4H), 6,75-6,68 (m, 1H), 6,56-6,51 (m, 2H), 6,17-5,92 (m, 2H), 4,87-4,83 (m, 1H), 4,34-4,22 (m, 1H), 3,99-3,88 (m, 1H), 3,55-3,48 (m, 1H), 3,41-3,34 (m, 1H), 3,26-3,22 (m, 2H), 3,09-3,01 (m, 1H), 2,98-2,91 (m, 1H), 1,15-1,11 (m, 2H), 1,02-0,91 (m, 6H), LCMS: RT = 2,78 mins, MH+ = 877,19 Pureza:99,45 %, Pureza de HPLC Quiral = 99,03 %.
Preparación de ejemplo 140: (S)-N-(1-(3-(4-cloro-3-(ciclopropanosulfonamido)-1-(2,2-difluoroetil)-1H-indazol-7-il)-7-(2-fluorofenil)-4-oxo-3,4-dihidroquinazolin-2-il)-2-(3,5-difluorofenil)etil)-2-(1-isopropil- 1H-pirazol-3-il)acetamida
A una solución de (S)-N-(7-(2-(1-amino-2-(3,5-difluorofenil)etil)-7-(2-fluorofenil)-4-oxoquinazolin-3(4H)-il)-4-cloro-1-(2,2-difluoroetil)-1H-indazol-3-il)ciclopropano sulfonamida (60 mg, 0,082 mmol), ácido 2-(1-isopropil-1H-pirazol-3-il)acético (14,21 mg, 0,082 mmol) y HOBt (5,03 mg, 0,033 mmol) en N,N-dimetilformamida (DMF) (10 mL) se le adicionó N-metilmorfolina (9,03 pl, 0,082 mmol) y clorhidrato de N-(3-dimetilaminopropil)-N'-etilcarbodiimida (28,3 mg, 0,148 mmol) a 27 °C. La mezcla de reacción se desgasificó durante 10 min con gas nitrógeno. La mezcla de reacción se agitó a 27 °C durante 16 h. El progreso de la reacción se monitoreó por TLC (SiO2, EtOAc/Pet al 50 %. Rf = 0,3). La mezcla de reacción se diluyó con EtOAc (30 mL) y se lavó con agua (3x50 mL). La capa orgánica se secó sobre sulfato de sodio anhidro, se filtró y concentró bajo presión reducida para obtener el producto crudo como un sólido blanquecino. El producto crudo se sometió a purificación por HPLC bajo las siguientes condiciones: FASE MÓVIL A: Bicarbonato de amonio 0,01M (ac); FASE MÓVIL B: Acetonitrilo; Columna: X-Bridge 150 x 19 mm, 5 p; Método de gradiente (minuto/%B): 0/30, 20/60, 20,50/90, 22/90; Flujo: 18 ml/Min; Muestra disuelta en ACN+THF+agua; Temperatura = Ambiente. Las fracciones puras se recolectaron y agruparon, luego se liofilizaron para obtener (S)-N-(1-(3-(4-cloro-3-(ciclopropanosulfonamido)-1-(2,2-difluoroetil)-1 H-indazol-7-il)-7-(2-fluorofenil)-4-oxo-3,4-dihidroquinazolin-2-il)-2-(3,5-difluorofenil)etil)-2-(1-isopropil-1H-pirazol-3-il)acetamida (38 mg, rendimiento : 52 %, sólido blanquecino). R<m>N 1H (400 MHz, DMSO-d6) ó = 10,01-9,97 (m, 1H), 8,84-8,79 (m, 1H), 8,30 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 7,98-7,94 (m, 1H), 7,86-7,82 (m, 1H), 7,77-7,71 (m, 2H), 7,59-7,39 (m, 5H), 7,03-6,96 (m, 1H), 6,68-6,61 (m, 2H), 6,31-6,01 (m, 1H), 5,80-5,77 (m, 1H), 4,54-4,47 (m, 1H), 4,36-4,26 (m, 2H), 4,05-3,93 (m, 1H), 3,39-3,33 (m, 1H), 3,17 (s, 2H), 3,04-2,97 (m, 1H), 2,94-2,86 (m, 1H), 1,28 (dd, J = 4,3, 6,7 Hz, 6H), 1,3-0,94 (m, 4H), LCMS: RT = 2,84minutos, MH+ = 879,19, pureza = 99,08 %, pureza de HPLC quiral = 98,96 %.
Preparación de (S)-2-(3,5-bis(difluorometil)-1H-pirazol-1-il)-N-(1-(3-(4-cloro-3-(ciclopropanosulfonamido)-1-(2,2-difluoroetil)-1 H-indazol-7-il)-4-oxo-7-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-3,4-dihidroquinazolin-2-il)-2-(3,5-difluorofenil)etil)acetamida
A una solución de (S)-2-(3,5-bis(difluorometil)-1H-pirazol-1-il)-N-(1-(7-bromo-3-(4-cloro-3-(ciclopropanosulfonamido)-1-(2,2-difluoroetil)-1H-indazol-7-il)-4-oxo-3,4-dihidroquinazolin-2-il)-2-(3,5-difluorofenil)etil)acetamida (140 mg, 0,152 mmol) en 1,4-dioxano (10 mL) se adicionó bis(pinacolato)diboro (96 mg, 0,380 mmol) y acetato de potasio (74,5 mg, 0,759 mmol) a 26 °C y la mezcla de reacción se desgasificó bajo nitrógeno durante 10 minutos. Luego se adicionó PdCh(dppf) (11,11 mg, 0,015 mmol) a la mezcla de reacción y la mezcla se agitó a 100 °C durante 3 h. El progreso de la reacción se monitoreó mediante TLC (SiO2, EtOAc/Pet al 50 %., Rf = 0,6, UV-activo). Al finalizar, la mezcla de reacción se filtró a través de una pequeña almohadilla de Celite y la almohadilla de filtro se extrajo con EtOAc (50 mL). El filtrado se concentró bajo presión reducida para obtener la (S)-2-(3,5-bis(difluorometil)-1H-pirazol-1-il)-N-(1-(3-(4-cloro-3-(ciclopropanosulfonamido)-1-(2,2-difluoroetil)-1 H-indazol-7-il)-4-oxo-7-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-3,4-dihidroquinazolin-2-il)-2-(3,5-difluorofenil)etil)acetamida en crudo como un sólido gomoso marrón (145 mg, 39 %). LCMS Pureza = 39,5 %). El material se usó en química posterior sin purificación adicional.
Preparación de N-((S)-1-(7-bromo-3-(4-cloro-3-(metilsulfonamido)-1-(2,2,2-trifluoroetil)-1H-indazol-7-il)-4-oxo-3,4-dihidroquinazolin-2-il)-2-(3,5-difluorofenil)etil)-2-((3bS,4aR)-3-(difluorometil)-5,5-difluoro-3b,4,4a,5-tetrahidro-1H-ciclopropa[3,4]ciclopenta[1,2-c]pirazol-1-il)acetamida
N-((S)-1-(7-bromo-3-(4-cloro-3-(metilsulfonamido)-1-(2,2,2-trifluoroetil)-1H-indazol-7-il)-4-oxo-3,4-dihidroquinazolin-2-il)-2-(3,5-difluorofenil)etil)-2-((3bS,4aR)-3-(difluorometil)-5,5-difluoro-3b,4,4a,5-tetrahidro-1H-ciclopropa[3,4]ciclopenta[1,2-c]pirazol-1-il)acetamida se preparó de acuerdo con los métodos descritos para la preparación de N-((S)-1-(7-bromo-3-(4-cloro-1-metil-3-(metilsulfonamido)-1H-indazol-7-il)-4-oxo-3,4-dihidroquinazolin-2-il)-2-(3,5-difluorofenil)etil)-2-((3bS,4aR)-3-(difluorometil)-5,5-difluoro-3b,4,4a,5-tetrahidro-1H-ciclopropa[3,4]ciclopenta[1,2]pirazol-1-il) acetilamida utilizando N-(7-amino-4-cloro-1-(2,2,2-trifluoroetil)-1Hindazol-3-il)-N-(4-metoxibencil)metanosulfonamida en lugar de N-(7-amino-4-cloro-1-metil-1H-indazol-3-il)-N-(4-metoxibencil)metanosulfonamida
Preparación de N-((S)-1-(7-bromo-3-(4-cloro-3-(metilsulfonamido)-1-(2,2,2-trifluoroetil)-1H-indazol-7-il)-4-oxo-3,4-dihidroquinazolin-2-il)-2-(3,5-difluorofenil)etil)-2-((3bS,4aR)-5,5-difluoro—3-(trifluorometil)—3b,4,4a,5-tetrahidro-1 H-ciclopropa[3,4]ciclopenta[1,2-c]pirazol-1-il)acetamida
N-((S)-1-(7-bromo-3-(4-cloro-3-(metilsulfonamido)-1-(2,2,2-trifluoroetil)-1H-indazol-7-il)-4-oxo-3,4-dihidroquinazolin-2-il)-2-(3,5-difluorofenil)etil)-2-((3bS,4aR)-5,5-difluoro-3-(trifluorometil)-3b,4,4a,5-tetrahidro-1H-ciclopropa[3,4]ciclopenta[1,2-c]pirazol-1-il)acetamida se preparó de acuerdo con los métodos descritos para la preparación de N-((S)-1-(7-bromo-3-(4-cloro-1-metil-3-(metilsulfonamido)-1H-indazol-7-il)-4-oxo-3,4-dihidroquinazolin-2-il)-2-(3,5-difluorofenil)etil)-2-((3bS,4aR)-3-(difluorometil)-5,5-difluoro-3b,4,4a,5-tetrahidro-1H-ciclopropa[3,4]ciclopenta[1,2-c] pirazol-1-il)acetamida usando N-(7-amino-4-cloro-1-(2,2,2-trifluoroetil)-1Hindazol-3-il)-N-(4-metoxibencil)metanosulfonamida en lugar de ácido N-(7-amino-4-cloro-1-metil-1H-indazol-3-il)-N-(4-metoxibencil)metanesulfonamida y 2-((3bS,4aR)-5,5-difluoro-3-(trifluorometil)-3b,4,4a,5-tetrahidro-1H-ciclopropa[3,4]ciclopenta[1,2-c]pirazol-1-il)acético en lugar de ácido 2-((3bS,4aR)-3-(difluorometil)-5,5-difluoro-3b,4,4a,5-tetrahidro-1H-ciclopropa[3,4]ciclopenta[1,2-c]pirazol-1-il)acético.
Preparación de (S)-N-(7-(2-(1-amino-2-(3,5-difluorofenil)etil)-4-oxo-7-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)quinazolin-3(4H)-il)-4-cloro-1-metil-1H-indazol-3-il)metanosulfonamida
En un matraz de fondo redondo seco se combinaron (S)-N-(7-(2-(1-amino-2-(3,5-difluorofenil)etil)-7-bromo-4-oxoquinazolin-3(4H)-il)-4-cloro-1-metil-1H-indazol-3-il)metanosulfonamida (500 mg, 0,784 mmol), 4,4,4',4',5,5,5',5'-octametil-2,2'-bi(1,3,2-dioxaborolano) (299 mg, 1,18 mmol), acetato de potasio (231 mg, 2,35 mmol) y PdCb(dppf) (57 mg, 0,078 mmol). El matraz se selló con un tabique de goma y luego se colocó bajo atmósfera de Ar. Al matraz se adicionó dioxano (16 ml). La solución se desgasificó con Ar (vacío/relleno x 3) y la mezcla resultante se agitó a 60 °C durante 16 h. La mezcla se enfrió a temperatura ambiente y luego se concentró in vacuo. El residuo resultante se sometió a cromatografía en gel de sílice (hexanos:EtOAc 100:^- 00:100 durante 10 CV) para obtener (S)-N-(7-(2-(1-amino-2-(3,5-difluorofenil)etil)-4-oxo-7-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)quinazolin-3(4H)-il)-4-cloro-1-metil-1H-indazol-3-il)metanosulfonamida (365 mg, 68 %). Análisis de LCMS: Longitud de onda1: 220 nm, Longitud de onda2: 254 nm, Volumen de Inyección: 5,00 pl, Tiempo de Detención: 2,50 min, Grad. Tiempo: 1,50 min, Inicio %B: 0, Fin %B: 100, Flujo Total: 0,80 ml/min, Solvente A: 95:5 Agua:MeCN TFA al 0,1 %, Solvente B: 5:95 Agua:MeCN TFA al 0,1 %, Columna: Acquity UPLC BEH C18 1,7um, 2,1 x 50 mm; tiempo de retención: 1,018 min, masa detectada: 603,10 (M H). RMN 1H (METANOL-d4, 500 MHz) 68,2-8,3 (m, 2H), 7,95 (d, 1H, J = 7,8 Hz), 7,30 (d, 1H,J =8,0 Hz), 6,96 (d, 1H,J = 1,5Hz), 6,8 6,8 (m, 1H), 6,60 (d, 2H,J = 1 AHz), 3,75 (s, 3H), 3,4-3,4 (m, 1H), 3,30 (s, 3H), 2,94 (d, 2H,J =1,5 Hz), 1,3-1,3 (m, 12H)
Preparación de (S)-N-(7-(2-(1-amino-2-(3,5-difluorofenil)etil)-7-(4,6-dimetilpirimidin-2-il)-4-oxoquinazolin-3(4H)-il)-4-cloro-1-metil-1H-indazol-3-il)metanosulfonamida
A un matraz de fondo redondo de 100 mL equipado con una barra de agitación se le adicionó diciclohexil(2',6'-dimetoxi-[1,1'-bifenil]-2-il)fosfano (54 mg, 0,13 mmol), Pd(OAc)2 (15 mg, 0,066 mmol), fosfato tripotásico (418 mg, 1,97 mmol), (S)-N-(7-(2-(1-amino-2-(3,5-difluorofenil)etil)-4-oxo-7-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)quinazolin-3(4H)-il)-4-cloro-1-metil-1H-indazol-3-il)metanosulfonamida (450 mg, 0,657 mmol) y 2-cloro-4,6-dimetilpirimidina (281 mg, 1,97 mmol). El matraz se selló con un septo de goma y luego se colocó bajo atmósfera de Ar. Al matraz se adicionó THF (5,2 ml) y Agua (1,3 ml), la mezcla se desgasificó con Ar (vacío/llenado x 3). La mezcla se agitó a 60 °C durante 12 h. La mezcla se enfrió a temperatura ambiente y luego se concentró in vacuo. El residuo resultante se sometió a cromatografía en gel de sílice (CHiChMeOH 100 :^ 0 0:100 durante 10 CV) para obtener (S)-N-(7-(2-(1-amino-2-(3,5-difluorofenil)etil)-7-(4,6-dimetilpirimidin-2-il)-4-oxoquinazolin-3(4H)-il)-4-cloro-1-metil-1H-indazol-3-il)metanosulfonamida (403 mg, 69 %). El material se llevó a la química posterior a pesar de la presencia de varias impurezas identificadas por LCMS. Análisis de LCMS: Longitud de ondal: 220 nm, Longitud de onda2: 254 nm, Volumen de Inyección: 5,00 pl, Tiempo de Detención: 4,50 min, Grad. Tiempo: 3,50 min, Inicio %B: 0, Fin %B: 100, Flujo Total: 0,8 ml/min, Solvente A: 95:5 Agua:MeCN TFA al 0,1 %, Solvente B: 5:95 Agua:MeCN TFA al 0,1 %, Columna: Acquity UPLC BEH C18 1,7um, 2,1 x 100 mm, tiempo de retención: 2,365 min, masa detectada = 665,10 (M H).
Preparación de (R)-(1-(7-bromo-3-(4-(morfolinosulfonil)fenil)-4-oxo-3,4-dihidro-quinazolin-2-il)-2-(3,5-difluorofenil)etil)carbamato de terc-butilo
A una solución agitada de ácido (S)-2-((terc-butoxicarbonil)amino)-3-(3,5-difluorofenil)propanoico (5,0 g, 16,61 mmol, 1,0 equiv.) en piridina anhidra (100 mL, 20 V) a 0 °C se adicionó secuencialmente ácido 2-amino-4-bromobenzoico (7,17 g, 33,22 mmol, 2,0 equiv.) y fosfito de difenilo (15,55 g, 66,44 mmol, 4,0 equiv.). Luego, la temperatura se elevó lentamente a temperatura ambiente y se agitó durante 24 h a la misma temperatura. A la solución se adicionó 4-(morfolinosulfonil)anilina (4,82 g, 19,93 mmol, 1,2 equiv.) y la solución se agitó durante 3 días a temperatura ambiente. Después de que se completó la reacción (monitoreada por TLC), la solución se diluyó con agua (500 mL) y MTBE (150 mL). La capa orgánica se reservó; la capa acuosa se extrajo con MTBE (2 x 150 mL). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con agua (100 mL), salmuera (100 mL), se secaron sobre Na2SO4, se filtraron y se concentraronin vacuo.El material crudo se purificó por cromatografía en columna de sílice (EtOAc al 20-40 % en hexanos) para obtener el producto deseado (R)-(1-(7-bromo-3-(4-(morfolino sulfonil) fenil)-4-oxo-3,4-dihidroquinazolin-2-il)-2-(3,5-difluorofenil)etil)carbamato de terc-butilo como un sólido blanquecino (4,1 g, 35 %). RMN 1H (400 m Hz , CDCI3):58,11 (d,J =8,4 Hz, 1H), 7,97 (s, 2H), 7,86 (s, 1H), 7,66 (d,J = 1,1Hz, 1H), 7,59 (s, 1H), 6,86 (s, 1H), 6,68 (s, 1H), 6,41 (s, 2H), 5,26 (s, 1H), 4,55 (d,J =8,1 Hz, 1H), 3,79 (s, 4H), 3,12-3,10 (m, 5H), 2,88-2,83 (m, 1H), 1,32 (s, 9H). LCMS: 705 [M H]+
Preparación de (R)-N-(1-(7-Bromo-3-(4-(morfolinosulfonil)fenil)-4-oxo-3,4-dihidroquinazolin-2-il)-2-(3,5-difluorofenil)etil)-2-(3-ciclopropil-1H-pirazol-1-il)acetamida (Target-21)
Paso 1: A una solución agitada de (R)-(1-(7-bromo-3-(4-(morfolinosulfonil)fenil)-4-oxo-3,4-dihidroquinazolin-2-il)-2-(3,5-difluorofenil)etil)carbamato de terc-butilo (10,0 g, 14,2 mmol, 1,0 equiv.) en DCM anhidro (100 mL) a 0 °C se adicionó lentamente ácido trifluoroacético (20 mL, 2V)a travésde un embudo de adición. Después de la adición, la temperatura se elevó lentamente a temperatura ambiente y la solución se agitó durante 4 h. Después de completar la reacción (monitoreada por TLC), el DCM se removió por debajo de 40 °Cin vacuo.El residuo crudo se disolvió en DCM (100 mL):agua (100 mL), se enfrió a 0 °C y se inactivó lentamente con NaHCÜ3 ac., saturado La capa orgánica se separó como reservada; la capa acuosa se extrajo con DCM (100 mL). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera (100 mL), se secaron sobre Na2SÜ4, se filtraron y se concentraronin vacuopara obtener (R)-2-(1-amino-2-(3,5-difluorofenil)etil)-7-bromo-3-(4-(morfolinosulfonil)fenil)quinazolin-4(3H)-ona cruda. Este material crudo se usó directamente en el siguiente paso sin purificación adicional.
Paso 2: A una solución agitada de (R)-2-(1-amino-2-(3,5-difluorofenil)etil)-7-bromo-3-(4-(morfolinosulfonil)fenil)quinazolin-4(3H)-ona (la totalidad del producto crudo preparado anteriormente) en DMF (160 mL) a 0 °C se adicionó DIPEA (4,61 mL, 26,49 mmol, 2,0 equiv.). La solución se agitó durante 10 min. Al matraz se adicionó una solución de ácido 2-(3-ciclopropil-1H-pirazol-1-il) acético (2,2 g, 13,24 mmol, 1,0 equiv.) y HATU (5,29 g, 13,9 mmol, 1,05 equiv.) disuelto en<d>M<f>(80 mL) y se enfrió a 0°C antes de la adición. La masa de reacción se dejó calentar a temperatura ambiente y luego se agitó durante 3 h. Después de completar la reacción (monitoreada por TLC), la solución se diluyó con agua (750 mL) y MTBE (150 mL). La capa orgánica se separó como reservada; la capa acuosa se extrajo con MTBE (2 x 150 mL). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera (100 mL), se secaron sobre Na2SÜ4, se filtraron y concentraronin vacuopara obtener el residuo crudo como un líquido gomoso. Al residuo se adicionó MTBE (150 mL) y la mezcla se envejeció durante 12 h para obtener un sólido cristalino. El sólido cristalino se recolectó mediante filtración y los sólidos se lavaron con hexanos (50 mL) y se secaron para obtener el producto deseado (R)-N-(1-(7-bromo-3-(4-(morfolinosulfonil)fenil)-4-oxo-3,4-dihidroquinazolin-2-il)-2-(3,5-difluorofenil)etil)-2-(3-ciclopropil-1 H-pirazol-1-il)acetamida como un sólido blanquecino (8,4 g, 81 % en los dos pasos). Rm N 1H (400 MHz, CDCI3):58,10 (d,J =8,4 Hz, 1H), 7,95 (s, 2H), 7,86 (d,J =6,5 Hz, 1H), 7,66 (d,J =7,0 Hz, 1H), 7,49 (dd,J =25,8, 7,3 Hz, 2H), 7,27 (s, 1H), 6,88 (d,J =6,9 Hz, 1H), 6,68 (s, 1H), 6,29 (d,J =5,0 Hz, 2H), 6,05 (s, 1H), 4,78 (d,J =7,2 Hz, 1H), 4,72-4,53 (m, 2H), 3,80 (s, 4H), 3,25-2,91 (m, 5H), 2,79 (dd,J =13,3, 6,7 Hz, 1H), 2,02 (s, 1H), 1,03 (d,J =6,2 Hz, 2H), 0,81 (s, 2H). LC-MS: 753 [M H]
Los procedimientos generales y los métodos de purificación generales utilizados para preparar los ejemplos 141-195 se describen anteriormente o se detallan a continuación. El procedimiento experimental suministrado para cada ejemplo específico identifica el método general utilizado para preparar y purificar ese compuesto.
Procedimiento General Q:
Pd(OAc)2 (0,1 equiv.), diciclohexil(2',6'-dimetoxi-[1,1'-bifenil]-2-il)fosfano (0,2 equiv.) fosfato tripotásico (3 equiv.) y N-((S)-1-(3-(4-cloro-3-(metilsulfonamido)-1-(2,2,2-trifluoroetil)-1H-indazol-7-il)-4-oxo-7-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)—3,4-dihidroquinazolin-2-il)-2-(3,5-difluorofenil)etil)-2-((3bS,4aR)—3-(difluorometil)-5,5-difluoro—3b,4,4a,5-tetrahidro-1 H-ciclopropa[3,4]ciclopenta[1,2-c]pirazol-1-il)acetamida (1 equiv.) se combinaron en un recipiente de reacción seco equipado con una barra de agitación bajo argón. Al recipiente se le adicionó el haluro de arilo o heteroarilo apropiado (3 equiv.). El recipiente se desgasificó con argón y se adicionó THF/agua (4:1 ,0,05M). La mezcla se desgasificó con argón y la mezcla se agitó luego a temperatura ambiente, 45 °C o 60 °C durante la noche (aproximadamente 18 h). Después de enfriar a temperatura ambiente, la mezcla se sometió a purificación por HPLC para dar el producto deseado.
Procedimiento General R:
A una solución agitada de (S)-N-(7-(2-(1-amino-2-(3,5-difluorofenil)etil)-7-(2-fluorofenil)-4-oxoquinazolin-3(4H)-il)-4-cloro-1-metil-1H-indazol-3-il)metanosulfonamida (o amina estructuralmente similar) (1 equiv.), el ácido carboxílico apropiado (2 equiv.) y diisopropiletilamina (4 equiv.) en DMF o THF (0,1 M) se le adicionó HATU (2 equiv.) a temperatura ambiente. La reacción se agitó hasta que se consideró completa según lo determinado por LCMS. El ácido carboxílico también se puede acoplar con la porción de sulfonamida de la molécula ("sobreacoplamiento"). Para revertir este sobreacoplamiento, la mezcla se concentró y el residuo se trató con amoníaco 2 M en metanol (2 mL); la mezcla se agitó durante 10 min. Luego, la mezcla se concentró y el residuo se sometió a purificación por HPLC para obtener el producto deseado.
Procedimiento General S:
Se disolvió (R)-N-(1-(7-bromo-3-(4-(morfolinosulfonil)fenil)-4-oxo-3,4-dihidroquinazolin-2-il)-2-(3,5-difluorofenil)etil)-2-(3-ciclopropil-1H-pirazol-1-il)acetamida (habitualmente 150 mg, 0,2 mmol, 1,0 equiv.) en una mezcla previamente desgasificada de dioxano (12 volúmenes, 0,83M) y agua (3 volúmenes, 3 M). A la mezcla se adicionó acetato de potasio (3,3 equiv.) y el ácido borónico apropiado (3,3 equiv.). La mezcla se desgasificó con argón durante 30 min. A la mezcla se adicionó diclorobis(triciclohexilfosfina)paladio (II) (0,30 equiv.). La mezcla se desgasificó con argón durante 10 min. La mezcla de reacción se agitó durante 24 horas a 90 °C. Después de completar la reacción (monitoreada por TLC), la mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente y luego se diluyó con acetato de etilo (10 mL); se filtró a través de un lecho de celite al extraer con acetato de etilo (5 mL). El filtrado se diluyó con agua (3,0 mL). La capa orgánica se separó y se reservó; la capa acuosa se extrajo con EtOAc (2 x 5,0 mL). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con agua (10 mL), salmuera (10 mL), se secaron sobre Na2SO4, se filtraron y se concentraronin vacuo.El material crudo se sometió a cromatografía en gel de sílice (habitualmente EtOAc al 25-40 % en hexanos) para obtener el producto indicado.
Procedimiento General T:
A una solución de N-((S)-1-(7-bromo-3-(4-cloro-1-metil-3-(metilsulfonamido)-1H-indazol-7-il)-4-oxo-3,4-dihidroquinazolin-2-il)-2-(3,5-difluorofenil)etil)-2-((3bS,4aR)-3-(difluorometil)-5,5-difluoro-3b,4,4a,5-tetrahidro-1H-ciclopropa[3,4]ciclopenta[1,2-c]pirazol-1-il)acetamida (habitualmente 50 mg, 0,053 mmol, 1,0 equiv.), en THF (80 volúmenes) y agua (10 volúmenes) se le adicionó el ácido borónico apropiado (1,5 equiv.) y fosfato de potasio tribásico (5 equiv.) a 26 °C. La mezcla de reacción se desgasificó durante 10 min con burbujeo de nitrógeno. A la mezcla se le adicionó dicloro[9,9-dimetil-4,5-bis(difenilfosfino)xanteno]paladio(II) (0,06 equiv.). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 8-16 h. La mezcla de reacción se filtró a través de una almohadilla de Celite, al extraer con acetato de etilo (30 mL). La capa orgánica se secó sobre Na2SO4 anhidro, se filtró y concentró bajo presión reducida para obtener el producto crudo. El material crudo se sometió a purificación por HPLC para dar el producto indicado.
Procedimiento General U:
A una solución agitada de (S)-2-(3,5-bis(difluorometil)-1H-pirazol-1-il)-N-(1-(3-(4-cloro-3-(ciclopropanosulfonamido)-1-(2,2-d ifluoroetil)-1H-indazol-7-il)-4-oxo-7-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-3,4-dihidroquinazolin-2-il)-2-(3,5-difluorofenil)etil)acetamida (habitualmente 60 mg, 0,036 mmol, 1,0 equiv.) y el haluro (1,5 equiv.) en THF (50 volúmenes) y agua (50 volúmenes) se adicionó fosfato de potasio dibásico (3 equiv.). La mezcla se desgasificó bajo gas nitrógeno durante 10 min. A la mezcla se adicionó dicloro[9,9-dimetil-4,5-bis(difenilfosfino)xanteno]paladio(II) (0,05 equiv.). La mezcla se agitó a 60 °C durante 5 horas bajo atmósfera de nitrógeno. La mezcla de reacción se dejó enfriar a 26 °C, se filtró a través de una pequeña almohadilla de Celite al extraer con EtOAc. El filtrado se diluyó con agua (10 mL) y se extrajo con EtOAc (2 x 20 mL). Las capas orgánicas combinadas se secaron sobre sulfato de sodio, se filtraron y se concentraron bajo presión reducida para obtener el compuesto crudo que se purificó mediante HPLC para obtener el producto indicado.
LCMS Método G:
Longitud de ondal: 220 nm, Longitud de onda2: 254 nm, Volumen de Inyección: 5,00 pl, Inicio %B: 0, Fin %B: 100, Tiempo de gradiente: 3,5 min. luego mantener a 100 % B durante 1 min., Flujo total inicial: 0,80 ml/min, Solvente A: 95:5 Agua:MeCN Ácido fórmico al 0,1 %, Solvente B: 5:95 Agua:MeCN ácido fórmico al 0,1 %, Columna: Acquity UPLC BEH C18, 2,1 x 100 mm, 1,7 pm partículas.
Método LCMS H:
Longitud de onda1: 220 nm, Longitud de onda2: 254 nm, Volumen de Inyección: 5,00 pl, Inicio %B: 0, Fin %B: 100, Tiempo de gradiente: 15 min. luego mantener a 100 % B durante 5 min., Flujo total inicial: 0,50 ml/min, Solvente A: 95:5 Agua:MeCN TFA al 0,05 %, Solvente B: 5:95 Agua:MeCN TFA al 0,05 %, Columna: Acquity UPLC BEH C18, 2,1 x 150 mm, 1,7 pm partículas.
Preparación de ejemplo 141: N-((S)-1-(3-(4-cloro-1-metil-3-(metilsulfonamido)-1H-indazol-7-il)-7-(4,6-dimetilpirimidin-2-il)-4-oxo-3,4-dihidroquinazolin-2-il)-2-(3,5-difluorofenil)etil)-2-((3bS,4aR)-5,5-difluoro-3-(trifluorometil)-3b,4,4a,5-tetrahidro-1H-ciclopropa[3,4]ciclopenta[1,2-c]pirazol-1-il)acetamida
El compuesto del título se preparó de acuerdo con el Procedimiento General R usando ácido 2-((3bS,4aR)-5,5-difluoro-3-(trifluorometil)-3b,4,4a,5-tetrahidro-1H-ciclopropa[3,4]ciclopenta[1,2-c]pirazol-1-il)acético como pareja de acoplamiento. El experimento obtuvo el compuesto del título, N-((S)-1-(3-(4-cloro-1-metil-3-(metilsulfonamido)-1H-indazol-7-il)-7-(4,6-dimetilpirimidin-2-il)-4-oxo-3,4-didroquinazolin-2-il)-2-(3,5-difluorofenil)etil)-2-((3bS,4aR)-5,5-difluoro-3-(trifluorometil)-3b,4,4a,5-tetrahidro-1H-ciclopropa[3,4]ciclopenta[1,2-c]pirazol-1-il)acetamida. La muestra se analizó utilizando el método C de LCMS: tiempo de retención = 1,56 min.; ion observado = 929,3 (M H). RMN 1H (500 MHz, METANOL-d4) 5 ppm 8,93 (d, J = 1,19 Hz, 1 H), 8,68 (dd, J = 8,35, 1,49 Hz, 1 H), 8,39 (d, J = 8,35 Hz, 1 H), 7,33 (d, J = 7,75 Hz, 1 H), 7,29 (s, 1 H), 7,22 (d, J = 8,05 Hz, 1 H), 6,79 (tt, J = 9,20, 2,27 Hz, 1 H), 6,61-6,67 (m, 2 H), 4,86-4,88 (m, 1 H), 4,63-4,67 (m, 1 H), 4,56-4,61 (m, 1 H), 3,64 (s, 3 H), 3,52 (dd, J = 14,01, 5,07 Hz, 1 H), 3,27 (s, 3 H), 3,13 (dd, J = 13,86, 9,09 Hz, 1 H), 2,63 (s, 6 H), 2,45-2,51 (m, 2 H), 1,37-1,42 (m, 1 H), 1,05-1,09 (m, 1 H)
Preparación de ejemplo 142: (S)-2-(3-ciclopropil-1H-pirazol-1-il)-N-(2-(3,5-difluorofenil)-1-(7-(2-metoxifenil)-3-(4-(morfolinosulfonil)fenil)-4-oxo-3,4-dihidroquinazolin-2-il)etil)acetamida
El compuesto del título se preparó de acuerdo con el Procedimiento General S usando ácido 2-metoilfenilborónico como pareja de acoplamiento. El experimento obtuvo el compuesto del título, (S)-2-(3-ciclopropil-1 H-pirazol-1 -il)-N-(2-(3,5-difluorofenil)-1-(7-(2-metoxifenil)-3-(4-(morfolinosulfonil)fenil)-4-oxo-3,4-dihidroquinazolin-2-il)etil)acetamida. La muestra se analizó utilizando el método LCMS H: tiempo de retención = 11,825 min.; RMN 1H (METANOL-d4, 500 MHz) Desplazamiento 8,13 (d, 1H, J = 8,2 Hz), 7,8-7,9 (m, 3H), 7,66 (dd, 1H, J = 1,5, 8,2 Hz), 7,58 (dd, 1H, J = 2,0, 8,1 Hz), 7,3 7,4 (m, 4H), 7,08 (d, 1H, J = 8,2 Hz), 7,02 (t, 1H, J = 7,5 Hz), 6,68 (t, 1H, J = 8,7 Hz), 6,52 (br d, 2H, J = 6,1 Hz), 5,86 (d, 1H, J = 2,4 Hz), 4,6-4,6 (m, 1H), 3,78 (s, 3H), 3,62 (t, 4H, J = 4,6 Hz), 2,8-3,0 (m, 6 H), 1,79 (s, 1H), 1,2-1,3 (m, 1H), 0,7 0,8 (m, 3H), 0,57 (dt, 2H, J = 3,7, 5,0 Hz). RMN 1H (400 MHz, CDC13): 58,26 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 7,96 (dd, J = 8,3, 1,8 Hz, 1H), 7,92-7,83 (m, 3H), 7,75 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 7,52 (dd, J = 8,2, 1,9 Hz, 1H), 7,47-7,39 (m, 3H), 7,18-7,3(m, 2H), 6,95 (dd, J = 8,2, 1,9 Hz, 1H), 6,67 (t, J = 8,9 Hz, 1H), 6,32 (d, J = 5,8 Hz, 2H), 6,03 (d, J = 2,1 Hz, 1H), 4,82 (dd, J = 15,2, 7,1Hz, 1H), 4,71-4,55 (m, 2H), 3,87 (s, 3H), 3,80 (t, J = 4,4 Hz, 4H), 3,17-3,01 (m, 5H), 2,80 (dd, J = 13,4, 6,8 Hz, 1H), 1,98-1,93 (m,lH), 0,89 (d, J = 8,2 Hz, 2H), 0,78 (d, J = 4,9 Hz, 2H). LC-MS: 781 [M H]
Preparación de ejemplo 143: (S)-2-(3-ciclopropil-1H-pirazol-1-il)-N-(2-(3,5-difluorofenil)-1-(3-(4-(morfolinosulfonil)fenil)-4-oxo-7-(o-tolil)-3,4-dihidroquinazolin-2-il)etil)acetamida
El compuesto del título se preparó de acuerdo con el Procedimiento General S usando ácido 2-metilfenilborónico como pareja de acoplamiento. El experimento obtuvo el compuesto del título, (S)-2-(3-ciclopropil-1H-pirazol-1-il)-N-(2-(3,5-difluorofenil)-1-(3-(4-(morfolinosulfonil)fenil)-4-oxo-7-(o-tolil)-3,4-dihidroquinazolin-2-il)etil)acetamida. RMN 1H (400 MHz, CDCI3):58,29 (d,J =8,2 Hz, 1H), 7,97 (d,J =8,2 Hz, 1H), 7,88 (d,J =8,1 Hz, 1H), 7,71 (s, 1H), 7,53 (d,J =7,7 Hz, 2H), 7,43 (d,J =8,2 Hz, 1H), 7,35-7,32 (m, 5H), 6,98 (d,J =8,2 Hz, 1H), 6,67 (t,J =8,9 Hz, 1H), 6,32 (d,J= 5,8 Hz, 2H), 6,02 (d,J =2,0 Hz, 1H), 4,84 (dd,J =14,9, 7,0 Hz, 1H), 4,72-4,53 (m, 2H), 3,80 (t,J =4,4 Hz, 4H), 3,11-3,06 (m, 5H), 2,80 (dd,J =13,5, 7,0 Hz, 1H), 2,35 (s, 3H), 1,99-1,87 (m, 1H), 0,84 (dd,J =11,7, 6,3 Hz, 2H), 0,74 (d,J =4,9 Hz, 2H). ES-MS: 765 [M H]
Preparación de ejemplo 144: (S)-2-(3-ciclopropil-1 H-pirazol-1 -il)-N-(2-(3,5-difluorofenil)-1 -(3-(4-(morfolinosulfonil)fenil)-4-oxo-7-fenil-3,4-dihidroquinazolin-2-il)etil)acetamida
El compuesto del título se preparó de acuerdo con el Procedimiento General S usando ácido fenilborónico como pareja de acoplamiento. El experimento obtuvo el compuesto del título, (S)-2-(3-ciclopropil-1 H-pirazol-1 -il)-N-(2-(3,5-difluorofenil)-1-(3-(4-(morfolinosulfonil)fenil)-4-oxo-7-fenil-3,4-dihidroquinazolin-2-il)etil)acetamida. RMN 1H (400 MHz, CDCI3): 58,28 (dd,J =23,0, 7,6 Hz, 1H), 7,97 (d,J =12,6 Hz, 2H), 7,87 (d,J =8,2 Hz, 1H), 7,80 (d,J =8,3 Hz, 1H), 7,76 (d,J = 13Hz, 2H), 7,63-7,30 (m, 5H), 7,31-7,23 (m, 1H), 6,94 (d,J =7,0 Hz, 1H), 6,67 (t,J =8,8 Hz, 1H), 6,31 (d,J =5,9 Hz, 2H), 6,06 (d,J =1,8 Hz, 1H), 4,83 (dd,J =15,1, 7,3 Hz, 1H), 4,65 (q,J =16,8 Hz, 2H), 3,80 (t,J =4,3 Hz, 4H), 3,09 3,0 (m, 5H), 2,81 (dd,J =13,3, 6,7 Hz, 1H), 2,03-1,94 (m, 1H), 0,98-0,85 (m, 2H), 0,82 (d,J =4,7 Hz, 2H). RMN 1H (METANOL-d4, 500 MHz) Desplazamiento 8,20 (dd, 1H, J = 0,6, 8,2 Hz), 7,97 (d, 1H, J = 1,9 Hz), 7,8-7,9 (m, 3H), 7,71 (d, 2H, J = 7,4 Hz), 7,6-7,6 (m, 1H), 7,4-7,5 (m, 2H), 7,2-7,4 (m, 4H), 6,68 (t, 1H, J = 8,9 Hz), 6,53 (d, 1H, J = 2,2 Hz), 6,52 (d, 1H, J = 2,2 Hz), 5,87 (d, 1H, J = 2,2 Hz), 4,5-4,6 (m, 2H), 3,62 (t, 4H, J = 4,6 Hz), 3,2-3,3 (m, 1H), 2,9-3,0 (m, 4H), 1,8-1,8 (m, 1H), 1,19 (s, 1H), 0,7-0,8 (m, 2H), 0,6-0,6 (m, 2H). LC-MS: 751 [M H]+
Preparación de ejemplo 145: (S)-N-(1-(7-(2-clorofenil)-3-(4-(morfolinosulfonil)fenil)-4-oxo-3,4-dihidroquinazolin-2-il)-2(3,5-d ifluorofenil)etil)-2-(3-ciclopropil-1H-pirazol-1-il)acetamida
El compuesto del título se preparó de acuerdo con el Procedimiento General S usando ácido 2-clorofenilborónico como pareja de acoplamiento. El experimento obtuvo el compuesto del título, (S)-N-(1-(7-(2-clorofenil)-3-(4-(morfolinosulfonil)fenil)-4-oxo-3,4-dihidroquinazolin-2-il)-2-(3,5-difluorofenil)etil)-2-(3-ciclopropil-1H-pirazol-1-il)acetamida. RMN 1H (400 MHz, CDC13): 68,31 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 7,97 (dd, J = 8,2, 1,8 Hz, 1H), 7,88 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 7,83 (s, 1H), 7,64 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 7,59-7,51 (m, 2H), 7,48-7,37 (m, 5H), 7,00-6,94 (m, 1H), 6,67 (t, J = 8,9 Hz, 1H), 6,31 (d, J = 5,6 Hz, 2H), 6,02 (d, J = 2,1 Hz, 1H), 4,83 (dd, J = 15,3, 7,2 Hz, 1H), 4,72-4,55 (m, 2H), 3,80 (t, J = 4,5 Hz, 4H), 3,09 (dd, J = 18,4, 5,7 Hz, 5H), 2,80 (dd, J = 13,4, 7,0 Hz, 1H), 1,95 (td, J = 8,4, 4,3 Hz, 1H), 0,86 (dd, J = 13,7, 5,6 Hz, 2H), 0,76 (d, J = 4,7 Hz, 2H). LC-MS: 785 [M H]
Preparación de ejemplo 146: (S)-N-(1-(7-([1,1'-bifenil]-2-il)-3-(4-(morfolinosulfonil)fenil)-4-oxo-3,4-dihidroquinazolin-2-il)-2-(3,5-difluorofenil)etil)-2-(3-ciclopropil-1 H-pirazol-1 -il)acetamida
El compuesto del título se preparó de acuerdo con el Procedimiento General S usando ácido 2-fenilfenilborónico como pareja de acoplamiento. El experimento obtuvo el compuesto del título, (S)-N-(1-(7-([1,1'-bifenil]-2-il)-3-(4-(morfolinosulfonil)fenil)-4-oxo-3,4-dihidroquinazolin-2-il)-2-(3,5-difluorofenil)etil)-2-(3-ciclopropil-1H-pirazol-1-il)acetamida. RMN 1H (400 MHz, CDC13): 67,97 (dd, J = 13,2, 8,3 Hz, 2H), 7,86 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 7,69 (s, 1H), 7,55 7,51 (m, 5H), 7,38 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 7,27-7,25 (m, 4H), 7,17 (dd, J = 10,6, 5,3 Hz, 3H), 6,92 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 6,67 (t, J = 8,8 Hz, 1H), 6,28 (d, J = 6,0 Hz, 2H), 6,04 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 4,79 (dd, J = 14,9, 7,1 Hz, 1H), 4,71-4,51 (m, 2H), 3,80 3,78 (m, 4H), 3,18-2,96 (m, 5H), 2,77 (dd, J = 13,3, 6,8 Hz, 1H), 1,97-1,93 (m, 1H), 0,97-0,82 (m, 2H), 0,78-0,75 (m, 2H). LC-MS: 827 [M H]
Preparación de ejemplo 147: (S)-N-(1-(7-([1,1'-bifenil]-3-il)-3-(4-(morfolinosulfonil)fenil)-4-oxo-3,4-dihidroquinazolin-2-il)-2-(3,5-difluorofenil)etil)-2-(3-ciclopropil-1 H-pirazol-1 -il)acetamida
El compuesto del título se preparó de acuerdo con el Procedimiento General S usando ácido 3-fenil-fenilborónico como pareja de acoplamiento. El experimento obtuvo el compuesto del título, (S)-N-(1-(7-([1,1'-bifenil]-3-il)-3-(4-(morfolinosulfonil)fenil)-4-oxo-3,4-dihidroquinazolin-2-il)-2-(3,5-difluorofenil)etil)-2-(3-ciclopropil-1H-pirazol-1-il)acetamida. RMN 1H (400 MHz, CDC13): ó 8,33 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 8,04 (s, 1H), 7,97 (d, J = 6,8 Hz, 2H), 7,86 (t, J = 7,5 Hz, 2H), 7,77-7,59 (m, 4H), 7,48-7,40 (m, 6H), 7,27 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 6,94 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 6,67 (t, J = 8,8 Hz, 1H), 6,31 (d, J = 5,9 Hz, 2H), 6,5 (s, 1H), 4,83 (dd, J = 15,1, 7,2 Hz, 1H), 4,65 (q, J = 16,8 Hz, 2H), 3,80 (d, J = 4,2 Hz, 4H), 3,11-3,07 (m, 5H), 2,81 (dd, J = 13,4, 6,8 Hz, 1H), 2,06-1,88 (m, 1H), 0,88 (d, J = 8,3 Hz, 2H), 0,80 (d, J = 3,6 Hz, 2H). LC-MS: 827 [M H]
Preparación de ejemplo 148: (S)-N-(1-(7-([1,1'-bifenil]-4-il)-3-(4-(morfolinosulfonil)fenil)-4-oxo-3,4-didroquinazolin-2-il)-2-(3,5-d ifluorofenil)etil)-2-(3-ciclopropil-1H-pirazol-1-il)acetamida
El compuesto del título se preparó de acuerdo con el Procedimiento General S usando ácido 4-fenil-fenilborónico como pareja de acoplamiento. El experimento obtuvo el compuesto del título, (S)-N-(1-(7-([1,1'-bifenil]-4-il)-3-(4-(morfolinosulfonil)fenil)-4-oxo-3,4-dihidroquinazolin-2-il)-2-(3,5-difluorofenil)etil)-2-(3-ciclopropil-1H-pirazol-1-il)acetamida. RMN 1H (400 MHz, CDC13): ó 8,33 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 8,04 (s, 1H), 7,97 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 7,91-7,81 (m, 4H), 7,78 (d, J = 8,0 Hz, 2H), 7,70 (d, J = 7,5 Hz, 2H), 7,55-7,50 (m, 4H), 7,41 (t, J = 7,3 Hz, 1H), 7,29 (s, 1H), 6,95 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 6,68 (t, J = 8,8 Hz, 1H), 6,32 (d, J = 6,1 Hz, 2H), 6,07 (s, 1H), 4,84 (q, J = 7,2 Hz, 1H), 4,65 (q, J = 16,9 Hz, 2H), 3,80 (s, 4H), 3,11-3,07 (m, 5H), 2,82 (dd, J = 13,4, 6,8 Hz, 1H), 2,02-1,98 (m, 1H), 0,95 (d, J = 7,6 Hz, 2H), 0,85 (t, J = 9,7 Hz, 2H). LC-MS: 827 [M H]
Preparación de ejemplo 149: 2-((3bS,4aR)-3-(difluorometil)-5,5-difluoro-3b,4,4a,5-tetrahidro-1H-ciclopropa[3,4]ciclopenta[1,2-c]pirazol-1-il)-N-((S)-2-(3,5-difluorofenil)-1-(7-(2,3-difluorofenil)-3-(4-(morfolinosulfonil)fenil)4-oxo-3,4-dihidroquinazolin-2-il)etil)acetamida
El compuesto del título se preparó de acuerdo con el Procedimiento General A usando ácido (2,3-difluorofenil)borónico como pareja de acoplamiento. El experimento obtuvo el compuesto del título, 2-((3bS,4aR)-3-(difluorometil)-5,5-difluoro-3b,4,4a,5-tetrahidro-1H-ciclopropa[3,4]ciclopenta[1,2-c]pirazol-1-il)-N-((S)-2-(3,5-difluorofenil)-1-(7-(2,3-difluorofenil)-3-(4-(morfolinosulfonil)fenil)-4-oxo-3,4-dihidroquinazolin-2-il)etil)acetamida. La muestra se analizó utilizando el método LCMS C: tiempo de retención = 1,54 min. RMN 1H (500 MHz, METANOL-d4) 6 ppm 8,32-8,39 (m, 1 H) 8,03-8,10 (m, 1 H) 7,91-7,99 (m, 2 H) 7,81-7,86 (m, 1 H) 7,66-7,71 (m, 1H)7,31-7,50 (m, 4 H) 6,58-6,87 (m, 4 H) 4,69-4,84 (m, 3 H) 3,72 3,77 (m, 4 H) 3,39-3,45 (m, 1 H) 3,00-3,11 (m, 5 H) 2,43-2,51 (m, 2 H) 1,36-1,42 (m, 1 H) 1,01-1,06 (m, 1 H).
Preparación de ejemplo 150: 2-((3bS,4aR)-3-(difluorometil)-5,5-difluoro-3b,4,4a,5-tetrahidro-1H-ciclopropa[3,4]ciclopenta[1,2-c]pirazol-1-il)-N-((S)-2-(3,5-3,4-dihidroquinazolin-2-il)etil)acetamida
El compuesto del título se preparó de acuerdo con el Procedimiento General A usando ácido (4-fluoro-2-metilfenil)borónico como pareja de acoplamiento. El experimento obtuvo el compuesto del título, 2-((3bS,4aR)-3-(difluorometil)-5,5-difluoro-3b,4,4a,5-tetrahidro-1H-ciclopropa[3,4]ciclopenta[1,2-c]pirazol-1-il)-N-((S)-2-(3,5-difluorofenil)-1-(7-(4-fluoro-2-metilfenil)-3-(4-(morfolinosulfonil)fenil)-4-oxo-3,4-dihidroquinazolin-2-il)etil)acetamida. La muestra se analizó utilizando el método LCMS C: tiempo de retención = 1,5 min. RMN 1H (500 MHz, METANOL-d4) 6 ppm 8,16-8,41 (m, 1 H) 7,87-8,06 (m, 2 H) 7,76-7,82 (m, 1 H) 7,64-7,72 (m, 1 H) 7,53-7,62 (m, 1 H) 7,33-7,42 (m, 2 H) 7,05-7,19 (m, 2 H) 6,59-6,86 (m, 4 H) 4,69 4,84 (m, 3 H) 3,71-3,78 (m, 4 H) 3,38-3,45 (m, 1 H) 3,00-3,12 (m, 5 H) 2,41-2,52 (m, 2 H) 2,34-2,38 (m, 3 H) 1,35-1,43 (m, 1 H) 1,0-1,07 (m, 1 H)
Preparación de ejemplo 154: (S)-2-(3,5-bis(difluorometil)-1H-pirazol-1-il)-N-(1-(3-(4-cloro-1-metil-3-(metilsulfonamido)-1H-indazol-7-il)-7-(2-fluorofenil)-4-oxo-3,4-dihidroquinazolin-2-il)-2-(3,5-difluorofenil)etil)acetamida
El compuesto del título se preparó de acuerdo con el Procedimiento General R usando ácido 2-(3,5-bis(difluorometil)-1H-pirazol-1 -il)acético como pareja de acoplamiento. El experimento obtuvo el compuesto del título, (S)-2-(3,5-bis(difluorometil)-1H-pirazol-1-il)-N-(1-(3-(4-cloro-1-metil-3-(metilsulfonamido)-1H-indazol-7-il)-7-(2-fluorofenil)-4-oxo-3.4- dihidroquinazolin-2-il)-2-(3,5-difluorofenil)etil)acetamida. La muestra se analizó utilizando el método A de LCMS: tiempo de retención = 2,59 min.; ion observado = 861,2 (M H). RMN 1H (METANOL-d4, 500 MHz) ó 8,77 (br d, 1H, J = 8,9 Hz), 8,26 (d, 1H, J = 8,2 Hz), 7,98 (s, 1H), 7,74 (d, 1H, J = 8,2 Hz), 7,57 (t, 1H, J = 7,2 Hz), 7,41 (d, 1H, J = 7,8 Hz),12-13(m, 2H), 7,07 (d, 1H, J = 7,9 Hz), 6,6-6,8 (m, 4H), 6,65 (br t, 1H, J = 54,0 Hz), 6,5-6,6 (m, 2H), 6,60 (br t, 1H, J = 54,8 Hz), 5,32 (s, 2H), 4,8-4,8 (m, 1H), 4,6-4,7 (m, 2H), 3,51 (s, 2H), 3,3-3,4 (m, 1H), 3,14 (s, 2H), 3,0-3,1 (m, 1H)
Preparación de ejemplo 155: (S)-N-(1-(3-(4-cloro-1-metil-3-(metilsulfonamido)-1H-indazol-7-il)-7-(2-fluorofenil)-4-oxo-3.4- dihidroquinazolin-2-il)-2-(3,5-difluorofenil)etil)-2-(1 -isopropil-1 H-pirazol—3-il)acetamida
El compuesto del título se preparó de acuerdo con el Procedimiento General R usando ácido 2-(1 -isopropil-1 H-pirazol—3-il)acético como pareja de acoplamiento. El experimento obtuvo el compuesto del título, (S)-N-(1-(3-(4-cloro-1-metil-3-(metilsulfonamido)-1H-indazol-7-il)-7-(2-fluorofenil)-4-oxo-3,4-dihidroquinazolin-2-il)-2-(3,5-difluorofenil)etil)-2-(1-isopropil-1H-pirazol-3-il)acetamida. La muestra se analizó utilizando el método D de LCMS: tiempo de retención = 2,44 min.; ion observado = 803,2 (M H). RMN 1H (METANOL-d4, 500 MHz)ó8,37 (d, 1H, J = 8,5 Hz), 8,07 (s, 1H), 7,85 (br d, 1H, J = 8,5 Hz), 7,69 (br t, 1H, J = 7,6 Hz), 7,5-7,6 (m, 2H), 7,3-7,4 (m, 3H),12-13(m, 1H), 6,74 (t, 1H, J = 8,4 Hz), 6,6 6,6 (m, 2H), 5,92 (s, 1H), 4,99 (dd, 1H, J = 5,2, 9,2 Hz), 4,4-4,4 (m, 1H), 3,61 (s, 3H), 3,4-3,5 (m, 1H), 3,28 (s, 3H), 3,20 (br d, 2H, J = 18,0Hz), 3,1-3,2 (m, 1H), 1,4-1,4 (m, 6H)
Preparación de ejemplo 156: N-((S)-1-(3-(4-cloro-1-metil-3-(metilsulfonamido)-1H-indazol-7-il)-7-(4-metoxifenil)-4-oxo-3,4-dihidroquinazolin-2-il)-2-(3,5-difluorofenil)etil)-2-((3bS,4aR)-3-(difluorometil)-5,5-difluoro-3b,4,4a,5-tetrahidro-1H-ciclopropa[3,4]ciclopenta[1,2-c]pirazol-1-il)acetamida
El compuesto del título se preparó de acuerdo con el Procedimiento General K usando ácido (4-metoxifen¡l)borónico como pareja de acoplamiento. El experimento obtuvo el compuesto del título, N-((S)-1-(3-(4-cloro-1-metil-3-(metilsulfonamido)-1H-indazol-7-il)-7-(4-metoxifenil)-4-oxo-3,4-dihidroquinazolin-2-il)-2-(3,5-difluorofenil)etil)-2-((3bS,4aR)-3-(difluorometil)-5,5-difluoro-3b,4,4a,5-tetrahidro-1H-ciclopropa[3,4]ciclopenta[1,2-c]pirazol-1-il)acetamida. La muestra se analizó utilizando el método de LCMS F: tiempo de retención = 1,48 min.; ion observado = 909,3 (M H). RMN 1H (METANOL-d4, 500 MHz) ó 8,46 (s, 1H), 8,47 (d, 2H, J = 4,4 Hz), 8,36 (d, 1H, J = 8,3 Hz), 8,25 (dd, 1H, J = 1,8, 8,3 Hz), 8,07 (d, 1H, J = 8,3 Hz), 7,59 (dd, 1H, J = 3,0, 8,6 Hz), 7,31(d, 1H, J = 7,7 Hz), 7,20 (d, 1H, J = 7,7 Hz), 6,6-6,8 (m, 4H), 4,8-4,9 (m, 1H), 4,54 (s, 2H), 4,00 (s, 3H), 3,64 (s, 3H), 3,5-3,5 (m, 1H), 3,2-3,3 (m, 3H), 3,12 (dd, 1H, J = 9,1, 14,2 Hz), 2,43 (br dd, 2H, J = 4,8, 6,9 Hz), 1,36 (s, 1H), 1,0-1,0 (m, 1H)
Preparación representativa del Ejemplo 157: N-((S)-1-(3-(4-cloro-3-(ciclopropanosulfonamido)-1-(2,2-difluoroetil)-1H-indazol-7-il)-7-(2-metilpirimidin-5-il)-4-oxo-3,4-dihidroquinazolin-2-il)-2-(3,5-difluorofenil)etil)-2-((3bS,4aR)-3-(difluorometil)-5,5-difluoro-3b,4,4a,5-tetrahidro-1H-ciclopropa[3,4]ciclopenta[1,2-c]pirazol-1-il)acetamida
El compuesto del título se preparó de acuerdo con el Procedimiento General J usando 5-bromo-2-metilpirimidina como pareja de acoplamiento. El experimento obtuvo el compuesto del título, N-((S)-1-(3-(4-cloro-3-(ciclopropanosulfonamido)-1-(2,2-difluoroetil)-1H-indazol-7-il)-7-(2-metilpirimidin-5-il)-4-oxo-3,4-dihidroquinazolin-2-il)-2-(3,5-difluorofenil)etil)-2-((3bS,4aR)-3-(difluorometil)-5,5-difluoro-3b,4,4a,5-tetrahidro-1H-ciclopropa[3,4]ciclopenta[1,2-c]pirazol-1-il)acetamida. La muestra se analizó utilizando el método de LCMS F: tiempo de retención = 1,52 min.; ion observado = 964,2 (M H). RMN 1H (METANOL-d4, 500 MHz) Desplazamiento 9,18 (s, 2H), 8,43 (d, 1H, J = 8,1 Hz), 8,23 (d, 1H, J = 1,8 Hz), 8,03 (dd, 1H, J = 1,8, 8,3 Hz), 7,40 (br d, 1H, J = 8,0 Hz), 7,28 (d, 1H, J = 7,7 Hz), 6,8-6,8 (m, 1H), 6,69 (br t, 1H, J = 57,7 Hz), 6,5-6,6 (m, 2H), 6,04 (t, 1H, J = 55,4 Hz), 4,76 (dd, 1H, J = 4,8, 9,5 Hz), 4,6-4,7 (m, 2H), 4,3-4,4 (m, 1H), 3,9-4,0 (m, 1H), 3,4-3,5 (m, 1H), 3,0-3,1 (m, 1H), 2,92 (tt, 1H, J = 4,9, 7,9 Hz), 2,83 (s, 3H), 2,44 (ddd, 2H, J = 4,0, 7,5, 11,1 Hz), 1,3-1,4 (m, 1H), 1,1-1,2 (m, 2H), 0,9-1,1 (m, 3H)
Preparación de ejemplo 158: N-((S)-1-(3-(4-cloro-3-(ciclopropanosulfonamido)-1-(2,2-difluoroetil)-1H-indazol-7-il)-7-(6-metilpiridin-2-il)-4-oxo-3,4-didroquinazolin-2-il)-2-(3,5-difluorofenil)etil)-2-((3bS,4aR)-3-(difluorometil)-5,5-difluoro-3b,4,4a,5-tetrahidro-1H-ciclopropa[3,4]ciclopenta[1,2-c]pirazol-1-il)acetamida
El compuesto del título se preparó de acuerdo con el Procedimiento General J usando 2-bromo-6-met¡lpir¡d¡na como pareja de acoplamiento. El experimento obtuvo el compuesto del título, N-((S)-1-(3-(4-cloro-3-(ciclopropanosulfonamido)-1-(2,2-difluoroetil)-1 H-indazol-y-i^-y-^-metilpiridm^-M^-oxo—B^-dih idroquinazoNn^-M ^-^^-difluorofeniO etM ^-^bS^aR)-3-(d¡fluoromet¡l)-5,5-d¡fluoro-3b,4,4a,5-tetrah¡dro-1H-c¡clopropa[3,4]c¡clopenta[1,2-c]p¡razol-1-¡l)acetam¡da. La muestra se analizó utilizando el método de LCMS F: tiempo de retención = 1,38 min.; ion observado = 963,3 (M H). RMN 1H (METANOL-d4, 500 MHz) Desplazamiento 8,49 (d, 1H, J = 1,2 Hz), 8,39 (d, 1H, J = 8,3 Hz), 8,27 (dd, 1H, J = 1,5, 8,3 Hz), 7.9- 7,9 (m, 2H), 7,4-7,4 (m, 1H), 7,38 (d, 1H, J = 1,2 Hz), 7,28 (d, 1H, J = 7,7 Hz), 6,80 (tt, 1H, J = 2,3, 9,2 Hz), 6,70 (br t, 1H, J = 54,8 Hz), 6,5-6,6 (m, 2H), 6,4 (t, 1H, J = 55,4 Hz), 4,77 (dd, 1H, J = 4,9, 9,4 Hz), 4,6-4,7 (m, 2H), 4,3-4,4 (m, 1H), 3.9- 4,0 (m, 1H), 3,4-3,5 (m, 1H), 3,09 (dd, 1H, J = 9,4, 14,2 Hz), 2,92 (tt, 1H, J = 4,8, 8,0 Hz), 2,69 (s, 3H), 2,4-2,5 (m, 2H), 1,3-1,4 (m, 1H), 1,1-1,1 (m, 2H), 0,9-1,0 (m, 3H)
Preparación de ejemplo 159: N-((S)-1-(3-(4-cloro-3-(c¡clopropanosulfonam¡do)-1-(2,2-d¡fluoroet¡l)-1H-¡ndazol-7-¡l)-7-(4-met¡lp¡r¡m¡d¡n-2-¡l)-4-oxo-3,4-d¡h¡droqu¡nazol¡n-2-¡l)-2-(3,5-d¡fluorofen¡l)et¡l)-2-((3bS,4aR)-3-(d¡fluoromet¡l)-5,5-d¡fluoro-3b,4,4a,5-tetrah¡dro-1H-c¡clopropa[3,4]c¡clopenta[1,2-c]p¡razol-1-¡l)acetam¡da
El compuesto del título se preparó de acuerdo con el Procedimiento General J usando 2-cloro-4-met¡lp¡r¡m¡d¡na como pareja de acoplamiento. El experimento obtuvo el compuesto del título, N-((S)-1-(3-(4-cloro-3-(ciclopropanosulfonamido)-1-(2,2-d¡fluoroet¡l)-1H-¡ndazol-7-¡l)-7-(4-met¡lp¡r¡m¡d¡n-2-¡l)-4-oxo-3,4-d¡h¡droqu¡nazol¡n-2-¡l)-2-(3,5-d¡fluorofen¡l)et¡l)-2-((3bS,4aR)-3-(d¡fluoromet¡l)-5,5-d¡fluoro-3b,4,4a,5-tetrah¡dro-1H-c¡clopropa[3,4]c¡clopenta[1,2-c]p¡razol-1-¡l)acetam¡da. La muestra se analizó utilizando el método de LCMS F: tiempo de retención = 1,3 min.; ion observado = 933,2 (M H). RMN 1H (METANOL-d4, 500 MHz) Desplazamiento 8,94 (d, 1H, J = 1,2 Hz), 8,82 (d, 1H, J = 5,1 Hz), 8,69 (dd, 1H, J = 1,8, 8,3 Hz), 8,39 (d, 1H, J = 8,0 Hz), 7,4-7,4 (m, 2H), 7,31 (d, 1H, J = 7,7 Hz), 6,8-6,8 (m, 1H), 6,71 (t, 1H, J = 54,7 Hz), 6,5-6,6 (m, 2H), 6,04 (t, 1H, J = 55,3 Hz), 4,78 (dd, 1H, J = 4,9, 9,4 Hz), 4,6-4,7 (m, 2H), 4,3-4,4 (m, 1H), 3,9-4,0 (m, 1H), 3,4-3,5 (m, 1H), 3,9 (dd, 1H, J = 9,2, 14,0 Hz), 2,92 (tt, 1H, J = 4,9, 7,9 Hz), 2,70 (s, 3H), 2,4-2,5 (m, 2H), 1,36 (dt, 1H, J = 6,4, 7,2 Hz), 1,1-1,1 (m, 2H), 0,9-1,1 (m, 3H)
Preparación de ejemplo 160: N-((S)-1-(3-(4-cloro-3-(c¡clopropanosulfonam¡do)-1-(2,2-d¡fluoroet¡l)-1H-¡ndazol-7-¡l)-7-(2-(met¡lsulfon¡l)fen¡l)-4-oxo-3,4-d¡h¡droqu¡nazol¡n-2-¡l)-2-(3,5-d¡fluorofen¡l)et¡l)-2-((3bs,4aR)-3-(d¡fluoromet¡l)-5,5-d¡fluoro-3b,4,4a,5-tetrah¡dro-1H-c¡clopropa[3,4]c¡clopenta[1,2-c]p¡razol-1-¡l)acetam¡da
El compuesto del título se preparó de acuerdo con el Procedimiento General J usando 1-bromo-2-(metilsulfonil)benceno como pareja de acoplamiento. El experimento obtuvo el compuesto del título, N-((S)-1-(3-(4-cloro-3-(ciclopropanosulfonamido)-1-(2,2-difluoroetil)-1H-indazol-7-il)-7-(2-(metilsulfonil)fenil)-4-oxo-3,4-dihidroquinazolin-2-il)-2-(3,5-d ifluorofenil)etil)-2-((3bS,4aR)-3-(difluorometil)-5,5-difluoro-3b,4,4a,5-tetrahidro-1H-ciclopropa[3,4]ciclopenta[1,2-c]pirazol-1-il)acetamida. La muestra se analizó utilizando el método de LCMS F: tiempo de retención = 1,41 min.; ion observado = 1009,3 (M H). RMN 1H (METANOL-d4, 500 MHz) Desplazamiento 8,35 (d, 1H, J = 7,8 Hz), 8,28 (dd, 1H, J = 1,0, 7,9 Hz), 7,97 (d, 1H, J = 2,1 Hz), 7,8-7,9 (m, 1H), 7,78 (dt, 1H, J = 1,5, 7,7 Hz), 7,7-7,7 (m, 1H), 7,58 (dd, 1H, J = 1,2, 7,5 Hz), 7,41 (br d, 1H, J = 7,5 Hz), 7,32 (d, 1H, J = 8,0 Hz), 6,8-6,8 (m, 1H), 6,69 (t, 1H, J = 54,8 Hz), 6,5-6,6 (m, 2H), 6,06 (t, 1H, J = 55,3 Hz), 4,77 (dd, 1H, J = 4,6, 9,4 Hz), 4,6-4,6 (m, 2H), 4,4-4,5 (m, 1H), 3,9-4,0 (m, 1H), 3,42 (dd, 1H, J = 4,6, 13,9 Hz), 3,7 (dd, 1H, J = 9,5, 14,3 Hz), 2,9-2,9 (m, 4H), 2,4-2,5 (m, 2H), 1,3-1,4 (m, 1H), 1,1-1,1 (m, 2H), 0,9-1,1 (m, 3H)
Preparación de ejemplo 161: N-((S)-1-(3-(4-cloro-3-(metilsulfonamido)-1-(2,2,2-trifluoroetil)-1H-indazol-7-il)-7-(6-metilpiri din-2-il)-4-oxo-3,4-didroquinazolin-2-il)-2-(3,5-difluorofenil)etil)-2-((3bS,4aR)-3-(difluorometil)-5,5-difluoro-3b,4,4a,5-tetrahidro-1H-ciclopropa[3,4]ciclopenta[1,2-c]pirazol-1-il)acetamida
El compuesto del título se preparó de acuerdo con el Procedimiento General Q usando 2-bromo-6-metilpiridina como pareja de acoplamiento. El experimento obtuvo el compuesto del título, N-((S)-1-(3-(4-cloro-3-(metilsulfonamido)-1-(2,2,2-trifluoroetil)-1H-indazol-7-il)-7-(6-metilpiridin-2-il)-4-oxo-3,4-dihidroquinazolin-2-il)-2-(3,5-difluorofenil)etil)-2-((3bS,4aR)-3-(difluorometil)-5,5-difluoro-3b,4,4a,5-tetrahidro-1H-ciclopropa[3,4]ciclopenta[1,2-c]pirazol-1-il)acetamida. La muestra se analizó utilizando el método de LCMS F: tiempo de retención = 1,5 min.; ion observado = 964,2 (M H). RMN 1H (METANOL-d4, 500 MHz) Desplazamiento 8,46 (d, 1H, J = 1,5 Hz), 8,34 (d, 1H, J = 8,3 Hz), 8,24 (dd, 1H, J = 1,8, 8,3 Hz), 7,8-7,9 (m, 2H), 7,3-7,4 (m, 3H), 6,7-6,8 (m, 1H), 6,68 (brt, 1H, J = 54,7 Hz), 6,49 (d, 2H, J = 6,9 Hz), 4,6-4,8 (m, 4H), 4,19 (dd, 1H, J = 8,2, 16,2 Hz), 3,3-3,4 (m, 1H), 3,22 (s, 3H), 3,01 (dd, 1H, J = 9,4, 14,2 Hz), 2,67 (s, 3H), 2,43 (br dd, 2H, J = 4,0, 8,2 Hz), 1,3-1,4 (m, 1H), 1,0-1,0(m, 1H)
Preparación de ejemplo 162: N-((S)-1-(3-(4-cloro-3-(metilsulfonamido)-1-(2,2,2-trifluoroetil)-1H-indazol-7-il)-7-(4-metilpirimidin-2-il)-4-oxo-3,4-didroquinazolin-2-il)-2-(3,5-difluorofenil)etil)-2-((3bS,4aR)-3-(difluorometil)-5,5-difluoro-3b,4,4a,5-tetrahidro-1H-ciclopropa[3,4]ciclopenta[1,2-c]pirazol-1-il)acetamida
El compuesto del título se preparó de acuerdo con el Procedimiento General Q usando 2-cloro-4-met¡lp¡rim¡d¡na como pareja de acoplamiento. El experimento obtuvo el compuesto del título, N-((S)-1-(3-(4-cloro-3-(metilsulfonam¡do)-1-(2,2,2-tr¡fluoroet¡l)-1H-¡ndazol-7-¡l)-7-(4-met¡lp¡r¡m¡d¡n-2-¡l)-4-oxo-3,4-d¡h¡droquinazol¡n-2-¡l)-2-(3,5-d¡fluorofen¡l)et¡l)-2-((3bS,4aR)-3-(d¡fluorometil)-5,5-d¡fluoro-3b,4,4a,5-tetrah¡dro-1H-c¡clopropa[3,4]c¡clopenta[1,2-c]p¡razol-1-¡l)acetam¡da. La muestra se analizó utilizando el método de LCMS F: tiempo de retención = 1,49 min.; ion observado = 965,2 (M H). RMN 1H (METANOL-d4, 500 MHz) Desplazamiento 8,92 (d, 1H, J = 1,8 Hz), 8,82 (d, 1H, J = 5,1 Hz), 8,69 (dd, 1H, J = 1,5, 8,3 Hz), 8,37 (d, 1H, J = 8,3 Hz), 7,4-7,5 (m, 3H), 6,8-6,8 (m, 1H), 6,71 (br t, 1H, J = 54,7 Hz), 6,5-6,5 (m, 2H), 4,6-4,8 (m, 4H), 4,22 (dd, 1H, J = 8,3, 16,1 Hz), 3,4-3,4 (m, 1H), 3,2-3,3 (m, 3H), 3,04 (dd, 1H, J = 9,7, 13,9 Hz), 2,70 (s, 3H), 2,4-2,5 (m, 2H), 1,37 (td, 1H, J = 6,6, 7,7 Hz), 1,0-1,0 (m, 1H)
Preparación de ejemplo 163: N-((S)-1-(3-(4-cloro-3-(metilsulfonam¡do)-1-(2,2,2-tr¡fluoroetil)-1H-¡ndazol-7-¡l)-4-oxo-7-(p¡r¡m¡d¡n-2-¡l)-3,4-d¡h¡droquinazol¡n-2-¡l)-2-(3,5-d¡fluorofen¡l)et¡l)-2-((3bS,4aR)-3-(d¡fluoromet¡l)-5,5-d¡fluoro-3b,4,4a,5-tetrahidro-1H-c¡clopropa[3,4]c¡clopenta[1,2-c]pirazol-1-¡l)acetam¡da
El compuesto del título se preparó de acuerdo con el Proced¡m¡ento General Q usando 2-clorop¡r¡m¡d¡na como pareja de acoplamiento. El experimento obtuvo el compuesto del título, N-((S)-1-(3-(4-cloro-3-(metilsulfonamido )-1-(2,2,2-tr¡fluoroet¡l)-lH-¡ndazol-7-¡l)-4-oxo-7-(p¡r¡m¡d¡n-2-il)-3,4-d¡h¡droqu¡nazol¡n-2-¡l)-2-(3,5-d¡fluorofen¡l)et¡l)-2-((3bS,4aR)-3-(difluorometil)-5,5-d¡fluoro-3b,4,4a,5-tetrah¡dro-1 H-ciclopropa[3,4]ciclopenta[1,2-c]pirazol-1-il)acetamida. La muestra se analizó utilizando el método LCMS F: tiempo de retención = 1,43 min.; ion observado = 949 (M-H). RMN 1H (METANOL-d4, 500 MHz) Desplazamiento 9,01 (d, 2H, J = 4,8 Hz), 8,94 (d, 1H, J = 1,2 Hz), 8,70 (dd, 1H, J = 1,5, 8,3 Hz), 8,57 (s, 1H), 8,38 (d, 1H, J = 8,3 Hz), 7,52 (t, 1H, J = 4,9 Hz), 7,3-7,4 (m, 1H), 6,5-6,8 (m, 4H), 4,7-4,8 (m, 4H), 4,1-4,2 (m, 1H), 3,3-3,4 (m, 1H), 3,22 (br s, 3H), 3,0-3,1 (m, 1H), 2,4-2,5 (m, 2H), 1,3-1,4 (m, 1H), 1,0-1,0 (m, 1H)
Preparación de ejemplo 164: N-((S)-1-(3-(4-cloro-3-(metilsulfonam¡do)-1-(2,2,2-tr¡fluoroetil)-1H-¡ndazol-7-¡l)-7-(4,6-d¡met¡lp¡r¡m¡d¡n-2-¡l)-4-oxo-3,4-d¡h¡droquinazol¡n-2-¡l)-2-(3,5-d¡fluorofen¡l)et¡l)-2-((3bS,4aR)-3-(d¡fluoromet¡l)-5,5-d¡fluoro-3b,4,4a,5-tetrahidro-1H-c¡clopropa[3,4]c¡clopenta[1,2-c]p¡razol-1-il)acetam¡da
El compuesto del título se preparó de acuerdo con el Procedimiento General Q usando 2-cloro-4,6-d¡metilp¡r¡m¡d¡na como pareja de acoplamiento. El exper¡mento obtuvo el compuesto del título, N-((S)-1-(3-(4-cloro-3-(met¡lsulfonam¡do)-1-(2,2,2-tr¡fluoroet¡l)-1H-¡ndazol-7-¡l)-7-(4,6-d¡met¡lp¡r¡m¡d¡n-2-¡l)-4-oxo-3,4-d¡h¡droqu¡nazol¡n-2-¡l)-2-(3,5-d¡fluorofen¡l)et¡l)-2-((3bS,4aR)-3-(d¡fluoromet¡l)-5,5-d¡fluoro-3b,4,4a,5-tetrah¡dro-1H-c¡clopropa[3,4]c¡clopenta[1,2-c]p¡razol-1-¡l)acetam¡da. La muestra se anal¡zó ut¡l¡zando el método de LCMS F: t¡empo de retenc¡ón = 1,55 m¡n.; ¡on observado = 979,4 (M H). RMN 1H (METANOL-d4, 500 MHz) Desplazam¡ento 8,90 (d, 1H, J = 1,5 Hz), 8,67 (dd, 1H, J = 1,5, 8,3 Hz), 8,36 (d, 1H, J = 8,3 Hz), 7,44 (br d, 1H, J = 8,0 Hz), 7,38 (d, 1H, J = 8,0 Hz), 7,29 (s, 1H), 6,8-6,8 (m, 1H), 6,72 (t, 1H, J = 54,7 Hz), 6,5 6,5 (m, 2H), 4,7-4,8 (m, 4H), 4,21 (dd, 1H, J = 8,3, 16,1 Hz), 3,3-3,4 (m, 1H), 3,25 (s, 3H), 3,04 (dd, 1H, J = 9,4, 14,2 Hz), 2,64 (s, 6H), 2,50 (br d, 1H, J = 6,9 Hz), 2,42 (br d, 1H, J = 4,8 Hz), 1,3-1,4 (m, 1H), 1,02 (br dd, 1H, J = 1,9, 5,5 Hz)
Preparac¡ón de ejemplo 165: N-((S)-1-(3-(4-cloro-3-(met¡lsulfonam¡do)-1-(2,2,2-tr¡fluoroet¡l)-1H-¡ndazol-7-¡l)-7-(3-met¡lp¡raz¡n-2-¡l)-4-oxo-3,4-d¡droqu¡nazol¡n-2-¡l)-2-(3,5-d¡fluorofen¡l)et¡l)-2-((3bS,4aR)-3-(d¡fluoromet¡l)-5,5-d¡fluoro-3b,4,4a,5-tetrah¡dro-1H-c¡clopropa[3,4]c¡clopenta[1,2-c]p¡razol-1-¡l)acetam¡da
El compuesto del título se preparó de acuerdo con el Proced¡m¡ento General Q usando 2-cloro-3-met¡lp¡raz¡na como pareja de acoplamiento. El exper¡mento obtuvo el compuesto del título, N-((S)-1-(3-(4-cloro-3-(met¡lsulfonam¡do)-1-(2,2,2-tr¡fluoroet¡l)-1H-¡ndazol-7-¡l)-7-(3-met¡lp¡raz¡n-2-¡l)-4-oxo-3,4-d¡h¡droqu¡nazol¡n-2-¡l)-2-(3,5-d¡fluorofen¡l)et¡l)-2-((3bS,4aR)-3-(d¡fluoromet¡l)-5,5-d¡fluoro-3b,4,4a,5-tetrah¡dro-1H-c¡clopropa[3,4]c¡clopenta[1,2-c]p¡razol-1-¡l)acetam¡da. La muestra se anal¡zó ut¡l¡zando el método de LCMS F: t¡empo de retenc¡ón = 1,38 m¡n.; ¡on observado = 965,2 (M H). RMN 1H (METANOL-d4, 500 MHz) Desplazam¡ento 8,65 (s, 1H), 8,63 (d, 1H, J = 2,6 Hz), 8,41 (d, 1H, J = 8,3 Hz), 8,11 (d, 1H, J = 1,5 Hz), 7,91 (dd, 1H, J = 1,8, 8,0 Hz), 7,4-7,5 (m, 1H), 7,40 (d, 1H, J = 7,5 Hz), 6,7-6,8 (m, 1H), 6,69 (t, 1H, J = 54,8 Hz), 6,50 (dd, 2H, J = 2,1, 8,0 Hz), 4,6-4,8 (m, 4H), 4,23 (dd, 1H, J = 8,2, 16,2 Hz), 3,38 (dd, 1H, J = 4,2, 14,3 Hz), 3,26 (s, 3H), 3,03 (dd, 1H, J = 9,5, 14,3 Hz), 2,72 (s, 3H), 2,4-2,5 (m, 2H), 1,37 (br d, 1H, J = 6,9 Hz), 1,0-1,0 (m, 1H)
Preparac¡ón representat¡va del Ejemplo 166: N-((S)-1-(3-(4-cloro-3-(met¡lsulfonam¡do)-1-(2,2,2-tr¡fluoroet¡l)-1H-¡ndazol-7-¡l)-7-(2-met¡lp¡r¡m¡d¡n-5-¡l)-4-oxo-3,4-d¡h¡droqu¡nazol¡n-2-¡l)-2-(3,5-d¡fluorofen¡l)et¡l)-2-((3bS,4aR)-3-(d¡fluoromet¡l)-5,5-d¡fluoro-3b,4,4a,5-tetrah¡dro-1H-c¡clopropa[3,4]c¡clopenta[1,2-c]p¡razol-1-¡l)acetam¡da
El compuesto del título se preparó de acuerdo con el Procedimiento General Q usando 5-bromo-2-met¡lp¡rim¡d¡na como pareja de acoplamiento. El experimento obtuvo el compuesto del título, N-((S)-1-(3-(4-cloro-3-(metilsulfonam¡do)-1-(2,2,2-tr¡fluoroet¡l)-1H-¡ndazol-7-¡l)-7-(2-met¡lp¡r¡m¡d¡n-5-¡l)-4-oxo-3,4-d¡h¡droquinazol¡n-2-¡l)-2-(3,5-d¡fluorofen¡l)et¡l)-2-((3bS,4aR)-3-(d¡fluorometil)-5,5-d¡fluoro-3b,4,4a,5-tetrah¡dro-1H-c¡clopropa[3,4]c¡clopenta[1,2-c]p¡razol-1-¡l)acetam¡da. La muestra se analizó utilizando el método de LCMS F: tiempo de retención = 1,34 min.; ion observado = 965,2 (M H). RMN 1H (METANOL-d4, 500 MHz) Desplazamiento 9,16 (s, 2H), 8,39 (d, 1H, J = 7,7 Hz), 8,19 (d, 1H, J = 1,8 Hz), 8,01 (dd, 1H, J = 1,9, 8,2 Hz), 7,42 (d, 1H, J = 7,7 Hz), 7,33 (d, 1H, J = 7,7 Hz), 6,7-6,8 (m, 1H), 6,67 (t, 1H, J = 54,8 Hz), 6,48 (d, 2H, J = 6,6 Hz), 4,6-4,8 (m, 4H), 4,19 (dd, 1H, J = 8,3, 16,1 Hz), 3,3-3,4 (m, 1H), 3,22 (s, 3H), 3,01 (dd, 1H, J = 9,5, 14,0 Hz), 2,80 (s, 3H), 2,43 (ddd, 2H, J = 3,9, 7,7, 11,1 Hz), 1,3-1,4 (m, 1H), 0,9-1,0 (m, 1H)
Preparación de ejemplo 167: N-((S)-1-(3-(4-cloro-3-(metilsulfonam¡do)-1-(2,2,2-tr¡fluoroet¡l)-1H-¡ndazol-7-il)-7-(2-(met¡l sulfon¡l)fen¡l)-4-oxo-3,4-d¡droquinazol¡n-2-¡l)-2-(3,5-d¡fluorofen¡l)et¡l)-2-((3bS,4aR)-3-(d¡fluoromet¡l)-5,5-d¡fluoro-3b,4,4a,5-tetrahidro-1H-c¡clopropa[3,4]c¡clopenta[1,2-c]p¡razol-1-il)acetam¡da
El compuesto del título se preparó de acuerdo con el Proced¡m¡ento General Q usando bromo-2-(met¡lsulfon¡l)benceno como pareja de acoplamiento. El experimento obtuvo el compuesto del título, N-((S)-1-(3-(4-cloro-3-(metilsulfonamido)-1-(2,2,2-tr¡fluoroet¡l)-1H-¡ndazol-7-¡l)-7-(2-(met¡lsulfon¡l)fenil)-4-oxo-3,4-d¡h¡droqu¡nazol¡n-2-¡l)-2-(3,5-d¡fluorofen¡l)et¡l)-2-((3bS,4aR)-3-(d¡fluorometil)-5,5-d¡fluoro-3b,4,4a,5-tetrah¡dro-1H-c¡clopropa[3,4]c¡clopenta[1,2-c]p¡razol-1-¡l)acetam¡da. La muestra se analizó utilizando el método de LCMS F: tiempo de retención = 1,42 min.; ion observado = 1027,2 (M H). RMN 1H (METANOL-d4, 500 MHz) ó 8,33 (d, 1H, J = 8,0 Hz), 8,28 (dd, 1H, J = 1,2, 8,0 Hz), 7,96 (d, 1H, J = 1,8 Hz), 7,8 7,9 (m, 1H), 7,78 (dt, 1H, J = 1,2, 7,7 Hz), 7,72 (dd, 1H, J = 1,6, 8,2 Hz), 7,58 (dd, 1H, J = 1,0, 7,6 Hz), 7,46 (d, 1H, J = 8,0 Hz), 7,39 (d, 1H, J = 8,0 Hz), 6,5-6,8 (m, 4H), 4,8-4,8 (m, 1H), 4,6-4,8 (m, 3H), 4,24 (br d, 1H, J = 8,0 Hz), 3,4-3,4 (m, 1H), 3,26 (s, 3H), 3,03 (dd, 1H, J = 9,5, 14,3 Hz), 2,89 (s, 3H), 2,4-2,5 (m, 2H), 1,3-1,4 (m, 1H), 0,9-1,0(m, 1H)
Preparación de ejemplo 168: N-((S)-1-(3-(4-cloro-1-metil-3-(metilsulfonam¡do)-1H-¡ndazol-7-¡l)-4-oxo-7-(2,3,4-trifluorofenil)-3,4-d¡h¡droqu¡nazol¡n-2-¡l)-2-(3,5-d¡fluorofen¡l)et¡l)-2-((3bS,4aR)-3-(d¡fluoromet¡l)-5,5-d¡fluoro-3b,4,4a,5-tetrahidro-1H-c¡clopropa[3,4]c¡clopenta[1,2-c]pirazol-1-¡l)acetam¡da
El compuesto del título se preparó de acuerdo con el Procedimiento General D usando 1-bromo-2,3,4-trifluorobenceno como pareja de acoplamiento. El experimento obtuvo el compuesto del título, N-((S)-1-(3-(4-cloro-1-metil-3-(metilsulfonamido)-1H-indazol-7-il)-4-oxo-7-(2,3,4-trifluorofenil)-3,4-dihidroquinazolin-2-il)-2-(3,5-difluorofenil)etil)-2-((3bS,4aR)-3-(difluorometil)-5,5-difluoro-3b,4,4a,5-tetrahidro-1H-ciclopropa[3,4]ciclopenta[1,2-c]pirazol-1-il)acetamida. La muestra se analizó utilizando el método LCMS F: tiempo de retención = 1,59 min.; ion observado = 933 (M-H). RMN 1H (METANOL-d4, 500 MHz) Desplazamiento 8,40 (d, 1H, J = 8,3 Hz), 8,08 (t, 1H, J = 1,5 Hz), 7,84 (td, 1H, J = 1,5, 8,3 Hz), 7,52 (br d, 1H, J = 8,9 Hz), 7,3-7,4 (m, 2H), 7,23 (d, 1H, J = 7,7 Hz), 6,6-6,8 (m, 4H), 4,62 (br s, 2H), 4,53 (d, 2H, J = 3,6 Hz), 3,63 (s, 3H), 3,49 (dd, 1H, J = 4,8, 14,0 Hz), 3,2-3,3 (m, 3H), 3,12 (dd, 1H, J = 9,2, 14,0 Hz), 2,43 (ddd, 2H, J = 4,2, 7,7, 11,4 Hz), 1,36 (br d, 1H, J = 7,5 Hz), 1,0-1,0 (m, 1H)
Preparación de ejemplo 169: N-((S)-1-(3-(4-cloro-1-metil-3-(metilsulfonamido)-1H-indazol-7-il)-7-(2,4-difluoro-3-(hidroximetil)fenil)-4-oxo-3,4-dihidroquinazolin-2-il)-2-(3,5-difluorofenil)etil)-2-((3bS,4aR)-3-(difluorometil)-5,5-difluoro-3b,4,4a,5-tetrahidro-1H-ciclopropa[3,4]ciclopenta[1,2-c]pirazol-1-il)acetamida
El compuesto del título se preparó de acuerdo con el Procedimiento General D usando (3-bromo-2,6-difluorofenil)metanol como pareja de acoplamiento. El experimento obtuvo el compuesto del título, N-((S)-1-(3-(4-cloro-1-metil-3-(metilsulfonamido)-1H-indazol-7-il)-7-(2,4-difluoro-3-(hidroximetil)fenil)-4-oxo-3,4-dihidroquinazolin-2-il)-2-(3,5-difluorofenil)etil)-2-((3bS,4aR)-3-(difluorometil)-5,5-difluoro-3b,4,4a,5-tetrahidro-1H-ciclopropa[3,4]ciclopenta[1,2-c]pirazol-1-il)acetamida. La muestra se analizó utilizando el método de LCMS F: tiempo de retención = 1,4 min.; ion observado = 947,2 (M H). RMN 1H (METANOL-d4, 500 MHz) Desplazamiento 8,38 (d, 1H, J = 8,3 Hz), 8,07 (s, 1H), 7,84 (br d, 1H, J = 8,3 Hz), 7,68 (br d, 1H, J = 7,2 Hz), 7,32 (br d, 1H, J = 7,7 Hz), 7,2-7,2 (m, 2H), 6,6-6,8 (m, 4H), 4,8-4,8 (m, 2H), 4,53 (br s, 2H), 3,71 (s, 2H), 3,64 (s, 3H), 3,5-3,5 (m, 1H), 3,2-3,3 (m, 3H), 3,12 (br s, 1H), 2,4-2,5 (m, 2H), 1,37 (br d, 1H, J = 7,2 Hz), 1,01 (br s, 1H)
Preparación de ejemplo 170: N-((S)-1-(3-(4-cloro-1-metil-3-(metilsulfonamido)-1H-indazol-7-il)-7-(3-ciano-2,4-difluorofenil)-4-oxo-3,4-dihidroquinazolin-2-ii)-2-(3,5-difluorofenil)etil)-2-((3bS,4aR)-3-(difluorometil)-5,5-difluoro-3b,4,4a,5-tetrahidro-1H-ciclopropa[3,4]ciclopenta[1,2-c]pirazol-1-il)acetamida
El compuesto del título se preparó de acuerdo con el Procedimiento General D usando 3-bromo-2,6-difluorobenzon¡tr¡lo como pareja de acoplamiento. El experimento obtuvo el compuesto del título, N-((S)-1-(3-(4-cloro-1-metil-3-(metilsulfonamido)-1H-indazol-7-il)-7-(3-ciano-2,4-difluorofenil)-4-oxo-3,4-dihidroquinazolin-2-il)-2-(3,5-difluorofenil)etil)-2-((3bS,4aR)-3-(difluorometil)-5,5-difluoro-3b,4,4a,5-tetrahidro-1H-ciclopropa[3,4]ciclopenta[1,2-c]pirazol-1-il)acetamida. La muestra se analizó utilizando el método LCMS F: tiempo de retención = 1,51 min.; ion observado = 940,2 (M-H). RMN 1H (METANOL-d4, 500 MHz) Desplazamiento 8,42 (d, 1H, J = 8,3 Hz), 8,1-8,1 (m, 2H), 7,85 (td, 1H, J = 1,5, 8,3 Hz), 7,47 (t, 1H, J = 8,3 Hz), 7,32 (d, 1H, J = 7,7 Hz), 7,24 (d, 1H, J = 7,7 Hz), 6,8-6,8 (m, 1H), 6,63 (dd, 2H, J = 2,2, 8,2 Hz), 6,69 (br t, 2H, J = 54,7 Hz), 4,53 (d, 2H, J = 2,7 Hz), 3,64 (s, 3H), 3,5-3,5 (m, 1H), 3,26 (s, 3H), 3,12 (dd, 1H, J = 9,4, 14,2 Hz), 2,4-2,5 (m, 2H), 1,37 (br d, 1H, J = 7,5 Hz), 1,0-1,0 (m, 1H)
Preparación de ejemplo 171: N-((S)-1-(3-(4-cloro-1-metil-3-(metilsulfonamido)-1H-indazol-7-il)-4-oxo-7-(2,4,5-trifluorofenil)-3,4-dihidroquinazolin-2-il)-2-(3,5-difluorofenil)etil)-2-((3bS,4aR)-3-(difluorometil)-5,5-difluoro-3b,4,4a,5-tetrahidro-1H-ciclopropa[3,4]ciclopenta[1,2-c]pirazol-1-il)acetamida
El compuesto del título se preparó de acuerdo con el Procedimiento General D usando 1-bromo-2,4,5-trifluorobenceno como pareja de acoplamiento. El experimento obtuvo el compuesto del título, N-((S)-1-(3-(4-cloro-1-metil-3-(metilsulfonamido)-1H-indazol-7-il)-4-oxo-7-(2,4,5-trifluorofenil)-3,4-dihidroquinazolin-2-il)-2-(3,5-difluorofenil)etil)-2-((3bS,4aR)-3-(difluorometil)-5,5-difluoro-3b,4,4a,5-tetrahidro-1H-ciclopropa[3,4]ciclopenta[1,2-c]pirazol-1-il)acetamida. La muestra se analizó utilizando el método LCMS F: tiempo de retención = 1,58 min.; ion observado = 933 (M-H). RMN 1H (METANOL-d4, 500 MHz) Desplazamiento 8,39 (d, 1H, J = 7,7 Hz), 8,08 (t, 1H, J = 1,5 Hz), 7,84 (td, 1H, J = 1,7, 8,2 Hz), 7,44 (br d, 1H, J = 6,6 Hz), 7,32 (d, 1H, J = 7,7 Hz), 7,23 (d, 1H, J = 8,0 Hz), 6,8-6,8 (m, 1H), 6,63 (dd, 2H, J = 2,4, 8,0 Hz), 6,69 (br t, 1H, J = 54,8 Hz), 4,8-4,9 (m, 2H), 4,53 (d, 2H, J = 3,6 Hz), 3,63 (s, 3H), 3,49 (dd, 1H, J = 5,1, 14,3 Hz), 3,2-3,3 (m, 3H), 3,12 (dd, 1H, J = 9,4, 14,2 Hz), 2,43 (dt, 2H, J = 4,0, 7,5 Hz), 1,37 (br d, 1H, J = 7,7 Hz), 1,01 (br dd, 1H, J = 1,9, 3,4 Hz)
Preparación de ejemplo 172: N-((S)-1-(3-(4-cloro-1-metil-3-(metilsulfonamido)-1H-indazol-7-il)-4-oxo-7-(2,4,6-trifluorofenil)-3,4-dihidroquinazolin-2-il)-2-(3,5-difluorofenil)etil)-2-((3bS,4aR)-3-(difluorometil)-5,5-difluoro-3b,4,4a,5-tetrahidro-1H-ciclopropa[3,4]ciclopenta[1,2-c]pirazol-1-il)acetamida
El compuesto del título se preparó de acuerdo con el Procedimiento General D usando 2-bromo-1,3,5-trifluorobenceno como pareja de acoplamiento. El experimento obtuvo el compuesto del título, N-((S)-1-(3-(4-cloro-1-metil-3-(metilsulfonamido)-1H-indazol-7-il)-4-oxo-7-(2,4,6-trifluorofenil)-3,4-dihidroquinazolin-2-il)-2-(3,5-difluorofenil)etil)-2-((3bS,4aR)-3-(difluorometil)-5,5-difluoro-3b,4,4a,5-tetrahidro-1H-ciclopropa[3,4]ciclopenta[1,2-c]pirazol-1-il)acetamida. La muestra se analizó utilizando el método de LCMS F: tiempo de retención = 1,56 min.; ion observado = 935,1 (M H). RMN 1H (METANOL-d4, 500 MHz) Desplazamiento 8,39 (d, 1H, J = 7,7 Hz), 7,99 (s, 1H), 7,74 (d, 1H, J = 8,0 Hz), 7,33 (d, 1H, J = 7,7 Hz), 7,25 (d, 1H, J = 7,7 Hz), 7,13 (dd, 2H, J = 8,0, 8,9 Hz), 6,8-6,8 (m, 1H), 6,6-6,7 (m, 2H), 6,69 (br t, 1H, J = 54,7 Hz), 4,8-4,9 (m, 1H), 4,53 (d, 2H, J = 4,5 Hz), 3,65 (s, 3H), 3,5-3,5 (m, 1H), 3,26 (s, 3H), 3,1-3,2 (m, 1H), 2,43 (ddd, 2H, J = 4,0, 7,7, 11,3 Hz), 1,3-1,4 (m, 1H), 1,0-1,0(m, 1H)
Preparación de ejemplo 173: N-((S)-1-(3-(4-cloro-1-metil-3-(metilsulfonamido)-1H-indazol-7-il)-7-(3,4-difluorofenil)-4-oxo-3,4-dihidroquinazolin-2-il)-2-(3,5-difluorofenil)etil)-2-((3bS,4aR)-3-(difluorometil)-5,5-difluoro-3b,4,4a,5-tetrahidro-1H-ciclopropa[3,4]ciclopenta[1,2-c]pirazol-1-il)acetamida
El compuesto del título se preparó de acuerdo con el Procedimiento General D usando 4-bromo-1,2-difluorobenceno como pareja de acoplamiento. El experimento obtuvo el compuesto del título, N-((S)-1-(3-(4-cloro-1-metil-3-(metilsulfonamido)-1H-indazol-7-il)-7-(3,4-difluorofenil)-4-oxo-3,4-dihidroquinazolin-2-il)-2-(3,5-difluorofenil)etil)-2-((3bS,4aR)-3-(difluorometil)-5,5-difluoro-3b,4,4a,5-tetrahidro-1 H-ciclopropa[3,4]ciclopenta[1,2-c]pirazol-1-il)acetamida. La muestra se analizó utilizando el método LCMS F: tiempo de retención = 1,57 min.; ion observado = 915,4 (M-H). RMN 1H (METANOL-d4, 500 MHz) Desplazamiento 8,37 (d, 1H, J = 8,6 Hz), 8,12 (d, 1H, J = 1,5 Hz), 7,94 (dd, 1H, J = 1,8, 8,3 Hz), 7,8-7,8 (m, 1H), 7,6-7,7 (m, 1H), 7,49 (td, 1H, J = 8,6, 10,3 Hz), 7,31 (d, 1H, J = 7,7 Hz), 7,21 (d, 1H, J = 8,0 Hz), 6,8-6,8 (m, 1H), 6,64 (dd, 2H, J = 2,2, 8,2 Hz), 6,70 (br t, 1H, J = 54,8 Hz), 4,8-4,9 (m, 1H), 4,54 (d, 2H, J = 2,4 Hz), 3,63 (s, 3H), 3,50 (dd, 1H, J = 5,1, 14,0 Hz), 3,25 (s, 3H), 3,12 (dd, 1H, J = 9,2, 14,0 Hz), 2,4-2,5 (m, 2H), 1,36 (br d, 1H, J = 7,5 Hz), 1,01 (br dd, 1H, J = 1,9, 3,4 Hz)
Preparación representativa del Ejemplo 174: N-((S)-1-(3-(4-cloro-1-(2,2-difluoroetil)-3-(metilsulfonamido)-1H-indazol-7-il)-7-(2-metilpirimidin-5-il)-4-oxo-3,4-dihidroquinazolin-2-il)-2-(3,5-difluorofenil)etil)-2-((3bS,4aR)-3-(difluorometil)-5,5-difluoro-3b,4,4a,5-tetrahidro-1H-ciclopropa[3,4]ciclopenta[1,2-c]pirazol-1-il)acetamida
El compuesto del título se preparó de acuerdo con el Procedimiento General I usando 5-bromo-2-met¡lp¡rim¡d¡na como pareja de acoplamiento. El experimento obtuvo el compuesto del título, N-((S)-1-(3-(4-cloro-1-(2,2-difluoroet¡l)-3-(met¡lsulfonam¡do)-1H-¡ndazol-7-¡l)-7-(2-met¡lp¡r¡m¡d¡n-5-¡l)-4-oxo-3,4-d¡h¡droquinazol¡n-2-¡l)-2-(3,5-d¡fluorofen¡l)et¡l)-2-((3bS,4aR)-3-(d¡fluoromet¡l)-5,5-d¡fluoro-3b,4,4a,5-tetrah¡dro-1H-c¡clopropa[3,4]c¡clopenta[1,2-c]p¡razol-1-¡l)acetam¡da. La muestra se analizó utilizando el método de LCMS F: tiempo de retención = 1,33 min.; ion observado = 947,2 (M H). RMN 1H (METANOL-d4, 500 MHz) Desplazamiento 9,16 (s, 2H), 8,41 (d, 1H, J = 8,2 Hz), 8,20 (d, 1H, J = 1,5 Hz), 8,01 (dd, 1H, J = 1,8, 8,3 Hz), 7,36 (d, 1H, J = 8,0 Hz), 7,26 (d, 1H, J = 8,0 Hz), 6,5-6,8 (m, 4H), 6,02 (br d, 1H, J = 8,3 Hz), 6,02 (t, 1H, J = 55,3 Hz), 4,74 (dd, 1H, J = 4,9, 9,4 Hz), 4,6-4,7 (m, 2H), 4,3-4,4 (m, 1H), 3,92 (br dd, 1H, J = 3,9, 14,9 Hz), 3,4-3,4 (m, 1H), 3,24 (s, 3H), 3,06 (dd, 1H, J = 9,2, 14,0 Hz), 2,80 (s, 3H), 2,42 (ddd, 2H, J = 4,2, 7,7, 11,4 Hz), 1,3-1,4 (m, 1H), 0,98 (td, 1H, J = 2,1, 3,6 Hz)
Preparación de ejemplo 175: N-((S)-1-(3-(4-cloro-1-(2,2-difluoroet¡l)-3-(met¡lsulfonamido)-1H-¡ndazol-7-¡l)-7-(6-met¡lp¡r¡d¡n-2-¡l)-4-oxo-3,4-d¡h¡droquinazol¡n-2-¡l)-2-(3,5-d¡fluorofen¡l)et¡l)-2-((3bS,4aR)-3-(d¡fluoromet¡l)-5,5-d¡fluoro-3b,4,4a,5-tetrahidro-1H-c¡clopropa[3,4]c¡clopenta[1,2-c]p¡razol-1-il)acetam¡da
El compuesto del título se preparó de acuerdo con el Procedimiento General I usando 2-bromo-6-metilpir¡d¡na como pareja de acoplamiento. El experimento obtuvo el compuesto del título, N-((S)-1-(3-(4-cloro-1-(2,2-difluoroetil)-3-(met¡lsulfonam¡do)-1H-¡ndazol-7-¡l)-7-(6-met¡lp¡r¡d¡n-2-il)-4-oxo-3,4-d¡h¡droqu¡nazol¡n-2-¡l)-2-(3,5-d¡fluorofen¡l)et¡l)-2-((3bS,4aR)-3-(d¡fluorometil)-5,5-d¡fluoro-3b,4,4a,5-tetrah¡dro-1H-c¡clopropa[3,4]c¡clopenta[1,2-c]p¡razol-1-¡l)acetam¡da. La muestra se analizó utilizando el método de LCMS F: tiempo de retención = 1,49 min.; ion observado = 946,2 (M H). RMN 1H (METANOL-d4, 500 MHz) Desplazamiento 8,47 (d, 1H, J = 1,2 Hz), 8,36 (d, 1H, J = 8,1 Hz), 8,24 (dd, 1H, J = 1,8, 8,3 Hz), 7,8-7,9 (m, 2H), 7,3-7,4 (m, 2H), 7,25 (d, 1H, J = 8,0 Hz), 6,5-6,8 (m, 4H), 6,02 (br t, 1H, J = 55,4 Hz), 4,75 (dd, 1H, J = 4,9, 9,1 Hz), 4,6-4,6 (m, 2H), 4,3-4,4 (m, 1H), 3,9-4,0 (m, 1H), 3,4-3,4 (m, 1H), 3,23 (s, 3H), 3,07 (dd, 1H, J = 9,1, 13,9 Hz), 2,67 (s, 3H), 2,4-2,5 (m, 2H), 1,33 (dt, 1H, J = 5,5, 7,7 Hz), 0,99 (tdd, 1H, J = 1,9, 3,7, 5,6 Hz)
Preparación de ejemplo 176: N-((S)-1-(3-(4-cloro-1-(2,2-difluoroet¡l)-3-(met¡lsulfonamido)-1H-¡ndazol-7-¡l)-7-(2-(met¡lsulfon¡l)fen¡l)-4-oxo-3,4-d¡h¡droquinazol¡n-2-¡l)-2-(3,5-d¡fluorofen¡l)et¡l)-2-((3bS,4aR)-3-(d¡fluoromet¡l)-5,5-d¡fluoro-3b,4,4a,5-tetrahidro-1H-c¡clopropa[3,4]c¡clopenta[1,2-c]p¡razol-1-il)acetam¡da
El compuesto del título se preparó de acuerdo con el Procedimiento General I usando 1-bromo-2-(metilsulfonil)benceno como pareja de acoplamiento. El experimento obtuvo el compuesto del título, N-((S)-1-(3-(4-cloro-1-(2,2-difluoroetil)-3-(metilsulfonamido)-1H-indazol-7-il)-7-(2-(metilsulfonil)fenil)-4-oxo-3,4-dihidroquinazolin-2-il)-2-(3,5-difluorofenil)etil)-2-((3bS,4aR)-3-(difluorometil)-5,5-difluoro-3b,4,4a,5-tetrahidro-1H-ciclopropa[3,4]ciclopenta[1,2-c]pirazol-1-il)acetamida. La muestra se analizó utilizando el método de LCMS F: tiempo de retención = 1,41 min.; ion observado = 1009,3 (M H). RMN 1H (METANOL-d4, 500 MHz) ó 8,33 (d, 1H, J = 8,0 Hz), 8,25 (dd, 1H, J = 1,2, 8,0 Hz), 7,95 (d, 1H, J = 1,8 Hz), 7,8 7,9 (m, 1H), 7,75 (dt, 1H, J = 1,5, 7,7 Hz), 7,70 (dd, 1H, J = 1,6, 8,2 Hz), 7,55 (dd, 1H, J = 1,2, 7,5 Hz), 7,37 (d, 1H, J = 7,7 Hz), 7,29 (d, 1H, J = 7,7 Hz), 6,5-6,8 (m, 4H), 6,04 (br d, 1H, J = 8,3 Hz), 6,04 (t, 1H, J = 55,3 Hz), 5,92 (s, 1H), 4,75 (dd, 1H, J = 4,8, 9,2 Hz), 4,5-4,6 (m, 2H), 4,3-4,4 (m, 1H), 3,9-4,0 (m, 1H), 3,24 (s, 3H), 3,05 (dd, 1H, J = 9,2, 14,0 Hz), 2,87 (s, 3H), 2,4-2,4 (m, 2H), 1,3-1,4 (m, lH), 1,0-1,0 (m, 1H)
Preparación de ejemplo 177: N-((S)-1-(3-(4-cloro-1-(2,2-difluoroetil)-3-(metilsulfonamido)-1H-indazol-7-il)-7-(2-(etilsulfonil)fenil)-4-oxo-3,4-dihidroquinazolin-2-il)-2-(3,5-difluorofenil)etil)-2-((3bS,4aR)-3-(difluorometil)-5,5-difluoro-3b,4,4a,5-tetrahidro-1H-ciclopropa[3,4]ciclopenta[1,2-c]pirazol-1-il)acetamida
El compuesto del título se preparó de acuerdo con el Procedimiento General I usando 1-bromo-2-(etilsulfonil)benceno como pareja de acoplamiento. El experimento obtuvo el compuesto del título, N-((S)-1-(3-(4-cloro-1-(2,2-difluoroetil)-3-(metilsulfonamido)-1H-indazol-7-il)-7-(2-(etilsulfonil)fenil)-4-oxo-3,4-dihidroquinazolin-2-il)-2-(3,5-difluorofenil)etil)-2-((3bS,4aR)-3-(difluorometil)-5,5-difluoro-3b,4,4a,5-tetrahidro-1H-ciclopropa[3,4]ciclopenta[1,2-c]pirazol-1-il)acetamida. La muestra se analizó utilizando el método de LCMS F: tiempo de retención = 1,44 min.; ion observado = 1023,1 (M H). RMN 1H (METANOL-d4, 500 MHz) Desplazamiento 8,32 (d, 1H, J = 8,1 Hz), 8,22 (dd, 1H, J = 0,9, 8,0 Hz), 7,93 (s, 1H), 7,8-7,9 (m, 1H), 7,7-7,8 (m, 1H), 7,6-7,7 (m, 1H), 7,5-7,6 (m, 1H), 7,38 (d, 1H, J = 7,7 Hz), 7,29 (d, 1H, J = 8,0 Hz), 6,5 6,8 (m, 4H), 6,04 (t, 1H, J = 55,4 Hz), 4,7-4,8 (m, 1H), 4,5-4,6 (m, 2H), 4,3-4,4 (m, 1H), 3,95 (br dd, 1H, J = 3,7, 15,1 Hz), 3,4-3,4 (m, 1H), 3,24 (s, 3H), 3,05 (dd, 1H, J = 9,4, 14,2 Hz), 2,87 (q, 2H, J = 7,5 Hz), 2,4-2,4 (m, 2H), 1,2-1,4 (m, 1H), 1,10 (t, 3H, J = 7,5 Hz), 0,9-1,0 (m, 1H)
Preparación de ejemplo 178: N-((S)-1-(3-(4-cloro-1-(2,2-difluoroetil)-3-(metil sulfonamido)-1H-indazol-7-il)-7-(2-(isopropil sulfonil)fenil)-4-oxo-3,4-didroquinazolin-2-il)-2-(3,5-difluorofenil)etil)-2-((3bS,4aR)-3-(difluorometil)-5,5-difluoro-3b,4,4a,5-tetrahidro-1H-ciclopropa[3,4]ciclopenta[1,2-c]pirazol-1-il)acetamida
El compuesto del título se preparó de acuerdo con el Procedimiento General I usando 1-bromo-2-(isopropilsulfon¡l)benceno como pareja de acoplamiento. El experimento obtuvo el compuesto del título, N-((S)-1-(3-(4-cloro-1-(2,2-difluoroetil)-3-(metilsulfonamido)-1H-indazol-7-il)-7-(2-(isopropilsulfonil)fenil)-4-oxo-3,4-dihidroquinazolin-2-il)-2-(3,5-difluorofenil)etil)-2-((3bS,4aR)-3-(difluorometil)-5,5-difluoro-3b,4,4a,5-tetrahidro-1H-ciclopropa[3,4]ciclopenta[1,2-c]pirazol-1-il)acetamida. La muestra se analizó utilizando el método de LCMS F: tiempo de retención = 1,47 min.; ion observado = 1037,2 (M H). RMN 1H (METANOL-d4, 500 MHz) Desplazamiento 8,31 (d, 1H, J = 8,0 Hz), 8,20 (dd, 1H, J = 1,3, 7,9 Hz), 7,92 (d, 1H, J = 1,5 Hz), 7,85 (t, 1H, J = 7,4 Hz), 7,76 (dt, 1H, J = 1,5, 7,7 Hz), 7,68 (dd, 1H, J = 1,6, 8,2 Hz), 7,56 (dd, 1H, J = 1,3, 7,6 Hz), 7,37 (d, 1H, J = 8,0 Hz), 7,28 (d, 1H, J = 8,0 Hz), 6,5-6,8 (m, 4H), 6,04 (t, 1H, J = 55,3 Hz), 4,76 (dd, 1H, J = 4,8, 9,2 Hz), 4,6-4,6 (m, 2H), 4,3-4,4 (m, 1H), 3,9-4,0 (m, 1H), 3,41 (dd, 1H, J = 4,8, 14,0 Hz), 3,24 (s, 3H), 3,05 (dd, 1H, J = 9,4, 14,2 Hz), 2,8-2,8 (m, 1H), 2,4-2,4 (m, 2H), 1,3-1,4 (m, 1H), 1,11 (d, 3H, J = 5,7 Hz), 1,10 (d, 3H, J = 5,4 Hz), 1,0-1,0 (m, 1H)
Preparación de ejemplo 179: N-((S)-1-(3-(4-cloro-1-metil-3-(metilsulfonamido)-1H-indazol-7-il)-7-(2-(hidroximetil)-4-metoxifenil)-4-oxo-3,4-didroquinazolin-2-il)-2-(3,5-difluorofenil)etil)-2-((3bS,4aR)-3-(difluorometil)-5,5-difluoro-3b,4,4a,5-tetrahidro-1H-ciclopropa[3,4]ciclopenta[1,2-c]pirazol-1-il)acetamida
El compuesto del título se preparó de acuerdo con el Procedimiento General A usando ácido (2-(hidroximetil)-4-metoxifenil)borónico como pareja de acoplamiento. El experimento obtuvo el compuesto del título, N-((S)-1-(3-(4-cloro-1-metil-3-(metilsulfonamido)-1 H-indazol-7-il)-7-(2-(hidroximetil)-4-metoxifenil)-4-oxo-3,4-dihidroquinazolin-2-il)-2-(3,5-difluorofenil)etil)-2-((3bS,4aR)-3-(difluorometil)-5,5-difluoro-3b,4,4a,5-tetrahidro-1H-ciclopropa[3,4]ciclopenta[1,2-c]pirazol-1-il)acetamida. La muestra se analizó utilizando el método de LCMS F: tiempo de retención = 1,34 min.; ion observado = 941,8 (M H). RMN 1H (500 MHz, METANOL-d4) ó ppm 8,32 (d, J = 8,05 Hz, 1 H), 7,89 (d, J = 1,49 Hz, 1 H), 7,68 (dd, J = 8,20, 1,64 Hz, 1 H), 7,35 (d, J = 8,64 Hz, 1 H), 7,29-7,33 (m, 1 H), 7,26 (d, J = 2,68 Hz, 1 H), 7,21 (d, J = 7,75 Hz, 1 H), 7,03 (dd, J = 8,34, 2,68 Hz, 1 H), 6,54-6,82 (m, 4 H), 4,87-4,90 (m, 1 H), 4,62 (s, 2 H), 4,54 (d, J = 5,07 Hz, 2 H), 3,92 (s, 3 H), 3,64 (s, 3 H), 3,45-3,51 (m, 1 H), 3,25 (s, 3 H), 3,11 (dd, J = 14,01, 9,24 Hz, 1 H), 2,38-2,47 (m, 2 H), 1,33-1,41 (m, 1 H), 0,98-1,06 (m, 1 H).
Preparación de ejemplo 180: N-((S)-1-(3-(4-cloro-1-metil-3-(metilsulfonamido)-1H-indazol-7-il)-7-(5-fluoro-2-(hidroximetil)fenil)-4-oxo-3,4-dihidroquinazolin-2-il)-2-(3,5-difluorofenil)etil)-2-((3bS,4aR)-3-(difluorometil)-5,5-difluoro-3b,4,4a,5-tetrahidro-1H-ciclopropa[3,4]ciclopenta[1,2-c]pirazol-1-il)acetamida
El compuesto del título se preparó de acuerdo con el Procedimiento General A usando ácido (5-fluoro-2-(hidrox¡met¡l)fen¡l)borónico como pareja de acoplamiento. El experimento obtuvo el compuesto del título, N-((S)-1-(3-(4-cloro-1-metil-3-(metilsulfonamido)-1H-indazol-7-il)-7-(5-fluoro-2-(hidroximetil)fenil)-4-oxo-3,4-dihidroquinazolin-2-il)-2-(3,5-d ifluorofenil)etil)-2-((3bS,4aR)-3-(difluorometil)-5,5-difluoro-3b,4,4a,5-tetrahidro-1H-ciclopropa[3,4]ciclopenta[1,2-c]pirazol-1-il)acetamida. La muestra se analizó utilizando el método de LCMS F: tiempo de retención = 1,36 min.; ion observado = 929,1 (M H). RMN 1H (500 MHz, METANOL-d4) ó ppm 8,37 (d, J = 8,05 Hz, 1 H), 7,94 (d, J = 1,79 Hz, 1 H), 7,64-7,74 (m, 2 H), 7,32 (d, J = 8,05 Hz, 1 H), 7,15-7,28 (m, 3 H), 6,52-6,84 (m, 4 H), 4,87 - 4,90 (m, 1 H), 4,58 (s, 2 H), 4,54 (d, J = 5,36 Hz, 2 H), 3,65 (s, 3 H), 3,46 - 3,51 (m, 1 H), 3,26 (s, 3 H), 3,08 - 3,15 (m, 1H),2,37 - 2,49 (m, 2 H), 1,33 - 1,41(m, 1 H), 0,97 - 1,04 (m, 1 H)
Preparación de ejemplo 181: N-((S)-1-(3-(4-cloro-1-metil-3-(metilsulfonamido)-1H-indazol-7-il)-7-(2-isopropoxifenil)-4-oxo-3,4-dihidroquinazolin-2-il)-2-(3,5-difluorofenil)etil)-2-((3bS,4aR)-3-(difluorometil)-5,5-difluoro-3b,4,4a,5-tetrahidro-1H-ciclopropa[3,4]ciclopenta[1,2-c]pirazol-1-il)acetamida
El compuesto del título se preparó de acuerdo con el Procedimiento General A usando ácido (2-isopropoxifenil)borónico como pareja de acoplamiento. El experimento obtuvo el compuesto del título, N-((S)-1-(3-(4-cloro-1-metil-3-(metilsulfonamido)-1H-indazol-7-il)-7-(2-isopropoxifenil)-4-oxo-3,4-dihidroquinazolin-2-il)-2-(3,5-difluorofenil)etil)-2-((3bS,4aR)-3-(difluorometil)-5,5-difluoro-3b,4,4a,5-tetrahidro-1H-ciclopropa[3,4]ciclopenta[1,2-c]pirazol-1-il)acetamida. La muestra se analizó utilizando el método de LCMS F: tiempo de retención = 1,56 min.; ion observado = 939,1 (M H). RMN 1H (500 MHz, METANOL-d4)óppm 8,29 (d, J = 8,34 Hz, 1 H), 8,03 (d, J = 1,49 Hz, 1 H), 7,84 (dd, J = 8,34, 1,49 Hz, 1 H), 7,41-7,50 (m, 2 H), 7,31 (d, J = 7,75 Hz, 1 H), 7,19 (d, J = 8,05 Hz, 2 H), 7,12 (td, J = 7,53, 1,04 Hz, 1 H), 6,56 6,82 (m, 4 H), 4,88-4,92 (m, 1 H), 4,63-4,71 (m, 1 H), 4,54 (s, 2 H), 3,65 (s, 3 H), 3,45-3,53 (m, 1 H), 3,26 (s, 3 H), 3,10 (dd, J = 14,16, 9,09 Hz, 1H), 2,42 (ddd, J = 11,25, 7,67, 4,02 Hz, 2 H), 1,34-1,39 (m, 1 H), 1,31 (dd, J = 8,64, 5,96 Hz, 6 H), 0,99-1,04 (m, 1 H)
Preparación de ejemplo 182: N-((S)-1-(3-(4-cloro-3-(metilsulfonamido)-1-(2,2,2-trifluoroetil)-1H-indazol-7-il)-7-(2-fluorofenil)-4-oxo-3,4-dihidroquinazolin-2-il)-2-(3,5-difluorofenil)etil)-2-((3bS,4aR)-5,5-difluoro-3-(trifluorometil)-3b,4,4a,5-tetrahidro-1H-ciclopropa[3,4]ciclopenta[1,2-c]pirazol-1-il)acetamida
El compuesto del título se preparó de acuerdo con el Procedimiento General A usando ácido (2-fluorofenil)borónico como pareja de acoplamiento. El experimento obtuvo el compuesto del título, N-((S)-1-(3-(4-cloro-3-(metilsulfonamido)-1-(2,2,2-trifluoroetil)-1H-indazol-7-il)-7-(2-fluorofenil)-4-oxo-3,4-dihidroquinazolin-2-il)-2-(3,5-difluorofenil)etil)-2-((3bS,4aR)-5,5-difluoro-3-(trifluorometil)-3b,4,4a,5-tetrahidro-1H-ciclopropa[3,4]ciclopenta[1,2-c]pirazol-1-il)acetamida. La muestra se analizó utilizando el método LCMS G: tiempo de retención = 3,46 min.; ion observado = 985,1 (M H). RMN 1H (500 MHz, METANOL-d4) ó ppm 8,32 (d, J = 8,34 Hz, 1 H), 8,07 (t, J = 1,34 Hz, 1 H), 7,85 (dt, J = 8,27, 1,53 Hz, 1 H), 7,68 (td, J = 7,75, 1,79 Hz, 1 H), 7,49-7,55 (m, 1 H), 7,44 (d, J = 7,75 Hz, 1 H), 7,38 (td, J = 7,60, 1,19 Hz, 1 H), 7,28-7,34 (m, 2 H), 6,77 (tt, J = 9,20, 2,27 Hz, 1 H), 6,43-6,52 (m, 2 H), 4,73-4,83 (m, 2 H), 4,64-4,71 (m, 2 H), 4,13-4,26 (m, 1 H), 3,34-3,38 (m, 1 H), 3,24 (s, 3 H), 3,02 (dd, J = 14,01, 9,54 Hz, 1 H), 2,39-2,52 (m, 2 H), 1,33-1,41 (m, 1 H), 0,99-1,07 (m, 1 H).
Preparación de ejemplo 183: N-((S)-1-(3-(4-cloro-1-(2,2-difluoroetil)-3-(metilsulfonamido)-1H-indazol-7-il)-7-(2-fluorofenil)-4-oxo-3,4-dihidroquinazolin-2-il)-2-(3,5-difluorofenil)etil)-2-((3bS,4aR)-3-(difluorometil)-5,5-difluoro-3b,4,4a,5-tetrahidro-1H-ciclopropa[3,4]ciclopenta[1,2-c]pirazol-1-il)acetamida
El compuesto del título se preparó de acuerdo con el Procedimiento General A usando ácido (2-fluorofenil)borónico como pareja de acoplamiento. El experimento obtuvo el compuesto del título, N-((S)-1-(3-(4-cloro-1-(2,2-difluoroetil)-3-(metilsulfonamido)-1H-indazol-7-il)-7-(2-fluorofenil)-4-oxo-3,4-dihidroquinazolin-2-il)-2-(3,5-difluorofenil)etil)-2-((3bS,4aR)-3-(difluorometil)-5,5-difluoro-3b,4,4a,5-tetrahidro-1H-ciclopropa[3,4]ciclopenta[1,2-c]pirazol-1-il)acetamida. La muestra se analizó utilizando el método LCMS G: tiempo de retención = 3,36 min.; ion observado = 949,1 (M H). RMN 1H (500 MHz, METANOL-d4) ó ppm 8,34 (d, J = 8,35 Hz, 1 H), 8,07 (t, J = 1,34 Hz, 1 H), 7,85 (dt, J = 8,27, 1,53 Hz, 1 H), 7,68 (td, J = 7,82, 1,64 Hz, 1 H), 7,47-7,55 (m, 1 H), 7,35-7,40 (m, 2 H), 7,26-7,34 (m, 2 H), 6,50-6,81 (m, 4 H), 5,88 6,16 (m, 1 H), 4,74 (dd, J = 9,24, 4,77 Hz, 1 H), 4,54-4,68 (m, 2 H), 4,39 (dtd, J = 15,20, 13,26, 13,26, 4,17 Hz, 1H), 3,96 (dtd, J = 15,05, 13,64, 13,64, 3,87 Hz, 1 H), 3,41 (dd, J = 14,01, 4,77 Hz, 1 H), 3,25 (s, 3 H), 3,07 (dd, J = 14,16, 9,39 Hz, 1 H), 2,34-2,45 (m, 2 H), 1,31-1,37 (m, 1 H), 0,93-1,02 (m, 1 H).
Preparación de ejemplo 184: N-((S)-1-(3-(4-cloro-1-metil-3-(metilsulfonamido)-1H-indazol-7-il)-7-(4-cloro-2-fluorofenil)-4-oxo-3,4-dihidroquinazolin-2-il)-2-(3,5-difluorofenil)etil)-2-((3bS,4aR)-3-(difluorometil)-5,5-difluoro-3b,4,4a,5-tetrahidro-1H-ciclopropa[3,4]ciclopenta[1,2-c]pirazol-1-il)acetamida
El compuesto del título se preparó de acuerdo con el Procedimiento General A usando ácido (4-cloro-2-fluorofenil)borónico como pareja de acoplamiento. El experimento obtuvo el compuesto del título, N-((S)-1-(3-(4-cloro-1-metil-3-(metilsulfonamido)-1H-indazol-7-il)-7-(4-cloro-2-fluorofenil)-4-oxo-3,4-dihidroquinazolin-2-il)-2-(3,5-difluorofenil)etil)-2-((3bS,4aR)-3-(difluorometil)-5,5-difluoro-3b,4,4a,5-tetrahidro-1H-ciclopropa[3,4]ciclopenta[1,2-c]pirazol-1-il)acetamida. La muestra se analizó utilizando el método de LCMS F: tiempo de retención = 1,59 min.; ion observado = 933,2 (M H). RMN 1H (500 MHz, METANOL-d4) ó ppm 8,36 (d, J = 8,34 Hz, 1 H), 8,06 (t, J = 1,49 Hz, 1 H), 7,82 (dt, J = 8,27, 1,53 Hz, 1 H), 7,68 (t, J = 8,49 Hz, 1 H), 7,38-7,48 (m, 2 H), 7,30 (d, J = 7,75 Hz, 1 H), 7,21 (d, J = 7,75 Hz, 1 H), 6,55-6,80 (m, 4 H), 4,81-4,85 (m, 1 H), 4,44-4,55 (m, 2 H), 3,61 (s, 3 H), 3,47 (dd, J = 14,31, 5,07 Hz, 1 H), 3,23 (s, 3 H), 3,10 (dd, J = 14,01, 9,24 Hz, 1 H), 2,41 (ddd, J = 11,33, 7,60, 4,02 Hz, 2 H), 1,31 - 1,38 (m, 1 H), 0,94 - 1,01 (m, 1 H).
Preparación de ejemplo 185: N-((S)-1-(3-(4-cloro-1-metil-3-(metilsulfonamido)-1H-indazol-7-il)-7-(2,6-difluorofenil)-4-oxo-3,4-dihidroquinazolin-2-il)-2-(3,5-difluorofenil)etil)-2-((3bS,4aR)-3-(difluorometil)-5,5-difluoro-3b,4,4a,5-tetrahidro-1H-ciclopropa[3,4]ciclopenta[1,2-c]pirazol-1-il)acetamida
El compuesto del título se preparó de acuerdo con el Procedimiento General T usando ácido (2,6-difluorofenil)borónico como pareja de acoplamiento. El experimento obtuvo el compuesto del título, N-((S)-1-(3-(4-cloro-1-metil-3-(metilsulfonamido)-1H-indazol-7-il)-7-(2-metoxifenil)-4-oxo-3,4-dihidroquinazolin-2-il)-2-(3,5-difluorofenil)etil)-2-((3bS,4aR)-3-(difluorometil)-5,5-difluoro-3b,4,4a,5-tetrahidro-1H-ciclopropa[3,4]ciclopenta[1,2-c]pirazol-1-il)acetamida. RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6)ó= 9,97-9,75 (m, 1H), 9,20-9,12 (m, 1H), 8,32 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 7,94-7,88 (m, 1H), 7,77 7,69 (m, 2H), 7,65-7,56 (m, 1H), 7,44 (d,J =7,8 Hz, 1H), 7,38-7,29 (m, 2H), 7,06-6,77 (m, 2H), 6,69-6,60 (m, 2H), 4,69 4,59 (m, 1H), 4,56-4,48 (m, 2H), 3,62-3,51 (m, 3H), 3,46-3,38 (m, 1H), 3,23-3,15 (m, 3H), 3,05-2,97 (m, 1H), 2,48-2,40 (m, 2H), 1,39-1,30 (m, 1H), 0,88-0,81 (m, 1H). LCMS: TA = 6,49 min, (M H) = 917,0, Pureza LCMS = 99,73 %, Pureza de HPLC Quiral = 99,51 %.
Preparación de ejemplo 186: N-((S)-1-(3-(4-cloro-1-metil-3-(metilsulfonamido)-1H-indazol-7-il)-7-(2-metoxifenil)-4-oxo-3,4-dihidroquinazolin-2-il)-2-(3,5-difluorofenil)etil)-2-((3bS,4aR)-3-(difluorometil)-5,5-difluoro-3b,4,4a,5-tetrahidro-1H-ciclopropa[3,4]ciclopenta[1,2-c]pirazol-1-il)acetamida
El compuesto del título se preparó de acuerdo con el Procedimiento General T usando ácido (2-metoxifen¡l)borónico como pareja de acoplamiento. El experimento obtuvo el compuesto del título, N-((S)-1-(3-(4-cloro-1-metil-3-(metilsulfonamido)-1H-indazol-7-il)-7-(2-metoxifenil)-4-oxo-3,4-dihidroquinazolin-2-il)-2-(3,5-difluorofenil)etil)-2-((3bS,4aR)-3-(difluorometil)-5,5-difluoro-3b,4,4a,5-tetrahidro-1H-ciclopropa[3,4]ciclopenta[1,2-c]pirazol-1-il)acetamida. RMN 1H (40o MHz, DMSO-d6) ó = 10,61-10,45 (m, 1H), 9,14-9,10 (m, 1H), 8,23 (d, J = 8,1Hz, 1H), 7,94-7,91 (m, 1H), 7,74 (dd, J = 1,6, 8,2 Hz, 1H), 7,63 7,58 (m, 1H), 7,51-7,45 (m, 2H), 7,32-7,26 (m, 1H), 7,24-7,21 (m, 1H), 7,16-7,12 (m, 1H), 7,05-6,91 (m, 2H), 6,67-6,61 (m, 2H), 4,70-4,63 (m, 1H), 4,57-4,52 (m, 2H), 3,87-3,81 (m, 3H), 3,48-3,37 (m, 4H), 3,10-2,97 (m, 4H), 2,47-2,41 (m, 2H), 1,37-1,32 (m, 1H), 0,87-0,84 (m, 1H). LCMS: TA = 6,55 min, (M H) = 911,10, Pureza LCMS = 99,34 %, Pureza de HPLC Quiral = 99,54 %.
Preparación de ejemplo 187: N-((S)-1-(3-(4-cloro-1-metil-3-(metilsulfonamido)-1H-indazol-7-il)-7-(2,4-difluorofenil)-4-oxo-3,4-dihidroquinazolin-2-il)-2-(3,5-difluorofenil)etil)-2-((3bS,4aR)-3-(difluorometil)-5,5-difluoro-3b,4,4a,5-tetrahidro-1H-ciclopropa[3,4]ciclopenta[1,2-c]pirazol-1-il)acetamida
El compuesto del título se preparó de acuerdo con el Procedimiento General T usando ácido (2,4-difluorofenil)borónico como pareja de acoplamiento. El experimento obtuvo el compuesto del título, N-((S)-1-(3-(4-cloro-1-metil-3-(metilsulfonamido)-1H-indazol-7-il)-7-(2,4-difluorofenil)-4-oxo-3,4-dihidroquinazolin-2-il)-2-(3,5-difluorofenil)etil)-2-((3bS,4aR)-3-(difluorometil)-5,5-difluoro-3b,4,4a,5-tetrahidro-1H-ciclopropa[3,4]ciclopenta[1,2-c]pirazol-1-il)acetamida. RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6)ó= 10,06-9,86 (m, 1H), 9,13-9,07 (m, 1H), 8,30 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 7,96-7,93 (m, 1H), 7,85 7,77 (m, 2H), 7,66-7,61 (m, 1H), 7,54-7,45 (m, 1H), 7,36-7,27 (m, 2H), 7,07-6,84 (m, 2H), 6,76-6,60 (m, 2H), 4,69-4,50 (m, 3H), 3,51-3,37 (m, 4H), 3,13-2,97 (m, 4H), 2,47-2,38 (m, 2H), 1,38-1,30 (m, 1H), 0,88-0,82 (m, 1H). LCMS: TA = 6,61 min, (M H) = 917,0, Pureza LCMS = 99 %, Pureza de HPLC Quiral = 98,52 %.
Preparación de ejemplo 188: N-((S)-1-(3-(4-cloro-1-metil-3-(metilsulfonamido)-1H-indazol-7-il)-7-(4-fluoro-2-metilfenil)-4-oxo-3,4-dihidroquinazolin-2-il)-2-(3,5-difluorofenil)etil)-2-((3bS,4aR)-3-(difluorometil)-5,5-difluoro-3b,4,4a,5-tetrahidro-1H-ciclopropa[3,4]ciclopenta[1,2-c]pirazol-1-il)acetamida
El compuesto del título se preparó de acuerdo con el Procedimiento General T usando ácido (4-fluoro-2-metilfen¡l)borónico como pareja de acoplamiento. El experimento obtuvo el compuesto del título, N-((S)-1-(3-(4-cloro-1-metil-3-(metilsulfonamido)-1H-indazol-7-il)-7-(4-fluoro-2-metilfenil)-4-oxo-3,4-dihidroquinazolin-2-il)-2-(3,5-difluorofenil)etil)-2-((3bS,4aR)-3-(difluorometil)-5,5-difluoro-3b,4,4a,5-tetrahidro-1H-ciclopropa[3,4]ciclopenta[1,2-c]pirazol-1-il)acetamida. RMN 1H (400 MHz, DMSO-da) ó = 9,87-9,78 (m, 1H), 9,16-9,12 (m, 1H), 8,29-8,25 (m, 1H), 7,73-7,69 (m, 2H), 7,64-7,61 (m, 1H), 7,44-7,36 (m, 2H), 7,30-7,25 (m, 1H), 7,22-7,17 (m, 1H), 7,05-6,90 (m, 2H), 6,69-6,63 (m, 2H), 4,68-4,62 (m, 1H), 4,56-4,49 (m, 2H), 3,54 (s, 3H), 3,45-3,40 (m, 1H), 3,21-3,15 (m, 3H), 3,06-2,99 (m, 1H), 2,47-2,42 (m, 2H), 2,33 (s, 3H), 1,37-1,32 (m, 1H), 0,87-0,82 (m, 1H). LCMS: TA = 6,73 min, (M H) = 913,1, Pureza LCMS = 99,46 %, Pureza de HPLC Quiral = 99,55 %.
Preparación de ejemplo 189: (S)-2-(3,5-bis(difluorometil)-1H-pirazol-1-il)-N-(1-(3-(4-cloro-3-(ciclopropanosulfonamido)-1-(2,2-d ifluoroetil)-1H-indazol-7-il)-4-oxo-7-(pirimidin-2-il)-3,4-dihidroquinazolin-2-il)-2-(3,5-difluorofenil)etil)acetamida
El compuesto del título se preparó de acuerdo con el Procedimiento General U usando 2-bromopirimidina como pareja de acoplamiento. El experimento obtuvo el compuesto del título, (S)-2-(3,5-bis(difluorometil)-1H-pirazol-1-il)-N-(1-(3-(4-cloro-3-(ciclopropanosulfonamido)-1-(2,2-difluoroetil)-1H-indazol-7-il)-4-oxo-7-(pirimidin-2-il)-3,4-dihidroquinazolin-2-il)-2-(3,5-difluorofenil)etil)acetamida. RMN 1H (400 MHz, MeOH-d4)ó= 8,98 (d, J = 4,8 Hz, 2H), 8,94 (d, J = 1,5 Hz, 1H), 8,69 (dd, J = 1,6, 8,4 Hz, 1H), 8,39 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 7,50 (t, J = 4,9 Hz, 1H), 7,38 (d, J = 7,9 Hz, 1H), 7,27 (d, J = 7,9 Hz, 1H), 6,91-6,62 (m, 4H), 6,59-6,52 (m, 2H), 6,16-5,85 (m, 1H), 4,83 (m, 1H), 4,80-4,75 (m, 2H), 4,39-4,28 (m, 1H), 4,02-3,88 (m, 1H), 3,48-3,40 (m, 1H), 3,15-3,07 (m, 1H), 2,92-2,86 (m, 1H), 1,13-1,05 (m, 2H), 1,02-0,94 (m, 2H). LCMS: RT = 2,64 min, M H = 921,24, pureza LCMS: 97,75 %. Pureza de HPLC = 99 %, Pureza de HPLC quiral = 97,6 %.
Preparación de ejemplo 190: (S)-2-(3,5-bis(difluorometil)-1H-pirazol-1-il)-N-(1-(3-(4-cloro-3-(ciclopropanosulfonamido)-1-(2,2-d ifluoroetil)-1H-indazol-7-il)-4-oxo-7-(piridin-2-il)-3,4-dihidroquinazolin-2-il)-2-(3,5-difluorofenil)etil)acetamida
El compuesto del título se preparó de acuerdo con el Procedimiento General U usando 2-bromopiridina como pareja de acoplamiento. El experimento obtuvo el compuesto del título, (S)-2-(3,5-bis(difluorometil)-1H-pirazol-1-il)-N-(1-(3-(4-cloro-3-(ciclopropanosulfonamido)-1-(2,2-difluoroetil)-1H-indazol-7-il)-4-oxo-7-(piridin-2-il)-3,4-dihidroquinazolin-2-il)-2-(3,5-difluorofenil)etil)acetamida. RMN 1H (400 MHz, MeOH-d4) ó = 8,78-8,75 (m, 1H), 8,51-8,48 (m, 1H), 8,40-8,36 (m, 1H), 8,28-8,25 (m, 1H), 8,11-8,09 (m, 1H), 8,05-7,99 (m, 1H), 7,53-7,47 (m, 1H), 7,40-7,35 (m, 1H), 7,25-7,22 (m, 1H), 6,92 6,70 (m, 4H), 6,59-6,53 (m, 2H), 6,10-5,95 (m, 1H), 4,80-4,76 (m, 3H), 4,36-4,26 (m, 1H), 4,00-3,90 (m, 1H), 3,46-3,40 (m, 1H), 3,12-3,06 (m, 1H), 2,92-2,85 (m, 1H), 1,11-1,07 (m, 2H), 0,99-0,94 (m, 2H). LCMS: RT = 2,67 min, M H = 920,24, pureza de LCMS = 97,5 %. HPLC: Pureza = 98,1 %, Pureza de HPLC quiral = 99,9 %.
Preparación de ejemplo 191: (S)-2-(3,5-bis(difluorometil)-1H-pirazol-1-il)-N-(1-(3-(4-cloro-3-(ciclopropanosulfonamido)-1-(2,2-d ifluoroetil)-1H-indazol-7-il)-7-(3-metilpirazin-2-il)-4-oxo-3,4-dihidroquinazolin-2-il)-2-(3,5-difluorofenil)etil)acetamida
El compuesto del título se preparó de acuerdo con el Procedimiento General U usando 2-cloro-3-metilpirazina como pareja de acoplamiento. El experimento obtuvo el compuesto del título, (S)-2-(3,5-bis(difluorometil)-1 H-pirazol-1 -il)-N-(1-(3-(4-cloro-3-(ciclopropanosulfonamido)-1-(2,2-difluoroetil)-1H-indazol-7-il)-7-(3-metilpirazin-2-il)-4-oxo-3,4-dihidroquinazolin-2-il)-2-(3,5-difluorofenil)etil)acetamida. RMN 1H (400 MHz, MeOH-d4)ó= 8,63-8,60 (m, 2H), 8,42-8,39 (m, 1H), 8,12-8,10 (m, 1H), 7,90-7,88 (m, 1H), 7,41-7,37 (m, 1H), 7,29-7,26 (m, 1H), 6,84-6,70 (m, 4H), 6,57-6,53 (m, 2H), 6,06-5,97 (m, 1H), 4,80-4,79 (m, 1H), 4,78-4,74 (m, 2H), 4,37-4,31 (m, 1H), 4,00-3,94 (m, 1H), 3,44-3,40 (m, 1H), 3,11 3,06 (m, 1H), 2,92-2,87 (m, 1H), 2,70 (s, 3H), 1,12-1,07 (m, 2H), 1,00-0,96 (m, 2H). LCMS: RT = 2,53 min, M H = 935,21, pureza de LCMS = 98,4 %. Pureza de HPLC = 97,7 %, Pureza de HPLC quiral = 99,6 %.
Preparación de ejemplo 192: N-((S)-1-(7-(4-(terc-butil)fenil)-3-(4-cloro-1-metil-3-(metilsulfonamido)-1H-indazol-7-il)-4-oxo-3,4-dihidroquinazolin-2-il)-2-(3,5-difluorofenil)etil)-2-((3bS,4aR)-3-(difluorometil)-5,5-difluoro-3b,4,4a,5-tetrahidro-1H-ciclopropa[3,4]ciclopenta[1,2-c]pirazol-1-il)acetamida
El compuesto del título se preparó de acuerdo con el Procedimiento General T usando ácido (4-(terc-butil)fenil)borón¡co como pareja de acoplamiento. El experimento obtuvo el compuesto del título, N-((S)-1-(7-(4-(terc-butil)fenil)-3-(4-cloro-1-metil-3-(metilsulfonamido)-1 H-indazol-7-il)-4-oxo-3,4-dihidroquinazolin-2-il)-2-(3,5-difluorofenil)etil)-2-((3bS,4aR)-3-(difluorometil)-5,5-difluoro-3b,4,4a,5-tetrahidro-1H-ciclopropa[3,4]ciclopenta[1,2-c]pirazol-1-il)acetamida. RMN 1H (400 MHz, DMSO-da) ó = 9,85-9,81 (m, 1H), 9,17-9,12 (m, 1H), 8,27 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 8,02 (d, J = 1,5 Hz, 1H), 7,99-7,95 (m, 1H), 7,83-7,79 (m, 2H), 7,70 (d, J = 7,9 Hz, 1H), 7,63-7,59 (m, 2H), 7,43 (d, J = 7,9 Hz, 1H), 7,07-6,91 (m, 2H), 6,72-6,64 (m, 2H), 4,69-4,63 (m, 1H), 4,57-4,50 (m, 2H), 3,54 (s, 3H), 3,47-3,40 (m, 1H), 3,19 (s, 3H), 3,08-3,01 (m, 1H), 2,48-2,41 (m, 2H), 1,36 (s, 9H), 1,25-1,20 (m, 1H), 0,88-0,83 (m, 1H ). LCMS: TA = 7,26 min, (M H) = 937,1, Pureza LCMS = 99,26 %, Pureza de HPLC Quiral = 98,88 %.
Preparación de ejemplo 193: N-((S)-1-(3-(4-cloro-1-metil-3-(metilsulfonamido)-1H-indazol-7-il)-7-(4-fluorofenil)-4-oxo-3,4-dihidroquinazolin-2-il)-2-(3,5-difluorofenil)etil)-2-((3bS,4aR)-3-(difluorometil)-5,5-difluoro-3b,4,4a,5-tetrahidro-1H-ciclopropa[3,4]ciclopenta[1,2-c]pirazol-1-il)acetamida
El compuesto del título se preparó de acuerdo con el Procedimiento General T usando ácido (4-fluorofenil)borónico como pareja de acoplamiento. El experimento obtuvo el compuesto del título, N-((S)-1-(3-(4-cloro-1-metil-3-(metilsulfonamido)-1H-indazol-7-il)-7-(4-fluorofenil)-4-oxo-3,4-dihidroquinazolin-2-il)-2-(3,5-difiuorofenil)etil)-2-((3bS,4aR)-3-(difluorometil)-5,5-difluoro-3b,4,4a,5-tetrahidro-1H-ciclopropa[3,4]ciclopenta[1,2-c]pirazol-1-il)acetamida. RMN 1H (400<m>H<z>, METANOL-d4)ó= 8,36-8,32 (m, 1H), 8,08 (d, J = 1,5 Hz, 1H), 7,94-7,89 (m, 1H), 7,88-7,81 (m, 2H), 7,33-7,26 (m, 3H), 7,18 (d, J = 7,9 Hz, 1H), 6,82-6,54 (m, 4H), 4,88-4,83 (m, 1H), 4,54-4,49 (m, 2H), 3,65-3,59 (m, 3H), 3,51-3,43 (m, 1H), 3,26-3,21 (m, 3H), 3,13-3,05 (m, 1H), 2,45-2,36 (m, 2H), 1,39-1,32 (m, 1H), 1,01-0,96 (m, 1H). LCMS: TA = 6,56 min, (M H) = 899,0, Pureza LCMS = 98,05 %, Pureza de HPLC Quiral = 99,56 %.
Preparación de ejemplo 194: N-((S)-1-(3-(4-cloro-1-metil-3-(metilsulfonamido)-1H-indazol-7-il)-7-(4-cloro-3-fluorofenil)-4-oxo-3,4-dihidroquinazolin-2-il)-2-(3,5-difluorofenil)etil)-2-((3bS,4aR)-3-(difluorometil)-5,5-difluoro-3b,4,4a,5-tetrahidro-1H-ciclopropa[3,4]ciclopenta[1,2-c]pirazol-1-il)acetamida compuesto del título, N-((S)-1-(3-(4-cloro-1-metil-3-(metilsulfonamido)-1H-indazol-7-il)
El compuesto del título se preparó de acuerdo con el Procedimiento General T usando ácido (4-cloro-3-fluorofenil)borónico como pareja de acoplamiento. El experimento obtuvo la 7-(4-cloro-3-fluorofenil)-4-oxo-3,4-dihidroquinazolin-2-il)-2-(3,5-difluorofenil)etil)-2-((3bS,4aR)-3-(difluorometil)-5,5-difluoro-3b,4,4a,5-tetrahidro-1H-ciclopropa[3,4]ciclopenta[1,2-c]pirazol-1-il)acetamida. RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) 5=9,89-9,79 (m, 1H), 9,08-9,05 (m, 1H), 8,31-8,28 (m, 1H), 8,06 (d, J = 1,5Hz, 1H), 8,01-7,95 (m, 2H), 7,82-7,75 (m, 2H), 7,65-7,60 (m, 1H), 7,37-7,31 (m, 1H), 7,7-6,99 (m, 2H), 6,71-6,65 (m, 2H), 4,65-4,54 (m, 3H), 3,52-3,45 (m, 4H), 3,16-3,4 (m, 4H), 2,46-2,39 (m, 2H), 1,38 1,33 (m, 1H), 0,87-0,84 (m, 1H). LCMS: TA = 6,86 min, (M H) = 933,0, Pureza LCMS = 99,37 %, Pureza de HPLC Quiral = 96,95 %.
Preparación de ejemplo 195: N-((S)-1-(3-(4-cloro-1-metil-3-(metilsulfonamido)-1H-indazol-7-il)-4-oxo-7-fenil-3,4-dihidroquinazolin-2-il)-2-(3,5-difluorofenil)etil)-2-((3bS,4aR)-3-(difluorometil)-5,5-difluoro-3b,4,4a,5-tetrahidro-1H-ciclopropa[3,4]ciclopenta[1,2-c]pirazol-1-il)acetamida
El compuesto del título se preparó de acuerdo con el Procedimiento General T usando ácido fenilborónico como pareja de acoplamiento. El experimento obtuvo el compuesto del título, N-((S)-1-(3-(4-cloro-1-metil-3-(metilsulfonamido)-1H-indazol-7-il)-4-oxo-7-fenil-3,4-dihidroquinazolin-2-il)-2-(3,5-difluorofenil)etil)-2-((3bS,4aR)-3-(difluorometil)-5,5-difluoro-3b,4,4a,5-tetrahidro-1H-ciclopropa[3,4]ciclopenta[1,2-c]pirazol-1-il)acetamida. RMN 1H (400 MHz, METANOL-d4) 5 = 8,36-8,33 (m, 1H), 8,12-8,09 (m, 1H), 7,96-7,92 (m, 1H), 7,83-7,79 (m, 2H), 7,59-7,54 (m, 2H), 7,52-7,46 (m, 1H), 7,31 7,29 (m, 1H), 7,21-7,17 (m, 1H), 6,80-6,59 (m, 4H), 4,88-4,84 (m, 1H), 4,57-4,51 (m, 2H), 3,64-3,59 (m, 3H), 3,50-3,45 (m, 1H), 3,26-3,23 (m, 3H), 3,14-3,07 (m, 1H), 2,44-2,37 (m, 2H), 1,36-1,31 (m, 1H), 1,01-0,96 (m, 1H). LCMS: TA = 6,53 min, (M H) = 881,1, Pureza LCMS = 99,50 %, Pureza de HPLC Quiral = 96,56 %.
Métodos Biológicos
Ensayo de cultivo celular de VIH: las células MT-2, las células 293T y el clon de ADN proviral del virus NL4-3 se obtuvieron del Programa de Reactivos de Investigación y Referencia del SIDA de los NIH. Las células MT-2 se propagaron en medio RPMI 1640 complementado con suero fetal bovino (FBS) inactivado por calor al 10 %, 100 pg/ml de penicilina G y hasta 100 unidades/ml de estreptomicina. Las células 293T se propagaron en medio DMEM complementado con FBS inactivado por calor al 10 %, 100 pg/mL de penicilina G y 100 pg/mL de estreptomicina. Se utilizó un clon proviral NL4-3 recombinante, en el cual se reemplazó una sección del gen nef con el gen de luciferasa de Renilla, para hacer el virus de referencia utilizado en estos estudios. El virus recombinante se preparó a través de la transfección del clon proviral NL4-3 recombinante en células 293T usando el reactivo de transfección Transit-293 de Mirus Bio LLC (Madison, WI). El sobrenadante se cosechó después de 2-3 días y la cantidad de virus presente se tituló en células MT-2 utilizando la actividad de la enzima luciferasa como marcador midiendo la actividad de la enzima luciferasa. La luciferasa se cuantificó usando el sustrato de células vivas EnduRen de Promega (Madison, WI). Las actividades antivirales de los compuestos hacia el virus recombinante se cuantificaron midiendo la actividad de luciferasa en células MT-2 infectadas durante 4-5 días con el virus recombinante en presencia de diluciones en serie del compuesto.
La concentración efectiva del 50 % (EC50) se calculó utilizando la forma exponencial de la ecuación del efecto medio donde (Fa) = 1/[1+ (ED50/conc. de fármaco)m] (Johnson VA, Byington RT. Ensayo de Infectividad. En Techniques in HIV Research, ed. Aldovini A, Walker BD. 71-76. Nueva York: Stockton Press. 1990). El ajuste y análisis de la curva se realizaron con el software ActivityBase XE Runner versión 9.1.0.4 utilizando el modelo 203 (ID Business Solutions, LTD, Guildford, Reino Unido).
La citotoxicidad del compuesto y los valores de CC50 correspondientes se determinaron usando el mismo protocolo que se describe en el ensayo antiviral, excepto que se usaron células no infectadas. La citotoxicidad se evaluó el día 4 en células MT2 no infectadas mediante el uso de un ensayo colorimétrico basado en XTT (sal interna de 2,3-bis[2-metoxi-4-nitro-5-sulfofenil]-2H-tetrazolio-5-carboxianilida) (Sigma-Aldrich, St Louis, Mo).
La divulgación no se limita a los ejemplos ilustrativos anteriores y los ejemplos se deben considerar en todos los aspectos como ilustrativos y no restringidos. La materia para la cual se busca protección se describe en las reivindicaciones adjuntas.

Claims (12)

  1. REIVINDICACIONES 1. Un compuesto de la Fórmula I, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo,
    donde: cada R1 y R2 es independientemente H, F o Cl; G2 se selecciona de:
    G5 es hidrógeno, metilo, fluoro, cloro, fenilo, O-alquilo de C1-C3, ciano, -CH2OH, OPh o S02(alquilo de C1-C3); G5a es hidrógeno o metilo; G6 es hidrógeno, metilo, fluoro, cloro, fenilo, O-alquilo de C1-C3 u OPh; G6b es hidrógeno o metilo; G7 es hidrógeno, metilo, fluoro, cloro, fenilo, O-alquilo de C1-C3, OPh, COOH o CON(G10)(G11); G7a es hidrógeno, metilo o fluoro; G8 es hidrógeno, alquilo de C1-C4, fluoro, cloro, fenilo, O-alquilo de C1-C3, OPh, COOH, ciano, -CH2OH,-SO2(alquilo de C1-C3) o CON(G10)(G11); G8a es hidrógeno, metilo o O-alquilo de C1-C3; G8b es hidrógeno o fluoro; G9 es hidrógeno, alquilo de C1-C4, fluoro, cloro, fenilo, O-alquilo de C1-C3, OPh, COOH, CON(G10)(G11), C(CH3)2CH2OH o SO2-morfolina; G9a es hidrógeno, alquilo de C1-C4 o fluoro; G10 es hidrógeno o metilo; G11 es hidrógeno o metilo; o G10 y G11 se unen conjuntamente para formar una piperidina G12 es hidrógeno o alquilo de C1-C3; G13 es hidrógeno o alquilo de C1-C3; G14 es hidrógeno o alquilo de C1-C3; G15 es hidrógeno o alquilo de C1-C3; G16 es hidrógeno o alquilo de C1-C3;
    R4 es hidrógeno, alquilo de o cicloalquilo de C3-C6, donde alquilo de C1-C3 o cicloalquilo de C3-C6 está opcionalmente sustituido con 1-3 flúores; R5 es alquilo de C1-C6, cicloalquilo de C3-C6, o NG12, G13; R6 y R7 son cada uno independientemente hidrógeno, cloro o flúor; R10 es hidrógeno, cloro, flúor,-alquilo de C1-C3,-SÜ2-alquilo de C1-C3, -SO-cicloalquilo de C3-C6,-SÜ2NRaRb, donde -alquilo de C1-C3 está opcionalmente sustituido con 1-3 flúores o R10 se selecciona de los siguientes:
    R11 es hidrógeno, cloro o flúor; R12 es hidrógeno, cloro, flúor, -alquilo de C1-C3 o -cicloalquilo de C3-C6, donde el -alquilo de C1-C3 está opcionalmente sustituido con 1-3 flúores; Ra y Rb son independientemente H, -alquilo de C 1-C3, o conjuntamente con el N al que están unidos forman una morfolina,
  2. 2. Un compuesto o sal farmacéuticamente aceptable del mismo de acuerdo con la reivindicación 1, donde W es uno de lo siguiente:
  3. 3. Un compuesto o sal farmacéuticamente aceptable del mismo de acuerdo con la reivindicación 1 o 2, donde R es
    donde R4 es metilo, 2,2-difluoroetilo, 2,2,2-trifluoroetilo o ciclopropilo; R5 es metilo o ciclopropilo; R6 es H, R7 es H y R10 es -SChmorfolina.
  4. 4. Un compuesto o sal farmacéuticamente aceptable del mismo de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1-3, donde G2 es uno de lo si uiente:
    Ċ
    ı66
  5. 5. Un compuesto o sal farmacéuticamente aceptable del mismo de acuerdo con la reivindicación 4, donde G2 se selecciona de:
  6. 6. Un compuesto o sal farmacéuticamente aceptable del mismo de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1-5, donde W es
  7. 7. Un compuesto o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 6, donde R1 y R2 son F.
  8. 8. Un compuesto o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7, donde la estereoquímica del carbono al cual se une W-C(0)NH- es como se representa a continuación:
  9. 9. Un compuesto o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo de acuerdo con la reivindicación 1, donde el compuesto o sal farmacéuticamente aceptable del mismo es de la fórmula III, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo:
    donde: cada R1 y R2 es independientemente H, F o Cl; G2 se selecciona de:
    G5 es hidrógeno, metilo, fluoro, cloro, fenilo, O-alquilo de C1-C3, ciano, -CH2OH, OPh o S02(alquilo de C1-C3); G5a es hidrógeno o metilo; G6 es hidrógeno, metilo, fluoro, cloro, fenilo, O-alquilo de C1-C3 u OPh; G6b es hidrógeno o metilo; G7 es hidrógeno, metilo, fluoro, cloro, fenilo, O-alquilo de C1-C3, OPh, COOH o CON(G10)(G11); G7a es hidrógeno, metilo o fluoro; G8 es hidrógeno, alquilo de C1-C4, fluoro, cloro, fenilo, O-alquilo de C1-C3, OPh, COOH, ciano, -CH2OH, -SO2(alquilo de C1-C3) o CON(G10)(G11); G8a es hidrógeno, metilo o O-alquilo de C1-C3; G8b es hidrógeno o fluoro; G9 es hidrógeno, alquilo de C1-C4, fluoro, cloro, fenilo, O-alquilo de C 1-C3, OPh, COOH, CON(G10)(G11), C(CH3)2CH2OH o SO2-morfolina; G9a es hidrógeno, alquilo de C1-C4 o fluoro; G10 es hidrógeno o metilo; G11 es hidrógeno o metilo; o G10 y G11 se unen conjuntamente para formar una piperidina G12 es hidrógeno o alquilo de C1-C3; G13 es hidrógeno o alquilo de C1-C3; G14 es hidrógeno o alquilo de C1-C3; G15 es hidrógeno o alquilo de C1-C3; G16 es hidrógeno o alquilo de C1-C3; R4 es metilo, 2,2-difluoroetilo o 2,2,2-trifluoroetilo; R5 es metilo o ciclopropilo; y W es uno de lo siguiente:
  10. 10. Un compuesto o sal farmacéuticamente aceptable del mismo de acuerdo con la reivindicación 9 donde G2 es uno de lo siguiente:
    Ċ
    171
  11. 11. Un compuesto o sal farmacéuticamente aceptable del mismo de acuerdo con la reivindicación 9 o reivindicación 10 donde R1 y R2 son F.
  12. 12. Un compuesto seleccionado del grupo que consiste en: Ċ
    ı73 Ċ
    ı74 Ċ
    ı75 Ċ
    ı76 Ċ
    ı77 �
    ��� �
    ��� Ċ
    180 Ċ
    181 Ċ
    ı82 Ċ
    ı83 Ċ
    ı84 Ċ
    ı85 Ċ
    ı86 Ċ
    ı87 Ċ
    ı88 �
    ���
    y sales farmacéuticamente aceptables de lo mismo.
    Ċ
    191 Ċ
    ı92
    y sales farmacéuticamente aceptables de lo mismo.
    Ċ
    ı94 Ċ
    ı95 Ċ
    ı96 Ċ
    ı97 Ċ
    ı98
    y sales farmacéuticamente aceptables de lo mismo.
    Ċ
    200 Ċ
    201 Ċ
    202 Ċ
    203 Ċ
    204 Ċ
    205 Ċ
    206 Ċ
    207
    y sales farmacéuticamente aceptables de lo mismo. 16. Un compuesto seleccionado del grupo que consiste en: Ċ
    209 Ċ
    210
    y sales farmacéuticamente aceptables de lo mismo. 17. Un compuesto seleccionado del grupo que consiste en:
    Ċ
    212 Ċ
    213 Ċ
    214 Ċ
    215
    y sales farmacéuticamente aceptables de lo mismo. 18. Una composición farmacéutica que comprende un compuesto o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1-17. 19. Un compuesto o sal farmacéuticamente aceptable del mismo de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1-17, para uso en el tratamiento de infección por VIH. 20. Un compuesto o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1-17, para uso de acuerdo con la reivindicación 19, que comprende además la administración de al menos otro agente usado para el tratamiento de SIDA o infección por VIH seleccionado del grupo que consiste en inhibidores de transcriptasa inversa de VIH de nucleósido, inhibidores de transcriptasa inversa de VIH no de nucleósido, inhibidores de proteasa de VIH, inhibidores de fusión de VIH, inhibidores de unión de VIH, inhibidores de CCR5, inhibidores de CXCR4, inhibidores de gemación o maduración de VIH, e inhibidores de integrasa de VIH. 21. Un compuesto o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1-17 para uso de acuerdo con la reivindicación 20, donde el al menos otro agente se selecciona del grupo que consiste en dolutegravir, lamivudina, fostemsavir, cabotegravir, maraviroc, rilpiverina, reyataz, tenofovir, afenamida, EfDA, doravirina y preziata. 22. Un compuesto o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1-17, para uso de acuerdo con la reivindicación 21, donde el al menos otro agente se selecciona del grupo que consiste en dolutegravir, lamivudina, fostemsavir y cabotegravir. 23. Un compuesto o sal farmacéuticamente aceptable del mismo de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1-17 para uso en terapia
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