ES2216316T3 - 4-heteroaril-tetrahidroquinolinas y su uso como inhibidores de la proteina de transferencia de esteres del colesterol (cetp). - Google Patents
4-heteroaril-tetrahidroquinolinas y su uso como inhibidores de la proteina de transferencia de esteres del colesterol (cetp).Info
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Abstract
Hetero-tetrahidroquinolinas de fórmula general (I), **(fórmula)** en la que A representa cicloalquilo de 3 a 8 átomos de carbono o representa un heterociclo de 5 a 7 eslabones, saturado, parcialmente insaturado o insaturado, dado el caso benzocondensado, con hasta 3 heteroátomos de la serie de S, N y/o O, que en el caso de un heterociclo saturado con una función nitrógeno está dado el caso también unido a través de esta, y estando los sistemas cíclicos anteriormente citados dado el caso substituidos hasta 5 veces de modo igual o distinto con halógeno, nitro, hidroxi, trifluorometilo, trifluorometoxi o con alquilo, acilo, hidroxialquilo o alcoxi de cadena lineal o ramificado con hasta 7 átomos de carbono respectivamente, o con un grupo de fórmula -NR3R4, en la que R3 y R4 son iguales o distintos y significan hidrógeno, fenilo o alquilo de cadena lineal o ramificada de hasta 6 átomos de carbono, o **(fórmula)** A representa un resto de fórmula D representa arilo de 6 a 10 átomos de carbono que dado el caso está substituido con fenilo, nitro, halógeno, trifluorometilo o trifluorometoxi, o representa un resto de fórmula **(fórmula)** en las que R5, R6 y R9 significan independientemente entre sí cicloalquilo de 3 a 6 átomos de carbono, o significan arilo de 6 a 10 átomos de carbono o un heterociclo de 5 a 7 eslabones, dado el caso benzocondensado, saturado o insaturado, mono-, bi- o tricíclico con hasta 4 heteroátomos de la serie de S, N y/o O, estando los ciclos, dado el caso, en el caso de los anillos que contienen nitrógeno también a través de la función N, substituidos hasta 5 veces de modo igual o distinto con halógeno, trifluorometilo, nitro, hidroxi, ciano, carboxilo, trifluorometoxi, acilo, alquilo, alquiltio, alquilalcoxi, alcoxi o alcoxicarbonilo de hasta 6 átomos de carbono respectivamente, con arilo o arilo substituido con trifluorometilo de 6 a 10 átomos de carbono respectivamente o con un heterociclo aromático de 5 a 7 eslabones, dado el caso benzocondensado, con hasta 3 heteroátomos de la serie de S, N y/o O, y/o con un grupo de fórmula **(fórmula)**.
Description
4-Heteroaril-tetrahidroquinolinas
y su uso como inhibidores de la proteína de transferencia de ésteres
del colesterol (CETP).
La presente invención se refiere a
hetero-tetrahidroquinolinas, a procedimientos para
su preparación y a su uso en medicamentos.
Por la publicación US-5 169
857-A2 son conocidos 7-(piridil
polisubstituido)-6-heptenoatos para
el tratamiento de la arteriosclerosis, lipoproteinemias e
hiperproteinemias. Además, en la publicación EP-325
130-A2 se describe la preparación de
7-(4-aril-3-piridil)-3,5-dihidroxi-6-heptenoatos.
Además, por la publicación Khim. Geterotsikl. Soedin. (1967), (6),
1118-1120, es conocido el compuesto
5(6H)-quinolona,3-bencil-7,8-dihidro-2,7,7-trimetil-4-fenilo.
La presente invención se refiere a
hetero-tetrahidroquinolinas de fórmula general
(I),
en la
que
A representa cicloalquilo de 3 a 8 átomos de
carbono o representa un heterociclo de 5 a 7 eslabones, saturado,
parcialmente insaturado o insaturado, dado el caso benzocondensado,
con hasta 3 heteroátomos de la serie de S, N y/o O, que en el caso
de un heterociclo saturado con una función nitrógeno está dado el
caso también unido a través de esta, y estando los sistemas cíclicos
anteriormente citados dado el caso substituidos hasta 5 veces de
modo igual o distinto con halógeno, nitro, hidroxi, trifluorometilo,
trifluorometoxi o con alquilo, acilo, hidroxialquilo o alcoxi de
cadena lineal o ramificado con hasta 7 átomos de carbono
respectivamente, o con un grupo de fórmula -NR^{3}R^{4},
en la que
R^{3} y R^{4} son iguales o distintos y
significan hidrógeno, fenilo o alquilo de cadena lineal o ramificada
de hasta 6 átomos de carbono,
o
A representa un resto de fórmula
D representa arilo de 6 a 10 átomos de carbono
que dado el caso está substituido con fenilo, nitro, halógeno,
trifluorometilo o trifluorometoxi, o
representa un resto de fórmula
en las
que
R^{5}, R^{6} y R^{9} significan
independientemente entre sí cicloalquilo de 3 a 6 átomos de carbono,
o
significan arilo de 6 a 10 átomos de carbono o un
heterociclo de 5 a 7 eslabones, dado el caso benzocondensado,
saturado o insaturado, mono-, bi- o tricíclico con hasta 4
heteroátomos de la serie de S, N y/o O,
estando los ciclos, dado el caso, en el caso de
los anillos que contienen nitrógeno también a través de la función
N, substituidos hasta 5 veces de modo igual o distinto con halógeno,
trifluorometilo, nitro, hidroxi, ciano, carboxilo, trifluorometoxi,
acilo, alquilo, alquiltio, alquilalcoxi, alcoxi o alcoxicarbonilo de
hasta 6 átomos de carbono respectivamente, con arilo o arilo
substituido con trifluorometilo de 6 a 10 átomos de carbono
respectivamente o con un heterociclo aromático de 5 a 7 eslabones,
dado el caso benzocondensado, con hasta 3 heteroátomos de la serie
de S, N y/o O,
y/o con un grupo de fórmula -OR^{10},
-SR^{11}, -SO_{2}R^{12} o -NR^{13}R^{14},
en las que
R^{10}, R^{11} y R^{12} significan
independientemente entre sí arilo de 6 a 10 átomos de carbono que a
su vez está substituido hasta 2 veces de modo igual o distinto con
fenilo, halógeno o con alquilo de cadena lineal o ramificado de
hasta 6 átomos de carbono,
R^{13} y R^{14} son iguales o distintos y
tienen el significado anteriormente indicado de R^{3} y
R^{4},
o
R^{5} y/o R^{6} significan un resto de
fórmula
R^{7} significa hidrógeno o halógeno,
y
R^{8} significa hidrógeno, halógeno, azido,
trifluorometilo, hidroxi, trifluorometoxi, alcoxi o alquilo de
cadena lineal o ramificado de hasta 6 átomos de carbono
respectivamente o un resto de fórmula -NR^{15}R^{16},
en la que
R^{15} y R^{16} son iguales o distintos y
tienen el significado anteriormente indicado de R^{3} y
R^{4},
o
R^{7} y R^{8} forman conjuntamente un resto
de fórmula =O o =NR^{17},
en la que
R^{17} significa hidrógeno o alquilo, alcoxi o
acilo de cadena lineal o ramificado con hasta 6 átomos de carbono
respectivamente,
L significa una cadena de alquileno o alquenileno
de cadena lineal o ramificada con hasta 8 átomos de carbono
respectivamente que dado el caso están substituidas hasta 2 veces
con hidroxi,
T y X son iguales o distintos y significan una
cadena de alquileno de cadena lineal o ramificada con hasta 8 átomos
de carbono,
o
T o X significa un enlace,
V representa un átomo de oxígeno o azufre o un
grupo -NR^{18},
en el que
R^{18} significa hidrógeno o alquilo de cadena
lineal o ramificado de hasta 6 átomos de carbono o fenilo,
E representa cicloalquilo de 3 a 8 átomos de
carbono, o representa alquilo de cadena lineal o ramificado de hasta
8 átomos de carbono que dado el caso está substituido con
cicloalquilo de 3 a 8 átomos de carbono o hidroxi, o representa
fenilo que dado el caso está substituido con halógeno o
trifluorometilo,
R^{1} y R^{2} forman conjuntamente una cadena
de alquileno de cadena lineal o ramificada con hasta 7 átomos de
carbono que debe estar substituida con un grupo carbonilo y/o con un
resto de fórmula
en las
que
a y b son iguales o distintos y significan un
número 1, 2 ó 3,
R^{19} significa hidrógeno, cicloalquilo de 3 a
7 átomos de carbono, sililalquilo de cadena lineal o ramificado de
hasta 8 átomos de carbono o alquilo de cadena lineal o ramificado de
hasta 8 átomos de carbono que dado el caso está substituido con
hidroxi, alcoxi de cadena lineal o ramificado de hasta 6 átomos de
carbono o con fenilo, que a su vez puede estar substituido con
halógeno, nitro, trifluorometilo, trifluorometoxi o con fenilo o
fenilo substituido con tetrazol,
y el alquilo dado el caso está substituido con un
grupo de fórmula -OR^{22},
en la que
R^{22} significa acilo de cadena lineal o
ramificado de hasta 4 átomos de carbono o bencilo,
o
R^{19} significa acilo de cadena lineal o
ramificado de hasta 20 átomos de carbono o benzoílo que dado el caso
está substituido con halógeno, trifluorometilo, nitro o
trifluorometoxi, o
significa fluoroacilo de cadena lineal o
ramificado de hasta 8 átomos de carbono y 9 átomos de flúor,
R^{20} y R^{21} son iguales o distintos y
significan hidrógeno, fenilo o alquilo de cadena lineal o ramificado
de hasta 6 átomos de carbono,
o
R^{20} y R^{21} forman conjuntamente un
carbociclo de 3 a 6 eslabones,
y, dado el caso también geminalmente, los
carbociclos formados están substituidos dado el caso hasta 6 veces
de forma igual o distinta con trifluorometilo, hidroxi, nitrilo,
halógeno, carboxilo, nitro, azido, ciano, cicloalquilo o
cicloalquiloxi de 3 a 7 átomos de carbono respectivamente, con
alcoxicarbonilo, alcoxi o alquiltio de cadena lineal o ramificado de
hasta 6 átomos de carbono respectivamente o con alquilo de cadena
lineal o ramificado de hasta 6 átomos de carbono que a su vez está
substituido hasta 2 veces de forma igual o distinta con hidroxilo,
benciloxi, trifluorometilo, benzoílo, alcoxi, oxiacilo o carboxilo
de cadena lineal o ramificado de hasta 4 átomos de carbono
respectivamente y/o fenilo, que a su vez puede estar substituido con
halógeno, trifluorometilo o trifluorometoxi,
y/o los carbociclos formados están substituidos,
también geminalmente, dado el caso hasta 5 veces de forma igual o
distinta con fenilo, benzoílo, tiofenilo o sulfonilbencilo, que a su
vez están substituidos dado el caso con halógeno, trifluorometilo,
trifluorometoxi o nitro,
y/o están substituidos dado el caso con un resto
de fórmula
en las
que
c significa un número 1, 2, 3 ó 4,
d significa un número 0 ó 1,
R^{23} y R^{24} son iguales o distintos y
significan hidrógeno, cicloalquilo de 3 a 6 átomos de carbono,
alquilo de cadena lineal o ramificado de hasta 6 átomos de carbono,
bencilo o fenilo, que dado el caso está substituido hasta 2 veces de
forma igual o distinta con halógeno, trifluorometilo, ciano, fenilo
o nitro,
y/o los carbociclos formados están substituidos
dado el caso con un resto unido espiránicamente de fórmula
en las
que
W significa un átomo de oxígeno o uno de
azufre,
Y e Y' forman conjuntamente una cadena de
alquileno de cadena lineal o ramificada de 2 a 6 miembros,
e significa un número 1, 2, 3, 4, 5, 6 ó 7,
f significa un número 1 ó 2,
R^{25}, R^{26}, R^{27}, R^{28}, R^{29},
R^{30} y R^{31} son iguales o distintos y significan hidrógeno,
trifluorometilo, fenilo, halógeno o alquilo o alcoxi de cadena
lineal o ramificado de hasta 6 átomos de carbono
respectivamente,
o
R^{25} y R^{26} o R^{27} y R^{28} forman
conjuntamente respectivamente una cadena de alquileno de cadena
lineal o ramificada de hasta 6 átomos de carbono
o
R^{25} y R^{26} o R^{27} y R^{28} forman
conjuntamente respectivamente un resto de fórmula
en la
que
W tiene el significado anteriormente
indicado,
g significa un número 1, 2, 3, 4, 5, 6 ó 7,
R^{32} y R^{33} forman conjuntamente un
heterociclo de 3 a 7 eslabones que contiene un átomo de oxígeno o de
azufre o un grupo de fórmula SO, SO_{2} o -NR^{34},
en la que
R^{34} significa hidrógeno, fenilo, bencilo o
alquilo de cadena lineal o ramificado de hasta 4 átomos de
carbono,
y sus sales y N-óxidos.
Las hetero-tetrahidroquinolinas
conforme a la invención pueden presentarse también en forma de sus
sales. En general son aquí de mencionar sales con bases o ácidos
orgánicos o inorgánicos.
En el marco de la presente invención se prefieren
sales fisiológicamente inocuas. Sales fisiológicamente inocuas de
los compuestos conforme a la invención pueden ser sales de las
substancias conforme a la invención con ácidos minerales, ácidos
carboxílicos o ácidos sulfónicos. Son especialmente preferidos p.ej.
sales con ácido clorhídrico, ácido bromhídrico, ácido sulfúrico,
ácido fosfórico, ácido metanosulfónico, ácido etanosulfónico, ácido
toluenosulfónico, ácido bencenosulfónico, ácido
naftalenodisulfónico, ácido acético, ácido propiónico, ácido
láctico, ácido tartárico, ácido cítrico, ácido fumárico, ácido
maleico o ácido benzoico.
Igualmente pueden ser sales fisiológicamente
inocuas sales de metales o de amonio de los compuestos conforme a la
invención que posean un grupo carboxilo libre. Son especialmente
preferidas, p.ej., las sales de sodio, potasio, magnesio o calcio,
así como las sales de amonio, derivadas del amoniaco, o de aminas
orgánicas como por ejemplo la etilamina, di- o trietilamina, di- o
trietanolamina, diciclohexilamina, dimetilaminoetanol, arginina,
lisina, etilendiamina o 2-feniletilamina.
Los compuestos conforme a la invención pueden
existir en formas estereoisómeras que se comportan como objeto y su
imagen especular (enantiómeros), o que no se comportan como objeto y
su imagen especular (diastereómeros). La invención se refiere tanto
a los enantiómeros o diastereómeros como también a sus mezclas
respectivas. Estas mezclas de los enantiómeros y diastereómeros
pueden separarse de modo conocido en los componentes estereoisómeros
unitarios.
Un anillo carbocíclico saturado de 3 a 8
eslabones representa en el marco de la invención un anillo de
ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo, cicloheptilo o
ciclooctilo. Son preferidos un anillo de ciclopropilo, ciclobutilo,
ciclopentilo o ciclohexilo. Son especialmente preferidos
ciclobutilo, ciclopentilo o ciclohexilo.
Heterociclo representa en el marco de la
invención en general un heterociclo saturado, parcialmente
insaturado o insaturado, dado el caso benzocondensado, de 5 a 7
eslabones, preferiblemente de 5 a 6 eslabones, que puede contener
hasta 3 heteroátomos de la serie de S, N y/u O. A modo de ejemplo
son de mencionar: indolilo, isoquinolilo, quinolilo,
benzo[b]tiofeno, benzo[b]furanilo,
piridilo, tienilo, furilo, pirrolilo, tiazolilo, oxazolilo,
imidazolilo, morfolinilo o piperidilo. Son preferidos quinolilo,
furilo, piridilo y tienilo.
Son preferidos los compuestos conforme a la
invención de fórmula general (I),
en la que
A representa ciclopropilo, ciclobutilo,
ciclopentilo, cicloheptilo, ciclooctilo o ciclohexilo, o
representa tienilo, imidazolilo, pirrol, furilo,
piridilo, morfolino, pirimidilo o piridazinilo que dado el caso
están substituidos hasta 2 veces de forma igual o distinta con
flúor, cloro, bromo, amino, hidroxi, trifluorometilo,
trifluorometoxi o con alquilo o alcoxi de cadena lineal o ramificado
de hasta 6 átomos de carbono respectivamente,
o
A representa un resto de fórmula
D representa fenilo que dado el caso está
substituido con nitro, flúor, cloro, bromo, fenilo, trifluorometilo
o trifluorometoxi, o
representa un resto de fórmula
en las
que
R^{5}, R^{6} y R^{9} significan
independientemente entre sí ciclopropilo, ciclopentilo o
ciclohexilo, o
significan fenilo, naftilo, piridilo,
tetrazolilo, pirimidilo, pirazinilo, pirrolidinilo, indolilo,
morfolinilo, imidazolilo, benzotiazolilo,
fenoxatiin-2-ilo, benzoxazolilo,
furilo, quinolilo o purin-8-ilo,
estando los ciclos, dado el caso, en el caso de
los anillos que contienen nitrógeno también a través de la función
N, substituidos hasta 3 veces de modo igual o distinto con flúor,
cloro, bromo, trifluorometilo, hidroxi, ciano, carboxilo,
trifluorometoxi, acilo, alquilo, alquiltio, alquilalcoxi, alcoxi o
alcoxicarbonilo de hasta 4 átomos de carbono respectivamente,
triazolito, tetrazolito, benzoxatiazolito, o fenilo substituido con
trifluorometilo o fenilo,
o
R^{7} significa hidrógeno, flúor, cloro o
bromo,
y
R^{8} significa hidrógeno, flúor, cloro, bromo,
azido, trifluorometilo, hidroxi, trifluorometoxi, alcoxi o alquilo
de cadena lineal o ramificado de hasta 5 átomos de carbono
respectivamente o un resto de fórmula -NR^{15}R^{16},
en la que
R^{15} y R^{16} son iguales o distintos y
significan hidrógeno, fenilo o alquilo de cadena lineal o ramificado
de hasta 4 átomos de carbono,
o
R^{7} y R^{8} forman conjuntamente un resto
de fórmula =O o =NR^{17},
en la que
R^{17} significa hidrógeno o alquilo, alcoxi o
acilo de cadena lineal o ramificado con hasta 4 átomos de carbono
respectivamente,
L significa una cadena de alquileno o alquenileno
de cadena lineal o ramificada con hasta 6 átomos de carbono
respectivamente que dado el caso están substituidas hasta 2 veces
con hidroxi,
T y X son iguales o distintos y significan una
cadena de alquileno de cadena lineal o ramificada con hasta 6 átomos
de carbono,
o
T o X significa un enlace,
V representa un átomo de oxígeno o azufre o un
grupo de fórmula -NR^{18},
en la que
R^{18} significa hidrógeno o alquilo de cadena
lineal o ramificado de hasta 4 átomos de carbono o fenilo,
E representa ciclopropilo, ciclobutilo,
ciclopentilo, ciclohexilo o cicloheptilo, o
representa alquilo de cadena lineal o ramificado
de hasta 6 átomos de carbono que dado el caso está substituido con
ciclopropilo, ciclobutilo, ciclohexilo, ciclopentilo, cicloheptilo o
con hidroxi, o representa fenilo que dado el caso está substituido
con flúor, cloro o trifluorometilo,
R^{1} y R^{2} forman conjuntamente una cadena
de alquileno de cadena lineal o ramificada con hasta 6 átomos de
carbono que debe estar substituida con un grupo carboxilo y/o con un
resto de fórmula
en las
que
a y b son iguales o distintos y significan un
número 1, 2 ó 3,
R^{19} significa hidrógeno, ciclopropilo,
ciclopentilo, ciclohexilo, sililalquilo de cadena lineal o
ramificado de hasta 7 átomos de carbono o alquilo de cadena lineal o
ramificado de hasta 6 átomos de carbono que dado el caso está
substituido con hidroxi, alcoxi de cadena lineal o ramificado de
hasta 4 átomos de carbono o con fenilo, que a su vez puede estar
substituido con flúor, cloro, bromo, nitro, trifluorometilo,
trifluorometoxi o con fenilo o fenilo substituido con tetrazol,
y el alquilo dado el caso está substituido con un
grupo de fórmula -OR^{22},
en la que
\newpage
R^{22} significa acilo de cadena lineal o
ramificado de hasta 3 átomos de carbono o bencilo,
o
R^{19} significa acilo de cadena lineal o
ramificado de hasta 18 átomos de carbono o benzoílo que dado el caso
está substituido con flúor, cloro, bromo, trifluorometilo, nitro o
trifluorometoxi, o
significa fluoroacilo de cadena lineal o
ramificado de hasta 6 átomos de carbono,
R^{20} y R^{21} son iguales o distintos y
significan hidrógeno, fenilo o alquilo de cadena lineal o ramificado
de hasta 4 átomos de carbono,
o
R^{20} y R^{21} forman conjuntamente un
anillo de ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo o
cicloheptilo,
y los carbociclos formados están substituidos
dado el caso hasta 5 veces de forma igual o distinta, dado el caso
también geminalmente, con trifluorometilo, hidroxi, carboxilo,
azido, flúor, cloro, bromo, nitro, ciano, ciclopropilo, ciclobutilo,
ciclopentilo, ciclohexilo, ciclopropiloxi, ciclopentiloxi,
ciclohexiloxi, con alcoxicarbonilo, alcoxi o alquiltio de cadena
lineal o ramificado de hasta aprox. 5 átomos de carbono
respectivamente o alquilo de cadena lineal o ramificado de hasta 5
átomos de carbono que a su vez está substituido hasta 2 veces de
forma igual o distinta con hidroxilo, benciloxi, benzoílo, alcoxi u
oxiacilo de cadena lineal o ramificado de hasta 3 átomos de carbono
respectivamente, trifluorometilo y/o fenilo, que a su vez puede
estar substituido con flúor, cloro, bromo, trifluorometilo o
trifluorometoxi,
y/o los carbociclos formados están substituidos,
también geminalmente, dado el caso hasta 4 veces de forma igual o
distinta con fenilo, benzoílo, tiofenilo o sulfonilbencilo, que a su
vez están substituidos dado el caso con flúor, cloro, bromo,
trifluorometilo, trifluorometoxi o nitro,
y/o están substituidos dado el caso con un resto
de fórmula
en las
que
c significa un número 1, 2, 3 ó 4,
d significa un número 0 ó 1,
R^{23} y R^{24} son iguales o distintos y
significan hidrógeno, ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo,
ciclohexilo, alquilo de cadena lineal o ramificado de hasta 5 átomos
de carbono, bencilo o fenilo, que dado el caso está substituido con
flúor, cloro, bromo, fenilo o trifluorometilo,
y/o los carbociclos formados están substituidos
dado el caso con un resto unido espiránicamente de fórmula
en las
que
W significa un átomo de oxígeno o uno de
azufre,
Y e Y' forman conjuntamente una cadena de
alquileno de cadena lineal o ramificada de 2 a 5 miembros,
e significa un número 1, 2, 3, 4, 5 ó 6,
f significa un número 1 ó 2,
R^{25}, R^{26}, R^{27} y R^{28} son
iguales o distintos y significan hidrógeno, trifluorometilo, fenilo,
flúor, cloro, bromo o alquilo o alcoxi de cadena lineal o ramificado
de hasta 5 átomos de carbono respectivamente,
o
R^{25} y R^{26} o R^{27} y R^{28} forman
conjuntamente respectivamente una cadena de alquileno de cadena
lineal o ramificada de hasta 5 átomos de carbono,
o
R^{25} y R^{26} o R^{27} y R^{28} forman
conjuntamente respectivamente un resto de fórmula
en la
que
W tiene el significado anteriormente
indicado,
g significa un número 1, 2, 3, 4, 5 ó 6, y sus
sales y N-óxidos.
Son especialmente preferidos los compuestos
conforme a la invención de fórmula general (I),
en la que
A representa ciclopropilo, ciclopentilo o
ciclohexilo, o representa tienilo o piridilo que dado el caso están
substituidos hasta 2 veces de forma igual o distinta con flúor,
cloro, bromo, hidroxi, trifluorometilo, trifluorometoxi o con
alquilo o alcoxi de cadena lineal o ramificado de hasta 5 átomos de
carbono respectivamente,
o
A representa un resto de fórmula
D representa fenilo que dado el caso está
substituido con nitro, trifluorometilo, fenilo, flúor, cloro o
bromo, o
representa un resto de fórmula
en las
que
R^{5}, R^{6} y R^{9} significan
independientemente entre sí ciclopropilo, ciclopentilo o
ciclohexilo, o
significan fenilo, naftilo o piridilo,
estando los ciclos substituidos dado el caso
hasta 2 veces de modo igual o distinto con flúor, cloro,
trifluorometilo, hidroxi, ciano, carboxilo, trifluorometoxi,
alquilo, alquiltio, alquilalcoxi, alcoxi o alcoxicarbonilo de hasta
4 átomos de carbono respectivamente,
o
R^{7} significa hidrógeno o flúor,
y
R^{8} significa hidrógeno, flúor, cloro, bromo,
azido, trifluorometilo, hidroxi, trifluorometoxi, o alcoxi o alquilo
de cadena lineal o ramificado de hasta 4 átomos de carbono
respectivamente o un resto de fórmula -NR^{15}R^{16},
en la que
R^{15} y R^{16} son iguales o distintos y
significan hidrógeno o alquilo de cadena lineal o ramificado de
hasta 3 átomos de carbono,
o
R^{7} y R^{8} forman conjuntamente un resto
de fórmula =O,
L significa una cadena de alquileno o alquenileno
de cadena lineal o ramificada con hasta 5 átomos de carbono
respectivamente que dado el caso están substituidas hasta 2 veces
con hidroxi,
T y X son iguales o distintos y significan una
cadena de alquileno de cadena lineal o ramificada con hasta 3 átomos
de carbono,
o
T o X significa un enlace,
V representa un átomo de oxígeno o azufre o un
grupo de fórmula -NR^{18},
en la que
R^{18} significa hidrógeno o alquilo de cadena
lineal o ramificado de hasta 3 átomos de carbono,
E representa ciclopropilo, ciclopentilo o
ciclohexilo o fenilo que dado el caso está substituido con flúor o
trifluorometilo, o
representa alquilo de cadena lineal o ramificado
de hasta 4 átomos de carbono que dado el caso está substituido con
hidroxi,
R^{1} y R^{2} forman conjuntamente una cadena
de alquileno de cadena lineal o ramificada con hasta 5 átomos de
carbono que debe estar substituida con un grupo carbonilo y/o con un
resto de fórmula -OR^{19},
en la que
R^{19} significa hidrógeno, ciclopropilo,
ciclopentilo o ciclohexilo,
o
R^{19} significa acilo de cadena lineal o
ramificado de hasta 15 átomos de carbono o benzoílo que dado el caso
está substituido con flúor, cloro, bromo, trifluorometilo, nitro o
trifluorometoxi, o
significa un resto de fórmula
-Si(CH_{3})_{2}C(CH_{3})_{3},
y los carbociclos formados están substituidos
dado el caso hasta 4 veces de forma igual o distinta, dado el caso
también geminalmente, con flúor, hidroxilo, trifluorometilo,
carboxilo, azido, cloro, bromo, nitro, ciano, ciclopropilo,
ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo, ciclopropiloxi,
ciclopentiloxi, ciclohexiloxi, con alcoxicarbonilo, alcoxi o
alquiltio de cadena lineal o ramificado de hasta 4 átomos de carbono
respectivamente o alquilo de cadena lineal o ramificado de hasta 4
átomos de carbono que a su vez está substituido hasta 2 veces de
forma igual o distinta con hidroxilo, benciloxi, trifluorometilo,
benzoílo, metoxi, oxiacetilo y/o fenilo, que a su vez puede estar
substituido con flúor, cloro, bromo, trifluorometilo o
trifluorometoxi,
y/o los carbociclos formados están substituidos,
también geminalmente, dado el caso hasta 4 veces de forma igual o
distinta con fenilo, benzoílo, tiofenilo o sulfonilbencilo, que a su
vez están substituidos dado el caso con flúor, trifluorometilo,
trifluorometoxi o nitro,
y/o están substituidos dado el caso con un resto
de fórmula
en la
que
c significa un número 1, 2, 3 ó 4,
y/o los carbociclos formados están substituidos
dado el caso con un resto unido espiránicamente de fórmula
en la
que
e significa un número 1, 2, 3, 4 ó 5,
R^{25}, R^{26}, R^{27} y R^{28} son
iguales o distintos y significan hidrógeno, trifluorometilo, fenilo,
flúor, cloro, bromo o alquilo o alcoxi de cadena lineal o ramificado
de hasta 4 átomos de carbono respectivamente,
o
R^{25} y R^{26} o R^{27} y R^{28} forman
conjuntamente una cadena de alquileno de cadena lineal o ramificada
de hasta 4 átomos de carbono,
y sus sales y N-óxidos.
Son muy especialmente preferidos los compuestos
conforme a la invención de fórmula general (I),
en la que
A representa ciclopropilo, ciclopentilo o
ciclohexilo, o
representa tienilo o piridilo, o A representa un
resto de fórmula
D representa fenilo que dado el caso está
substituido con trifluorometilo, flúor, o
representa un resto de fórmula
en la
que
R^{6} significa fenilo que dado el caso está
substituido con flúor, cloro, trifluorometilo, trifluorometoxi,
alquilo de cadena lineal o ramificado de hasta 4 átomos de carbono
respectivamente,
o
R^{7} significa hidrógeno o flúor,
y
R^{8} hidrógeno flúor, cloro, hidroxi, metoxi
o
R^{7} y R^{8} representan conjuntamente un
resto de fórmula =O,
E representa ciclopropilo, ciclopentilo o
ciclohexilo, o
representa alquilo de cadena lineal o ramificado
de hasta 4 átomos de carbono,
R^{1} y R^{2} forman conjuntamente una cadena
de alquileno de cadena lineal o ramificada con hasta 5 átomos de
carbono que debe estar substituida con un grupo carbonilo y/o con un
resto de fórmula -OR^{19},
en la que
R^{19} significa hidrógeno,
o significa un resto de fórmula
-Si(CH_{3})_{2}C(CH_{3})_{3},
y sus sales y N-óxidos.
Además, se han encontrado procedimientos para la
preparación de los compuestos de fórmula general (I) conforme a la
invención, caracterizados porque
[A] en el caso de que D \neq arilo, compuestos
de fórmula general (II)
en la
que
A, E, R^{1} y R^{2} tienen el significado
anteriormente indicado,
se sintetizan los substituyentes D con reactivos
organometálicos en el sentido de una reacción de Grignard, Wittig u
organo-lítica en disolventes inertes,
o en el caso de que D signifique el resto de
fórmula
R^{9}-T-V-X en la
que V signifique un átomo de óxigeno,
[B] o se hacen reaccionar compuestos de fórmula
general (III)
en la
que
A, E, X, R^{1} y R^{2} tienen el significado
anteriormente indicado,
con compuestos de fórmula general (IV)
(IV),R^{9}-T-Z
en la
que
R^{9} y T tienen el significado anteriormente
indicado
y
Z representa haógeno, preferiblemente cloro o
bromo,
en disolventes inertes, dado el caso en presencia
de una base y/o coadyuvante,
o
[C] se transforman compuestos de fórmula general
(III) primeramente por reacción con compuestos de fórmula general
(V)
(V)R^{35}---
\melm{\delm{\dpara}{O}}{S}{\uelm{\dpara}{O}}---Cl
en la
que
R^{35} representa alquilo de cadena lineal de
hasta 4 átomos de carbono,
en los compuestos de fórmula general (VI)
en la
que
A, E, X, R^{1}, R^{2} y R^{35} tienen el
significado anteriormente indicado,
y a continuación se les hace reaccionar con
compuestos de fórmula general (VII)
(VII),R^{9}-T-V-H
en la
que
R^{9}, T y V tienen el significado
anteriormente indicado,
y dado el caso se eliminan los grupos
protectores,
o
[D] en el caso de los compuestos de fórmula
general (Ia)
en la
que
A y R^{6} tienen el significado anteriormente
indicado,
R^{36} y R^{37} son iguales o distintos y
representan cicloalquilo o cicloalquiloxi de 3 a
7 átomos de carbono en cada caso, o
representan alquilo de cadena lineal o ramificado
de hasta 6 átomos de carbono, o
representan fenilo, que a su vez está substituido
dado el caso con halógeno, trifluorometilo, trifluorometoxi o nitro,
o
R^{36} y R^{37} representan uno de los restos
unidos espiránicamente anteriormente indicados de fórmula
en las
que
W, Y, Y', R^{25}, R^{26}, R^{27}, R^{28},
e, R^{29}, R^{30}, R^{31}, R^{32} y R^{35} tienen el
significado anteriormente indicado,
compuestos de fórmula general (VIII)
en la
que
R^{6}, R^{36}, R^{37}, A y E tienen el
significado anteriormente indicado,
se oxidan primeramente a los compuestos de
fórmula general (IX)
en la
que
R^{6}, R^{36}, R^{37}, A y E tienen el
significado anteriormente indicado,
estos en un paso subsiguiente se transforman
mediante una reducción asimétrica en los compuestos de fórmula
general (X)
en la
que
R^{6}, R^{36}, R^{37}, A y E tienen el
significado anteriormente indicado,
estos entonces se transforman mediante la
introducción de un grupo protector de hidroxi en los compuestos de
fórmula general (XI)
en la
que
R^{6}, R^{36}, R^{37}, A y E tienen el
significado anteriormente indicado
y
R^{38} representa un grupo protector de
hidroxi, preferiblemente un resto de fórmula
-SiR^{39}R^{40}R^{41}
en la que
R^{39}, R^{40} y R^{41} son iguales o
distintos y significan alquilo C_{1}-C_{4},
a partir de estos en un paso subsiguiente se
preparan por reducción diastereoselectiva los compuestos de fórmula
general (XII)
en la
que
R^{6}, R^{36}, R^{37}, R^{38}, A y E
tienen el significado anteriormente indicado,
y a continuación mediante introducción de los
substituyentes flúor con reactivos de fluoración como p.ej. DAST y
derivados de SF_{4} se preparan los compuestos de fórmula general
(XIII)
en la
que
R^{6}, R^{36}, R^{37}, R^{38}, A y E
tienen el significado anteriormente indicado,
y a continuación se elimina el grupo protector de
hidroxi conforme a métodos habituales,
y dado el caso se varían o introducen conforme a
métodos habituales los substituyentes citados bajo D, E y/o R^{1}
y R^{2}.
Los procedimientos conforme a la invención pueden
ilustrarse a modo de ejemplo mediante el siguiente esquema de
fórmulas:
Como disolventes para todos los procedimientos
son adecuados éteres como dietiléter, dioxano, tetrahidrofurano,
glicoldimetiléter, o hidrocarburos como benceno, tolueno, xileno,
hexano, ciclohexano o fracciones de petróleo, o hidrocarburos
halogenados como diclorometano, triclorometano, tetraclorometano,
dicloroetileno, tricloroetileno o clorobenceno, o acetato de etilo,
o trietilamina, piridina, dimetilsulfóxido, dimetilformamida,
hexametilfosforotriamida, acetonitrilo, acetona o nitrometano.
Igualmente es posible utilizar mezclas de los disolventes
mencionados. Es preferido el diclorometano.
Como bases para los distintos pasos se consideran
los compuestos básicos fuertes habituales. A estos pertenecen
preferiblemente compuestos organolíticos como por ejemplo
n-butil-litio,
sec-butil-litio,
terc-butil-litio o
fenil-litio, o amidas como por ejemplo
diisopropilamida de litio, amida sódica o amida potásica, o
hexametilsililamida de litio, o hidruros alcalinos como hidruro
sódico o hidruro potásico. Se utiliza con especial preferencia el
n-butil-litio, hidruro sódico o la
diisopropilamida de litio.
Para los procedimientos [B] y [C] son adecuadas
además las bases inorgánicas habituales. A estas pertenecen
preferiblemente hidróxidos alcalinos o hidróxidos alcalinotérreos
como por ejemplo el hidróxido sódico, el hidróxido potásico o el
hidróxido de bario, o carbonatos alcalinos como el carbonato sódico
o potásico o el hidrogenocarbonato sódico. Con especial preferencia
se utiliza hidruro sódico o hidróxido potásico.
Como reactivos organometálicos son adecuados por
ejemplo sistemas como Mg/benzotrifluoruro de bromo y
p-trifluorometilfenil-litio.
Las reducciones se llevan a cabo en general con
reductores, preferiblemente con aquellos que son adecuados para la
reducción de cetonas a compuestos hidroxílicos. Es especialmente
adecuada a este respecto la reducción con hidruros metálicos o
hidruros metálicos complejos en disolventes inertes, dado el caso en
presencia de un trialquilborano. Preferiblemente la reducción se
lleva a cabo con hidruros metálicos complejos como por ejemplo
boranato de litio, boranato sódico, boranato potásico, boranato de
cinc, trialquilhidruro-boranato de litio, hidruro de
isobutilaluminio o hidruro de litio y aluminio. Con muy especial
preferencia la reducción se lleva a cabo con hidruro de
diisobutilaluminio y borohidruro sódico.
El reductor se utiliza en general en una cantidad
de 1 mol a 6 mol, preferiblemente de 1 mol a 4 mol, referida a 1 mol
de los compuestos a reducir.
La reducción transcurre en general en un
intervalo de temperaturas de -78ºC a +50ºC, preferiblemente de -78ºC
a 0ºC en el caso del DIBAH, de 0ºC a temperatura ambiente en el caso
del NaBH_{4}, con especial preferencia a -78ºC, respectivamente en
función de la elección del reductor así como disolvente.
La reducción transcurre en general a presión
normal, pero también es posible trabajar a presión elevada o
reducida.
Preferiblemente el procedimiento en el caso [A]
se lleva a cabo primeramente con compuestos de fórmula general (II)
en la que el carbociclo R^{1}/R^{2} está substituido
primeramente solo con un grupo -OSiR^{I}R^{II}R^{III} en el
que R^{I}, R^{II} y R^{III} son iguales o distintos y
significan fenilo o alquilo de cadena lineal o ramificado de hasta 5
átomos de carbono, y tras la eliminación del grupo protector se
introduce el substituyente indicado anteriormente bajo
R^{19}/R^{20} por métodos habituales.
La eliminación del grupo protector se realiza en
general en uno de los alcoholes anteriormente citados y THF,
preferiblemente metanol/THF en presencia de ácido clorhídrico en un
intervalo de temperaturas de 0ºC a 50ºC, preferiblemente a
temperatura ambiente, y presión normal. En casos especiales la
eliminación del grupo protector se hace preferiblemente con fluoruro
de tetrabutilamonio (TBAF) en THF.
Grupo protector de hidroxi en el marco de la
definición anteriormente indicada representa en general un grupo
protector de la serie: trimetilsililo, triisopropilsililo,
terc-butil-dimetilsililo, bencilo,
benciloxicarbonilo, 2-nitrobencilo,
4-nitrobencilo,
terc-butiloxicarbonilo, aliloxicarbonilo,
4-metoxibencilo,
4-metoxibenciloxicarbonilo, tetrahidropiranilo,
formilo, acetilo, tricloroacetilo,
2,2,2-tricloroetoxicarbonilo, metoxietoximetilo,
[2-(trimetilsilil)etoxi]metilo, benzoílo,
4-metilbenzoílo, 4-nitrobenzoílo,
4-fluorobenzoílo, 4-clorobenzoílo, o
4-metoxibenzoílo. Son preferidos tetrahidropiranilo,
terc-butildimetilsililo y triisopropilsililo. Es
especialmente preferido el
terc-butildimetilsililo.
Como disolventes para los distintos pasos son
adecuados éteres como dietiléter, dioxano, tetrahidrofurano,
glicoldimetiléter, diisopropiléter o hidrocarburos como benceno,
tolueno, xileno, hexano, ciclohexano o fracciones de petróleo, o
hidrocarburos halogenados como diclorometano, triclorometano,
tetraclorometano, dicloroetileno, tricloroetileno o clorobenceno.
Igualmente es posible utilizar mezclas de los disolventes
indicados.
Como oxidantes para la preparación de los
compuestos de fórmula general (IX) son adecuados por ejemplo ácido
nítrico, nitrato amónico-cerio(IV),
2,3-dicloro-5,6-diciano-benzoquinona,
clorocromato de piridinio (PCC), clorocromato de piridinio sobre
óxido de aluminio básico, tetróxido de osmio y dióxido de manganeso.
Son preferidos el dióxido de manganeso y el ácido nítrico.
La oxidación se realiza en uno de los
hidrocarburos clorados anteriormente citados y agua. Es preferido
diclorometano y agua.
El oxidante se utiliza en una cantidad de 1 mol a
10 mol, preferiblemente de 2 mol a 5 mol, referida a 1 mol de los
compuestos de fórmula general (VIII).
La oxidación transcurre en general a una
temperatura de -50ºC a +100ºC, preferiblemente de 0ºC a temperatura
ambiente.
La oxidación transcurre en general a presión
normal. Pero también es posible llevar a cabo la oxidación a presión
elevada o reducida.
La reducción asimétrica a los compuestos de
fórmula general (X) se realiza en general en uno de los éteres
anteriormente citados o tolueno, preferiblemente tetrahidrofurano y
tolueno.
La reducción se realiza en general con
1R,2S-aminoindanol enantioméricamente puro y
complejos de borano como BH_{3} x THF, BH_{3} x DMS y BH_{3} x
(C_{2}H_{5})_{2}NC_{6}H_{5}. Es preferido el
sistema boranodietilanilina/1R,2S-aminoindanol.
El reductor se utiliza en general en una cantidad
de 1 mol a 6 mol, preferiblemente de 1 mol a 4 mol, referida a 1 mol
de los compuestos a reducir.
La reducción transcurre en general a una
temperatura de -78ºC a +50ºC, preferiblemente de 0ºC a 30ºC.
La reducción transcurre en general a presión
normal, pero también es posible trabajar a presión elevada o
reducida.
La introducción del grupo protector de hidroxi se
realiza en uno de los hidrocarburos anteriormente citados,
dimetilformamida o THF, preferiblemente en tolueno en presencia de
lutidina en un intervalo de temperaturas de -20ºC a +50ºC,
preferiblemente de -5ºC a temperatura ambiente y presión normal.
Son reactivos para la introducción del grupo
protector sililo en general cloruro de
terc-butildimetilsililo o trifluorometanosulfonato
de terc-butildimetilsililo. Es preferido el
trifluorometanosulfonato de
terc-butildimetilsililo.
La reducción a los compuestos de fórmula general
(XII) transcurre en general en uno de los hidrocarburos
anteriormente citados, preferiblemente tolueno.
La reducción para la preparación de los
compuestos de fórmula general (XII) se lleva a cabo en general con
reductores habituales, preferiblemente con aquellos que son
adecuados para la reducción de cetonas a compuestos hidroxílicos. Es
especialmente adecuada a este respecto la reducción con hidruros
metálicos o hidruros metálicos complejos en los disolventes inertes
anteriormente citados, como p.ej. tolueno, dado el caso en presencia
de un trialquilborano. Preferiblemente la reducción se lleva a cabo
con hidruros metálicos complejos como por ejemplo boranato de litio,
boranato sódico, boranato potásico, boranato de cinc,
trialquilhidruro-boranato de litio, hidruro de
diisobutilaluminio,
bis-(2-metoxietoxi)-dihidroaluminato
sódico o hidruro de litio y aluminio. Con muy especial preferencia
la reducción se lleva a cabo con
bis-(2-metoxietoxi)-dihidroaluminato
sódico.
El reductor se utiliza en general en una cantidad
de 1 mol a 6 mol, preferiblemente de 1 mol a 3 mol, referida a 1 mol
de los compuestos a reducir.
La reducción transcurre en general a una
temperatura de -20ºC a +110ºC, preferiblemente de 0ºC a temperatura
ambiente.
La reducción transcurre en general a presión
normal, pero también es posible trabajar a presión elevada o
reducida.
En la reducción a los compuestos de fórmula
general (XII) en las aguas madre permanecen pequeños restos del
diastereómero falso. Estos restos pueden reoxidarse con oxidantes
usuales como p.ej. clorocromato de piridinio (PCC) o dióxido de
manganeso activado, en especial con dióxido de manganeso activado, a
(XI) protegido y por consiguiente alimentarse al ciclo de síntesis
sin pérdida de rendimiento.
La introducción de los substituyentes flúor se
realiza en general en uno de los hidrocarburos anteriormente citados
o cloruro de metileno, preferiblemente en tolueno y bajo atmósfera
protectora.
Se realiza con derivados de SF_{4}, en general
trifluoruro de dietilaminoazufre o aminas
2,2'-bisfluoro substituidas como por ejemplo
dietil-1,2,3,3,3-hexafluoropropilamina.
La reacción transcurre en general a una
temperatura de -78ºC a +100ºC, preferiblemente en el caso del
trifluoruro de dimetilaminoazufre de -78ºC a TA y en el caso de la
dietil-1,2,3,3,3-hexafluoropropilamina
de temperatura ambiente a 80ºC.
La eliminación del grupo protector se realiza en
general en uno de los alcoholes anteriormente citados y THF,
preferiblemente metanol/THF en presencia de ácido clorhídrico en un
intervalo de temperaturas de 0ºC a 50ºC, preferiblemente a
temperatura ambiente, y a presión normal. En casos especiales la
eliminación del grupo protector se hace con fluoruro de
tetrabutilamonio (TBAF) en THF a temperatura ambiente.
Como derivatizaciones son de mencionar a modo de
ejemplo los siguientes tipos de reacción:
Oxidaciones, reducciones, hidrogenaciones,
halogenación, reacciones de Wittig-Grignard y
amidaciones/sulfoa-
midaciones.
midaciones.
Como bases para los distintos pasos se consideran
los compuestos básicos fuertes habituales. A estos pertenecen
preferiblemente compuestos organolíticos como por ejemplo
n-butil-litio,
sec-butil-litio,
terc-butil-litio o
fenil-litio, o amidas como por ejemplo
diisopropilamida de litio, amida sódica o amida potásica, o
hexametilsililamida de litio, o hidruros alcalinos como hidruro
sódico o hidruro potásico. Se utiliza con especial preferencia el
n-butil-litio, hidruro sódico o la
diisopropilamida de litio.
Como bases son adecuadas además las bases
inorgánicas habituales. A estas pertenecen preferiblemente
hidróxidos alcalinos o hidróxidos alcalinotérreos como por ejemplo
el hidróxido sódico, el hidróxido potásico o el hidróxido de bario,
o carbonatos alcalinos como el carbonato sódico o potásico o el
hidrogenocarbonato sódico. Con especial preferencia se utiliza
hidróxido sódico o hidróxido potásico.
Como disolventes son adecuados para los distintos
pasos de reacción también alcoholes como metanol, etanol, propanol,
butanol o terc-butanol. Es preferido el
terc-butanol.
Dado el caso es necesario llevar a cabo algunos
pasos de reacción bajo atmósfera protectora.
Las halogenaciones se realizan en general en uno
de los hidrocarburos clorados anteriormente citados, prefiriéndose
el cloruro de metileno.
Como agentes de halogenación son adecuados por
ejemplo el trifluoruro de dietilaminoazufre (DAST), el trifluoruro
de morfolinoazufre o SOCl_{2}.
La halogenación transcurre en general en un
intervalo de temperaturas de -78ºC a +50ºC, preferiblemente de -78ºC
a 0ºC, respectivamente en función de la elección del agente de
halogenación.
La halogenación transcurre en general a presión
normal, pero también es posible trabajar a presión elevada o
reducida.
Los compuestos de fórmulas generales (II) y (III)
son nuevos y pueden prepararse haciendo reaccionar los compuestos de
fórmula general (XIV)
en la
que
E tiene el significado anteriormente indicado
y
R^{42} representa alcoxicarbonilo
C_{1}-C_{4} o arilo (D = arilo),
con aldehídos de fórmula general (XV)
(XV),A-CHO
en la
que
A tiene el significado anteriormente indicado
y compuestos de fórmula general (XVI)
en la
que
R^{43} y R^{44} con inclusión de un grupo
carbonilo comprenden el alcance de significados de R^{1} y R^{2}
anteriormente indicados,
preparando los compuestos de fórmula general
(XVII)
en la
que
A, E, R^{42}, R^{43} y R^{44} tienen el
significado anteriormente indicado,
y en el caso de los compuestos de fórmula general
(III) le sigue una reducción, como se ha descrito anteriormente, a
la función hidroximetilo,
y en un último paso el grupo alcoxicarbonilo
(R^{42}) se transforma en un grupo aldehído mediante una secuencia
de reducción-oxidación.
Como disolventes son adecuados para la oxidación
éteres como dietiléter, dioxano, tetrahidrofurano,
glicoldimetiléter, o hidrocarburos como benceno, tolueno, xileno,
hexano, ciclohexano o fracciones de petróleo, o hidrocarburos
halogenados como diclorometano, triclorometano, tetraclorometano,
dicloroetileno, tricloroetileno o clorobenceno, o acetato de etilo,
o trietilamina, piridina, dimetilsulfóxido, dimetilformamida,
hexametilfosforotriamida, acetonitrilo, acetona o nitrometano.
Igualmente es posible utilizar mezclas de los disolventes
mencionados. Es preferido el diclorometano.
Como oxidantes son adecuados por ejemplo nitrato
amónico-cerio(IV),
2,3-dicloro-5,6-diciano-benzoquinona,
clorocromato de piridinio (PCC), clorocromato de piridinio sobre
óxido de aluminio básico, tetróxido de osmio y dióxido de manganeso.
Son preferidos el complejo de trióxido de
azufre-piridina en DMSO/cloruro de metileno y
clorocromato de piridinio sobre óxido de aluminio básico.
El oxidante se utiliza en una cantidad de 1 mol a
10 mol, preferiblemente de 2 mol a 5 mol, referida a 1 mol de los
compuestos de fórmula general (XVII).
La oxidación transcurre en general a una
temperatura de -50ºC a +100ºC, preferiblemente de 0ºC a temperatura
ambiente.
La oxidación transcurre en general a presión
normal, pero también es posible llevar a cabo la oxidación a presión
elevada o reducida.
Los compuestos de fórmulas generales (IV), (V),
(VII), (XIV), (XV) y (XVI) son conocidos de por sí o pueden
prepararse por métodos habituales.
Los compuestos de fórmulas generales (VI) y (XV)
son parcialmente conocidos o nuevos y pueden prepararse entonces
como se ha descrito anteriormente.
Los compuestos de fórmulas generales (IX) y (X)
son como especie nuevos y pueden prepararse entonces como se ha
descrito anteriormente.
Los compuestos de fórmula general (VIII) son
nuevos y pueden prepararse haciendo reaccionar compuestos de
fórmulas generales (XVa), (XVIII) y (XIX)
en la
que
A, E, R^{6}, R^{36} y R^{37} tienen el
significado anteriormente indicado,
en presencia de un ácido.
Como disolventes para la preparación de los
compuestos de fórmula general (VIII) son adecuados los éteres o
alcoholes anteriormente citados. Es preferido el
diisopropiléter.
Como ácidos para la preparación de los compuestos
de fórmula general (VIII) son adecuados en general ácidos
carboxílicos orgánicos y ácidos inorgánicos, como por ejemplo ácido
oxálico, ácido maleico, ácido fosfórico, ácido fumárico y ácido
trifluoroacético. Es preferido el ácido trifluoroacético.
El ácido se utiliza en general en una cantidad de
0,1 mol a 5 mol, preferiblemente de 1 mol, referida a 1 mol de los
compuestos de fórmula general (XIX).
La reacción se lleva a cabo en general a presión
normal. Pero también es posible llevar a cabo la reacción a presión
elevada o reducida.
La reacción se realiza en general a la
temperatura de reflujo del respectivo disolvente.
Los compuestos de fórmulas generales (XV) y (XIX)
son conocidos de por sí o pueden prepararse por métodos
habituales.
Los compuestos de fórmula general (XVIII) son
nuevos y pueden prepararse preparando en primer lugar por reacción
de los compuestos de fórmula general (XX)
(XX)E-CO_{2}-R^{45}
en la
que
E tiene el significado anteriormente indicado
y
R^{45} representa alquilo
C_{1}-C_{4}
con compuestos de fórmula general (XXI)
en la
que
R^{6} tiene el significado anteriormente
indicado,
en un disolvente en presencia de
18-corona-6-éter los compuestos de
fórmula general (XXII)
en la
que
R^{6} y E tienen el significado anteriormente
indicado,
y a continuación se les hace reaccionar con
acetato amónico en disolventes inertes.
Como disolventes para el primer paso del
procedimiento son adecuados los éteres e hidrocarburos anteriormente
citados, siendo preferido el tetrahidrofurano.
Como disolventes para la reacción con los
compuestos de fórmula general (XXII) son adecuados alcoholes, como
por ejemplo metanol, etanol, propanol o isopropanol. Es preferido el
etanol.
Todos los pasos del procedimiento se realizan a
la respectiva temperatura de reflujo del correspondiente disolvente
y a presión normal.
Los compuestos de fórmulas generales (XX) y (XXI)
son parcialmente nuevos o pueden prepararse por métodos
conocidos.
Los compuestos de fórmula general (XXII) son como
especie parcialmente nuevos y pueden prepararse como se ha descrito
anteriormente.
Los compuestos de fórmulas generales (I) y (Ia)
conforme a la invención tienen un espectro farmacológico de
actividad no previsible.
Los compuestos de fórmulas generales (I) y (Ia)
conforme a la invención poseen valiosas propiedades farmacológicas,
superiores en comparación con el estado de la técnica, en especial
son inhibidores muy eficaces de la proteína de transferencia de
ésteres del colesterol (CETP) y estimulan el transporte inverso del
colesterol. Los principios activos conforme a la invención causan un
descenso del nivel del LDL-colesterol en sangre con
un simultáneo aumento del nivel del HDL-colesterol.
Por consiguiente pueden utilizarse para el tratamiento y prevención
de hipolipoproteinemias, dislipidemias, hipertrigliceridemias,
hiperlipidemias o arteriosclerosis.
La actividad farmacológica de las substancias
conforme a la invención se determinó mediante el siguiente
ensayo:
Se obtuvo CETP en forma parcialmente purificada a
partir de plasma humano por centrifugación diferencial y
cromatografía en columna y se utilizó para el ensayo. Para ello se
ajustó plasma humano con NaBr a una densidad de 1,21 g por ml y se
centrífugó durante 18 h a 50.000 rpm a 4ºC. La fracción de fondo (d
> 1,21 g/ml) se aplicó a una columna de Sephadex®fenilSepharose
4B (fa. Pharmacia), se lavó con NaCl 0,15 m/TrisHCl 0,001 m pH 7,4 y
a continuación se eluyó con agua destilada. Las fracciones con
actividad de CETP se reunieron, se dializaron contra acetato de Na
50 mM pH 4,5 y se aplicaron sobre una columna de
CM-Sepharose® (fa. Pharmacia). A continuación se
eluyó con un gradiente lineal (NaCl 0-1 M). Las
fracciones de CETP agrupadas se dializaron contra TrisHCl 10 mM pH
7,4 y a continuación se purificaron adicionalmente por cromatografía
a través de una columna Mono Q® (fa. Pharmacia).
50 ml de EDTA-plasma humano
reciente se ajustaron con NaBr a una densidad de 1,12 y se
centrifugaron a 4ºC en un rotor Ty 65 durante 18 h a 50.000 rpm. La
fase superior se utilizó para la obtención de LDL frío. La fase
inferior se dializó contra 3*4 l de tampón de PDB (Tris/HCl 10 mM pH
7,4, NaCl 0,15 mM, EDTA 1 mM, NaN_{3} 0,02%). A continuación por
cada 10 ml de volumen de rechazo se añadieron a continuación 20
\mul de ^{3}H-colesterol (Dupont
NET-725; 1 \muC/\mul ¡disuelto en etanol!) y se
incubó durante 72 h a 37ºC bajo N_{2}.
La mezcla de reacción se ajustó entonces con NaBr
a una densidad de 1,21 y se centrifugó a 20ºC en un rotor Ty 65
durante 18 h a 50.000 rpm. Se obtuvo la fase superior y se
purificaron las fracciones de lipoproteínas por centrifugación en
gradiente. Para ello se ajustó la fracción de lipoproteínas marcadas
aislada con NaBr a una densidad de 1,26. Cada 4 ml de esta solución
se recubrieron en tubitos de centrífuga (rotor SW 40) con 4 ml de
una solución de densidad 1,21 así como 4,5 ml de una solución de
1,063 (soluciones de densidad de tampón de PDB y NaBr) y a
continuación se centrifugaron durante 24 h a 38.000 rpm y 20ºC en
rotor SW 40. La capa intermedia que contenía HDL marcado que se
encontraba entre las densidades de 1,063 y 1,21 se dializó contra
3*100 volúmenes de tampón de PDB a 4ºC.
El rechazo contenía
^{3}H-CE-HDL marcado
radiactivamente que ajustado a aprox. 5x10^{6} cmp por ml se
utilizó para el ensayo.
Para el ensayo de la actividad de CETP se midió
la transferencia de ésteres de ^{3}H-colesterol de
HD-lipoproteínas humanas a
LD-lipoproteínas biotiniladas.
La reacción se finalizó por adición de perlas de
estreptavidina-SPA® (fa. Amersham) y se determinó la
radiactividad transferida directamente en un contador de centelleo
de líquido.
En la mezcla de ensayo se incubaron durante 18 h
a 37ºC 10 \mul de HDL-ésteres de
^{3}H-colesterol (aprox. 50.000 cpm) con 10 \mul
de biotina-LDL (fa. Amersham) en Hepes 50 mM/NaCl
0,15 m/albúmina de suero bovino 0,1%/NaN_{3} 0,05% pH 7,4 con 10
\mul de CETP (1 mg/ml) y 3 \mul de solución de la substancia a
ensayar (disuelta en DMSO al 10%/RSA al 1%). A continuación se
añadieron 200 \mul de la solución de perlas de
estreptavidina-SPA (TRKQ 7005), se incubó
adicionalmente durante 1 h con agitación y a continuación se midió
en contador de centelleo. Como controles se utilizaron
correspondientes incubaciones con 10 \mul de tampón, 10 \mul de
CETP a 4ºC así como 10 \mul de CETP a 37ºC.
La actividad transferida en las mezclas de
control con CETP a 37ºC se valoró como 100% de transferencia. Las
concentraciones de substancia a las que esta transferencia se redujo
a la mitad se indica como valor de CI_{50}.
En la tabla A siguiente están indicados los
valores de CI_{50} (mol/l) para inhibidores de CETP:
| Ejemplo nº | Valor de CI_{50} (mol/l) |
| 1 | 1 x 10^{-8} |
Se narcotizaron hámsteres dorados sirios de cría
propia tras 24 horas de ayuno (0,8 mg/kg de atropina, 0,8 mg/kg de
ketavet® s.c., 30' más tarde 50 mg/kg de nembutal i.p.). A
continuación se dejó exenta la vena yugular y se canuló. La
substancia de ensayo se disolvió en un disolvente adecuado (por
regla general solución de placebo Adalat: 60 g de glicerina, 100 ml
de H_{2}O, hasta 1000 ml PEG-400) y se administró
a los animales a través de un catéter de PE introducido en la vena
yugular. Los animales de control recibieron el mismo volumen de
disolvente sin substancia de ensayo. A continuación se ligó la vena
y se cerró la herida.
La administración de las substancias de ensayo
puede realizarse también p.o., administrando oralmente las
substancias disueltas en DMSO y suspendidas en tilosa al 0,5%
mediante sonda esofágica. Los animales de control recibieron el
mismo volumen de disolvente sin substancia de ensayo.
En distintos momentos - hasta 24 horas después de
la administración - se extrajo sangre a los animales (aprox. 250
\mul) por punción del plexo venoso retro-orbital.
Mediante incubación a 4ºC durante la noche se concluyó la
coagulación, a continuación se centrifugó durante 10 minutos a 6000
x g. En el suero así obtenido se determinó la actividad de CETP
mediante el ensayo de CETP modificado. Se midió como para el ensayo
de CETP anteriormente descrito la transferencia de ésteres de
^{3}H-colesterol de
HD-lipoproteínas a LD-lipoproteínas
biotiniladas.
La reacción se finalizó por adición de perlas de
estreptavidina-SPA® (fa. Amersham) y se determinó la
radiactividad transferida directamente en un contador de centelleo
de líquido.
La mezcla de ensayo se realizó como se ha
descrito en el "ensayo de CETP". Solamente se sustituyeron para
el análisis del suero 10 \mul de CETP por 10 \mul de las
correspondientes muestras de suero. Como controles se utilizaron
correspondientes incubaciones con sueros de animales no
tratados.
La actividad transferida en las mezclas de
control con sueros de control se valoró como 100% de transferencia.
La concentración de substancia a la que esta transferencia se redujo
a la mitad se indica como valor de DE_{50}.
En los ensayos para la determinación de la
actividad oral sobre lipoproteínas y triglicéridos se administró la
substancia de ensayo disuelta en DMSO y suspendida en tilosa al 0,5%
por vía oral mediante sonda esofágica a hámsteres dorados sirios de
cría propia. Para la determinación de la actividad de CEPT antes del
comienzo del ensayo se extrajo sangre a los animales (aprox. 250
\mul) por punción retro-orbital. A continuación se
administraron las substancias de ensayo por vía oral mediante sonda
esofágica. Los animales de control recibieron el mismo volumen de
disolvente sin substancia de ensayo. A continuación se retiró el
pienso a los animales y en distintos momentos - hasta 24 horas
después de la administración - se extrajo sangre a los animales
(aprox. 250 \mul) por punción del plexo venoso
retro-orbital.
Mediante incubación a 4ºC durante la noche se
concluyó la coagulación, a continuación se centrifugó durante 10
minutos a 6000 x g. En el suero así obtenido se determinó el
contenido de colesterol y triglicéridos con ayuda de un análisis
enzimático comercialmente asequible (colesterol enzimático 14366
Merck, triglicéridos 14364 Merck). El suero se diluyó de modo
adecuado con solución salina fisiológica.
Se mezclaron 100 \mul de dilución de suero con
100 \mul de substancia de enesayo en placas de 96 pocillos y se
incubaron durante 10 minutos a temperatura ambiente. A continuación
se determinó la densidad óptica a una longitud de onda de 492 nm con
un aparato lector de placas automático. La concentración de
triglicéridos y colesterol contenidos en las muestras se determinó
con ayuda de una curva patrón medida paralelamente.
La determinación del contenido de
HDL-colesterol se llevó a cabo por precipitación de
las lipoproteínas que contienen ApoB mediante una mezcla reactiva
(reactivo de HDL colesterol Sigma 352-4) conforme a
las indicaciones del fabricante.
A ratones transgénicos de cría propia (Dinchuck,
Hart, Gonzalez, Karmann, Schmidt, Wirak; BBA (1995), 1295,
301) se les administraron en el pienso las substancias a ensayar.
Antes del comienzo del ensayo se extrajo sangre a los ratones
retroorbitalmente para determinar el colesterol y los triglicéridos
en el suero. El suero se obtuvo como se ha descrito anteriormente
para los hámsteres por incubación a 4ºC durante una noche y
subsiguiente centrifugación a 6000 x g. Tras una semana se extrajo
nuevamente sangre a los ratones para determinar las lipoproteínas y
triglicéridos. El cambio de los parámetros medidos se expresó como
cambio porcentual frente al valor de parti-
da.
da.
La invención se refiere además a la combinación
de hetero-tetrahidroquinolinas de fórmula general
(I) con un inhibidor de glucosidasa y/o amilasa para el tratamiento
de hiperlipidemias familiares, de la obesidad y de la diabetes
mellitus. Son inhibidores de glucosidasa y/o amilasa en el marco de
la invención por ejemplo acarbosa, adiposina, voglibosa, miglitol,
emiglitato, MDL-25637. camiglibosa
(MDL-73945), tendamistato, AI-3688,
trestatina, pradimicina-Q y salbostatina.
Es preferida la combinación de acarbosa,
miglitol, emiglitato o voglibosa con uno de los compuestos de
fórmula general (I) conforme a la invención anteriormente
mencionados.
Además, los compuestos conforme a la invención
pueden combinarse en combinación con vastatinas que reducen el nivel
de colesterol o principios que reducen el nivel de ApoB para tratar
dislipidemias, hiperlipidemias combinadas, hipercolesterolemias o
hipertrigliceridemias.
Las combinaciones indicadas pueden utilizarse
también para la prevención primaria o secundaria de enfermedades
cardiacas coronarias (p.ej. infarto de miocardio).
Son vastatinas en el marco de la invención
lovastatina, simvastatina, pravastatina, fluvastatina, atorvastatina
y cerivastatina. Son agentes que reducen el nivel de ApoB por
ejemplo inhibidores de MTP.
Es preferida la combinación de cerivastatina o
inhibidores de ApoB con uno de los compuestos de fórmula general (I)
conforme a la invención anteriormente mencionados.
Los nuevos principios activos pueden
transformarse de modo conocido en las formulaciones habituales, como
comprimidos, grageas, píldoras, granulados, aerosoles, jarabes,
emulsiones, suspensiones y soluciones, utilizando vehículos o
disolventes inertes, no tóxicos, farmacéuticamente adecuados. A este
respecto el compuesto terapéuticamente activo debe estar presente a
una respectiva concentración de aproximadamente 0,5 a 90% en peso de
la mezcla total, es decir en cantidades que sean suficientes para
conseguir la amplitud de dosificación indicada.
Las formulaciones se preparan por ejemplo por
corte de los principios activos con disolventes y/o vehículos, dado
el caso utilizando emulsionantes y/o dispersantes, pudiéndose
utilizar en el caso de la utilización de agua como diluyente dado el
caso disolvente orgánico como disolvente coadyuvante.
La administración se realiza de modo habitual
intravenosa, oral, parenteral o perlingualmente, en especial
oralmente.
En el caso de la aplicación parenteral pueden
utilizarse soluciones del principio activo usando materiales
vehiculantes líquidos adecuados.
En general ha mostrado ser ventajoso en la
administración intravenosa administrar cantidades de aproximadamente
0,001 a 1 mg/kg, preferiblemente de aproximadamente 0,01 a 0,5 mg/kg
de peso corporal para la consecución de resultados eficaces, y en la
administración oral la dosificación alcanza de aproximadamente 0,01
a 20 mg/kg, preferiblemente de 0,1 a 10 mg/kg de peso corporal.
Sin embargo, dado el caso, puede ser preciso
desviarse de las cantidades indicadas, y concretamente en función
del peso corporal o del tipo de vía de administración, del
comportamiento individual frente al medicamento, del tipo de
formulación y del momento o intervalo a los que se realice la
administración. Así, en algunos casos puede ser suficiente con menos
de la cantidad mínima antes indicada, mientras que en otros casos
deben sobrepasarse los límites superiores anteriormente indicados.
En el caso de la administración de cantidades mayores puede ser
recomendable dividir esta en varias tomas individuales a lo largo
del día.
| Ci | = | Ciclohexano |
| AE | = | Acetato de etilo |
| EP | = | Eter de petróleo |
| THF | = | Tetrahidrofurano |
| DAST | = | Trifluoruro de dietilaminoazufre |
| PTA | = | Acido para-toluenosulfónico |
| PDC | = | Dicromato de piridinio |
| EP/AE | = | Eter de petróleo/Acetato de etilo |
| Tol | = | Tolueno |
Se suspendieron 1,425 g (5,03 mol) de
3-amino-3-ciclopentil-1-(4-trifluorometilfenil)-propenona
en 25 ml de diisopropiléter. Se añadieron 740 mg (5,28 mol) de
dimedona, 0,39 ml (5,03 mol) de ácido trifluoroacético y a
continuación 592 mg (5,28 mol) de
tiofen-3-aldehído. Se calentó a
reflujo durante 2 horas con lo que se formó una solución amarilla de
la cual tras 30 minutos precipitó un producto. Se enfrió, se filtró
con succión y se lavó con diisopropiléter. Se recristalizó en
acetonitrilo.
Rendimiento: 741 mg, p.f.
228-229ºC
De las aguas madre se obtuvieron todavía 230 mg
de producto puro.
De modo análogo a la descripción del ejemplo I se
prepararon los compuestos enumerados en la tabla I:
Se disolvieron 1,21 g (2,42 mmol) del compuesto
del ejemplo I en 35 ml de diclorometano y tras adición de 6,8 g de
dióxido de manganeso se agitó durante 2 horas. Se filtró a través de
Celite como coadyuvante de filtración y se concentró. El residuo de
evaporación se agitó con acetonitrilo, se filtró con succión y se
lavó con acetonitrilo. Se obtuvieron 1,045 g de cristales de p.f.:
236-238ºC.
De modo análogo a la descripción del ejemplo 1 se
prepararon los compuestos enumerados en la tabla 1:
Se suspendió
(1R,2S)-aminoindan-3-ol
en 0,4 ml de THF. A TA se añadió gota a gota complejo de
N,N-boranodietilanilina (Aldrich). Se disolvió todo
y se agitó durante 1 hora a TA. Entonces se agitó durante 15 minutos
a 0ºC. El compuesto del ejemplo 1 se disolvió en 16 ml de THF y se
añadió gota a gota en el transcurso de 10 minutos a entre 0º y 5ºC.
Entonces se agitó durante 30 min a 0ºC y durante 4 horas a TA. A
entre -10ºC y 0ºC se añadieron gota a gota cuidadosamente 35 ml de
1,2-etanodiol, se agitó después durante 30 minutos,
se concentró, se disolvió en acetato de etilo, se lavó con HCl 1 N,
luego con solución sat. de hidrogenocarbonato sódico, luego con
solución sat. de sal común, se secó sobre sulfato sódico, se filtró
y se concentró. Se obtuvieron 1,17 g de un compuesto cristalino. Se
disolvió en ciclohexano y se filtró. Al enfriarse cristalizó el
compuesto. Se filtró con succión, se lavó y se secó a 70ºC a
vacío.
Rendimiento: 0,7 g
Tras concentrar las aguas madre (columna:
tolueno:acetato de etilo 20:1) y disolver en cloruro de metileno y
concentrar nuevamente se obtuvieron otros 0,27 g de cristales.
Rendimiento total: 970 mg (87,3%) de p.f.:
179-182ºC
Se disolvieron 0,8 g (1,6 mmol) del compuesto del
ejemplo 4 en 6,4 ml de tolueno bajo argón y se mezclaron gota a gota
a entre -5ºC y -10ºC con 0,69 g (6,4 mmol) de
2,6-lutidina. Se agitó después durante 15 minutos. A
la misma temperatura se añadieron entonces gota a gota 0,86 g (3,2
mmol) de éster de
terc-butil-dimetilsililo del ácido
trifluorometanosulfónico en 1,2 ml de tolueno. Se agitó entonces
durante 15 minutos a entre -5ºC y -10ºC, luego durante 2 horas a
temperatura ambiente.
Se diluyó con tolueno, se lavó sucesivamente con
2,6 ml de solución de cloruro amónico al 10%, 7 veces con sendos 3,5
ml de HCl 0,1 N, sendas 1 vez con 1,5 ml de solución sat. de
hidrogenocarbonato sódico y con 3,5 ml de solución sat. de cloruro
sódico. A continuación se secó, se concentró y se concentró una vez
con etanol.
Se obtuvieron 1,0 g. Se recristalizó en un poco
de etanol, se filtró con succión, se lavó y se secó a 60ºC a
vacío.
Rendimiento: 716 mg, p.f.:
147-148ºC
Las aguas madre se concentraron y se filtraron
con succión con etanol. Se obtuvieron todavía 60 mg.
Se disolvieron 0,69 g (1,124 mmol) del compuesto
del ejemplo 5 en 5 ml de tolueno; se añadieron a 0ºC gota a gota
1,40 g (4,496 mmol) de RED-Al y se agitó durante 30
minutos a 0ºC y durante 1 hora a TA. A 0ºC se añadieron lentamente
gota a gota 0,85 ml de metanol y la solución amarilla se agitó
durante 30 minutos a 0ºC. A continuación se añadieron gota a gota
0,73 ml de una solución de tartrato potásico-sódico
al 20%, se filtró con succión, se lavó con tolueno y solución de
tartrato potásico-sódico aproximadamente al 20%, se
separó, se lavó una vez con solución sat. de hidrogenocarbonato
sódico y dos veces con solución sat. de sal común, se secó sobre
sulfato sódico y se concentró. Se obtuvieron 850 mg de un aceite
compuesto por los dos posibles diastereómeros que se separaron a
través de una columna de gel de sílice de 400 ml. Se eluyó con éter
de petróleo, éter de petróleo/acetato de etilo 20:1, 10:1.
Se obtuvieron 86,2 mg del diastereómero falso y
356,2 mg del diastereómero correcto.
Se disolvieron 320 mg (0,52 mmol) del compuesto
del ejemplo 6 en 7 ml de diclorometano y se mezclaron a -15ºC con
140 mg (0,86 mmol) de DAST. Tras 30 minutos se hizo reaccionar a
entre -15ºC y -10ºC, se mezcló con cloruro de metileno y agua, se
separó, se extrajo una vez con cloruro de metileno, la fase orgánica
se lavó una vez con solución sat. de sal común y con solución
aproximadamente sat. de hidrogenocarbonato sódico, se secó y se
concentró.
La cristalización se realizó en metanol. Se
filtró con succión y se lavó.
Rendimiento: 57,8 mg de p.f.:
171-172ºC
Se disolvieron 111 mg (0,18 mmol) del compuesto
del ejemplo 7 en 1,4 ml de metanol y se mezclaron con 0,9 ml de THF
y 0,98 ml de ácido clorhídrico 5 N. Se agitó durante 4 horas a 40ºC.
Se concentró, se mezcló con agua, solución de amoniaco y acetato de
etilo, se separó y se extrajo una vez con acetato de etilo. Las
fases orgánicas se lavaron una vez con solución de sal común, se
secaron y se concentraron. Se obtuvieron 82 mg como aceite.
Se disolvió en éter de petróleo y un poco de
cloruro de metileno y se aplicó en una columna, se eluyó con éter de
petróleo:acetato de etilo 30:1, 20:1, 10:1 y se concentraron 2
fracciones.
El sólido cristalino se filtró con succión con un
poco de n-heptano y se secó a vacío.
Se obtuvieron 37,1 mg (41% del teórico) de una
substancia incolora de p.f.: 157-159ºC.
Se disolvieron 20 mg (0,04 mmol) del compuesto
del ejemplo 8 en 3 ml de tolueno y se mezclaron a -20ºC con 0,27 ml
de Dibal_H en tolueno. Se agitó durante 2 horas a -20ºC. Se mezcló
con 10 ml de solución de tartrato potásico-sódico al
20% y acetato de etilo, se agitó un poco, se separó, se extrajo 2 x
con acetato de etilo, se secaron las fases orgánicas y se
concentraron.
Se disolvieron 17 mg del compuesto del título en
cloruro de metileno, se aplicaron sobre una columna y se eluyó con
tolueno.
FR 1-1: 5,5 mg RMN
Valor R_{f}: TLC-Alurolle gel
de sílice 60 F_{254}, espesor de capa 0,2 mm = 0,40 (eluyente:
éter de petróleo:acetato de etilo 10:1)
R_{f} = 0,45; eluyente tolueno/acetato de etilo
10:1
De modo análogo a las descripciones anteriormente
enumeradas se prepararon los compuestos enumerados en la tabla
1:
- a) EtOAc/Eter de petróleo 1:1
Claims (11)
1. Hetero-tetrahidroquinolinas de
fórmula general (I),
en la
que
A representa cicloalquilo de 3 a 8 átomos de
carbono o
representa un heterociclo de 5 a 7 eslabones,
saturado, parcialmente insaturado o insaturado, dado el caso
benzocondensado, con hasta 3 heteroátomos de la serie de S, N y/o O,
que en el caso de un heterociclo saturado con una función nitrógeno
está dado el caso también unido a través de esta, y estando los
sistemas cíclicos anteriormente citados dado el caso substituidos
hasta 5 veces de modo igual o distinto con halógeno, nitro, hidroxi,
trifluorometilo, trifluorometoxi o con alquilo, acilo,
hidroxialquilo o alcoxi de cadena lineal o ramificado con hasta 7
átomos de carbono respectivamente, o con un grupo de fórmula
-NR^{3}R^{4},
en la que
R^{3} y R^{4} son iguales o distintos y
significan hidrógeno, fenilo o alquilo de cadena lineal o ramificada
de hasta 6 átomos de carbono,
o
A representa un resto de fórmula
D representa arilo de 6 a 10 átomos de carbono
que dado el caso está substituido con fenilo, nitro, halógeno,
trifluorometilo o trifluorometoxi, o
representa un resto de fórmula
en las
que
R^{5}, R^{6} y R^{9} significan
independientemente entre sí cicloalquilo de 3 a 6 átomos de carbono,
o
significan arilo de 6 a 10 átomos de carbono o un
heterociclo de 5 a 7 eslabones, dado el caso benzocondensado,
saturado o insaturado, mono-, bi- o tricíclico con hasta 4
heteroátomos de la serie de S, N y/o O,
estando los ciclos, dado el caso, en el caso de
los anillos que contienen nitrógeno también a través de la función
N, substituidos hasta 5 veces de modo igual o distinto con halógeno,
trifluorometilo, nitro, hidroxi, ciano, carboxilo, trifluorometoxi,
acilo, alquilo, alquiltio, alquilalcoxi, alcoxi o alcoxicarbonilo de
hasta 6 átomos de carbono respectivamente, con arilo o arilo
substituido con trifluorometilo de 6 a 10 átomos de carbono
respectivamente o con un heterociclo aromático de 5 a 7 eslabones,
dado el caso benzocondensado, con hasta 3 heteroátomos de la serie
de S, N y/o O,
y/o con un grupo de fórmula -OR^{10},
-SR^{11}, -SO_{2}R^{12} o -NR^{13}R^{14},
en las que
R^{10}, R^{11} y R^{12} significan
independientemente entre sí arilo de 6 a 10 átomos de carbono que a
su vez está substituido hasta 2 veces de modo igual o distinto con
fenilo, halógeno o con alquilo de cadena lineal o ramificado de
hasta 6 átomos de carbono,
R^{13} y R^{14} son iguales o distintos y
tienen el significado anteriormente indicado de R^{3} y
R^{4},
o
R^{5} y/o R^{6} significan un resto de
fórmula
R^{7} significa hidrógeno o halógeno,
y
R^{8} significa hidrógeno, halógeno, azido,
trifluorometilo, hidroxi, trifluorometoxi, alcoxi o alquilo de
cadena lineal o ramificado de hasta 6 átomos de carbono
respectivamente o un resto de fórmula -NR^{15}R^{16},
en la que
R^{15} y R^{16} son iguales o distintos y
tienen el significado anteriormente indicado de R^{3} y
R^{4},
o
R^{7} y R^{8} forman conjuntamente un resto
de fórmula =O o =NR^{17},
en la que
R^{17} significa hidrógeno o alquilo, alcoxi o
acilo de cadena lineal o ramificado con hasta 6 átomos de carbono
respectivamente,
L significa una cadena de alquileno o alquenileno
de cadena lineal o ramificada con hasta 8 átomos de carbono
respectivamente que dado el caso están substituidas hasta 2 veces
con hidroxi,
T y X son iguales o distintos y significan una
cadena de alquileno de cadena lineal o ramificada con hasta 8 átomos
de carbono,
o
T o X significa un enlace,
V representa un átomo de oxígeno o azufre o un
grupo -NR^{18},
en el que
R^{18} significa hidrógeno o alquilo de cadena
lineal o ramificado de hasta 6 átomos de carbono o fenilo,
E representa cicloalquilo de 3 a 8 átomos de
carbono, o
representa alquilo de cadena lineal o ramificado
de hasta 8 átomos de carbono que dado el caso está substituido con
cicloalquilo de 3 a 8 átomos de carbono o hidroxi, o representa
fenilo que dado el caso está substituido con halógeno o
trifluorometilo,
R^{1} y R^{2} forman conjuntamente una cadena
de alquileno de cadena lineal o ramificada con hasta 7 átomos de
carbono que debe estar substituida con un grupo carbonilo y/o con un
resto de fórmula
en las
que
a y b son iguales o distintos y significan un
número 1, 2 ó 3,
R^{19} significa hidrógeno, cicloalquilo de 3 a
7 átomos de carbono, sililalquilo de cadena lineal o ramificado de
hasta 8 átomos de carbono o alquilo de cadena lineal o ramificado de
hasta 8 átomos de carbono que dado el caso está substituido con
hidroxi, alcoxi de cadena lineal o ramificado de hasta 6 átomos de
carbono o con fenilo, que a su vez puede estar substituido con
halógeno, nitro, trifluorometilo, trifluorometoxi o con fenilo o
fenilo substituido con tetrazol,
y el alquilo dado el caso está substituido con un
grupo de fórmula -OR^{22},
en la que
R^{22} significa acilo de cadena lineal o
ramificado de hasta 4 átomos de carbono o bencilo,
o
R^{19} significa acilo de cadena lineal o
ramificado de hasta 20 átomos de carbono o benzoílo que dado el caso
está substituido con halógeno, trifluorometilo, nitro o
trifluorometoxi, o
significa fluoroacilo de cadena lineal o
ramificado de hasta 8 átomos de carbono y 9 átomos de flúor,
R^{20} y R^{21} son iguales o distintos y
significan hidrógeno, fenilo o alquilo de cadena lineal o ramificado
de hasta 6 átomos de carbono,
o
R^{20} y R^{21} forman conjuntamente un
carbociclo de 3 a 6 eslabones,
y, dado el caso también geminalmente, los
carbociclos formados están substituidos dado el caso hasta 6 veces
de forma igual o distinta con trifluorometilo, hidroxi, nitrilo,
halógeno, carboxilo, nitro, azido, ciano, cicloalquilo o
cicloalquiloxi de 3 a 7 átomos de carbono respectivamente, con
alcoxicarbonilo, alcoxi o alquiltio de cadena lineal o ramificado de
hasta 6 átomos de carbono respectivamente o con alquilo de cadena
lineal o ramificado de hasta 6 átomos de carbono que a su vez está
substituido hasta 2 veces de forma igual o distinta con hidroxilo,
benciloxi, trifluorometilo, benzoílo, alcoxi, oxiacilo o carboxilo
de cadena lineal o ramificado de hasta 4 átomos de carbono
respectivamente y/o fenilo, que a su vez puede estar substituido con
halógeno, trifluorometilo o trifluorometoxi,
y/o los carbociclos formados están substituidos,
también geminalmente, dado el caso hasta 5 veces de forma igual o
distinta con fenilo, benzoílo, tiofenilo o sulfonilbencilo, que a su
vez están substituidos dado el caso con halógeno, trifluorometilo,
trifluorometoxi o nitro,
y/o están substituidos dado el caso con un resto
de fórmula
en las
que
c significa un número 1, 2, 3 ó 4,
d significa un número 0 ó 1,
R^{23} y R^{24} son iguales o distintos y
significan hidrógeno, cicloalquilo de 3 a 6 átomos de carbono,
alquilo de cadena lineal o ramificado de hasta 6 átomos de carbono,
bencilo o fenilo, que dado el caso está substituido hasta 2 veces de
forma igual o distinta con halógeno, trifluorometilo, ciano, fenilo
o nitro,
y/o los carbociclos formados están substituidos
dado el caso con un resto unido espiránicamente de fórmula
en las
que
W significa un átomo de oxígeno o uno de
azufre,
Y e Y' forman conjuntamente una cadena de
alquileno de cadena lineal o ramificada de 2 a 6 miembros,
e significa un número 1, 2, 3, 4, 5, 6 ó 7,
f significa un número 1 ó 2,
R^{25}, R^{26}, R^{27}, R^{28}, R^{29},
R^{30} y R^{31} son iguales o distintos y significan hidrógeno,
trifluorometilo, fenilo, halógeno o alquilo o alcoxi de cadena
lineal o ramificado de hasta 6 átomos de carbono
respectivamente,
o
R^{25} y R^{26} o R^{27} y R^{28} forman
conjuntamente respectivamente una cadena de alquileno de cadena
lineal o ramificada de hasta 6 átomos de carbono
o
R^{25} y R^{26} o R^{27} y R^{28} forman
conjuntamente respectivamente un resto de fórmula
en la
que
W tiene el significado anteriormente
indicado,
g significa un número 1, 2, 3, 4, 5, 6 ó 7,
R^{32} y R^{33} forman conjuntamente un
heterociclo de 3 a 7 eslabones que contiene un átomo de oxígeno o de
azufre o un grupo de fórmula SO, SO_{2} o -NR^{34},
en la que
R^{34} significa hidrógeno, fenilo, bencilo o
alquilo de cadena lineal o ramificado de hasta 4 átomos de
carbono,
y sus sales y N-óxidos.
2. Hetero-tetrahidroquinolinas de
fórmula (I) conforme a la reivindicación 1,
en la que
A representa ciclopropilo, ciclobutilo,
ciclopentilo, cicloheptilo, ciclooctilo o ciclohexilo, o
representa tienilo, imidazolilo, pirrol, furilo,
piridilo, morfolino, pirimidilo o piridazinilo que dado el caso
están substituidos hasta 2 veces de forma igual o distinta con
flúor, cloro, bromo, amino, hidroxi, trifluorometilo,
trifluorometoxi o con alquilo o alcoxi de cadena lineal o ramificado
de hasta 6 átomos de carbono respectivamente,
o
A representa un resto de fórmula
D representa fenilo que dado el caso está
substituido con nitro, flúor, cloro, bromo, fenilo, trifluorometilo
o trifluorometoxi, o
representa un resto de fórmula
en las
que
R^{5}, R^{6} y R^{9} significan
independientemente entre sí ciclopropilo, ciclopentilo o
ciclohexilo, o
significan fenilo, naftilo, piridilo,
tetrazolilo, pirimidilo, pirazinilo, pirrolidinilo, indolilo,
morfolinilo, imidazolilo, benzotiazolilo,
fenoxatiin-2-ilo, benzoxazolilo,
furilo, quinolilo o purin-8-ilo,
estando los ciclos, dado el caso, en el caso de
los anillos que contienen nitrógeno también a través de la función
N, substituidos hasta 3 veces de modo igual o distinto con flúor,
cloro, bromo, trifluorometilo, hidroxi, ciano, carboxilo,
trifluorometoxi, acilo, alquilo, alquiltio, alquilalcoxi, alcoxi o
alcoxicarbonilo de hasta 4 átomos de carbono respectivamente,
triazolito, tetrazolito, benzoxatiazolito, o fenilo substituido con
trifluorometilo o fenilo,
o
R^{7} significa hidrógeno flúor, cloro o
bromo,
y
R^{8} significa hidrógeno, flúor, cloro, bromo,
azido, trifluorometilo, hidroxi, trifluorometoxi, alcoxi o alquilo
de cadena lineal o ramificado de hasta 5 átomos de carbono
respectivamente o un resto de fórmula -NR^{15}R^{16},
en la que
R^{15} y R^{16} son iguales o distintos y
significan hidrógeno, fenilo o alquilo de cadena lineal o ramificado
de hasta 4 átomos de carbono,
o
R^{7} y R^{8} forman conjuntamente un resto
de fórmula =O o =NR^{17},
en la que
R^{17} significa hidrógeno o alquilo, alcoxi o
acilo de cadena lineal o ramificado con hasta 4 átomos de carbono
respectivamente,
L significa una cadena de alquileno o alquenileno
de cadena lineal o ramificada con hasta 6 átomos de carbono
respectivamente que dado el caso están substituidas hasta 2 veces
con hidroxi,
T y X son iguales o distintos y significan una
cadena de alquileno de cadena lineal o ramificada con hasta 6 átomos
de carbono,
o
T o X significa un enlace,
V representa un átomo de oxígeno o azufre o un
grupo de fórmula -NR^{18},
en la que
R^{18} significa hidrógeno o alquilo de cadena
lineal o ramificado de hasta 4 átomos de carbono o fenilo,
E representa ciclopropilo, ciclobutilo,
ciclopentilo, ciclohexilo o cicloheptilo, o
representa alquilo de cadena lineal o ramificado
de hasta 6 átomos de carbono que dado el caso está substituido con
ciclopropilo, ciclobutilo, ciclohexilo, ciclopentilo, cicloheptilo o
con hidroxi, o representa fenilo que dado el caso está substituido
con flúor, cloro o trifluorometilo,
R^{1} y R^{2} forman conjuntamente una cadena
de alquileno de cadena lineal o ramificada con hasta 6 átomos de
carbono que debe estar substituida con un grupo carboxilo y/o con un
resto de fórmula
en las
que
a y b son iguales o distintos y significan un
número 1, 2 ó 3,
R^{19} significa hidrógeno, ciclopropilo,
ciclopentilo, ciclohexilo, sililalquilo de cadena lineal o
ramificado de hasta 7 átomos de carbono o alquilo de cadena lineal o
ramificado de hasta 6 átomos de carbono que dado el caso está
substituido con hidroxi, alcoxi de cadena lineal o ramificado de
hasta 4 átomos de carbono o con fenilo, que a su vez puede estar
substituido con flúor, cloro, bromo, nitro, trifluorometilo,
trifluorometoxi o con fenilo o fenilo substituido con tetrazol,
y el alquilo dado el caso está substituido con un
grupo de fórmula -OR^{22},
en la que
R^{22} significa acilo de cadena lineal o
ramificado de hasta 3 átomos de carbono o bencilo,
o
R^{19} significa acilo de cadena lineal o
ramificado de hasta 18 átomos de carbono o benzoílo que dado el caso
está substituido con flúor, cloro, bromo, trifluorometilo, nitro o
trifluorometoxi, o
significa fluoroacilo de cadena lineal o
ramificado de hasta 6 átomos de carbono,
R^{20} y R^{21} son iguales o distintos y
significan hidrógeno, fenilo o alquilo de cadena lineal o ramificado
de hasta 4 átomos de carbono,
o
R^{20} y R^{21} forman conjuntamente un
anillo de ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo o
cicloheptilo,
y los carbociclos formados están substituidos
dado el caso hasta 5 veces de forma igual o distinta, dado el caso
también geminalmente, con trifluorometilo, hidroxi, carboxilo,
azido, flúor, cloro, bromo, nitro, ciano, ciclopropilo, ciclobutilo,
ciclopentilo, ciclohexilo, ciclopropiloxi, ciclopentiloxi,
ciclohexiloxi, con alcoxicarbonilo, alcoxi o alquiltio de cadena
lineal o ramificado de hasta aprox. 5 átomos de carbono
respectivamente o alquilo de cadena lineal o ramificado de hasta 5
átomos de carbono que a su vez está substituido hasta 2 veces de
forma igual o distinta con hidroxilo, benciloxi, benzoílo, alcoxi u
oxiacilo de cadena lineal o ramificado de hasta 3 átomos de carbono
respectivamente, trifluorometilo y/o fenilo, que a su vez puede
estar substituido con flúor, cloro, bromo, trifluorometilo o
trifluorometoxi,
y/o los carbociclos formados están substituidos,
también geminalmente, dado el caso hasta 4 veces de forma igual o
distinta con fenilo, benzoílo, tiofenilo o sulfonilbencilo, que a su
vez están substituidos dado el caso con flúor, cloro, bromo,
trifluorometilo, trifluorometoxi o nitro,
y/o están substituidos dado el caso con un resto
de fórmula
en las
que
c significa un número 1, 2, 3 ó 4,
d significa un número 0 ó 1,
R^{23} y R^{24} son iguales o distintos y
significan hidrógeno, ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo,
ciclohexilo, alquilo de cadena lineal o ramificado de hasta 5 átomos
de carbono, bencilo o fenilo, que dado el caso está substituido con
flúor, cloro, bromo, fenilo o trifluorometilo,
y/o los carbociclos formados están substituidos
dado el caso con un resto unido espiránicamente de fórmula
en las
que
W significa un átomo de oxígeno o uno de
azufre,
Y e Y' forman conjuntamente una cadena de
alquileno de cadena lineal o ramificada de 2 a 5 miembros,
e significa un número 1, 2, 3, 4, 5 ó 6,
f significa un número 1 ó 2,
R^{25}, R^{26}, R^{27} y R^{28} son
iguales o distintos y significan hidrógeno, trifluorometilo, fenilo,
flúor, cloro, bromo o alquilo o alcoxi de cadena lineal o ramificado
de hasta 5 átomos de carbono respectivamente,
o
R^{25} y R^{26} o R^{27} y R^{28} forman
conjuntamente respectivamente una cadena de alquileno de cadena
lineal o ramificada de hasta 5 átomos de carbono,
o
R^{25} y R^{26} o R^{27} y R^{28} forman
conjuntamente respectivamente un resto de fórmula
en la
que
W tiene el significado anteriormente
indicado,
g significa un número 1, 2, 3, 4, 5 ó 6,
y sus sales y N-óxidos.
3. Hetero-tetrahidroquinolinas de
fórmula (I) conforme a la reivindicación 1,
en la que
A representa ciclopropilo, ciclopentilo o
ciclohexilo, o representa tienilo o piridilo que dado el caso están
substituidos hasta 2 veces de forma igual o distinta con flúor,
cloro, bromo, hidroxi, trifluorometilo, trifluorometoxi o con
alquilo o alcoxi de cadena lineal o ramificado de hasta 5 átomos de
carbono respectivamente,
o
A representa un resto de fórmula
D representa fenilo que dado el caso está
substituido con nitro, trifluorometilo, fenilo, flúor, cloro o
bromo, o
representa un resto de fórmula
en las
que
R^{5}, R^{6} y R^{9} significan
independientemente entre sí ciclopropilo, ciclopentilo o
ciclohexilo, o
significan fenilo, naftilo o piridilo,
estando los ciclos substituidos dado el caso
hasta 2 veces de modo igual o distinto con flúor, cloro,
trifluorometilo, hidroxi, ciano, carboxilo, trifluorometoxi,
alquilo, alquiltio, alquilalcoxi, alcoxi o alcoxicarbonilo de hasta
4 átomos de carbono respectivamente,
o
R^{7} significa hidrógeno o flúor,
y
R^{8} significa hidrógeno, flúor, cloro, bromo,
azido, trifluorometilo, hidroxi, trifluorometoxi, o alcoxi o alquilo
de cadena lineal o ramificado de hasta 4 átomos de carbono
respectivamente o un resto de fórmula -NR^{15}R^{16},
en la que
R^{15} y R^{16} son iguales o distintos y
significan hidrógeno o alquilo de cadena lineal o ramificado de
hasta 3 átomos de carbono,
o
R^{7} y R^{8} forman conjuntamente un resto
de fórmula =O,
L significa una cadena de alquileno o alquenileno
de cadena lineal o ramificada con hasta 5 átomos de carbono
respectivamente que dado el caso están substituidas hasta 2 veces
con hidroxi,
T y X son iguales o distintos y significan una
cadena de alquileno de cadena lineal o ramificada con hasta 3 átomos
de carbono,
o
T o X significa un enlace,
V representa un átomo de oxígeno o azufre o un
grupo de fórmula -NR^{18},
en la que
R^{18} significa hidrógeno o alquilo de cadena
lineal o ramificado de hasta 3 átomos de carbono,
E representa ciclopropilo, ciclopentilo o
ciclohexilo o fenilo que dado el caso está substituido con flúor o
trifluorometilo, o
representa alquilo de cadena lineal o ramificado
de hasta 4 átomos de carbono que dado el caso está substituido con
hidroxi,
R^{1} y R^{2} forman conjuntamente una cadena
de alquileno de cadena lineal o ramificada con hasta 5 átomos de
carbono que debe estar substituida con un grupo carbonilo y/o con un
resto de fórmula -OR^{19},
en la que
R^{19} significa hidrógeno, ciclopropilo,
ciclopentilo o ciclohexilo,
o
R^{19} significa acilo de cadena lineal o
ramificado de hasta 15 átomos de carbono o benzoílo que dado el caso
está substituido con flúor, cloro, bromo, trifluorometilo, nitro o
trifluorometoxi, o
significa un resto de fórmula
-Si(CH_{3})_{2}C(CH_{3})_{3},
y los carbociclos formados están substituidos
dado el caso hasta 4 veces de forma igual o distinta, dado el caso
también geminalmente, con flúor, hidroxilo, trifluorometilo,
carboxilo, azido, cloro, bromo, nitro, ciano, ciclopropilo,
ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo, ciclopropiloxi,
ciclopentiloxi, ciclohexiloxi, con alcoxicarbonilo, alcoxi o
alquiltio de cadena lineal o ramificado de hasta 4 átomos de carbono
respectivamente o alquilo de cadena lineal o ramificado de hasta 4
átomos de carbono que a su vez está substituido hasta 2 veces de
forma igual o distinta con hidroxilo, benciloxi, trifluorometilo,
benzoílo, metoxi, oxiacetilo y/o fenilo, que a su vez puede estar
substituido con flúor, cloro, bromo, trifluorometilo o
trifluorometoxi,
y/o los carbociclos formados están substituidos,
también geminalmente, dado el caso hasta 4 veces de forma igual o
distinta con fenilo, benzoílo, tiofenilo o sulfonilbencilo, que a su
vez están substituidos dado el caso con flúor, trifluorometilo,
trifluorometoxi o nitro,
y/o están substituidos dado el caso con un resto
de fórmula
en la
que
c significa un número 1, 2, 3 ó 4,
y/o los carbociclos formados están substituidos
dado el caso con un resto unido espiránicamente de fórmula
en la
que
e significa un número 1, 2, 3, 4 ó 5,
R^{25}, R^{26}, R^{27} y R^{28} son
iguales o distintos y significan hidrógeno, trifluorometilo, fenilo,
flúor, cloro, bromo o alquilo o alcoxi de cadena lineal o ramificado
de hasta 4 átomos de carbono respectivamente,
o
R^{25} y R^{26} o R^{27} y R^{28} forman
conjuntamente una cadena de alquileno de cadena lineal o ramificada
de hasta 4 átomos de carbono,
y sus sales y N-óxidos.
4. Hetero-tetrahidroquinolinas de
fórmula (I) conforme a la reivindicación 1,
en la que
A representa ciclopropilo, ciclopentilo o
ciclohexilo, o
representa tienilo o piridilo, o A representa un
resto de fórmula
D representa fenilo que dado el caso está
substituido con trifluorometilo, flúor, o
representa un resto de fórmula
en la
que
R^{6} significa fenilo que dado el caso está
substituido con flúor, cloro, trifluorometilo, trifluorometoxi,
alquilo de cadena lineal o ramificado de hasta 4 átomos de carbono
respectivamente,
o
R^{7} significa hidrógeno o flúor,
y
R^{8} hidrógeno flúor, cloro, hidroxi, metoxi
o
R^{7} y R^{8} representan conjuntamente un
resto de fórmula =O,
E representa ciclopropilo, ciclopentilo o
ciclohexilo, o representa alquilo de cadena lineal o ramificado de
hasta 4 átomos de carbono,
R^{1} y R^{2} forman conjuntamente una cadena
de alquileno de cadena lineal o ramificada con hasta 5 átomos de
carbono que debe estar substituida con un grupo carbonilo y/o con un
resto de fórmula -OR^{19},
en la que
R^{19} significa hidrógeno,
o significa un resto de fórmula
-Si(CH_{3})_{2}C(CH_{3})_{3},
y sus sales y N-óxidos.
5. Hetero-tetrahidroquinolinas
conforme a la reivindicación 1 a 4 como medicamentos.
6. Procedimientos para la preparación de
hetero-tetrahidroquinolinas conforme a la
reivindicación 1, caracterizados porque
[A] en el caso de que D \neq arilo, compuestos
de fórmula general (II)
en la
que
A, E, R^{1} y R^{2} tienen el significado
anteriormente indicado, se sintetizan los substituyentes D con
reactivos organometálicos en el sentido de una reacción de Grignard,
Wittig u organo-lítica en disolventes inertes,
o en el caso de que D signifique el resto de
fórmula
R^{9}-T-V-X en la
que V signifique un átomo de óxigeno,
[B] o se hacen reaccionar compuestos de fórmula
general (III)
en la
que
A, E, X, R^{1} y R^{2} tienen el significado
anteriormente indicado,
con compuestos de fórmula general (IV)
(IV),R^{9}-T-Z
en la
que
R^{9} y T tienen el significado anteriormente
indicado
y
Z representa haógeno, preferiblemente cloro o
bromo,
en disolventes inertes, dado el caso en presencia
de una base y/o coadyuvante,
o
[C] se transforman compuestos de fórmula general
(III) primeramente por reacción con compuestos de fórmula general
(V)
(V),R^{35}---
\melm{\delm{\dpara}{O}}{S}{\uelm{\dpara}{O}}---Clen la
que
R^{35} representa alquilo de cadena lineal de
hasta 4 átomos de carbono,
en los compuestos de fórmula general (VI)
en la
que
A, E, X, R^{1}, R^{2} y R^{35} tienen el
significado anteriormente indicado,
y a continuación se les hace reaccionar con
compuestos de fórmula general (VII)
(VII),R^{9}-T-V-H
en la
que
R^{9}, T y V tienen el significado
anteriormente indicado,
y dado el caso se eliminan los grupos
protectores,
o
[D] en el caso de los compuestos de fórmula
general (Ia)
en la
que
A y R^{6} tienen el significado anteriormente
indicado,
R^{36} y R^{37} son iguales o distintos y
representan cicloalquilo o cicloalquiloxi de 3 a
7 átomos de carbono en cada caso, o
representan alquilo de cadena lineal o ramificado
de hasta 6 átomos de carbono, o
representan fenilo, que a su vez está substituido
dado el caso con halógeno, trifluorometilo, trifluorometoxi o nitro,
o
R^{36} y R^{37} representan uno de los restos
unidos espiránicamente anteriormente indicados de fórmula
en las
que
W, Y, Y', R^{25}, R^{26}, R^{27}, R^{28},
e, R^{29}, R^{30}, R^{31}, R^{32} y R^{35} tienen el
significado anteriormente indicado, compuestos de fórmula general
(VIII)
en la
que
R^{6}, R^{36}, R^{37}, A y E tienen el
significado anteriormente indicado,
se oxidan primeramente a los compuestos de
fórmula general (IX)
en la
que
R^{6}, R^{36}, R^{37}, A y E tienen el
significado anteriormente indicado,
estos en un paso subsiguiente se transforman
mediante una reducción asimétrica en los compuestos de fórmula
general (X)
en la
que
R^{6}, R^{36}, R^{37}, A y E tienen el
significado anteriormente indicado,
estos entonces se transforman mediante la
introducción de un grupo protector de hidroxi en los compuestos de
fórmula general (XI)
en la
que
R^{6}, R^{36}, R^{37}, A y E tienen el
significado anteriormente indicado
y
R^{38} representa un grupo protector de
hidroxi, preferiblemente un resto de fórmula
-SiR^{39}R^{40}R^{41}
en la que
R^{39}, R^{40} y R^{41} son iguales o
distintos y significan alquilo C_{1}-C_{4},
a partir de estos en un paso subsiguiente se
preparan por reducción diastereoselectiva los compuestos de fórmula
general (XII)
en la
que
R^{6}, R^{36}, R^{37}, R^{38}, A y E
tienen el significado anteriormente indicado,
y a continuación mediante introducción de los
substituyentes flúor con reactivos de fluoración como p.ej. DAST y
derivados de SF_{4} se preparan los compuestos de fórmula general
(XIII)
en la
que
R^{6}, R^{36}, R^{37}, R^{38}, A y E
tienen el significado anteriormente indicado,
y a continuación se elimina el grupo protector de
hidroxi conforme a métodos habituales,
y dado el caso se varían o introducen conforme a
métodos habituales los substituyentes citados bajo D, E y/o R^{1}
y R^{2}.
7. Medicamentos que contienen al menos una
hetero-tetrahidroquinolina conforme a la
reivindicación 1 así como coadyuvantes de formulación
farmacológicamente aceptables.
8. Medicamentos conforme a la reivindicación 7
para el tratamiento de hiperlipoproteinemias.
9. Medicamentos conforme a la reivindicación 7
para el tratamiento de arteriosclerosis.
10. Uso de
hetero-tetrahidroquinolinas conforme a la
reivindicación 1 para la fabricación de medicamentos.
11. Uso conforme a la reivindicación 10 para la
fabricación de medicamentos para el tratamiento de arteriosclerosis,
en especial de dislipidemias.
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|---|---|---|---|
| DE19741051 | 1997-09-18 | ||
| DE19741051A DE19741051A1 (de) | 1997-09-18 | 1997-09-18 | Hetero-Tetrahydrochinoline |
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| Publication Number | Publication Date |
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| ES2216316T3 true ES2216316T3 (es) | 2004-10-16 |
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Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
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| ES98948919T Expired - Lifetime ES2216316T3 (es) | 1997-09-18 | 1998-09-07 | 4-heteroaril-tetrahidroquinolinas y su uso como inhibidores de la proteina de transferencia de esteres del colesterol (cetp). |
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