ES2624294T3 - Sistemas de suministro de fármacos en polvo seco - Google Patents

Abstract

Un inhalador de polvo seco (950) que comprende: a) un primer elemento que comprende una boquilla (312) b) un segundo elemento que comprende un recipiente de polvo seco (977) ubicado en un cartucho (975) y con forma sustancialmente como la letra u, y c) al menos dos conductos de aire rígidos que se extienden entre el cartucho (975) y la boquilla (312) y configurados para comunicarse con el aire ambiente, caracterizado por que uno de los al menos dos conductos de aire rígidos en una configuración de dosificación del inhalador de polvo seco presenta un deflector o vástago (978) para dirigir el flujo de aire en una trayectoria de forma de U que atraviesa un volumen interno (974) del cartucho (975), el flujo de aire que ingresa en el cartucho (975) desde un sentido paralelo a la boquilla (312) a un sentido sustancialmente descendente hasta un sentido sustancialmente paralelo a la boquilla (312) a través del polvo seco en el cartucho (975) a un sentido sustancialmente perpendicular a la boquilla (312) para salir del cartucho (975) y en donde, en una configuración de retención, el polvo seco se sella de los al menos dos conductos de aire y del deflector o vástago.

Description

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de inhalación de la presente brindan una descarga uniforme y eficaz del medicamento en polvo desde los inhaladores luego del uso repetido, dado que los inhaladores se brindan con geometrías de conductos de aire que permanecen constantes y no se pueden alterar. En algunas realizaciones, el medicamento en polvo seco se distribuye de forma uniforme desde un inhalador en menos de aproximadamente 3 segundos o, generalmente, menos de 1 segundo. En algunas realizaciones, el sistema de inhalador puede tener un elevado valor de resistencia, por ejemplo, de aproximadamente 0,065 a aproximadamente 0,200 (√kPa)/litro por minuto. Por lo tanto, en los sistemas de inhalación, las caídas en las presiones de inhalación pico entre 2 y 20 kPa producen como resultado velocidades de flujo pico de aproximadamente entre 7 y 70 litros por minuto. Estas velocidades de flujo producen distribución de más del 75% del contenido del cartucho en masas de relleno de entre 1 y 30 mg o más. En algunas realizaciones, los usuarios finales logran estas características de rendimiento con una única maniobra de inhalación para producir porcentajes de distribución del cartucho mayores al 90%. En determinadas realizaciones, el sistema de inhalador y cartucho se configura para brindar una única dosis mediante una descarga de polvo del inhalador como un flujo continuo de polvo que se suministra a un paciente.

En un ejemplo, se brinda un método para separar de forma eficaz la aglomeración de una formulación de polvo seco durante una inhalación en un inhalador de polvo seco. El método puede comprender las etapas de brindar un inhalador de polvo seco que comprende un recipiente con una entrada de aire, puertos de distribución que se comunican con un conducto de aire en la boquilla y contienen y suministran una formulación a un sujeto que necesita la formulación, generar un flujo de aire en el inhalador mediante la inspiración del sujeto para que aproximadamente el 20 a aproximadamente el 70% del flujo que aire que ingresa al inhalador entre y salga del recipiente, permitir que el flujo de aire ingrese por la entrada del recipiente, circule y gire la formulación en un eje perpendicular a los puertos de distribución para fluidificar la formulación de modo de brindar una formulación fluidificada, acelerar cantidades medidas de formulación fluidificada a través de los puertos de distribución y el conducto de aire y desacelerar el flujo de aire con formulación fluidificada en el conducto de aire de la boquilla del inhalador antes de que llegue al sujeto. En algunas realizaciones específicas, el 20% al 60% del flujo total a través del inhalador pasa a través del cartucho durante el suministro de dosis.

En otro ejemplo, se brinda un método para separar las aglomeraciones y distribuir una formulación en polvo seco para inhalación, que comprende las etapas de: generar un flujo de aire en un inhalador de polvo seco con una boquilla y un recipiente con al menos un puerto de entrada y al menos un puerto de distribución y que contiene una formulación de polvo seco, en donde el recipiente forma un pasaje de aire entre al menos un puerto de entrada y al menos un puerto de distribución y el puerto de entrada dirige una parte del flujo de aire que ingresa en el recipiente hacia al menos un puerto de distribución, permitir que el flujo de aire gire el polvo en el recipiente en un eje sustancialmente perpendicular al o a los puertos de distribución para elevar y mezclar el medicamento en polvo seco en el recipiente y así formar una mezcla de medicamento en el flujo de aire y acelerar el flujo de aire que sale del recipiente a través de al menos un puerto de distribución. En una realización, la boquilla del inhalador se configura para contar con una parte transversal de expansión gradual para desacelerar el flujo y minimizar el depósito de polvo dentro del inhalador y promover un máximo suministro de polvo al paciente. En una realización, por ejemplo, el área transversal de la región de colocación oral del inhalador puede ser de aproximadamente 0,05 cm2 a aproximadamente 0,25 cm2 en una extensión aproximada de aproximadamente 3 cm. Estas dimensiones dependen del tipo de polvo que se utilice con el inhalador y las dimensiones del inhalador en sí mismo.

En una realización, se brinda un cartucho para un inhalador de polvo seco que comprende: una parte superior del cartucho y un recipiente que define un volumen interno, en donde la parte superior del cartucho tiene una superficie inferior que se extiende sobre el recipiente, con la superficie inferior configurada para conectarse al recipiente y con un área que incluye el volumen interno y un área que expone el volumen interno a aire ambiente. En un aspecto de esta realización, el recipiente puede tener opcionalmente una o más protuberancias o vástagos que se extienden desde la superficie inferior o la superficie interna de la parte superior hacia el interior del hueco del recipiente. Las protuberancias pueden tener cualquier forma o tamaño, siempre que puedan dirigir o desviar el flujo, en particular en sentido descendente en el recipiente en uso. En realizaciones particulares, las protuberancias se pueden configurar en la tapa de un cartucho que se extiende desde la superficie con orientación hacia el volumen interno del recipiente cerca de una entrada de aire en la configuración de dosificación. De forma alternativa, las protuberancias se pueden diseñar en la superficie de la boquilla para entrar en contacto con el volumen interno de un recipiente y cerca de la entrada de aire que forma el recipiente en la configuración de dosificación.

En un ejemplo alternativo, se brinda un método para suministro de partículas a través de un dispositivo de suministro de polvo seco, que comprende: insertar en el dispositivo de suministro un cartucho para retener y distribuir partículas con un área cerrada que contiene las partículas, una abertura de distribución y una abertura de gas entrante, en donde el área cerrada, la abertura de distribución y la abertura de gas entrante se orientan de forma que, al ingresar el gas en la abertura de gas entrante, se separen las aglomeraciones de partículas mediante al menos un modo de separación de aglomeraciones según se describe en la presente para separar las partículas y que las partículas junto con una parte del gas entrante se distribuyan a través de la abertura de distribución a la vez que fuerza un gas a través de un conducto de suministro en comunicación con la abertura de distribución, lo cual provoca el ingreso del gas entrante en la abertura de gas entrante, la separación de aglomeración de partículas y distribución de las partículas junto con una parte del gas entrante a través de la abertura de distribución, así como el suministro de las partículas a través del conducto de suministro del dispositivo, por ejemplo, en una boquilla del inhalador. En realizaciones descritas en la presente, para realizar la separación de aglomeraciones de polvo, el inhalador de polvo

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seco se puede configurar de forma estructural y brindarse con una o más zonas de separación de aglomeraciones de polvo, en donde las zonas de separación de aglomeraciones durante una maniobra de inhalación pueden facilitar el giro de un polvo mediante flujo de aire que ingresa en el inhalador, aceleración del flujo de aire que contiene el polvo, desaceleración del flujo que contiene el polvo, corte de partículas de polvo, expansión de aire atrapado en las partículas de polvo y/o combinaciones de los mismos.

En otra realización, el sistema de inhalación comprende un inhalador de polvo seco accionado por la respiración, un cartucho con un medicamento, en donde el medicamento puede comprender, por ejemplo, una formulación de fármaco para suministro pulmonar como una composición con un portador, por ejemplo, un sacárido, oligosacárido, polisacárido o una dicetopiperazina y un agente activo. En algunas realizaciones, el agente activo comprende péptidos y proteínas, como insulina, péptido tipo glucagón 1, oxintomodulina, péptido YY, exendina, hormona paratiroidea, análogos de estos, vacunas, moléculas pequeñas, incluidos antiasmáticos, vasodilatadores, vasoconstrictores, relajantes musculares, agonistas o antagonistas de neurotransmisores y similares.

El sistema de inhalación se puede utilizar, por ejemplo, en métodos para tratar afecciones que requieran suministro localizado o sistémico de un medicamento, por ejemplo, en métodos para tratar diabetes, afecciones prediabetes, infección del tracto respiratorio, osteoporosis, enfermedad pulmonar, dolor incluidas cefaleas, incluidas migrañas, obesidad, trastornos y afecciones del sistema nervioso central y periférico, así como uso profiláctico, como vacunas. En una realización, el sistema de inhalación comprende un kit que comprende al menos uno de cada uno de los componentes del sistema de inhalación para tratar la enfermedad o el trastorno.

En un ejemplo se brinda un método para suministro eficaz de una formulación en el torrente sanguíneo de un sujeto, que comprende un sistema de inhalación con un inhalador que incluye un cartucho que contiene una formulación con dicetopiperazina, en donde el sistema de inhalación suministra un escape de polvo que comprende micropartículas de dicetopiperazina con un diámetro geométrico mediano en volumen (VMGD, por su sigla en inglés) que oscila entre aproximadamente 2,5 μm y 10 μm. En un ejemplo de realización, el VMGD de las micropartículas puede oscilar entre aproximadamente 2 μm y 8 μm. En un ejemplo de realización, el VMGD de las partículas en polvo puede ser de 4 μm a aproximadamente 7 μm en una única inhalación de la formulación de masa de relleno que oscila entre 3,5 mg y 10 mg de polvo. En esta y otras realizaciones, el sistema de inhalación suministra más de aproximadamente el 90% de la formulación de polvo seco del cartucho.

En otra realización, se brinda un inhalador de polvo seco que comprende: a) una boquilla configurada para suministrar un polvo seco a un sujeto mediante inhalación oral, b) una cubierta protectora del recipiente y c) conductos de aire rígidos que se extienden entre la cubierta protectora del recipiente y la boquilla y configurados para comunicarse con el aire ambiente, en donde el inhalador de polvo seco se configura para emitir más del 75% de un polvo seco como partículas de polvo de un recipiente que se orienta en la cubierta protectora del recipiente en una única inhalación y las partículas en polvo emitidas cuentan con un diámetro geométrico mediano en volumen (VMGD) menor a aproximadamente 5 micrones, cuando un usuario inhala a través de la boquilla para generar una presión inspiratoria pico de aproximadamente 2 kPa en menos de dos segundos y un área bajo la curva (AUC, por su sigla en inglés) en menos de 1 segundo para una curva de presión en relación al tiempo de al menos aproximadamente 1,0, 1,1 o 1,2 kPa*seg. En otra realización, la AUC en menos de 1 segundo para una curva de presión en relación al tiempo es de entre aproximadamente 1,0 y aproximadamente 15 kPa*seg.

En algunos ejemplos también se brinda un método para suministrar una dosis de un medicamento en polvo seco utilizando un inhalador de polvo seco de alta resistencia que comprende brindar un inhalador de polvo seco de alta resistencia con una dosis de un medicamento en polvo seco e inhalar del inhalador con suficiente fuerza (o esfuerzo) para alcanzar una presión inspiratoria pico de al menos 2 kPa en menos de 2 segundos y generar un área bajo la curva en el primer segundo de una curva de presión inspiratoria en relación al tiempo (AUC0-1seg) de al menos aproximadamente 1,0, 1,1 o 1,2 kPa*seg, en donde más del 75% de la dosis de polvo seco se descarga o emite del inhalador como partículas de polvo. En algunas realizaciones, el VMGD de las partículas emitidas es menor a aproximadamente 5 micrones.

En otro ejemplo, un método para suministro de una dosis con aglomeraciones correctamente separadas de una medicación en polvo seco que utiliza un inhalador de polvo seco de alta resistencia comprende brindar un inhalador de polvo seco de alta resistencia con una dosis de un medicamento en polvo seco, inhalar del inhalador con suficiente fuerza para lograr una presión inspiratoria pico de al menos 2 kPa en menos de 2 segundos y generar un área bajo la curva en el primer segundo de una curva de presión inspiratoria-tiempo (AUC0-1Seg) de al menos aproximadamente 1,0, 1,1 o 1,2 kPa*segundo, en donde el VMGD (x50) del polvo emitido es menor a aproximadamente 5 um. En una realización alternativa, el polvo seco está compuesto por micropartículas con un tamaño de partícula mediano y el VMGD (x50) de partículas en polvo emitidas no es mayor a aproximadamente 1,33 veces el tamaño de partícula mediano cuando el inhalador se utiliza de forma óptima, por ejemplo, a aproximadamente 6 kPa.

En otra realización, se describe un uso de un inhalador de polvo seco de alta resistencia para suministro de un polvo seco, en donde el inhalador de polvo seco tiene un valor de resistencia al flujo de aire que oscila entre aproximadamente 0,065 (√kPa)/litro por minuto y aproximadamente 0,200 (√kPa)/litro por minuto y contiene la dosis del polvo seco, en donde se aplica una fuerza suficiente para alcanzar una presión inspiratoria pico de al menos 2

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En algunas realizaciones, los sistemas de inhalación descritos en la presente se utilizan para tratar pacientes que necesitan tratamiento de una enfermedad o un trastorno descrito en la presente con un medicamento como se describe.

En aun otra realización, se describe un inhalador de polvo seco de alta resistencia para uso en el suministro de un medicamento en polvo seco a un paciente, que se caracteriza porque el inhalador de polvo seco se brinda con un valor de resistencia al flujo de aire que oscila entre aproximadamente 0,065 (√kPa)/litro por minuto y aproximadamente 0,200 (√kPa)/litro por minuto y contiene una dosis del medicamento en polvo seco, en donde, durante el uso, se aplica de fuerza suficiente para lograr una presión inspiratoria pico de al menos 2 kPa en menos de 2 segundos y se genera un área bajo la curva en el primer segundo de una curva de presión inspiratoria en relación al tiempo (AUC0-1seg) de al menos aproximadamente 1,0, 1,1 o 1,2 kPa*seg y donde más del 75% de la dosis del polvo seco se descarga o emite del inhalador como partículas de polvo.

En otra realización, se brinda un sistema de inhalación que comprende un inhalador, un cartucho con una formulación de polvo seco para suministro a la circulación sistémica que comprende micropartículas de dicetopiperazina, en donde las micropartículas de dicetopiperazina suministran un nivel en plasma (exposición) de dicetopiperazina con una AUC0-2 h de entre 1.300 ng*min/mL y 3.200 ng*min/mL por mg de dicetopiperazina emitida en una única inhalación. En otro ejemplo de realización, se brinda un sistema de inhalación que comprende un inhalador, un cartucho con una formulación de polvo seco para suministro a la circulación sistémica que comprende micropartículas de dicetopiperazina, en donde las micropartículas de dicetopiperazina suministran un nivel en plasma (exposición) de dicetopiperazina con una AUC0-∞ mayor a 2.300 ng*min/mL por mg de polvo emitido en una única inhalación. En un aspecto de estas realizaciones, la DKP es FDKP. En esta y otras realizaciones, las micropartículas de dicetopiperazina no provocan una reducción en la función pulmonar, según la evaluación a través de pruebas de función pulmonar y la medición como volumen espiratorio forzado en un segundo (FEV1, por su sigla en inglés). En determinadas realizaciones, la exposición en plasma medida de FDKP en un sujeto puede ser mayor a 2.500 ng*min/mL por mg de polvo de FDKP emitido en una única inhalación. En realizaciones alternativas, la exposición en plasma medida, AUC0-∞ de FDKP de un sujeto puede ser mayor a 3.000 ng*min/mL por mg de polvo de FDKP emitido en una única inhalación. En aun otra realización, la exposición en plasma medida de FDKP AUC0-∞ en un sujeto puede ser menor a aproximadamente 5.500 ng*min/mL por mg de FDKP emitida en una única inhalación de una composición de polvo seco con FDKP. En algunas realizaciones, el nivel indicado de exposición representa una exposición individual. En realizaciones alternativas, el nivel indicado de exposición representa una exposición media. Las cantidades de agente activo, incluidos contenidos y exposiciones, se pueden expresar de forma alternativa en unidades de actividad o masa.

En estas y otras realizaciones, las micropartículas también pueden comprender un ingrediente activo. En realizaciones particulares, el ingrediente activo es insulina. En otro ejemplo de realización, se brinda un sistema de inhalación que comprende un inhalador, un cartucho con una formulación de polvo seco para suministro a la circulación sistémica que comprende micropartículas de dicetopiperazina que contienen insulina, en donde las micropartículas de dicetopiperazina suministran un nivel en plasma (exposición) de insulina con una AUC0-2 h mayor a 160 μU*min/mL por unidad de insulina en la formulación en polvo emitida en una única inhalación. En un aspecto de esta realización, el sistema de inhalación se configura para suministro y obtención de un nivel en plasma o exposición de insulina en donde la AUC0-2 h de la insulina medida oscila entre aproximadamente 100 y 1.000 μU*min/mL por unidad de insulina en la formulación en polvo emitida en una única inhalación. En algunas realizaciones, el nivel indicado de exposición representa una exposición individual. En realizaciones alternativas, el nivel indicado de exposición representa una exposición media.

En otro ejemplo de realización, se brinda un sistema de inhalación que comprende un inhalador, un cartucho con una formulación de polvo seco para suministro a la circulación sistémica que comprende micropartículas de dicetopiperazina que comprenden insulina, en donde las micropartículas de dicetopiperazina suministran un nivel en plasma (exposición) de insulina con una AUC0-4 h mayor a 100 μU*min/mL por U de insulina rellena emitida en una única inhalación. En un aspecto de esta realización, el sistema de inhalación se configura para suministro a un paciente de una formulación de insulina y dicetopiperazina de fumarilo que logra una exposición en plasma de insulina con una AUC0-4 h medida que oscila entre 100 y 250 μU*min/mL por U de dosis rellena de insulina emitida en una única inhalación. En aspectos de estas realizaciones, la AUC0-4 h puede ser mayor a 110, 125, 150 o 175 μU*min/mL por U de insulina rellena emitida en una única inhalación. En esta y otras realizaciones, el contenido de insulina de la formulación comprende entre aproximadamente 10 y aproximadamente 20% (p/p) de la formulación.

En aun otro ejemplo de realización, se brinda un sistema de inhalación que comprende un inhalador, un cartucho con una formulación de polvo seco para suministro a la circulación sistémica que comprende micropartículas de dicetopiperazina que contienen insulina, en donde las micropartículas de dicetopiperazina suministran un nivel en plasma de insulina con una Cmáx superior a 10 μU/ml por mg de polvo emitido en una única inhalación, dentro de los 30 minutos posteriores a la administración. En un aspecto de esta realización, la formulación de insulina que se administra genera una Cmáx que oscila entre aproximadamente 10 y 20 μU/mL por mg de polvo emitido en una única

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utilizando un inhalador de polvo seco de resistencia alta que comprende las etapas de brindar un inhalador de polvo seco con un valor de resistencia al flujo de aire que oscila entre aproximadamente 0,065 (√kPa)/litro por minuto y aproximadamente 0,200 (√kPa)/litro por minuto y contiene una dosis de medicamento en polvo seco, inhalar del inhalador con suficiente fuerza para alcanzar una presión inspiratoria pico de al menos 2 kPa en menos de 2 segundos y generar una AUC0-1seg de una curva de presión inspiratoria en relación al tiempo de al menos aproximadamente 1,0, 1,1 o 1,2 kPa*seg, donde más del 75% de la dosis de polvo seco se descarga o emite desde el inhalador como partículas de polvo.

Breve descripción de los dibujos

La figura 1 representa un ejemplo de realización del inhalador que se utiliza en el sistema de inhalación, que muestra una vista isométrica del inhalador en una configuración cerrada.

Las figuras 2, 3, 4, 5 y 6 representan vistas laterales, superiores, inferiores, próximas y distales, respectivamente, del inhalador de la figura 1.

La figura 7 representa una vista en perspectiva de una realización del sistema de inhalación que comprende el inhalador de la figura 1 en una configuración abierta que muestra un cartucho correspondiente y una tapa de boquilla.

La figura 8 representa una vista isométrica del inhalador de la figura 6 en una configuración abierta, con un cartucho instalado en el soporte de forma transversal a través del eje longitudinal medio con un cartucho instalado en el soporte del cartucho y en una configuración de retención y la configuración cerrada del inhalador y en la configuración de dosificación del cartucho.

La figura 9 representa una vista en perspectiva de una realización del sistema de inhalación que se muestra en las figuras 1-7 que comprende el inhalador y el cartucho acoplado en una configuración de dosificación que se muestra de forma transversal a través del plano longitudinal medio.

La figura 10 representa una vista en perspectiva de una realización alternativa de un sistema de inhalación de polvo seco, con el inhalador ilustrado en una configuración abierta, lo cual ilustra el tipo y la orientación de un cartucho correspondiente que se puede instalar en el inhalador.

La figura 11 representa una vista isométrica del inhalador de polvo seco de la figura 10 en una configuración abierta.

La figura 12 ilustra una vista en despiece del inhalador de la realización de la figura 1, que muestra las partes que componen el inhalador.

La figura 13 ilustra una vista en perspectiva del inhalador de la figura 10 en la configuración abierta y muestra un cartucho instalado en el inhalador.

La figura 14 ilustra un corte longitudinal medio del inhalador ilustrado en la figura 12 que muestra el recipiente del cartucho en la configuración de retención y en contacto con la plataforma deslizante y el mecanismo de engranaje en contacto con la plataforma deslizante.

La figura 15 ilustra una vista en perspectiva del inhalador de la figura 10 en la configuración cerrada y con un cartucho en el soporte.

La figura 16 ilustra un corte longitudinal medio del inhalador representado en la figura 1 que muestra el recipiente del cartucho en la configuración de dosificación y el circuito de flujo de aire establecido a través del recipiente.

La figura 17 ilustra una vista en perspectiva de una realización de cartucho para uso con el inhalador de la figura 1 y que representa el cartucho en una configuración de retención.

La figura 18 ilustra una vista superior de la realización de cartucho de la figura 17 que muestra las estructuras de componentes de la superficie superior del cartucho.

La figura 19 ilustra una vista inferior de la realización de cartucho de la figura 17 que muestra las estructuras de componentes de la superficie inferior del cartucho.

La figura 20 ilustra una vista en perspectiva de una realización de cartucho de la figura 17 de forma transversal con respecto a la longitud media y en una configuración de retención.

La figura 21 ilustra una vista en perspectiva de una realización de cartucho de la figura 17 de forma transversal con respecto a la longitud media y en una configuración de dosificación.

La figura 22 representa una vista en perspectiva de una realización alternativa de un cartucho en una configuración de retención.

Las figuras 23 a 27 representan la realización de cartucho que se muestra en la figura 22 en vistas superior, inferior,

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próxima, distal y lateral, respectivamente.

La figura 28 representa una vista en perspectiva de la realización de cartucho que se muestra en la figura 22 en una configuración de dosificación.

Las figuras 29 y 30 son vistas transversales a través del eje longitudinal de la realización de cartucho de las figuras 22 y 28, respectivamente.

La figura 31 es una representación esquemática del movimiento del flujo dentro del área de retención de polvo de un inhalador de polvo seco, como se indica mediante las flechas.

La figura 32 es una representación esquemática de una realización de un inhalador de polvo seco que muestra los circuitos de flujo y el sentido de flujo a través del inhalador, como se indica mediante las flechas.

Las figuras 33A, 33B, 33C y 33D representan una realización de un inhalador de polvo seco configurado para uso como un conducto de aire en forma de U. La figura 33A representa una vista isométrica de la parte superior del inhalador. La figura 33C es una vista inferior de la parte superior del inhalador. La figura 33B es una vista isométrica y 33D representa una vista superior de la parte inferior del inhalador que comprende un recipiente.

La figura 34 representa un corte transversal a través del plano longitudinal medio de una realización de cartucho para uso único con un inhalador reutilizable y en una configuración de retención.

La figura 35 representa un corte transversal a través del plano longitudinal medio de una realización de cartucho representada en la figura 50 en una configuración de dosificación que muestra un deflector en el volumen interno del recipiente.

La figura 36 representa un corte transversal a través del plano longitudinal medio de una realización de cartucho para uso único con un inhalador reutilizable y en una configuración de retención y configurado con una saliente para adaptarse al inhalador.

La figura 37 representa un corte transversal a través del plano longitudinal medio de una realización de cartucho ilustrada en la figura 52 en una configuración de dosificación que muestra un deflector en el volumen interno del recipiente.

La figura 38 representa un corte transversal a través del plano longitudinal medio de un sistema de inhalador de la realización para usos múltiples que se ilustra en la figura 1 y que contiene un cartucho, en donde el sistema de inhalador se encuentra en una configuración de dosificación y muestra la boquilla configurada con una saliente para adaptarse al puerto de salida del cartucho como se ilustra en la figura 35.

La figura 39 ilustra una gráfica de mediciones de la relación de flujo y presión según el principio de Bernoulli para un ejemplo de realización de la resistencia al flujo de un inhalador.

La figura 40 ilustra una distribución de tamaño de partícula que se obtiene con un aparato de difracción láser utilizando un inhalador y cartucho con una formulación de polvo seco para inhalación que comprende partículas de dicetopiperazina de fumarilo e insulina.

La figura 41 presenta representaciones gráficas de datos obtenidos del promedio de todas las pruebas realizadas para un ejemplo de sistema de inhalación (DPI 2) y MEDTONE® (MTC), que muestran la distribución de tamaño de partícula geométrica acumulada de partículas emitidas desde los sistemas de inhalación de diferentes contenidos de polvo en el cartucho.

La figura 42 representa gráficas de registros de inhalación con un sistema de control de inhalación y realizada por un sujeto con un ejemplo de sistema de inhalación sin (curva A) y con (curva B) una formulación en polvo.

La figura 43 es una gráfica de la concentración de FDKP en plasma para muestras extraídas del mismo sujeto que en la figura 36 durante 6 horas luego de la inhalación de una formulación de polvo seco con micropartículas de FDKP.

La figura 44 es una gráfica de concentraciones de insulina en el tiempo según el grupo de dosis.

La figura 45 es una gráfica de concentraciones de FDKP en el tiempo según el grupo de dosis.

La figura 46 es una gráfica de oscilaciones de glucosa para cada individuo en el estudio.

La figura 47 es una gráfica de un ejemplo de perfil de inhalación de un dispositivo de la presente en uso que muestra la presión inspiratoria pico en menos de dos segundos.

La figura 48 es una gráfica de ejemplos de inhaladores que muestra criterios de rendimiento para los inhaladores de la presente.

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En una realización, la cubierta protectora 320 comprende una o más partes de componentes, por ejemplo, una parte superior 316 y una parte inferior 318. Las partes superior e inferior se configuran para adaptarse entre sí en un cierre hermético y así formar un área cerrada que aloja la plataforma deslizante 317 y la bisagra y/o los mecanismos de engranaje 363. La cubierta protectora 320 también se configura para contar con una o más aberturas 309 que permitan el flujo de aire hacia el interior de la cubierta protectora, un mecanismo de cierre 313, como protuberancias

o anillos de fijación para conectarse y fijar la parte de tapa de la boquilla 308 en la posición cerrada del inhalador

302. La cubierta protectora 320 también se configura para contar con un soporte del cartucho o área de acoplamiento del cartucho 315 que se configura para corresponder al tipo de cartucho que se desee utilizar con el inhalador. En esta realización, el soporte o área de colocación de cartuchos es una abertura en la parte superior de la cubierta protectora 320 y esta abertura permite que la parte inferior del cartucho o el recipiente se coloque sobre la plataforma deslizante 317 luego de instalar un cartucho en el inhalador 302. La cubierta protectora también puede comprender áreas de prensión 304, 307 configuradas para asistir a un usuario del inhalador para sujetar con firmeza

o seguridad el inhalador para abrirlo para cargar o descargar un cartucho. La cubierta protectora 320 también puede comprender bridas configuradas para definir un conducto o canal de aire, por ejemplo, dos bridas paralelas 303 que también se configuran para dirigir el flujo de aire hacia la entrada de aire del inhalador 310 y hacia una entrada de aire del cartucho del conducto de aire del cartucho colocado en el inhalador. Las bridas 310 también se configuran para evitar que un usuario obstruya el puerto de entrada 310 del inhalador 302.

La figura 7 representa una vista isométrica del inhalador de la figura 1 en una configuración abierta con la tapa de la boquilla, por ejemplo, la tapa 342 y el cartucho 170 que se configuran para corresponder al área de acoplamiento de cartucho y permitir que el cartucho se instale en el soporte del cartucho 315 para uso. En una realización, la reconfiguración de un cartucho de una posición de retención, tal como se brinda luego de la fabricación, se puede realizar luego de haber instalado el cartucho en el soporte del cartucho 315, que se configura dentro de la cubierta protectora 320 y de forma de adaptarse al inhalador para que el cartucho cuente con la orientación adecuada en el inhalador y solamente se pueda insertar o instalar de una única forma u orientación. Por ejemplo, el cartucho 170 se puede configurar con un mecanismo de cierre 301 que coincide con un mecanismo de cierre configurado en la cubierta protectora del inhalador, por ejemplo, el área de acoplamiento del inhalador o el soporte puede comprender un borde biselado 301 que correspondería a un borde biselado 180 en el cartucho, por ejemplo, del cartucho 170 que se desea instalar en el inhalador. En esta realización, los bordes biselados forman el mecanismo de cierre que evita que el cartucho se salga del soporte 315 durante el movimiento de la plataforma deslizante 317.

En una realización particular ilustrada en las figuras 8 y 9, la tapa del cartucho se configura con un borde biselado de forma que se mantenga fija en el área de acoplamiento de la cubierta protectora durante el uso, en donde el área de acoplamiento cuenta con bordes biselados correspondientes. Las figuras 8 y 9 también muestran un mecanismo de caja 319 configurado con una plataforma deslizante 317 para llevar a cabo el movimiento de un recipiente de cartucho 175 del cartucho 170 de forma deslizable debajo de la parte superior del cartucho para alinear el recipiente debajo de la superficie inferior de la parte superior del cartucho configurada para contar con uno o más puertos de distribución en una configuración cerrada del inhalador o una configuración o posición de dosificación o distribución del cartucho cuando el inhalador 302 se encuentra listo para dosificación a un usuario. En la configuración de dosificación, se forma un puerto de entrada de aire con el borde de la parte superior del cartucho y el margen del recipiente, dado que la superficie inferior de la parte superior del cartucho se eleva con respecto a la superficie inferior de retención. En esta configuración, se define un conducto de aire a través del cartucho mediante la entrada de aire, el volumen interno del cartucho que se expone al aire ambiente y las aberturas en la parte superior del cartucho o el puerto de distribución en la parte superior del cartucho, donde el conducto de aire se encuentra en comunicación de fluidos con el conducto de aire 340 de la boquilla.

El inhalador 302 también puede incluir una tapa de la boquilla 342 para proteger la parte de colocación oral de la boquilla. La figura 8 representa el inhalador de la figura 1 en corte transversal a través del eje longitudinal medio con un cartucho instalado en el soporte de cartucho y en una configuración abierta y en la configuración cerrada de la figura 9, en una configuración de dosificación o distribución del cartucho.

La figura 8 ilustra la posición del cartucho 350 instalado en el soporte o el área de acoplamiento 315 y mostrando las partes del compartimiento interno del inhalador 302 y el cartucho 170 unas con respecto a las otras, incluida una saliente 326 con puertos de distribución 327, un mecanismo de engranajes 360, 363 y cierres a presión 380 que ayudan a mantener el dispositivo en una configuración cerrada.

Las figuras 10-16 ilustran aun otra realización del inhalador de polvo seco del sistema de inhalación. La figura 10 ilustra el inhalador 900 en una configuración abierta que se configura estructuralmente de manera similar al inhalador 302 que se muestra en las figuras 1-9. El inhalador 900 comprende una boquilla 930 y un subensamblaje de cubierta protectora 920 que se unen entre sí mediante una bisagra para que la boquilla 930 gire con respecto al subensamblaje de cubierta protectora 920. La boquilla 930 también comprende paneles laterales formados de manera integral 932 con un ancho mayor a la cubierta protectora 920, que se conectan con las protuberancias de la cubierta protectora 905 para lograr la configuración cerrada del inhalador 900. La boquilla 930 también comprende una entrada de aire 910, una salida de aire 935, un conducto de flujo de aire 940 que se extiende desde la entrada aire 910 a la salida de aire 935 para ponerse en contacto con los labios o la boca de un usuario y una abertura 955 en la superficie inferior o el piso que se comunica con el conducto de flujo de aire 940 del inhalador. La figura 12 ilustra el inhalador 900 en una vista en despiece, que muestra las partes de componentes del inhalador, incluida la

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boquilla 930 y el subensamblaje de cubierta protectora 920. Tal como se ilustra en la figura 12, la boquilla se configura como un único componente y comprende además una barra, un cilindro o un tubo 911 configurados con dientes o engranajes 913 para articulación con la cubierta protectora 920, de modo que el movimiento de la boquilla 930 con respecto a la cubierta protectora 920 en un sentido angular logre el cierre del dispositivo. Se puede suministrar un canal de aire 912 en la cubierta protectora que dirija un flujo de aire hacia la entrada de aire de la boquilla 910. El canal de aire 912 se configura para que, en el uso, los dedos del usuario sobre el canal no puedan limitar u obstruir el flujo de aire hacia el interior del conducto de aire 940. En una realización alternativa, la abertura 955 se puede configurar como una saliente que se adapta, por ejemplo, al cartucho 975 para formar el segundo pasaje de flujo de aire a través de un recipiente en la configuración de dosificación para descargar el polvo en el recipiente durante una inhalación.

La figura 12 ilustra el subensamblaje de la cubierta protectora 920 que comprende dos partes fabricadas para realizar un área cerrada y que comprenden una parte superior con un área de acoplamiento o colocación del cartucho 908 y una muesca 918 que se configura para definir una entrada de aire cuando el inhalador se encuentra en una configuración cerrada. La figura 12 ilustra la cubierta protectora 920 como un área cerrada, que comprende además dos partes componentes para facilitar la fabricación, si bien se pueden utilizar menos o más partes. La parte inferior de la formación de cubierta protectora no tiene aberturas e incluye una bandeja 922 y se conecta a la parte superior o cubierta 925 para formar un área cerrada o cubierta protectora 920. La bandeja 922 se configura con muescas 914 configuradas cerca de su extremo distal que aloja una barra, un cilindro o un tubo 911 en la formación de una bisagra con la boquilla 930. La bandeja 922 también aloja una plataforma deslizante 917. La plataforma deslizante 917 se configura para poder moverse dentro de la bandeja 922 y tiene un área de recepción de cartucho 921 y una estructura tipo brazo con aberturas 915 para conectarse con los dientes o el engranaje 913 de la boquilla 930 para que, al cerrar el dispositivo para su uso, el movimiento de la boquilla 930 con respecto a la cubierta protectora 920 mueva la plataforma deslizante en un sentido próximo, lo cual hace que la plataforma deslizante se ensamble con un recipiente de cartucho asentado en el área de acoplamiento o soporte del inhalador 908 y pueda llevar al recipiente de una posición de retención a una posición de dosificación. En esta realización, un cartucho asentado en el soporte de cartucho 908 tiene la abertura de entrada de aire en una configuración de dosificación orientada hacia el extremo próximo del inhalador o el usuario. La tapa de la cubierta protectora 925 se configura de modo de poder unirse de forma segura a la bandeja 922, por ejemplo, con protuberancias 926 que se extienden desde el borde inferior como mecanismo de fijación. La figura 12 ilustra el inhalador 900 en la configuración abierta que representa la posición y orientación de un cartucho 150 en una configuración de retención para instalación en el área de acoplamiento del inhalador. La figura 13 ilustra además el inhalador 900 en la configuración abierta con el cartucho 150 asentado en el soporte de cartucho en la configuración de retención. La figura 14 ilustra una parte longitudinal media del inhalador en la figura 13 que muestra la posición del engranaje 913 con respecto a la plataforma deslizante 917 en la configuración de retención del recipiente del cartucho 151 que se ensambla con la plataforma deslizante 917. En esta realización, el recipiente 151 se mueve con respecto a la parte superior del cartucho 156. Luego de cerrar el inhalador 900 (figura 15) y a medida que la boquilla 930 se mueve para lograr una configuración cerrada, la plataforma deslizante 917 empuja al recipiente 151 hasta lograr la configuración de dosificación y la abertura de la boquilla 955 se desliza sobre la saliente del cartucho 126, de forma que los puertos de distribución 127 se encuentren en comunicación con el conducto de la boquilla 940 y se establezca un circuito de flujo para dosificación a través de la abertura de entrada de aire 918, la entrada de aire del cartucho 919 y los puertos de distribución 127 en el conducto de aire 940. Tal como se observa en la figura 16, la boquilla 930 y, por lo tanto, el conducto de aire 940 tiene una configuración de forma de reloj de arena, relativamente cónica, en el extremo aproximadamente medio a distal. En esta realización, la plataforma deslizante 917 se configura para que al abrir el inhalador luego de su uso, la plataforma deslizante no pueda reconfigurar un cartucho a la configuración de retención. En algunas variaciones de esta realización, puede ser posible o deseable reconfigurar el cartucho dependiendo de la medicación en polvo que se utilice.

En las realizaciones descritas en la presente, se pueden brindar aberturas del inhalador, por ejemplo, 355, 955, con un cierre, por ejemplo, varillas plegadas, superficies adaptables, juntas de cierre y juntas tóricas para evitar la fuga de flujo de aire hacia el sistema, de forma que el flujo de aire solamente se desplace a través del cartucho. En otra realización, para realizar el cierre, se le puede proporcionar el cierre al cartucho. Los inhaladores también se brindan con una o más zonas de separación de aglomeraciones, que se configuran para minimizar la acumulación o el depósito de polvo. Se brindan zonas de separación de aglomeraciones, por ejemplo, en el cartucho, incluido en el recipiente y los puertos de distribución y en una o más ubicaciones en el conducto de aire de la boquilla.

Previamente se describieron realizaciones de cartucho para uso con los inhaladores, como los cartuchos 150, 170 ilustrados, respectivamente, en las figuras 10, 13, 14, 16-21 y en las figuras 7-9, 22-30. Los cartuchos de la presente se configuran para formar un área de cierre con al menos dos configuraciones y contienen un medicamento en polvo seco en una posición de retención, herméticamente cerrada o de almacenamiento. En esta y otras realizaciones, el cartucho se puede reconfigurar dentro de un inhalador de una posición de retención del polvo a una configuración de inhalación o dosificación.

En determinadas realizaciones, el cartucho comprende una tapa o parte superior y un recipiente con una o más aberturas, una configuración de retención y configuración de dosificación, una superficie externa, una superficie interna que define un volumen interno; la configuración de retención limita la comunicación con el volumen interno y la configuración de distribución forma un pasaje de aire a través del volumen interno para permitir el ingreso y la

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salida de un flujo de aire del volumen interno de forma predeterminada. Por ejemplo, el recipiente del cartucho se puede configurar para que un flujo de aire que ingresa en la entrada de aire del cartucho se dirija a través de las salidas de aire dentro del volumen interno para medir el medicamento que abandona el cartucho, de forma de controlar la velocidad de descarga de un polvo y en donde el flujo de aire en el cartucho puede girar de forma sustancialmente perpendicular al sentido de flujo de salida de aire, mezclarse y fluidificar el polvo en el volumen interno antes de salir a través de las aberturas de distribución.

En una realización, el cartucho se puede codificar con uno o más indicadores que incluyen etiquetado, grabado, color, coberturas, bridas, rebordes y similares. Por ejemplo, si se selecciona el color, durante la fabricación del cartucho se pueden incorporar pigmentos de colores de diversos tipos, compatibles con los materiales plásticos y las formulaciones farmacéuticas o farmacéuticamente aceptables. En esta y otras realizaciones, el color puede indicar un ingrediente activo o una concentración de dosis específicos, por ejemplo, una tapa verde puede indicar 6 unidades de una formulación de FDKP e insulina. Los colores farmacéuticamente aceptables pueden ser verde, azul, verde azulado, amapola, amarillo, anaranjado, etc.

La figura 17 ilustra adicionalmente el cartucho 150 con una parte superior o tapa 156 y un recipiente 151 que define un volumen o espacio interior. La figura 18 ejemplifica adicionalmente la parte superior del cartucho 156 con extremos opuestos y con un área de rebaje 154 y una saliente 126 en extremos opuestos de un eje longitudinal X y un conjunto relativamente rectangular de paneles 152 a los lados y en el eje longitudinal X, que se configuran de forma integral y se unen a la parte superior 156 en sus extremos. El borde 158 de la parte superior del cartucho 156 se extiende en sentido descendente y se presenta continuo con respecto a los paneles 152. Los paneles 152 se extienden en sentido descendente desde cada lado de la parte superior 156 en el eje longitudinal X y se separan del área de la saliente 126 y el área de rebaje 154 mediante un espacio longitudinal o una ranura 157. Las figuras 17-21 también muestran cada panel 152 adicionalmente con una brida 153 configurada estructuralmente para conectarse con proyecciones o alas 166 del recipiente 151, brindarle soporte al recipiente 151 y permitir que el recipiente 151 se mueva de una posición de retención bajo un área de rebaje 154 a una posición de dosificación bajo un área de saliente 126. Se configuran paneles 152 de forma estructural con un retén 132 en cada extremo para evitar que el recipiente 151 se mueva más allá de su extremo cuando se unen al borde 158. En esta realización, el recipiente 151

o la tapa 156 se pueden mover, por ejemplo, mediante un movimiento de traslación sobre la parte superior 156 o la parte superior 156 se puede mover con respecto al recipiente 151. En una realización, el recipiente 151 puede moverse mediante deslizamiento de las bridas 153 sobre la tapa 156 cuando la tapa o la parte superior 156 se encuentra estática o la tapa 156 se puede mover mediante deslizamiento sobre un recipiente estático 151, dependiendo de la configuración del inhalador. El borde 158 cerca de la saliente 126 tiene un área de rebaje que forma parte del perímetro del puerto de entrada 119 en la configuración de dosificación del cartucho.

La figura 19 ilustra una vista inferior del cartucho 150 que muestra la relación de las estructuras en una configuración de retención, como recipiente 151, puertos de distribución 127, paneles 152, bridas 153 y área debajo de la saliente 126 o superficie inferior 168 relativamente hueca o con rebaje. La figura 20 ilustra un corte transversal a través del eje longitudinal medio X del cartucho 150 en una configuración de retención y muestra al recipiente 151 en contacto estrecho con la tapa 156 en el área de rebaje 154 y sostenido por las bridas 153. La superficie inferior de la saliente 126 es hueca y se puede observar relativamente en una posición superior al borde superior del recipiente 151. La figura 21 ilustra el cartucho 150 en una configuración de dosificación en donde el borde superior del recipiente 151 y el panel 158 debajo del área de la saliente 126 forman un puerto de entrada 119 que permite el ingreso del flujo en el interior del cartucho 151.

En otra realización, un cartucho de traslación 170 se ilustra en las figuras 22-30, que es una realización alternativa del cartucho 150 y se puede utilizar, por ejemplo, con el inhalador 302 ilustrado en las figuras 1 -9. La figura 22 representa el cartucho 170 con un área cerrada que comprende una parte superior o tapa 172 y un recipiente 175 que define un espacio interior, en donde el cartucho se muestra en una configuración de retención. En esta configuración de cartucho, la parte superior del cartucho 172 se configura para formar un cierre con el recipiente 175 y el recipiente o la tapa se pueden mover entre sí. El cartucho 170 se puede configurar de una posición de retención (figuras 22 y 29) a una posición de dosificación (figuras 24-28 y 30) y a una posición desechable (no se ilustra), por ejemplo, en el medio del cartucho, para indicar el uso del cartucho. La figura 22 también ilustra las diversas características del cartucho 170, en donde la parte superior 172 comprende paneles laterales 171 configurados para cubrir parcialmente el exterior del recipiente. Cada panel lateral 172 comprende una brida 177 en su límite inferior que forma una pista para sostener las estructuras tipo alas del recipiente 175, lo que permite el movimiento del recipiente 175 por el borde inferior de la parte superior 172. La parte superior del cartucho 172 también comprende un exterior relativamente plano en un extremo, una saliente relativamente rectangular 174 con una abertura o un puerto de distribución 173 y un área de rebaje o cóncava configurada de forma interna para mantener el contenido del recipiente 175 en un cierre hermético. En una realización, el puerto de distribución se puede configurar para contar con diversos tamaños, por ejemplo, el ancho y la longitud de la abertura pueden ser de aproximadamente 0,025 cm a aproximadamente 0,25 cm de ancho y de aproximadamente 0,125 cm a aproximadamente 0,65 cm de longitud en su entrada en el interior del cartucho. En una realización, la entrada del puerto de distribución mide aproximadamente 0,06 cm de ancho y 0,3 cm de longitud. En determinadas realizaciones, la parte superior del cartucho 172 puede comprender diversas formas que pueden incluir superficies de prensión, por ejemplo, lengüetas 176, 179 y otras configuraciones para orientar el cartucho en el sentido correcto para la colocación adecuada en el soporte, así como un mecanismo de fijación, por ejemplo, un borde biselado o acanalado 180 para adaptarse de

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inferior del recipiente que se pueden configurar para definir uno o más puertos de entrada y uno o más puertos de distribución. La parte superior del cartucho y la parte inferior del recipiente se pueden configurar en una posición de retención y una posición de distribución o dosificación.

En realizaciones descritas en la presente, un inhalador de polvo seco y un cartucho forman un sistema de inhalación que se puede configurar estructuralmente para lograr una resistencia al flujo de aire modular o que se puede ajustar, dado que el sistema se puede realizar variando el área transversal en cualquier parte de sus conductos de flujo de aire. En una realización, el sistema de inhalador de polvo seco puede tener un valor de resistencia de flujo de aire de entre aproximadamente 0,065 y aproximadamente 0,200 (√kPa)/litro por minuto. En otras realizaciones, se puede utilizar una válvula de retención para evitar el flujo de aire a través del inhalador hasta lograr una caída de presión deseada, como 4 kPa, momento en el cual la resistencia deseada alcanza un valor dentro del espectro indicado en la presente.

En las realizaciones descritas en la presente, el sistema de inhalador de polvo seco se configura para contar con una distribución de equilibrio de flujo predeterminado al utilizarse, con un primer circuito de flujo a través del cartucho y un segundo circuito de flujo que atraviesa, por ejemplo, el conducto de aire de la boquilla. La figura 31 y la figura 32 presentan una representación esquemática de conductos de aire establecidos por el cartucho y configuraciones estructurales del inhalador que dirigen la distribución de equilibrio de flujo. La figura 31 representa el sentido general del flujo dentro de un cartucho en la posición de distribución o dosificación de un inhalador de polvo seco, como se muestra mediante las flechas. La figura 32 ilustra el movimiento del flujo de una realización de un inhalador de polvo seco que muestra los circuitos de flujo del inhalador en la posición de dosificación, como se indica mediante las flechas.

Las figuras 33A, 33B, 33C y 33D representan otra realización de un inhalador de polvo seco configurado como un inhalador de uso único que comprende un conducto de aire sustancialmente en forma de U en el uso. Estas figuras muestran un inhalador que comprende dos partes y se muestran en una configuración desmontada (figuras 33A y 33B) con una parte superior 1000 (figura 33A), un cuerpo 1004 y una boquilla 1016. La parte superior 1000 comprende una primera entrada de aire, p. ej., 1030, que se observa en la figura 33C y una segunda entrada de aire 1032 en comunicación de fluidos con el volumen interno del recipiente 1010 de la segunda parte o elemento 1008 en la configuración de dosificación Se configura una entrada de aire 1032 para formar una parte de una entrada de aire en el volumen interno del recipiente 1010 y permitir el ingreso de un flujo de aire en el volumen interno 1010 del recipiente para incorporar un polvo durante una inhalación. El flujo de aire luego puede salir del volumen interno del recipiente 1010 a través del puerto de aire 1032 para colisionar con un segundo flujo de aire en el conducto de aire de la boquilla 1016 y la salida 1002. La boquilla 1016 se puede configurar para colocación en la boca de un usuario. Al menos una de las aberturas de entrada de aire en la boquilla se configura para adaptarse a la parte inferior 1008 (figura 33B) que comprende un recipiente 1010 y forma un conducto de aire con dicho recipiente en una configuración de dosificación. La parte inferior 1008 también puede incluir una superficie de empuje 1012 que se puede utilizar para activar el dispositivo al empujarse de forma distal para moverse de manera distal con respecto a la parte superior del inhalador 1000 para colocar el recipiente en la configuración de dosificación para el uso. También se pueden incluir rebordes guía 1020 en la parte inferior 1008 para asistir en el asiento y la colocación de la parte inferior 1008 con la parte superior 1000. El inhalador se puede brindar con una dosis de polvo en una configuración de retención, en donde el recipiente se cierra de la comunicación o forma un conducto de aire con la boquilla en una configuración unida sin dosificación. La figura 33A representa una vista isométrica de la parte superior del inhalador 1000 que se configura para adaptarse a una parte inferior, figura 33B. La figura 33C representa la parte superior del inhalador 1000 que muestra su vista inferior para conexión con la parte inferior de la superficie superior del inhalador que comprende pistas para adaptarse a las alas 1018 de la parte inferior 1008 que comprende el recipiente 1010 para que las dos piezas puedan moverse entre sí y comprende además una superficie deflectora 1014 entre las dos entradas de aire 1030,1032. La figura 33D representa la superficie inferior de la parte inferior 1008 del inhalador y representa además estructuras tipo alas o alas 1018 para adaptarse o conectarse con la parte superior 1000 del inhalador que comprende la boquilla 1016 para formar el inhalador y comprende un recipiente 1010 o depósito de polvo. La parte superior 1000 también puede incluir una o más características de unión 1024, p. ej., enganches que pueden conectare con uno o más elementos de unión complementarios 1022 en la parte inferior, p. ej., lengüetas de cierre. La figura 33C es una vista inferior de la parte superior del inhalador que muestra una superficie deflectora 1014 y una abertura para comunicación con el recipiente y un segundo conducto. La figura 33B es una vista isométrica de la parte inferior y 33D representa una vista superior de la parte inferior 1008 del inhalador que muestra el recipiente adaptado a una estructura configurada para acoplamiento o adaptación a la parte superior 1000, que se puede configurar en una configuración de retención y una configuración de dosificación. En esta realización de inhalador, el inhalador se brinda con un polvo medido y previamente rellenado o una dosis de polvo en donde el recipiente se llena durante la fabricación antes del ensamblaje de la parte superior con la boquilla en una configuración de retención en un área en la superficie inferior de la boquilla que se configura para cerrar el recipiente. Antes del uso, el recipiente se empuja hacia adelante de forma distal con respecto al lado de salida de aire del inhalador y hacia el extremo trasero del inhalador, para que el recipiente forme un conducto de aire con la boquilla a través de la entrada del inhalador más cerca de la salida de aire de la boquilla. En esta realización, el inhalador comprende dos conductos de flujo de aire, uno completamente a través de la boquilla y el otro que se forma a través del recipiente y converge con el flujo de aire a través de la boquilla para suministrar partículas de polvo a la salida de aire de la boquilla y al sujeto al utilizar el inhalador.

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Las figuras 34 y 35 representan un corte transversal a través del plano longitudinal del cartucho 975, en configuraciones de retención y dosificación, respectivamente. Las figuras 34 y 35 representan una realización de cartucho alternativa, similar al cartucho 170 que comprende una tapa 976 y un recipiente 977 que se unen entre sí y se pueden mover entre sí en un movimiento de traslación. El cartucho 975 es similar al cartucho 170, salvo porque carece de saliente que rodee la salida de aire, pero se puede adaptar al inhalador 950 (figura 38) como se describe, por ejemplo, en las figuras 1-16, en donde la abertura 955 en la boquilla del inhalador se configura dentro de una estructura de saliente 952 que se puede adaptar al cartucho 975 en la formación de un conducto de flujo de aire rígido que lleve al conducto de aire en la boquilla a través de la salida de aire 979, por la tapa 976 y en comunicación con el recipiente del cartucho 977 para alcanzar el volumen interno del cartucho 974 para retener el polvo en la configuración de dosificación y adicionalmente en la formación de un conducto de aire a través del cartucho 975 mediante comunicación con aire ambiente a través de una entrada de aire 980, cuando el inhalador se encuentra en una posición de dosificación y listo para su uso. El cartucho 975 también comprende una protuberancia o un deflector 978 configurado en la superficie inferior de la tapa 976 en el extremo expuesto del cartucho en la configuración de retención. En una configuración de dosificación, el deflector 978 se ubica cerca de la entrada de aire 980 para que, durante una inhalación, el diferencial de presión que genera un usuario haga que el flujo de aire ingrese a través de la entrada de aire 980 del cartucho 975 para cambiar el sentido hacia la parte inferior y dentro del volumen interno 974 del recipiente del cartucho 977, con lo cual de desvía el flujo de aire en un sentido descendente de modo de elevar, fluidificar e incorporar cualquier polvo en el recipiente 977 en el flujo de aire y suministrarlo a través de la salida de aire 979 hacia la boquilla del inhalador a través de la abertura del inhalador 955 para colisionar con un segundo flujo de aire en el conducto de aire de la boquilla, antes del suministro al usuario.

En una realización alternativa de un cartucho, las figuras 36 y 37 ilustran el cartucho 981 de forma transversal a través de su plano longitudinal medio, en configuraciones de retención y dosificación, respectivamente. Como se observa en las figuras 36 y 37, el cartucho 981 comprende una tapa 982 y un recipiente 983 y es similar al cartucho 975, salvo porque se configura con una saliente 985 para adaptarse a un inhalador como se describe en las figuras 1-7. En esta realización, el cartucho 981 se diseña de forma similar al cartucho 170 en su configuración externa y las dos partes se pueden mover entre sí en un movimiento de traslación, con la excepción de la tapa del cartucho 982 que se configura con un deflector 984 en su superficie inferior para formar un conducto de flujo de aire sustancialmente en forma de U a través del cartucho 981 que cuenta con un puerto de entrada de aire 986 y una salida de aire o un puerto de salida 987 y atraviesa el cartucho 981 a través de su volumen interno 990. En esta realización, en el uso y en una configuración de dosificación de este cartucho en un inhalador, se desvía un flujo de aire en sentido descendente en el recipiente del cartucho y fluidifica e incorpora partículas de polvo en el recipiente que asume un sentido de forma u, en donde las partículas de polvo incorporadas en el flujo de aire se dirigen o suministran inmediatamente hacia el puerto de salida de aire 987, en un sentido algo perpendicular con respecto a la boquilla y salen del cartucho 981 en los puertos de salida de aire 987 y hacia el conducto de flujo de aire en la boquilla, lo cual distribuye el polvo sin acción de giro o sustancialmente sin acción de giro en el volumen del recipiente 990.

En un aspecto de esta realización, el recipiente 977, 983 puede tener opcionalmente uno o más protuberancias o vástagos que se extienden desde la superficie inferior o superficie interna de la parte superior o tapa del cartucho 976, 982 y hacia el interior del hueco o volumen interno 974, 990 del recipiente 977, 983. Las protuberancias o los deflectores 978, 984 pueden tener cualquier forma o tamaño, siempre que puedan dirigir o desviar el flujo, en particular en sentido descendente, en el recipiente durante una inhalación en la configuración de dosificación. En realizaciones particulares, la protuberancia 978, 984 se puede configurar en la tapa de un cartucho que se extiende desde la superficie que se orienta hacia el volumen interno del recipiente 975, 981 cerca de una entrada de aire 980, 986 en la configuración de dosificación. De forma alternativa, la protuberancia 978, 984 se puede diseñar en la superficie de la boquilla para ponerse en contacto con el volumen interno de un recipiente y cerca de la entrada de aire que se forma mediante el recipiente en la configuración de dosificación en un inhalador de uso único (figura 33C). La longitud de la protuberancia o el deflector puede ser de cualquier tamaño, dependiendo de la profundidad del recipiente, el tipo de polvo y/o la cantidad de polvo que se desea suministrar desde el inhalador. En una realización, la longitud de la protuberancia es mayor al 1%, mayor al 5% o mayor al 10% de la profundidad del volumen interno del recipiente. En esta y otras realizaciones del recipiente, la longitud de la protuberancia o el deflector es menor al 95% del volumen interno del recipiente.

La figura 38 presenta una representación esquemática de un corte transversal a través del plano longitudinal medio de un inhalador que se ilustra en las figuras 1-7 con el cartucho 975 en una configuración de dosificación. Tal como se observa en la figura 38, el cartucho 975 en la configuración de dosificación forma un conducto de aire rígido a través de su volumen interno 974 con la boquilla 312 formando un conducto de aire entre el puerto de salida de aire del cartucho y la abertura 955 y el aire ambiente en el puerto de entrada de aire del cartucho 980, que forma un primer conducto de flujo de aire del inhalador. Se muestra un segundo conducto de flujo de aire en la figura 38, que se define mediante la entrada de aire 310 y la salida de aire del inhalador 340, en donde el pasaje de aire evita el conducto de aire a través del cartucho 975. Para formar un cierre con el cartucho 975, la boquilla 312 se configura para contar con una saliente 952 que presenta una abertura 955 y así define un conducto de aire rígido entre el cartucho 975 y la boquilla 312.

En una realización particular, se configura de forma estructural un inhalador desechable de dosis unitaria para uso individual para que cuente con una configuración de retención de polvo y una configuración dosificación de polvo, en

21

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Prueba n.º

Caída de presión (kPa) Tiempo dedescarga (s) Masa de relleno (mg) Tamaño de muestra % de CE promedio % de CE SD

3

5,00 3,00 6,49 35 99,49 0,81

4

5,00 3,00 6,55 35 99,05 0,55

5

5,00 2,00 6,57 35 98,69 0,94

6

5,00 2,00 6,57 35 99,33 1,03

7

4,00 3,00 6,47 35 98,15 1,15

8

4,00 3,00 6,50 35 99,37 0,46

9

4,00 3,00 3,28 35 98,63 0,93

10

4,00 3,00 3,18 35 98,63 1,48

11

4,00 2,00 6,61 35 92,30 3,75

12

4,00 2,00 6,58 35 98,42 1,71

13

3,00 3,00 6,55 35 92,91 5,04

14

3,00 3,00 6,56 35 98,88 0,63

15

3,00 2,00 6,56 35 96,47 3,19

16

3,00 2,00 6,59 35 99,49 0,54

17

3,00 1,00 6,93 35 98,06 2,37

18

3,00 1,00 6,95 35 98,74 0,67

19

3,00 1,00 3,12 35 97,00 1,06

20

3,00 1,00 3,15 35 96,98 0,99

21

2,00 1,00 6,53 35 97,24 1,65

22

2,00 1,00 6,49 35 98,48 2,27

Ejemplo 4

Medición de predicción de depósito mediante impacto en cascada de Andersen

Los experimentos se realizaron utilizando un impactador de cascada de Andersen para recopilar depósitos de polvo en placa de platina durante un suministro de dosis simulada utilizando velocidades de flujo de 28,3 LPM. Esta 5 velocidad de flujo produjo una caída de presión en el sistema de inhalación (DPI más cartucho) de aproximadamente 6 kPa. Se analizaron los depósitos en las platinas de las placas de forma gravimétrica utilizando filtros y balanzas electrónicas. Se evaluaron los pesos de relleno de un polvo cohesivo en 10 mg, 6,6 mg y 3,1 mg de masa de relleno para determinar el rendimiento de un sistema de inhalación. Cada prueba de impacto se realizó con cinco cartuchos. La masa de polvo acumulada en las platinas 2-F se midió según un tamaño de partícula aerodinámica menor a 5,8

10 μm. Se determinó la relación de la masa de polvo recolectada al contenido de relleno del cartucho y se brinda como porcentaje de fracción respirable (RF, por su sigla en inglés) con respecto al peso de relleno. Los datos se presentan en la tabla 4.

Los datos muestran que se logró una fracción respirable de entre el 50% y el 70% con múltiples lotes de polvo. Este intervalo representa una característica de rendimiento normalizada del sistema de inhalación.

15 Las mediciones de rendimiento del sistema de inhalador se repitieron 35 veces con un cartucho diferente. Se midieron la masa de relleno (mg) y el tiempo de descarga (segundos) para cada sistema de inhalador y cartucho utilizado. Asimismo, también se midió el porcentaje de fracción respirable, es decir, partículas adecuadas para suministro pulmonar en el polvo. Los resultados se presentan en la tabla 4 a continuación. En la tabla, el % de RF/relleno es igual al porcentaje de partículas con tamaño (≤ 5,8 μm) que se desplazarían hasta los pulmones en el

20 polvo, CE indica el vaciado del cartucho o el polvo suministrado, RF indica la fracción respirable. En la tabal 4, las pruebas n.º 1-10 se realizaron utilizando un segundo loto de un grado clínico del polvo de insulina-FDKP, pero el polvo de prueba para 11-17 utilizó el mismo polvo que las pruebas realizadas y presentadas en la Tabla 3.

35

Tabla 4

N.º

Caída de presión(kPa) Tiempo dedescarga(s) Masa de relleno (mg) Tamaño de muestra % de CE promedio % de RF/relleno % de RF/suministrado

1

6,4 8 9,7 5 98,9 56,6 58,3

2

6,4 8 9,9 5 88,8 53,7 60,4

3

6,4 8 8,2 5 97,5 54,9 56,9

4

6,4 8 6,7 5 98,4 56,8 58,1

5

6,4 8 10,0 5 89,2 60,4 67,8

6

6,4 8 9,6 5 99,3 53,5 53,9

7

6,4 8 9,6 5 98,2 57,3 58,4

8

6,4 8 9,6 5 99,0 56,9 57,5

9

6,4 8 9,6 5 95,4 59,3 62,1

10

6,4 8 6,6 5 99,4 61,7 62,1

11

6,4 8 6,6 5 99,6 59,0 59,2

12

6,4 8 6,6 5 96,5 62,6 64,8

13

6,4 8 6,6 5 98,7 59,8 60,6

14

6,4 8 3,1 5 99,5 66,3 66,6

15

6,4 8 3,1 5 99,7 70,7 70,9

16

6,4 8 3,1 5 97,6 65,9 67,5

17

6,4 8 3,1 5 98,2 71,6 73,0

Los datos anteriores muestran que el sistema de inhalación de la presente que comprende un inhalador de polvo seco y un cartucho con un polvo cohesivo, es decir, insulina TECHNOSPHERE® (partículas de FDKP con insulina) puede descargar de forma eficaz casi todo el contenido de polvo, dado que se obtuvo más del 85% y, en la mayoría

5 de los casos, más del 95% del contenido de polvo total de un cartucho con masas de relleno y caídas de presión variables de forma uniforme y con grado considerable de vaciado. Las mediciones de impacto en cascada de Andersen indicaron que más del 50% de las partículas se encuentra en el intervalo respirable, en donde las partículas son menores a 5,8 μm y oscilan entre 53,5% y 73% del polvo emitido total.

Ejemplo 5

10 Rugosidad de la insulina TECHNOSPHERE® (TI, por su sigla en inglés)

La rugosidad es la relación del área de superficie específica real de la partícula con la de una esfera equivalente. El área de superficie específica de una esfera es:

imagen24

donde def = 1,2 μm es el diámetro ponderado en superficie de partículas de TI de mediciones de difracción láser 15 Sympatec/RODOS.

Por lo tanto, una esfera promedio con la misma densidad que la matriz de partícula de TI (1,4 g/cm3) tendría una SSA de

36

imagen25

Por lo tanto, para partículas de TI con un área de superficie específica (SSA) de aproximadamente 40 m2/g

imagen26

Para partículas con tamaños similares con un área de superficie específica de 50 o 60 m2/g, la rugosidad sería de 5 aproximadamente 14 y 16, respectivamente.

Ejemplo 6

Análisis de tamaño geométrico de partícula de formulaciones emitidas mediante caracterización de diámetro geométrico mediano en volumen (VMGD)

La difracción láser en formulaciones de polvo seco emitidas de los inhaladores de polvo seco es una metodología

10 común que se utiliza para caracterizar el nivel de separación de aglomeraciones a las que se somete un polvo. La metodología indica una medición del tamaño geométrico, en lugar del tamaño aerodinámico como sucede en metodologías de impacto estándar de la industria. Típicamente, el tamaño geométrico del polvo emitido incluye una distribución volumétrica caracterizada por el tamaño de partícula mediano, VMGD. De manera relevante, los tamaños geométricos de las partículas emitidas se reconocen con una resolución amplificada, en comparación con

15 los tamaños aerodinámicos que brindan los métodos de impacto. Se prefieren tamaños más pequeños y estos producen una mayor probabilidad de suministro de partículas individuales en el tracto pulmonar. Por lo tanto, las diferencias en la separación de aglomeraciones del inhalador y el rendimiento final se pueden resolver con mayor facilidad con difracción. En estos experimentos, se analizan un inhalador como se especifica en el ejemplo 3 y un inhalador de comercialización legal con difracción láser a presiones análogas a las capacidades inspiratorias reales

20 del paciente, para determinar la eficacia del sistema de inhalación para separar aglomeraciones de las formulaciones de polvo. De forma específica, las formulaciones incluyeron polvos cohesivos de dicetopiperazina con y sin un ingrediente activa con carga de insulina. Estas formulaciones en polvo presentaban áreas de superficie, relaciones isoméricas e índices de Carr característicos. En la tabla 5 se indican un VMGD y una eficacia de vaciado del recipiente durante el análisis. Los polvos de FDKP tienen un índice de Carr aproximado de 50 y el polvo de TI tiene

25 un índice de Carr aproximado de 40.

Tabla 5

Sistema inhalador

polvo % trans SSA caída de presión(kPa) tamaño de muestra % de CE VMGD (micrones)

DPI 2

FDKP 56 55 4 15 92,5 6,800

MEDTONE®

FDKP 56 55 4 30 89,5 21,200

DPI 2

FDKP + activo 56 45 4 30 98,0 4,020

DPI 2

FDKP + activo 56 45 4 20 97,0 3,700

DPI 2

FDKP + activo 56 45 4 20 98,4 3,935

DPI 2

FDKP + activo 56 45 4 20 97,8 4,400

MEDTONE®

FDKP + activo 56 45 4 10 86,1 9,280

MEDTONE®

FDKP + activo 56 45 4 10 92,3 10,676

DPI 2

FDKP + activo 56 45 2 7 92,9 4,364

DPI 2

FDKP + activo 56 45 2 7 95,1 4,680

DPI 2

FDKP + activo 56 45 4 7 97,0 3,973

DPI 2

FDKP + activo 56 45 4 7 95,5 4,250

37

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imagen28

Tabla 7

Tratamiento

AUC media (ng*min/mL) AUC SD (ng*min/mL) Cmáx media (ng/mL) Cmáx SD (ng/mL)

DPI 1 10 mg (n=10)

28523 7375 189 96

DPI 1 15 mg (n=10)

32031 17368 242 178

MEDTONE® 10 mg (n=10)

15143 3720 95 30

La figura 42 representa un ejemplo del perfil de un sujeto utilizando DPI 1 con una dosis de 10 mg de FDKP, según el control con el dispositivo de detección que muestra una inhalación de práctica sin polvo de aproximadamente 4 segundos y una inhalación de dosificación de aproximadamente 1 segundo con una dosis de polvo de FDKP. La

5 figura 42 también muestra que la masa de descarga de los cartuchos se midió de forma gravimétrica como 10,47 mg, lo cual hizo que el sujeto tuviera una exposición sistémica a FDKP caracterizada por una AUC0-6 h igual a 31,433 ng*min/mL. La AUC/mg normalizada de polvo de FDKP suministrado fue de 3.003 ng*min/mL por mg. La figura 43 muestra la concentración de FDKP en el plasma sanguíneo controlada durante 6 h, que muestra una Cmáx de aproximadamente 270 ng/mL en aproximadamente 10 min.

10 El sistema de inhalación DPI 1 con 10 mg de polvo de FDKP suministró casi el doble de FDKP en sangre que el inhalador MEDTONE® con 10 mg. El sistema de inhalación DPI 1 con 15 mg de polvo de inhalación con FDKP en promedio no suministró una dosis proporcional en exposición, en comparación el sistema DPI 1 con 10 mg de polvo, debido a que diversos individuos no presentaron una buena exposición al polvo, como se observa en una desviación estándar considerablemente superior. Las variaciones de datos en la parte 1 de los experimentos pueden deberse a

15 que algunos sujetos no utilizaran los inhaladores en la posición correcta durante la dosificación.

Los resultados de la dosis de 10 mg del DPI 1 para datos de inhalación más extensa, más breve, más difícil o más sencilla en comparación con el sistema de inhalador MEDTONE® se indican en la tabla 8. El estudio se realizó en tres partes como se indica en la tabla 8. La tabla 8 ilustra el suministro de FDKP en la circulación pulmonar medido como los valores medios de AUC0-∞ de FDKP obtenidos en los experimentos. Los datos ilustran la eficacia y el

20 rendimiento del sistema de inhalación DPI 1 en comparación con el sistema de inhalador MEDTONE® y muestran que DPI 1 fue más eficaz en el suministro de FDKP en la circulación sistémica, aproximadamente 30% mejor que el inhalador MEDTONE®, con valores para DPI 1 de AUC0-∞ de entre 2375 y 5277 ng*min/mL por mg de FDKP emitida en la formulación. La AUC0-∞ para MEDTONE® osciló entre 1465 y 2403 ng*min/mL por mg de FDKP emitida en la formulación luego de dos inhalaciones.

25 Tabla 8: FDKP suministrada mediante DPI 1 y MT en el estudio de 3 partes

Parte 1

Parte 2 Parte 3

Sistema de inhalador

DP11 MT DP11 DP11 DP11 DP11

contenido de fdkp en el cartucho (mg)

10 10 10 10 10 10

técnica de inhalación

tiempo nominal y esfuerzo deinhalación tiempo de inhalación prolongado tiempo de inhalación breve esfuerzo de inhalación difícil esfuerzo de inhalación sencillo

cantidad de análisis de plasma

10 10 10 10 10 10

AUC (0-inf) de fdkp

media (ng*min/mL)

32575 17657 30488 31879 39324 38465

7331

4281 8469 4713 11928 13248

más 1 SD

39906 21938 38957 36592 51252

menos 1 SD

25244 13376 22019 27166 27396 25217

polvo de masa emitido PROM (mg)

9,32 9,13 9,27 9,63 10,17 9,8

40

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imagen30

Parte 1

Parte 2 Parte 3 Parte 4

SD

1460 1682 2218 1519 958 1123 1189 1652

Media menos 1 SD

1947 2472 2443 2438 1310 1052 2902 2111

Media más 1 SD

4867 5836 6879 5476 3226 3298 5280 5415

Masa en polvo emitida PROM (mg)

6,78 9,13 7,27 9,24 3,49 4,59 6,81 9.14

Contenido de insulina emitida PROM (U)

20,34 27,39 21,81 27,72 10,47 13,77 20,43 27,42

AUC media por contenido de insulina emitida menos 1 SD

95,72 90,25 112,01 87,95 125,12 76,40 142,05 76,99

AUC de insulina media PROM por contenido de insulina emitida (uU*min/mL*U)

167,50 151,66 213,71 142,75 216,62 157,95 200,24 137,24

AUC media por contenido de insulina emitida más 1 SD

239,28 213,07 315,41 197,55 308,12 239,51 258,44 197,48

Cmáx de insulina

media uU/mL

76 86 127 103 53 49 103 89

SD

29 22 38 36 17 26 32 35

AUC (0-inf) de fdkp

media (ng*min/mL)

23826 23472 29107 26732 11084 11308 22462 19806

SD

6055 4019 4050 3932 2108 1332 4362 4524

polvo de masa emitido PROM (mg)

6,78 9,13 7,27 9,24 3,49 4,59 6,81 9,14

contenido emitido de fdkp PROM (mg)

6,03 8,13 6,47 8,22 3,11 4,09 6,06 8,13

Media menos 1 SD

17771 19453 25057 22800 8976 9976 18100 15282

Media más 1 SD

29881 27491 33157 30664 13192 12640 26824 24330

AUC media de fdkp por masa de fdkp emitida menos 1 SD

2945 2394 3873 2773 2890 2442 2986 1879

AUC media PROM de fdkp por masa de fdkp emitida (ng*min/mL*mg de fdkp)

3948 2889 4499 3251 3568 2768 3706 2435

43

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imagen32

imagen33

imagen34

Tabla 12

X16

X50 X50 X84 X84

Muestra

Tipo de polvo Peso del relleno (mg) Presión de inhalación (kPa) INHA-LADOR Tamaño de muestra % de CE STD promedio promedio desviación estándar promedio desviación estándar

1

Polvo Technospere – cristalino 25 4 Serie O 10 93,02% 3,09% 1,90 6,86 0,42 21,55 1,84

2

4 Serie U 10 93,90% 10,07% 2,76 11,19 2,11 36,51 5,19

3

50% de insulina, 50% de Na2FDKP -amorfo seco en aerosol 25 4 Serie O 5 51,63% 10,04% 1,23 2,13 0,01 3,42 0,01

4

4

Serie U 5 89,23% 3,40% 1,24 2,28 0,04 4,05 0,11

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Claims (1)

1. imagen1

   imagen2