ES2569881T3 - Procedimientos para facilitar la supervivencia de células neuronales usando miméticos de neurotrofina BDNF peptídicos y no peptídicos - Google Patents

Procedimientos para facilitar la supervivencia de células neuronales usando miméticos de neurotrofina BDNF peptídicos y no peptídicos Download PDF

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Abstract

Un compuesto para usar en un procedimiento para tratar un trastorno en un sujeto que necesite dicho tratamiento, comprendiendo el procedimiento administrar al sujeto una cantidad eficaz del compuesto, tratando así el trastorno, en el que el trastorno se selecciona del grupo que consiste en enfermedad de Alzheimer, enfermedad de Huntington y enfermedad de Parkinson; y en el que el compuesto es**Fórmula** o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.

Description

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E16) sin tratamiento (CM), con tratamiento con BDNF (50 ng/ml), con compuesto 4 (BD2-4) o con una combinación de BDNF y compuesto 4 (BDNF + BD2-4), mostrando que el compuesto 4 es un agonista parcial del BDNF. Esta es la primera observación de que una molécula pequeña mimética de BDNF puede funcionar como un agonista parcial.
5 La figura 5A es una imagen compuesta digital de transferencias Western que siguen la activación de Trk como se indica por la promoción de la fosforilación de Trk en Y490 en células NIH3T3 que expresan TrkB (dos paneles superiores) o TrkA (dos paneles inferiores) demostrando que el BDNF y el compuesto 4 (BD2-4) (como se indica encima de cada banda en las transferencias) activan TrkB y no TrkA, mientras que el NGF (segunda columna desde la izquierda) activa TrkA pero no TRkB. La banda superior para cada pareja muestra tinción con anticuerpo dirigido
10 contra p-TrkY490 (p-TrkY490), mientras que la banda inferior de cada pareja muestra TrkB o TrkA total. CM representa medio de cultivo.
La figura 5B es una imagen compuesta digital de transferencias Western que siguen la activación de TrkC como se indica por la promoción de la fosforilación de Trk en Y490 en células NIH3T3 que expresan TrkC. El BDNF y el
15 compuesto 4 (BD2-4) (las dos bandas de la derecha) no activan activa TrkC, mientras que NT-3 (segunda banda desde la izquierda) activa TrkC. CM representa medio de cultivo.
La figura 6A es una gráfica de barras que muestra la prevención de la muerte inducida por ácido quinolínico de neuronas del cuerpo estriado de ratón E16, por diferentes concentraciones de BDNF y compuesto 4 (BD2-4). La
20 muerte inducida por ácido quinolínico se usa como un modelo para la muerte neuronal en la enfermedad de Huntington (EH). La aplicación de ácido quinolínico 7,5 mM, conduce a la muerte de aproximadamente 50% de las neuronas, como se ve comparando el medio de cultivo solo (CM) con el ácido quinolínico en ausencia de BDNF. Las barras indican media ± e.e.m.
25 La figura 6B es una gráfica de barras que muestra los efectos de K252a (un inhibidor de la activación del receptor TrkB) en la prevención de la muerte inducida por ácido quinolínico de neuronas del cuerpo estriado de ratones E16 por BDNF y el compuesto 4 (BD2-4). MC representa el medio de cultivo y QUIN representa el ácido quinolínico. Las barras indican media ± e.e.m. y *** indica p<0,005 prueba t de Student.
30 La figura 6C es una gráfica de barras del resultado de un estudio similar al descrito para la figura 6B usando solo neuronas positivas para Darp32. Las barras indican media ± e.e.m. y *** indica p<0,005 prueba t de Student.
La figura 7 es una gráfica de barras que muestra que los miméticos de BDNF previenen la muerte neuronal en el modelo de enfermedad de Parkinson (EP). Como se indica por la segunda barra desde la izquierda, el inhibidor de 35 TrkB K252a tiene un efecto pequeño en la disminución de la supervivencia celular en células de neuroblastoma SH-SY5Y comparado con células tratadas solo con medio de cultivo (CM). La neurotoxina 1-metil-4-fenilpiridinio (MPP+, 100 µM) promueve la muerte de esencialmente todas las células. La actividad inductora de muerte de MPP+ es bloqueada significativamente en una extensión similar por BDNF y BD2-4 (compuesto 4). K252a bloquea el efecto de protección de BDNF y BD2-4 (las dos barras de la derecha de la gráfica) indicando que este efecto protector es
40 mediado por la activación de TrkB. Se muestra la media ± EE. El análisis de ANOVA de una vía mostraba efectos significativos entre condiciones de fármaco (F = 648,2, P < 0,0001). *** P < 0,001 frente a MPP+, # P < 0,001 frente a CM.
La figura 8 es una gráfica que muestra que BDNF y los miméticos de BDNF previenen la degeneración neuronal
45 inducida por Aß en neuronas de hipocampo de E16-17. Se muestra la supervivencia de células neuronales en medio de cultivo (CM) y con la adición de oligómero Aßdesordenado 10 µM, en las dos barras del lado izquierdo de la gráfica, como controles positivos. Las células también se trataron con Aß1-42 10 µM solo o en combinación con NGF (100 ng/ml), mimético de NGF LM11A-31 (100 nM), una combinación de NGF y LM11A-31, compuesto 4 (BD2-4, 500 nM), Compound 24 (BD2-24, 500 nM), o BDNF 20 o 100 ng/ml, Como se indica debajo de cada barra. La adición del
50 oligómero Aß1-42 pero no del oligómero Aßdesordenado de control produjo una reducción de aproximadamente 40% de la supervivencia neuronal. Los miméticos de BDNF BD2-4 y BD2-24 eran tan eficaces como el BDNF en el bloqueo de la degeneración inducida por Aß. Se muestran media + EE y *** p < 0,001 para la supervivencia por encima del valor inicial de CM.
55 DESCRIPCIÓN DETALLADA
[0048] En sujetos con trastornos particulares, que incluyen trastornos neurológicos y otros trastornos, se pueden producir alteraciones en la localización de neurotrofinas, niveles de expresión de neurotrofinas y/o niveles de expresión de los receptores que se unen a las neurotrofinas. Por consiguiente, proporcionando a sujetos que
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conectado la implicación del TrkB.
Tabla 1. Trastornos que implican la señalización de TrkB
Estado patológico que implica potencialmente mecanismos de BDNF
Potenciales funciones para moléculas pequeñas ligandos de TrkB Referencia(s)
Enfermedad de Alzheimer
Agonista para compensar la deficiencia de BDNF, prevenir la degeneración neuronal, mejorar la transmisión sináptica, promover la plasticidad, promover la neurogénesis Fumagalli y col., 2005; Elliott y col., 2005
Enfermedad de Huntington
Agonista para compensar la deficiencia de BDNF y promover la función de neuronas del cuerpo estriado Canals y col., 2004; Cattaneo y col., 2005
Enfermedad de Parkinson
Agonista para regular por aumento la expresión del receptor D3 y proteger las neuronas dopaminérgicas Guillin y col., 2003; Presgraves y col., 2004
Síndrome de Rett
Agonista para compensar la deficiencia de BDNF Sun y Wu, 2006
Enfermedad de la motoneurona
Agonista para inhibir la muerte de neuronas motoras BDNF Study Group, 1999
Depresión
Agonista para promover la neurogénesis o regular por aumento la función neurotransmisora Schechter y col., 2005
Accidente cerebrovascular isquémico
Agonista para prevenir la muerte neuronal y/o regular por aumento la función neuronal y promover la plasticidad después de lesión Schabitz y col., 2004; Nomura y col., 2005; Wu y col., 2005
Demencia por VIH
Agonista para proteger neuronas de la muerte inducida por HIV-1/gp120 Mocchetti y Bachis, 2004
Esclerosis múltiple
Agonista para imitar los mecanismos protectores de BDNF inmunomediados en lesiones de EM Gielen y col., 2003; Stadelmann y col., 2005
Lesión de la médula espinal
Agonista para promover la regeneración axonal, plasticidad y activación de TrkB sin ligando en p75NTR para superar la inhibición de mielina Koda y col., 2004; Williams et al., 2005
Lesión de nervios
Agonista para prevenir la pérdida de neuronas después de axotomía y/o promover la regeneración Watabe y col., 2005; Vogelin et al., 2006
Pérdida auditiva
Agonistas para proteger neuronas auditivas McGuinness y Shepherd, 2005
Obesidad, diabetes y síndrome metabólico
Agonista para limitar la ingestión de alimento y corregir el síndrome metabólico Wisse y Schwartz, 2003; Nakagawa y col., 2003; Lebrun y col., 2006
Isquemia de tejido periférico
Agonista para promover la angiogénesis Kermani y col., 2005
Epilepsia
Antagonista o agonista parcial para inhibir circuitos hiperexcitables en cerebro lesionado He y col., 2005; Koyama y Ikegaya, 2005
Dolor
Antagonista, agonista parcial o agonista para suprimir la transmisión de dolor Malcangio y Lessmann, 2003
Cáncer
Agonista o agonista parcial para inhibir los mecanismos de resistencia terapéutica de tumores dependientes de TrkB Desmet y Peeper, 2006
[0181] Se describen además procedimientos para facilitar la supervivencia o función celular, que incluyen tanto
5 células neuronales como células no neuronales. Las células neuronales representativas incluyen, pero no se limitan a células piramidales del hipocampo, células corticales, células del cuerpo estriado, células de la sustancia negra, células neuromotoras, células de Purkinje, células ganglionares de la raíz dorsal. Las células no neuronales incluyen, pero no se limitan a células endoteliales vasculares. Los procedimientos pueden comprender tratar una célula neuronal o no neuronal con un compuesto que tiene especificidad de unión o modulación para una molécula
47
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hipotético bolsillo de unión al receptor poco profundo, y máxima flexibilidad de los grupos funcionales.
Ejemplo de referencia 2
5 Los compuestos promueven la supervivencia de neuronas del hipocampo
[0210] Se usaron el cribado virtual de alta capacidad basado en los modelos del bucle 2 del BDNF (figura 1) y bioensayos in vitro a pequeña escala, para identificar químicamente diversos compuestos con potente actividad neurotrófica. Se cribaron aproximadamente 5,5 millones de compuestos in silico para producir un rendimiento alto de
10 15 compuestos positivos de 32 enviados al cribado in vitro (47%).
[0211] Con el fin de entender los mecanismos de acción de los miméticos del bucle 2 del BDNF y ensayar la conjetura de que funcionan por el receptor objetivo, TrkB, se compararon las relaciones dependientes de la dosis de las actividades que promueven la supervivencia de los miméticos con el BDNF usando neuronas de hipocampo
15 embrionarias en condiciones de cultivo en las que el BDNF promueve la supervivencia neuronal. En los cultivos, la actividad neurotrófica era mediada por el BDNF principalmente a través de TrkB y p75NTR, ya que expresan poco TrkA (Brann, A.B., y col. (1999) J Neurosci 19, 8199-8206; Bui, N.T., y col. (2002) J Neurochem 81, 594-605).
[0212] Los estudios indicaban que el compuesto 4 (BD2-4) previene la muerte de neuronas del hipocampo de E16
20 y que la longitud de la extensión de neuritas promovida por el compuesto 4 era similar a la vista con el BDNF. Véase la figura 2. Los perfiles de dosis-respuesta de los compuestos 1-4 (BD2-1, BD2-2, BD2-3, y BD2-4, respectivamente; figura 3A-E) demostraron valores de CE50 en el intervalo de 0,1-1,0 nM y actividades intrínsecas de 50-200% de la respuesta de BDNF. Adicionalmente, como se predijo para un agonista parcial, el compuesto 4 en presencia de una concentración de BDNF eficaz máxima (50 ng/ml) produce una inhibición de la actividad del BDNF. Véase la figura 4.
25 Las estructuras de los compuestos 1-4 se ilustran en la siguiente tabla 2.
Tabla 2
Estructuras de los compuestos 1-4
Compuesto nº
Estructura
1 (BD2-1)
2 (BD2-2)
3 (BD2-3)
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