ES2362894A1 - Procedimiento de preparación del ácido 4-nitro-oxi-metil-benzoico. - Google Patents
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Abstract
Procedimiento de preparación del ácido 4-nitro-oxi-metil-benzoico.La presente invención se refiere a un nuevo procedimiento de preparación del ácido 4-nitro-oxi-metil-benzoico, que comprende las siguientes etapas:a) reacción del ácido 4-clorometil-benzoico con nitrato de plata y en presencia de un ácido como catalizador en acetonitrilo a temperatura de reflujo, seguido de enfriamiento y adición de un disolvente polar aprótico;b) separación de las sales de plata por filtración, seguido de lavado con un disolvente polar aprótico;c) precipitación del ácido 4-nitro-oxi-metil-benzoico con agua a partir del filtrado de la etapa b); yd) secado del ácido 4-nitro-oxi-metil-benzoico.
Description
Procedimiento de preparación del ácido
4-nitro-oxi-metil-benzoico.
La presente invención se refiere a un nuevo
procedimiento de preparación del ácido
4-nitro-oxi-metil-benzoico,
compuesto de utilidad como intermedio en la fabricación de
sustancias farmacéuticas, específicamente antiinflamatorios
esteroidales.
La preparación del ácido
4-nitro-oxi-metil-benzoico,
de fórmula (I), ha sido descrita previamente en la literatura por
diversos autores (1-10), a partir de un ácido
4-(bromo o cloro)-metil-benzoico
(II, X = Br, Cl) por tratamiento con nitrato de plata en disolución
de acetonitrilo o en disolución de una mezcla de tetrahidrofurano
(THF) y acetonitrilo. Dependiendo de las condiciones experimentales
los rendimientos reportados oscilan del 54 al 84% (Tabla 1).
\vskip1.000000\baselineskip
(1) Endres S. et al., European
Journal of Medicinal Chemistry (1999), 34(11),
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(2) Wessler C. et al., European
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(3) Scaramuzzino G., EP1336602A1, Pub.
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Journal of Medicinal Chemistry (2006), 49(8),
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(7) Scaramuzzino G., IT 2002MI0402A1,
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(9) Calderone V. et al.,
Journal of Pharmacy and Pharmacology (2008),
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(10) Chong W., WO08075152A1, Pub.
20080626
\vskip1.000000\baselineskip
Análogamente, la obtención de (I) ha sido
descrita por nitración de (II, X = OH) con ácido nítrico y
anhídrido acético (11) a baja temperatura, de -30ºC a -10ºC, siendo
el rendimiento del 83% (Tabla 2).
\vskip1.000000\baselineskip
(11) McIntyre D. G., US3363260B2, Pub.
20040224
\vskip1.000000\baselineskip
Normalmente son preferibles los procedimientos
expuestos en la Tabla 1 por la menor agresividad de los disolventes
y la mayor facilidad de las condiciones de reacción. A su vez, el
producto de partida más manejable, por su mayor estabilidad y
menores efectos organolépticos desagradables, sobre todo con vistas
a la industrialización del proceso, es el ácido
4-clorometil-benzoico (III) (II,
X=Cl).
Sin embargo, el uso de este producto de partida
plantea dos problemas importantes, que son el bajo rendimiento (54%)
y la formación del dímero de fórmula (IV).
La presencia de (IV) constituye un obstáculo en
la posterior síntesis del antiinflamatorio esteroidal (V), compuesto
descrito en WO2007025632A2.
Por todo ello es necesario conseguir un
procedimiento de obtención de (I) que curse con buen rendimiento y
en el que la presencia de la impureza (IV) sea mínima.
Los autores de la presente invención han logrado
un nuevo procedimiento industrial para la obtención de (I), que
conduce al producto con mucho mayor rendimiento y mayor pureza.
En un único aspecto, la invención proporciona un
nuevo procedimiento industrial de preparación del ácido
4-nitro-oxi-metil-benzoico
con excelente rendimiento y mayor pureza.
La presente invención tiene por objeto
proporcionar un procedimiento para la preparación del ácido
4-nitro-oxi-metil-benzoico
(I), el cual se basa en la reacción ya conocida entre el ácido
4-clorometil-benzoico (III) y el
nitrato de plata. Sin embargo, los solicitantes han descubierto que
la presencia de un ácido como catalizador conduce a la producción de
(I) con un gran rendimiento y con una proporción de la impureza (IV)
muy por debajo de la que se logra sin dicho catalizador.
En efecto, en el curso de experimentos
preliminares en los que se variaron disolventes y condiciones de
reacción, y se ensayaron catalizadores diversos, los solicitantes
pusieron en evidencia que, a pesar de que el rendimiento descrito en
la literatura podía ser sustancialmente aumentado, la pureza máxima
del
4-nitro-oxi-metil-benzoico
(I) que se obtenía por reacción del ácido
4-clorometil-benzoico (III) con
nitrato de plata era como mucho del 98.74% (HPLC) y que la presencia
del subproducto (IV) no podía rebajarse del 0.82% (HPLC), proporción
excesiva dado que esta impureza origina a su vez subproductos muy
difíciles de eliminar en la fabricación posterior del esteroide
(V).
El procedimiento de preparación del ácido
4-nitro-oxi-metil-benzoico
(I), que constituye el único aspecto de la invención, comprende las
etapas siguientes:
- a)
- reacción del ácido 4-clorometil-benzoico (III)
- \quad
- con nitrato de plata y en presencia de un ácido como catalizador en acetonitrilo a temperatura de reflujo, seguido de enfriamiento y adición de un disolvente polar aprótico;
- b)
- separación de las sales de plata por filtración, seguido de lavado con un disolvente polar aprótico;
- c)
- precipitación del compuesto (I) con agua a partir del filtrado de la etapa b); y
- d)
- secado del compuesto (I).
\vskip1.000000\baselineskip
En una realización preferida, el ácido se
selecciona del grupo consistente en bencenosulfónico, bromhídrico,
clorhídrico, cloroacético, clorosulfónico, etansulfónico, fosfórico,
metansulfónico, nítrico, p-clorobencenosulfónico,
p-toluensulfónico, sulfúrico, tricloroacético,
triclorometansulfónico, trifluoroacético y trifluorometansulfónico,
y similares, y sus mezclas. Preferentemente el ácido seleccionado es
el sulfúrico.
En una realización preferida, el disolvente
polar aprótico en la etapa a) se selecciona del grupo consistente en
acetonitrilo, benzonitrilo, dimetilformamida, dimetilsulfóxido,
dioxano,
N-metil-2-pirrolidona,
propionitrilo y tetrahidrofurano, y similares, y sus mezclas.
Preferentemente dicho disolvente es la dimetilformamida.
En otra realización preferida, el disolvente
polar aprótico en la etapa b) se selecciona del grupo consistente en
acetonitrilo, benzonitrilo, dimetilformamida, dimetilsulfóxido,
dioxano,
N-metil-2-pirrolidona,
propionitrilo y tetrahidrofurano, y similares, y sus mezclas.
Preferentemente dicho disolvente es la dimetilformamida.
En otra realización preferida, la etapa c)
comprende un lavado subsiguiente con un
(C_{1}-C_{3})alcanol. Se elige
preferentemente el etanol.
En otra realización preferida, el secado en la
etapa d) se efectúa a una temperatura no superior a 50°C en vacío,
preferentemente no mayor de 40ºC.
Se añadieron 9.29 kg de ácido
4-clorometil-benzoico (III) a 92.9 L
de acetonitrilo con agitación y durante 20 minutos, bajo una suave
corriente de nitrógeno. Se añadieron 93 mL de ácido sulfúrico, y la
mezcla se agitó durante 15 minutos. Se añadieron 13.65 kg de nitrato
de plata, siguiendo las mismas condiciones operacionales que en la
adición de (III). Se protegió el reactor de la exposición directa a
la luz y la mezcla se agitó durante 15 minutos. Después la mezcla se
refluyó durante 7 horas y 15 minutos. Se enfrió la mezcla de
reacción rápidamente hasta 20ºC-25ºC. Se añadieron
37.2 L de dimetilformamida, y se agitó durante 30 minutos,
manteniéndose la temperatura entre 25ºC y 20ºC.
Se separaron las sales de plata por filtración,
bajo presión de nitrógeno, a través de un filtro que contenía 9 kg
de celulosa, previamente lavada con 111 L de agua y tres veces con
28 L de dimetilformamida. Se lavó el residuo sólido separado dos
veces con 9.3 L de dimetilformamida. Se retiró la celulosa del
filtro y éste se lavó con dimetilformamida hasta claridad visual y
se enjuagó con agua.
Se reunieron las fases líquidas y se estabilizó
la temperatura entre 25ºC y 20ºC. Se añadieron 1486 L de agua
durante 1 hora, manteniendo la temperatura entre 20ºC y 25ºC. Se
agitó la mezcla durante 1 hora manteniendo la temperatura entre 20ºC
y 25ºC. Se separó el precipitado por filtración, y se lavó la torta
así obtenida con agua hasta pH similar al del agua. Finalmente se
lavó la torta con 18.6 L de etanol.
Se secó el sólido húmedo a temperatura no
superior a 40ºC en vacío hasta que el contenido de agua por Karl
Fisher fue de 0.2% como mucho. Se obtuvieron 9.68 kg de ácido
4-nitro-oxi-metil-benzoico
(I). Rendimiento 90.2%. Pureza HPLC 99.35%. Contenido en (IV)
0.23%.
Claims (11)
1. Procedimiento de preparación del ácido
4-nitro-oxi-metil-benzoico,
de fórmula (I)
que comprende las siguientes
etapas:
- a)
- reacción del ácido 4-clorometil-benzoico (III)
- \quad
- con nitrato de plata y en presencia de un ácido como catalizador en acetonitrilo a temperatura de reflujo, seguido de enfriamiento y adición de un disolvente polar aprótico;
- b)
- separación de las sales de plata por filtración, seguido de lavado con un disolvente polar aprótico;
- c)
- precipitación del compuesto (I) con agua a partir del filtrado de la etapa b); y
- d)
- secado del compuesto (I).
\vskip1.000000\baselineskip
2. Procedimiento según la reivindicación 1,
donde el ácido se selecciona del grupo consistente en
bencenosulfónico, bromhídrico, clorhídrico, cloroacético,
clorosulfónico, etansulfónico, fosfórico, metansulfónico, nítrico,
p-clorobencenosulfónico, p-toluensulfónico, sulfúrico,
tricloroacético, triclorometansulfónico, trifluoroacético y
trifluorometansulfónico, y sus mezclas.
3. Procedimiento según la reivindicación 1,
donde el disolvente polar aprótico en la etapa a) se selecciona del
grupo consistente en acetonitrilo, benzonitrilo, dimetilformamida,
dimetilsulfóxido, dioxano,
N-metil-2-pirrolidona,
propionitrilo y tetrahidrofurano.
4. Procedimiento según la reivindicación 1,
donde el disolvente polar aprótico en la etapa b) se selecciona del
grupo consistente en acetonitrilo, benzonitrilo, dimetilformamida,
dimetilsulfóxido, dioxano,
N-metil-2-pirrolidona,
propionitrilo y tetrahidrofurano.
5. Procedimiento según la reivindicación 1, que
comprende en la etapa c) un lavado subsiguiente con un
(C_{1}-C_{3})alcanol.
6. Procedimiento según la reivindicación 1,
donde el secado en la etapa d) se efectúa a temperatura no superior
a 50ºC en vacío.
7. Procedimiento según la reivindicación 2,
donde el ácido es ácido sulfúrico.
8. Procedimiento según la reivindicación 3,
donde el disolvente polar aprótico es dimetilformamida.
9. Procedimiento según la reivindicación 4,
donde el disolvente polar aprótico es dimetilformamida.
10. Procedimiento según la reivindicación 5,
donde el (C_{1}-C_{3})alcanol es
etanol.
11. Procedimiento según la reivindicación 6,
donde la temperatura es no superior a 40ºC.
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