EA032416B1

EA032416B1 - Соединения триазолопиримидина и их применения

Info

Publication number: EA032416B1
Application number: EA201791420A
Authority: EA
Inventors: Хо Мань Чань; Сян-Цзюй Джастин Гу; Ин Хуан; Лин Ли; Юань Ми; Вэй Ци; Мартин Сендцик; Лун Ван; Чжэнтянь Юй; Хайлун Чжан; Цзи Юэ Чжан (Джефф); Мань Чжан; Цюн Чжан; Кэхао Чжао; Юнфэн Сунь
Original assignee: Новартис Аг
Priority date: 2014-12-23
Filing date: 2015-12-21
Publication date: 2019-05-31
Also published as: SG11201703880VA; RS58679B1; US11207325B2; SV2017005472A; BR112017010354A2; US20160176882A1; IL252135B; CO2017005992A2; JP6736559B2; CA2969090A1; HRP20190805T1; ECSP17047153A; AU2015370524B2; GT201700146A; IL252135A0; US20170348312A1; CL2017001572A1; ES2722048T3; LT3237418T; EP3237418A1

Abstract

Соединение формулы (I) или его фармацевтически приемлемая соль при условии, что оно показано как пригодное для лечения PRC2-опосредованного заболевания или нарушенияв которой R, R, R, R, Rи n имеют значения, определенные в формуле изобретения.

Description

Настоящее изобретение восполняет эту потребность.

Сущность изобретения

Настоящее раскрытие относится к соединению формулы (I)

(I) в которой К¹, К², К³, К⁴, К⁵ и η имеют значения, определенные здесь, включая его стереоизомеры, таутомеры, фармацевтически приемлемые соли, полиморфы или сольваты, которые могут быть использованы для лечения РКС2-опостредованных заболеваний или нарушений.

Настоящее раскрытие также относится к способам и промежуточным соединениям для получения соединений согласно настоящему раскрытию.

Настоящее раскрытие также относится к фармацевтическим композициям, включающим по меньшей мере одно из соединений согласно настоящему раскрытию и по меньшей мере один фармацевтически приемлемый носитель, разбавитель или эксципиент. Фармацевтическая композиция может дополнительно включать по меньшей мере один дополнительный терапевтический агент. Особенный интерес представляют дополнительные терапевтические агенты, выбранные из других противораковых агентов, иммуномодуляторов, антиаллергических агентов, агентов против тошноты (или противорвотных средств), обезболивающих средств, цитопротекторных агентов и их комбинаций.

Соединения согласно настоящему раскрытию могут использоваться в лечении заболеваний или нарушений, опосредуемых ΕΕΌ и/или РКС2.

Соединения согласно настоящему раскрытию могут использоваться в терапии.

Соединения согласно настоящему раскрытию могут использоваться для получения лекарственного средства для лечения заболеваний или нарушений, опосредуемых ΕΕΌ и/или РКС2.

Настоящее раскрытие относится к способу лечения заболеваний или нарушений, опосредуемых ΕΕΌ и/или РКС2, включающему введение пациенту терапевтически эффективного количества первого терапевтического агента, в случае необходимости со вторым терапевтическим агентом, причем первый терапевтический агент является соединением согласно настоящему раскрытию, и второй терапевтический агент является одним другим типом терапевтического агента.

Примеры заболеваний или нарушений, опосредуемых ΕΕΌ и/или РКС2, включают, но не ограничены ими, диффузную крупноклеточную В-клеточную лимфому (ИБВСБ), фолликулярную лимфому, другие лимфомы, лейкоз, множественную миелому, мезотелиому, рак желудка, злокачественную палочковидную опухоль, гепатоцеллюлярный рак, рак предстательной железы, рак молочной железы, рак желчного протока и желчного пузыря, рак мочевого пузыря, опухоли головного мозга, включая нейробластому, шванному, глиому, глиобластому и астроцитому, рак шейки матки, рак толстой кишки, меланому, рак эндометрия, рак пищевода, рак головы и шеи, рак легких, рак носоглотки, рак яичника, рак поджелудочной железы, почечно-клеточный рак, рак прямой кишки, рак щитовидной железы, опухоли паращитовидной железы, опухоли матки и саркомы мягких тканей, такие как рабдомиосаркома (КМБ), саркома

- 1 032416

Капоши, синовиальная саркома, остеосаркома и саркома Юинга.

Настоящее раскрытие относится к способу лечения заболеваний или нарушений, опосредуемых ΕΕΌ и/или РВС2, включающему введение пациенту терапевтически эффективного количества первого терапевтического агента, в случае необходимости со вторым терапевтическим агентом, причем первый терапевтический агент является ингибитором ΕΕΌ, и второй терапевтический агент является одним другим типом терапевтического агента; причем заболевания или нарушения выбраны из диффузной крупноклеточной В-клеточной лимфомы (НЬВСЬ), фолликулярной лимфомы, других лимфом, лейкоза, множественной миеломы, рака желудка, злокачественной палочковидной опухоли и гепатоцеллюлярного рака.

Соединения согласно настоящему раскрытию могут использоваться индивидуально, в комбинации с другими соединениями согласно настоящему раскрытию или в комбинации с одним или более, пред почтительно один-двумя другими агентами, одновременно или последовательно.

Другие признаки и преимущества настоящего раскрытия будут очевидны из следующего подробного описания и формулы изобретения.

Подробное описание

I . Соединения.

В первом аспекте настоящее раскрытие относится, т!ег айа, к соединению формулы (I)

(I) или к его фармацевтически приемлемой соли, в которой == обозначает одинарную связь или двойную связь;

В¹ и В² независимо обозначают Н или галоген;

В³ независимо выбран из: галогена, фенила и 5-6-членного гетероарила, включающего атомы углерода и 1-4 гетероатома, выбранных из Ν, ΝΒ^α, О и 8(О)_р; причем указанный фенил и гетероарил замещен 0-3 В^3А;

каждый В^3А независимо выбран из галогена, СИ -(О)т-(С1-С6-алкила, замещенного 0-1 В^3В), С1-С₆галогеналкила, С₁-С₆-галогеналкокси, В^3С, -ОВ^3С, -С(=о)в³°, ΝΒ^3ΕΒ^3Ρ, ^(=Ο)ΝΒ^3ΕΒ^3Ρ, -ЯНС(=О)В³°, -8(=О)2В³°, -8 (=Ο)2ΝΒ^3ΕΒ^3Ρ, -№Н8(=О)₂(С_гС₄-алкила) и ^Β^3€:Β^3ΕΒ³θ

В^3В независимо выбран из ОН, ΝΒ^ζ С1-С4-алкокси, -С(=О^В^еВ^£, -8(=О)2(С₁-С₄-алкила), -ИНС^ОХСгС^алкила) и 5-6-членного гетероциклоалкила, включающего атомы углерода и 1-2 гетероатома, выбранных из Ν, ΝΒ^α, О и 8(О)_Р; причем указанный гетероциклоалкил замещен 0-2 В^с;

каждый В^3С независимо выбран из С3-С6-циклоалкила, фенила и 4-7-членного гетероцикла, включающего атомы углерода и 1-4 гетероатома, выбранные из Ν, ΝΒ^α, О и 8(О)Р; причем каждая группа замещена 0-2 В^с;

каждый В³⁰ независимо выбран из С₁-С₄-алкила и В^3С;

Β^3Ε и В³° в каждом случае независимо выбраны из Н и С1-С4-алкила; каждый Β^3Ρ независимо выбран из Н и С1-С₄-алкила, замещенного 0-1 В^а;

В⁴ независимо выбран из Н, галогена и С₁-С₄-алкила;

В⁵ независимо выбран из ОН и С₁-С₄-алкила;

каждый В^а независимо выбран из Н, ^О, С1-С4-алкила, замещенного 0-1 В^ь, -С(=О)Н, -С(=О)(С1С₄-алкила), -СО₂(С₁-С₄-алкила), С₃-С₆-циклоалкила и бензила;

В^ь независимо выбран из галогена, ОН и С₁-С₄-алкокси;

каждый В^с независимо выбран из =О, галогена, ОН, С₁-С₄-алкила, С₁-С₄-галогеналкила, С₁-С₄алкокси и С₁-С₄-галогеналкокси;

В^а независимо выбран из ОН и МВ^еВ^г;

В^е и В^£ в каждом случае независимо выбраны из Н и С₁-С₄-алкила;

каждый р независимо выбран из 0, 1 и 2; и т и η в каждом случае независимо выбраны из 0 и 1.

В другом аспекте настоящее раскрытие относится к соединению формулы (1А)

- 2 032416 или к его фармацевтически приемлемой соли, в рамках первого аспекта; в которой

К¹ и К² независимо обозначают Н или галоген;

К³ независимо выбран из галогена, фенила и 5-6-членного гетероарила, включающего атомы углерода и 1-4 гетероатома, выбранные из Ν, ΝΚ^α, О и 8(О)_Р; причем указанный фенил и гетероарил замещен 0-3 К^3А;

каждый К^3А независимо выбран из галогена, ΟΝ, -(О)т-(С1-С6-алкила, замещенного 0-1 К^3В), С1-С₆галогеналкила, С_гСб-галогеналкокси, К^3С, -ОК^3С, -С(=О)К³°, ΝΚ^3ΕΚ^3Ρ, -С(=О)КК^3ЕК^3Р, КНС(=О)К³°, -8(=О)2К³°, -8 (=О)2КК^3ЕК^3Р, -МН8(=О)2(С_гС4-алкила) и -СК^3СК^3ЕК³°;

К^3В независимо выбран из Он, ΝΚ^εΚ^ρ, С1-С4-алкокси, С(=О^К^еК^р, -8(=О)2(С₁-С₄-алкила), -ΝΙ 1С7=О)(СЛС₄-алкила) и 5-6-членного гетероциклоалкила, включающего атомы углерода и 1-2 гетероатома, выбранных из Ν, ΝΚ^α, О и 8(О)_Р; причем указанный гетероциклоалкил замещен 0-2 К^с;

каждый К^3С независимо выбран из С3-С6-циклоалкила, фенила и 4-7-членного гетероцикла, включающего атомы углерода и 1-4 гетероатома, выбранные из Ν, ΝΚ^α, О и 8(О)Р; причем каждая группа замещена 0-2 К^с;

каждый К³⁰ независимо выбран из С₁-С₄-алкила и К^3С;

К^3Е и К³° в каждом случае независимо выбраны из Н и С1-С4-алкила; каждый К^3Р независимо выбран из Н и С1-С₄-алкила, замещенного 0-1 К^а;

К⁴ независимо выбран из Н, галогена и С₁-С₄-алкила;

К⁵ независимо обозначает С₁-С₄-алкил;

каждый К^а независимо выбран из Н, ^О, С1-С4-алкила, замещенного 0-1 К^ь, -С(=О)Н, -С(=О)(С1С₄-алкила), -СО₂(С₁-С₄-алкила), С₃-С₆-циклоалкила и бензила;

К^ь независимо выбран из галогена, ОН и С₁-С₄-алкокси;

каждый К^с независимо выбран из =О, галогена, ОН, С₁-С₄-алкила, С₁-С₄-галогеналкила, С₁-С₄алкокси и С₁-С₄-галогеналкокси;

К^а независимо выбран из ОН и ΝΕ^;

К^е и К¹' в каждом случае независимо выбраны из Н и С₁-С₄-алкила;

Во втором аспекте настоящее раскрытие включает соединение формулы (I) или (1А) или его фармацевтически приемлемую соль в рамках первого аспекта; в которой каждый К^3А независимо выбран из галогена, ΟΝ, -(О)т-(С1-С4-алкила, замещенного 0-1 К^3В), С1-С₄галогеналкила, С1-С4 -галогеналкокси, К^3С, -С(=О)К³°, \ΐΡΐΡ, -С(=О)КК^3ЕК^3Р, -8(=О)2К³°,

-8(=О)2КНК^3Р, -КНЗ^ОМС^-алкила), -О-С3-С6-циклоалкила и

К^а независимо выбран из Н, ^О, С1-С4-алкила, замещенного 0-1 К^ь, -С(=О)Н, -С(=О)(С1-С₄-алкила), -СО₂(С₁-С₄-алкила) и С₃-С₆-циклоалкила;

К⁴ обозначает Н;

т независимо выбран из 0 и 1; и η=0.

В третьем аспекте настоящее раскрытие включает соединение формулы (I) или (1А) или его фармацевтически приемлемую соль в рамках первого или второго аспекта; в которой

К¹ независимо обозначает Н или Р;

К² обозначает Н; и

К³ независимо выбран из фенила и 6-членного гетероарила, включающего атомы углерода и 1-2 гетероатома, выбранные из Ν и ΝΙΛ; причем указанный фенил и гетероарил замещены 0-3 К^3А.

В четвертом аспекте настоящее раскрытие включает соединение формулы (I) или (1А) или его фармацевтически приемлемую соль в рамках любого из первого, второго и третьего аспектов; в которой

К³ независимо выбран из фенила, пиридила, пиримидила, пиридазинила и пиразинила; причем каждая группа замещена 0-3 К^3А.

В пятом аспекте настоящее раскрытие включает соединение формулы (I) или (1А) или его фармацевтически приемлемую соль в рамках любого из аспектов с первого по четвертый, в которой К³ независимо выбран из

В шестом аспекте настоящее раскрытие включает соединение формулы (I) или ПА) или его фармацевтически приемлемую соль в рамках любого из аспектов с первого по пятый, в которой

К³ независимо выбран из

- 3 032416

каждый К^3А независимо выбран из галогена, ΟΝ, -(О)т-(С1-С4-алкила, замещенного 0-1 К^3В), С1-С4галогеналкила, С1-С₄ -галогеналкокси, -С(=О)НН₂, -С(=О)НН(Д-С₄-алкила), -С(=О^(С_гС₄-алкил)₂, -С(=ОМС1-С4-алкил)(СН₂)₂^С1-С4-алкил)₂, -С^ЯНСДО) (С_гС4-алкила), -8(=0)2^³° -δ(=Ο)2ΝΗ(^<4 алкила, замещенного 0-1 ОН), NΗ8(=Ο)₂(С₁-С₄-алкила), ΝΗ₂, -ΝΙ 1(С_гС₄-алки.та), Д(С|-С₄-алки.т)₂, С₃-С₆ циклоалкила

К^3В независимо выбран из ОН, ΝΗ₂, NΗ(С₁-С₄-алкила), Н(С_гС₄-алкил)₂, С₁-С₄-алкокси, -С(=О^(С_ГС₄-алкил)₂, -8(=О)₂(С₁-С₄-алкила),

К^3С независимо выбран из С₁-С₄-алкила и 1Н-пиперидин-4-ила; и каждый К^а независимо выбран из Н, С₁-С₄-алкила, -С(=О)Н, -С(=О)(С₁-С₄-алкила) и -СО₂(С₁-С₄алкила).

В седьмом аспекте настоящее раскрытие включает соединение формулы (I) или (1А) или его фармацевтически приемлемую соль в рамках любого из аспектов с первого по шестой, в которой

К³ независимо выбран из

каждый К^3А независимо выбран из галогена, СН -(О)т-(С1-С4-алкила, замещенного 0-1 К^3В), С1-С₄галогеналкила, С₁-С₄ -галогеналкокси, -С(=О)ИН₂, -С(=О)НН(С₁-С₄-алкила), -С(=О)Н(С₁-С₄-алкил)₂, -С(=О)Н(С₁-С₄-алкил) (СН₂)₂Н(С₁-С₄-алкил)₂, -СН₂ННС(=О)(С₁-С₄-алкила), -8(=О)₂(С₁-С₄-алкила), НН₂, НН(С₁-С₄-алкила), Н(С₁-С₄-алкил)₂, С₃-С₆-циклоалкила,

К^3В независимо выбран из ОН, Н(С_гС₄-алкил)₂, С₁-С₄-алкокси, -С(=О^(Д-С₄-алкил)₂, -8(=О)₂(С₁С4-алкила),

- 4 032416

и каждый В^а независимо выбран из Н, С₁-С₄-алкила, -С(=О)Н, -С(=О)(С₁-С₄-алкила) и -СО₂(С₁-С₄алкила).

В восьмом аспекте настоящее раскрытие включает соединение формулы (I) или (Д) или его фармацевтически приемлемую соль в рамках любого из аспектов с первого по седьмой, в которой каждый В^ независимо выбран из Р, С1, СН₃, -СН₂ОН, СН₂Р, -СНР₂, СР₃, СЧ -ОСН₃, -ОСН₂СН₃, -ОСН(СН3)2, -ОСНР2, -С(=О)Ч(СН3)2, -СН2ЧНС(=О)СН3, -8(=О)2СН3, N4, циклопропила

В девятом аспекте настоящее раскрытие относится к соединению формулы (ΙΑ-1)

или к его фармацевтически приемлемой соли, в рамках любого из вышеописанных аспектов; в которой

В¹ независимо обозначает Н или Р; и

В^3А независимо выбран из Р, СНз, -СН₂ОН, СН₂Р, СНР₂, СРз и -ОСН3.

В десятом аспекте настоящее раскрытие включает соединение формулы (I) или (ΙΑ) или его фармацевтически приемлемую соль в рамках первого или второго аспекта; в которой

В¹ независимо обозначает Н или Р;

В² обозначает Н;

В³ независимо обозначает 5-членный гетероарил, включающий атомы углерода и 1-4 гетероатома, выбранные из Ν, NВ^а, О и 8(О)_Р; причем указанный гетероарил замещен 0-3 В^3А; и

В^а независимо выбран из Н, С1-С4-алкила, замещенного 0-1 В^ь, -С(=О)Н, -С(=О)(С1-С₄-алкила), -СО₂(С₁-С₄-алкила), С₃-С₆-циклоалкила и бензила.

В одиннадцатом аспекте настоящее раскрытие включает соединение формулы (I) или (ΙΑ) или его фармацевтически приемлемую соль в рамках любого из первого, второго и десятого аспектов; в которой

В³ независимо выбран из

В другом аспекте настоящее раскрытие включает соединение формулы (I) или (ΙΑ) или его фармацевтически приемлемую соль в рамках любого из первого, второго и десятого аспектов; в которой

В³ независимо выбран из

В двенадцатом аспекте настоящее раскрытие включает соединение формулы (I) (!Л) или ^Α-1) или

- 5 032416 его фармацевтически приемлемую соль в рамках любого из вышеописанных аспектов, в которой

К¹ обозначает Г.

В тринадцатом аспекте настоящее раскрытие относится к соединению, выбранному из иллюстрируемых примеров, или к его фармацевтически приемлемой соли, включая все соединения из примеров 1245.

В четырнадцатом аспекте настоящее раскрытие относится к соединению, выбранному из

или его фармацевтически приемлемой соли.

В другом варианте осуществления изобретение относится к соединению примера 1 или его фармацевтически приемлемой соли, причем соединение представляет собой 8-(1,3-диметил-1Н-пиразол-5-ил)Ж(5-фтор-2,3-дигидробензофуран-4-ил)метил)-[1,2,4]триазоло[4,3-с]пиримидин-5-амин.

В другом варианте осуществления изобретение относится к соединению примера 1, причем соединение представляет собой 8-(1,3-диметил-1Н-пиразол-5-ил)-Щ5-фтор-2,3-дигидробензофуран-4ил)метил)-[1,2,4]триазоло[4,3-с]пиримидин-5-амин.

В другом варианте осуществления изобретение относится к соединению примера 2 или его фармацевтически приемлемой соли, причем соединение представляет собой Ж(5-фтор-2,3-дигидробензофуран4-ил)метил)-8-(2-метилпиридин-3-ил)-[1,2,4]триазоло[4,3-с]пиримидин-5-амин.

В другом варианте осуществления изобретение относится к соединению примера 2, причем соединение представляет собой Ж(5-фтор-2,3-дигидробензофуран-4-ил)метил)-8-(2-метилпиридин-3-ил)[1,2,4]триазоло[4,3-с]пиримидин-5-амин.

В другом варианте осуществления изобретение относится к соединению примера 5 или его фармацевтически приемлемой соли, причем соединение представляет собой Ж(5-фтор-2,3-дигидробензофуран-

4- ил)метил)-8-(6-метокси-4-метилпиридин-3-ил)-[1,2,4]триазоло[4,3-с]пиримидин-5-амин.

В другом варианте осуществления изобретение относится к соединению примера 5, причем соединение представляет собой К-(5-фтор-2,3-дигидробензофуран-4-ил)метил)-8-(6-метокси-4-метилпиридин3-ил)-[1,2,4]триазоло[4,3-с]пиримидин-5-амин.

В другом варианте осуществления изобретение относится к соединению примера 8 или к его фармацевтически приемлемой соли, причем соединение представляет собой 8-(2-циклопропил-4метилпиримидин-5-ил)-Щ5-фтор-2,3-дигидробензофуран-4-ил)метил)-[1,2,4]триазоло[4,3-с]пиримидин-

5- амин.

В другом варианте осуществления изобретение относится к соединению примера 8, причем соединение представляет собой 8-(2-циклопропил-4-метилпиримидин-5-ил)-К-(5-фтор-2,3-дигидробензофуран-4-ил)метил)-[1,2,4]триазоло[4,3-с]пиримидин-5-амин.

В другом варианте осуществления изобретение относится к соединению примера 207 или к его фармацевтически приемлемой соли, причем соединение представляет собой Ж(5-фторбензофуран-4ил)метил)-8-(2-метилпиридин-3-ил)-[1,2,4]триазоло[4,3-с]пиримидин-5-амин.

В другом варианте осуществления изобретение относится к соединению примера 207, причем соединение представляет собой Ж(5-фторбензофуран-4-ил)метил)-8-(2-метилпиридин-3-ил)[1,2,4]триазоло[4,3-с]пиримидин-5-амин.

В другом варианте осуществления изобретение относится к соединению примера 233 или к его фармацевтически приемлемой соли, причем соединение представляет собой Д(5-фтор-2,3дигидробензофуран-4-ил)метил)-8-(4-метил-1Н-имидазол-1-ил)-[1,2,4]триазоло[4,3-с]пиримидин-5-амин.

В другом варианте осуществления изобретение относится к соединению примера 233, причем соединение представляет собой К-(5-фтор-2,3-дигидробензофуран-4-ил)метил)-8-(4-метил-1Н-имидазол-1ил)-[1,2,4]триазоло[4,3-с]пиримидин-5-амин.

В другом аспекте настоящее раскрытие относится к соединению или к его фармацевтически приемлемой соли, выбранному из списка любой субпопуляции соединений в рамках тринадцатого аспекта.

- 6 032416

В другом варианте осуществления изобретение относится к соединению или к его фармацевтически приемлемой соли в рамках любого из аспектов с первого по седьмой аспект, в котором

В³ независимо обозначает

и каждый В^3А независимо выбран из С₁-С₄-алкила, С₁-С₄-алкокси, С₁-С₄-галогеналкокси, -СОИ(С_ГС₄-алкил)₂, -8(=О)₂(С₁-С₄-алкила) и С₃-С₆-циклоалкила.

В другом варианте осуществления изобретение относится к соединению или к его фармацевтически приемлемой соли в рамках любого из аспектов с первого по седьмой аспекты, в котором

В³ независимо обозначает

и каждый В^3А независимо выбран из СН₃, ОСН₃, -СОИ(СН₃)₂, -8(=О)₂(СН₃) и циклопропила.

В³ независимо обозначает

и каждый В^3А независимо выбран из С_гС₄-алкокси, С1-С₄-галогеналкокси и -О-С₃-С₆-циклоалкила.

В³ независимо обозначает

и каждый В^3А независимо выбран из ОСН₃, ОСН₂СН₃, -ОСНР₂ и О-циклопропила.

В³ независимо обозначает

и каждый В^3А независимо выбран из С₁-С₄-алкокси, С₁-С₄-галогеналкокси и -О-С₃-С₆-циклоалкила.

В другом варианте осуществления изобретение относится к соединению или к его фармацевтически приемлемой соли в рамках любого из аспектов с первого по шестой аспекты, в котором

В³ независимо обозначает

и каждый В^3А независимо выбран из галогена, СИ, С₁-С₄-алкила, С₁-С₄-алкокси, С₁-С₄галогеналкила, С₁-С₄-галогеналкокси, И(С₁-С₄-алкил)₂ и С₃-С₆-циклоалкила.

В³ независимо обозначает

-2 .

каждый В^3А независимо выбран из галогена, СИ, -(О)т-(С1-С4-алкила, замещенного 0-1 В^3в), С1-С₄галогеналкила, С₁-С₄-галогеналкокси, С(=О)ИН₂, -8(=О)₂В^3с, -8(=О)₂ИН(С₁-С₄-алкила, замещенного 0-1 ОН), -ИН8(=О)₂(С₁-С₄-алкила),

- 7 032416

ΆΛΖ σ\1ν

С/'⁴

С™ ΙΑ _и 0^04 алкил .

К^3В независимо выбран из ОН, ΝΗ₂, МС_гС₄-алкил)₂ и 8(=О)₂(С₁-С₄-алкила); и

3С

К независимо выбран из С₁-С₄-алкила и 1Н-пиперидин-4-ила. В другом аспекте настоящее раскрытие включает соединение формулы (ΙΑ) или его фармацевтически приемлемую соль в рамках любого из первого, второго, десятого и одиннадцатого аспектов; в котором К³ независимо выбран из

В другом аспекте настоящее раскрытие включает соединение формулы (ΙΑ) или его фармацевтически приемлемую соль в рамках любого из первого, второго, десятого и одиннадцатого аспектов; в кото ром

К³ независимо обозначает

\

Е^акаждый К^3А независимо выбран из С₁-С₄-алкила, С₁-С₄-алкокси, С₁-С₄-галогеналкила и С₁-С₄галогеналкокси;

К^а независимо выбран из Н, С1-С4-алкила, замещенного 0-1 К^ь, и С3-С₆-циклоалкила; и

К^ь независимо выбран из ОН и С₁-С₄-алкокси.

В другом варианте осуществления соединения согласно настоящему раскрытию имеют значения 1С₅₀<5 мкМ с использованием тестов связывания ΕΕΌ А1рйа§сгееп, ЕСМ8 и/или ΕΕΙ8Α, раскрытых здесь, предпочтительно 1С₅₀<1 мкМ, более предпочтительно 1С₅₀<0,5 мкМ, еще более предпочтительно 1С₅₀<0,1 мкМ.

II. Другие варианты осуществления.

В другом варианте осуществления настоящее раскрытие относится к композиции, включающей по меньшей мере одно из соединений согласно настоящему раскрытию или его фармацевтически приемле мую соль.

В другом варианте осуществления настоящее раскрытие относится к фармацевтической композиции, включающей по меньшей мере одно из соединений согласно настоящему раскрытию или его фармацевтически приемлемую соль и по меньшей мере один фармацевтически приемлемый носитель, разба витель или эксципиент.

В другом варианте осуществления настоящее раскрытие относится к фармацевтической композиции, включающей терапевтически эффективное количество по меньшей мере одного из соединений согласно настоящему раскрытию или его фармацевтически приемлемой соли и по меньшей мере один фармацевтически приемлемый носитель, разбавитель или эксципиент.

Фармацевтическая композиция может быть использована в лечении заболеваний или нарушений, опосредуемых ΕΕΌ и/или РКС2.

В другом варианте осуществления настоящее раскрытие относится к фармацевтической композиции, как определено выше, дополнительно включающей дополнительный терапевтическый агент(ы).

В другом варианте осуществления настоящее раскрытие относится к способу получения соедине ния согласно настоящему раскрытию.

В другом варианте осуществления настоящее раскрытие относится к промежуточному соединению для получения соединения согласно настоящему раскрытию.

В другом варианте осуществления настоящее раскрытие относится к соединению согласно настоящему раскрытию для применения в терапии индивидуально или в случае необходимости в комбинации с другим соединением согласно настоящему раскрытию и/или по меньшей мере одним другим типом терапевтического агента.

В другом варианте осуществления настоящее раскрытие относится к соединению согласно настоящему раскрытию для применения в терапии для лечения заболеваний или нарушений, опосредуемых ΕΕΌ и/или РКС2 индивидуально или в случае необходимости в комбинации с другим соединением согласно настоящему раскрытию и/или по меньшей мере одним другим типом терапевтического агента.

В другом варианте осуществления настоящее раскрытие относится к способу лечения заболеваний или нарушений, опосредуемых ΕΕΌ и/или РКС2, включающему введение пациенту терапевтически эффективного количества по меньшей мере одного из соединений согласно настоящему раскрытию индивидуально или в случае необходимости в комбинации с другим соединением согласно настоящему раскрытию и/или по меньшей мере одним другим типом терапевтического агента.

- 8 032416

В другом варианте осуществления настоящее раскрытие относится к способу лечения заболеваний или нарушений, опосредуемых ΕΕΌ и/или РКС2, включающему введение пациенту терапевтически эффективного количества первого и второго терапевтических агентов, причем первый терапевтический агент является соединением согласно настоящему раскрытию, и второй терапевтический агент является одним другим типом терапевтического агента.

В другом варианте осуществления настоящее раскрытие также относится к применению соединения согласно настоящему раскрытию для получения лекарственного средства для лечения заболеваний или нарушений, опосредуемых ΕΕΌ и/или РК.С2, индивидуально или в случае необходимости в комбинации с другим соединением согласно настоящему раскрытию и/или по меньшей мере одним другим типом терапевтического агента.

В другом варианте осуществления настоящее раскрытие относится к комбинированному препарату соединения согласно настоящему раскрытию и дополнительного терапевтического агента(ов) для применения в терапии.

В другом варианте осуществления настоящее раскрытие относится к комбинации соединения согласно настоящему раскрытию и дополнительного терапевтического агента(ов) для одновременного или раздельного применения в терапии.

В другом варианте осуществления настоящее раскрытие относится к комбинированному препарату соединения согласно настоящему раскрытию и дополнительного терапевтического агента(ов) для одновременного, раздельного или последовательного применения в лечении заболеваний или нарушений, опосредуемых ΕΕΌ и/или РК.С2. Соединение может быть введено в форме фармацевтической композиции, описанной здесь.

Примеры заболеваний или нарушений, опосредуемых ΕΕΌ и/или РК.С2, включают, но не ограничены ими, диффузную крупноклеточную В-клеточную лимфому (ОЕВСЬ), фолликулярную лимфому, другие лимфомы, лейкоз, множественную миелому, мезотелиому, рак желудка, злокачественную палочковидную опухоль, гепатоцеллюлярный рак, рак предстательной железы, рак молочной железы, рак желчного протока и желчного пузыря, рак мочевого пузыря, опухоли головного мозга, включая нейробластому, глиому, глиобластому и астроцитому, рак шейки матки, рак толстой кишки, меланому, рак эндометрия, рак пищевода, рак головы и шеи, рак легких, назофарингеальный рак, рак яичника, рак поджелудочной железы, почечно-клеточный рак, рак прямой кишки, рак щитовидной железы, опухоли паращитовидной железы, опухоли матки и саркомы мягких тканей, выбранные из рабдомиосаркомы (КМ8), саркомы Капоши, синовиальной саркомы, остеосаркомы и саркомы Юинга.

В другом варианте осуществления настоящее раскрытие относится к способу лечения заболеваний или нарушений, опосредуемых ΕΕΌ и/или РРС2. включающему введение пациенту терапевтически эффективного количества первого в случае необходимости со вторым терапевтическим агентом, причем первый терапевтический агент является ингибитором ΕΕΌ, и второй терапевтический агент является одним другим типом терапевтического агента; причем заболевания или нарушения выбраны из диффузной крупноклеточной В-клеточной лимфомы (ОЕВСЬ), фолликулярной лимфомы, других лимфом, лейкоза, множественной миеломы, рака желудка, злокачественной палочковидной опухоли и гепатоцеллюлярного рака.

В другом варианте осуществления дополнительный терапевтический агент(ы), используемый в комбинированных фармацевтических композициях или комбинированных способах или комбинированном применении, выбирают из одного или более, предпочтительно от одного до трех следующих терапевтических агентов: другие противораковые агенты, иммуномодуляторы, противоаллергические агенты, агенты против тошноты (или противорвотные агенты), обезболивающие агенты, цитопротекторные агенты и их комбинации.

Различные (перечисленные) варианты осуществления раскрытия описаны здесь. Понятно, что признаки, определенные в каждом варианте осуществления, могут сочетаться с другими указанными признаками для обеспечения других вариантов осуществления настоящего раскрытия. Также понято, что каждый отдельный элемент вариантов осуществления является своим собственным независимым вариантом осуществления.

Другие признаки настоящего раскрытия должны стать очевидными в ходе приведенных выше описаний примеров вариантов осуществления, приведенных для иллюстрации раскрытия и не предназначенных для его ограничения.

III. Определения.

Общие термины, использованные выше и в дальнейшем, предпочтительно имеют в контексте этого раскрытия следующие значения, если не указано иное, причем более общие термины везде, где они используются, независимо друг от друга, могут быть заменены более конкретными определениями или могут оставаться, таким образом определяя более конкретные варианты осуществления изобретения.

Все способы, описанные здесь, могут быть осуществлены в любом подходящем порядке, если здесь не указано иное или если это явно не противоречит контексту. Использование любого и всех примеров или языка примеров (например, такой как) здесь предназначено просто для лучшего освещения изобретения и не предполагает ограничение заявленного объема изобретения.

- 9 032416

Термины, использованные в контексте настоящего раскрытия (особенно в контексте формулы изобретения) в единственном числе должны быть истолкованы как охватывающие как единственное, так и множественное число, если здесь не указано иное или если это явно не противоречит контексту.

В рамках изобретения термин гетероатомы относится к атомам азота (Ν), кислорода (О) или серы (8), в частности азота или кислорода.

Если не указано иное, предполагается, что любой гетероатом с незаполненными валентностями имеет атомы водорода, достаточные для заполнения валентностей.

В рамках изобретения термин алкил относится к углеводородному радикалу общей формулы ΟΝΗ_2η+1. Алкановый радикал может быть прямым или разветвленным, например термин С1-Сю-алкил относится к одновалентной прямой или разветвленной алифатической группе, содержащей от 1 до 10 атомов углерода (например, метил, этил, н-пропил, изопропил, н-бутил, изобутил, втор-бутил, третбутил, н-пентил, 1-метилбутил, 2-метилбутил, 3-метилбутил, неопентил, 3,3-диметилпропил, гексил, 2метилпентил, гептил и т.п.).

Термин алкилен относится к двухвалентной алкильной группе, например термин С₁-С₆-алкилен относится к двухвалентной прямой или разветвленной алифатической группе, содержащей от 1 до 6 атомов углерода (например, метилен (-СН₂-), этилен (-СН₂СН₂-), н-пропилен (-СН₂СН₂СН₂-), изопропилен (-СН(СН₃)СН₂-), н-бутилен, втор-бутилен, изобутилен, трет-бутилен, н-пентилен, изопентилен, неопентилен, н-гексилен и т.п.).

Термин алкокси относится к алкилу, связанному с кислородом, который может также быть представлен как -О-К или -ОК, в котором К обозначает алкильную группу. С₁-С₆-алкокси включает С₁, С₂, С₃, С₄, С₅ и С₆ алкоксигруппы. Примеры алкоксигрупп включают, но не ограничены ими, метокси, этокси, пропокси (например, н-пропокси и изопропокси) и трет-бутокси. Точно так же алкилтио или тиоалкокси представляет собой алкильную группу, как определено выше, с обозначенным числом атомов углерода, присоединенных через серный мостик; например метил-8- и этил-8-.

Галоген может быть фтором, хлором, бромом или йодом (предпочтительными галогенами в качестве заместителей являются фтор и хлор).

Галогеналкил включает как разветвленные, так и прямые насыщенные алифатические углеводородные группы, имеющие конкретное число атомов углерода, замещенные одним или более галогенами. Примеры галогеналкила включают, но не ограничены ими, фторметил, дифторметил, трифторметил, трихлорметил, пентафторэтил, пентахлорэтил, 2,2,2-трифторэтил, гептафторпропил и гептахлорпропил. Примеры галогеналкила также включают фторалкил, который включает как разветвленные, так и прямые насыщенные алифатические углеводородные группы, имеющие конкретное число атомов углерода, замещенные одним или более атомами фтора.

Галогеналкокси представляет собой галогеналкильную группу, как определено выше, с обозначенным числом атомов углерода, присоединенных через кислородный мост, например С₁-С₆галогеналкокси включает С₁, С₂, С₃, С₄, С₅ и С₆ галогеналкоксигруппы. Примеры галогеналкокси включают, но не ограничены ими, трифторметокси, 2,2,2-трифторэтокси и пентафторэтокси. Точно так же галогеналкилтио или тиогалогеналкокси представляет собой галогеналкильную группу, как определено выше, с обозначенным числом атомов углерода, присоединенных через серный мостик; например трифторметил-8- и пентафторэтил-8-.

Термин оксо или -С(О)- относится к карбонильной группе, например кетон, альдегид или часть кислоты, сложного эфира, амида, лактона или группы лактама.

Термин циклоалкил относится к неароматическому карбоциклическому кольцу, которое является полностью гидрированным кольцом, включая моно-, би- или полициклические кольцевые системы. С₃С₈-циклоалкил включает С₃, С₄, С₅, С₆, С- и С₈ циклоалкильные группы. Циклоалкильные группы в качестве примера включают, но не ограничены ими, циклопропил, циклобутил, циклопентил, циклогексил и норборнил.

Термин арил относится к 6-10-членным ароматическим карбоциклическим группам, имеющим единственное кольцо (например, фенил) или конденсированные кольцевые системы (например, нафталин). Типичной арильной группой является фенильная группа.

Термин бензил в рамках изобретения относится к метильной группе, на которой один из атомов водорода заменен на фенильную группу.

Гетероциклоалкил означает циклоалкил, как определено в этой заявке, при условии, что один или более кольцевых атомов углерода заменен группой, выбранной из О, Ν=, ΝΚ, С(О), 8, 8(О) и 8(О)₂, причем К обозначает водород, С_1-4алкил или защитную группу для азота (например, карбобензилокси, пметоксибензилкарбонил, трет-бутоксикарбонил, ацетил, бензоил, бензил, п-метокси-бензил, п-метоксифенил, 3,4-диметоксибензил и т.п.), например 3-8 членный гетероциклоалкил включает эпокси, азиридинил, азетидинил, имидазолидинил, пиразолидинил, тетрагидрофуранил, тетрагидротиенил, тетрагидротиенил 1,1-диоксид, оксазолидинил, тиазолидинил, пирролидинил, пирролидинил-2-он, морфолино, пиперазинил, пиперидинил, пиперидинилон, пиразолидинил, гексагидропиримидинил, 1,4-диокса-8-азаспиро[4,5]дец-8-ил, тиоморфолино, сульфаноморфолино, сульфономорфолино, октагидропирроло[3,2Ь]пирролил и т.п.

- 10 032416

Термин частично насыщенный гетероцикл относится к неароматическому кольцу, которое частично гидрировано и может существовать как единственное кольцо, бициклическое кольцо (включая конденсированные кольца). Если не указано иное, указанное гетероциклическое кольцо обычно представляет собой 5-10-членное кольцо, содержащее от 1 до 3 гетероатомов, выбранных из О, Ν=, NВ и 8, (предпочтительно 1 или 2 гетероатома). Частично насыщенные гетероциклические кольца включают такие группы как дигидрофуранил, дигидрооксазолил, дигидропиридинил, имидазолинил, 1Ндигидроимидазолил, 2Н-пиранил, 4Н-пиранил, 2Н-хроменил, оксазинил и т.п. Частично насыщенное гетероциклическое кольцо также включает группы, в которых гетероциклическое кольцо конденсировано с арильным или гетероарильным кольцом (например, 2,3-дигидробензофуранил, индолинил (или 2,3дигидроиндолил), 2,3-дигидробензотиофенил, 2,3-дигидробензотиазолил, 1,2,3,4-тетрагидрохинолинил, 1,2,3,4-тетрагидроизохинолинил, 5,6,7,8-тетрагидропиридо[3,4-Ь]пиразинил, и т.п.).

Термин частично или полностью насыщенный гетероцикл относится к неароматическому кольцу, которое является частично или полностью гидрированным и может существовать как единственное кольцо, бициклическое кольцо (включая конденсированные кольца) или спиральное кольцо. Если не указано иное, гетероциклическое кольцо обычно является 3-12-членным кольцом, содержащим от 1 до 3 гетероатомов (предпочтительно 1 или 2 гетероатома), независимо выбранных из серы, кислорода и/или азота. Когда используется термин частично или полностью насыщенный гетероцикл, он включает гетероциклоалкил и частично насыщенный гетероцикл. Примеры спиральных колец включают 2,6диазаспиро[3,4]гептанил, 3-азаспиро[5,5]ундеканил, 3,9-диазаспиро[5,5]ундеканил и т.п.

Термин гетероарил относится к ароматическим группам, содержащим по меньшей мере один гетероатом (например, кислород, серу, азот или их комбинации) в 5-10-членной ароматической кольцевой системе (например, пирролил, пиридил, пиразолил, индолил, индазолил, тиенил, фуранил, бензофуранил, оксазолил, изоксазолил, имидазолил, триазолил, тетразолил, триазинил, пиримидинил, пиразинил, тиазолил, пуринил, бензимидазолил, хинолинил, изохинолинил, хиноксалинил, бензопиранил, бензотиофенил, бензоимидазолил, бензоксазолил, 1Н-бензо[б][1,2,3]триазолил и т.п.). Гетероароматическая группа может состоять из единственного кольца или конденсированной кольцевой системы. Типичное единственное гетероарильное кольцо является 5-6-членным кольцом, содержащим от одного до четырех гетероатомов, независимо выбранных из кислорода, серы и азота, и типичная конденсированная гетероарильная кольцевая система является 9-10-членной кольцевой системой, содержащей от одного до четырех гетероатомов, независимо выбранных из кислорода, серы и азота. Конденсированная гетероарильная кольцевая система может состоять из двух гетероарильных колец, конденсированных вместе, или гетероарила, конденсированного с арилом (например, фенилом).

Когда используется термин гетероцикл, он включает гетероциклоалкил, частично или полностью насыщенный гетероцикл, частично насыщенный гетероцикл, полностью насыщенный гетероцикл и гетероарил.

Термин противоион используется для обозначения отрицательно заряженной разновидности, такой как хлорид, бромид, гидрооксид, ацетат и сульфат, или положительно заряженной разновидности, такой как натрий (№+), калий (К+), аммоний (^ΝΉ^, где п=0-4, т=0-4 и т+п=4) и т.п.

Когда пунктирное кольцо используется в кольцевой структуре, это указывает, что кольцевая структура может быть насыщенной, частично насыщенной или ненасыщенной.

Как упомянуто здесь, термин замещенный означает, что по меньшей мере один атом водорода заменен неводородной группой, при условии, что сохраняются нормальные валентности и что замещение приводит к стабильному соединению. Когда заместитель является кетозаместителем (т.е. =О), тогда 2 водорода на атоме заменены. Кетозаместители не присутствуют на ароматических группах. Когда сказано, что кольцевая система (например, карбоциклическая или гетероциклическая) замещена карбонильной группой или двойной связью, это означает, что карбонильная группа или двойная связь является частью (т.е. находится в составе) кольца. Кольцевые двойные связи в рамках изобретения представляют собой двойные связи, создающиеся между двумя смежными кольцевыми атомами (например, С=С, С=N или Ν=Ν).

В случаях, когда в соединениях согласно настоящему раскрытию существуют атомы азота (например, амины), они могут быть превращены в Ν-оксиды обработкой окисляющим агентом (например, тСΡΒΑ и/или пероксидом водорода) с получением других соединений согласно этому раскрытию. Таким образом, считается, что показанные и заявленные атомы азота охватывают как показанный азот, так и его Ν-оксидное (Ν^Θ) производное.

Когда любая переменная имеет место больше чем один раз в любом составляющем или формуле соединения, ее определение в каждом случае независимо от ее определения в любом другом случае. Таким образом, например, если группа, как показано, замещена 0-3 группами В, то указанная группа может быть незамещенной или замещенной максимум тремя группами В, и в каждом случае В выбран независимо из определения В. Например, в отношении первого аспекта это относится к 0-3 Κ^3Α в определении В³, так, что, когда В³ является фенилом или 5-6-членным гетероарилом, эти группы являются либо незамещенными (не замещены К.^3Л). либо замещенными одной, двумя или тремя группами К.^3Л. независимо выбранными в каждом случае из данных определений для Κ^3Α. Это также относится к определениям для

- 11 032416

0-2 В^с в определениях В^3в и В^3С и к 0-1 В'¹ в определении В^3Р.

Когда показано, что связь с заместителем пересекает связь, соединяющую два атома в кольце, тогда такой заместитель может быть присоединен к любому атому на кольце. Когда заместитель перечислен без указания атома, на котором такой заместитель присоединен к остальной части соединения данной формулы, тогда такой заместитель может быть присоединен через любой атом в таком заместителе.

Комбинации заместителей и/или переменных допустимы, только если такие комбинации приводят к стабильным соединениям.

Как будет понятно специалисту, например, кетонная (-СН-С=О) группа в молекуле может таутомеризоваться в свою енольную форму (-С=С-ОН). Таким образом это раскрытие охватывает все возможные таутомеры, даже когда структура изображает только один из них.

Фраза фармацевтически приемлемое указывает, что вещество или композиция должны быть совместимыми, химически и/или токсикологически, с другими ингредиентами, входящими в состав, и/или с млекопитающим, получающим лечение с их использованием.

Если не указано иное, термин соединения согласно настоящему изобретению или соединения согласно настоящему раскрытию относится к соединениям формулы (I), (1А) или (1А-1), а также к изомерам, таким как стереоизомеры (включая диастереоизомеры, энантиомеры и рацематы), геометрическим изомерам, конформационным изомерам (включая ротамеры и астропизомеры), таутомерам, изотопно меченным соединениям (включая замещения дейтерием) и внутренне сформированным группам (например, полиморфам, сольватам и/или гидратам). Когда присутствует группа, которая способна образовывать соль, тогда соли также включены, в частности фармацевтически приемлемые соли.

Специалисту будет понятно, что соединения согласно настоящему раскрытию могут содержать хиральные центры и как таковые могут существовать в различных изомерных формах. В рамках изобретения термин изомеры относится к различным соединениям, имеющим ту же молекулярную формулу, но отличающимся по устройству и конфигурации атомов.

Энантиомеры являются парой стереоизомеров, которые являются не накладывающимися друг на друга зеркальными отображениями друг друга. 1:1 смесь пары энантиомеров является рацемической смесью. Этот термин используется для обозначения рацемической смеси, где это необходимо. При обозначении стереохимии для соединений согласно настоящему изобретению единственный стереоизомер с известной относительной и абсолютной конфигурацией двух хиральных центров определяется с помощью стандартной системы ВБ (например, (18,28)); единственный стереоизомер с известной относительной конфигурацией, но неизвестной абсолютной конфигурацией определяется со звездами (например, (1В*,2В*)); и рацемат с двумя буквами (например, (1В8,2В8) как рацемическая смесь (1В,2В) и (18,28); (1В8,28В) как рацемическая смесь (1В,28) и (18,2В)). Диастереоизомеры являются стереоизомерами, имеющими по меньшей мере два асимметрических атома, но которые не являются зеркальными отображениями друг друга. Абсолютная стереохимия определяется согласно системе СаЕп-1пдоИ-Рге1од В-8. Когда соединение является чистым энантиомером, стереохимия на каждом хиральном углероде может быть определена В или 8. Разделенные соединения, абсолютная конфигурация которых неизвестна, могут определяться (+) или (-) в зависимости от направления (право- или левовращающего), в котором они отклоняют плоскость поляризованного света при длине волны Ό-линии натрия. Также разделенные соединения могут быть определены по соответствующему времени удерживания для соответствующих энантиомеров/диастереомеров с использованием хиральной ВЭЖХ.

Некоторые из соединений, описанных здесь, содержат один или несколько центров или осей асимметрии и могут, таким образом, дать начало энантиомерам, диастереомерам и другим стереоизомерным формам, которые могут быть определены, с точки зрения абсолютной стереохимии, как (В)- или (8)-.

Геометрические изомеры могут возникать, когда соединение содержит двойную связь или некоторую другую особенность, придающую молекуле определенную структурную жесткость. Если соединение содержит двойную связь, заместитель может иметь Е- или Ζ-конфигурацию. Если соединение содержит двузамещенный циклоалкил, циклоалкильный заместитель может иметь цис- или трансконфигурацию.

Конформационные изомеры (или конформеры) являются изомерами, которые могут отличаться вращениями вокруг одной или более связей. Ротамеры являются конформерами, отличающимися вращением вокруг только одной связи.

Термин атропизомер относится к структурному изомеру на основе осевой или плоскостной хиральности, являющемуся следствием ограниченного вращения в молекуле.

Если не указано иное, соединения согласно настоящему раскрытию включают все такие возможные изомеры, включая рацемические смеси, оптически чистые формы и промежуточные смеси. Оптически активные (В)- и (8)-изомеры могут быть получены с использованием хиральных синтонов или хиральных реагентов или разделены с использованием стандартных методов (например, разделены на хиральных хроматографических колонках 8ЕС или ВЭЖХ, таких как СШВАЬРАК® и СШВАЬСЕЬ®, доступных от ОА1СЕЬ Согр. с помощью подходящего растворителя или смеси растворителей для достижения хорошего разделения).

Соединения по изобретению могут быть выделены в оптически активных или рацемических фор

- 12 032416 мах. Оптически активные формы могут быть получены разделением рацемических форм или синтезом из оптически активных исходных материалов. Все способы, используемые для получения соединений согласно настоящему раскрытию, и промежуточные соединения, полученные в них, считаются частью настоящего раскрытия. Когда получают энантиомерные или диастереомерные продукты, они могут быть разделены стандартными способами, например, хроматографией или фракционной кристаллизацией.

В зависимости от условий способа конечные продукты согласно настоящему раскрытию получают либо в свободной (нейтральной), либо солевой форме. Как свободная форма, так и соли этих конечных продуктов находятся в рамках раскрытия. При желании, одна форма соединения может быть превращена в другую форму. Свободное основание или кислота могут быть превращены в соль; соль может быть превращена в свободное соединение или другую соль; смесь изомерных соединений согласно настоящему раскрытию может быть разделена на отдельные изомеры.

Фармацевтически приемлемые соли являются предпочтительными. Однако другие соли, которые могут быть полезными, например, на стадиях выделения или очистки, могут использоваться во время получения и, таким образом, рассматриваются в рамках раскрытия.

В рамках изобретения фармацевтически приемлемые соли относятся к производным раскрытых соединений, в которых родительское соединение изменено путем формирования его солей с кислотой или основанием. Например, фармацевтически приемлемые соли включают, но не ограничены ими, ацетат, аскорбат, адипат, аспартат, бензоат, бензилат, бромид/гидробромид, бикарбонат/карбонат, бисульфат/сульфат, камфорсульфонат, капрат, хлорид/гидрохлорид, хлортеофиллонат, цитрат, этандисульфонат, фумарат, глуцептат, глюконат, глюкуронат, глутамат, глутарат, гликолят, гиппурат, гидройодид/йодид, изетионат, лактат, лактобионат, лаурилсульфат, малат, малеат, малонат/гидроксималонат, манделат, мезилат, метилсульфат, мукат, нафтоат, напсилат, никотинат, нитрат, октадеканоат, олеат, оксалат, пальмитат, памоат, фенилацетат, фосфат/гидрофосфат/дигидрофосфат, полигалактуронат, пропионат, салицилаты, стеарат, сукцинат, сульфамат, сульфосалицилат, тартрат, тозилат, трифторацетат или ксинафоат.

Фармацевтически приемлемые соли присоединения с кислотой могут быть сформированы с неорганическими кислотами и органическими кислотами. Неорганические кислоты, из которых могут быть получены соли, включают, например, соляную кислоту, бромистоводородную кислоту, серную кислоту, азотную кислоту, фосфорную кислоту и т.п., предпочтительно соляную кислоту. Органические кислоты, из которых могут быть получены соли, включают, например, уксусную кислоту, пропионовую кислоту, гликолевую кислоту, щавелевую кислоту, малеиновую кислоту, малоновую кислоту, янтарную кислоту, фумаровую кислоту, винную кислоту, лимонную кислоту, бензойную кислоту, миндальную кислоту, метансульфоновую кислоту, этанесульфоновую кислоту, толуолсульфоновую кислоту, сульфосалициловую кислоту и т.п.

Фармацевтически приемлемые соли присоединения с основанием могут быть сформированы с неорганическими и органическими основаниями. Неорганические основания, из которых могут быть получены соли, включают, например, аммониевые соли и металлы из столбцов [-XII Периодической таблицы. В некоторых вариантах осуществления соли получают из натрия, калия, аммония, кальция, магния, железа, серебра, цинка и меди; особенно подходящие соли включают соли аммония, калия, натрия, кальция и магния. Органические основания, из которых могут быть получены соли, включают, например, первичные, вторичные и третичные амины, замещенные амины, включая натуральные замещенные амины, циклические амины, катионообменные смолы и т.п. Некоторые органические амины включают изопропиламин, бензатин, холинат, диэтаноламин, диэтиламин, лизин, меглумин, пиперазин и трометамин.

Фармацевтически приемлемые соли согласно настоящему раскрытию могут быть синтезированы из родительского соединения, содержащего основную или кислотную группу, стандартными химическими способами. Обычно такие соли могут быть получены путем реакции форм свободной кислоты или основания этих соединений со стехиометрическим количеством подходящего основания или кислоты в воде, или в органическом растворителе, или в смеси обоих; обычно предпочтительными являются неводные среды, такие как простой эфир, этилацетат, этанол, изопропанол или ацетонитрил. Списки подходящих солей могут быть найдены в А11еп Ь.У., 1т., сб., КсттдЮп: ТНс Баснес аиб Ртаебес о£ Рйагшаеу. 22иб Ε6ίίίοη, Р11агтаесибеа1 Ргскк, Ьопбои, ик (2012), раскрытие которого включено в настоящее описание посредством ссылок.

Соединения по изобретению, содержащие группы, способные действовать как доноры и/или акцепторы для водородных связей, могут быть способны образовывать сокристаллы с подходящими образователями сокристаллов. Эти сокристаллы могут быть получены из соединений согласно настоящему изобретению известными процедурами формирования сокристалла. Такие процедуры включают размол, нагревание, совместную сублимацию, совместное расплавление или контакт в растворе соединений согласно настоящему изобретению с образователем сокристаллов в условиях кристаллизации и выделение сформированных таким образом сокристаллов. Подходящие образователи сокристаллов включают описанные в ВД02004/078163. Следовательно, изобретение также относится к сокристаллам, включающим соединение согласно настоящему изобретению.

Любая формула, приведенная здесь, также предназначена для представления немеченных форм, а

- 13 032416 также изотопно меченных форм соединений. Изотопно меченные соединения имеют структуры, представленные формулами, данными здесь, за исключением того, что один или несколько атомов заменены атомом, имеющим выбранную атомную массу или массовое число. Примеры изотопов, которые могут быть включены в соединения согласно настоящему раскрытию, включают изотопы водорода, углерода, азота, кислорода, фосфора, фтора и хлора, такие как ²Н, ³Н, ¹¹С, ¹³С, ¹⁴С, ¹⁵Ν, ¹⁸Е ³¹Р, ³²Р, ³⁵§, ³⁶С1, ¹²⁵1 соответственно. Настоящее раскрытие включает различные изотопно меченные соединения, как определено здесь, например те, в которых присутствуют радиоактивные изотопы, такие как ³Н, ¹³С и ¹⁴С. Такие изотопно меченные соединения могут быть использованы в метаболических исследованиях (с ¹⁴С), исследованиях кинетических реакций (с, например, ²Н или ³Н), способах детекции или визуализации, таких как позитронная эмиссионная томография (РБТ) или однофотонная эмиссионная компьютерная томография (БРБСТ), включая тесты распределения лекарственного средства или субстрата в ткани, или в радиационном лечении пациентов. В частности, ¹⁸Е или меченое соединение может быть особенно желательным для исследований БРБСТ или РБТ. Изотопно меченные соединения согласно настоящему раскрытию могут обычно быть получены путем выполнения процедур, раскрытых в схемах или в примерах и примерах получения, описанных ниже, путем замены не меченного изотопно реагента легко доступ ным изотопно меченным реагентом.

Далее, замещение более тяжелыми изотопами, особенно дейтерием (т.е. ²Н или Ό) может предоставить определенные терапевтические преимущества, являющиеся следствием большей метаболической стабильности, например увеличенный период полужизни ίη у1уо или уменьшенные требования дозировки или улучшение терапевтического индекса. Понято, что дейтерий в этом контексте расценивается как заместитель соединения согласно настоящему раскрытию. Концентрация такого более тяжелого изотопа, в частности дейтерия, может быть определена изотопным фактором обогащения. Термин изотопный фактор обогащения в рамках изобретения означает отношение между изотопным изобилием и естественным изобилием указанного изотопа. Если заместитель в соединении по изобретению является обозначенным дейтерием, такое соединение имеет изотопный фактор обогащения для каждого определяемого атома дейтерия по меньшей мере 3500 (инкорпорация дейтерия на 52,5% на каждом определяемом атоме дейтерия), по меньшей мере 4000 (60%-ная инкорпорация дейтерия), по меньшей мере 4500 (инкорпорация дейтерия на 67,5%), по меньшей мере 5000 (75%-ная инкорпорация дейтерия), по меньшей мере 5500 (инкорпорация дейтерия на 82,5%), по меньшей мере 6000 (90%-ная инкорпорация дейтерия), по меньшей мере 6333,3 (95%-ная инкорпорация дейтерия), по меньшей мере 6466,7 (97%-ная инкорпорация дейтерия), по меньшей мере 6600 (99%-ная инкорпорация дейтерия) или по меньшей мере 6633,3 (инкорпорация дейтерия на 99,5%).

Изотопно меченные соединения согласно настоящему раскрытию могут обычно быть получены стандартными методами, известными специалисту, или способами, аналогичными описанным здесь, с использованием подходящего изотопно меченного реагента вместо немеченного реагента, используемого в других случаях. Такие соединения имеют множество потенциальных применений, например в качестве стандартов и реагентов в определении способности потенциального фармацевтического соединения связываться с белковыми мишенями или рецепторами или для визуализации связывания соединений согласно этому раскрытию с биологическими рецепторами ίη у1уо или ίη νίΙΐΌ.

Стабильное соединение и стабильная структура предназначается для указания соединения, которое является достаточно устойчивым для того, чтобы пережить выделение с полезной степенью чистоты из реакционной смеси и составление в эффективный терапевтический агент. Предпочтительно, чтобы соединения согласно настоящему раскрытию не содержали групп Ν-галоген, §(О)₂Н или Б(О)Н.

Термин сольват означает физическую ассоциацию соединения согласно этому раскрытию с одной или более молекулами растворителя, органического или неорганического. Эта физическая ассоциация включает соединение водородными связями. В некоторых случаях сольват будет способен к выделению, например, когда одна или более молекул растворителя будут включены в кристаллическую решетку кристаллического твердого вещества. Молекулы растворителя в сольвате могут присутствовать в правильном порядке и/или неправильном порядке. Сольват может включать стехиометрическое или нестехиометрическое количество молекул растворителя. Сольват охватывает как сольваты в жидкой фазе, так и изолируемые сольваты. Примеры сольватов включают, но не ограничены ими, гидраты, этанолялы, метаноляты и изопропаноляты. Способы сольватации являются известными в данной области техники.

В рамках изобретения полиморф(ы) относится к кристаллической форме(ам), имеющей ту же химическую структуру/состав, но различные пространственные расположения молекул и/или ионов, формирующих кристаллы. Соединения согласно настоящему раскрытию могут быть получены как аморфные твердые вещества или кристаллические твердые вещества. Лиофилизация может использоваться для получения соединений согласно настоящему раскрытию в форме твердого вещества.

ΕΕΌ относится к белковому продукту гена эмбрионального развития эктодермы.

РКС2 относится для Ро1усотЬ репрессивному комплексу 2.

Термин РКС2-опосредуемое заболевание или нарушение относится к любому заболеванию или нарушению, прямо или косвенно регулируемому РКС2. Он включает, но не ограничен ими, любое заболевание или нарушение, прямо или косвенно регулируемое ΕΕΌ.

- 14 032416

Термин заболевания или нарушения, опосредуемые ΕΕΌ и/или РКС2, относится к заболеваниям или нарушениям, прямо или косвенно регулируемым ΕΕΌ и/или РКС2.

В рамках изобретения термин пациент охватывает все виды млекопитающих.

В рамках изобретения термин пациент относится к животному. Как правило, животное является млекопитающим. Пациент также относится к любому человеческому или нечеловеческому организму, который может потенциально извлечь выгоду из лечения ингибитором ΕΕΌ. Пациент также относится, например, к приматам (например, людям), коровам, овцам, козам, лошадям, собакам, кошкам, кроликам, крысам, мышам, рыбам, птицам и т.п. В некоторых вариантах осуществления пациентом является примат. В других вариантах осуществления пациентом является человек. Примеры пациентов включают людей любого возраста с факторами риска заболевания раком.

В рамках изобретения пациент является нуждающимся в лечении, если такой пациент может получить выгоду с биологической, с медицинской точки зрения или в плане качества жизни от такого лечения (предпочтительно человек).

В рамках изобретения термин ингибирует или ингибирование относится к сокращению или подавлению данного состояния, симптома или нарушения, или заболевания, или значительному уменьшению начальной активности биологической активности или процесса.

В рамках изобретения термин лечить или лечение любого заболевания/нарушение относится к лечению заболевания/нарушения у млекопитающего, особенно у человека, и включает (а) облегчение заболевания/нарушения (т.е. замедление, или остановку, или ослабление развития заболевания/нарушения или по меньшей мере одного из его клинических симптомов); (Ь) излечение или коррекцию заболевания/нарушения (т.е. инициацию регресса заболевания/нарушения, в физическом (например, стабилизация различимого симптома), физиологическом (например, стабилизация физического параметра) или обоих смыслах); (с) облегчение или смягчение по меньшей мере одного физического параметра, включая те, которые могут не быть различимыми пациентом; и/или (б) предотвращение или задержку начала появления, или развития, или прогрессии заболевания или нарушения у млекопитающего, в частности, когда такое млекопитающее предрасположено к заболеванию или нарушению, но у которого еще не было диагностировано его наличие.

В рамках изобретения предотвращение или профилактика охватывает превентивное лечение (т.е. профилактику и/или снижение риска) субклинического болезненного состояния у млекопитающего, в частности у человека, направленное на ослабление вероятности возникновения клинического болезненного состояния. Пациентов выбирают для профилактической терапии на основе факторов, известных как увеличивающие риск возникновения клинического болезненного состояния по сравнению с населением в целом. Методы профилактической терапии могут быть разделены на (а) первичную профилактику и (Ь) вторичную профилактику. Первичная профилактика определяется как лечение пациента, еще не демонстрирующего клиническое болезненное состояние, тогда как вторичная профилактика определяется как предотвращение повторного возникновения того же или подобного клинического болезненного состояния.

В рамках изобретения снижение риска или уменьшение риска охватывает способы лечения, снижающие уровень развития клинического болезненного состояния. Также способы первичной и вторичной профилактики являются примерами снижения риска.

Терапевтически эффективное количество включает количество соединения согласно настоящему раскрытию, которое вызывает биологический или медицинский ответ пациента, например, сокращение или ингибирование ΕΕΌ и/или РКС2, или облегчает симптомы, облегчает состояние, замедляет или задерживает прогрессию заболевания или предотвращает заболевание или нарушение, опосредуемое РКС2. Когда он относится к комбинации, этот термин относится к объединенным количествам активных ингредиентов, приводящим к профилактическому или терапевтическому эффекту, вводимым в комбинации, последовательно или одновременно.

Аббревиатуры в рамках изобретения определяются следующим образом: 1* для однократного, 2* для двукратного, 3* для трехкратного, °С для градусов Цельсия, водн. для водного раствора, кол. для колонки, экв. для эквивалента или эквивалентов, г для грамма или граммов, мг для миллиграмма или миллиграммов, л для литра или литров, мл для миллилитра или миллилитров, мкл для микролитра или микролитров, н. для нормального, М для молярного, нМ для наномолярного, моль для моль, ммоль для ммоль, мин для минуты или минут, ч для часа или часов, й для комнатной температуры, КТ для времени удерживания, ОН для в течение ночи, атм для атмосферы, ρκΐ для фунтов на квадратный дюйм, конц. для концентрата, водн. для водного раствора, насыщ. для насыщенного, ΜΨ для молекулярной массы, т\у или ц\\аус для микроволновой печи, Т.пл. для температуры плавления, вес. для веса, Μ8 или Масс. Спек. для масс-спектрометрии, Ε8Ι для масс-спектроскопии с ионизацией электрораспылением, НК для высокого разрешения, НКМ8 для масс-спектрометрии с высоким разрешением, ЬСМ§ для жидкостной хроматографии с массспектрометрией, ВЭЖХ для высокоэффективной жидкостной хроматографии, КР ВЭЖХ для ВЭЖХ с обратной фазой, ТЬС или Ис для тонкослойной хроматографии, ЯМР для спектроскопии ядерного магнитного резонанса, пОе для спектроскопии ядерного эффекта Оверхаузера, 1Н для протона, δ

- 15 032416 для дельта, с для синглета, д для дублета, ΐ для триплета, к для квартета, м для мультиплета, ушир. для уширенного, Гц для герц, э.и. для энантиомерного избытка и α, β, В, 8, е и Ζ являются стереохимическими обозначениями, известными специалисту.

Следующие аббревиатуры, используемые ниже, имеют соответствующие значения:

Вп - бензил

ВОС-трет - бутокси карбонил

ВОС₂О - ди-трет-бутил дикарбонат

Ви - бутил

Сз₂СО₃ _ безводный карбонат цезия

СНС1₃ _ хлороформ

РАЗТ - диэтиламиносеры трифторид

РВИ - 2,3,4, 6, 7, 8,9, 10-октагидропиримидо[1,2-а]азепин

РСМ - дихлорметан

ΏΜΑΡ - 4-диметиламинопиридин

ΏΜΕ - диметилформамид

ΏΜ3Ο - диметилсульфоксид

ΏΡΡΑ - дифенилфосфорил азид

ЕА - этил ацетат

ЕЕ - этил

ЕбОН - этанол

ЕЕОАс - этил ацетат

НАТи - 2-(7-аза-1Н-бензотриазол-1-ил)-1,1,3,3тетраметилуроний гексафторфосфат

НС1 - соляная кислота ί-Ви - изобутил ί-Рг - изопропил

КОАс - ацетат калия

ЫА1Н₄ - литий алюминий гидрид

ЫС1 - хлорид лития

ЫНМРЗ - литий бис(триметилсилил)амид шСРВА - 3-хлорпероксибензойная кислота

Ме - метил

Ме₄-б-ВиХРйоз - ди-трет-бутил(2',4',6'-триизопропил-3,4,5,6тетраметил-[1,1'-бифенил]-2-ил)фосфан

МеСИ - ацетонитрил

МпО₂ - диоксид марганца

Ν₂ _ азот

ИаВН₄ _ боргидрид натрия

ЫаНСОз _ бикарбонат натрия

Иа₂ЗО₄ _ сульфат натрия

РН - фенил

РРйз _ трифенилфосфин

Ρά(άρρί)С1₂ - [1,1'бис(дифенилфосфино)ферроцен]дихлорпалладий(II)

Рс1(РР]аз)₄ - тетракис (трифенилфосфин) палладий ( 0)

ΡΗ₃Ρ=Ο - трифенилфосфин оксид б-Ви о г Ви^ъ - трет-бутил

ТЕА - триэтиламин

ТЕА - трифторуксусная кислота

ТНЕ - тетрагидрофуран

Ζη(ΟΝ)₂ - цианид цинка

IV. СИНТЕЗ

Соединения согласно настоящему раскрытию могут быть получены многими способами, известными специалисту в области органического синтеза, ввиду способов, реакционных схем и примеров, приведенных здесь. Соединения согласно настоящему раскрытию могут быть синтезированы с использованием способов, описанных ниже, вместе со способами синтеза, известными в области синтетической органической химии, или их модификациями, понятными специалисту. Предпочтительные способы включают описанные ниже, но не ограничены ими. Реакции осуществляют в растворителе или смеси растворителей, подходящих для используемых реагентов и материалов и подходящих для производимых превращений. Специалисту в области органического синтеза будет понято, что функциональные группы, присутствующие на молекуле, должны соответствовать предложенным превращениям. Это будет иногда требовать изменения порядка стадий синтеза или выбора одной определенной схемы процесса по отношению к другой для получения желаемого соединения согласно настоящему раскрытию.

- 16 032416

Исходные материалы доступны из коммерческих источников, таких как А1бпсБ СБетюаИ (Милуоки, Висконсин), или могут быть получены с использованием способов, известных специалисту (например, получены способами, в целом, описываемыми в Ьошз Р. Р1езег апб Магу Р1езег, Кеадеп^з £ог Огдашс 8уп1Без1з, ν. 1-19, Ш11еу. Нью-Йорк (1967-1999 еб.), Ьагоск К.С., СотргеБепзке Огдашс Тгапзйогтабопз, 2^пб-еб., УНеу-УСН Вайнхайм, Германия (1999) или Ве11з1етз НапбЬисБ бег огдатзсйеп СБет1е, 4, Аи£ 1. еб. 8ргтдег-Уег1ад, Берлин, включая дополнения (также доступные через онлайн-базу данных ВеП^ет)).

В иллюстративных целях реакционные схемы, изображенные ниже, обеспечивают потенциальные пути синтеза соединений согласно настоящему раскрытию, а также ключевых промежуточных соединений. Для более подробного описания отдельных стадий реакции см. раздел примеров, представленный ниже. Специалисту будет понятно, что другие пути синтеза могут использоваться для синтеза соединений по изобретению. Несмотря на то, что некоторые исходные материалы и реагенты изображены в схемах и обсуждаются ниже, вместо них можно использовать другие исходные материалы и реагенты для обеспечения множества производных и/или условий реакции. Кроме того, многие соединения, полученные способами, описанными ниже, могут быть далее изменены в свете этого раскрытия с помощью стандартной химии, известной специалисту.

В получении соединений согласно настоящему раскрытию может быть необходимой защита удаленной функциональной группы промежуточных соединений. Потребность в такой защите варьирует в зависимости от природы удаленной функциональной группы и условий способов получения. Потребность в такой защите легко определяется специалистом. В отношении общего описания защитных групп и их использования см. Сгеепе Τ.Ψ. е! а1., Рго!есбпд Сгоирз ш Огдашс 8уп1Без1з, 4Иэ Еб., УПеу (2007). Защитные группы, встраиваемые при получении соединений согласно настоящему раскрытию, такие как блокирующая группа тритила, могут быть показаны как один региоизомер, но могут также существовать как смесь региоизомеров.

Схема 1 (ниже) описывает потенциальные пути получения соединений согласно настоящему раскрытию, включающих соединения формулы ДА). Соединения формулы ДА) можно сделать, по существу, оптически чистыми либо используя, по существу, оптически чистый исходный материал, либо путем разделения хроматографией, перекристаллизацией или другими способами разделения, известными в данной области техники. В отношении более подробного описания см. раздел примеров, приведенный ниже.

В соответствии со схемой 1 5-хлор- или 5-бром-замещенный 4-хлор-2-(метилтио)пиримидин 1 обрабатывали гидразином для формирования 5-хлор- или 5-бром-замещенного 4-гидразинил-2(метилтио)пиримидина 2, который превращали в циклизованный продукт 3 после обработки триметил ортоформиатом или триэтоксиметаном. Затем 3 обрабатывали подходящим амином для образования 4 с последующей реакцией перекрестного сочетания с подходящим реагентом К³ (например, различной бороновой кислотой или эквивалентом с подходящей группой К³) с получением продукта 5.

Также в некоторых случаях соединения согласно настоящему изобретению были получены согласно последовательности реакций в схеме 2. Соединение 4 сначала защищали как 4' и затем осуществляли реакцию сочетания с добавлением группы К³ для получения соединения 5'. Конечное соединение 5 получали после удаления защитной группы соединения 5'. В отношении общего описания защитных групп и их использования см. Сгеепе Τ.Ψ. е! а1., Рго!есбпд Сгоирз ш Огдашс 8упШез1з, 4ΐΚ Еб., УПеу (2007).

- 17 032416

Общие способы.

Следующие способы использовали в иллюстрируемых примерах, кроме случаев, где отмечено иное.

Очистку промежуточных соединений и конечных продуктов осуществляли хроматографией либо с нормальной, либо с обратной фазой. Хроматографию с нормальной фазой осуществляли с использованием предварительно заполненных картриджей 81О₂ с элюированием или с градиентами гексанов и этилацетата или ЭСМ и МеОН, если не указано иное. Для очень полярных аминов использовали градиенты ЭСМ и 1М N11₃ в МеОН. Препаративную ВЭЖХ с обратной фазой осуществляли с использованием колонок С18 с УФ 214 нм и 254 нм или детекции препаративной ЬСМ8 с элюированием градиентами растворителя А (вода с 0,1% ТРА) и растворителя В (ацетонитрил с 0,1% ТРА), или с градиентами растворителя А (вода с 0,05% ТРА) и растворителя В (ацетонитрил с 0,05% ТРА), или с градиентами растворителя А (вода с 0,05% аммиака) и растворителя В (ацетонитрил с 0,05% аммиака).

Способы ЕС/М8, используемые в охарактеризовывании примеров.

Аналитическую ВЭЖХ/М8 с обратной фазой осуществляли на системах Адйеп! ЬС1200 с массспектрометром 6110 (способы А-Ό), или 6120 (способы Ε и Р), или 6130 (способ О).

Способ А.

Линейный градиент от 5 до 95% В за 1,2 мин, с 1 мин поддержания при 95% В.

Визуализация УФ при 214 и 254 нм.

Колонка: 8ипР1ге® С18 4,6*50 мм 3,5 мкм.

Скорость потока: 2 мл/мин.

Растворитель А: трифторуксусная кислота 0,1%, вода 99,9%.

Растворитель В: трифторуксусная кислота 0,1%, ацетонитрил 99,9%.

Способ В.

Линейный градиент от 5 до 95% В за 1,5 мин, с 1 мин поддержания при 95% В.

Визуализация УФ при 214 и 254 нм

Колонка: ХВпбде® С18 4,6*50 мм 3,5 мкм.

Скорость потока: 2 мл/мин.

Растворитель А: вода с 10 мМ гидрокарбоната аммония.

Растворитель В: ацетонитрил.

Способ С.

Линейный градиент от 5 до 95% В за 1,2 мин, с 1,3 мин поддержания при 95% В, от 95 до 5% В за 0,01 мин.

Визуализация УФ при 214 и 254 нм.

Колонка: 8ипР1ге® С18 4,6*50 мм 3,5 мкм.

Скорость потока: 2 мл/мин.

Способ Ό.

Линейный градиент от 5 до 95% В за 1,4 мин, с 1,6 мин поддержания при 95% В, от 95 до 5% В за 0,01 мин.

Визуализация УФ при 214 и 254 нм.

Колонка: ХВпбде ® С18 4,6*50 мм 3,5 мкм.

Скорость потока: 1,8 мл/мин.

Растворитель В: ацетонитрил.

Способ Ε: Линейный градиент от 5 до 95% В за 1,5 мин, с 1 мин поддержания при 95% В.

Визуализация УФ при 214 и 254 нм.

Колонка: ХВпбде® С18 4,6*50 мм 3,5 мкм.

Скорость потока: 2 мл/мин.

- 18 032416

Растворитель В: ацетонитрил.

Способ Г.

Визуализация УФ при 214 нм и 254 нм и 300 нм

Колонка: ХВпбде® С18 4,6x30 мм 2,5 мкм

Скорость потока: 1,8 мл/мин.

Растворитель А: вода с 0,1% аммиака

Растворитель В: ацетонитрил.

Способ О: Линейный градиент от 10 до 95% В за 2 минуты, с 1 минутой поддержания при 95% В;

Визуализация УФ при 214, 254 и 300 нм.

Колонка: 8ипйге® С18 4,6x30 мм 2,5 мкм.

Скорость потока: 1,8 мл/мин.

Растворитель А: вода.

Растворитель В: МеОН с 0,1%-ной муравьиной кислотой.

ЯМР, используемый в охарактеризовывании примеров.

Спектры ¹Н ЯМР получали со спектрометрами Вгикег с Фурье-преобразованием, оперируя при частотах следующим образом: ¹Н ЯМР 400 МГц (Вгикег), ¹³С ЯМР 100 МГц (Вгикег). Данные спектров приведены в формате: химический сдвиг (мультиплетность, число атомов водорода). Химические сдвиги определены в ррт в сторону слабого поля внутреннего стандарта тетраметилсилана (δ единиц, тетраметилсилан=0 ч./млн) и/или с указанием пиков растворителей, которые в спектрах ¹Н ЯМР появляются в 2,49 ч./млн для СБ2Н8ОСП3, 3,30 ч./млн для СБ2НОП, 1,94 ч./млн для СО3СХ и 7,24 ч./млн для СБС13, и которые в спектрах ¹³С ЯМР появляются в 39,7 ч./млн для СБ38ОСП₃, 49,0 ч./млн для СБ₃ОП и 77,0 ч./млн для СБС1₃. Все спектры ¹³С ЯМР были с несвязанным протоном.

V. Примеры.

Следующие примеры были получены, выделены и охарактеризованы с использованием способов, раскрытых здесь. Следующие примеры демонстрируют частичный объем раскрытия и не предназначены для ограничения объема раскрытия.

Если не указано иное, исходные материалы доступны от неисключительных коммерческих источников, таких как ТС1 Ете Сйет1са18 (Япония), 8ЕапдЕа1 СГетГеге Со., Ыб. (Шанхай, Китай), Аигога Ете СГет1са18 ЕЕС (Сан-Диего, Калифорния), ЕСН Огоир (Украина), А1бпсЕ Сйет1са18 Со. (Милуоки, Висконсин), БапсазГег ЗупФезД 1пс. (Уиндхэм ΝΉ.), Асгоз Огдатсз (Фейрлоун, Нью-Джерси), МауЬпбде СГет1са1 Сотрапу, Б!б. (Корнуолл, Англия), Тудег 8с1еп!1йс (Принстон, Нью-Джерси) Аз!га2епеса РГагтасеийсаП (Лондон, Англия), СЕетЬпбде Согрогайоп (США), Ма!пх 8с1епййс (США), Сотег СГет & РГагт Со., Пб (Китай), Епатте Б!б (Украина), СотЬ1-В1оскз, 1пс. (Сан-Диего, США), Оакмюоб Ргобис!з, 1пс. (США), Аро11о 8с1епййс Б!б. (Великобритания), АШсЕет ЕЕС. (США) и Е⁽кгогдзуп1е/ Б!б (Латвия). РГагтаВ1оск Κ&Ό Со. Пб (Нанкин, Китай), Ассе1а СЕетВю Со. Б!б (Шанхай, Китай), А1ри!оп 1пс. (Шанхай, Китай), .1&К 8с1епййс Б!б. (Пекин, Китай).

Промежуточные соединения.

Промежуточное соединение 3. 8-Бром-5-(метилтио)-[1,2,4]триазоло[4,3-с]пиримидин

2 з

5-Бром-4-гидразинил-2-(метилтио)пиримидин (2).

К раствору 5-бром-4-хлор-2-(метилтио)пиримидина (1, 49,0 г, 0,205 моль) в этаноле (1000 мл) добавляли гидразин (21,5 г, 0,430 моль). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 4 ч. Полученную суспензию фильтровали, промывали гексаном и высушивали в вакууме с получением целевого соединения (44,1 г, 92%) в форме твердого вещества белого цвета, ¹Н-ЯМР (400 МГц, ОМ8О-б6) δ ррт 2,42 (с, 3Н), 8,08 (с, 1Н). БСМ8: [М+Н]⁺=234,9; 236,9.

Промежуточное соединение 3: 5-бром-4-гидразинил-2-(метилтио)пиримидин (2) (40,0 г, 0,17 моль) растворяли в 200 мл триэтоксиметана. Смесь нагревали с обратным холодильником и перемешивали в течение 3 ч. Реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении, остаток очищали флэшхроматографией (ЕА:РЕ=1:15~1:1) с получением целевого соединения (38,3 г, 92%) в форме твердого вещества белого цвета. ¹Н-ЯМР (400 МГц, метанол-б₄) δ ррт 2,82 (с, 3Н), 8,03 (с, 1Н), 8,87 (с, 1Н). БСМ8: [М+Н]⁺=245,0; 247,0.

Промежуточное соединение А1. 8-БромЖ-(5-фтор-2,3-дигидробензофуран-4-ил)метил)[1,2,4]триазоло[4,3-с]пиримидин-5-амин

- 19 032416

2-Бром-4-(2,2-диэтоксиэтокси)-1-фторбензол (А1.1).

К раствору 3-бром-4-фторфенола (500 г, 2,62 моль) и 2-бром-1,1-диэтоксиэтана (670 г, 3,4 моль) в 2,0 л ΌΜΕ добавляли К₂СО₃ (1085 г, 7,86 моль) в одной части. Суспензию нагревали при 110°С и перемешивали в течение ночи в атмосфере Ν₂. После охлаждения до комнатной температуры реакционную смесь разбавляли 10,0 л Н₂О и экстрагировали БЮАе (2,0 лх3). Объединенную органическую фазу промывали солевым раствором дважды, высушивали над безводным Να₂8Ο₄, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали на силикагеле (БЮАе/гексан=0:100-5:100) с получением целевого соединения (810 г, 80%) в форме желтого масла. ¹Н-ЯМР (400 МГц, метанол-б₄) δ ррт 1,27 (т, 6Н), 3,65 (к, 2Н), 3,78 (к, 2Н), 3,97 (д, 2Н), 4,82 (т, 1Н), 3,97 (д, 2Н), 6,84 (дд, 1Н), 7,04 (дд, 1Н), 7,13 (д, 1Н).

4- Бром-5-фторбензофуран (А1.2а вместе с региоизомером А1.2Ь).

К раствору РРА (1324 г, 3,93 моль) в толуоле (2,0 л) добавляли А1.1 (810 г, 2,62 моль) за 30 мин при 95°С. Реакционную смесь перемешивали при 95°С в течение 2 ч. После охлаждения до комнатной температуры медленно добавляли 4,0 л воды со льдом. Смесь экстрагировали РБ (2,0 л х2), объединенную органическую фазу промывали солевым раствором (2,0 л х2), высушивали над безводным №₂8О₄, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали на силикагеле (ΕΐΟАс/РΕ=0:100-5:100) с получением смеси А1.2а и А1.2Ь (А1-2а: А1-2Ь=1:0,7, 310 г, 55%-й выход) в форме желтого масла.

5- Фторбензофуран-4-карбонитрил (А1.4).

К смеси А1.2а и А1.2Ь (310 г, 1,44 моль) и Ζη^Ν)₂ (253 г, 2,16 моль) в 1,0 л ΌΜΕ добавляли Рб(РРЕ₃)₄ (162 г, 0,14 моль) в атмосфере Ν₂. Реакционную смесь нагревали при 100°С и перемешивали в течение 18 ч. После охлаждения до комнатной температуры смесь разбавляли 5,0 л воды и экстрагировали ΕΐΟАс (1,0 л х2). Объединенную органическую фазу промывали солевым раствором (1 л), высушивали над №₂8О₄ (безводным), фильтровали и концентрация при пониженном давлении. Остаток очищали на колонке для флэш-хроматографии (мобильная фаза: ΕΐΟАс/РΕ=1:70 за 30 мин, время удерживания=11 мин, скорость потока: 120 мл/мин) с получением целевого соединения (92 г, 40%) в форме твердого вещества белого цвета. ¹Н-ЯМР (400 МГц, метанол-б₄) δ ррт 7,07 (д, 1Н), 7,40 (дд, 1Н), 7,89 (дд, 1Н), 8,10 (дд, 1Н).

трет-бутил ((5-фтор-2,3-дигидробензофуран-4-ил)метил)карбамат (А1.4).

К раствору А1.4 (44,5 г, 276,4 ммоль) и Вос₂О (90,0 г, 414,6 ммоль) в 1,0 л МеОН добавляли Рб/С (5 г, 10 вес.%). Реакционную смесь дегазировали Н₂ и перемешивали в атмосфере Н₂ в течение ночи. Смесь фильтровали через целит, промывали МеОН (300 мл х2), фильтрат концентрировали при пониженном давлении. Остаток перекристаллизовывали из РΕ с получением целевого соединения (61,0 г, 93%) в форме твердого вещества белого цвета. ¹Н-ЯМР (400 МГц, БМ8О-б₆) δ ррт 1,48 (с, 9Н), 3,21 (т, 2Н), 4,12 (д, 2Н), 4,53 (т, 2Н), 6,63 (дд, 1Н), 6,86 (дд, 1Н), 7,25 (с ушир., 1Н). БСМ8: [М-*Ви+Н]⁺=212,1.

(5-Фтор-2,3-дигидробензофуран-4-ил)гексаметилентетрамин (А1.5).

Раствор А1.4 (18,3 г, 68,5 ммоль) в 50 мл НС1/диоксан (4 моль/л) перемешивали при комнатной температуре в течение 4 ч. Смесь концентрировали при пониженном давлении. Остаток разбавляли смесью растворителей (МеΟН:МеСN=1:10, 500 мл), затем добавляли К₂СО₃ (18,0 г, 342,5 ммоль). Смесь нагревали при 60°С и перемешивали в течение 3 ч, охлажденных до комнатной температуры, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. Сырой продукт очищали на силикагеле (МеОН: ΕΐΟАс=0:100-1:4) с получением целевого соединения (9,2 г, 80%) в форме желтого масла. ¹Н-ЯМР (400 МГц, метанол-б₄) δ ррт 3,27 (т, 2Н), 3,77 (с, 2Н), 4,56 (т, 2Н), 6,59 (дд, 1Н), 6,81 (дд, 1Н). БСМ8: [М+Н]⁺=168,1.

- 20 032416

Промежуточное соединение А1.

Смесь А1.5 (1,41 г, 8,2 ммоль) и 8-бром-5-(метилтио)-[1,2,4]триазоло[4,3-с]пиримидина (3) (1,0 г, 4,1 ммоль) нагревали при 40°С и перемешивали в течение 16 ч. После охлаждения до комнатной температуры смесь разбавляли ЕЮАс (35 мл). Осадок отфильтровывали и промывали ЕЮАс (3 мл х3), высушивали в вакууме с получением целевого соединения (1,0 г, 67%) в форме твердого вещества белого цвета. ‘Н ЯМР (500 МГц, ЭМ8О) δ ррт 3,27 (т, 2Н), 4,53 (т, 2Н), 4,66 (д, 2Н), 6,71 (дд, 1Н), 6,95 (т, 1Н), 7,85 (с, 1Н), 8,75 (т, 1Н), 9,48 (с, ‘Н). ЬСМ8: [М+Н]⁺=363,7; 365,7.

Промежуточное соединение А2. 8-Бром-И-(2,3-дигидробензофуран-4-ил)метил)-[1,2,4]триазоло[4,3с]пиримидин-5-амин.

(2,3-Дигидробензофуран-4-ил)метанамин А2.4

(Е)-Бензофуран-4-карбальдегид оксим (А2.1).

Смесь бензофуран-4-карбальдегида (5 г, 34,2 ммоль), ИН₂ОН-НС1 (4,72 г, 68,4 ммоль) и ИаОН (5,47 г, 136,8 ммоль) в СН₃ОН (75 мл) и воде (75 мл) нагревали до 25°С и перемешивали в течение 3 ч. Смесь концентрировали, остаток разбавляли ЕА (150 мл), органический слой промывали последовательно 1н. НС1 (100 мл х2), насыщ. ИаНСО₃ (100 мл х2) и солевым раствором (100 мл), высушивали над Иа₂8О₄, фильтровали и концентрировали с получением целевого соединения (5 г, 90%) в форме твердого вещества белого цвета. ЬСМ8: [М+Н]⁺=162,0.

Бензофуран-4-илметанамин (А2.2).

Смесь А2.1 (5 г, 31 ммоль), ИН₄.ОН (43 мл) и N1 Ренея (2,66 г, 31 ммоль) в СН₃ОН (585 мл) перемешивали при 20°С в течение 16 ч в атмосфере Н₂. Смесь фильтровали, и фильтрат концентрировали с получением целевого соединения (4,2 г, 92%) в форме масла. ЬСМ8: [М+Н]⁺=148,1.

(2,3-дигидробензофуран-4-ил)метанамин (А2.3).

Смесь А2.2 (2,2 г, 15 ммоль), Ρά/С (2 г, 10 вес.%) и СН₃ОН (40 мл) нагревали до 48°С и перемешивали в течение 16 ч в атмосфере Ν₂. Смесь охлаждали до комнатной температуры, фильтровали, и фильтрат концентрировали с получением целевого соединения (2 г, 90%). ‘Н ЯМР (400 МГц, СЭС1₃) δ ррт 3,20 (т, 2Н), 3,84 (с, 2Н), 4,60 (т, 2Н), 6,72 (д, 1Н), 6,85 (д, 1Н), 7,13 (т, 1Н)

Промежуточное соединение А2.

Целевое соединение было получено способом, подобным использованному для получения А1, путем замены (5-фтор-2,3-дигидробензофуран-4-ил)метанамина (А1.5) на А2.3. ‘Н ЯМР (400 МГц, ЭМ8О) δ ррт 3,19 (т, 2Н), 4,50 (т, 2Н), 4,64 (с, 2Н), 6,68 (д, 1Н), 6,84 (д, 1Н), 7,05 (т, 1Н), 7,81 (с, 1Н), 9,48 (с, 1Н). ЬСМ8: [М+Н]⁺=346,0.

Промежуточное соединение А3. [ 1,2,4]триазоло [4,3-с]пиримидин-5 -амин

8-Бром-И-(2-метил-2,3-дигидробензофуран-4-ил)метил)-

Метил-2-(проп-2-ин-1 -илокси)бензоат (А3.1).

К раствору метил-2-гидроксибензоата (3,0 г, 19,72 ммоль) в ΌΜΡ (20 мл) добавляли 3-бромпроп-1ин (6 мл, 19,72 ммоль) и К₂СО₃ (8,18 г, 59,2 ммоль). Смесь перемешивали при 20°С в течение ночи, разбавляли ЭСМ и промывали водой (80 мл х3). Органический слой высушивали Иа₂8О₄ и концентрировали. Остаток очищали флэш-хроматографией, растирали со смесью ЕА/гексан=10% с получением целевого соединения (3,0 г, 90%). ‘Н ЯМР (400 МГц, С1)(.Ъ) δ ррт 2,53 (с, 1Н), 3,90 (с, 3Н), 4,10 (с, 2Н), 7,06 (т, 1Н), 7,15 (д, 1Н), 7,48 (т, 1Н), 7,82 (д, 1Н). ЬСМ8: [М+Н]⁺=190,9.

Метил-2-метилбензофуран-7-карбоксилат (А3.2).

Смесь А3.1 (1,0 г, 5,26 ммоль) и фторида цезия (1,038 г, 6,84 ммоль) в Ν,Ν-диэтиланилине (5 мл,

- 21 032416

5,26 ммоль) облучали в микроволновом реакторе при 200°С в течение 30 мин. После разбавления простым эфиром, нерастворимые материалы удаляли декантацией. Сырые продукты разделяли хроматографией на колонке с использованием смешанного растворителя из гексана и этилацетата (10:1, об./об.) с получением целевого соединения (500 мг, 50%). ¹Н ЯМР (400 МГц, СЭС1₃) δ ррт 2,55 (с, 3Н), 4,01 (с, 3Н), 6,44 (с, 1Н), 7,22-7,27 (т, 1Н), 7,66 (д, 1Н), 7,86 (д, 1Н). ЬС-М8: [М+Н]⁺=191,0.

(2-Метилбензо фуран-7 -ил)метанол (Α3.3).

К раствору Α3.2 (1,0 г, 5,26 ммоль) в ТНР (3 мл) добавляли Ι.ίΑΙΙ 1₄ (10,52 мл, 10,52 ммоль). Смесь перемешивали в течение 1 ч при 0°С и нагревали до комнатной температуры в течение 2 ч, гасили 1М раствором НС1 и фильтровали, концентрировали с получением целевого соединения в виде сырого продукта, который использовали на следующей стадии без дополнительной очистки.

4-(Азидометил)-2-метилбензофуран (Α3.4).

К перемешиваемому раствору Α3.3 (350 мг, 2,158 ммоль) в толуоле (10 мл) добавляли ΌΡΡΑ (683 мг, 2,482 ммоль). Реакционную смесь охлаждали до 0°С, и добавляли по каплям ΌΒϋ (0,390 мл, 2,59 ммоль). Реакционной смеси давали нагреться до комнатной температуры и перемешивали в атмосфере Ν₂ в течение ночи. Смесь подкисляли до рН 5~6 1н. НС1, затем экстрагировали ΕΚΜε. Водную фазу нейтрализовали насыщ. №НСО₃, затем экстрагировали ΕΚΑο. Объединенную органическую фазу промывали последовательно ΝαΙ 1СО₃ и солевым раствором, высушивали и концентрировали, остаток очищали колоночной хроматографией (5% ΕΚΑο в гексане в качестве элюента) с получением целевого соединения (200 мг, 50%) в форме бесцветной жидкости. ¹Н ЯМР (400 МГц, СОС1₃) δ ррт 2,49 (с, 3Н), 4,64 (с, 2Н), 7,15-7,17 (т, 2Н), 7,45-7,48 (т, 1Н).

(2-метилбензофуран-4-ил)метанамин (Α3.5).

К раствору Α3.4 (50 мг, 0,267 ммоль) в ТНР (5 мл) и воде (0,2 мл) добавляли ΡΡ1ι₃ (140 мг, 0,534 ммоль). Смесь перемешивали при 25°С в течение 2 ч, концентрировали при пониженном давлении, остаток очищали флэш-хроматографией с получением целевого соединения (30 мг, 70%) в форме бесцветного масла. (Ρ^Ρ^ и ΡΡ1ι₃ вышли в 50%-м ΡΕ/ΕΑ, и амин вышел в 20%-м ОСМ/МеОН). ЬСМ8: [М+Н]⁺=162,1.

(2-Метил-2,3-дигидробензофуран-4-ил)метанамин (Α3.6).

К раствору Α3.5 (100 мг, 0,372 ммоль) в метаноле (10 мл) добавляли соляную кислоту (0,1 мл, 3,29 ммоль) и Ρά/С (10%) (39,6 мг). Реакционную смесь перемешивали при 50°С в течение 12 ч в атмосфере водорода, фильтровали и концентрировали. Остаток очищали флэш-хроматографией (ОСМ:МеОН=10:1) с получением целевого соединения (60 мг, 50%). ¹Н ЯМР (400 МГц, МеОО) δ ррт 1,41-1,47 (т, 3Н), 2,762,91 (т, 1Н), 4,05 (с, 2Н), 4,93-5,00 (т, 2Н), 6,74-6,79 (т, 1Н), 6,88 (д, 2Н), 7,16-7,18 (т, 1Н). ЬСМ8: [М+Н]⁺=164,1.

Промежуточное соединение Α3.

Целевое соединение было получено способом, подобным использованному для получения промежуточного соединения Α1, путем замены (5-фтор-2,3-дигидробензофуран-4-ил)метанамина (Α1.5) на Α3.6. ¹Н ЯМР (метанол-б₄) δ: 1,40-1,47 (т, 3Н), 2,75-2,90 (т, 1Н), 3,45-3,44 (т, 1Н), 4,71 (д, 2Н), 4,93-4,98 (т, 1Н), 6,63-6,79 (т, 1Н), 6,87-6,90 (т, 1Н), 7,04-7,16 (т, 1Н), 7,86 (д, 1Н), 9,40 (д, 1Н). ЬСМ8: [М+Н]⁺=359,7.

Промежуточное соединение Β (бороновая кислота или сложный эфир, которые не являются коммерчески недоступными для синтеза соединений в табл. 2).

2,4-Диметил-5-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)пиримидин (Β1)

В1.1 В1.2 В1.3 ^В1·⁴ В1

5-Бром-2,6-диметилпиримидин-4-ол (Β1,1).

Бром (153,4 г, 0,96 моль, 1,2 экв.) добавляли по каплям к раствору 2,6-диметилпиримидин-4-ола (100 г, 0,8 моль, 1,0 экв.) в 1,0 л хлороформа. Затем смесь перемешивали в 50°С в течение ночи. После охлаждения до комнатной температуры избыток растворителя выпаривали и добавляли 500 мл этилацетата, который снова удаляли при пониженном давлении. Этот процесс повторяли три раза. Твердое вещество желтого цвета перемешивали в 100 мл этилацетата в течение 30 мин при комнатной температуре. После фильтрации остаток промывали этилацетатом (100 мл*2) с получением целевого соединения (135 г, 82%) в форме твердого вещества белого цвета. ЬСМ8: [М+Н]⁺=205,2.

5-Бром-4-хлор-2,6-диметилпиримидин (Β1,2).

Смесь Β1.1 (134 г, 0,66 моль) в 500 мл ΡОС1₃ перемешивали при 110°С в течение 18 ч. Избыток

- 22 032416

РОС1₃ удаляли под вакуумом, остаток выливали в 1000 г дробленого льда. Затем твердый ΝαΗΟΘ₃ добавляли аккуратно для доведения рН до 8-9. Водный слой экстрагировали этилацетатом (1,5 л*3), и объединенные органические слои промывали солевым раствором (1,0 л*2), высушивали над №₂8О₄, концентрировали с получением целевого соединения (71 г, 48%) в форме твердого вещества белого цвета. ЬСМ8: [М+Н]⁺=223,0.

5-Бром-4-гидразинил-2,6-диметилпиримидин (В 1.4).

К смеси гидразин гидрата ^Н₂МН₂-Н₂О, 32 г, 0,64 моль, 98%) в 350 мл этанола добавляли раствор В1.2 (70 г, 0,32 моль) в 350 мл метанола по каплям при 0°С. Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 16 ч. Растворитель удаляли при пониженном давлении, остаток разбавляли 500 мл воды, экстрагировали СНС1₃ (500 мл*3). Объединенные органические слои промывали солевым раствором (500 мл), высушивали над №₂8О₄ и концентрировали с получением целевого соединения (63 г, 91%) в форме твердого вещества желтого цвета. ЬСМ8: [М+Н]⁺=219,0.

5-Бром-2,4-диметилпиримидин (В 1.4).

К суспензии МпО₂ (96 г, 1,1 моль) в 1,0 л СНС1₃ добавляли раствор В1.4 (47 г, 0,22 моль) в 1,0 л СНС1₃ по каплям при 0°С. Смесь перемешивали в течение 2 ч при комнатной температуре. После фильтрации и концентрации остаток очищали на колонке с силикагелем 100-200 меш (РЕ:ЕА=100:0-50:50) с получением целевого соединения (30 г, 73%) в форме твердого вещества желтого цвета. БСМ8: [М+Н]⁺=189,1.

Промежуточное соединение В1.

Смесь В1.4 (12 г, 64 ммоль), бис-(пинаколято)диборона (22,8 г, 89,6 ммоль, 1,4 экв.), КОАс (18,8 г, 192 ммоль, 3,0 экв.) и Ρά(άρρί)01₂ (2,34 г, 3,2 ммоль) в 200 мл безводного диоксана нагревали при 90°С и перемешивали в течение 4 ч в атмосфере Ν₂. Растворитель удаляли при пониженном давлении, остаток разбавляли 300 мл смешанного растворителя (РЕ:ЕА=4:1), фильтровали и концентрировали. Сырой продукт очищали флэш-хроматографией (РЕ:ЕА=от 2:1 до 1:1) с получением целевого соединения (10 г, 66%) в форме желтого масла. БСМ8: [М+Н]⁺=235,1.

Промежуточное соединение В2. (1-Изопропил-3-метил-1Н-пиразол-4-ил)бороновая кислота

В2.1 В2

4-Бром-1 -изопропил-3 -метил-1Н-пиразол (В2,1).

Смесь 4-бром-3-метил-1Н-пиразола (2 г, 12,5 ммоль), 2-йодпропана (6,37 г, 37,5 ммоль), Сз₂СО₃(6,25 г, 50 ммоль) и ацетонитрила (30 мл) перемешивали при 90°С в течение 12 ч. Реакционную смесь фильтровали с МеОН (15 мл), и фильтрат концентрировали. Остаток очищали флэш-хроматографией на силикагеле (УФ214, РЕ:ЭМС=от 100:1 до 50:50) с получением целевого соединения (700 мг, 56%) в форме прозрачного масла. БСМ8: [М+Н]⁺=203,1.

Промежуточное соединение В2.

К раствору В2.1 (202 мг, 1,0 ммоль) в ТНЕ (5 мл) добавляли п-ВиЕ1 (0,5 мл, 1,2 ммоль, 2,4М в ТНЕ) в атмосфере Ν₂ при -78°С. Реакционную смесь перемешивали при -78°С в течение 30 мин, и затем триизопропил борат (564 мг, 3,0 ммоль) в ТНЕ (2 мл) добавляли по каплям при перемешивании при -78°С. Смесь перемешивали при -78°С в течение 2 ч. Смесь гасили водой (3 мл), водный слой очищали флэшхроматографией (силикагель, УФ214, МН₄НСО₃/вода/МеОН=0,5/100/1) с получением целевого соединения (100 мг, 60%) в форме твердого вещества белого цвета. БСМ8: [М+Н]⁺=169,1.

Промежуточное соединение В3. 2-Метокси-4-метил-5-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2ил)пиридин

В3.1 вз

5-Бром-2-метокси-4-метилпиридин (В3,1).

Натрий (4,8 г, 0,2 моль) добавляли частями к 80 мл перемешиваемого раствора СН₃ОН. После добавления добавляли чистый 5-бром-2-фтор-4-метилпиридин (7,6 г, 40 ммоль). Затем прозрачный раствор перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Реакционную смесь гасили водой (400 мл), экстрагировали дихлорметаном (300 мл*3). Объединенную органическую фазу промывали солевым раствором, высушивали над сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали с получением целевого соединения (6,95 г, 86%) в форме твердого вещества бледно-желтого цвета. ¹Н ЯМР (500 МГц, СОС1₃) δ 2,41 (с, 3Н), 3,87 (с, 3Н), 6,61 (с, 1Н), 8,15 (с, 1Н).

Промежуточное соединение В3.

Целевое соединение было получено способом, подобным использованному для получения промежуточного соединения В1, путем замены В1.4 на В3.1. БСМ8: [М+Н]⁺=250,1.

- 23 032416

Промежуточное соединение В4. лан-2-ил)пиридин

6-Циклопропил-2-метил-3-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборо-

3-Бром-6-циклопропил-2-метилпиридин (В4,1).

Смесь 3,6-дибром-2-метилпиридина (250 мг, 1 ммоль), циклопропилбороновой кислоты (86 мг, 1 ммоль), С§₂СО₃ (975 мг, 3 ммоль), Рй(РРй₃)₄ (160 мг, 0,2 ммоль) и диоксана (5 мл) перемешивали при 120°С в атмосфере Ν₂ при нагревании в микроволновой печи в течение 30 мин. Смесь фильтровали с МеОН (15 мл), фильтрат очищали препаративной ТЬС (силикагель, УФ254, РΕ) с получением целевого соединения (100 мг, 47%) в форме прозрачного масла. ¹Н ЯМР (400 МГц, СЭС1₃) δ ррт 0,95-0,98 (т, 4Н), 1,46-1,99 (т, 1Н), 2,56 (с, 3Н), 6,76 (д, 1Н), 7,59 (д, 1Н).

Промежуточное соединение В4.

Целевое соединение было получено способом, подобным использованному для получения промежуточного соединения В1, путем замены В1.4 на В4,1. ЬСМ8: [М+Н]⁺=260,4.

Промежуточное соединение В5. 2-(((трет-бутилдиметилсилил)окси)метил)-3-(4,4,5,5-тетраметил1,3,2-диоксаборолан-2-ил)пиридин

В5.1 В5.2 _{В53 В5}

3-Бромпиколинальдегид (В5,1).

Смесь 3-бром-2-метилпиридина (5 г, 29 ммоль), 8еО₂ (17,5 мг, 116 ммоль) в диоксане (70 мл) нагревали до 120°С и перемешивали в течение 18 ч. Смесь концентрировали и очищали силикагелем ^Ε:ΕΑ=4:1) с получением целевого соединения (3 г, 55%) в форме твердого вещества белого цвета. ЬСМ8: [М+Н]⁺=188,1.

(3 -Бромпиридин-2-ил)метанол (В5,2).

Смесь В5.1 (1 г, 5,4 ммоль) в МеОН (20 мл) и ТНЕ (10 мл) охлаждали до 0°С, №ВН₄ (0,82 г, 21,6 ммоль) добавляли частями. Смесь перемешивали в течение 4 ч при комнатной температуре. Смесь концентрировали, разбавляли водой (40 мл), экстрагировали ЭСМ (40 мл*3), органический слой промывали солевым раствором, высушивали над №₂БО₄, фильтровали и концентрировали с получением целевого соединения (1 г, 99%) в форме твердого вещества белого цвета. ЬСМ8: [М+Н]⁺=190,0.

3-Бром-2-(((трет-бутилдиметилсилил)окси)метил)пиридин (В5.4).

Смесь В5.2 (1 г, 5,4 ммоль), ОМАР (0,33 г, 1,08 ммоль), ТВ8С1 (0,97 г, 6,48 ммоль) и имидазола (0,48 г, 7 ммоль) в ЭСМ (30 мл) перемешивали в течение 18 ч при комнатной температуре. Смесь разбавляли ЭСМ (50 мл), промывали водой (30 мл) и солевым раствором (30 мл), высушивали над №₂БО₄, фильтровали и концентрировали, остаток очищали на силикагеле (РΕ:ΕΑ=100:0-50:50) с получением целевого соединения (1,1 г, 68%) в форме бесцветного масла. ЬСМ8: [М+Н]⁺=304,0.

Промежуточное соединение В5.

Целевое соединение было получено способом, подобным использованному для получения промежуточного соединения В1, путем замены В1.4 на В5.4. ЬСМ8: [М+Н]⁺=350,1.

Промежуточное соединение В6. 1,3,5-Триметил-4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)1Н-пиразол

В6

Смесь 3,5-диметил-4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)-1Н-пиразол (10 г, 45 ммоль), йодметан (9,6 г, 67,5 ммоль), К₂СО₃ (15,5 г, 112,5 ммоль) в ацетоне (50 мл) перемешивали при 60°С в течение 12 ч. Реакционную смесь фильтровали, промывали МеОН (35 мл), фильтрат концентрировали с получением целевого соединения (8 г, 75%) в форме твердого вещества белого цвета. ЬСМ8: [М+Н]⁺=237,2.

Промежуточное соединение ил)пиридин

В7. 2-(Дифторметил)-3-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-

В5.1 В7.1 В7

- 24 032416

3-Бром-2-(дифторметил)пиридин (В7,1).

К раствору 3-бромпиколинальдегида (В5.1) (3,0 г, 16,1 ммоль) в БСМ (20 мл) добавляли ΌΑ8Τ (5,2 г, 32,2 ммоль) при 0°С. Реакционную смесь перемешивали при 0°С в течение 2 ч в атмосфере Ν₂, затем добавляли раствор ΝαΙ 1СО₃ в ванне со льдом. Смесь экстрагировали БСМ (60 мл), органический слой высушивали и концентрировали. Остаток очищали флэш-хроматографией с получением целевого соединения (2,5 г, 75%) в форме твердого вещества серого цвета, которое использовали на следующей стадии без дополнительной очистки.

Промежуточное соединение В7.

Целевое соединение было получено способом, подобным использованному для получения промежуточного соединения В1, путем замены В1.4 на В7.1. Сырой продукт использовали на следующей стадии без дополнительной очистки.

Промежуточное соединение В8. 2-Циклопропил-4-метил-5-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)пиримидин

^В8·¹ В8.2 В8.3

2-Циклопропил-6-метилпиримидин-4-ол (В8.1).

Смесь циклопропанкарбоксимидамид гидрохлорида (2,0 г, 16,7 ммоль), метил-3-оксобутаноат (1,9 г, 16,7 ммоль) и СН₃ОШ (1,8 г, 33,4 ммоль) в МеОН (200 мл) перемешивали при комнатной температуре в течение 18 ч. Затем смесь разбавляли насыщ. Να₃8()₃ (50 мл), затем концентрировали при пониженном давлении. Остаток растворяли в 50 мл воды, подкисляли до рН 4. После охлаждения до 5°С твердое вещество собирали и высушивали в вакууме с получением целевого соединения (2,0 г, 98%) в форме твердого вещества желтого цвета. Сырой продукт использовали на следующей стадии без дополнительной очистки. ЬСМ8: [М+Н]⁺=151,2.

5-Бром-2-циклопропил-6-метилпиримидин-4-ол (В8.2).

К смеси В8.1 (2,0 г, 13,3 ммоль) и КОН (744 мг, 13,3 ммоль) в Н₂О (15 мл) добавляли Вг₂ (0,7 мл) при 0°С. Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2 ч. Твердое вещество отфильтровывали с получением целевого соединения (1,5 г, 57%) в форме твердого вещества белого цвета. Сырой продукт использовали на следующей стадии без дополнительной очистки. ЬСМ8: [М+Н]⁺=231,0.

5-Бром-4-хлор-2-циклопропил-6-метилпиримидин (В8.4).

К смеси В8.2 (1,5 г, 6,55 ммоль) и БМЕ (1,26 мл, 16,38 ммоль) в толуоле (20 мл) добавляли по каплям раствор РОС1₃ (0,72 мл) в толуоле (5 мл) при 0°С. Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 3 ч, затем вливали №₃СО₃ (1М, 30 мл), экстрагировали ΕΑ (20 мл*3). Объединенную органическую фазу концентрировали с получением целевого соединения (1,0 г, 62%) в форме желтого масла. Сырой продукт использовали на следующей стадии без дополнительной очистки. ЬСМ8: [М+Н]⁺=248,9.

N'-(5-Бром-2-циклопропил-6-метилпиримидин-4-ил)-4-метилбензолсульфоногидразид (В8.4).

Смесь В8.4 (1,0 г, 4,06 ммоль), 4-метилбензолсульфоногидразида (2,6 г, 13,8 ммоль) в СНС1₃ (50 мл) перемешивали при 90°С в течение 16 ч. Твердое вещество отфильтровывали и промывали БСМ (5 мл) с получением целевого соединения (0,60 г, 37,5%) в форме твердого вещества белого цвета. Сырой продукт использовали на следующей стадии без дополнительной очистки. ЬСМ8: [М+Н]⁺=397,0.

5-Бром-2-циклопропил-4-метилпиримидин (В8.5).

Смесь В8.4 (600 мг, 1,51 ммоль) в Να₂ίΌ₃ (8 мл, 4,53 ммоль) перемешивали при 90°С в течение 1 ч. Смесь разбавляли ΕΑ (20 мл). Органическую фазу отделяли и концентрировали с получением целевого соединения (200 мг, 62%) в форме коричневого масла. Сырой продукт использовали на следующей стадии без дополнительной очистки. ЕСМ8: [М+Н]⁺=213,0.

Промежуточное соединение В8.

Целевое соединение было получено способом, подобным использованному для получения промежуточного соединения В1, путем замены В1.4 на В8.5. Сырой продукт использовали на следующей стадии без дополнительной очистки. ЕСМ8: [М+Н]⁺=2 61,2.

Промежуточное соединение В9. (3-(Дифторметил)-1-метил-1Н-пиразол-4-ил)бороновая кислота

- 25 032416

4-Бром-3 -(дифторметил)-1 -метил-1 Н-пиразол (В9.1).

Целевое соединение было получено способом, подобным использованному для получения В7.1, путем замены 3-бромпиколинальдегид (В5.1) на 4-бром-1-метил-1Н-пиразол-3-карбальдегид. ¹Н ЯМР (400 МГц, СЭСС) δ ррт 3,91 (с, 3Н), 6,66 (т, 1Н), 7,43 (с, 1Н). ЬСМЗ: [М+Н]⁺=213,1.

Промежуточное соединение В9.

Целевое соединение было получено способом, подобным использованному для получения промежуточного соединения В2, путем замены 4-бром-1-изопропил-3-метил-1Н-пиразола (В2.1) на В9.1. ЬСМ8: [М+Н]⁺=177,2.

Промежуточное соединение В10. 2-Изопропокси-4-метил-5-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)пиримидин

В10.1 В10

5-Бром-2-изопропокси-4-метилпиримидин (В10.1).

К раствору 5-бром-2-хлор-4-метилпиримидина (3,0 г, 14,5 ммоль) в ТНР (30 мл) добавляли \аН (1,74 г, 44 ммоль), смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 0,5 ч. Затем добавляли пропан-2-ол (2,6 г, 44 ммоль), смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 3 ч. Смесь концентрировали, остаток разбавляли водой (20 мл), экстрагировали ЕА (20*3 мл). Органический слой высушивали и концентрировали, сырой продукт очищали флэш-хроматографией (силикагель; ЕА:РЕ=1:4) с получением целевого соединения (2,8 г, 83%)) в форме твердого вещества серого цвета. ЬСМ8: [М+Н]⁺=231,0; 232,9.

Промежуточное соединение В10. Целевое соединение было получено способом, подобным использованному для получения промежуточного соединения В1, путем замены В1.4 на В10.1. ЬСМ8:[М+Н]⁺=279,4.

Промежуточное соединение В11. 2-(Дифторметокси)-4-метил-5-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2диоксаборолан-2-ил)пиридин

5-Бром-2-(дифторметокси)-4-метилпиридин (В11.1).

К раствору 5-бром-4-метилпиридин-2-ола (8 г, 42,55 ммоль) и 2,2-дифтор-2(фторсульфонил)уксусной кислоты (9,1 г, 51,06 ммоль) в 40 мл СН₃СК добавляли Ка₂80₄ (606 мг, 4,255 ммоль) в одной части. Суспензию перемешивали при комнатной температуре в течение ночи, затем концентрировали под вакуумом, остаток очищали на силикагеле (РЕ/ЕЮАе=0-9%) с получением целевого соединения (500 мг, 37%) в форме желтого масла. ¹Н ЯМР (500 МГц, ЭМ80-б₆) δ 2,49 (с, 3Н), 7,19 (с, 1Н), 7,51-7,80 (т, 1Н), 8,49 (с, 1Н). ЬСМ8:[М+Н]⁺=239,9.

Промежуточное соединение В11.

Целевое соединение было получено способом, подобным использованному для получения промежуточного соединения В1, путем замены В1.4 на В11.1. ЬСМ8:[М+Н]⁺=286,2.

Промежуточное соединение В12.

1-(5-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)пиридин-3-ил)пирролидин-2-он

В12.1 В12

1-(5-Бромпиридин-3-ил)пирролидин-2-он (В12.1).

Смесь 3,5-дибромпиридина (500 мг, 2,1 ммоль), пирролидин-2-она (170 мг, 2,0 ммоль), К₂С0₃ (1,04 г, 7,56 ммоль), Си1 (4 мг, 0,021 ммоль), К1,К1,К2,К2-тетраметилэтан-1,2-диамина (3 мг, 0,021 ммоль) и диоксана (10 мл) перемешивали при 110°С в течение 12 ч. К смеси добавляли 30 мл Н₂0 и экстрагировали этилацетатом (20 мл*3). Объединенные органические слои промывали водой (25 мл*3) и солевым раствором (20 мл*3), высушивали над Ка₂80₄, концентрировали и очищали флэш-хроматографией (си

- 26 032416 ликагель, 40 г, УФ254, РΕ/ΕΑ=от 100/1 до 2/1) с получением целевого соединения (240 мг, 47%) в форме твердого вещества серого цвета. ЬСМ8: [М+Н]⁺=243,1.

Промежуточное соединение В12.

Целевое соединение было получено способом, подобным использованному для получения промежуточного соединения В1, путем замены В1.4 на В12.1. ЬСМ8: [М+Н]⁺=206,2.

Промежуточное соединение В13.

3-(3-(Метилсульфонил)пропокси)-5-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)пиридин

В13.1 В13.2 В13

3-Бром-5-(3-бромпропокси)пиридин (В13.1).

Смесь 5-бромпиридин-3-ола (500 мг, 2,87 ммоль), 1,3-дибромпропана (870 мг, 4,31 ммоль), ΝαΙΙ (230 мг, 5,74 ммоль) и ЭМР (10 мл) перемешивали при 0°С в течение 12 ч. К смеси добавляли воду (10 мл), экстрагировали ΕΑ (10 мл*3), экстракты промывали водой (25 мл*3) и солевым раствором (20 мл*3), высушивали над №₂8О₄, концентрировали и очищали флэш-хроматографией (силикагель, 40 г, РΕ/ΕΑ=от 100/1 до 2/1) с получением целевого соединения (300 мг, 36%) в форме твердого вещества серого цвета. ЬСМ8: [М+Н]⁺=296,0.

3-Бром-5-(3-(метилсульфонил)пропокси)пиридин (В 13,2).

Смесь В13.1 (300 мг, 1,02 ммоль), №О8ОСН₃ (156 мг, 1,53 ммоль) и ЭМ8О (2 мл) перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. К смеси добавляли 10 мл воды, экстрагировали этилацетатом (10 мл*3), органические слои промывали водой (25 мл*3) и солевым раствором (20 мл*3), высушивали над №₂8О₄, концентрировали и очищали флэш-хроматографией (силикагель, 40 г, УФ254, РΕ/ΕΑ=от 100/1 до 2/1) с получением целевого соединения (120 мг, 40%) в форме твердого вещества серого цвета. ЬСМ8: [М+Н]⁺=294,0.

Промежуточное соединение В13.

Целевое соединение было получено способом, подобным использованному для получения промежуточного соединения В1, путем замены В1.4 на В13.2. Сырой продукт использовали на следующей стадии без дополнительной очистки. ЬСМ8: [М+Н]⁺=260,1.

Промежуточное соединение В14. 3-(5-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)пиридин-2ил)оксазолидин-2-он

В14.1 В14

3-(5-Бромпиридин-2-ил)оксазолидин-2-он (В14.1).

Смесь 2,5-дибромпиридина (1,0 г, 4,21 ммоль), пирролидин-2-она (1,1 г, 12,7 ммоль), К₂СО₃ (1,16 г, 8,42 ммоль), Си1 (40 мг, 0,21 ммоль), №,№,Ю,№-тетраметилэтан-1,2-диамина (50 мг, 0,42 ммоль) и диоксана (10 мл) перемешивали при 110°С в течение 12 ч. К смеси добавляли воду (30 мл), экстрагировали ΕΑ (20 мл*3), экстракты промывали водой (25 мл*3) и солевым раствором (20 мл*3), высушивали над №₂8О₄, концентрировали и очищали флэш-хроматографией (силикагель, 40 г, УФ254, РΕ/ΕΑ=от 100/1 до 2/1) с получением целевого соединения (380 мг, 37%) в форме твердого вещества серого цвета. ЬСМ8: [М+Н]⁺=244,9.

Промежуточное соединение В14.

Целевое соединение было получено способом, подобным использованному для получения промежуточного соединения В1, путем замены В1.4 на В14.1. ЬСМ8: [М+Н]⁺=291,0.

Промежуточное соединение В15. 3-(2-(Метилсульфонил)этокси)-5-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2диоксаборолан-2-ил)пиридин

В15.1 В15.2 В15

3-Бром-5-(2-бромэтокси)пиридин (В15.1).

Смесь 5-бромпиридин-3-ола (500 мг, 2,87 ммоль), 1,2-дибромэтана (810 мг, 4,31 ммоль), К₂СО₃ (792 мг, 5,74 ммоль) и ЭМР (10 мл) перемешивали при комнатной температуре в течение 12 ч. Смесь разбавляли 10 мл воды, экстрагировали ΕΑ (10 мл*3), органические слои промывали водой (25 мл*3) и солевым раствором (20 мл*3), высушивали над Να₂8Ο|, концентрировали и очищали флэш-хроматографией (силикагель, 40 г, РΕ/ΕΑ=от 100/1 до 2/1) с получением целевого соединения (200 мг, 20%) в форме твердого вещества серого цвета. ЬСМ8: [М+Н]⁺=279,9.

- 27 032416

3-Бром-5-(2-(метилсульфонил)этокси)пиридин (В 15.2).

Смесь В15.1 (200 мг, 0,71 ммоль), №О8ОСН₃ (126 мг, 1,07 ммоль) и ΌΜ8Ο (2 мл) перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. К смеси добавляли воду (10 мл), экстрагировали ΕΑ (10 мл*3), экстракты промывали водой (25 мл*3) и солевым раствором (20 мл*3), высушивали над Να₂8Ο₄, концентрировали и очищали флэш-хроматографией (силикагель, 40 г, РΕ/ΕΑ=от 100/1 до 2/1) с получением целевого соединения (150 мг, 61%) в форме твердого вещества серого цвета. ЬСМ8: [М+Н]⁺=280,0.

Промежуточное соединение В15.

Целевое соединение было получено способом, подобным использованному для получения промежуточного соединения В1, путем замены В1.4 на В15.2. ЬСМ8: [М+Н]⁺=328,2.

Промежуточное соединение В16. 6-(2-Оксопиперазин-1-ил)пиридин-3-илбороновая кислота

В16.2 В16 трет-бутил-4-(5-бромпиридин-2-ил)-3-оксопиперазин-1-карбоксилат (В16.1).

Смесь 2,5-дибромпиридина (1,0 г, 4,21 ммоль), пирролидин-2-она (2,54 г, 12,7 ммоль), К₂СО₃ (1,16 г, 8,42 ммоль), Си1 (40 мг, 0,21 ммоль), ЮХ1Х2Х2-тетра\1етил)та11-1,2-диа\1ина (92 мг, 0,63 ммоль) и диоксана (10 мл) перемешивали при 110°С в течение 12 ч. К смеси добавляли воду (30 мл), экстрагировали ΕΑ (20 мл*3), органические слои промывали водой (25 мл*3) и солевым раствором (20 мл*3), высушивали над Να₂8(.)₄, концентрировали и очищали флэш-хроматографией (силикагель, 40 г, РΕ/ΕΑ=от 100/1 до 2/1) с получением целевого соединения (750 мг, 50%) в форме твердого вещества серого цвета. ЬСМ8: [М+Н]⁺=356,1.

трет-бутил-3-оксо-4-(5-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)пиридин-2-ил)пиперазин-1карбоксилат (В16.2).

Целевое соединение было получено способом, подобным использованному для получения промежуточного соединения В1, путем замены В1.4 на В16.1. Сырой продукт использовали на следующей стадии без дополнительной очистки. ЬСМ8: [М+Н]⁺=404,0.

Промежуточное соединение В16.

Смесь В16.2 (100 мг, 0,31 ммоль) в смеси НС1/диоксан (0,6 мл) перемешивали при комнатной температуре в течение 2 ч. К смеси добавляли воду (30 мл), экстрагировали ΕΑ (20 мл*3), экстракты промывали водой (25 мл*3) и солевым раствором (20 мл*3), высушивали над Να₂8(.)₄, концентрировали и очищали препаративной ВЭЖХ с получением целевого соединения (50 мг, 40%) в форме твердого вещества серого цвета. ЬСМ8: [М+Н]⁺=222,2.

Промежуточное соединение В17. Х-4-(2-Гидроксиэтил)(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2ил)бензолсульфонамид

В17.1 В17

4-Бром-Х-(2-гидроксиэтил)бензолсульфонамид (В17.1).

К раствору 4-бромбензол-1-сульфонил хлорида (2,0 г, 7,9 ммоль) в 1)СМ (30 мл) добавляли 2аминоэтанол (4,8 г, 79 ммоль) и ΌΙΡΕΑ (2,0 г, 15,8 ммоль) при 0°С, затем реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Осадок собирали фильтрацией, промывали ΕΐΟН (10 мл х2), высушивали в вакууме, получая целевое соединение (1,8 г, выход 90%) в форме твердого вещества белого цвета. ЬСМ8: [М+Н]⁺=281,9.

Промежуточное соединение В17.

Целевое соединение было получено способом, подобным использованному для получения промежуточного соединения В1, путем замены В1.4 на В17.1. ЬСМ8: [М+Н]⁺=328,0.

Промежуточное соединение В18. 6-(2-Метилпирролидин-1-ил)пиридин-3-илбороновая кислота

5-Бром-2-(2-метилпирролидин-1-ил)пиридин (В18.1).

К раствору 5-бром-2-фторпиридина (5,71 ммоль, 1 г) в Н₂О (3 мл) добавляли 2-метилпирролидин

- 28 032416 гидрохлорид (8,57 ммоль, 0,73 г) и К₂СО₃ (11,43 ммоль, 1,58 г), и смесь перемешивали при 115°С в течение 3 ч. Смесь концентрировали и очищали флэш-хроматографией (обратная фаза, С-18, 10 ммоль ИН₄НСО₃:СН₃ОН=0-80%, УФ254 и УФ214) с получением целевого соединения (900 мг, 65%) в форме желтого масла. ЬСМ8: [М+Н]⁺=241,1.

Промежуточное соединение В18.

К раствору В18.1 (0,622 ммоль, 150 мг), бис-(пинаколято)диборона (158 мг, 0,622 ммоль) и КОАс (1,24 ммоль, 121 мг) в диоксане (6 мл) добавляли Р0(йрр1}С1₂ (0,062 ммоль, 45,5 мг). Реакционную смесь нагревали при 90°С в течение 2 ч в атмосфере Ν₂. После охлаждения до комнатной температуры смесь фильтровали, и фильтрат использовали на следующей стадии без дополнительной очистки. ЬСМ8: [М+Н]⁺=207,2.

Промежуточное соединение В19. (4-Метил-5-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2ил)пиридин-2-ил)(пирролидин-1 -ил)метанон

В19.1 В19.2

5-Бром-4-метилпиколиноил хлорид (В19.1).

Смесь 5-бром-4-метилпиколиновой кислоты (5,6 ммоль, 1,2 г) и 10 мл тионилхлорида перемешивали при 90°С в течение 2 ч. После охлаждения до комнатной температуры смесь концентрировали с получением целевого соединения (1 г, 77%) в форме твердого вещества желтого цвета. ЬСМ8: [М+Н]⁺=236,1.

(5-Бром-4-метилпиридин-2-ил) (пирролидин-1-ил)метанон (В19.2).

К раствору пирролидина (3,21 ммоль, 228 мг) в 10 мл ЭСМ при 0°С добавляли Э1РЕА (6,42 ммоль, 829 мг). После перемешивания при 0°С в течение 10 мин к смеси частями добавляли В19.1 (2,14 ммоль, 500 мг), перемешивали при 0°С в течение 20 мин, затем давали нагреться до комнатной температуры и перемешивали в течение еще 2 ч, концентрировали и очищали флэш-хроматографией (силикагель, РЕ:ЕА=0-40%, УФ254 и УФ280 нм) с получением целевого соединения (560 мг, 97%) в форме твердого вещества желтого цвета. ЬСМ8: [М+Н]⁺=269,1.

Промежуточное соединение В19.

Целевое соединение было получено способом, подобным использованному для получения промежуточного соединения В1, путем замены В1.4 на В19.2. ЬСМ8:[М+Н]⁺=317, 4.

Промежуточное соединение В20. 4-Триметил-5-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2ил)пиколинамид

5-Бром-И,И,4-триметилпиколинамид (В20.1).

К раствору диметиламингидрохлорида (3,21 ммоль, 262 мг) в 10 мл ЭСМ при 0°С добавляли Э1РЕА (6,424 ммоль, 829 мг). Смесь перемешивали при 0°С в течение 10 мин, добавляли частями В19.1 (2,141 ммоль, 500 мг). Смесь перемешивали при 0°С в течение 20 мин, затем нагревали до комнатной температуры в течение 2 ч, концентрировали и очищали флэш-хроматографией (силикагель, РЕ:ЕА=0-50%, УФ254 и УФ280 нм) с получением целевого соединения (560 мг, 97%) в форме твердого вещества желтого цвета. 1СМ8:|М· IΙ|'2·Ι3,|.

Промежуточное соединение В20.

Целевое соединение было получено способом, подобным использованному для получения промежуточного соединения В1, путем замены В1.4 на В20.1. ЬСМ8: [М+Н]⁺=291,2.

Промежуточное соединение В21. 2-(3,5-Диметил-4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)1 Н-пиразол-1 -ил) этанол

-(2-(трет -бутилдиметилсилил)окси)этил)-3,5-диметил-4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-

2-ил)-1Н-пиразол (В21.1).

К раствору 3,5-диметил-4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)-1Н-пиразола (300 мг, 1,35 ммоль) в СН₃СИ (5 мл) добавляли С§₂СО₃ (800 мг, 2,702 ммоль) и (2-бромэтокси) (трет

- 29 032416 бутил)диметилсилан (50 мг, 1,892 ммоль). Смесь перемешивали при 90°С в течение ночи, концентрировали и очищали флэш-хроматографией (силикагель, РЕ:ЕА=0-15%, УФ254 и УФ280) с получением целевого соединения (300 мг, 77%) в форме желтого масла. ЬСМ8: [М+Н]⁺=381, 7.

Промежуточное соединение В21.

К раствору В21.1 (300 мг, 0,79 ммоль) в ТНР (6 мл) добавляли ТВАР (412 мг, 1,58 ммоль). Смесь перемешивали при 30°С в течение 3 ч, концентрировали при пониженном давлении с получением целевого соединения (100 мг, 48%) в форме желтого масла. ЬСМ8: [М+Н]⁺=267.

Промежуточное соединение В22. 1-(2-Метоксиэтил)-3,5-диметил-4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2диоксаборолан-2-ил)-1Н-пиразол

К раствору 3,5-диметил-4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)-1Н-пиразола (0,68 ммоль, 150 мг) в ΟΗ₃ΟΝ (5 мл) добавляли 1-бром-2-метоксиэтан (0,95 ммоль, 130,5 мг). Смесь перемешивали при 90°С в течение 6 ч, концентрировали при пониженном давлении, очищали флэш-хроматографией (силикагель, РЕ:ЕА=0-20%, УФ254 и УФ280 нм) с получением целевого соединения (100 мг, 52%) в форме твердого вещества желтого цвета. ЬСМ8:[М+Н]⁺=281,5.

Промежуточное соединение В23. 3-Метил-2-(метилсульфонил)-5-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2диоксаборолан-2-ил)пиридин

В23.1 В23.2 В23

5-Бром-3-метил-2-(метилтио)пиридин (В23.1).

Смесь 5-бром-2-фтор-3-метилпиридина (1 г, 5,26 ммоль), СН₃8№ (479 мг, 6,84 ммоль) в БМР (10 мл) перемешивали в течение 3,5 ч при 0°С в атмосфере Ν₂. Смесь разбавляли 50 мл воды, экстрагировали этилацетатом (50 мл*3). Объединенные органические слои последовательно промывали 50 мл воды и солевым раствором (50 мл), высушивали над Ж₂8О₄, концентрировали с получением целевого соединения (1,1 г, 95%) в форме твердого вещества белого цвета. ЬСМ8: [М+Н]⁺=218.

-Бром-3 -метил-2-(метилсульфонил)пиридин (В23.2).

К смеси В23.1 (1,1 г, 5 ммоль) в БСМ (11 мл) добавляли т-СРВА (2,58 г, 15 ммоль) при 0°С. Смесь перемешивали в течение ночи при комнатной температуре, затем гасили водным раствором 2 моль/л ШО11 (50 мл), экстрагировали этилацетатом (50 мл*2). Объединенные органические слои промывали последовательно 50 мл Н₂О и солевым раствором (50 мл), высушивали над концентрировали с получением целевого соединения (1,2 г, 96%) в форме твердого вещества белого цвета. ЬСМ8: [М+Н]⁺=249,9.

Промежуточное соединение В23.

Целевое соединение было получено способом, подобным использованному для получения промежуточного соединения В1, путем замены В1.4 на В23.2. ЬСМ8: [М+Н]⁺=216,1 (тз⁺ соответствующей бороновой кислоты).

Промежуточное соединение В24. (5-Метил-6-морфолинопиридин-3-ил)бороновая кислота

В24.1 В24.2 В24

4-(5-бром-3-Метилпиридин-2-ил)морфолин (В24.1).

Смесь 5-бром-2-фтор-3-метилпиридина (2,5 г, 13,2 ммоль), морфолина (3,4 г, 3 9,6 ммоль), К₂СО₃(5,5 г, 39,6 ммоль) в 40 мл БМ8О нагревали до 120°С и перемешивали в течение 16 ч. Смесь охлаждали до комнатной температуры. Добавляли 200 мл воды, экстрагировали этилацетатом (150 мл*3). Объединенные органические слои промывали 150 мл воды и солевым раствором (150 мл), высушивали над Ж₂8О₄, концентрировали с получением целевого соединения (1,8 г, 53%) в форме твердого вещества белого цвета. ЬСМ8: [М+Н]⁺=257,0.

Промежуточное соединение В24.

Целевое соединение было получено способом, подобным использованному для получения промежуточного соединения В18, путем замены В18.1 на В24.1. ЬСМ8: [М+Н]⁺=223,4.

Промежуточное соединение В25. 2-(5-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)пиридин-2- 30 032416 ил)пропан-2-ол

2-(5-Бромпиридин-2-ил)пропан-2-ол (В25.1).

К смеси 1-(5-бромпиридин-2-ил)этанона (400 мг, 2 ммоль) в 8 мл ТНЕ добавляли 6 мл СН₃МдВг (1 моль/л) при -15°С в атмосфере Ν₂. Смесь перемешивали в течение 5 ч при 25°С, гасили насыщ. Ν^Ο (30 мл) и перемешивали в течение 1 ч, экстрагировали этилацетатом (50 млх2). Объединенные органические слои промывали 50 мл воды и 50 мл солевого раствора, высушивали над №₂8О₄, концентрировали. Остаток очищали на силикагеле (РВ/ВА=10:1) с получением целевого соединения (180 мг, 42%) в форме бесцветного масла. Н-ЯМР (400 МГц, СНСР) δ ррт 1,54 (с, 6Н), 7,41 (дд, 1Н), 7,82 (дд, 1Н), 8,58 (д, 1Н).

Промежуточное соединение В25.

Целевое соединение было получено способом, подобным использованному для получения промежуточного соединения В1, путем замены В1.4 на В25.1. ЬСМ8:[М+Н]⁺=264,2.

Промежуточное соединение В26. 4-Метил-2-(метилсульфонил)-5-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2диоксаборолан-2-ил)пиридин

Целевое соединение было получено способом, подобным использованному для получения промежуточного соединения В23, путем замены 5-бром-2-фтор-3-метилпиридина 5-бром-2-фтор-4метилпиридином. ЬСМ8: [М+Н]⁺=298,1.

Промежуточное соединение В27. 2-Метил-6-(метилсульфонил)-3-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2диоксаборолан-2-ил)пиридин

ДА ΆΑ· Α^Ν Α^Ν

В27.1 В27 2 Промежуточное ' соединение В27

Целевое соединение было получено способом, подобным использованному для получения промезамены 5-бром-2-фтор-3-метилпиридина 3-бром-6-фтор-2жуточного соединения В23, путем метилпиридином. ЬСМ8: [М+Н]⁺=298,1.

Промежуточное соединение В28. ил)пиперазин-2-он

4-(5-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)пиридин-2-

4-(5-Бромпиридин-2-ил)пиперазин-2-он (В28.1).

Смесь 5-бром-2-фторпиридина (1 г, 5,68 ммоль), пиперазин-2-она (1,7 г, 17 ммоль), К₂СО₃ (2,35 г, 17 ммоль) в 20 мл ЭМ8О нагревали при 120°С и перемешивали в течение 16 ч. Смесь охлаждали до комнатной температуры, добавляли 80 мл воды, экстрагировали этилацетатом (60 млх3), объединенный органический слой промывали 100 мл воды и 100 мл солевого раствора, высушивали над №₂8О₄, концентрировали, остаток очищали на силикагеле (ЭСМ/МеОН=10:1) с получением целевого соединения (250 мг, 17%) в форме твердого вещества белого цвета. ЬСМ8: [М+Н]⁺=255,9.

Промежуточное соединение В28.

Целевое соединение было получено способом, подобным использованному для получения промежуточного соединения В1, путем замены В1.4 на В28.1. ЬСМ8: [М+Н]⁺=304,4.

Промежуточное соединение В29. 4,4,5,5-Тетраметил-2-(2-метил-4-(метилсульфонил)фенил)-1,3,2диоксаборолан

- 31 032416

Метил (м-толил)сульфан (В29.1).

К смеси 3-метилбензолтиола (2 г, 16 ммоль) в 20 мл ЭМЕ добавляли \а11 (0,96 г, 24 ммоль) при 0°С. Смесь перемешивали в течение 30 мин при 25°С. После охлаждения до 0°С добавляли по каплям СН₃1 (22,7 г, 160 ммоль). Смесь перемешивали в течение 2 ч при комнатной температуре, разбавляли 100 мл воды, экстрагировали этилацетатом (60 мл*3). Объединенные органические слои промывали солевым раствором (50 мл*1), высушивали над №₂8О₄, концентрировали. Остаток очищали силикагелем (элюируя РЕ/ЕА=100:0) с получением целевого соединения (1,3 г, 59%) в форме бесцветного масла. Сырой продукт использовали на следующей стадии без дополнительной очистки.

(4-Бром-3-метилфенил) (метил) сульфан (В29.2).

Смесь В29.1 (1,3 г, 9,4 ммоль) в 30 мл АсОН охлаждали до 0°С, добавляли по каплям Вг₂ (1,5 г, 9,42 ммоль), и смесь перемешивали в течение 3 ч при 25°С. Смесь концентрировали и очищали на силикагеле (элюируя РЕ) с получением целевого соединения (1,7 г, 85%) в форме бесцветного масла. Сырой продукт использовали на следующей стадии без дополнительной очистки.

-Бром-2-метил-4-(метилсульфонил)бензол (В29.4).

К смеси В29.2 (1,7 г, 7,83 ммоль) в 20 мл ЭСМ добавляли т-СРВА (4,04 г, 23,5 ммоль) при 0°С. Смесь перемешивали в течение 16 ч при 25°С, гасили 40 мл воды, затем экстрагировали ЭСМ (50 мл*2), объединенные органические слои промывали солевым раствором (50 мл), высушивали над №₂8О₄, концентрировали. Остаток очищали на силикагеле (элюируя РЕ/ЕА=7:3) с получением целевого соединения (1,3 г, 66%) в форме твердого вещества белого цвета. ¹Н ЯМР (400 МГц, СЭС1₃) δ ррт 2,50 (с, 3Н), 3,05 (с, 3Н), 7,62 (дд, 2,3 Гц, 1Н), 7,74 (д, 1Н), 7,80 (д, 1Н). БСМ8: [М+Н]⁺=249,1.

Промежуточное соединение В29.

Целевое соединение было получено способом, подобным использованному для получения промежуточного соединения В1, путем замены В1.4 на В29.4. Сырой продукт использовали на следующей стадии без дополнительной очистки. БСМ8: [М+Н]⁺=314,0.

Промежуточное соединение В30. (6-(3-(Диметиламино)-3-оксопропил)пиридин-3-ил)бороновая кислота

(Е)-этил 3-(5-бромпиридин-2-ил)акрилат (В30.1).

Смесь 5-бромпиколинальдегида (0,93 г, 5 ммоль), этил-2-бромацетата (1,25 г, 7,5 ммоль), №НСО₃(1,26 г, 15 ммоль), РР11₃ (1,83 г, 7 ммоль), воды (10 мл) в 5 мл этилацетата перемешивали в течение 16 ч при 25°С в атмосфере Ν₂. Смесь разбавляли водой (30 мл), экстрагировали этилацетатом (40 мл*2), объединенные органические слои промывали водой (40 мл) и солевым раствором (40 мл), высушивали над №₂8О₄, концентрировали. Остаток очищали на силикагеле (РЕ/ЕА=6:1) с получением целевого соединения (1,1 г, 85%) в форме твердого вещества белого цвета. БСМ8: [М+Н]⁺=256,0.

Этил-3 -(5 -бромпиридин-2 -ил)пропано ат (В30.2).

Смесь В30.1 (1 г, 3,9 ммоль), СиС1 (406 мг, 4,1 ммоль) в 20 мл МеОН охлаждали до 0°С, добавляли частями №ВН₄ (1,18 г, 31,2 ммоль), смесь перемешивали в течение 5 ч при 0°С в атмосфере Ν₂. Смесь фильтровали, концентрировали досуха. Остаток очищали на силикагеле (РЕ/ЕА=от 0 до 20%) с получением целевого соединения (600 мг, 60%) в форме бесцветного масла. БСМ8: [М+Н]⁺=260,0.

3-(5-Бромпиридин-2-ил)пропановая кислота (В30.4).

Смесь этила В30.2 (600 мг, 2,32 ммоль), №ОН (928 мг, 23,2 ммоль) в смешанном растворе ТНЕ (14 мл), воды (7 мл) и МеОН (7 мл) перемешивали в течение 2 ч при 40°С. Смесь подкисляли до рН 2-3 с использованием 1н. НС1, затем концентрировали. Остаток разбавляли водой (30 мл), экстрагировали ЭСМ/МеОН (10/1) (40 мл*4), высушивали над №₂8О₄, концентрировали с получением целевого соединения (375 мг, 70%) в форме твердого вещества белого цвета. БСМ8: [М+Н]⁺=232,0.

3-(5 -Бромпиридин-2 -ил) -Ν,Ν-диметилпропанамид (В30.4).

Смесь В30.4 (400 мг, 1,74 ммоль), диметиламин гидрохлорида (570 мг, 6,96 ммоль), НАТИ (992 мг, 2,61 ммоль), ЭГЕА (1,79 г, 13,92 ммоль) и ЭСМ (20 мл) перемешивали в течение 5 ч при 25°С в атмосфере Ν₂. Смесь разбавляли водой (30 мл), экстрагировали ЕА (30 мл*3), объединенные органические фракции промывали водой (40 мл) и солевым раствором (40 мл), высушивали над №₂8О₄, концентрировали. Остаток очищали препаративной ВЭЖХ с получением целевого соединения (260 мг, 58%) в форме твердого вещества белого цвета. БСМ8: [М+Н]⁺=259,0.

Промежуточное соединение В30.

Целевое соединение было получено способом, подобным использованному для получения проме

- 32 032416 жуточного соединения Β18, путем замены Β18.1 на Β30.4. Сырой продукт использовали на следующей стадии без дополнительной очистки. ЬСМ8: [М+Н]⁺=305,4 для пинаколового эфира бороновой кислоты; 223,1 для бороновой кислоты.

Промежуточное соединение Β31. 2,6-Диметил-4-(5-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2ил)пиридин-2-ил)морфолин

4- (5-Бромпиридин-2-ил)-2,6-диметилморфолин (Β31.1).

5- Бром-2-фторпиридин (3,0 г, 20 ммоль) добавляли к раствору 2,6-диметилморфолина (6,9 г, 60 ммоль) и К₂СО₃ (8,3 г, 60 ммоль) в 10 мл ЭМ8О. Реакционную смесь нагревали при 130°С в течение 16 ч. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры и добавляли 100 мл Н₂О с последующей экстракцией ΕΚΑο (2x100 мл). Органические слои промывали последовательно солевым раствором (100 мл), высушивали над Να₂8()₄ и концентрировали при пониженном давлении с получением целевого соединения (4,38 г, 81%) в форме твердого вещества желтого цвета. ЬСМ8: [М+Н]⁺=273,0.

Промежуточное соединение Β31.

Целевое соединение было получено способом, подобным использованному для получения промежуточного соединения Β1, путем замены Β1.4 на В31.1. ЬСМ8: [М+Н]⁺=319,0.

Промежуточное соединение Β32. 4,4,5,5-Тетраметил-2-(4-(2-(метилсульфонил)этокси)фенил)-1,3,2диоксаборолан

В32

В32.3

-Бром-4-(2-бромэтокси)бензол (Β32.1).

Смесь 4-бромфенола (4,3 г, 25 ммоль), 4-бромфенола (12,7 г, 67,5 ммоль), Να()Ι I (1,6 г, 40 ммоль) в Н₂О (20 мл) нагревали с обратным холодильником в течение 11 ч. Добавляли ЭСМ (50 мл). Органическую фазу отделяли и концентрировали с получением целевого соединения (4,2 г, 60%). Сырой продукт использовали на следующей стадии без дополнительной очистки.

(2-(4-Бромфенокси)этил)(метил)сульфан (Β32.2).

Смесь Β32.1 (4,3 г, 25 ммоль), СН₃8№ (6,12 г, 45 ммоль) в ОМЕ (50 мл) нагревали при 90°С в течение 18 ч. Добавляли ЭСМ (50 мл) и воду (100 мл). Органическую фазу отделяли и концентрировали с получением целевого соединения (2,9 г, 80%). Сырой продукт использовали на следующей стадии без дополнительной очистки.

-Бром-4-(2-(метилсульфонил)этокси)бензол (Β32.4).

Смесь Β32.2 (2,9 г, 12 ммоль), ητ-ΟΡΙΙΑ (7,28 г, 36 ммоль) в ЭСМ (50 мл) перемешивали при комнатной температуре в течение 18 ч. Добавляли ЭСМ (50 мл) и воду (100 мл). Органическую фазу отделяли и концентрировали. Остаток очищали хроматографией на силикагеле, элюируя смесью ΡΕ/ΕΐОΑс=1/1, с получением целевого соединения (2,7 г, 80%) в форме твердого вещества бледно-желтого цвета. Сырой продукт использовали на следующей стадии без дополнительной очистки.

Промежуточное соединение Β32.

Целевое соединение было получено способом, подобным использованному для получения промежуточного соединения Β1, путем замены Β1.4 на Β32.4. ЬСМ8: [М+Н]⁺=327,2.

Промежуточное соединение Β33. 2-(2-(3,3-Дифторпирролидин-1-ил)этил)-5-(4,4,5,5-тетраметил1,3,2-диоксаборолан-2-ил)пиридин

В33.1

В33.2 взз

5-Бром-2-винилпиридин (Β33.1).

Ρά(ΡΡΕ₃)₄ (500 мг, 0,4 ммоль) добавляли к перемешиваемой суспензии 2,5-дибромпиридина (5 г, 21

- 33 032416 ммоль) и 4,4,5,5-тетраметил-2-винил-1,3,2-диоксаборолана (3,6 г, 23 ммоль) в смеси 1,4-диоксана (40 мл) и насыщенного раствора карбоната натрия (12 мл). Смесь перемешивали при 100°С в течение 16 ч в закрытой пробирке в атмосфере азота. Смесь разбавляли дихлорметаном (200 мл) и промывали водой (100 мл). Органический слой отделяли, высушивали над Ыа₂8О₄, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. Сырой продукт очищали флэш-хроматографией (колонка силикагеля, дихлорметан в гептане от 20/80 до 80/20) с получением целевого соединения (2,9 г, 77%). Сырой продукт использовали на следующей стадии без дополнительной очистки. ЬСМ8: [М+Н]⁺=186,0.

5-Бром-2-(2-(3,3-дифторпирролидин-1-ил)этил)пиридин (В33.2).

В33.1 (500 мг, 2,72 ммоль) добавляли к раствору 3,3-дифторпирролидина (930 мг, 8,16 ммоль) в уксусной кислоте (3 мл), и смесь перемешивали при 100°С в течение 18 ч. Добавляли насыщенный водный раствор бикарбоната натрия, и смесь экстрагировали этилацетатом (50 мл). Органический слой высушивали над безводным сульфатом натрия, концентрировали, и остаток затем очищали колоночной хроматографией на силикагеле (гексан: этилацетат=10:1, хлороформ: метанол=10:1) с получением целевого соединения (500 мг, 68%). Сырой продукт использовали на следующей стадии без дополнительной очистки. ЬСМ8: [М+Н]⁺=293,0.

Промежуточное соединение В33.

Целевое соединение было получено способом, подобным использованному для получения промежуточного соединения В1, путем замены В1.4 на В33.2. ЬСМ8: [МН]⁺=257,2 (МН⁺ бороновой кислоты).

Промежуточное соединение В34. (6-(2-(Диметиламино)этил)пиридин-3-ил) бороновая кислота

В33.1 В34.1 ^В34

2-(5-Бромпиридин-2-ил)-Ы,Ы-диметилэтанамин (В34.1).

Раствор 2,0М диметиламина (27 мл, 54 ммоль) в ТНР добавляли к раствору 5-бром-2винилпиридина (1,0 г, 5,4 ммоль) в уксусной кислоте (7 мл). Смесь перемешивали при 80°С в течение ночи и при 90°С в течение двух дней, затем гасили насыщенным водным раствором бикарбоната натрия, экстрагировали этилацетатом, высушивали над безводным сульфатом натрия, концентрировали, и остаток затем очищали колоночной хроматографией на силикагеле (гексан:этилацетат=10:1, хлороформ:метанол=10:1), получая целевое соединение (900 мг, 60%). Сырой продукт использовали на следующей стадии без дополнительной очистки. ЬСМ8: [М+Н]⁺=231,1.

Промежуточное соединение В34.

Целевое соединение было получено способом, подобным использованному для получения промежуточного соединения В18, путем замены В18.1 на В34.1. ЬСМ8: [М+Н]⁺=195,2.

Промежуточное соединение В35. 2-(Метоксиметил)-3-метил-5-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2диоксаборолан-2-ил)пиридин

Метил-5-бром-3-метилпиколинат (В35.1).

К раствору 5-бром-3-метилпиколиновой кислоты (500 мг, 2,31 ммоль) в МсОН (10 мл) добавляли БОС1₂ (275 мг, 23,1 ммоль) при комнатной температуре. Затем реакционную смесь перемешивали при 90°С в течение 4 ч. Растворитель удаляли с получением целевого соединения (500 мг, 94%) в форме твердого вещества грязно-белого цвета. Сырой продукт использовали на следующей стадии без дополнительной очистки. ЬСМ8: [М+Н]⁺=232,0.

(5 -Бром-3 -метилпиридин-2-ил)метанол (В35.2).

К раствору В35.1 (500 мг, 2,17 ммоль) в МсОН (15 мл) добавляли ЫаВН₄ (826 мг, 21,7 ммоль) при комнатной температуре. Затем реакционную смесь перемешивали при 90°С в течение 2 ч. Растворитель удаляли. Остаток растворяли в ЕЮАс (20 мл) и промывали водой (15 мл). Органическую фазу концентрировали с получением целевого соединения (300 мг, 68%) в форме бледно-желтого масла. Сырой продукт использовали на следующей стадии без дополнительной очистки. ЬСМ8: [М+Н]⁺=204,2.

5-Бром-2-(метоксиметил)-3-метилпиридин (В35.4).

Метилйодид (254 мг, 1,79 ммоль) добавляли к перемешиваемой суспензии В35.2 (300 мг, 1,49 ммоль) и ЫаН (89 мг, 2,23 ммоль) в ТНР (8 мл). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1 ч. Добавляли БСМ (20 мл) и воду (15 мл). Органическую фазу отделяли и концентрировали. Остаток очищали препаративной ТРС (РЕ/ЕЮАе=2/1) с получением целевого соединения (310 мг, 96%) в форме твердого вещества. Сырой продукт использовали на следующей стадии без дополнительной очистки. ЬСМ8: [М+Н]⁺=218,1.

Промежуточное соединение В35.

- 34 032416

Целевое соединение было получено способом, подобным использованному для получения промежуточного соединения В1, путем замены В1.4 на В35.4. ЬСМ8: [М+Н]⁺=264,0.

Промежуточное соединение В36. 4-(2-(5-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)пиридин-2ил)этил)пиперазин-2-он

Целевое соединение было получено способом, подобным использованному для получения промежуточного соединения В33, путем замены 3,3-дифторпирролидина пиперазин-2-оном. ЬСМ8: [М+Н]⁺=332,0.

Промежуточное соединение В37. 4-(5-(4,4,5,5-Тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)пиридин-2-ил)1,4-диазепан-1 -карбальдегид

Целевое соединение было получено способом, подобным использованному для получения промежуточного соединения В31, путем замены 2,6-диметилморфолина 1-формил-1,4-диазепан-6-илием. ЬСМ8: [М+Н]⁺=332,4.

Промежуточное соединение В38. 4-(2-(5-(4,4,5,5-Тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)пиридин-2ил)этил)пиперазин-1 -карбальдегид

В38.1 В38.2 В38

Целевое соединение было получено способом, подобным использованному для получения промежуточного соединения В33, путем замены 3,3-дифторпирролидина пиперазине-1-карбальдегидом. ЬСМ8: [М+Н]⁺=346,4.

Промежуточное соединение В39. 2-(4-(5-(4,4,5,5-Тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)пиридин-2ил)пиперазин-1 -ил)этанол

Целевое соединение было получено способом, подобным использованному для получения промежуточного соединения В31, путем замены 2,6-диметилморфолина 2-(пиперазин-1-ил)этанолом. ЬСМ8: [М+Н]⁺=334,2.

Промежуточное соединение В40. (6-(Диметилкарбамоил)пиридин-3-ил)бороновая кислота

В40.1 В40

5-Бром^А-диметилпиколинамид (В40.1).

К раствору 5-бромпиколиновой кислоты (1,5 г, 7,42 ммоль) в ЭСМ (15 мл) при 0°С добавляли оксалил хлорид (5 мл). Реакционную смесь перемешивали при 40°С в течение 1 ч, концентрировали при пониженном давлении. Остаток разбавляли ЭСМ (20 мл) и добавляли последовательно ΌΙΓΕΑ (1,5 г) и диметиламин (600 мг). Смесь перемешивали в течение 1 ч, концентрировали, остаток очищали флэшхроматографией при помощи ΓΕ/ΕΑ 5:1 с получением целевого соединения (700 мг, 49%). Сырой продукт использовали на следующей стадии без дополнительной очистки. ЬСМ8: [М+Н]⁺=231,1.

Промежуточное соединение В40.

Целевое соединение было получено способом, подобным использованному для получения промежуточного соединения В18, путем замены В18.1 на В40.1. Сырой продукт использовали на следующей стадии без дополнительной очистки. ЬСМ8: [М+Н]⁺=195,4.

Промежуточное соединение В41. Пирролидин-1-ил(5-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2- 35 032416 ил)пиридин-2-ил)метанон он

В41.1 ^В41 (5-Бромпиридин-2-ил) (пирролидин-1-ил)метанон (В41.1).

Целевое соединение было получено способом, подобным использованному для получения промежуточного соединения В40.1, путем замены диметиламина пирролидином.

Промежуточное соединение В41.

К раствору В41.1 (70 мг), бис-(пинаколято) диборона (77 мг, 0,305 ммоль) и КОАс (59 мг, 0,604 ммоль) в диоксане (2 мл) добавляли Рб(брр1)С1₂ (20 мг). Реакционную смесь нагревали при 110°С в течение 2 ч в атмосфере Ν₂. После охлаждения до комнатной температуры смесь фильтровали, фильтрат использовали на следующей стадии без дополнительной очистки. ЬСМ8: [М+Н]⁺=303,2 (для бороновой кислоты, ЬСМ8: [М+Н]⁺=221,2.)

Промежуточное соединение В42. N-Метил-5-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2ил)пиколинамид

Целевое соединение было получено способом, подобным использованному для получения промежуточного соединения В41, путем замены диметиламина гексаметилентетрамином. Сырой продукт использовали на следующей стадии без дополнительной очистки. ЬСМ8: [М+Н]⁺=181,1.

Промежуточное ил)пиколинамид соединение В43. N-Этил-5-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-

Целевое соединение было получено способом, подобным использованному для получения промежуточного соединения В41, путем замены диметиламина этанамином. Сырой продукт использовали на следующей стадии без дополнительной очистки.

Промежуточное соединение В44. N-(2-(Диметиламино)этил)-N-метил-5-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2диоксаборолан-2 -ил)пиколинамид

Целевое соединение было получено способом, подобным использованному для получения промежуточного соединения В41, путем замены диметиламина N1,N1,N2-триметилэтан-1,2-диамином. Сырой продукт использовали на следующей стадии без дополнительной очистки. ЬСМ8: [М+Н]⁺=252,2.

Промежуточное ил)бороновая кислота соединение В45. (5-(4,4-Диметил-4,5-дигидрооксазол-2-ил)пиридин-3-

2-(5-Бромпиридин-3-ил)-4,4-диметил-4,5-дигидрооксазол (В45.1).

Хлорид цинка (73,7 мг, 0,55 ммоль) помещали в круглодонную колбу на 100 мл, расплавляли три раза под высоким давлением и давали охладиться до температуры среды в атмосфере Ν2 после чего добавляли раствор 5-бромникотинонитрила (1 г, 5,5 ммоль) и 2-амино-2-метилпропан-1-ола (513 мг, 5,8 ммоль) в сухом хлорбензоле (15 мл). Полученную смесь повторно расплавляли в течение 48 ч в атмосфере Ν₂. Летучие вещества удаляли в вакууме и добавляли воду (20 мл). Водный слой экстрагировали ЭСМ (3*10 мл), и объединенный органический экстракт промывали водой, солевым раствором, высушивали над Να₂8(')₄ и концентрировали в вакууме. Сырой продукт очищали флэш-хроматографией на силикагеле (РΕ/ΕΑ: от 100/1 до 3/1), получая целевое соединение (1 г, 71%) в форме твердого вещества белого цвета. 1.018: [М+Н]⁺=257,1.

Промежуточное соединение В45.

- 36 032416

Целевое соединение было получено способом, подобным использованному для получения промежуточного соединения В18, путем замены В18.1 на В45.1. ЬСМ8: [М+Н]⁺=221,2.

Промежуточное соединение В46. (6-(4,4-Диметил-4,5-дигидрооксазол-2-ил)пиридин-3ил)бороновая кислота

5-БромЖ-(1-гидрокси-2-метилпропан-2-ил)пиколинамид (В46.1).

Тионилхлорид (10 мл, 150 ммоль) добавляли к твердой 5-бромпиколиновой кислоте (1,2 г, 6 ммоль) при температуре среды в атмосфере Ν₂. Полученную смесь нагревали с обратным холодильником в течение 2 ч, и летучие вещества удаляли в вакууме. Сырой хлорангидрид кислоты растворяли в сухом □СМ (20 мл), и раствор медленно добавляли при 0°С к раствору 2-амино-2-метилпропан-1-ола (1,6 г, 18 ммоль) в ЭСМ (5 мл). После перемешивания в течение 48 ч при температуре среды растворители удаляли в вакууме, и сырой продукт очищали флэш-хроматографией на силикагеле (РЕ/ЕА=от 100/1 до 5/1), получая целевое соединение (1,5 г, 93%) в форме твердого вещества белого цвета. ЬСМ8: [М+Н]⁺=273,1.

2-(5-Бромпиридин-2-ил)-4,4-диметил-4,5-дигидрооксазол (В46.2).

Раствор В46.1 (1 г, 3,7 ммоль) в тионилхлориде (967 ммоль, 5 мл) перемешивали 12 ч при температуре среды. Растворитель удаляли в вакууме и добавляли сухой ЭСМ (20 мл). Отделенный органический слой промывали 2н. водным раствором №ОН (2x25 мл), высушивали над М§8О₄ и концентрировали в вакууме. Сырой продукт очищали флэш-хроматографией на силикагеле (РЕ/ЕА=от 100/1 до 1/1) с получением целевого соединения (850 мг, 91%) в форме твердого вещества белого цвета. ЬСМ8: [М+Н]⁺=257,0.

Промежуточное соединение В46.

Целевое соединение было получено способом, подобным использованному для получения промежуточного соединения В18, путем замены В18.1 на В46.2). ЬСМ8: [М+Н]⁺=221,1.

Промежуточное соединение В47. (5-(Метоксиметил)-6-метилпиридин-3-ил)бороновая кислота

В47.1 В47.2 В47 (5-Бром-2-метилпиридин-3-ил)метанол (В47.1).

К раствору этил-5-бром-2-метилникотината (1,0 г, 4,1 ммоль) в МеОН (15 мл) добавляли боргидрид натрия (500 мг, 12,5 ммоль) частями при 0°С. Через 1 ч реакция останавливали добавлением воды (10 мл). Реакционную смесь затем экстрагировали ЭСМ (3x10 мл). Экстракты объединяли, высушивали над Ш₂5О₄. концентрировали и очищали колоночной хроматографией на силикагеле (РЕ/ЕА=от 100/1 до 5/1) с получением целевого соединения (650 мг, 79%) в форме твердого вещества белого цвета. ЬСМ8: [М+Н]⁺=201,9.

5-Бром-3-(метоксиметил)-2-метилпиридин (В47.2).

К смеси В47.1 (200 мг, 1,0 ммоль) в ТНЕ (10 мл) медленно при 0°С добавляли ЧП (60 вес.%, 48 мг, 1,2 ммоль). Смесь перемешивали при 0°С в течение 30 мин, затем добавляли по каплям СН₃1 (213 мг, 1,5 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при 0°С в течение еще 2 ч, гасили водой (5 мл), экстрагировали ЕА (10 млх3), объединенные экстракты промывали солевым раствором (10 млх3), высушивали над Ш₂5О₄. концентрировали и очищали препаративной ТЬС (силикагель, УФ254, РЕ/ЕА=5/1) с получением целевого соединения (100 мг, 70%) в форме прозрачного масла. ЬСМ8: [М+Н]⁺=217,9.

Промежуточное соединение В47.

Целевое соединение было получено способом, подобным использованному для получения промежуточного соединения В18, путем замены В18.1 на В47.2. ЬСМ8: [М+Н]⁺=182,2.

Промежуточное соединение С1. 8-БромЖ-(5-фторбензофуран-4-ил)метил)-[1,2,4]триазоло[4,3с]пиримидин-5-амин

(5 -Фторбензофуран-4-ил)гексаметилентетрамин (С1.1).

К раствору 5-фторбензофуран-4-карбонитрила (А1.4) (1 г, 6,2 ммоль) в МеОН (15 мл) и МН₄ОН (2 мл) добавляли N1 Ренея (500 мг) в атмосфере Ν₂. Полученную суспензию дегазировали под вакуумом и заполняли Н₂ через баллон. Затем реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре под баллоном Н2 в течение ночи, фильтровали через слой Целита. Фильтрат концентрировали, очищали флэш-хроматографией (ОСМ-ЭСМ/МеОН=10/1) с получением целевого соединения (900 мг, 88%) в фор

- 37 032416 ме желтого масла. ЬСМ8: [М+Н]⁺=166.

8-Бром-И-(5-фторбензофуран-4-ил)метил)-[1,2,4]триазоло[4,3-с]пиримидин-5-амин (С1).

Смесь (5-фторбензофуран-4- ил)гексаметилентетрамина (С1.1) (203 мг, 1,23 ммоль) и 8-бром-5(метилтио)-[1,2,4]триазоло[4,3-с]пиримидина (3) (200 мг, 0,82 ммоль) перемешивали при 40°С в течение 12 ч. После завершения реакции добавляли ЕА (15 мл). Твердое вещество отфильтровывали и промывали ЕА (3 млх3). Твердое вещество собирали с получением целевого соединения в форме твердого вещества белого цвета (50 мг, 17%). ЬСМ8: [М+Н]⁺=362.

Промежуточное соединение С2. (4-((8-Бром-[1,2,4]триазоло[4,3-1^:]пиримидин-5-иламино)метил)-5фтор-2,3-дигидробензофуран-3-ол

2-Бром-3,6-дифторбензальдегид (С2.1).

К раствору 2-бром-1,4-дифторбензола (16 г, 83 моль) в 200 мл ТНР в атмосфере Ν₂ при -78°С добавляли по каплям РОА (54 мл, 108 ммоль). После перемешивания при -78°С в течение 45 мин добавляли БМР (18,2 г, 249 ммоль). Смесь перемешивали в течение еще 2 ч при -78°С. Реакционную смесь нагревали до 0°С и добавляли 200 мл насыщ. Ν^Ο. Полученную смесь экстрагировали ЕЮАс (200 млх2). Объединенный органический слой промывали солевым раствором (400 млх‘), высушивали над безводным №₂8О₄, фильтровали и концентрировали под вакуумом с получением сырого продукта. Сырой продукт очищали колоночной хроматографией (силикагель, ЕЮАс/РЕ=1/30) с получением целевого соединения (11 г, 60%) в форме твердого вещества желтого цвета. ‘Н ЯМР (500 МГц, СБС1₃) δ ррт 7,57-7,44 (т, 2Н), 10,20 (дд, 1Н).

2-Бром-3 -фтор-6-метоксибензальдегид (С2.2).

К раствору 2-бром-3,6-дифторбензальдегида (С2.1) (8,4 г, 38,0 ммоль) в сухом ТНР (40 мл) и МеОН (80 мл) добавляли раствор МеО№ (2,26 г, 41,8 ммоль) в МеОН (40 мл) при 60°С за период 30 мин, и полученную смесь перемешивали при 60°С в течение 16 ч. Растворитель удаляли и добавляли воду (100 мл), и полученную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 30 мин. Твердое вещество собирали фильтрацией и затем растирали с РЕ/ЕА 10:1 для получения целевого соединения в форме твердого вещества желтого цвета (7,04 г, 80%). ‘Н ЯМР (500 МГц, СБС1₃) δ ррт 3,92 (с, 3Н), 6,94 (дд, 1Н), 7,41-7,24 (т, 1Н), 10,48 (с, 1Н). ЬСМ8: [М+Н]⁺=233,1.

2-Бром-3-фтор-6-гидроксибензальдегид (С2.4).

К раствору 2-бром-3-фтор-6-метоксибензальдегида (С2.2) (5 г, 21,4 моль) в 100 мл ОСМ в атмосфере Ν₂ при -78°С добавляли по каплям ВВг₃ (26 мл, 26 ммоль, 1,0 моль/л в БСМ). Раствор перемешивали при -78°С в течение 30 мин и при комнатной температуре в течение ночи. 100 мл насыщ. ΝΙ1₄С1 добавляли при 0°С и перемешивали в течение 20 мин. Полученную смесь экстрагировали БСМ (150 млх2). Объединенный органический слой промывали солевым раствором (400 мл), высушивали (№₂8О₄), фильтровали и концентрировали в вакууме. Полученный сырой продукт очищали колоночной хроматографией (градиентное элюирование с 0-50% ЕА в РЕ) с получением целевого соединения (4 г, 85%) в форме твердого вещества желтого цвета: ‘Н ЯМР (500 МГц, СБС1₃) δ ррт 6,94 (дд, 1Н), 7,29 (дт, 1Н), 10,43 (с, 1Н), 11,78 (с, 1Н).

-Фтор-3 -гидрокси-2,3 -дигидробензофуран-4-карбонитрил (С2.5).

Раствор 2-бром-3-фтор-6-гидроксибензальдегида (С2.4) (2,7 г, 11,6 моль), Ζη^Ν)₂ (2 г, 17,4 ммоль) и РТ(РРР₃)₄ (1,4 г, 1,2 ммоль) в 50 мл БМР перемешивали в атмосфере Ν₂ при 120°С в течение 16 ч. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры и добавляли 150 мл воды. Смесь экстрагировали ЕЮАс (200 млх2). Объединенный органический слой промывали 200 мл солевого раствора, высушивали (№₂8О₄), фильтровали и концентрировали в вакууме. Полученный сырой продукт очищали колоночной хроматографией (градиентное элюирование: 0-50% ЕА в РЕ) с получением целевого соединения (1 г, 60%) в форме твердого вещества белого цвета. ‘Н ЯМР (500 МГц, СБС1₃) δ ррт 2,91 (д, 1Н), 4,55 (дд, 1Н), 4,69 (дд, 1Н), 5,63 (с, 1Н), 7,17-7,01 (т, 2Н).

4-(Аминометил)-5-фтор-2,3-дигидробензофуран-3-ол (С2.6).

К раствору 5-фтор-3-гидрокси-2,3-дигидробензофуран-4-карбонитрила (С2.5) (1 г, 5,6 моль) в 20 мл ТНР добавляли по каплям ВН₃-ТНР (22,4 мл, 22,4 ммоль). Раствор перемешивали при 60°С в течение 16 ч. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры и аккуратно добавляли МеОН. Полученную смесь перемешивали в течение 30 мин. Процесс повторяли три раза. Сырой продукт очищали препаративной ВЭЖХ с получением целевого соединения (600 мг, 60%) в форме твердого вещества белого цвета. 'Н ЯМР (500 МГц, ЭМ8О-4₆) δ ррт 3,71 (д, 1Н), 3,89 (д, 1Н), 4,28 (дд, 1Н), 4,52 (дд, 1Н), 5,47 (дд,

- 38 032416

1Н),), 6,70 (дд, 1Н), 7,00 (дд, 1Н).

4-(((8-Бром-[1,2,4]триазоло[4,3-с]пиримидин-3-ил)амино)метил)-5-фтор-2,3-дигидробензофуран-3ол (С2).

К раствору 4-(аминометил)-5-фтор-2,3-дигидробензофуран-3-ола (3) (400 мг, 1,6 ммоль) в 2 мл дихлорметана добавляли 4-(аминометил)-5-фтор-2,3-дигидробензофуран-3-ол (С2.6) (586 мг, 3,2 ммоль), и полученную суспензию перемешивали при 100°С в течение 3 ч. Смесь очищали колоночной хроматографией (элюируя 10% МеОН в ОСМ) с получением целевого соединения (105 мг, 17%) в форме твердого вещества белого цвета. ЬСМ8: [М+Н]⁺=382,0.

Промежуточное соединение С3. 8-Бром-№(5-фтор-2-метокси-2,3-дигидробензофуран-4-ил)метил)- [1,2,4]триазоло[4,3-с]пиримидин-5-амин

2-Бром-1-фтор-4-метокси-3-(2-метоксивинил)бензол (С3.1).

К суспензии (метоксиметил)трифенилфосфония (57,41 г, 0,167 моль) в сухом ТНР (250 мл) добавляли ЬНМО8 (1М в ТНР, 178,5 мл, 178,5 ммоль) при 0°С за 30 мин. Полученную смесь перемешивали при 0°С в течение 45 мин с последующим добавлением раствора 2-бром-3-фтор-6-метоксибензальдегида (С2.2) (26,0 г, 0,11 моль) в сухом ТНР (100 мл) за 30 мин. Полученную смесь перемешивали при 25°С в течение 2,5 ч, гасили Ν^Π (200 мл) и экстрагировали 1:ЬО (150 мл*2). Объединенный органический слой промывали солевым раствором (150 мл*1), высушивали (№₂8О₄), фильтровали и концентрировали в вакууме. Остаток очищали колоночной хроматографией (силикагель, элюент: ΕΐΟΑс в ΡΕ: 3%) с получением целевого соединения в форме твердого вещества желтого цвета (25,68 г, 88,2%). ¹Н ЯМР (400 МГц, СБСЦ) δ ррт 7,53 (д, 1Н), 6,92-6,82 (т, 1Н), 6,77 (дд, 1Н), 5,99 (д, 1Н), 3,84 (с, 3Н), 3,75 (с, 3Н).

2-(2-Бром-3-фтор-6-метоксифенил)ацетальдегид (С3.2).

К раствору 2-бром-1-фтор-4-метокси-3-(2-метоксивинил)бензола (С3.1) (25,68 г, 98,4 ммоль) в ТНР (200 мл) добавляли 3н. НС1 (100 мл, 300 ммоль). Полученную смесь нагревали при 60°С в течение 10 ч, охлаждали до комнатной температуры и экстрагировали БСМ (130 мл*3). Объединенный органический слой промывали раствором №НСО₃ (150 мл*1), солевым раствором (150 мл*1), высушивали (№₂8О₄), фильтровали и концентрировали в вакууме. Остаток очищали колоночной хроматографией (силикагель, элюируя ΕΐΟΑс в ΡΕ: 2~4%). Сырой продукт растирали с ΡΕ/ΕΐΟΑс (10:1, 30 мл) в течение 1 ч. Твердое вещество собирали фильтрацией, промывали ΡΕ и высушивали в вакууме с получением целевого соединения в форме твердого вещества белого цвета (13,5 г, 55,5%). ¹Н ЯМР (500 МГц, СБС1₃) δ ррт 3,80 (с, 3Н), 3,96 (д, 2Н), 6,82 (дд, 1Н), 7,07 (дд, 1Н), 9,67 (т, 1Н).

4- Бром-5 -фтор-2-метокси-2,3 -дигидробензофуран (С3.4).

К раствору 2-(2-бром-3-фтор-6-метоксифенил)ацетальдегида (С3.2) (11,5 г, 46,56 ммоль) в БСМ (100 мл) при -78°С добавляли ВВг₃ (1М в БСМ, 140 мл, 140 ммоль) по каплям за 30 мин. Полученную смесь нагревали до комнатной температуры и перемешивали в течение 4 ч. Смесь охлаждали до 0°С, аккуратно гасили МеОН (30 мл) и перемешивали при 0°С в течение 2 ч. Полученную смесь экстрагировали БСМ (100 мл*3), и объединенный органический слой промывали насыщ. №НСО₃ (150 мл*1), солевым раствором (150 мл*1), высушивали (№₂8О₄), фильтровали и концентрировали в вакууме. Остаток очищали колоночной хроматографией (силикагель, элюируя ΕΐΟΑс в 1,0% ΡΕ ~4,0%) с получением целевого соединения в форме твердого вещества белого цвета (8,6 г, 75%). ¹Н ЯМР (500 МГц, СБС1₃) δ ррт 3,06 (дд, 1Н), 3,43 (дд, 1Н), 3,52 (с, 3Н), 5,67 (дд, 1Н), 6,70 (дд, 1Н), 6,90 (т, 1Н).

5- Фтор-2-метокси-2,3-дигидробензофуран-4-карбонитрил (С3.4).

Смесь 4-бром-5-фтор-2-метокси-2,3-дигидробензофурана (С3.4) (4,0 г, 16,19 ммоль), 2п(С^₂ (3,8 г, 32,39 ммоль), Рй(РРй₃)₄ (936 мг, 0,81 ммоль) в БМР (35 мл) нагревали при 120°С в течение 16 ч. Реакционную смесь экстрагировали ΕΐΟΑс (50 мл*4). Объединенные органические слои промывали Ь1С1 (5%ный водный раствор 30 мл*2), солевым раствором (15 мл*1), высушивали (№₂8О₄), фильтровали и кон

- 39 032416 центрировали в вакууме. Остаток очищали колоночной хроматографией (силикагель, элюируя ΕΐΟΑс в 2% ΡΕ ~4%) с получением целевого соединения в форме твердого вещества белого цвета (2,0 г, 64%). ¹Н ЯМР (500 МГц, СЭС13) δ ррт 3,21 (дд, 1Н), 3,48 (дд, 1Н), 3,53 (с, 3Н), 5,73 (дд, 1Н), 7,04-6, 92 (т, 2Н).

(5-Фтор-2-метокси-2,3-дигидробензофуран-4-ил)метанамин (С3.5).

Смесь 5-фтор-2-метокси-2,3-дигидробензофуран-4-карбонитрила (С3.4) (2,0 г, 8,1 ммоль), Νί Ренея (0,2 г) в 7н. ΝΙ1₃ в МеОН (60 мл) и МеОН (30 мл) очищали Н₂ и перемешивали при комнатной температуре в атмосфере Н₂ в течение 30 мин. Реакционную смесь фильтровали через целит и промывали МеОН (100 мл). Фильтрат концентрировали в вакууме, и остаток очищали колоночной хроматографией (силикагель, элюируя ΕЮΑс в 10% ΡΕ ~40%; затем 1н. НН₃ в МеОН/ЭСМ 10% ~15%) с получением целевого соединения в форме желтого масла (1,85 г, 90%). ¹Н ЯМР (500 МГц, СЭС1₃) δ ррт 3,07 (д, 1Н), 3,46 (дд, 1Н), 3,55-3,48 (т, 3Н), 3,81 (д, 2Н), 5,65 (дд, 1Н), 6,67 (дд, 1Н), 6,84 (т, 1Н). ЬСМ8: [М+Н]⁺=198,2.

8-Бром-№-(5-фтор-2-метокси-2,3-дигидробензофуран-4-ил)метил)-[1,2,4]триазоло[4,3-с]пиримидин5-амин (С3).

Смесь (5-фтор-2-метокси-2,3-дигидробензофуран-4-ил)метанамина (С3.5) (500 мг, 2,54 ммоль), 8бром-5-(метилтио)-[1,2,4]триазоло[4,3-с]пиримидина (3) (320 мг, 1,30 ммоль) в ЭСМ (2 мл) нагревали при 50°С в открытом сосуде в течение ночи. Реакционную смесь очищали колоночной хроматографией (силикагель, элюируя ΕЮΑс в 10% ΡΕ ~50%; затем МеОН в 1% ЭСМ ~3,5%) с получением целевого соединения в форме твердого вещества желтого цвета (230 мг, 46%). ¹Н ЯМР (500 МГц, СЭС1₃) δ ррт 3,20 (д, 1Н), 3,44 (дд, 1Н), 3,48 (с, 3Н), 4,79-4,69 (т, 2Н), 5,63 (дд, 1Н), 6,65 (дд, 1Н), 6,79 (т, 1Н), 6,97 (т, 1Н), 7,79 (с, 1Н), 9,10 (с, 1Н). ЬСМ8: [М+Н]⁺=394,0.

Пример 1. 8-(1,3-Диметил-1Н-пиразол-5-ил)-№-(5-фтор-2,3-дигидробензофуран-4-ил)метил)[ 1,2,4]триазоло [4,3-с] пиримидин-5-амин

К раствору А1 (70 мг, 0,19 ммоль) в диоксане (3 мл) и Н₂О (1 мл) добавляли 1,3-диметил-1Нпиразол-5-илбороновую кислоту (43,2 мг, 0,41 ммоль), ΝαΙ 1СО₃ (49 мг, 0,58 ммоль) и Рб(брр1)С1₂ (14,1 мг, 0,019 ммоль). Смесь нагревали при 95°С и перемешивали в течение 40 мин, затем концентрировали при пониженном давлении. Сырой продукт очищали препаративной ВЭЖХ с получением целевого соединения (11 мг, 15%) в форме твердого вещества белого цвета. ¹Н ЯМР (400 МГц, ЭМ8О-Т₆) δ ррт 2,19 (с, 3Н), 3,18 (т, 2Н), 3,73 (с, 3Н), 4,55 (т, 2Н), 4,72 (с, 2Н), 6,29 (с, 1Н), 6,72 (дд, 1Н), 6,95 (дд, 1Н), 7,74 (с, 1Н), 8,84 (с ушир., 1Н), 9,47 (с, 1Н). ЬСМ8: [М+Н]⁺=380,2.

Пример 2. Метил-№-(5-Фтор-2,3-дигидробензофуран-4-ил))-8-(2-метилпиридин-3-ил)-[1,2,4]триазоло [4,3-с]пиримидин-5-амин

К смеси А1 (40 мг, 0,110 ммоль) в 1,4-диоксане (3 мл), МеСН (0,30 мл) и воде (0,30 мл) добавляли (2-метилпиридин-3-ил)бороновую кислоту (30,1 мг, 0,220 ммоль), карбонат калия (45,5 мг, 0,330 ммоль) и Ρά(ΡΗ₃Ρ)₄ (12,69 мг, 10,98 мкмоль). Полученную смесь перемешивали в атмосфере Ν₂ при 110°С в течение 3 ч, охлаждали до комнатной температуры и упаривали под вакуумом. Остаток очищали флэшхроматографией (ЭСМ:МеОН=10:1) с получением примера 2 в форме твердого вещества белого цвета (20 мг, 46,0%).

Также пример 2 был получен следующим образом. К суспензии А1 (25,5 г, 70 ммоль), 2-метил-3(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)пиридина (30,6 г, 140 ммоль) и №НСО₃ (35,3 г, 420 ммоль) в растворе смеси 1,4-диоксана (300 мл) и Н₂О (100 мл) добавляли ΡάС1₂(άррί) (5,94 г, 612 ммоль). Смесь дегазировали Ν₂, нагревали при 110°С в течение 1 ч. Полученную смесь охлаждали до комнатной температуры и концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали колоночной хроматографией (ΕЮΑс:МеОН=20:1) с получением 14 г желаемого продукта. 200 мл ацетона добавляли к продукту, и полученную суспензию нагревали при 50°С в течение 2 ч. Белое твердое вещество собирали фильтрацией и высушивали под вакуумом с получением примера 2 (13,6 г, 52%) ¹Н-ЯМР (500 МГц, ЭМ8О-Т₆) δ ррт 2,40 (с, 3Н), 3,43 (т, 2Н), 4,56 (т, 2Н), 4,72 (с, 2Н), 6,72 (дд, 1Н), 6,96 (дд, 1Н), 7,41 (дд, 1Н), 7,66 (с,

- 40 032416

1Н), 7,74 (д, 1Н), 8,51 (д, 1Н), 8,72 (т, 1Н), 9,49 (с, 1Н). ЬСМ8: [М+Н]⁺=376,9.

К суспензии примера 2 (6,0 г, 15,94 ммоль) в 100 мл 1РА, 0,5 н. раствор НС1 в 1РА (33,0 мл, 16,50 ммоль) добавляли по каплям при комнатной температуре. Суспензию перемешивали при 50°С в течение 12 ч, затем охлаждали до комнатной температуры и перемешивали в течение 5 ч. Полученное твердое вещество собирали фильтрацией и высушивали при 40°С под вакуумом в течение 2 дней с получением гидрохлоридной соли примера 2 в форме твердого вещества белого цвета (6,5 г, 98%) ¹Н ЯМР (ОМ8О-б₆) δ ррт 2,65 (с, 3Н), 3,45 (т, 2Н), 4,57 (т, 2Н), 4,74 (д, 2Н), 6,73 (дд, 1Н), 6,97 (дд, 1Н), 7,83 (с, 1н), 7,85-7,94 (т, 1Н), 8,46 (д, 1Н), 8,80 (дд, 1Н), 9,07 (т, 1Н), 9,58 (с, 1Н). ЬСМ8: [М+Н]⁺=376,9.

Пример 3. 8-(2,4-Диметилпиримидин-5-ил)-^(5-фтор-2,3-дигидробензофуран-4-ил)метил)- [1,2,4]триазоло[4,3-с]пиримидин-5-амин

Целевое соединение было получено при помощи процедуры, подобной таковой из примера 1, путем замены 1,3-диметил-1Н-пиразол-5-илбороновой кислоты на В1. ¹Н ЯМР (500 МГц, ОМ8О-б₆) δ 2,49 (с, 3Н), 2,65 (с, 3Н), 3,43 (т, 2Н), 4,56 (т, 2Н), 4,73 (д, 2Н), 6,73 (дд, 1Н), 6,97 (дд, 1Н), 7,72 (с, 1Н), 8,60 (с, 1Н), 8,83 (с ушир., 1Н), 9,50 (с, 1Н). ЬСМ8: [М+Н]⁺=392,1.

Пример 4. Метил-^(5-фтор-2,3-дигидробензофуран-4-ил))-8-(1-изопропил-3-метил-1Н-пиразол-4ил)-[ 1,2,4]триазоло [4,3-с]пиримидин-5-амин

Целевое соединение было получено при помощи процедуры, подобной таковой из примера 1, путем замены 1,3-диметил-1Н-пиразол-5-илбороновой кислоты на В2. ¹Н-ЯМР (400 МГц, ОМ8О-б₆) δ ррт 1,43 (д, 6Н), 2,45 (с, 3Н), 3,40 (т, 2Н), 4,48-4,56 (т, 3Н), 4,69 (д, 2Н), 6,70 (дд, 1Н), 6,95 (дд, 1Н), 7,73 (с, 1Н), 8,40 (с, 1Н), 8,50 (с ушир., 1Н), 9,45 (с, 1Н). ЬСМ8: [М+Н]⁺=408,2.

Пример 5. Метил-№(5-фтор-2,3-дигидробензофуран-4-ил))-8-(6-метокси-4-метилпиридин-3-ил)- [1,2,4]триазоло[4,3-с]пиримидин-5-амин

Целевое соединение было получено при помощи процедуры, подобной таковой из примера 1, путем замены 1,3-диметил-1Н-пиразол-5-илбороновой кислоты на В3. ¹Н ЯМР (500 МГц, ОМ8О-б₆) δ 2,18 (с, 3Н), 3,45 (т, 2Н), 3,88 (с, 3Н), 4,56 (т, 2Н), 4,71 (д, 2Н), 6,73 (дд, 1Н), 6,81 (с, 1Н), 6,96 (дд, 1Н), 7,59 (с, 1Н), 8,07 (с, 1Н), 8,68 (с ушир., 1Н), 9,46 (с, 1Н). ЬСМ8: [М+Н]⁺=407,1.

Пример 6. 8-(6-Циклопропил-2-метилпиридин-3-ил)-№(5-фтор-2,3-дигидробензофуран-4ил)метил)-[1,2,4]триазоло[4,3-с]пиримидин-5-амин

Целевое соединение было получено при помощи процедуры, подобной таковой из примера 1, путем замены 1,3-диметил-1Н-пиразол-5-илбороновой кислоты на В4. ¹Н ЯМР (400 МГц, ОМ8О-б₆) δ ррт 0,900,97 (т, 4Н), 2,09-2,13 (т, 1Н), 2,41 (с, 3Н), 3,40 (т, 2Н), 4,55 (т, 2Н), 4,71 (с, 2Н), 6,71 (дд, 1Н), 6,96 (дд, 1Н), 7,18 (д, 1Н), 7,56-7,60 (т, 2Н), 8,68 (с ушир., 1Н), 9,46 (с, 1Н). ЬСМ8: [М+Н]⁺=417,2.

Пример 7 (3-(5-(((5-Фтор-2,3-дигидробензофуран-4-ил)метил)амино)-[1,2,4]триазоло[4,3с]пиримидин-8-ил)пиридин-2-ил)метанол

- 41 032416

8-(2-(((трет-бутилдиметилсилил)окси)метил)пиридин-3-ил)-N-(5-фтор-2,3-дигидробензофуран-4ил)метил)-[1,2,4]триазоло [4,3 -с]пиримидин-5-амин (7,1).

Целевое соединение было получено при помощи процедуры, подобной таковой из примера 1, путем замены 1,3-диметил-1Н-пиразол-5-илбороновой кислоты на В5. ЬСМ8: [М+Н]⁺=507,1.

Пример 7.

К смеси 7,1 (30 мг, 0,08 ммоль) в ТНР (3 мл) добавляли ТВАР (0,6 мл, 0,6 ммоль) и перемешивали в течение 4 ч. Смесь концентрировали и очищали препаративной ВЭЖХ с получением целевого соединения (20 мг, 87%) в форме твердого вещества белого цвета. ¹Н-ЯМР (500 МГц, ЭМ8О-б₆) δ ррт 3,44 (т, 2Н), 4,51 (д, 2Н), 4,57 (т, 2Н), 4,73 (д, 2Н), 5,11 (т, 1Н), 6,72 (дд, 1Н), 6,74 (дд, 1Н), 7,44 (дд, 1Н), 7,76 (с, 1Н), 7,89 (дд, 1Н), 8,61 (дд, 1Н), 8,74 (с ушир., 1Н), 9,48 (с, 1Н). ЬСМ8: [М+Н]⁺=393,1.

Пример 8. 8-(2-Циклопропил-4-метилпиримидин-5-ил)-N-(5-фтор-2,3-дигидробензофуран-4ил)метил)-[1,2,4]триазоло[4,3-с]пиримидин-5-амин

Целевое соединение было получено при помощи процедуры, подобной таковой из примера 1, путем замены 1,3-диметил-1Н-пиразол-5-илбороновой кислоты на В8. ¹Н-ЯМР (400 МГц, ЭМ8О-б₆) δ ррт 1,04-1,08 (т, 4Н), 2,21-2,24 (т, 1Н), 2,46 (с, 3Н), 3,43 (т, 2Н), 4,56 (т, 2Н), 4,72 (д, 2Н), 6,72 (дд, 1Н), 6,96 (дд, 1Н), 7,71 (с, 1Н), 8,53 (с, 1Н), 8,80 (с ушир., 1Н), 9,48 (с, 1Н). ЬСМ8: [М+Н]⁺=418,1.

Пример 9. Метил-N-(5-фтор-2,3-дигидробензофуран-4-ил))-8-(2-изопропокси-4-метилпиримидин-5ил)-[1,2,4]триазоло[4,3-с]пиримидин-5-амин

Целевое соединение было получено при помощи процедуры, подобной таковой из примера 1, путем замены 1,3-диметил-1Н- пиразол-5-илбороновой кислоты на В10. ¹Н-ЯМР (400 МГц, ЭМ8О-б₆) δ ррт 1,45 (д, 6Н), 2,44 (с, 3Н), 3,46 (т, 2Н), 4,57 (т, 2Н), 4,72 (с, 2Н), 5,28 (т, 1Н), 6,72 (дд, 1Н), 6,97 (дд, 1Н), 7,68 (с, 1Н), 8,47 (с, 1Н), 8,76 (с ушир., 1Н), 9,48 (с, 1Н). ЬСМ8: [М+Н]⁺=436,1.

Пример 10. 3-(5-(((5-Фтор-2,3-дигидробензофуран-4-ил)метил)амино)-[1,2,4]триазоло [4,3 с]пиримидин-8-ил)пиридин 1-оксид

Метил-N-(5-фтор-2,3-дигидробензофуран-4-ил))-8-(пиридин-3-ил)-[1,2,4]триазоло[4,3-с]пиримидин-5-амин (10.1).

Целевое соединение было получено при помощи процедуры, подобной таковой из примера 1, путем замены 1,3-диметил-1 Н-пиразол-5-илбороновой кислоты 3-(4,4,5,5-тетраметил- 1,3,2-диоксаборолан-2ил)пиридином.

Пример 10.

К смеси 10.1 (110 мг, 0,4 ммоль) в СНС1₃ (5 мл) добавляли тСРВА (163 мг, 0,6 ммоль). Реакционную смесь перемешивали в течение 16 ч при комнатной температуре. Смесь концентрировали и очищали препаративной ВЭЖХ с получением целевого соединения (7 мг, 6%) в форме твердого вещества белого цвета. ¹Н ЯМР (500 МГц, ЭМЗО^) δ ррт 3,40 (с, 2Н), 4,55 (т, 2Н), 4,74 (с, 2Н), 6,72 (дд, 1Н), 6,95 (дд, 1Н), 7,51 (дд, 1Н), 8,12 (д, 1Н), 8,19 (д, 1Н), 8,42 (д, 1Н), 8,98 (с, 1Н), 9,17 (с, 1Н), 9,52 (с, 1Н). ЬСМ8: [М+Н]⁺=379,2.

- 42 032416

Пример 207.

с]пиримидин-5-амин

Метил-^(5-фторбензофуран-4-ил))-8-(2-метилпиридин-3-ил)-[1,2,4]триазоло[4,3-

С1 11

К раствору 8-бром^-(5-фторбензофуран-4-ил)метил)-[ 1,2,4]триазоло [4,3-с]пиримидин-5 -амина (С1) (50 мг, 0,14 ммоль) в диоксане (2 мл) добавляли 2-метил-3-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан2-ил)пиридин (45 мг, 0,21 ммоль), Ρά(άррί)С1₂ (23 мг, 0,028 ммоль), ΝαΙ 1СО₃ (35 мг, 0,42 ммоль) и воду (1 мл). Реакционную смесь очищали Ν₂ 3 раза, затем перемешивали при 90°С в течение 1 ч. Смесь фильтро вали, твердое вещество промывали

ЭМ8О (2 мл). Фильтрат концентрировали и очищали препаративной ВЭЖХ ^Н₄НСО₃) с получением целевого соединения (13 мг, 48%) в форме твердого вещества белого цвета. Ή-ЯМР (400 МГц, ЭМ8О-0₆) δ ррт 2,40 (с, 3Н), 5,01 (с, 2Н), 7,21-7,25 (т, 2Н), 7,41 (дд, 1Н), 7,62 (дд, 1Н), 7,66 (с, 1Н), 7,75 (д, 1Н), 8,08 (д, 1Н), 8,50 (т, 1Н), 8,86 (с, 1Н), 9,46 (с, 1Н). ЬСМ8: [М+Н]⁺=375,1.

Пример 233. Метил-№(5-фтор-2,3-дигидробензофуран-4-ил))-8-(4-метил-1Н-имидазол-1-ил)[ 1,2,4]триазоло [4,3-с]пиримидин-5-амин

трет-бутил-(5-фтор-2,3-дигидробензофуран-4-ил)метил(8-(4-метил-1Н-имидазол-1-ил)-[1,2,4]триазоло [4,3-с]пиримидин-5 -ил)карбамат (С4.2).

Суспензию ΡιΙ₂(ιΙΙτι)₃ (18 мг, 0,02 ммоль) и Ме₄-ΐ-ΒиXΡЬο8 (19,2 мг, 0,04 ммоль) в 1,0 мл безводного диоксана нагревали при 100°С в течение 10 мин в атмосфере Ν₂. Полученную смесь переносили в активную суспензию С4.1 (90 мг, 0,2 ммоль), 4-метил-1Н-имидазол (72 мг, 0,88 ммоль) и К₃ΡО₄ (110 мг, 0,52 ммоль) в 2,0 мл безводного диоксана. Реакционную смесь перемешивали при 120°С в течение ночи, затем охлаждали до комнатной температуры и фильтровали, твердый остаток несколько раз промывали ΕΚΑ^ Фильтрат и смывы ΕΐОΑс объединяли и концентрировали при пониженном давлении, получая сырой продукт С4.2, который использовали на следующей стадии без очистки. ЬСМ8: [М+Н]⁺=466,2.

Метил-Ν-β -фтор-2,3 -дигидробензофуран-4-ил))-8-(4-метил-1 Н-имидазол-1 -ил)-[ 1,2,4]триазоло [4,3 с]пиримидин-5-амин (233).

Раствор С4.2 (93 мг, 0,2 ммоль) в 6 мл 1,1,1,3,3,3- гексафторпропан-2-ола нагревали в микроволновом реакторе Ню1аде при 100°С в течение 1 ч. Растворитель удаляли под вакуумом, получая желтое масло, и очищали препаративной ВЭЖХ с получением названного соединения в форме твердого вещества белого цвета (19% выход 8 мг). ¹Н ЯМР (500 МГц, ЭМ8О) δ ррт 2,19 (с, 3Н), 41 (т, 2Н), 4,55 (т, 2Н), 4,70 (с, 2Н), 6,71 (дд, 1Н), 6,93-6,98 (т, 1Н), 7,53 (с, 1Н), 7,99 (с, 1Н), 8,25 (д, 1Н), 8,78 (с, 1Н), 9,52 (с, 1Н). ЬСМ8: [М+Н]⁺=366,1.

Следующие соединения, идентифицированные в табл. 2, были получены с использованием общих процедур, а также процедур из примеров, описанных выше, с подходящими исходными материалами и реагентами.

- 43 032416

Структура

Таблица 2 ^ТН ЯМР (400 МГц, ОМЗО-с/₆) или иначе указал/Данные ЬСМЗ

δ ррт 2,18	(с,	6Н) ,	3,25 (т,
2Н) ,	3,43	(с,	2Н) ,	4,56	(т,
2Н) ,	4,72	(с,	2Н) ,	6,70	(д.
1Н) ,	6, 89	(д,	1Н) ,	7,08	(т,
1Н) ,	7,48	(д,	2Н) ,	8, 01	(с.
1Н) ,	8,05	(д,	2Н) ,	8,80	(с,
1Н) ,	9, 51	(с	, 1Н)	. ЬСМЗ
[М+Н]	+=401,	. 2

Щ-ЯМР (400 МГц, СО₃ОО) δ

ррт 3,12-3,13	(т,	1Н) ,	3, 17
(с,	ЗН) ,	3,47·	-3,48	(т,	1Н) ,
4,58	(т,	2Н) ,	4,82	{с,	2Н) ,
6, 68	(д,	1Н) ,	6, 92	(д,	1Н) ,
7,09	(τ,	1Н) ,	8,05	(д,	2Н) ,
8,12	(с,	1Н) ,	8,27	(д,	2Н) ,
9, 42		(с,	1Н) .		ЬСМЗ :

[М+Н]⁺=421,8

Щ-ЯМР (400 МГц,	СО₃ОО) ,
ррт	3, 13-	-3, 14	(т,	1Н) ,
3,47-	-3,48	(т, 1Н)	, 4,58	(τ,
2Н) ,	4,79	(с, 2Н)	, 6, 68	(д.
1Н) ,	6, 92	(Д, 1Н)	, 7,09	(τ.
1Н) ,	7,49	(д, 1Н)	, 7,47	(д.
1Н) ,	7,50	\|-7,51	(т,	2Н) ,
7,89-	-7,91	(т, ЗН)	, 9, 42	(с,
1Н) .	ЬСМЗ :	[М+Н] ⁺=	343, 9

Щ-ЯМР (400	МГц,	СО₃ОО) δ
ррт	1,57-1,	58 (т, ЗН),
1,90-	1,92 (т, 4Н)	, 2,73-
2,74	(т, 2Н) ,	, 2,94-	2,95 (т,
2Н) ,	3,26-3	,27 (т, 2Н) ,
3,74-	3,75 (т,	1Н) ,	4,56 (τ,
2Н) ,	4,78 (с,	, 2Н) ,	6,66 (д,
1Н) ,	6,90 (д,	- 1Н),	7,06 (т,
1Н) ,	7,51 (д, 2Н)	, 7,93-
7,95	(т, ЗН) ,	, 9, 42	(с, 1Н) .

ЬСМЗ: [М+Н]⁺=440, 9

Щ-ЯМР (400	МГц,	СО₃ОО)
ррт 2	), 74	(с,	6Н) ,	2,42	(т,
2Н) ,	4,82	(с.	, 2Н) ,	5,49	(с,
2Н) ,	6, 68	(д	, 1Н) ,	6, 92	(д,
1Н) ,	7,09	(т	, 1Н) ,	7,89	(д,
2Н) ,	8,10	(с	, 1Н) ,	8,24	(д,
2Н) ,	9, 44	(с, 1Н)	ΐ. ЬСМЗ
[М+Н]	⁺=4 50.	, 8

δ ррт 3,25 (τ,	2Н)	, 4,55 (т,
2Н) ,	. 4,73	(с,	2Н)	, 6,70 (д,
1Н) ,	. 6, 89	(д,	1Н)	, 7,08 (т,
1Н) ,	. 7,50	(дд,	1Н) ,	8,14
(с,	1Н) , 8	, 51	(т,	1Н) ,	8,55
(т,	1Н) , 8	, 94	(с,	1Н) ,	9,28

- 44 032416

(д, ΙΗ), 9,53 (с, ΙΗ).

ЪСМЗ: [Μ+Η]+=345,1

Щ-ЯМР	(400 МГц, СО₃ОО) δ
ррт 3,48-3,50 (т, 2Н)	, 4,58
(τ, 2Н) ,	4,83 (с, 2Н)	, 6, 68
(Д, 1Н) ,	6,92 (д, 1Н)	, 7,09
(т, 1Н) ,	8,14-8,15 (т	, 2Н) ,
8,25 (с,	1Н), 8,59-8,	61 (т,
2Н) , 9,	44 (с, 1Н).	ЪСМЗ :
[М+Н]+=344,9

Щ-ЯМР (400	МГц,	СО₃ОО) δ
ррт 2,48 (с,	ЗН) ,	2, 63-2,64
(т, 4Н), 3,48	-3,49	(т, 2Н) ,
3, 64-3, 65 (т,	4Н) ,	4,57 (т,
2Н) , 4,81 (с,	2Н) ,	6,68 (д,
1Н), 6,91 (д,	1Н) ,	7,09 (т,
1Н), 7,24 (д,	1Н) ,	7,63 (с,
1Н), 8,15-8,	17	(т, 2Н),
9,43 (с,	1Н) .	ЪСМЗ :
[М+Н]⁺=442,9

Щ-ЯМР	(400	МГц,	СО₃ОО) δ
ррт	3,01 (с,	ЗН) ,	3, 47	-3,48
(т,	2Н)	, 4,57	(т,	2Н) ,	4,79
(с,	2Н)	, 6, 68	(д,	1Н) ,	6, 91
(д,	1Н)	, 7,09	(т,	1Н) ,	7,47
(д,	2Н)	, 7,91	-7,92	(т,	ЗН) ,
9,41		(с,	1Н) .		ЪСМЗ :
[М+Н]⁺=436, 8

δ ррт 2,22	(с,	ЗН) ,	2,41	(с
4Н) ,	3,23	(т,	2Н) ,	3,54	(с
4Н) ,	4,54	(т,	2Н) ,	4, 69	(с
2Н) ,	6, 68	(д,	1Н) ,	6, 87	(д
1Н) ,	6, 93	(д,	1Н) ,	7,05	(д
1Н) ,	7,94	(с,	1Н) ,	8,24	(д
1Н) ,	8,74	(с,	1Н) ,	8,82	(с
1Н) ,	9, 47	(с	, 1Н)	. ЪСМЗ
[М+Н]	+=442,	9

Щ-ЯМР (400 МГц,	СО₃ОО) δ
ррт 3,97 (с,	ЗН) ,	4,55-4,60
(т, 2Н), 4,79	(с,	2Н)	, 5,49
(с, 2Н) , 6,	, 6Ί	(д,	1Н) ,
6, 90-6, 94 (т,	2Н) ,	7,	09 (т,
1Н), 7,90 (с, 1Н) ,	8,21-
8,23 (т, 1Н),	8, 69	(д	, 1Н) ,
9,42 (с,	1Н) .		ЪСМЗ :
[М+Н]⁺=374,9

Щ-ЯМР (400 МГц, СО₃ОО) δ

ррт 1,21-1,28 (т, ЗН) , 2,40
(с,	6Н) ,	2,85-2,91	(т, 1Н) ,
3,41	-3,42	(т, 1Н)	, 3,47-
3,54	(т,	1Н), 4,08	(с, 2Н),
4,79	(с,	2Н) , 6,63	(Д, 1Н) ,
6, 89	(д,	1Н), 7,09	(τ, 1Н) ,
7,44	(д,	2Н), 7,89-	7,91 (т,
ЗН) ,	9,41 (с, 1Н)	. ЪСМЗ:
[М+Н]⁺=414,9

- 45 032416

Т-ЯМР (400	МГц		Οϋ₃Οϋ) δ
ррт	2,43 (с,	6Н)		3,49	-3,41
(т,	2Н), 3,72-3,	73	(т,	2Н) ,
4, 60	(τ, 2Н)	, 4,	85	(с,	2Н) ,
6, 67	(дд,	1Н) ,		6, 88	(т,
1Н) ,	7, 49	(д,	2Н) ,	7,95-
7,99	(т, ЗН)	, 9,	46	(с,	1Н) .
ЪСМЗ	: [М+Н]⁺=	= 419,	1

δ ррт 2,06	(с,	ЗН)	, 2,15	(с,
ЗН) ,	3,25	(т,	2Н)	, 3,72	(с,
ЗН) ,	4,55	(т,	2Н)	, 4, 68	(д,
2Н) ,	6, 69	(Д,	1Н)	, 6, 89	(д,
1Н) ,	7,08	(т,	1Н)	, 7,44	(с,
1Н) ,	8, 67	(с,	1Н)	, 9, 45	(с,
1Н) .	ЪСМЗ :	[М+Н]⁺=	376, 2

δ ррт	3,23	(т,	2Н)	, 3, 91	(с,
ЗН) ,	4,54	(т,	2Н)	, 4, 67	(д,
2Н) ,	6, 68	(д,	1Н)	, 6,86	(д,
1Н) ,	7,06	(т,	1Н)	, 8,00	(с,
1Н) ,	8,11	(с,	1Н)	, θ,43	(с,
1Н) ,	8, 66	(т,	1Н)	, 9, 47	(с,
1Н) .	ЪСМЗ :	[М4-	-Н]⁺=	348,1

Т-ЯМР (400	МГц,	СО₃ОО) δ
ррт 3,22 (с,	ЗН) ,	3,28-3,29
(т, 2Н) , 4,59	(т,	2Н) , 4,83
(с, 2Н) , 6,70	(д,	1Н) , 6,94
(Д, 1Н), 7,	, 10	(τ, 1Н),
7, 86-7,92 (т,	2Н) ,	7,99 (с,
1Н), 8,13-8,	16	(т, 1Н),
9,45 (с,	1Н)	. ЪСМЗ:
[М+Н] ⁺=440, 1

Т-ЯМР (400 МГц,	СО₃ОО) δ
ррт	3,24	(с,	ЗН) ,	3,45-	-3,46
(т,	2Н) ,	4,59	(т,	2Н) ,	4,83
(с,	2Н) ,	6, 69	(д,	1Н) ,	6, 94
(д,	1Н) ,	7,11	(τ,	1Н) ,	7,77
(т,	1Н) ,	7,98	(д,	1Н) ,	8,08
(с,	1Н) ,	8,40	(д,	1Н) ,	8,59
(с,	1Н)	, 9,	47	(с,	1Н) .
ЪСМЗ	: [М+Н]⁺=422,1

3,	27-3,29	(т,		5-й)
(τ.	, 2Н) ,	4,84	(с,	2Н)
(д.	, 1Н),	6, 94	(д,	1Н)
(τ,	, 1Н) ,	8, 19	(д,	1Н)
(с.	, 1Н) ,	8,76	(Д/	1Н)
(с,	, 1Н),	9, 42	(с,	1Н)

δ ррт 1,47	(т,	2Н)	, 1,75	(д.
2Н) ,	2,41	(τ,	2Н)	, 2,96	(д.
2Н) ,	3,25	(τ,	2Н)	, 3,43	(τ.
2Н) ,	4,55	(т,	2Н)	, 4,74	(с,
2Н) ,	6,70	(д,	1Н)	, 6, 89	(д.
1Н) ,	7,08	(т,	1Н)	, 7,89	(д.
2Н) ,	8,25	(с,	1Н)	, 8,45	(д.
2Н) ,	9, 05	(с,	1Н)	, 9, 55	(с,
1Н) .	ЪСМЗ :	[М+Н]⁺=	491,0

δ ррт 2,43	(с,	ЗН)	, 3,23 (т,
2Н) ,	3, 83	(с,	ЗН)	, 4,54	(т,
2Н) ,	4, 68	(с,	2Н)	, 6, 69	(д,
1Н) ,	6, 87	(д,	1Н)	, 7,07	(т,
1Н) ,	7,70	(с,	1Н)	, 8,28	(с,
1Н) ,	8, 63	(с,	1Н)	, 9, 47	(с,
1Н) .	ЪСМЗ :	[М+Н]⁺=	362,2

- 46 032416

Щ-ЯМР (400 МГц,	СЪ₃ОЪ) δ
ррт	3,28-3,29	(т,	2Н)	, 4,59
(т,	2Н) , 4,81	(с,	2Н)	, 6,70
(д,	1Н) , 6,94	(д,	1Н)	, 7,11
(т,	1Н), 7,25	(τ,	1Н)	, 7,29
(д,	1Н), 7,43-	7,49	(т	, 1Н) ,
7,76	-7,78 (т,	1Н) ,	7,	83 (с,
1Н) ,	9,46 (с	, 1Н) .	ЪСМЗ :
[М+Н]⁺=362,1

Щ-ЯМР (400 МГц, СЪ₃ОЪ) δ ррт 3,40 (с, 2Н), 4,59(т,

2Н) , 4,81 (с, 2Н) , 6,69(д,

1Н) , 6,94 (д, 1Н) , 7,11(т,

1Н) , 7,43-7,46 (т,2Н) ,

7,54-7,59 (т, 2Н) , 7,70(с,

1Н), 9,42 (с, 1Н). ЪСМЗ:

[М+Н]⁺=378,2

δ ррт 3,05	(с,	ЗН)	, 3,24	(τ,
2Н) ,	, 4,55	(τ,	2Н)	, 4,72	(с,
2Н) ,	, 6, 69	(д,	1Н)	, 6, 88	(д,
1Н) ,	, 7,07	(τ,	1Н)	, 7,46	(τ,
1Н) ,	, 7, 97	(дд,	1Н) ,	8,15
(т,	2Н) , 8	, 92	(с,	1Н) ,	9,49
(с,	1Н) ,	9,	52	(с,	1Н) .

ЪСМЗ: [М+Н]⁺=454,9

δ ррт 3,21	(τ,	2Н)	, 3,75	(с.
2Н) ,	4,19	(τ,	2Н)	, 4,52	(τ,
2Н) ,	4, 66	(с,	2Н)	, 4,93	(с,
1Н) ,	6, 68	(д,	1Н)	, 6,86	(д.
1Н) ,	7,05	(τ,	1Н)	, 8,00	(с.
1Н) ,	8, 12	(с,	1Н)	, θ,45	(с,
1Н) ,	8, 66	(с,	1Н)	, 9, 45	(с,
1Н) .	ЪСМЗ :	[М+Н]⁺=	378,2

δ ррт	2,19	(с,	6Н) ,	2,47	(τ,
2Н) ,	2,74	(τ,	2Н) ,	3,24	(τ.
2Н) ,	4,55	(τ,	2Н) ,	4,71	(д.
2Н) ,	6, 69	(д,	1Н) ,	6, 88	(д.
1Н) ,	7,07	(τ,	1Н) ,	7,41	(д.
2Н) ,	7,98	(д,	2Н) ,	8,03	(с,
1Н) ,	8,80	(с,	1Н) ,	9, 51	(с,
1Н) .	ЪСМЗ :	[м+:	Н]⁺⁼41	5, 0
δ ррт	2,24	(с,	ЗН),	2,41	(с,
ЗН) ,	2,50	(Т,	4Н) ,	3, 12	(τ,
4Н) ,	3,24	(Т,	2Н) ,	4,55	(τ,
2Н) ,	4,71	(С,	2Н) ,	6, 69	(д,
1Н) ,	6, 87	(д,	1Н) ,	7, 07	(τ,
1Н) ,	7,99	(с,	1Н) ,	8,20	(д,
1Н) ,	8,77	(д,	1Н) ,	8,82	(с,
1Н) ,	9, 50	(с	, 1Н)	. ЪС	:мз

[М+Н]⁺=457,0 δ ррт 3,27 (с, ЗН), 3,43 (д,

2Н) , 4,56 (τ, 2Н) , 4,76(с,

2Н) , 6,72 (дд, 1Н) ,6,97 (τ, 1Н) , 8,00 (д, 2Н) ,8,27 (с, 1Н) , 8,46 (д, 2Н) ,9,55 (с, 1Н) . ЪСМЗ: [М+Н]⁺⁼440,1

Щ-ЯМР (50 0 МГц,	ЪМЗО-си ί
ррт	3,25	(т,	2Н) ,	, 3,74	(т,
2Н) ,	4,04	(т,	2Н)	, 4,55	(т,
2Н) ,	4,71	(с,	2Н)	, 4,89	(т,
1Н) ,	6, 69	(т,	1Н)	, 6, 88	(т,
1Н) ,	7,06	(т,	ЗН)	, 7,94	(с,
1Н) ,	8,04	(т,	1Н)	, 8,71	(т,
1Н) ,	9, 50	(с	, 1Н). ЪСМЗ:
[М+Н]	⁺=404,	, 4

- 47 032416

δ ррт 3,26	(с,	ЗН)	, 3,43	(с,
2Η) ,	4,55	(τ,	2Н)	, 4,75	(с.
2Н) ,	6,71	(т,	1Н)	, 6, 96	(т,
ΙΗ) ,	8,00	(Д,	2Н)	, 8,27	(с.
ΙΗ) ,	8,46	(д,	2Н)	, 9, 52	(с,
ΙΗ) .	ЪСМЗ :	[М+Н]⁺=	473,2

3,20-	-3,24	(т,	2Н)	, з,	46-
3,40	(т,	2Н) ,	4,51-	4,55	(т,
2Н) ,	4, 67	(с,	2Н) ,	6, 64	(д.
1Н) ,	6, 90	(д,	1Н) ,	7,02	(т,
1Н) ,	7,78	(д,	2Н) ,	8,15	(с.
1Н) ,	8,44	(д,	2Н) ,	9, 23	(с,
1Н) .	ЪСМЗ	: [М+Н]⁺=467,1

ррт	2,	82-2,93 (т,	4Н) ,
3,49-	3,51 (т,	2Н)		3,76-
3,77	(т,	2Н) ,	4,59	(т,	2Н) ,
4,81	( С,	2Н) ,	6, 69	(д,	1Н) ,
6, 93	(Д /	1Н) ,	7,09	(т,	1Н) ,
7,55	(Д /	2Н) ,	8,02	(с,	1Н) ,
8,08	(Д /	2Н) ,	9, 45	(с,	1Н) .

Р (4	00	МГц,	СО₃ОО)
), 09	(с,	ЗН) ,	3, 15	(с,
4,59	(т,	2Н) ,	4, 82	(с,
6, 69	(д,	1Н) ,	6, 93	(Д.
7,10	(т,	1Н) ,	7,57	(д.
8,03	(с,	1Н) ,	8,07	(д.

Ή-ЯМР (4 00	МГц,	СОзОО)
ррт 2	), 09	(с,	ЗН) ,	3, 15	(с,
ЗН) ,	4,59	(τ.	, 2Н) ,	4,82	(с,
2Н) ,	6, 69	(Д.	, 1Н) ,	6, 93	(Д,
1Н) ,	7, 10	(τ.	, 1Н),	7,57	(д.
2Н) ,	8, 03	(с.	, 1Н),	8,07	(д.
2Н) ,	9, 45	(с, 1Н)	1. ЪСМЗ
[М+Н]	⁺=415₍	,2

Ή-ЯМР (4 00 МГц,	МеОН-04) δ
ррт	1,48	(Д, ЗН)	, 1,82-1,85
(т,	4Н) ,	2,46-2,	50 (т, 2Н) ,
2, 68	-2,70	(т,	2Н), 3,47-
3,42	(т,	ЗН), 4,	60 (τ, 2Н) ,
4,83	(с,	2 Н) ,	6,65-6,68
(т,	1Н) ,	6,88 (т	, 1Н), 7,49
(д,	2Н) ,	7,90 (д	, 2Н) , 7,96
(с,	1Н) ,	9, 45	(с, 1 Н) .
ЬСМЗ	: [М+Н]⁺=459,	2

- 48 032416

А-ЯМ!	³ (400	МГц,	СОзОС ΐ
ррт,	3, 15-3,	,28	(т,	2Н)
4,54	(т, 2Н),	4, 69	(д,	2Н)
6, 08	(Д, 2Н),	6, 54	(д,	1Н)
6, 69	(Д, 1Н) ,	6, 87	(д,	1Н)
7, 07	(т, 1Н),	7,86	(с,	1Н)
8,05	(к, 1Н) ,	8, 66	(д,	2Н)
9,48	(с,	1Н) .		ЪСМЗ
[М+Н]	+=360,2

+Н-ЯМР (400	МГц,	СО₃ОО)
ррт 2	?,26	(с,	ЗН) ,	2,81	(с,
ЗН) ,	3, 03	(с,	, ЗН) ,	3,25	(т,
2Н) ,	4,53	(ТО	, 2Н) ,	4,72	(с,
2Н) ,	6, 69	(д,	- 1Н),	6, 88	(д.
1Н) ,	7,06	(т,	- 1Н),	7,23	(д.
1Н) ,	7,97	(т,	, ЗН) ,	8,86	(с,
1Н) ,	9, 51	(с, ΙΗ)	). ЪСМЗ
[М+Н]	+=429,	, 5

+н-ямр (	400	МГц,	СО₃ОО) δ
ррт	3,24	-3,40	(т,	2Н) ,	4,56
(т,	2Н) ,	4,72	(д,	1Н) ,	6,71
(Д,	1Н) ,	6, 91	(Д,	1Н) ,	7,08
(д,	1Н) ,	7,72	(с,	1Н) ,	7,76
(с,	1Н) ,	8,59	(д,	1Н) ,	8,72
(с,	1Н)	, %	50	(с,	1Н) .
ЪСМЗ	: [М+Н]+=378,9

3,25	(т,	2Н) ,	4,56	(т,
4,74	(с,	2Н) ,	6,71	(Д.
6, 90	(д,	1Н) ,	7,06	(т,
8,28	(с,	1Н) ,	9, 15	(С,

δ ррт 2,49	(с,	4Н)	, 3,24	(т,
2Н) ,	4,54	(т,	2Н)	, 4,71	(с.
2Н) ,	6, 69	(д,	1Н)	, 6,86	(д.
1Н) ,	7,06	(т,	1Н)	, 7,44	(Д.
1Н) ,	8,07	(с,	1Н)	, 8,48	(д.
1Н) ,	9, 13	(с,	1Н)	, 9, 50	(с,
1Н) .	ЪСМЗ :	[М+Н]+=	359, 2

δ ррт	2,28	(с,	6Н)	, 2,75	(т,
2Н) ,	2,96	(т,	2Н)	, 3,26	(т,
2Н) ,	4,57	(т,	2Н)	, 4,72	(т,
2Н) ,	6,70	(д,	1Н)	, 6, 89	(д,
1Н) ,	7,09	(т,	1Н)	, 7,41	(д,
1Н) ,	8,09	(с,	1Н)	, 8,95	(т,
1Н) ,	9,40	(т,	1Н)	, 9, 52	(с,
1Н) .	ЪСМЗ :	[М+Н]+=	416, 2

- 49 032416

Т-ЯМР (400 МГц, Οϋ₃ΟΟ) δ ррт 3,09 (с, ЗН), 3,15(с,

ЗН) , 3,40 (т, 2Н) , 4,60(т,

2Н) , 4,83 (с, 2Н) , 6,656,69 (т, 1Н) , 6,87 (т,1Н) ,

7,57 (д, 2Н), 8,06-8,08(т,

ЗН), 9,46 (с, 1Н). ЬСМЗ:

[М+Н]⁺=433,2

Т-ЯМР (400 МГц, СО₃ОО) δ ррт 3,41 (с, ЗН), 3,44 (т,

2Н) ,	4,61 (т,	, 2Н) ,	4,87	(с,
2Н) ,	6, 66-6	, 69	(т,	1Н) ,
6, 88	(τ, 1Н),	, 8,19	(д,	1Н) ,
8,26	(с, 1Н),	, 8,77	(д,	1Н),
9,49	(с, 1Н),	, 9, 42	(с,	1Н)
ЬСМЗ :	[М+Н]⁺=	441,1

Т-ямр	(400 МГц,	Οϋ₃ΟΟ) δ
ррт	2,61 (с, ЗН) ,	3,41	(т,
2Н) ,	4,60 (τ, 2Н) ,	4,84	(с,
2Н) ,	6	, 65-6, 68	(т,	1Н) ,
6, 88	(т,	. 1Н), 7,44	(д,	1Н) ,
8,04	(с,	. 1Н), 8,41	(д,	1Н) ,
9, 00	(с,	. 1Н), 9,46	(с,	1Н) .
ЬСМЗ	: [М+Н]⁺=377,2.

δ ррт 3,25 (τ, 2Н) , 4,55 (т, 2Н) , 4,72 (д, 2Н) , 6,71(к,

2Н) , 6,87 (д, 1Н) , 7,08(т,

1Н) , 7,65 (с, 2Н) , 8,44(д,

1Н) , 8,79 (с, 1Н) , 9,47(с,

1Н). ЬСМЗ [М+Н]⁺=378,5

1 2,20	(с	, ЗН)	, 2,48	(с,
3,25	(т,	. 2Н)	, 4,56	(т,
4,70	(с,	. 2Н)	, 6,71	(д,
6, 90	(д,	. 1Н)	, 7,09	(д,
7, 65	(с,	. 1Н)	, 8,87	(с,
9,48 ⁺=363,	2	(с,	1Н) .	ЬСМЗ

2, 66	(с,	ЗН) ,	3,23	(т,
4, 54	(т,	2Н) ,	4,72	(с,
6, 69	(д,	1Н) ,	6, 87	(д,
7, 06	(т,	1Н) ,	8,20	(с,
9, 01	(с,	1Н) ,	9,49	(с,

δ ррт 3,08	(с,	6Н)	, 3,25	(τ,
2Н) ,	4,56	(τ,	2Н)	, 4,70	(с,
2Н) ,	6, 70	(Д,	1Н)	, 6, 75	(Д,
1Н) ,	6, 88	(д,	1Н)	, 7,08	(τ,
1Н) ,	7, 91	(с,	1Н)	, 8,23	(д,
1Н) ,	8, 80	(д,	2Н)	, 9,49	(с,
1Н) .	ЬСМЗ :	[М+Н] ⁺=	388,2

δ ррт 3,24	(Т/	2Н)	, 4,55	(τ,
2Н) ,	4,75	(с,	2Н)	, 6,70	(д,
1Н) ,	6, 88	(д,	1Н)	, 7,07	(τ,
1Н) ,	8, 13	(д,	1Н)	, 8,49	(с,
1Н) ,	8, 86	(к,	1Н)	, 9, 08	(д,
1Н) ,	9, 54	(с,	1Н)	, 9, 55	(д,
1Н) .	ЬСМЗ :	[М+Н] +=	370, 1

- 50 032416

δ ррт 1,45	(т,	ЗН)	, 3,23	(τ,
2Н) ,	4,45	(к,	2Н)	, 4,55	(τ,
2Н) ,	4,71	(с,	2Н)	, 6, 69	(д,
1Н) ,	6, 89	(к,	2Н)	, 7,07	(τ,
1Н) ,	8, 01	(с,	1Н)	, 8,49	(к,
1Н) ,	8,56	(д,	2Н)	, 9, 50	(с,
1Н) .	ЬСМЗ :	[М+Н]+=	389, 0

δ ррт 2,46	(с,	ЗН)	, 3,27 (т
2Н) ,	3, 81	(с,	ЗН)	, 4,56	(т.
2Н) ,	4, 69	(д,	2Н)	, 6, 69	(д.
1Н) ,	6, 88	(д,	1Н)	, 7,08	(т,
1Н) ,	7,58	(с,	1Н)	, 7,76	(с,
1Н) ,	8, 65	(т,	1Н)	, 9,46	(с,
1Н) .	ЬСМЗ :	[М+Н]+=	362,0

δ ррт 0,9 6-1	, 00	(т,	4Н)
2,15	(τ, 1Н) ,	3,24	(т,	2Н)
4,56	(τ, 2Н),	4,72	(с,	2Н)
6,70	(Д, 1Н),	6, 88	(д,	1Н)
7,08	(τ, 1Н),	7,49	(д,	1Н)
8,06	(с, 1Н),	8,46	(к,	1Н)
8,87	(с, 1Н),	9, 07	(с,	1Н)
9, 51	(с,	1Н) .		ЬСМЗ
[М+Н]	+=385, 0

δ ррт 2,09 (с, ЗН), 2,16 (с,

3,27 (т	, 5-й),	3, 69
2Н) ,	4, 18	(т,	2Н) ,	4,58
2Н) ,	4, 69	(д,	2Н) ,	6,71
1Н) ,	6, 91	(д,	1Н) ,	7,09
1Н) ,	7,45	(с,	1Н) ,	8, 66
1Н)	, 9,	45	(с,	1Н) .

ЬСМЗ: [М+Н]⁺=420,7

δ ррт	2,08	(с,	ЗН)	, 2,18	(с,
ЗН) ,	3,27	(к,	2Н)	, 3,74	(к,
2Н) ,	4,07	(т,	2Н)	, 4,57	(τ,
2Н) ,	4, 69	(с,	2Н)	, 4,91	(τ,
1Н) ,	6,71	(д,	1Н)	, 6, 91	(д,
1Н) ,	7,09	(т,	1Н)	, 7,44	(с,
1Н) ,	9, 15	(с,	1Н)	, 9, 45	(с,
1Н) .	ЬСМЗ :	[М+Н]+=	406, 6

δ ррт 3,25	(Т	, 2Н)	, 3,57 (д,
4Н) ,	3, 68	(с,	. 4Н)	, 4,55	(т,
2Н) ,	4,74	(с,	. 2Н)	, 6,71	(д,
1Н) ,	6, 87	(д,	. 1Н)	, 7,08	(т,
1Н) ,	7,74	(д,	. 1Н)	, 8,24	(с,
1Н) ,	8,70	(к,	. 1Н)	, 9, 43	(д,
1Н) ,	9, 53		(с,	1Н) .	ЬСМЗ
[М+Н]	+=458,	1

^ТН ЯМР (500 МГц, РМЗО-с/е) δ

ррт 3,24	(τ, 2Н) ,	3,50 (с,
4Н) ,	3,73	(с, 4Н)	, 4,	55 (т,
2 Н)	, 4,	70 (с,	2Н) ,	6,70
(д,	1Н) ,	6,88 (д,	1Н)	, 6, 95
(д,	1Н),	7,07	(дд,	1Н) ,
7, 96	(с,	1Н), 8,28 (т	, 1Н) ,
8,76	(с,	1Н), 8,86 (с	, 1Н) ,
9, 50	(с, 1Н)		ЬСМЗ :
[М+Н]	1+=430,4

δ ррт	2, 68	(с,	ЗН) ,	3,25	(т,
2Н) ,	3,42	(с,	ЗН) ,	4,55	(т.
2Н) ,	4,74	(с,	2Н) ,	6, 69	(д.
1Н) ,	6, 88	(д,	1Н) ,	7,06	(д.
1Н) ,	8,43	(с,	1Н) ,	8,71	(д.
1Н) ,	9, 02	(с,	1Н) ,	9, 27	(д,
1Н) ,	9, 55	(с	, 1Н)	. ЬСМЗ
[М+Н]	+=437,	6

- 51 032416

Ή ЯМР (500 МГц, ϋΜ5Ο-ό(₆) δ ррт 2,20 (с, ЗН) , 2,47(с,

ЗН) , 3,43 (д, 2Н) , 4,56(т,

2Н) , 4,72 (с, 2Н) , 6,72 (дд, 1Н), 6,97 (т, 1Н), 7,67 (с, 1Н) , 8,73 (с,1Н) ,

9,46 (с, 1Н). ЬСМЗ:

[М+Н] ⁺=381,1

Ή-ЯМР (400	МГп	., С0₃00) δ
ррт	2,46	(с,	ЗН)	, 2,47-2,56
(т,	4Н) ,	3,	,49	(τ, 2Н),
3,56-	-3,58	(т		2Н), 3,81-
3, 83	(т,	2Н) ,	4,	60 (τ, 2Н) ,
4,85	(с,	2Н) ,	6,	65-6, 68 (т,
1Н) ,	6, 88	(т,	1Н) , 7,56 (д,
2Н) ,	8,06-8,	09	(т, ЗН),
7,96	(с,	1Н) ,	9,	46 (с, 1Н).

ЬСМЗ: [М+Н]⁺=4 8 8,2

δ ррт 2,43	(с,	ЗН) ,	3, 11	(τ,
4Н) ,	3,24	(τ,	2Н) ,	3,75	(с,
4Н) ,	4,55	(τ,	2Н) ,	4,71	(с,
2Н) ,	6, 69	(д,	1Н) ,	6, 87	(д,
1Н) ,	7, 07	(τ,	1Н) ,	8,00	(с,
1Н) ,	8,23	(с,	1Н) ,	8,80	(д,
2Н) ,	9, 50	(с	, 1Н)	. ЬСМЗ
[М+Н]	⁺=444,	5

δ ррт 1,17	(д,	6Н) ,	2,44	(τ,
2Н) ,	3,24	(τ,	2Н) ,	3, 64	(τ,
2Н) ,	4,21	(д,	2Н) ,	4,55	(τ,
2Н) ,	4,70	(д,	2Н) ,	6,70	(д,
1Н) ,	6, 88	(д,	1Н) ,	6, 96	(д,
1Н) ,	7,08	(τ,	1Н) ,	7,95	(с,
1Н) ,	8,28	(д,	1Н) ,	8,75	(τ,
1Н) ,	8,83	(д,	1Н) ,	9,49	(с,

1Н) .	ЬСМЗ: [М+Н]⁺=458, 6
δ ррт	3,11 (с	, ЗН) ,	3,	25	(т,
2Н) ,	3,66 (τ,	2Н) ,	4,	43	(т,
2Н) ,	4,56 (т,	2Н) ,	4,	70	(с,
2Н) ,	6,70 (д,	1Н) ,	6,	88	(д,
1Н) ,	7,06-7	, 12	(т,		ЗН) ,
7,96	(с, 1Н),	8,08	(д		2Н) ,
8,76	(с, 1Н),	9, 50	(с		1Н) .
ЬСМЗ :	[М+Н] +=	466, 1

δ ррт 3,25	(τ,	2Н) ,	4,55	(τ,
2Н) ,	4,	70	(С,	2Н) ,	5, 82	(с,
2Н) ,	6,	62	(д,	1Н) ,	6,70	(д.
1Н) ,	6,	89	(д,	1Н) ,	7,08	(τ,
1Н) ,	7,	54	(с,	1Н) ,	8,03	(д.
2Н) ,	9	, 45	(с	, 1Н)	. ЬСМЗ

[М+Н] ⁺=360, 0

δ ррт	2,85	(τ,	4Н) ,	3, 15	(τ,
4Н) ,	3,23	(τ,	2Н) ,	4,54	(τ.
2Н) ,	4,71	(с,	2Н) ,	6,79	(д.
1Н) ,	6, 88	(д,	1Н) ,	7,06	(τ.
1Н) ,	8,01	(с,	1Н) ,	8,12	(с,
1Н) ,	8,24	{с,	1Н) ,	8, 66	(с,
1Н) ,	9, 50	(С	, 1Н)	. ЬСМЗ
[М+Н]	⁺=429,	0

δ ррт 3,25	(τ,	2Н) ,	4,55 (τ,
2Н) ,	4,73	(с,	2Н) ,	6, 72	(д,
1Н) ,	6, 88	(д,	1Н) ,	7,08	(т,
1Н) ,	7,23	(д	, 1Н), 7	, 59-
7,96	(т, 1Н) ,	8,13	(с,	1Н) ,
8, 66	(дд,	1Н) ,	8,93	(с,
1Н) ,	8,99	(д,	1Н) ,	9, 52	(с,
1Н) .	ЬСМЗ :	[М+Н]⁺ =	411,2

- 52 032416

ррт 2	, 84 (д, 3 Н) ,	3,	25 (т,
2Н) ,	4,55 (т, 2	Н),	4,74
(с,	2 Н) , 6,71	(д,	1Н) ,
6, 90	(Д, 1Н), 7,08	(т	, 1Н) ,
8,11	(д, 1Н), 8,29	(с	, 1Н) ,
8,73	(ДД, 1Н), 8	, 81	(дд,
1Н) ,	9,00 (с, 1Н) ,	9,	49 (д,
1Н) ,	9,54 (с, 1Н).	. ) ·	ЪСМЗ :
[М+Н]	+=402,4

δ ррт	1, 88	(д,	4Н)	, 3,25	(т,
2Н) ,	3,53	(т,	2Н)	, 3,70	(т,
2Н) ,	4,55	(т,	2Н)	, 4,74	(с.
2Н) ,	6,71	(д,	1Н)	, 6, 87	(д,
1Н) ,	7,08	(т,	1Н)	, 7,85	(д.
1Н) ,	8,26	(с,	1Н)	, θ, 69	(к,
1Н) ,	9, 43	(д,	1Н)	, 9, 53	(с.
1Н) .	ЪСМЗ :	[М4-	-Н]+=	442,4

(т,	4Н) ,	4,59	(т,	2Н)
(с,	2Н) ,	6, 69	(д,	1Н)
(т,	1Н) ,	7,09	(т,	1Н)
(с,	1Н) ,	8,11	(д,	1Н)
(с,	1Н) ,	9, 42	(с,	1Н)

ί,54-1,56 (т,	6Н) ,	2,40
ЗН), 3,27-3,28	(т,	2Н) ,
4,53 (т, 4	Н) ,	4,78
2 Н) , 6,69	(д,	1Н) ,
(д, 1Н), 7,09	(т,	1Н) ,
(с, 1Н), 8,13	(с,	1Н) ,
(с, 1 Н)		ЪСМЗ :

δ ррт	2,42 (с, ЗН),	3,	25 (т
2Н) ,	4,53-4,58	(т,	4Н)
4,73	(Д, 2Н), 6,70	(д	, 1Н)
6, 89	(д, 1Н), 7,08	(Т	, 1Н)
8,13	(с, 1Н), 8,43	(д	, 1Н)
8,93	(τ, 1Н) , 9,05	(д	, 1Н)
9, 52	(с, 1Н).		ЪСМЗ
[М+Н]	+=403,4

ррт 1,41 (д, ЗН) ,	3,25	(т,
2Н) ,	4,55	(τ, 2Н),	4,73	(с,
2Н) ,	4,75-4,84	(т,	1Н) ,
5, 43	(д,	1Н) , 6,70	(д,	1Н) ,
6, 89	(д,	1Н), 7,08	(т,	1Н) ,
7, 60	(д,	1Н) , 8,10	(с,	1Н) ,
8,48	(дд	, 1Н) ,	8,93	(с,
1Н) ,	9, 15	(Д, 1Н),	9, 52	(с,
1Н) .	ЪСМЗ	: [М+Н]+=389,2

δ ррт	3,25	(т,	, 2Н) , 4,55	(т,
2Н) ,	4,73	(с,	2Н) , 6,71	(д,
1Н) ,	6, 90	(д,	1Н), 7,08	(т,
1Н) ,	7,50	(дд, 1Н),	7,88
(д,	1Н) ,	8,	63 (дд,	1Н) ,
9, 02	(Д, 2Н) ,	9,51 (с,	1Н) .

(т,	5-й)	, Е	72	(т,	2Н) ,
4,55	(т,	2Н) ,	4,73	(с,	2Н) ,
6,70	(д,	1Н) ,	6, 89	(д,	1Н) ,
7,07	(т,	1Н) ,	7,49	(д,	1Н) ,
8,09	(с,	1Н)	, θ	,49	(дд.
1Н) ,	8,89	(с,	1Н) ,	9,16	(д.

- 53 032416

ΙΗ), 9,52 (с, ΙΗ). ЬСМЗ:

[Μ+Η]+=403,4

δ ррт 2,14	(т,	ЗН)	, 2,55	(т,
2Н) ,	3,25	(т,	2Н)	, 3, 95	(т,
2Н) ,	4,56	(т,	2Н)	, 4,74	(с,
2Н) ,	6,70	(с,	1Н)	, 6, 90	(с,
1Н) ,	7,08	(т,	1Н)	, 8,15	(с,
1Н) ,	8,73	(с,	1Н)	, 8,92	(с,
1Н) ,	9, 02	(с,	1Н)	, 9, 53	(С,
1Н) .	ЬСМЗ :	[М+Н]+=	428,2.

δ ррт	3, 15	(с,
2Н) ,	4,55	(τ,
2Н) ,	6, 06	(с,
1Н) ,	6, 88	(д,
1Н) ,	7,97	{с,
1Н) ,	9, 50	(с
[М+Н]	+=389,	2

6Η), 3,41(с,

2Н) , 4,70(с,

1Н), 6,70(д,

1Н) , 7,07(т,

1Н) , 9,03(с, , 1Н). ЪСМЗ:

δ	ррт 2,	19 (с, 6Н),	2,52-
2,	54 (т,	2Н), 2,78	(т, 2
Н)	, 3,25	(τ, 2 Η) , 4,	55 (т,
2	Η) , 4,	72 (с, 2 Н)	, 6,70
(д	, 1 Н)	, 6,90 (д,	1 Н),
7,	08 (τ,	1 Η) , 7,21	(д, 1
Н)	, 7,47	(т, 3 Η) ,	7,90-
θ,	00 (т,	3 Η) , 8,83	(с, 1
Н)	, 9, 51	(с, 1 Н) .	ЬСМЗ :
[М+Н]⁺=415,2

δ ррт	1,44	(с,	6Н) ,	3,26	(τ,
2Н) ,	4,19	(с,	2Н) ,	4,56	(τ,
2Н) ,	4,74	{с,	2Н) ,	6,71	(д,
1Н) ,	6, 89	(д,	1Н) ,	7,08	(τ,
1Н) ,	8,28	(с,	, 1Н)	, 8	, 82-
9,49	(т, 4Н) ,	9, 54		1Н) .
ЬСМЗ	[М+Н] -	+=442	:, 2

А-ЯМР (400 МГц, ΜθΟΗ-ά4) δ ррт 2,67-2,70 (т, 4Н), 3,47-3,49 (т, 2Н), 4,014,04 (т, 4Н) , 4,59-4, 60 (т,

2Н), 4,80-4,82 (т, 2Н), 6, 65-6, 68 (т, 1Н) , 6,88 (т, 1Н) , 6,94 (д, 1Н) , 7,90 (с, 1Н), 8,10-8,13 (т, 1Н), 8,68 (д, 1Н) , 9,44 (с, 1

Н) . ЬСМЗ: [М+Н]+=464,2

А-ЯМР (400 МГц, ΜθΟΗ-ά4) δ ррт 3,40-3,42 (т, 2Н), 3,55-3,58 (т, 4Н), 3,823,85 (т, 4Н) , 4,58-4, 62 (т,

2Н), 4,80-4,82 (т, 2Н), 6, 65-6, 68 (т, 1Н) , 6,88 (т, 1Н) , 6,96 (д, 1Н) , 7,91 (с, 1Н), 8,14-8,16 (т, 1Н), 8,71 (д, 1Н), 9,45 (с, 1

Н) . ЬСМЗ: [М+Н]+=448,2

δ ррт 3,40 (τ, 2Н), 4,56 (т, 2Н) , 4,76 (с, 2Н) , 6,73 (дд, 1Н) , 6,96 (τ, 1Н) , 8,14 (д, 1Н) , 8,43 (с, 1Н) ,

8,85 (дд, 1Н), 9,06 (д,

1Н) , 9,54 (с, 1Н) , 9,56 (д,

1Н). ЬСМЗ: [М+Н]+=388,1

- 54 032416

δ ррт

2Η)

7,43

ΙΗ)

3,43 (τ, 2Н)	, 4,56 (т,
4,74	(д,	2Н) ,	6, 73
1Н) ,	6, 97	(т,	1Н) ,
(дд,	2Н) ,	7,45	(д,
7,85	(τ, 2Н)	, θ,θ4	(д,

ΙΗ). ЪСМЗ:

[М+Н]⁺=380, 0

9, 49

δ ррт 3,03	(д,	6Н) ,	3,25 (т,
2Н) ,	4,55	(т,	2Н) ,	4,74	(д,
2Н) ,	6,70	(д,	1Н) ,	6, 90	(д,
1Н) ,	7,08	(т,	1Н) ,	7, 69	(д,
1Н) ,	8,24	(с	, 1Н) ,	8, 67
(дд,	1Н) ,	9,	02	(т,	1Н) ,
9, 42	(Д, 1Н) ,	9, 54	(с,	1Н) .

ЪСМЗ: [М+Н]+=416, 2

δ ррт 1,46	(Д, ЗН),	1,95-
1,99	(т,	1Н)	, 2,22-	-2,47 (т,
ЗН) ,	3,	41	(τ, 2Н),	3, 62
(дд,	1Н),	3, 80	(т,	1Н) ,
4,48	(т,	1Н)	, 4, 60	(т,	2Н) ,
4,82	(с,	2Н)	, 6, 69	(д,	1Н) ,
6, 93	(д,	1Н)	, 7,12	(т,	1Н) ,
7,40	(д,	1Н)	, 8,13	(з	1Н) ,
8,57	(д,	1Н)	, 8,88	(с,	1Н) ,
9, 47		(с,	1Н) .		ЪСМЗ :
[М+Н]	+=428,2

δ ррт 3,23 (τ,	2Н), 3,57-
3, 64	(т,	11-	-й) ,	4,55 (τ,
2Н) ,	4,70	(с,	2Н)	, 6,69 (д,
1Н) ,	6, 87	(д,	1Н)	, 6,97 (т,
1Н) ,	7,07	(τ,	1Н)	, 7,96 (с,
1Н) ,	8,28	(дд,	1Н), 8,76
(с,	1Н) , 8	, 85	(д,	1Н) , 9,50
(д,	1Н). ЪСМЗ:	[М+Н]+=487,2

δ ррт	2,16-2,23	(т,	2Н)
3, 03	(с,	ЗН) ,	3,23	(τ,	2Н)
3,40	(с,	2Н) ,	4,24	(τ,	2Н)
4,54	(т,	2Н) ,	4,72	(с,	2Н)
6, 68	(д,	1Н) ,	6, 88	(с,	1Н)
7,06	(т,	1Н) ,	8,16	(τ,	1Н)
8, 19	(с,	1Н) ,	8,26	(с,	1Н)
8,92	(с,	2Н) ,	9, 52	(с,	1Н)

ЪСМЗ: [М+Н]+=4 81,2

δ ррт 1,48	(с,	6Н)	, 3,25 (τ,
2Н) ,	4,55	(τ,	2Н)	, 4,72	(с,
2Н) ,	5, 27	(с,	1Н)	, 6, 69	(д.
1Н) ,	6, 88	(д,	1Н)	, 7,08	(т,
1Н) ,	7,73	(д,	1Н)	, θ,09	(с,
1Н) ,	8,45	(т,	1Н)	, 8,88	(с.
1Н) ,	9, 13	(с,	1Н)	, 9, 53	(с,
1Н) .	ЪСМЗ :	[М+Н]+=	403, 1

δ ррт 2,18-2,27 (т, 2Н),

2,73	(д,	2Н)	, 2,84	(д,	2Н) ,
2,88-	3, 00	(т,	, 4Н) ,	3,	24	(т,
2Н) ,	4,55	(Т	, 2Н) ,	4,	72	(с,
2Н) ,	6,70	(д	, 1Н) ,	6,	88	(д,
1Н) ,	7,07	(т	, 1Н) ,	7,	41	(д,
1Н) ,	8,09	(с, 1Н),		8,49
(дд,	1Н)	,	8,95	(с,		1Н) ,
9,16	(д,	1Н)	, 9, 54	(с	,	1Н) .

ЪСМЗ: [М+Н]+=478,2

δ ррт	1,42	(с,	6Н)	, 3,24	(т,
2Н) ,	4,16	(с,	2Н) ,	, 4,55	(т,
2Н) ,	4,74	(с,	2Н) ,	, 6, 69	(д,
1Н) ,	6, 89	(д,	1Н) ,	, 7,07	(т,
1Н) ,	8,05	(д,	1Н) ,	, 8,29	(с,
1Н) ,	8,70	(дд,	1Н) ,	9,41
(д,	1Н) ,	9,	53	(с,	1Н) ,
10,23	(с	,	1Н)	. Ъ	СМ3:

101

- 55 032416

102

103

104 [М+Н]⁺=442,0.

δ ррт	2,04 (с	:, ЗН)	, 2,41	(с,
ЗН) ,	2,52 (τ	, 2Н)	, 3, 03	(с,
ЗН) ,	3,25 (т	, 2Н)	, 3,50	(т,
2Н) ,	4,55 (т	, 2Н)	, 4,73	(д,
2Н) ,	6,70 (д	, 1Н)	, б, 89	(д,
1Н) ,	7,08	(т,	1Н) ,	7, 66
(дд,	1Н) ,	8,24	(д,	1Н) ,
8, 66	(дд,	1Н) ,	9, 04	(т,
1Н) ,	9,42-9	, 44	(т,	1Н) ,
9, 56	(с,	1Н)	. ЬСМЗ:
[М+Н]	+=473,0

δ ррт 1,8 7 (дд,	4Н) ,	, 2,48
(с,	, ЗН) ,	3,24	(τ,	2Н)	, 3,53
(Т,	, 4Н) ,	4,55	(τ,	2Н)	, 4, 69
(С,	, 2Н) ,	6, 69	(д,	1Н)	, 6, 88
(д,	, 1Н) ,	7, 07	(τ,	1Н)	, 7,90
(с,	, 1Н) ,	8,03	(д,	1Н)	, 8, 65
(д,	, 1Н),	8,72	(с,	1Н)	, 9,48
(с,	, 1Н) .	ЬСМЗ :	[М+Н] ⁺=	428,4

δ ррт 2,46 (с, 2Н), 3,24 (т,

2Н) ,	3,80 (τ, 2	Н) ,	4,09
(с,	2Н) ,	, 4,55 (т,	2Н) ,	4,70
(д,	2Н) ,	• 6,69 (д,	1Н) ,	6, 87
(д,	1Н) ,	, 1,95-1,99	(т,	2Н) ,
8,03	(т	, 1Н) , 8,19	(с,	1Н) ,
8,48	(д,	, 1Н), 8,82	(д,	1Н) ,
8,90	(д,	, 1Н) , 9,50	(с,	1Н) .
ЬСМЗ	: [М+Н]⁺=443,1

δ ррт 2,44	(с,	ЗН) ,	3,24	(т,
4Н) ,	3,45	(т,	2Н) ,	3, 74	(с,
2Н) ,	4,55	(т,	2Н) ,	4,70	(с,
2Н) ,	6,71	(д,	1Н) ,	6, 88	(д,
1Н) ,	7,09	(т,	1Н) ,	7, 90	(с,
1Н) ,	8,02	(с,	1Н) ,	8,27	(д,
1Н) ,	8,80	(д,	1Н) ,	8, 84	(с,
1Н) ,	9, 51	(с	, 1Н)	. ЬСМЗ
[М+Н]	⁺=457,	2

δ ррт 3,10 (с, ЗН) ,	3,24 (с,
2Н) ,	3,69 (с, 2Н) , 4	, 51-
4,56	(т, 4Н), 4,72	(с,	2Н) ,
6, 69	(д, 1Н) , 6,88	(д,	1Н) ,
7,06	(дд, 1Н) ,	8,16-	8,23
(т, 2Н) , 8,40 (с,	1Н) ,	8, 99
(с,	1Н) , 9,52	(с,	1Н) .
ЬСМЗ:	[М+Н]⁺=4бб, 9

δ ррт 2,40-2,48 (т, 4Н),

2,74	(τ, 2Н)	, 2,96	(т,	2Н) ,
3,25	(τ, 2Н)	, 3,43-	-3, 47	(т,
4Н) ,	4,55	(т	, 2Н) ,	4,72	(с,
2Н) ,	6,70	(д	, 1Н) ,	6, 89	(д,
1Н) ,	7,08	(т	, 1Н) ,	7,41	(д,
1Н) ,	8,00	(с	, 1Н) ,	8, 09	(с,
1Н) ,	8, 40	(дд, 1Н),	8, 91
(бром	, 1Н)		9,16	(д,	1Н) ,
9, 51	(с,		1Н) .	ЬСМЗ :
[М+Н]	⁺=485,	2

107

- 56 032416

(т, 4Н),	, 2,12 (т, 2Н),
(т	, 2Н) ,	, 3,25	(т, 2Н),
з,	44	(т,	4Н) ,	4,55 (т,
4,	72	(с,	, 2Н) ,	6,70 (д,
6,	89	(Д.	, 1Н) ,	7,08 (т,
7,	41	(Д.	, 1Н) ,	8,09 (с,
8	,40	(дд, 1Н), 8,91
I,	1Н)		9,16	(Д, 1Н),
	(с,		1Н) .	ЪСМЗ :

δ ррт	2,63 (т,	2Н) ,	2,77 (т,
2Н) ,	2,94-3,	00	(т, 4Н),
3, 14	(т,	2Н) ,	3,25	(т, 2Н) ,
4,55	(т,	2Н) ,	4,73	(с, 2Н) ,
6,70	(д,	1Н) ,	6, 89	(Д, 1Н) ,
7,08	(т,	1Н) ,	7,41	(Д, 1Н),
7,74	(с,	1Н) ,	8,10	(с, 1Н) ,
8,41	(дд,	1Н)	, θ,	91 (бром,
1Н) ,	9, 17	(д,	1Н) ,	9,51 (с,
1Н) .	ЪСМЗ	: [М+Н]+=471,4

δ ррт	2,44 (т,	2Н) ,	2,	50	(т,
2Н) ,	3,42	(т,	2Н) ,	3,	45	(т,
2Н) ,	3,54-3,	57	(т,		6Н) ,
4,47	(т,	1Н) ,	4,55	(Т	,	2Н) ,
4,70	(д,	2Н) ,	6,70	(д	,	1Н) ,
6, 87	(д,	1Н) ,	6, 94	(д	,	1Н) ,
7,07	(т,	1Н) ,	7,94	(с	,	1Н) ,
8,25	(дд,	1Н)	, θ,	74	(бром,
1Н) ,	8,82	(д,	1Н) ,	9,	49	(с,
1Н) .	ЪСМЗ	: [М+Н]+=473,	2

δ ррт	2,82 (д,	ЗН) ,	3,24 (т,
2Н) ,	4,55 (т,	2Н) ,	4,69 (с,
2Н) ,	6,45 (д,	1Н) ,	6,70 (д,
1Н) ,	6, 87-6,	95	(т, 2Н),
7, 07	(т, 1Н) ,	7, 66	(с, 1Н) ,
8,49	(Д, 1Н),	8,78	(с, 1Н) ,
9, 47	(с,	1Н) .	ЪСМЗ
[М+Н]	+=392,0

δ ррт 3,08	(с,	6Н)	, 3,24 (т.
2Н) ,	4,55	(т,	2Н)	, 4,70	(д.
2Н) ,	6, 61	(д,	1Н)	, 6,70	(д.
1Н) ,	6, 88	(д,	1Н)	, 7,07	(τ.
1Н) ,	7, 68	(с,	1Н)	, θ,51	(д.
1Н) ,	8,81	(с,	1Н)	, 9, 47	(с,
1Н) .	ЪСМЗ :	[М+Н]+=	406, 2

δ ррт	1,79-1,80	(т,	2Н) ,
3,24	(т,	2Н)	, 3,46	(т,	2Н) ,
3,58	(τ,	. 2Н)	, 3, 68	-3,76	(т,
2Н) ,	3	, 81-3	, 89	(т,	2Н) ,
4,55	(т,	2Н)	, 4,70	(с,	2Н) ,
6,70	(д,	1Н)	, 6, 82	(д,	1Н) ,
6, 88	(д,	1Н)	, 7,07	(т,	1Н) ,
7,82	(с,	1Н)	, 7,92	(д,	1Н) ,
8,04	(с,	. 1Н)	, θ,21	-8,24	(т,
1Н) ,	8,	.71	(с, 1Н),	8,80
(дд,	1Н) ,	9,49	(с,	1Н) .
ЪСМЗ :	[М+Н] +=	471,2

- 57 032416

δ ррт 1	, 15	(τ,	ЗН)	, 3,25 (т,
2Н) ,	3,	47	(τ,	2Н)	, 4,55 (т,
2Н) ,	4,	74	(с,	2Н)	, 6,70 (д,
1Н) ,	6,	89	(д,	1Н)	, 7,07 (т,
1Н) ,	θ,	12	(д,	1Н)	, 8,28 (с,
1Н) ,	, 8	, 75	(д	д,	1Н), 8,83
(τ,	2Н)	, 9	,48	(ά.	1Н) , 9,55
(с,	1Н)	. ЪСМЗ:	[М+	Н]+=416, 0

δ ррт 3,13 (τ, 2Н), 4,	54	(т,
2Н) ,	4,75	(с, 2Н) ,		6,71
(дд,	1Н) ,	6, 96 (т,		1Н) ,
7,49	(д, 1Н), 7,95 (с		1Н) ,
8,25	(т,	1Н), 8,51		(ίά,
1Н) ,	8,89	(с, 1Н) , 9,	49	(с,
1Н) .	ЪСМЗ :	[М+Н]⁺=381,	0

117

118

119

120

δ ррт 2,51 (т,	ЗН)	, 3,	29 (т,
2Н) , 4,54 (т,	2Н)	, 4,	74 (с,
2Н), 6,70 (дд,	1Н) ,	6, 95
(τ, 1Н) , 7,99	(д,	1Н)	, 8,Ю
(с, 1Н), 8,43	(с,	1Н)	, θ,47
(Д, 1Н), 8,94	(с,	1Н)	, 9, 51
(с, 1Н). ЪСМЗ:	[М+Н] ⁺=	376, 9

δ ррт 3,23	(т,	2Н)	, 4,22 (т,
2Н) ,	, 4,48	(т,	2Н)	, 4,54 (т,
4Н) ,	, 4,71	(с,	2Н)	, 6,69 (д,
1Н) ,	, 6, 87	(д,	1Н)	, 7,06 (т,
1Н) ,	, 8,09	(с,	1Н)	, 8,15 (д,
1Н) ,	, 8,54	(дд,	1Н) , 8,90
(с,	1Н) , 9	, ю	(с,	1Н) , 9,51
(с,	1Н); ЪСМЗ:	[М+Н] +=430,2

δ ррт 2,24 (с, ЗН), 3,44 (т,

2Н) , 4,56 (т, 2Н) , 4,73 (с,

2Н), 6,73 (дд, 1Н), 6,96 (т, 1Н) , 7,48 (д, 1Н) , 7,67 (с, 1Н) , 8,48 (т, 2Н) , 9,48 (с, 1Н). ЪСМЗ: [М+Н]⁺=377,2 ²Н ЯМР (4 00 МГц, МеОН-64) δ ррт 1,04 (дт, 2Н) ,1,09 (дт, ЗН) , 2,22 (с, 4Н) , 3,41 (т, 2Н) , 4, 60 (т,2Н) ,

4,84 (д, ЗН) , 6,67 (дд, 1Н) , 6,88 (дд, 1Н) ,7,45 (д, Я=8,3 Гц, 1Н) , 8,01(с,

1Н) , 8,25 (дд, 1Н) ,8,94 (д, 1Н) , 9,46 (с,1Н) .

ГСМЗ: [М+Н]⁺=403,2 ²Н ЯМР (4 00 МГц, МеОН-64) δ ррт 3,41 (т, 2Н), 3,55-3,59 (т, 4Н) , 3, 83-3, 87 (т,4Н) ,

4.61 (τ, 2Н) , 4,86 (с,2Н) ,

6,67 (дд, 1Н) , 6,84-6,91 (т, 1Н), 7,40 (дд, 1Н) ,

7.62 (д, 1Н) , 8,17-8,21(т,

2Н), 9,46 (с, 1Н). ЬСМЗ:

[М+Н]⁺=448, 0

δ ррт	3, 42	(д, 2Н) , 4,56	: (т,
2Н) ,	4,71	(Д, 2Н),	6,73
(дд,	1Н) ,	6, 92-7,01	(т,
1Н) ,	7,24	(Д, 1Н),	7,45
(ίά,	1Н) ,	7,49-7,57	(т,
2Н) ,	7,59	(с, 1Н),	7, 65
(дд,	1Н) ,	7,76 (с,	1Н) ,
8, 65	(с, 1Н) , 9,45 (с,	1Н) .

121

- 58 032416

ЬСМЗ: [М+Н]⁺=387,0 +Н ЯМР (4 00 МГц, МеОН-64) δ ррт 3,41 (д, ЗН), 4,61(т,

2Н) , 4,87 (д, 2Н) , 5,52(с,

1Н) , 6,68 (дд, 1Н) , 6,866,95 (т, 1Н) , 7,56-7, 65(т,

2Н) , 7,78-7, 88 (т,2Н) ,

7,90-7,97 (т, 2Н) , 9,47(с,

1Н) . ЬСМЗ: [М+Н]+=405, О +Н ЯМР (4 00 МГц, МеОН-64) δ

ррт 2,49	(с,	ЗН) ,	3,44-3,46
(т,	2Н) ,	4, 60	(τ,	2Н) ,	4,82
(с,	2Н) ,	6,70	(д,	1Н) ,	6, 95
(д,	1Н) ,	7,12	(τ,	1Н) ,	7,41
(с,	1Н) ,	7,70	(с,	1Н) ,	7,85
(дд,	1Н)	, θ,	51	(дд,	1Н) ,
9, 44		(с,	1Н)		ЬСМЗ :
[М+Н]+=359, 0

δ ррт	3,42 (τ, 2Н),	4,	56 (т,
2Н) ,	4,74 (с, 2Н) ,	6, 73
(дд,	1Н) , 6,96	(т,	1Н) ,
7,73	(Д, 1Н), 7,79	(с	, 1Н) ,
8,59	(д, 1Н), 8,72	(д	, 2Н) ,
9,49	(с, 1Н).		ЬСМЗ :
[М+Н]	+=397,1

δ ррт 3,05	(т,	2Н) ,	3,25 (т,
2Н) ,	3,47	(с,	2Н) ,	3, 89	(т,
2Н) ,	4,55	(т,	2Н) ,	4,72	(с,
2Н) ,	6, 69	(д,	1Н) ,	6, 89	(д,
1Н) ,	7,07	(т,	1Н) ,	7,95	(д,
1Н) ,	8, 13	(с	, 1Н) ,	8,50
(дд,	1Н) ,	9,	08	(с,	1Н) ,
9, 17	(с, 1Н),	9, 53	(с,	1Н) .

ЬСМЗ: [М+Н]+=443,2

δ ррт	3,24 (τ,	2Н) ,	3,71	(к,
2Н) ,	4,20 (т	, 2Н	0 , 4	, 53-
4, 61	(т, ЗН) ,	4,70	(д,	2Н) ,
5, 69	(Д, 1Н),	6, 50	(д,	1Н) ,
6, 69	(Д, 1Н) ,	6,86	(д,	1Н) ,
7,07	(τ, 1Н) ,	7,91	(с,	1Н) ,
8,21	(дд, 1Н) ,	8,74-	8,76
(т,	2Н), 9,	49	(с,	1Н) .

ЬСМЗ: [М+Н]+=416,2

δ ррт 2,41 (с, ЗН), 3,45 (τ,

5-й), 4,56 (τ, 2Н), 4,74

(с,	2Н)	, 6,73 (дд,	1Н)
6, 96	(т,	1Н), 7,79	(с,	1Н)
8,08	(с,	1Н), 8,72	(д,	2Н)
9, 51		(с, 1Н).		ЬСМЗ
[М+Н]	+=455, 1

δ ррт 2,43 (с, ЗН)	, 3,28	(с,
ЗН) ,	3,45	(τ, 2Н)	, 4,57	(τ,
2Н) ,	4,73	(τ,	2Н) ,	6, 73
(дд,	1Н) ,	6, 98	(τ,	1Н) ,
7, 63	(д, 1Н), 7,68 (с,	1Н) ,
7,82	(дд,	1Н) ,	7,91	(с,
1Н) ,	8,79	(с, 1Н)	, 9,49	(с,
1Н) .	ЬСМЗ :	[М+Н] +=	^:454,1

δ ррт 1,87 (τ, 4Н)	, 3,44 (т,
2Н) ,	3,53	(т,	2Н) ,	3, 68
(дд,	2Н) ,	4,56	(т,	2Н) ,
4,74	(с,	2Н) ,	6, 73	(дд,
1Н) ,	6, 96	(τ, 1Н)	, 7,	84 (д,
1Н) ,	8,29	(с,	1Н) ,	8, 69
(дд,	1Н) ,	8,90	(с,	1Н) ,
9,46	(д, 1Н) , 9,53 (с	, 1Н) .
ЬСМЗ :	[М+Н]	+=460,2

129

- 59 032416

130

131

132

133

135

136

δ рр	т	1,83-1.	, 88	(т,	4Н) ,
2,41	(с	, ЗН) ,	3,23	(т,	2Н) ,
3,54	(т	, 2Н) ,	3, 67	(т,	2Н) ,
4,57	(т	, 2Н) ,	4,74	(д,	2Н) ,
6, 73	(	ДД, 1Н),	6, 98	(т,
1Н) ,	7,	71 (с,	1Н) ,	7,73	(с,
1Н) ,	θ,	52 (с,	1Н) ,	8,81	(с,
1Н) ,	9,	,49 (с	, 1И	О . ь	,СМЗ
[М+Н]	+=4	[74,1

δ ррт	2,40 (с,	ЗН) ,	3,	03 (д,
6Н) ,	3,47 (τ,	2Н) ,	4,	57 (т,
2Н) ,	4,73 (с	, 2	Н) ,	6, 74
(дд,	1Н) , 6,	98	(т,	1Н) ,
7,55	(с, 1Н) ,	7,73	(с	, 1Н) ,
8,50	(с, 1Н) ,	8,81	(с	, 1Н) ,
9, 50	(с,	1Н) .		ЬСМЗ :
[М+Н]	+=448,2

δ ррт 2,07	(с,	ЗН), 2,15	(с,
ЗН) ,	3,42	(т,	2Н), 3,72	(с,
ЗН) ,	4,58	(т,	2Н), 4,70	(д,
2Н) ,	6, 72	(дд, 1Н),	6, 97
(т,	1Н) , 7	, 47	(с, 1Н),	8,54
(т,	1Н) ,	9,	43 (с,	1Н) .
ЬСМЗ	: [М+Н]	+=394,2

δ ррт 2,64 (ί	’, 2Н) ,	3, 02	(с,
2Н) ,	3, 18	(с	, 2Н) ,	3,25	(τ,
2Н) ,	3,72	(с	, 2Н) ,	4,55	(τ,
2Н) ,	4,73	(с	, 2Н) ,	6,70	(д,
1Н) ,	6, 89	(д	, 1Н) ,	7,07	(τ,
1Н) ,	7,54	(д	, 1Н) ,	7,79	(с,
1Н) ,	8, 13		(с, 1Н),	8,51
(дд,	1Н) ,		8, 93	(с,	1Н) ,
9,21	(ά. 1Н)	, 9, 52	(с,	1Н) .
ЬСМЗ :	[М+Н]	+=	457,2

δ ррт 3,24 (τ, 2Н) , 3,50-
3, 62	(т, 8-й), 4,55	(τ,
2Н) ,	4,68 (с, 2Н) , 6,68	(д,
1Н) ,	6,88 (д, 1Н) , 7	, 00-
7,08	(д, 1Н) , 7,94 (с,	1Н) ,
8,12	(с, 1Н), 8,28 (д,	1Н) ,
8,85	(с, 1Н) , 9,44 (с,	1Н) .

ЪСМЗ: [М+Н]⁺=457,2 δ ррт 2,76-2,82 (т, 5-й),

2,98-3,02	(т,	5-й) ,	3,22
(τ,	2Н) ,	4,55	(τ,	2Н) ,	4,72
(с,	2Н) ,	6, 69	(д,	1Н) ,	6, 87
(д,	1Н) ,	7,08	(τ,	1Н) ,	7,49
(д,	1Н) ,	8,08	(с,	1Н) ,	8,47
(дд,	1Н)	, θ,	91	(с,	1Н) ,
9, 14	(д,	1Н) ,	9,51	(с,	1Н) .

ЪСМЗ: [М+Н]+=444, 0 δ ррт 3,43 (τ, 2Н), 4,56 (т, 2Н), 4,76 (с, 2Н) , 6,73 (дд, 1Н) , 6,96 (τ, 1Н) , 8,16 (д, 1Н) , 8,41 (с, 1Н) ,

8,96 (дд, 1Н) , 9,05 (с,

1Н), 9,54 (д, 2Н). ЬСМЗ:

[М+Н]+=431,1

δ ррт 2,49	(с,	ЗН)	, 3,25	(τ,
2Н) ,	3,41	(с,	ЗН)	, 4,53	(τ,
2Н) ,	4,51	(с,	2Н)	, 4,72	(с,
2Н) ,	6,70	(д,	1Н)	, 6, 88	(д.
1Н) ,	7,08	(τ,	1Н)	, 8,08	(с,
1Н) ,	8,41	(д,	1Н)	, 8,90	(τ,
1Н) ,	9, 03	(д,	1Н)	, 9, 51	(с,
1Н) .	ЬСМЗ :	[М+Н]+=	403,2

137

- 60 032416

138

δ ррт 3,46 (τ, 2Η) , 3,94 (с,

ЗН) , 4,57 (τ, 2Η) , 4,72 (с,

2Н) ,	6,74 (дд,	1Н) ,	6, 97
(τ,	1Н) , 7,19 (с,	1Н) ,	7, 69
(с,	1Н) , 8,41 (с,	1Н) ,	8,82
(бром, 1Н), 9,48	(с,	1Н) .
ЪСМЗ	: [М+Н]⁺=427,0

δ ррт 2,54 (с,	ЗН) ,	3,24-
3,44	(т	, 5-й),	4,56	(т,
2Н) ,	4,	74 (с,	2Н) ,	6, 72
(дд,	1Н) , 6,98	(τ,	1Н) ,
7,78	(с,	1Н), 7,	98 (д,	1Н) ,
8,14	(д,	1Н), 8,	87 (с,	1Н) ,
9, 51		(с, 1Н).	ЪСМЗ:

[М+Н]⁺=454,9

139

δ ррт 2,50 (с,	2Н) ,	2,54 (с,
2Н) ,	3,43 (τ,	2Н) ,	4,56 (т,
2Н) ,	4,74 (с	, 2Н) , 6,73
(дд,	1Н), 6,	96	(τ, 1Н) ,
7,78	(с, 1Н),	7,99	(Д, 1Н),
8,14	(Д, 1Н),	8,87	(с, 1Н),
9, 50	(с,	1Н) .	ЪСМЗ :
[М+Н]	+=434,1

141 ^ТН ЯМР (4 00 МГц, МеОН-64) δ

ррт 3,4 8 (τ, 2Н)	, 3,92 (с,
ЗН) ,	4,56-4,60	(т,	2Н) ,
4,82	(с, 2Н) , 6,	62-6,	68 (т,
1Н) ,	6,8 7 (дд,	1Н) ,	, 7,08
(дд,	1Н) , 7,89	(с,	1Н),
8,00	(дд, 1Н),	8,18 (дд,
1Н) ,	9,40 (с,	1Н) .	ЪСМЗ :
[М+Н] +	=393,0

142

143

ррт	3,44-3,40 (т, 2Н),	3, 95
(с,	ЗН) , 4,58 (д, 2Н) ,	4, 81
(с,	2Н) , 6, 64 (дд,	1Н) ,
6, 85	(τ, 1Н) , 6,91 (д,	1Н) ,
7,92	(с, 1Н), 8,21	(дд,
1Н) ,	8,68 (д, 1Н) , 9,42	(с,
1Н) .	ЪСМЗ: [М+Н]+=393,0

δ ррт 1,4 4 (τ, Я=7,18	Гц,
ЗН)	3,29-3,48 (т, 2Н)	4,17
(к,	Я=7,15 Гц, 2Н) 4,60	(τ,
Я=8,	72 Гц, 2Н) 4,76 (с,	2Н)
6,40	-6,50 (т, 1Н) 6,75	(дд,
Я=8,	63, 3,80 Гц, 1Н)	7,00
(т,	Я=9,44 Гц, 1Н) 7	, 55-
7, 62	(т, 1Н) 7,72 (с,	1 Н)
9, 44	(с, 1Н). ЪСМЗ:
[М+Н]+=379, 9

δ ррт 1,41-1,49 (т, 6Н),

3,49	(т,	2Н), 4,40-4,49 (т,
1Н) ,	4,56	(τ, Я=	= 8, 8Гц,	2Н) ,
4,72	(с,	2Н) ,	6,46	(д,
Я=1, 8	Гц,	1Н) ,	6, 73	(дд,
Я=8,7	, з,	9 Гц,	1Н) ,	6, 93-
7,01	(т,	1Н) ,	7,57	(д,
Я=1,5	Гц,	• 1Н),	7, 68	(с,
1Н) ,	9, 48	5 (с,	1Н) .	ЪСМЗ :
[М+Н] -	+=394	, о

144

- 61 032416

145

146

147

148

151

δ ррт 3,41 (τ, 2Н)	, 3, 89	(с,
ЗН) , 4,55 (τ, 2Н)	, 4,75	(с,
2Н) , 6,71 (к, 1Н)	, 6, 96	(т,
1 Η), 7,77 (τ,	2Н) ,	8,21
(τ, 1Н) , 8,47 (с,	1Н) ,	8,97
(с, 1Н), 9,51	(с,	1Н) .

3,25	(т,	2Н) ,	3, 88	(с,
4,54	(т,	2Н) ,	4, 67	(с,
6,70	(д,	1Н) ,	6, 95	(т,
8,04	(с,	1Н) ,	8, 12	(С,
8,44	(с,	1Н) ,	8,54	(с,

δ ррт 1,50 (д,	6Н)	, 3,40 (т,
2Н) ,	, 4,55 (т,	2Н)	, 4,71 (с,
ЗН) ,	- 6,72 (дд,	1Н) , 6,97
(т,	1Н) , 7,67	(с,	1Н), 8,50
(с,	1Н), 8,73	(с,	1Н), 9,48
(с,	1Н) . ЪСМЗ:	[М+Н]+=462,0

δ ррт 1,	00-1	, 09	(т,	4Н) ,
3,23	(т,	2Н) ,	3	. 81	(дд,
1Н) ,	4,54	(т,	2Н)	, 4, 68	(д,
2Н) ,	6, 69	(д,	1Н)	, 6, 87	(д,
1Н) ,	7, 07	(т,	1Н)	, 8,01	(с,
1Н) ,	8, 13	(с,	1Н)	, 8,48	(с,
1Н),	8, 67	(с,	1Н)	, 9, 47	(с,
1Н) .	ЪСМЗ :	[М+Н]⁺=	374,2

δ ррт 0,97-1,09 (т, 4Н),

3,40 (τ, 2Н), 3,79-3,83 (т,
1Н) ,	4,54 (τ, 2Н)	, 4,	70 (с,
2Н) ,	6,71 (дд,	1Н) ,	6, 95
(τ,	1Н) , 8,05 (с,	1Н)	, 8,14
(с,	1Н) , 8,48 (с,	1Н)	, 8,56
(д,	1Н) , 9,46	(с,	1Н) .
ЪСМЗ	: [М+Н]+=392,2

δ ррт	1,49	(Д, 6Н)	, 2,08	(с,
ЗН) ,	2,16	(с, ЗН)	, 3,46	( Т .
2Н) ,	4,48	-4,58	(т,	ЗН) ,
4,70	(д,	2Н) ,	6, 74	(дд,
1Н) ,	6, 99	(τ, 1Н)	, 7,49	(с,
1Н) ,	8,54	(τ, 1Н)	, 9, 44	(с.
1Н) .	ЪСМЗ :	[М+Н]+=422,2

δ ррт 3,25	(τ,	2Н)	, 3,83 (с.
ЗН) ,	4,56	(τ,	2Н)	, 4,72	(д.
2Н) ,	6, 51	(д,	1Н)	, 6,71	(д.
1Н) ,	6, 90	(д,	1Н)	, 7,09	(τ,
1Н) ,	7,51	(с,	1Н)	, 7,75	(с,
1Н) ,	8,98	(д,	1Н)	, 9, 50	(с.
1Н) .	ЪСМЗ :	[М+Н]+=	348,2

152

- 62 032416

δ ррт	1,49 (д, 6Н),	2,08 (с
ЗН) ,	2,16 (с, ЗН),	3,25 (τ
2Н) ,	4,46-4,57	(т, ЗН)
4, 69	(с, 2Н) , 6,71	(Д, 1Н)
6, 91	(д, 1Н), 7,10	(τ, 1Н)
7,45	(с, 1Н) , 8,66	(с, 1Н)
9, 45	(с, 1Н).	ЪСМЗ
[М+Н]	+=404,2

δ ррт 3,25 (τ,	2Н) ,	4,	55 (τ,
2Н) ,	4,74	(д,	2Н) ,	6,	70 (д,
1Н) ,	6, 88	(τ,	, 1Н)		7,02-
7,16	(т, 2Н) ,	7,81	(д	, 1Н) ,
8,27	(с,	1Н)	, θ,	77	(дд,
1Н) ,	9, 05	(τ,	1Н) ,	9,	41 (ά.
1Н) ,	9, 54	(с,	, 1Н)		ЪСМЗ :
[М+Н]	+=395,	1

Т ЯМР (4 00 МГц, МеОН-д4) δ ррт 2,45 (с, ЗН), 3,46-3,42 (т, 2Н) , 3,94 (с, 4Н) ,4,57 (д, 2Н), 4,81 (с,2Н),

6, 62-6, 67 (т, 1Н) , 6,686,74 (т, 1Н) , 6,87 (τ,1Н) ,

7, 62 (д, 2Н) , 9,41 (с,1Н) .

ЪСМЗ: [М+Н]⁺=407, 0

Т ЯМР (400 МГц, МеОН-д4) δ ррт 2,25 (с, ЗН), 3,46-3,41 (т, 2Н) , 4,58 (τ, 2Н) ,4,80 (с, 2Н) , 6,52 (д, 1Н) ,6,65 (дд, 1Н) , 6, 83-6, 89 (т, 1Н) , 7,43 (д, 1Н) , 7,60(с,

1Н), 9,29 (с, 1Н). ЪСМЗ: [М+Н]+=392,О

157

159

Т ЯМР (400 МГц, МеОН-д4) δ

ррт	3,49 (τ, 2Н)	, 4,58 (т,
2Н) ,	4,82 (с,	2Н) ,	6, 65
(дд,	1Н) , 6,86	(д,	1Н) ,
7,20	(ίά, 2,9 Гц,	2Н) ,	7,40
(дд,	1Н) , 7,56	(дд,	1Н) ,

7,71 (с, 1Н) , 7,90-7, 96 (т,

1Н), 9,41 (с, 1Н). ЪСМЗ:

[М+Н]⁺=414, О

δ ррт	2,08	(с, ЗН)	, 2,	18	(с,
ЗН) ,	3,41	(т,	2Н) ,		3,73
(дд,	ЗН) ,	4,06	(т,		2Н) ,
4,56	(τ, 2Н), 4,70 (д	,	2Н) ,
4,93	(т,	1Н) ,	6, 74		(дд,
1Н) ,	6, 99	(τ, 1Н)	, 7,	47	(с,
1Н) ,	8,55	(с, 1Н)	, 9,	44	(с,
1Н) .	ЪСМЗ :	[М+Н] +=	Я24,	2

δ ρρι	л 2,08	(с,	ЗН)	, 2,16	(с,
ЗН) ,	3,26	(с,	ЗН)	, 3, 41	(т,
2Н) ,	3, 69	(т,	2Н)	, 4, 18	(т,
2Н) ,	4,58	(т,	2Н)	, 4,70	(д,
1Н) ,	6, 74	(дд,	1Н) ,	6, 99
(т,	1Н) , 7	,48	(с,	1Н) ,	8,55
(т,	1Н) ,	9,	43	(с,	1Н) .
ЪСМЗ	: [М+Н]	+=438,2

δ ррт	3,43 (τ, 2Н),	4,	57 (т,
2Н) ,	4,77 (с, 2Н) ,	6, 72
(дд,	1Н) , 6,97	(т,	1Н) ,
8,02	(д, 1Н), 8,48	(с	, 1Н) ,
8,89	(Д, 1Н), 9,02	(с	, 1Н) ,
9, 50	(с, 1Н) , 9,54	(с	, 1Н) .
ЬСМЗ :	[М+Н]+=431,2

160

- 63 032416

δ ррт 3	,40-3,43	(т,	2Н) ,
3, 94	(с,	ЗН), 4,57	(τ,	2Н) ,
4,73	(с,	2Н) , 6	, 73	(дд.
ΙΗ) ,	6,	92-6,99	(т,	2Н) ,
7,80	(с,	1Н), 8,58	(д,	1Н) .
8,82	(с,	1Н), 9,48	(с,	1Н)
ЬСМЗ :	[М+Н] +=411,2

3,28	(τ,	2Н) ,	4,56 (τ,
4,74	(с,	2Н) ,	6, 73	(т,
6, 97	(τ,	1Н) ,	7,71	(д,
7,88	(с,	1Н) ,	8, 61	(д,
8,78	(с,	1Н) ,	8,97	(С/

δ ррт 2,25 (с,	ЗН)	, 3,44 (д,
2Н) ₍	, 4,56 (τ,	2Н)	, 4,73 (с,
2Н) ,	, 6,73 (д	Д,	1Н) , 6,96
(τ,	1Н), 7,42	(д,	1Н), 7,71
(с,	1Н), 8,47	(д,	1Н), 8,53
(с,	1Н), 8,81	(с,	1Н) , 9,49
(с,	1Н). ЬСМЗ:	[М+	Н] +=377,1

6, 63-6,	. 74	(т,	1Н)
(τ, 1Н) ,	7,04	(д,	1Н)
(Д, 1Н) ,	7,94	(τ,	1Н)
(д,	1Н) .		ЬСМЗ

),25 (с, ЗН) ,	3,43	(т,
4,63 (д, 2Н)	, 4,84	(с,
6,69 (дд,	1Н) ,	6, 90
Н) , 7,04 (τ,	1Н),	7,12
1Н), 7,46	(дд,	1Н) ,
(с, 1Н) , 9,44 (с,	1Н) .
[М+Н]+=394,0

4,72	(с,	2Н) ,	6, 73
1Н) ,	6, 97		(т,	1Н) ,
(Д, 1Н)	, 7,	62	(д,	2Н) ,
(с, 1Н)	, 9,	47	(с,	1Н) .
: [М+Н]⁺=	= 391,	1

- 64 032416

δ ррт	3,42 (τ, 2Н),	3,83 (с,
ЗН) ,	4,56 (τ, 2Н) ,	4,73 (д,
2Н) ,	6,52 (д, 1Н) , 6,72
(дд,	1Н) , 6,97	(τ, 1Н),
7,51	(Д, 1Н), 7,78	(с, 1Н) ,
8,87	(д, 1Н), 9,49	(с, 1Н) .
ЬСМЗ :	[М+Н] ⁺=366, 2

δ ррт 3,40	(т,	2Н)	, 4,02 (с.
ЗН) ,	4,55	(т,	2Н)	, 4,71	(д,
2Н) ,	6, 72	(д,	1Н)	, 6, 97	(т,
1Н) ,	7, 67	(с,	1Н)	, θ,47	(с,
1Н) ,	8,73	(д,	1Н)	, 9,48	(с,
1Н) .	ЬСМЗ :	[М+Н]⁺=	434,1

δ ррт 1,93 (с, ЗН),	3,42 (τ,
2Н) ,	4,42 (д, 2Н),	4,55	(т,
2Н) ,	4,74 (с, 2Н),	6, 72
(дд,	2Н) , 6,97	(т,	1Н) ,
7,48	(с, 1Н), 8,19	(с,	1Н) ,
8,55	(д, 2Н), 8,87	(с,	1Н) ,
9,26	(с, 1Н) , 9,52	(с,	1Н) .

δ ррт	2,47 (с, ЗН),	3,29 (τ,
2Н) ,	3,82 (с, ЗН) ,	4,56 (т,
2Н) ,	4,70 (с, 2Н), 6,71
(дд,	1Н) , 6,97	(τ, 1Н),
7, 62	(с, 1Н), 7,76	(с, 1Н),
8,53	(с, 1Н), 9,45	(с, 1Н) .
ЬСМЗ :	[М+Н]+=380,2

δ ррт 0,93-1,03	(т, 4Н) ,
2,09	-2,13	(т,	1Н)	, 2,19 (с,
ЗН) ,	3,43	(τ,	. 2Н)	, 4,55 (τ,
2Н) ,	4,71	(д,	2Н)	, 6,72 (к,
1Н) ,	6, 96	(τ,	1Н)	, 7,27 (с,
1Н) ,	7, 61	(с,	1Н)	, 8,28 (с,
1Н) ,	8,709	(τ,	1Н) , 9,46
(с,	1Н). ЬСМЗ	: [М+Н]⁺=417,4

δ ррт	3,41	(τ,	2Н)	, 3, 98	(с,
ЗН) ,	4,55	(τ,	2Н)	, 4,74	(с,
2Н) ,	6,71	(к,	1Н)	, 6, 96	(τ.
1Н) ,	8,17	(с,	1Н)	, 8,84	(С,
1Н) ,	9,40	(с,	2Н)	, 9, 51	( С,
1Н) .	ЬСМЗ :	[М+Н] +=	394,2

4,71	(с,	2Н) ,	6, 72
1Н) ,	6, 98	(τ,	1Н) ,
(с, 1Н)	, θ,	50 (с,	1Н) ,
(с, 1Н)		43 (с,	1Н) .

- 65 032416

δ ррт	2,14	(с,	ЗН)	, 2,51	(с,
ЗН) ,	3,40	(τ,	2Н)	, 4,54	(τ,
2Н) ,	4, 69	(с,	2Н)	, 6, 68	(к,
1Н) ,	6, 94	(τ,	1Н)	, 7,72	(Д >
1Н) ,	7,58	(с,	1Н)	, 8,27	(д >
1Н) ,	8,81	(С,	1Н)	, 9,41	(с,
1Н) .	ЬСМЗ :	[М4-	-Н]⁺=	391,2

2Н)

1Н)

2,44	(с,	ЗН) ,	3,43	(Д.
4, 64	(с,	2Н) ,	4,85	(д,
6,71	(Д г	1Н) ,	6, 93	(д,
7,58	(Дл	1Н) ,	7,70	(д,
7,74	(С,	1Н) ,	7,77	(с,

1Н)

1Н). ЬСМЗ:

[М+Н] ⁺=401, О

δ ррт 0,	. 97-1	, 04	(т,	4Н) ,
2,04	(с,	ЗН) ,	2,24	(с,	ЗН) ,
3,48-	-3,51	(т,	ЗН) ,	4,55	(τ,
2Н) ,	4, 68	(Дл	2Н) ,	6,72	(τ,
1Н) ,	6, 95	(τ,	1Н) ,	7,47	(с,
1Н) ,	8,54	(τ,	1Н) ,	9,42	(с,
1Н) .	ЬСМЗ	: [М+	Н] +=4	20,4

δ ррт 2,17 (с, ЗН), 3,43 (т,

2Н) , 4,57 (τ, 2Н) , 4,73 (д,

2Н) ,	6,72 (дд,	1Н) ,	6, 95
(τ,	1Н), 7,42 (д,	1Н) ,	7,77
(с,	1Н), 8,12 (д,	1Н) ,	8,89
(с,	1Н) , 9,50	(с,	1Н) .
ЬСМЗ	: [М+Н]+=395,1

183

Т ЯМР (400 МГц, МеОН-Н4) δ

ррт 2,43 (τ,	ЗН) , 3,46 (с,
2Н) ,	4, 63	(д, 2Н), 4,87-
4,89	(т, ЗН), 6,71 (дд,
1Н) ,	6,83-7	,00 (т, 2Н) ,
7, 61	(Д, 1Н)	, 7,80 (с, 1Н),
8,57	(Д, 1Н)	, 9,49 (с, 1Н).
ЬСМЗ	: [М+Н]⁺=	= 427,0

²Н ЯМР (4 00 МГц, МеОН-Н4) δ

ррт 2,46	(д,	ЗН) ,	3,46	(τ,
2Н) ,	4, 64	(τ,	2Н) ,	4,88	(д,
2Н) ,	5, 61	(с,	1Н) ,	5, 73	(с,
1Н) ,	6, 72	(д	, 1Н)	,	86-

6,97 (т, 1Н) , 7,48-7,55 (т,

1Н) , 7,79 (с, 1Н) , 8,51 (д,

1Н), 9,49 (с, 1Н). ЬСМЗ:

[М+Н]⁺=409, О δ ррт 2,23 (с, ЗН) , 3,27 (с,

2Н) ,	4,56 (τ, 2Н)	, 4,73 (с,
2Н) ,	6,73 (дд,	1Н) , 6,97
(τ,	1Н) , 7,26 (с,	1Н), 7,78
(с,	1Н) , 8,19 (с,	1Н) , 8,90
(с,	1Н) , 9,50	(с, 1Н) .
ЬСМЗ	: [М+Н]+=395,2

δ ррт 2,47 (с, ЗН), 3,43 (τ,

2Н) ,	4,56 (τ, 2Н)	, 4,74 (д,
2Н) ,	6,73 (дд,	1Н) ,	6, 98
(τ,	1Н) , 7,85 (с,	1Н) ,	7,96
(с,	1Н) , 8,75 (с,	1Н) ,	8,94
(τ, ЬСМЗ	1Н) , 9,51 : [М+Н]⁺=445,1	(с,	1Н) .

185

186

187

δ ррт	3,45 (д, 2Н),	4,	56 (т,
2Η) ,	4,77 (с, 2Н) ,	6, 72
(дд,	1Н) , 6,96	(т,	1Н) ,
8,55	(д, 1Н), 8,59	(с	, 1Н) ,
8,80	(Д, 1Н), 8,85	(с	, 1Н) ,
9, 15	(с, 1Н), 9,54	(с	, 1Н) .
ЬСМЗ :	[М+Н] ⁺=431,1

δ ррт 1,10	(д,	ЗН), 2,07	(с,
ЗН), 2,17	(с,	ЗН), 3,24	(т,
2Н) , 3,87	’-З, 1	32 (т,	2Н) ,
3,96-4,00	(т,	1Н), 4,55	(τ,
2Н) , 4,69	(с,	2Н) , 4,91	(д,
1Н) , 6,72	(к,	1Н) , 6,96	(τ,
1Н), 7,47	(с,	1Н), 8,53	(с,
1Н) , 9,42	(с	, 1Н). ЬСМЗ:
[М+Н] +=438,	2

δ ррт 1,10	(д,	ЗН), 2,08	(с,
ЗН), 2,17	(с,	ЗН), 3,45	(т,
2Н) , 3,89	>-3, 93 (т,	2Н) ,
3,96-4,00	(т,	1Н), 4,55	(τ,
2Н) , 4,69	(д,	2Н) , 4,91	(д,
1Н) , 6,71	(к,	1Н) , 6,96	(τ,
1Н), 7,47	(с,	1Н), 8,53	(τ,
1Н) , 9,43	(с	, 1Н). ЬСМЗ:
[М+Н] ⁺=438,	2

δ ррт	1,41 (д, 6Н),	2,46 (с.
ЗН) ,	3,40 (τ, 2Н),	4,54 (т.
2Н) ,	4,59-4,63	(т, 1Н) ,
4, 69	(с, 2Н) , 6,71	(к, 1Н) ,
6, 93	(τ, 1Н) , 7,60	(с, 1Н) ,
7,77	(с, 1Н), 8,58	(τ, 1Н),
9, 46	(с, 1Н).	ЬСМЗ
[М+Н]	+=408,4

188

δ ррт 2,48 (с, ЗН),	2,	53	(с,
1Н) ,	3,41 (τ, 2Н),	з,	75	(т,
2Н) ,	4,16 (τ, 2Н) ,	4,	57	(т,
2Н) ,	4,70 (д, 2Н),		6, 71
(дд,	1Н) , 6,96	(т,		1Н) ,
7, 63	(с, 1Н), 7,79	(с		1Н) ,
8,57	(с, 1Н) , 9,46	(с		1Н) .
ЬСМЗ:	[М+Н] +=410,2

δ ррт 2,46	(с,	ЗН)	, 3,40 (т,
ЗН), 3,75	(т,	2Н)	, 4,12 (т,
2Н) , 4,55	(т,	2Н)	, 4,70 (д,
2Н) , 6,72	(дд,	1Н) , 6,96
(τ, 1Н) , 7	, 74	(с,	1Н), 8,42
(с, 1Н) , 8	, 52	(с,	1Н) , 9,46
(с, 1Н). ЬСМЗ:	[М+Н] +=410,2

- 67 032416

197

199

6, 72	(ДД, 1Н),	6, 97
1Н), 7,	.55-7,57 (т,	1Н) ,
(с, 1Н) , 7,98 (д,	1Н) ,
(дд,	1Н), 8,79	(с,
9,48	(с, 1Н).	ЪСМЗ :

4,72 (с, 2Н),	6, 72
1Н) , 6,96	(т,	1Н) ,
(с, 1Н) , 7,67	(с,	1Н) ,
(с, 1Н), 8,79	(с,	1Н) ,
(с, 1Н).		ЪСМЗ :

ррт	2,45 (с, ЗН) ,	3,40	(τ,
2Н) ,	3,84 (с, ЗН),	4,55	(τ,
2Н) ,	4,71 (с, 2Н),	6, 72
(дд,	1Н) , 6,96	(τ,	1Н) ,
7,74	(с, 1Н), 8,28	(с,	1Н) ,
8,51	(с, 1Н) , 9,46	(с,	1Н) .
ЪСМЗ	: [М+Н]⁺ =380,2

+Н-ЯМР (4 00 МГц, ϋΜ3Ο-ά₆) δ
ррт	1,44	(τ,	ЗН) , 2,18	(с,
ЗН) ,	3,44	(τ	', 2Н) ,	4,44
(дд,	2Н) ,	4,	57 (τ,	2Н) ,
4,72	(с,	2Н)	, 6, 72	(дд,
1Н) ,	6,78	(с,	1Н) , 6,97	(т,
1Н) ,	7,59	(с,	1Н), 8,05	(с,
1Н) ,	8, 68	(с,	1Н) , 9,46	(с,
1Н) .	ЪСМЗ :	[М+Н]+=421,4

^1НЯМР (50 0 МГц, ОМЗО-ск) δ ррт

2,27 (с, ЗН) , 3,46 (τ, 2Н),

4,56 (τ, 2Н) , 4,73 (д,2Н),

6,73 (дд, 1Н) , 6,98(т,

1Н), 7,12 (с, 1Н), 7,617,90 (т, 2Н) , 8,18 (с, 1Н),

8,77 (τ, 1Н) , 9,48 (с, 1Н).

ЪСМЗ: [М+Н]+=443,1 +Н-ЯМР (50 0 МГц, ϋΜ3Ο-ά₆) δ

ррт	2,43 (с, ЗН) ,	3,48 (τ,
2Н) ,	4,56 (τ, 2Н) ,	4,74 (с,
2Н) ,	6,72 (дд, 1Н)	ΐ, 6,87-
7,09	(т, 2Н), 7,74	(с, 1Н),
7,79	(с, 1Н) , 8,66	(с, 1Н),
8,88	(с, 1Н) , 9,50	(с, 1Н) .
ЪСМЗ	: [М+Н]+=427,4

+Н-ЯМР (50 0 МГц, ОМЗО-ск) δ

ррт 2	:,44 (с, ЗН) ,	3, 03	(д,
6Н) ,	3,45 (τ, 2Н),	4,56	(т,
2Н) ,	4,73 (с, 2Н),	6, 73
(дд,	1Н) , 6,97	(т,	1Н) ,
7,46	(Д, 1Н), 7,71	(с,	1Н) ,
7,87	(Д, 1Н), 8,76	(с,	1Н) ,
9,49	(с, 1Н).	ЪСМЗ :
[М+Н]	+=448,2

δ ррт	3,44	(τ,	2Н) , 3,	, 87	(с,
ЗН) ,	4,55	(τ,	2Н), 4,	. 72	(с,
2Н) ,	6,71	(к,	1Н) , 6,	. 77	(с,
1Н) ,	6, 90	(с,	0,25Н)	,	6, 95
(τ,	1Н) ,	7,01 (с,	0,	5Н) ,
7,12	(с,	0,25Н), 7,	83	(с,
1Н) ,	9, 51	(с.	, 1Н) .	ЪСМЗ:
[М+Н]	+=416,	1

- 68 032416

205

206

208

209

Щ-ЯМР (50 0 МГц, ОМЗО-с/б) δ
ррт 2,61 (с, ЗН) , 3	,44 (т,
2Н) , 4,56 (τ, 2Н) , 4	,73 (с,
2Н) , 6,71-6,99 (т	, ЗН) ,
7,55 (д, 1Н) , 7,59 (с, 1Н) ,
7,89 (д, 1Н) , 8,80 (с, 1Н) ,
9,48 (с, 1Н).	ЪСМЗ :
[М+Н]+=427,2

^ТН ЯМР (400 МГц,	СО₃ОО) δ
ррт	3,27 (τ, 2Н) ,	3,43	(д,
2Н) ,	4,51 (τ, 2Н),	4,71	(с,
2Н) ,	6,63 (с, 1Н) ,	6, 89	(т,
1Н) ,	8,45-8,52	(т,	2Н) ,
9, 01	(с, 1Н) , 9,97 (с,	1Н)
ЪСМЗ	: [М+Н]+=363,9

^ТН ЯМР (400 МГц, СО₃ОО) δ

ррт	2,08 (с, ЗН)	, 2,24 (с,
ЗН) ,	4,58 (т,	2Н) ,	4, 63-
4,73	(т, 2Н) ,	6, 72	(дд,
1Н) ,	6,91-7,02	(т,	1Н) ,
7,42	(ДД, 1Н),	7, 62	(дд,
1Н) ,	8,51 (дд,	1Н) ,	8, 66
(с,	1Н) , 9,48 (с,	, 1Н)	ЪСМЗ :
[М+Н]+=390, 9

Щ-ЯМР (50 0 МГц, ОМ5О-с(₆) δ

ррт 2,25	(с, ЗН), 3,	40	(с,
2Н) , 4,56	(τ, 2Н), 4,	73	(с,
2Н) , 6,72	(дд, 1Н),		6, 97
(τ, 1Н) , 7	', 46-7,48 (т,	2Н) ,
7,72 (с,	1Н), 8,46		(дд,
1Н), 8,82	(с, 1Н) , 9,	48	(с,
1Н). ЪСМЗ:	[М+Н]+=393,	1

^ТН ЯМР (500 МГц, ГМЗО-с/₆) δ

ррт	3,28	(τ, 2Н),	4,55	(τ,
2Н) ,	4,78 (с,	2Н) ,	6, 72
(дд,	1Н)	, 6, 97		(τ,	1Н) ,
8,59	(д,	1Н), 8,	66	(с,	1Н) ,
8,71	(τ,	1Н), 9,	07	(с,	1Н) ,
9, 56	(с,	1Н) , 9,	93	(д,	1Н) ;

ЪСМЗ: [М+Н]+=364,1

δ ррт 3,29 (с ушир. ,	2Н) ,
4,54	(τ, σ=8,72	ГЦ,	2Н) ,
4,74	(с, 2Н),	6,70	(дд,
σ=3,	86, 8, 63 Гц,	1Н) ,	6, 95
(τ,	σ=9,44 Гц,	1Н) ,	8,29
(с,	1Н) , 9,11 (с,	1Н) ,	9,43
(с,	1Н) , 9,53	(с,	2Н) .
ЪСМЗ	: [М+Н]+=363,9

^ТН ЯМР (4 00 МГц, метанол-04) δ ррт 2,28 (с, 6Н), 3,54(с,

2Н) , 5,09 (с, 2Н) , 7,05(д,

1Н), 7,41 (дт, 2Н),7,45 (т, ЗН) , 7,78 (д, 1Н) , 7,91 (д, 2Н) , 7,95 (с, 1Н) , 9,40 (с, 1Н).ЬС-М3: [М+Н]⁺=398,9 δ ррт 2,29 (с, ЗН), 2,46 (т,

4Н) , 3,19 (τ, 4Н) , 5,00 (д,

2Н) ,	7,01 (д, 2Н),	7,16
(дд,	1Н), 7,40	(т,	2Н) ,
7,52	(Д, 1Н), 7,91	(т,	4Н) ,
8,82	(т, 1Н), 9,47	(с,	1Н) .
ЪСМЗ :	[М+Н] +=440,2

δ ррт 1,44	(д,	ЗН),1,69	(с,
4Н), 2,44	(к,	2Н), 3,25	(к,
ЗН) , 5,04	(д,	2Н) , 7,18	(т,
1Н), 7,44	(т,	, 5-й), 8	, 02

210

- 69 032416

211

212

213

214

215

1 2,23	(с,	зн),:
3,54	(τ,	4Н) , .
6, 95	(д,	1Н) , '
7,53	(д,	1Н) ,
8,24	(к,	1Н) ,
9, 49	(с,	< 1Н)
+=441,	2

(С,	ЗН) ,	2,43
(С,	4Н) ,	5, 04
(т,	1Н) ,	7,27

1Н) ,	7,74	(с,	1Н)
1Н) ,	8,14	(д,	1Н)
1Н) ,	9, 15	(τ,	1Н)
1Н) .	ЪСМЗ :	[М4-	Н]+=-

(с,	2Н) ,	7,17
(т,	2Н) ,	7,48
(д,	1Н) ,	8,15
(т,	2Н) ,	9, 08

(с,	ЗН) ,	5, 06	(с,
(τ,	1Н) ,	7,42	(т,
(д,	1Н) ,	8,01	(т,
(с,	1Н) ,	8,45	(д,

δ ррт	1, 18	(д,	6Н) ,	3,45	(т,
1Н) ,	5, 06	(с,	2Н) ,	7,18	(д,
1Н) ,	7,41	(т,	2Н) ,	7,54	(д,
1Н) ,	7,91	(д,	2Н) ,	8,02	(д,
1Н) ,	8,26	(с,	1Н) ,	8,45	(Д,

216

2Н) , 9,17 (с, ΙΗ) , 9,53(с,

ΙΗ). ЪСМЗ: [М+Н]⁺=448,2 δ ррт 1,82 (т, 4Н), 3,46 (т,

4Н) , 5,03 (с, 2Н) ,7,17 (дд, 1Н), 7,29 (т,2Н) ,

7,52 (д, 1Н), 7,59 (д,2Н) ,

8,01 (д, 1Н) , 8,11 (с,1Н) ,

8,18 (д, 2Н) , 9,03 (с,1Н) ,

9,48 (с, 1Н). ЪСМЗ:

[М+Н]+=439, 2

217

218

219

δ ррт 5,04	(с,	2Н) ,	7,18	(т,
1Н), 7,44	(т,	ЗН) ,	7,47	(т,
2Н) , 7,54	(т,	1Н) ,	8,10	(т,
4Н) , 9,51	(с	, 1Н)	. ЪС	М3 :
[М+Н] +=342,	1
δ ррт 5,06	(с,	2Н) ,	7,28	(τ,
1Н), 7,43	(т,	2Н) ,	7,56	(д,
1Н), 8,03	(д,	1Н) ,	8,23	(τ,
2Н), 8,47	(с,	1Н) ,	8, 63	(τ,
ЗН) , 9,53	(с	, 1Н)	. ЪС	М3 :
[М+Н] +=343,	1
^ТН ЯМР (400 МГц, метанол-	-сЦ)

δ ррт 2,42 (с, 6Н), 3,58 (с,

2Н) , 5,13 (с, 2Н) , 7,067,18 (т, 2Н), 7,40-7,54 (т,

ЗН), 7,84 (д, 1Н), 7,94 (д, 2Н) , 8,01 (с, 1Н) , 9,42 (с, 1Н) . ЪСМЗ: [М+Н]+=417,2

δ ррт 1,54	(к,	2Н) ,	1, 83	(τ,
4Н) ,	2,11	(с,	ЗН) ,	2,80	(д >
2Н) ,	3,22	(τ,	1Н) ,	5, 06	(с,
2Н) ,	7,19	(с,	1Н) ,	7,41	(пц
2Н) ,	7,54	(д,	1Н) ,	7,90	(д,
2Н) ,	8,03	(д,	1Н),	8,26	(с,

220

- 70 032416

221

222

223

224

225

226

227

ΙΗ) , 8,45 (д, 2Η) , 9,15(с,

ΙΗ), 9,55 (с, ΙΗ). ЬСМЗ:

[Μ+Η]+=503,2 δ ррт 9,53 (с, 2Н), 9,43(с,

1Н) , 9,11 (с, 1Н) , 8,29(с,

1Н) , 6,95 (τ, 1Н) , 6,70 (дд, 1Н), 4,74 (с, 2Н), 4,54 (τ, 2Н) , 3,29 (τ,2Н) .

НСМЗ: [М+Н]+ =363,9

+н ЯМР (500 МГц, ОМЗО-с/б) δ ррт 2,19 (с, ЗН) , 2,48 (с, ЗН) , 3,44 (д, 2Н) , 4,56 (τ, 2Н) , 4,72 (д, 2Н) , 6,72 (дд, 1Н) , 6,96 (τ, 1Н) , 7,23 (с, 1Н) , 7,62 (с, 1Н) , 8,43 (с, 1Н) , 8,70 (τ, 1Н) , 9,46 (с, 1Н). ЬСМЗ: [М+Н] +=391,1 .

+Н ЯМР (600 МГц, ГМЗО-с/₆) δ ррт 2,23 (с, 6Н) 2,48 (с, ЗН) 2,50 (с, 7-й) 3,43-3,47 (т, 2Н) 3,50-3,57 (т, 2Н) 4,51-4,61 (т, 2Н) 4,67-4,78 (т, 2Н) 6, 69-6, 76 (т, 1Н) 6,92-7,00 (т, 1Н) 7,29-7,47 (т, 1Н) 7,61-7,68 (т, 1Н) 7,69-7,75 (т, 1Н) 8,65-8,74 (т, 1Н) 9,42-9, 51 (т, 1Н) . НСМЗ: [М+Н]+=434,2

δ ррт 1,27 (т, ЗН), 2,21(с,

ЗН) , 2,76 (к, 2Н) , 3,44(д,

2Н) , 4,56 (τ, 2Н) , 4,72(с,

2Н) , 6,72 (дд, 1Н) , 6,947,00 (т, 1Н) , 7,24 (с,1Н) ,

7,63 (с, 1Н) , 8,46 (с,1Н) ,

8,70 (с, 1Н) , 9, 47 (с, 1Н) .

ЬСМЗ: [М+Н]+=405, 2.

+Н ЯМР (500 МГц, ГМЗО-с/₆) δ

ррт 0,72-0,85 (т,	4Н) ,	2,46
(с,	ЗН) , 3,44 (τ,	2Н) ,	4,45
(ЕН,	1Н) , 4,56	(т,	2Н) ,
4,72	(с, 2Н),	6, 72	(дд,
1Н) ,	6,96 (дд,	1Н) ,	7, 69
(с,	1Н) , 8,51 (с,	1Н) ,	8,77
(с,	1Н) , 9,47	(с,	1Н) .

ЬСМЗ: [М+Н]+=434,1 +Н ЯМР (500 МГц, ГМЗО-с/₆) δ

ррт 1	.,46 (τ,	ЗН) , 2,	45 (с,
ЗН) ,	3,44 (т,	2Н), 4,	40 (к,
2Н) ,	4,56 (т,	2Н), 4,	72 (с,
2Н) ,	6,72 (дд, 1Н),	6, 92-
7,00	(т, 1Н) ,	7,68 (с	, 1Н) ,
8,48	(с, 1Н),	8,76 (с	, 1Н) ,
9, 47	(с,	1Н) .	ЬСМЗ :
[М+Н]	+=422,2

+Н ЯМР (500 МГц, РМЗО-с^б) δ

ррт	3,29-3,43 (т, 2Н)		3, 91
(с,	ЗН), 4,55 (дд,		4Н) ,
4,71	(д, 2Н) , 5,59 (τ,	1Н) ,
6,71	(дд, 1Н), 6,95	(т,
1Н) ,	7,76 (с, 1Н), 7,	81	(с,
1Н) ,	8,58 (τ, 1Н) , 9,	45	(с,
1Н) .	ЬСМЗ: [М+Н]+=396,	1

δ ррт 2,24 (с, ЗН), 4,56 (τ,

2Н) , 4,73 (с, 2Н) , 6,73 (дд, 1Н) , 6,92-7,01 (т,

1Н) , 7,58 (с, 1Н) , 7,79 (с,

1Н) , 8,48 (с, 1Н) , 9,50 (с,

1Н) . ЬСМЗ: [М+Н]+=410, 8

228

(τ,	ЗН) .	. 2,47	(с,
(к	, 2Н)	, 3,44	(С,
(τ	, 2Н)	, 4,72	(с,
(дд,	ΙΗ) ,	6, 97

> (500 МГц,	ϋΜ3Ο-ό(₆) δ
,41 (с	, 2Η)	, 4,55 (τ,
4,76	(с,	2Η) ,	6, 72
ΙΗ) ,	7,00	-6, 93	(т,
7,45-	7,41	(η,	ΙΗ) ,
(Ηά,	ΙΗ) ,	8, 65	(Д,

(С,	ЗН)	, 3,42 (д,
(τ,	2Η)	, 4,74 (с,
(Д	Д,	1Н) , 6,96
θ,	, 15	(с, 1Н) ,
(т,	2Н)	, 8,80 (с,
(Д,	1Н)	, 9,46 (с,

ί (дд	, 1Н)		6, 93-
1Н) ,	7,53	(с,	1Н) ,
1Н) ,	8,25	(д,	1Н) ,
1Н) ,	9, 52	(с,	1Н) .

6,	. 92	(с,	1Н) .
(т,	1Н) ,	7,78	(с,
(с,	1Н) ,	9, 50	(с,

- 72 032416

М+Н =367,1

ОМЗО-сЪ) δ

ΙΗ),	7,59	(с,	ΙΗ)
ΙΗ),	8,59	(С,	ΙΗ)
ΙΗ),	9, 54	(с,	ΙΗ)

), 41	(Д,	2Η) ,	4,54	(Д.
4,71	(С,	2Η) ,	6, 72	(θ.
6, 96	(с,	ΙΗ) ,	7,14	(с.
7,83	(с,	ΙΗ) ,	8,05	(с,
8,46	(с,	ΙΗ) ,	8,83	( С ,

2Η) ,	6, 72
97	(τ,	ΙΗ) ,
8,41	(с,	ΙΗ) ,
9, 44	(С,	ΙΗ) ,
ΙΗ) .		ЪСМЗ :

(т,	ΙΗ) ,	4,61-4,52	(т,
5, 07	(д,	2Н) , 5,72	(д,
6, 81	. (дд	, 1Н), 7,	. 12-
(т,	ΙΗ) ,	7,44-7,46	(т,
7, 66	(с,	1Н), 7,83	(д,
8,51	(д,	1Н), 9,44	(с,
ЪСМЗ	: [М+Н]⁺=392,9

(дд,	1Н)	4, 65
(Ьг	з · ,	1Н)
5, 72	(д,	1Н)
7,06	(т,	1Н)
7,75	(с,	1Н)
1Н)	8, 64	(д,
1Н) .	ЪСМЗ	: [М+

- 73 032416

245

Т ЯМР (500 МГц, ГМЗО-с/₆) δ ррт 2,25 (с, ЗН), 3,41 (т,

2Н) , 3,43 (с, ЗН) , 4,45 (т, 2Н) , 4,70 (с, 2Н) , 6,53 (дд, 1Н) , 6, 78-6, 66 (т,

1Н) , 6,83 (с, 1Н) , 7,52 (с, 1Н), 9,11 (с, 1Н). ЪСМЗ:

[М+Н]⁺=379, 9

VI. Фармакология и применимость.

Как ключевой компонент комплекса ΡВС2 ΕΕΌ не имеет никакой внутренней ферментативной активности. Однако он является критически важным для правильного функционирования ΡВС2. ΕΕΌ непосредственно связывается с Н3К27те3, и это событие связывания локализует комплекс ΡВС2 к субстрату хроматина и аллостерически активирует активность метилтрансферазы. Нацеливание на аллостерический сайт в регулирующей субъединице ΕΕΌ ΡВС2 может предложить новый и уникальный угол для преимущественного или дополнительного по отношению к непосредственному нацеливанию компетиционного механизма 8ΑМ ΕΖΠ2 или ΡВС2. Поэтому нацеливание ΕΕΌ представляет очень привлекательную стратегию развития новой терапии для лечения многих форм раковых заболеваний. В частности, существует потребность в малых молекулах, ингибирующих активность ΡВС2 посредством нацеливания на ΕΕΌ. Было обнаружено, что производные триазолопиримидина, раскрытые в настоящем изобретении, пригодны для нацеливания ΕΕΌ для лечения ΕΕΌ или ΡВС2-опосредованных заболеваний или нарушений, особенно раковых заболеваний.

Пригодность соединений согласно настоящему изобретению может быть продемонстрирована с использованием любой из следующих процедур тестирования. Соединения согласно настоящему раскрытию оценивали в отношении их способности ингибировать активность ΡВС2 в пентамерном комплексе ΕΖΠ2, 8υΖ12, ΕΕΌ, ВЬар48 и ΑΕΒΡ в биохимических тестах. Способность соединений согласно настоящему раскрытию к ингибированию клеточной активности ΡВС2 оценивали путем анализа гистон Н3 лизин 27 метилирования в человеческих клеточных линиях. Способность соединений согласно настоящему раскрытию к ингибированию рака выводили из их способности модулировать активность в человеческих линиях раковых клеток, имеющих специфическую зависимость от активности ΡВС2 для поддержания злокачественного роста.

Тест на конкурентное связывание пептида ΕΕ^-Н3К27Ме3 Α1рка8с^ееη (α-зсгееп).

Для оценки потенциала соединений в тесте конкурентного связывания ΕΕ^-Н3К27Ме3 соединения последовательно 3-кратно разбавляли в ЭМ8О для получения в общей сложности 12 концентраций. Затем соединения в каждой концентрации (75 нл каждой) переносили с помощью Мо8цш1о в 384-луночные планшеты Ρе^к^η Ε1те^ ΡγοχιΡ^^ 384 р1и8. 8 мкл растворов, содержащих 30 пМ белка ΕΕΌ (1-441)-Н18 и 15 нМ пептида биотин-Н3К27Ме3 (19-33) в буфере (25 мМ ΠΕΡΕ8, рН 8, 0,02% Т\ееп-20, 0,5% Β8Α) добавляли в лунки и затем инкубировали с соединением в течение 20 мин. Смесь дроби Α1рЬа8с^ееη для детекции готовили непосредственно перед использованием путем смешивания акцепторной дроби хелата никеля и донорской дроби стрептавидина в отношении 1:1 ^ег^т Ε1те^, Ρΐ'οοΙικ'Ι №.6760619С/М/В) в буфере, описанном выше. Затем 4 мкл смеси дроби для детекции добавляли к планшету и инкубировали в темноте при комнатной температуре в течение 1 ч. Конечная концентрация донорской и акцепторной дроби составляла 10 мкг/мл для каждой. Планшеты считывали на ΕηνΪ8ΐοη (Ρе^к^ηΕ1те^) с использованием настроек Α1рка8с^ееη, адаптированных к оптимальной детекции сигнала с фильтром 615 нм после возбуждения образца при 680 нм. Сигнал эмиссии при 615 нм использовался для определения количества ингибирования соединений. Сигналы Α1рка8с^ееη были нормализованы на основе прочтения, прибывающего из положительного (максимальный сигнальный контроль) и отрицательного контроля (минимальный сигнальный контроль) с получением процента оставшейся активности. Данные затем использовали для построения уравнения доза-ответ с использованием программы Не1ю8 (ΝοναΓΐΐ8) для получения значений 1С₅₀. Не1ю8 представляет собой собственное программное обеспечение ΝοναΓΐΐ8 для анализа данных теста с использованием способов, описанных МпшИе Ό.Ρ., 8!а!18!1с8 т МеФсте, 12:2025-2042 (1993); Εο^теηкο I. е! а1., Сοтри!е^ Меΐкοά8 апй Ρ^οд^ат8 т Β^οтеά^сте, 82, 31-37 (2006); 8еЬаидк кН, Ρка^тасеи!^са1 8!а!18!1с8, 10:128-134 (2011); Ке11у С. е! а1., Β^οте!^^с8, 46(4):1071-1085 (1990) и Какт М. е! а1., йита! οί* 8!а!18!1са1 8οί!\а^е, 33(7): (2010) (§Γοίι!: Γΐ!ΐίη§ Β^ο1οд^са1 Ογο\!Η Сигуе8 χνΐΐΐι В, раде8 1-21, доступно на Ы!р:https://\\\.^8!а!8ΟЙ.ο^д/).

Каждое соединение было подвергнуто обратному скринингу для того, чтобы определить, взаимодействовало ли оно с дробью Α1рка8с^ееη. Соединения были разбавлены, как описано в предыдущем разделе, и тест проводили путем добавления 12 мкл 10 нМ пептида биотин-миниПЭГ-Н186 в описанном выше буфере и инкубации в течение 20 мин при комнатной температуре до добавления дроби 10 мкг/мл каждого соединения. Планшеты затем инкубировали в течение 1 ч при комнатной температуре в темноте, после чего считывали на Εηνΐ8οη.

Тест ЬС-М8 ΕΕΌ.

Репрезентативные соединения согласно настоящему раскрытию последовательно и отдельно 3

- 74 032416 кратно разбавляли в ЭМЗО для получения в общей сложности 8 или 12 концентраций. Затем тестируемые соединения в каждой концентрации (120 нл каждой) переносили с помощью Мо8С|ш1о в 384луночные планшеты Регкш Е1тег Ргох!Р1а1е 384 р1из. Растворы (6 мкл) 24 нМ комплекса РКС2 дикого типа (МРКС2) и 2 мкМ ЗАМ в буфере реакции (20 мМ Тп8. рН 8,0, 0,1% ВЗА, 0,01% Тгйоп, 0,5 мМ ОТТ) добавляли в лунки, затем инкубировали с тестируемым соединением в течение 20 мин. Раствор 6 мкл 3 мкМ пептидного субстрата Н3К27Ме0 (гистон Н3 [21-44] - биотин) в буфере реакции добавляли для инициирования каждой реакции. Заключительные компоненты в реакционном растворе включают 12 нМ комплекса МРКС2, 1 мкМ ЗАМ и 1,5 мкМ пептида Н3К27те0 с переменной концентрацией соединений. Положительный контроль состоял из фермента, 1 мкМ ЗАМ и 1,5 мкМ субстрата в отсутствие тестируемого соединения, и отрицательный контроль состоял только из 1 мкМ ЗАМ и 1,5 мкМ субстрата. Каждую реакцию инкубировали при комнатной температуре в течение 120 мин, затем останавливали добавлением 3 мкл подавляющего раствора (2,5% ТРА с 320 нМ б4-ЗАН). Реакционную смесь центрифугировали (центрифуга ЕррепбогГ 5810, ротор А-4-62) в течение 2 мин при 2000 об/мин и считывали на тройном четырехполюсном масс-спектрофотометре АН 4000 с ТигЬи1оп Зргау (Аррйеб Вю8у81еш), спаренном с Рготтепсе ИРЬС (ЗЫтабхи). Уровни продукции ЗАН затем нормализовали на основе значений, полученных от положительных и отрицательных контролей с получением процента активности фермента. Данные затем использовали для уравнения доза-ответ с использованием программы Не1юз для получения значений Κ.'₅₎ тестируемого соединения.

Тест ЕЫЗА (метилирование Н3К27).

Репрезентативные соединения согласно настоящему раскрытию последовательно и отдельно 3кратно разбавляли в ЭМЗО для получения в общей сложности 8 или 12 концентраций. Затем соединения добавляли к клеткам С401, культивируемым в планшете с 384 лунками в разведении 1:500 для получения самой высокой концентрации 20 мкМ. Клетки затем культивировали в течение 4 8 ч перед проведением процедуры ЕЫЗА.

Экстракция гистона.

Клетки в планшете с 384 лунками промывали РВЗ (10*буфер РВЗ (80 г №10’1 (З1дта, З3014), 2 г КС1 (З1дта, 60128), 14,4 г №₂НРО₄ (З1дта, З5136), 2,4 г КН₂РО₄ (З1дта, Р9791) на 1 л воды, рН 7,4) и лизировали добавлением буфера лизиса (0,4 н. НС1; 45 мкл на лунку). Планшет мягко взбалтывали при 4°С в течение 30 мин. Лизат клеток нейтрализовали нейтрализующим буфером (0,5М двухосновного фосфата натрия, рН 12,5, 1 мМ ОТТ; 36 мкл на лунку). Планшет взбалтывали, чтобы гарантировать, что лизаты были хорошо смешаны до протокола ЕЫЗА.

Протокол ЕЫЗА.

Лизаты клеток переносили в лунки планшета с 384 лунками, и заключительный объем доводили до 50 мкл на лунку с использованием РВЗ. Планшет изолировали, центрифугировали при 2000 об/мин в течение 2 мин и инкубировали при 4°С в течение приблизительно 16 ч. Планшет промывали буфером ТВЗТ (ЫТВЗ (10хТВЗ: 24,2 г Тпз (З1дта, Т6066), 80 г МС1 (З1дта, З3014) на 1 л воды и рН 7,6, доведенный с использованием НС1) с 0,1% Т\уееп-20. Добавляли блокирующий буфер (ТВЗТ, 5% ВЗА; 50 мкл на лунку), и планшет инкубировали в течение 1 ч при комнатной температуре. Блокирующий буфер удаляли и добавляли первичное антитело (30 мкл на лунку). Следующие разбавления выполняли с использованием блокирующего буфера: для антитела анти-Н3К27те3 (Се11 З1дпа1тд Тесйпо1оду, #9733) разбавление составило 1:1000; для антитела анти-Н3К27те2 (Се11 З1дпа1тд Тесйпо1оду, #9288) разбавление составило 1:100; для антитела анти-Н3 (АЬсат, Са!#24834) разбавление составило 1:1000. Первичное антитело инкубировали в планшете при комнатной температуре в течение 1 ч. Лунки промывали ТВЗТ и инкубировали со вторичным антителом в течение 1 ч при комнатной температуре. Для вторичных антител следующие разбавления были выполнены с использованием блокирующего буфера: антитело против кролика (1аскзоп [ттипоЕезеагск #111-035-003) разбавление составило 1:2000 и для антитела против мыши (Се11 З1дпа1шд Тесйпо1оду, #7076) разбавление составило 1:1000. После 1 ч инкубации при комнатной температуре лунки промывали ТВЗТ. Субстрат ЕСЬ (Р1егсе, #34080) добавляли в количестве 30 мкл на лунку, и планшеты центрифугировали при 2000 об/мин в течение 2 мин. Сигнал считывали с использованием Регк1пЕ1шег ЕгкЫоп Кеабег. Считывания метилирования Н3К27 нормализовали с использованием сигнала Н3, и затем процент ингибирования вычисляли против образцов, обработанных ЭМЗО. Данные затем использовали для построения кривой доза-эффект с использованием программы Не1юз для получения значений Κ.'₅₎ тестируемого соединения.

Вестерн-блот анализ.

Репрезентативные соединения согласно настоящему раскрытию были проанализированы в отношении их способности селективно ингибировать РКС2. Вестерн-блоттинг осуществляли с использованием стандартных методов молекулярной биологии. Клетки лизировали в буфере лизиса ЗЭЗ (МтШроге, Са!#20-163), и концентрацию белка измеряли тестом белка ВСА (Р1егсе, Са!# РI 23221). Антитела для вестерн-блоттинга: анти-Е2Н2 (#3147), анти-Н3 (#9715), анти-Н3К4те1 (#9723), анти-Н3К4те2 (#9725), анти-Н3К4те3 (#9727), анти-Н3К9те2 (#9753), анти-Н3К36те2 (#9758), анти-Н3К27те2 (#9755) и антиН3К27те3 (#9756) были куплены у Се11 З1дпа1тд Тесйпо1оду (Дэнверз, Массачусетс, США). АнтиН3К9те1 (#07-395), анти-Н3К27те1 (#07-448) и анти-Н3К36те1 (#07-548) были куплены у Мййроге

- 75 032416 (Биллерика, Массачусетс, США). Анти-Н3К36те3 (аЬ9050-100) был куплен у АЬсат (Кембридж, Великобритания). Анти-Н3К9те3 (#39161) был куплен у АсЕуе МобГ (Карлсбад, Калифорния, США).

Соединения согласно настоящему раскрытию специфично ингибируют метилирование субстрата РКС2 Н3К27. Это может быть продемонстрировано их способностью ингибировать Н3К27те2 и Н3К27те3 во многих человеческих линиях раковых клеток, примеры включают палочковидные клетки (0401) и клетки лимфомы (АВи-1)1.С1.2, КАКРА8422, ВЕ-ЭНЕ4). Селективность профилируется против многих других отметок метилирования, например Н3К4те2; Н3К9те2; Н3К36те3 и Н3К79те3.

Анализ пролиферации клеток.

Клетки В-клеточной лимфомы КАКРА8422 культивировали с использованием стандартных условий клеточной культуры в КРМ1-1640 Цпуйгодеп, са1 #11875), дополненной 15%-м РВ8 Цпуйгодеп, са1 #10099-141) в увлажненном инкубаторе при 37°С, 5% СО₂. Для оценки эффекта ингибирования РКС2 на пролиферацию клеток экспонентно растущие клетки высевали в плотности 1х10⁵ клеток/мл в планшет с 12 лунками (Согшпд, са1 #СБ83513). После высевания клеток соединение согласно настоящему раскрытию было добавлено в клеточную среду (в концентрациях от 0 до 100 мкМ, серии 3х разбавлений). Число жизнеспособных клеток определяли каждые 3-4 дня в течение максимум 14 дней с использованием VIΟΕΕΕ (Весктап Сои11ег). В дни подсчета клеток вносили новые среды для выращивания и соединение, и клетки снова разделяли до плотности 110 клеток/мл. Общее число клеток выражали как разделенные жизнеспособные клетки на мл. Кривые доза-эффект и значения 1С₅₀ были сгенерированы с использованием Рг18т.

Анализ фармакокинетических свойств.

Фармакокинетические свойства соединений, раскрытых в настоящем изобретении, могут быть определены при помощи описанного ниже протокола.

Репрезентативное соединение согласно настоящему раскрытию растворяли в 10% РΕ0300, 10% 8о1и1о1 Н8 15 и 80% ацетатного буфера рН 4,65 для получения конечной концентрации 0,2 мг/мл для внутривенного (IV) и перорального введения (РО).

Для исследования ФК у крыс в общей сложности трех самцов крыс Зргадие 1)а\\'1еу использовали для IV и РО ФК исследования крыс, соответственно. Раствор состава вводили единственным IV болюсом в количестве 1 мг/кг и единственным пероральным введением (РО) в количестве 2 мг/кг, соответственно. Образцы крови (приблизительно 150 мкл) были собраны через яремную канюлю в подходящие моменты времени.

Для исследования ФК у мышей в общей сложности д12ь мышей ГСК мужского пола использовались для IV и РО исследования соответственно. Раствор состава вводили единственным IV болюсом в количестве 1 мг/кг и единственным пероральным введением (РО) в 2 количестве мг/кг соответственно. Образцы крови (приблизительно 150 мкл) были собраны через ретроорбитальную пункцию (~150 мкл/мыши) после анестезии изофлюраном или через кардиальную пункцию (терминальный сбор) в подходящие моменты времени (п=3).

Образцы собирали в пробирки, содержащие ΙΑ-ΕΟΤΆ, и сохраняли на льду до центрифугирования. Образцы крови центрифугировали приблизительно при 8000 об/мин в течение 6 мин при 2-8°С, и полученную плазму отделяли и сохраняли замороженной при приблизительно -80°С. После добавления внутреннего стандарта плазменные образцы определяли количественно с помощью БС-М8/М8 с использованием калибровочной кривой. Параметры фармакинетики, включая область под кривой изменения концентрации (АИС), среднее время пребывания (МКТ), плазменный клиренс (С1), объем динамического равновесия распределения Абзз), период полувыведения (ΐ1/2), максимальную концентрацию (Стах), время максимальной концентрации (Ттах) и пероральную биодоступность (1%), вычисляли с использованием следующих уравнений:

лис = ΐ с аг Л

ΐ является временем, и С является плазменной концентрацией в это время (ΐ);

Эозе^ является дозой для внутривенного введения; и Эо8е_ога1 является дозой для перорального вве дения.

С1=Эо8е_1у/АиС.

ΐ_1/2=0,693 х МКТ.

Vά88=С1·МКΤ.

1А (Эозе,, АЕС_огн|)/[)о8е_огн| АЕС_П) 100%.

Протокол высокопроизводительного теста равновесной растворимости.

Соединения согласно настоящему раскрытию сначала растворяли в количестве 10 мМ в чистом

ЭМ8О. 20 мкл каждого сток-раствора в ЭМ8О переносили в 6 лунок на планшете с 96 лунками. Раство- 76 032416 ритель ЭМ8О высушивали испарителем СепеУас при 30°С, вакууме ‘ мбар в течение ‘ ч. После добавления 200 мкл буферных растворов (рН 6,8, или Ра881Р) планшет изолировали и взбалтывали при ‘60 об/мин в течение 24 ч при комнатной температуре. Планшет центрифугировали при 3750 об/мин в течение 20 мин, 5 мкл супернатанта смешивали с 495 мкл МеОН/Н₂О (‘:‘). Сток-растворы на 0,0‘ мкМ, 0,‘, ‘, ‘0 мкМ были получены в несколько приемов разбавления для калибровочных кривых. Супернатант определяли количественно ВЭЖХ или ЬС/М8 с использованием калибровочной кривой. Равновесную растворимость определяли с высокой пропускной способностью на основе концентрации супернатанта.

Исследование эффективности на модели ксенотрансплантата у мыши.

Все проводимые эксперименты осуществляли на атимических мышах ΝικΧ-ηιι женского пола на сертифицированном стенде АААЬАС. Животных держали в условиях 8РР в отдельных вентилируемых клетках при постоянной температуре и влажности (т.е. 20-26°С; 40-70%) в числе 5 или меньше животных в каждой клетке. У животных был свободный доступ к стерилизованному облучением сухому корму в гранулах и стерильной питьевой воде. Все процедуры и протоколы были апробированы 1пз!йи!юпа1 Ашта1 Саге апд Изе и внутренней комиссией.

Клетки Каграз 422 В-клеточной лимфомы человека культивировали в среде КРМ1-‘640 (С1Ьсо; ‘‘875-093), дополненной ‘5% РВ8 (С1Ьсо; ‘0099-‘4‘) и ‘% Реп 8!гер (С1Ьсо; ‘5‘40-‘22) в 37°С в атмосфере 5% СО₂ в воздухе. Клетки сохраняли в суспензии в культуре в концентрациях от 0,5 до 2х‘0⁶ клеток/мл. Клетки разделяли в отношении ‘ :3 каждые 2-4 дня. Для установления модели ксенотрансплантата опухоли клетки собирали, суспендировали в РВ8, смешивали с Ма!пде1 (ВИ Вюзшепсе) в объемном отношении ‘:‘ в концентрации ‘х‘0⁸ клеток/мл и затем вводили подкожно в правый бок голых мышей Ьа1Ь/с (У1!а1 К1уег) в концентрации 5х‘0⁶ клеток на животное.

Соединение составляли в форме суспензии в 0,5% метил целлюлозы (МС) и 0,5% Т\ееп 80 в 50 мМ рН6,8 буфера (полученного на месте согласно И8Р) и вводили пероральным скармливанием в определенных дозах.

Лечение инициировали, когда средний объем опухоли достиг ‘00-300 мм³. Рост опухоли и массу тела мониторили через равные интервалы. Два самых больших диаметра, ширину (У) и длину (Ь), ксенотрансплантата опухолей измеряли вручную кронциркулем, и объем опухоли оценивали с использованием формулы 0,5хЬхУ².

Когда применимо, результаты представляли как средние ±8ЕМ. Изображение в виде графика и статистический анализ осуществляли с использованием СгарЬРад Рпзт 5.00 (СгарЕРад 8ой\аге). Данные об изменении опухоли и массы тела анализировали статистически. Если различия в данных распределялись нормально (тест Бартлетта на равные различия), данные анализировали с использованием одностороннего АNОVА с тестом роз! Еос Даннета для сравнения лечения по сравнению с контрольной группой. Роз! Еос тест Тикеу использовался для внутригруппового сравнения. В ином случае использовался выстроенный по Кгизка1-УаШз тест роз! Еос Иипп.

Как меру эффективности значение %Т/С вычисляли в конце эксперимента согласно (Аобъема опухоли°^{бработанный}/Аобъема опухоли^{контроль}) *100

Регресс опухоли вычисляли согласно (Аобъема опухоли°^{бработанный}/объем опухоли°^{бработанный в Η}™) *Ю0

Где Δ объема опухоли представляют средний объем опухоли в день оценки минус средний объем опухоли в начале эксперимента.

Примеры, раскрытые ниже, были проверены в тесте связывания ЕЕИ А1рЕазсгееп, ЬС-М8 и/или ЕЬ18А, описанных выше, и были определены как имеющие ЕЕИ ингибирующую активность. Наблюдали диапазон значений 1С₅₀<5 мкМ (5000 нм).

В табл. 3, ниже, перечислены значения 1С₅₀ в ЕЕИ (а) тесте связывания А1рЕазсгееп, (Ь) тесте ЬСМ8 и/или (с) тесте ЕЬ18А, измеренные для следующих примеров. Ν/А означает не оценивалось.

Таблица 3

Прим. #	Название 1иРАС	(а) 1С₅₀ (мкМ)	(Ь) 1С₅₀ (мкМ)	(с) 1С₅₀ (мкМ)
1	8-(1,3-диметил-1Н-пиразол-5-ил)-Ν-(5фтор-2,З-дигидробензофуран-4-ил)метил)[1,2,4]триазоло[4,3-с]пиримидин-5-амин	0,0041	0,0082	0,0009
2	Метил-Ν-(5-фтор-2,З-дигидробензофуран-4- ил))-8-(2-метилпиридин-З-ил)- [1,2,4]триазоло[4,3-с]пиримидин-5-амин	0,0059	0,0089	0,0026
3	8-(2,4-диметилпиримидин-5-ил)-Ν-(5-фтор- 2,З-дигидробензофуран-4-ил)метил)- [1,2,4]триазоло[4,3-с]пиримидин-5-амин	0,0038	0,0064	0,0034
4	Метил-Ν-(5-фтор-2,З-дигидробензофуран-4ил))-8-(1-изопропил-3-метил-1Н-пиразол-4ил)-[1,2,4]триазоло[4,3-с]пиримидин-5амин	0,0032	0,0039	0,0021
5	Метил-Ν-(5-фтор-2,З-дигидробензофуран-4- ил))-8-(6-метокси-4-метилпиридин-3-ил)-	0,0048	0,0097	0,0029

- 77 032416

	[1,2,4]триазоло[4,3-с]пиримидин-5-амин
6	8-(6-циклопропил-2-метилпиридин-3-ил)-Ν- (5-фтор-2,З-дигидробензофуран-4- ил)метил)-[1,2,4]триазоло[4,3- с]пиримидин-5-амин	0,0052	0,0077	0,0038
7	(3- (5- ( ( (5-фтор-2,3-дигидробензофуран-4- ил)метил)амино )-(1,2,4]триазоло[4,3 — с]пиримидин-8-ил)пиридин-2-ил)метанол	0,0048	0,0093	0,0052
8	8-(2-циклопропил-4-метилпиримидин-5-ил)- Ν-(5-фтор-2,З-дигидробензофуран-4- ил)метил)-[1,2,4]триазоло[4,3- с]пиримидин-5-амин	0,0049	0,0072	0,0029
9	Метил-Ν-(5-фтор-2,З-дигидробензофуран-4ил))-8-(2-изопропокси-4-метилпиримидин-5ил)-[1,2,4]триазоло[4,3-с]пиримидин-5амин	0,0041	0,0079	0,0035
10	3-(5-( ( (5-фтор-2,З-дигидробензофуран-4- ил)метил)амино )-(1,2,4]триазоло[4,3- с]пиримидин-8-ил)пиридин 1-оксид	0,0073	0,0138	0, 001
11	Метил-Ν-(2,З-дигидробензофуран-4-ил))-8- (4-(диметиламино)метил)фенил)- [1,2,4]триазоло[4,3-с]пиримидин-5-амин	0,0069	0,02	0,0144
12	Метил-Ν-(2,З-дигидробензофуран-4-ил))-8- (4-(метилсульфонил)фенил)- [1,2,4]триазоло[4,3-с]пиримидин-5-амин	0,0079	0,0159	0,0176
13	Метил-Ν-(2,З-дигидробензофуран-4-ил))-8фенил[1,2,4]триазоло[4,3-с]пиримидин-5амин	0,0536	0,0477	0,1393
14	Метил-Ν-(2,З-дигидробензофуран-4-ил))-8- (4-(1-(пирролидин-1-ил)этил)фенил)- [1,2,4]триазоло[4,3-с]пиримидин-5-амин	0,0078	0,0128	0,0274
15	4-(5-( ( (2,3-дигидробензофуран-4- ил)метил)амино)-[1,2,4]триазоло[4,3- с]пиримидин-8-ил)-Ν,Ν- диметилбензолсульфонамид	0,0128	0,0206	0,0198
16	Метил-Ν-(2,З-дигидробензофуран-4-ил))-8- (пиридин-3-ил)-[1,2,4]триазоло[4,3- с]пиримидин-5-амин	0,0108	0,024	0,0604
17	Метил-Ν-(2,З-дигидробензофуран-4-ил))-8- (пиридин-4-ил)-[1,2,4]триазоло[4,3- с]пиримидин-5-амин	0,0115	0,017	0,0315
18	Метил-Ν-(2,З-дигидробензофуран-4-ил))-8-	0,0185	0,0279	Ν/Α

	(2-(4-метилпиперазин-1-ил)пиридин-4-ил)- [1,2,4]триазоло[4,3-с]пиримидин-5-амин
19	Ν-(4-(5-( ( (2,3-дигидробензофуран-4- ил)метил)амино )-(1,2,4]триазоло[4,3- с]пиримидин-8-ил)фенил)метансульфонамид	0,0189	0,0192	0,0401
20	Метил-Ν-(2,З-дигидробензофуран-4-ил))-8(6-(4-метилпиперазин-1-ил)пиридин-3-ил)[1,2,4]триазоло[4,3-с]пиримидин-5-амин	0,0144	0,0171	0,0783
21	Метил-Ν-(2,З-дигидробензофуран-4-ил))-8- (6-метоксипиридин-З-ил)- [1,2,4]триазоло[4,3-с]пиримидин-5-амин	0,0252	0,026	0,1503
22	8-(4-(диметиламино)метил)фенил)-Ν-(2метил-2,З-дигидробензофуран-4-ил)метил)[1,2,4]триазоло[4,3-с]пиримидин-5-амин	1,9822	1,8195	Ν/Α
23	8-(4-(диметиламино)метил)фенил)-Ν-(5фтор-2,З-дигидробензофуран-4-ил)метил)[1,2,4]триазоло[4,3-с]пиримидин-5-амин	0,0311	0,0257	0,0424
24	Метил-Ν-(2,З-дигидробензофуран-4-ил))-8- (1,3,5-триметил-1Н-пиразол-4-ил)- [1,2,4]триазоло[4,3-с]пиримидин-5-амин	0,0304	0,037	0,162
25	Метил-Ν-(2,З-дигидробензофуран-4-ил))-8- (1-метил-1Н-пиразол-4-ил)- [1,2,4]триазоло[4,3-с]пиримидин-5-амин	0,0307	0,0449	0,4061
26	Метил-Ν-(2,З-дигидробензофуран-4-ил))-8- (2-фтор-4-(метилсульфонил)фенил)- [1,2,4]триазоло[4,3-с]пиримидин-5-амин	0,0099	0,0171	0,0448
27	Метил-Ν-(2,З-дигидробензофуран-4-ил))-8- (3-(метилсульфонил)фенил)- [1,2,4]триазоло[4,3-с]пиримидин-5-амин	0,0199	0,0472	0,4655
28	Метил-Ν-(2,З-дигидробензофуран-4-ил))-8- (6-(метилсульфонил)пиридин-3-ил)- [1,2,4]триазоло[4,3-с]пиримидин-5-амин	0,0111	0,0276	0,4153
29	Метил-Ν-(2,З-дигидробензофуран-4-ил))-8- (4-(пиперидин-4-илсульфонил)фенил)- [1,2,4]триазоло[4,3-с]пиримидин-5-амин	0,0081	0,0145	0,214
30	Метил-Ν-(2,З-дигидробензофуран-4-ил))-8- (1,3-диметил-1Н-пиразол-4-ил)- [1,2,4]триазоло[4,3-с]пиримидин-5-амин	0,0053	0,0248	0,069
31	Метил-Ν-(2,З-дигидробензофуран-4-ил))-8- (2-фторфенил)-[1,2,4]триазоло[4,3- с]пиримидин-5-амин	0,0302	0,0215	0,0298
32	8-Ν-(2-хлорфенил)(2,3-дигидробензофуран-	0,0434	0,0229	0,1154

- 78 032416

	4-ил)метил)-[1,2,4]триазоло[4,3- с]пиримидин-5-амин
33	Ν-(4-(5-( ( (2,3-дигидробензофуран-4ил)метил)амино)-[1,2,4]триазоло[4,3с]пиримидин-8-ил)-2- фторфенил)метансульфонамид	0,0285	0,0175	0,2974
34	2-(4-(5-( ( (2,3-дигидробензофуран-4- ил)метил)амино)-[1,2,4]триазоло[4,3- с]пиримидин-8-ил)-1Н-пиразол-1-ил) этанол	0,0375	0,0494	1,9507
35	Метил-Ν-(2,З-дигидробензофуран-4-ил))-8- (4-(2-(диметиламино)этил)фенил)- [1,2,4]триазоло[4,3-с]пиримидин-5-амин	0,0083	0,0153	0,0334
36	Метил-Ν-(2,З-дигидробензофуран-4-ил))-8- (5-метил-6-(4-метилпиперазин-1- ил)пиридин-3-ил)-[1,2,4]триазоло[4,3- с]пиримидин-5-амин	0,0185	0,0224	0,0683
37	Метил-Ν-(5-фтор-2,З-дигидробензофуран-4- ил))-8-(4-(метилсульфонил)фенил)- [1,2,4]триазоло[4,3-с]пиримидин-5-амин	0,0123	0,0207	0,0134
38	2-(4-(5-( ( (2,З-дигидробензофуран-4- ил)метил)амино)-[1,2,4]триазоло[4,3- с]пиримидин-8-ил)фенокси)этанол	0,0242	0,0349	0,2017
39	Ν-(2-фтор-4-(5-(((5-фтор-2,3дигидробензофуран-4-ил)метил)амино)[1,2,4]триазоло[4,3-с]пиримидин-8ил)фенил)метансульфонамид	0,0178	0,0175	0,0227
40	4-(5-( ( (2,3-дигидробензофуран-4- ил)метил)амино)-[1,2,4]триазоло[4,3- с]пиримидин-8-ил)-Ν-бензолсульфонамид (2- гидроксиэтил)	0,0562	0,0566	1,4368
41	(4-(5-( ( (2,З-дигидробензофуран-4- ил)метил)амино)-[1,2,4]триазоло[4,3- с]пиримидин-8-ил)фенил)(пиперазин-1- ил)метанон	0,0132	0,0097	0,4748
42	4-(5-( ( (2,З-дигидробензофуран-4- ил)метил)амино)-[1,2,4]триазоло[4,3- с]пиримидин-8-ил)-Ν,Ν-диметилбензамид	0,0525	0,0861	0,2203
43	3-(5-( ( (2,3-дигидробензофуран-4- ил)метил)амино)-[1,2,4]триазоло[4,3- с]пиримидин-8-ил)-Ν,Ν-диметилбензамид	0,0309	0,0331	0,2471
44	Метил-Ν-(5-фтор-2,З-дигидробензофуран-4- ил) )-8- (пиридин-3-ил)-	0,0128	0,0192	0,0097

	[1,2,4]триазоло[4,3-с]пиримидин-5-амин
45	Метил-Ν-(5-фтор-2,З-дигидробензофуран-4- ил))-8-(пиридин-4-ил)- [1,2,4]триазоло[4,3-с]пиримидин-5-амин	0, 02	0,0328	0,0086
46	Метил-Ν-(5-фтор-2,З-дигидробензофуран-4- ил))-8-(4-(1-(пирролидин-1- ил)этил)фенил)-[1,2,4]триазоло[4,3- с]пиримидин-5-амин	0,0435	0,064	0,0048
47	Метил-Ν-(5-фтор-2,З-дигидробензофуран-4- ил))-8-(4-фторпиридин-З-ил)- [1,2,4]триазоло[4,3-с]пиримидин-5-амин	0,0052	0,0049	0,0103
48	8-(6-аминопиридин-З-ил)-Ν-(2,3дигидробензофуран-4-ил)метил)- [1,2,4]триазоло[4,3-с]пиримидин-5-амин	0,0129	0,0302	0,2606
49	4-(5-(((2,З-дигидробензофуран-4- ил)метил)амино)-[1,2,4]триазоло[4,3- с]пиримидин-8-ил)-Ν, Ν, 2- триметилбензамид	0,0125	0,0128	0,4662
50	8- (4-хлорпиридин-З-ил)-Ν-(2,3дигидробензофуран-4-ил)метил)- [1,2,4]триазоло[4,3-с]пиримидин-5-амин	0,0191	0,0412	0,1198
51	Метил-Ν-(2,З-дигидробензофуран-4-ил))-8- (пиримидин-5-ил)-[1,2,4]триазоло[4,3- с]пиримидин-5-амин	0, 136	0,4458	Ν/Α
52	Метил-Ν-(2,З-дигидробензофуран-4-ил))-8- (6-метилпиридин-З-ил)- [1,2,4]триазоло[4,3-с]пиримидин-5-амин	0,0709	0,047	0,1061
53	Метил-Ν-(2,З-дигидробензофуран-4-ил))-8(6-(2-(диметиламино)этил)пиридин-3-ил)[1,2,4]триазоло[4,3-с]пиримидин-5-амин	0,0124	0,0287	0,141
54	Метил-Ν-(2,З-дигидробензофуран-4-ил))-8- (2-метоксипиримидин-5-ил)- [1,2,4]триазоло[4,3-с]пиримидин-5-амин	0,0291	0,0546	0,1439
55	4 - (5 - ( ( (5-фтор-2,3-дигидробензофуран-4- ил)метил)амино)-[1,2,4]триазоло[4,3- с]пиримидин-8-ил)-Ν,Ν-диметилбензамид	0,0211	0,0318	0,0131
56	Метил-Ν-(5-фтор-2,З-дигидробензофуран-4- ил))-8-(6-(метилсульфонил)пиридин-3-ил)- [1,2,4]триазоло[4,3-с]пиримидин-5-амин	0,0196	0,0309	0,0493
57	Метил-Ν-(5-фтор-2,З-дигидробензофуран-4- ил))-8-(6-метилпиридин-З-ил)- [1,2,4]триазоло[4,3-с]пиримидин-5-амин	0,0084	0,0186	0,0334

- 79 032416

58	8-(6-амино-4-фторпиридин-3-ил)-Ν-(2,3дигидробензофуран-4-ил)метил) - [1,2,4]триазоло[4,3-с]пиримидин-5-амин	0,0063	0,013	0,1241
59	Метил-Ν-(2,З-дигидробензофуран-4-ил))-8- (3,5-диметилизоксазол-4-ил)- [1,2,4]триазоло[4,3-с]пиримидин-5-амин	0,0318	0,0387	0,086
60	Метил-Ν-(2,З-дигидробензофуран-4-ил))-8- (2-метилпиримидин-5-ил)- [1,2,4]триазоло[4,3-с]пиримидин-5-амин	0,0195	0,047	0,2994
61	Метил-Ν-(2,З-дигидробензофуран-4-ил))-8- (6-(диметиламино)пиридин-3-ил)- [1,2,4]триазоло[4,3-с]пиримидин-5-амин	0,0129	0,0197	0,1754
62	5-(5-( ( (2,З-дигидробензофуран-4- ил)метил)амино )-(1,2,4]триазоло[4,3- с]пиримидин-8-ил)пиколинонитрил	0,016	0,0294	0,4394
63	Метил-Ν-(2,З-дигидробензофуран-4-ил))-8- (6-этоксипиридин-З-ил)- [1,2,4]триазоло[4,3-с]пиримидин-5-амин	0,0756	0,0686	0,1984
64	Метил-Ν-(2,З-дигидробензофуран-4-ил))-8(1,5-диметил-1Н-пиразол-4-ил)- [1,2,4]триазоло[4,3-с]пиримидин-5-амин	0,0124	0,0413	0,0978
65	8- ( 6-циклопропилпиридин-З-ил)-Ν-(2,3дигидробензофуран-4-ил)метил)- [1,2,4]триазоло[4,3-с]пиримидин-5-амин	0,0183	0,02	0,1096
66	Метил-Ν-(2,З-дигидробензофуран-4-ил))-8- (1-(2-метоксиэтил)-3,5-диметил-1Нпиразол-4-ил)-[1,2,4]триазоло[4,3с]пиримидин-5-амин	0,0156	0,0447	0,0803
67	2-(4-(5-(((2,3-дигидробензофуран-4- ил)метил)амино)-[1,2,4]триазоло[4,3- с]пиримидин-8-ил)-3,5-диметил-1Н-пиразол- 1-ил)этанол	0,0309	0,0902	0,5206
68	(5-(5-( ( (2,З-дигидробензофуран-4- ил)метил)амино)-[1,2,4]триазоло[4,3- с]пиримидин-8-ил)пиридин-2- ил)(морфолино)метанон	0,0197	0,0367	0,478
69	Метил-Ν-(2,З-дигидробензофуран-4-ил))-8- (6-морфолинопиридин-З-ил)- [1,2,4]триазоло[4,3-с]пиримидин-5-амин	0,182	0,4769	Ν/Α
70	Метил-Ν-(2,З-дигидробензофуран-4-ил))-8- (5-метил-6-(метилсульфонил)пиридин-3-ил)[1,2,4]триазоло[4,3-с]пиримидин-5-амин	0,0115	0,0211	0,0839

71	8-(3,5-диметилизоксазол-4-ил)-Ν-(5-фтор- 2,З-дигидробензофуран-4-ил)метил)- [1,2,4]триазоло[4,3-с]пиримидин-5-амин	0,009	0,0189	0,0426
72	(4 - (5- ( ( (5-фтор-2,3-дигидробензофуран-4ил)метил)амино)-[1,2,4]триазоло[4,3- с]пиримидин-8-ил)фенил)(4-метилпиперазин1-ил)метанон	0,0093	0,0175	0,0097
73	Метил-Ν-(2,З-дигидробензофуран-4-ил))-8- (5-метил-6-морфолинопиридин-3-ил)- [1,2,4]триазоло[4,3-с]пиримидин-5-амин	0,0125	0,0174	0,4317
74	Метил-Ν-(2,З-дигидробензофуран-4-ил))-8(6-(2,6-диметилморфолино)пиридин-3-ил)[1,2,4]триазоло[4,3-с]пиримидин-5-амин	0,0896	0,1391	Ν/Α
75	Метил-Ν-(2,З-дигидробензофуран-4-ил))-8(4-(2-(метилсульфонил)этокси)фенил)[1,2,4]триазоло[4,3-с]пиримидин-5-амин	0,034	0,0375	0,2981
76	8-(4-аминопиридин-З-ил)-Ν-(2,3дигидробензофуран-4-ил)метил)- [1,2,4]триазоло[4,3-с]пиримидин-5-амин	0,0275	0,0569	0,4196
77	Метил-Ν-(2,З-дигидробензофуран-4-ил))-8(5-(пиперазин-1-ил)пиридин-3-ил)[1,2,4]триазоло[4,3-с]пиримидин-5-амин	0,0216	0,0523	0,581
78	8-(6-(дифторметокси)пиридин-3-ил)-Ν-(2,3дигидробензофуран-4-ил)метил)- [1,2,4]триазоло[4,3-с]пиримидин-5-амин	0,1034	0,1598	Ν/Α
79	5-(5-( ( (2,3-дигидробензофуран-4- ил)метил)амино)-[1,2,4]триазоло[4,3- с]пиримидин-8-ил)-Ν-метилпиколинамид	0,0575	0,1029	Ν/Α
80	(5-(5-( ( (2,3-дигидробензофуран-4- ил)метил)амино)-[1,2,4]триазоло[4,3- с]пиримидин-8-ил)пиридин-2- ил)(пирролидин-1-ил)метанон	0,0037	0,0088	0,1315
81	Метил-Ν-(2,З-дигидробензофуран-4-ил))-8- (6-тиоморфолинопиридин-З-ил)- [1,2,4]триазоло[4,3-с]пиримидин-5-амин	0,0146	0,0191	0,1554
82	Метил-Ν-(2,З-дигидробензофуран-4-ил))-8(1-изопропил-3-метил-1Н-пиразол-4-ил)[1,2,4]триазоло[4,3-с]пиримидин-5-амин	0,0167	0,0309	0,1072
83	Метил-Ν-(2,З-дигидробензофуран-4-ил))-8(6-(метоксиметил)-5-метилпиридин-З-ил)[1,2,4]триазоло[4,3-с]пиримидин-5-амин	0,0105	0,0228	0,1402
84	1-(5-(5-( ( (2,З-дигидробензофуран-4-	0,0063	0,0129	0,1478

- 80 032416

	ил)метил)амино)-[1,2,4]триазоло[4,3— с]пиримидин-8-ил)пиридин-2-ил) этанол
85	Метил-Ν-(2,З-дигидробензофуран-4-ил))-8- (4-фторпиридин-З-ил)-[1,2,4]триазоло[4,3- с]пиримидин-5-амин	0,0083	0,026	0,0333
86	Метил-Ν-(2,З-дигидробензофуран-4-ил))-8- (6-(2-метоксиэтил)пиридин-3-ил)- [1,2,4]триазоло[4,3-с]пиримидин-5-амин	0,0111	0,0267	0,0758
87	1- (5-(5-( ( (2,3-дигидробензофуран-4- ил)метил)амино)-[1,2,4]триазоло[4,3- с]пиримидин-8-ил)пиридин-3-ил)пирролидин- 2- он	0,0418	0,0839	0,7071
88	Метил-Ν-(2,З-дигидробензофуран-4-ил))-8- (2-(диметиламино)пиримидин-5-ил)- [1,2,4]триазоло[4,3-с]пиримидин-5-амин	0,0257	0,0347	0,2375
89	Метил-Ν-(2,З-дигидробензофуран-4-ил))-8- (3-(2-(диметиламино)этил)фенил)- [1,2,4]триазоло[4,3-с]пиримидин-5-амин	0,0045	0,0103	0,1009
90	Метил-Ν-(2,З-дигидробензофуран-4-ил))-8- (5-(4,4-диметил-4,5-дигидрооксазол-2- ил)пиридин-3-ил)-[1,2,4]триазоло[4,3- с]пиримидин-5-амин	0,0131	0,0303	0,6753
91	Метил-Ν-(5-фтор-2,З-дигидробензофуран-4- ил))-8-(6-тиоморфолинопиридин-З-ил)- [1,2,4]триазоло[4,3-с]пиримидин-5-амин	0,0099	0,0153	0,0225
92	Метил-Ν-(5-фтор-2,З-дигидробензофуран-4- ил))-8-(6-морфолинопиридин-З-ил)- [1,2,4]триазоло[4,3-с]пиримидин-5-амин	0,0192	0,0515	0,0409
93	5- (5- ( ( (5-фтор-2,3-дигидробензофуран-4- ил)метил)амино)-[1,2,4]триазоло[4,3- с]пиримидин-8-ил) пиколинонитрил	0,0079	0,0125	0,0241
94	Метил-Ν-(5-фтор-2,З-дигидробензофуран-4- ил))-8-(2-фторфенил)-[1,2,4]триазоло[4,3- с]пиримидин-5-амин	0,0113	0,0186	0,0257
95	5-(5-( ( (2,З-дигидробензофуран-4- ил)метил)амино)-[1,2,4]триазоло[4,3- с]пиримидин-8-ил)-Ν,Ν-диметилпиколинамид	0,0052	0,0128	0,1581
96	Метил-Ν-(2,З-дигидробензофуран-4-ил))-8- (6-(2-метилпирролидин-1-ил)пиридин-3-ил)- [1,2,4]триазоло[4,3-с]пиримидин-5-амин	0,026	0,0132	0,4286
97	Метил-4-(5-(5-( ( (2,3-дигидробензофуран-4- ил)метил)амино)-[1,2,4]триазоло[4,3-	0,0061	0,0086	0,1828

	с]пиримидин-8-ил)пиридин-2-ил)пиперазине- 1-карбоксилат
98	Метил-Ν-(2,З-дигидробензофуран-4-ил))-8(5-(3-(метилсульфонил)пропокси)пиридин-3ил)-[1,2,4]триазоло[4,3-с]пиримидин-5амин	0,0217	0,0356	1,4173
99	2-(5-(5-( ( (2,З-дигидробензофуран-4- ил)метил)амино)-[1,2,4]триазоло[4,3— с]пиримидин-8-ил)пиридин-2-ил)пропан-2-ол	0,0042	0,0067	0,1075
100	8- (6- (2-(3,З-дифторпирролидин-1- ил)этил)пиридин-3-ил)-Ν-(2,3дигидробензофуран-4-ил)метил)- [1,2,4]триазоло[4,3-с]пиримидин-5-амин	0,014	0,0315	0,181
101	Метил-Ν-(2,З-дигидробензофуран-4-ил))-8(6-(4,4-диметил-4,5-дигидрооксазол-2ил)пиридин-3-ил)-[1,2,4]триазоло[4,3— с]пиримидин-5-амин	0,0117	0,0136	0,7614
102	5-(5-( ( (2,3-дигидробензофуран-4- ил)метил)амино)-[1,2,4]триазоло[4,3— с]пиримидин-8-ил)-Ν-(2- (диметиламино)этил)-Ν-метилпиколинамид	0,0339	0,0688	0,285
103	Метил-Ν-(2,З-дигидробензофуран-4-ил))-8(5-метил-6-(пирролидин-1-ил)пиридин-3ил)-[1,2,4]триазоло[4,3-с]пиримидин-5амин	0,7284	0,4306	Ν/Α
104	4-(5-(5-( ( (2,З-дигидробензофуран-4- ил)метил)амино)-[1,2,4]триазоло[4,3— с]пиримидин-8-ил)пиридин-2-ил)пиперазин- 2-он	0,0096	0,012	2,4341
105	4-(5-(5-( ( (2,3-дигидробензофуран-4ил)метил)амино)-[1,2,4]триазоло[4,3— с]пиримидин-8-ил)-З-метилпиридин-2ил)пиперазин-2-он	0,0269	0,0326	2,4238
106	Метил-Ν-(2,З-дигидробензофуран-4-ил))-8(5-(2-(метилсульфонил)этокси)пиридин-3ил)-[1,2,4]триазоло[4,3-с]пиримидин-5амин	0,025	0,0341	2,6999
107	4-(2-(5-(5-( ( (2,З-дигидробензофуран-4- ил)метил)амино)-[1,2,4]триазоло[4,3— с]пиримидин-8-ил)пиридин-2-ил) этил)пиперазине-1-карбальдегид	0,0124	0,025	0,1612
108	1- (4- (2-(5-(5-( ( (2,З-дигидробензофуран-4-	0,0067	0,011	0,1734

	ил)метил)амино )-(1,2,4]триазоло[4,3- с]пиримидин-8-ил)пиридин-2- ил)этил)пиперазин-1-ил)кетен
109	4-(2-(5-(5-(((2,З-дигидробензофуран-4- ил)метил)амино)-[1,2,4]триазоло[4,3- с]пиримидин-8-ил)пиридин-2- ил)этил)пиперазин-2-он	0,0088	0,0137	1,2085
110	2-(4-(5-(5-(((2,З-дигидробензофуран-4- ил)метил)амино )-(1,2,4]триазоло[4,3- с]пиримидин-8-ил)пиридин-2-ил)пиперазин- 1-ил) этанол	0,0093	0,0152	0,1239
111	Метил-Ν-(2,З-дигидробензофуран-4-ил))-8(4-фтор-6-(метиламино)пиридин-3-ил)[1,2,4]триазоло[4,3-с]пиримидин-5-амин	0,019	0,0174	0,1395
112	Метил-Ν-(2,З-дигидробензофуран-4-ил))-8(6-(диметиламино)-4-фторпиридин-З-ил)[1,2,4]триазоло[4,3-с]пиримидин-5-амин	0,0177	0,0176	0,4889
113	4-(5-(5-( ( (2,З-дигидробензофуран-4ил)метил)амино)-[1,2,4]триазоло[4,3с]пиримидин-8-ил)пиридин-2-ил)-1,4диазепан-1-карбальдегид	0,0127	0,0157	0,7202
114	5-(5-( ( (2,3-дигидробензофуран-4- ил)метил)амино)-[1,2,4]триазоло[4,3- с]пиримидин-8-ил)-Ν-этилпиколинамид	0,0154	0,0186	1,9792
115	Метил-Ν-(5-фтор-2,З-дигидробензофуран-4- ил))-8-(2-фторпиридин-З-ил)- [1,2,4]триазоло[4,3-с]пиримидин-5-амин	0,0047	0,0069	0,0243
116	Метил-Ν-(5-фтор-2,З-дигидробензофуран-4- ил))-8-(2-метилпиридин-4-ил)- [1,2,4]триазоло[4,3-с]пиримидин-5-амин	0,0047	0,0076	0,0072
117	3-(5-(5-( ( (2,З-дигидробензофуран-4- ил)метил)амино)-[1,2,4]триазоло[4,3- с]пиримидин-8-ил)пиридин-2- ил)оксазолидин-2-он	0,0235	0,0294	0,4803
118	Метил-Ν-(5-фтор-2,З-дигидробензофуран-4- ил))-8-(4-метилпиридин-З-ил)- [1,2,4]триазоло[4,3-с]пиримидин-5-амин	0,0101	0,0182	0,0177
119	8-(6-циклопропилпиридин-З-ил)-Ν-(5-фтор- 2,З-дигидробензофуран-4-ил)метил)- [1,2,4]триазоло[4,3-с]пиримидин-5-амин	0,004	0,0066	0,0108
120	Метил-Ν-(5-фтор-2,З-дигидробензофуран-4- ил))-8-(2-морфолинопиридин-4-ил)-	0,0156	0,0256	0,0721

	[1,2,4]триазоло[4,3-с]пиримидин-5-амин
121	2 - (5- ( ( (5-фтор-2,3-дигидробензофуран-4- ил)метил)амино )-(1,2,4]триазоло[4,3- с]пиримидин-8-ил)бензонитрил	0,0134	0,0221	0,0142
122	2 - (5- ( ( (5-фтор-2,3-дигидробензофуран-4- ил)метил)амино )-(1,2,4]триазоло[4,3- с]пиримидин-8-ил)бензамид	0,0192	0,0437	0,1354
123	Метил-Ν-(2,З-дигидробензофуран-4-ил))-8- (2-метилпиридин-З-ил)- [1,2,4]триазоло[4,3-с]пиримидин-5-амин	0,0123	0,0234	0,0197
124	8- ( 4-хлорпиридин-З-ил)-Ν-(5-фтор-2,3дигидробензофуран-4-ил)метил)- [1,2,4]триазоло[4,3-с]пиримидин-5-амин	0,01	0,0154	0,006
125	1- (5-(5-( ( (2,З-дигидробензофуран-4- ил)метил)амино )-(1,2,4]триазоло[4,3- с]пиримидин-8-ил)пиридин-2-ил)пиперазин- 2- он	0,0085	0,0234	Ν/Α
126	1-(5-(5-( ( (2,3-дигидробензофуран-4- ил)метил)амино)-[1,2,4]триазоло[4,3- с]пиримидин-8-ил)пиридин-2-ил)азетидин-3-	0,0129	0,0172	0,6559
127	Метил-Ν-(5-фтор-2,З-дигидробензофуран-4- ил))-8-(4-метил-6- (метилсульфонил)пиридин-3-ил)- [1,2,4]триазоло[4,3-с]пиримидин-5-амин	0,0026	0,0088	0,028
128	Метил-Ν-(5-фтор-2,З-дигидробензофуран-4ил))-8-(2-метил-4-(метилсульфонил)фенил)[1,2,4]триазоло[4,3-с]пиримидин-5-амин	0,0086	0,0165	0,0037
129	(5- (5- ( ( (5-фтор-2,3-дигидробензофуран-4ил)метил)амино )-(1,2,4]триазоло[4,3с]пиримидин-8-ил)пиридин-2- ил)(пирролидин-1-ил)метанон	0,0039	0,0084	0,0019
130	(5- (5- ( ( (5-фтор-2,3-дигидробензофуран-4ил)метил)амино )-(1,2,4]триазоло[4,3с]пиримидин-8-ил)-4-метилпиридин-2-ил) (пирролидин-1-ил)метанон	0,005	0,0137	0,0013
131	5- (5- ( ( (5-фтор-2,3-дигидробензофуран-4ил)метил)амино)-[1,2,4]триазоло[4,3- с]пиримидин-8-ил)-Ν,N,4триметилпиколинамид	0,004	0,0106	0,0033
132	Метил-Ν-(5-фтор-2,З-дигидробензофуран-4- ил))-8-(1,3,5-триметил-1Н-пиразол-4-ил)-	0,0062	0,0102	0,0077

- 82 032416

	[1,2,4]триазоло[4,3-с]пиримидин-5-амин
133	4- ( (5-(5-( ( (2,З-дигидробензофуран-4ил)метил)амино)-[1,2,4]триазоло[4,3— с]пиримидин-8-ил)пиридин-2- ил)метил)пиперазин-2-он	0,0087	0,0223	0,1422
134	4-(5-(5-( ( (2,З-дигидробензофуран-4- ил)метил)амино)-[1,2,4]триазоло[4,3- с]пиримидин-8-ил)пиридин-2-ил)пиперазине- 1-карбальдегид	0,0173	0,0305	0,1648
135	3-(5-(5-( ( (2,З-дигидробензофуран-4ил)метил)амино)-[1,2,4]триазоло[4,3с] пиримидин-8-ил) пиридин-2-ил) -Ν, 14диме тилпропанамид	0,0057	0,0112	0,4214
136	Метил-Ν-(5-фтор-2,З-дигидробензофуран-4- ил))-8-(4-(трифторметил)пиридин-3-ил)- [1,2,4]триазоло[4,3-с]пиримидин-5-амин	0,0159	0,0418	0,0804
137	Метил-Ν-(2,З-дигидробензофуран-4-ил))-8(5-(метоксиметил)-6-метилпиридин-З-ил)[1,2,4]триазоло[4,3-с]пиримидин-5-амин	0,022	0,0296	0,2263
138	8-(4-хлор-6-метоксипиридин-3-ил)-Ν-(5фтор-2,З-дигидробензофуран-4-ил)метил)[1,2,4]триазоло[4,3-с]пиримидин-5-амин	0,0019	0,0084	0,0072
139	Метил-Ν-(5-фтор-2,З-дигидробензофуран-4- ил))-8-(2-метил-6- (метилсульфонил)пиридин-3-ил)- [1,2,4]триазоло[4,3-с]пиримидин-5-амин	0,0017	0,006	0,0016
140	5- (5- ( ( (5-фтор-2,3-дигидробензофуран-4- ил)метил)амино)-[1,2,4]триазоло[4,3- с]пиримидин-8-ил)-Ν,Ν-диметилпиколинамид	0,0127	0,0551	0,0263
141	Метил-Ν-(5-фтор-2,З-дигидробензофуран-4- ил))-8-(2-метоксипиридин-З-ил)- [1,2,4]триазоло[4,3-с]пиримидин-5-амин	0,0171	0,042	0,0351
142	Метил-Ν-(5-фтор-2,З-дигидробензофуран-4- ил))-8-(6-метоксипиридин-З-ил)- [1,2,4]триазоло[4,3-с]пиримидин-5-амин	0,0024	0,0051	0,0043
143	8-(1-этил-1Н-пиразол-5-ил)-Ν-(5-фтор-2,3дигидробензофуран-4-ил)метил)- [1,2,4]триазоло[4,3-с]пиримидин-5-амин	0,0181	0,0315	0,0106
144	Метил-Ν-(5-фтор-2,З-дигидробензофуран-4- ил) )-8-( 1-изопропил-1Н-пиразол-5-ил)- [1,2,4]триазоло[4,3-с]пиримидин-5-амин	0,0063	0,0178	0,0683
145	Метил-Ν-(5-фтор-2,З-дигидробензофуран-4-	0,0024	0,0118	0,0052

	ил))-8-(2-метоксипиридин-4-ил)- [1,2,4]триазоло[4,3-с]пиримидин-5-амин
146	8-(2,4-дихлорфенил)-Ν-(5-фтор-2,3дигидробензофуран-4-ил)метил)- [1,2,4]триазоло[4,3-с]пиримидин-5-амин	0,023	0,0382	0,0744
147	Метил-Ν-(5-фтор-2,З-дигидробензофуран-4- ил))-8-(1-метил-1Н-пиразол-4-ил)- [1,2,4]триазоло[4,3-с]пиримидин-5-амин	0,0036	0,0159	0,0113
148	Метил-Ν-(5-фтор-2,З-дигидробензофуран-4ил))-8-(1-изопропил-З-(трифторметил)-ΙΗпиразол- 4 -ил ) -[1,2,4]триазоло[4,3- с]пиримидин-5-амин	0,0052	0,018	0,0252
149	8-(1-циклопропил-1Н-пиразол-4-ил)-Ν-(2,3— дигидробензофуран-4-ил)метил)- [1,2,4]триазоло[4,3-с]пиримидин-5-амин	0,0169	0,0337	0,2202
150	8-(1-циклопропил-1Н-пиразол-4-ил)-Ν-(5фтор-2,З-дигидробензофуран-4-ил)метил)[1,2,4]триазоло[4,3-с]пиримидин-5-амин	0,0045	0,007	0,0148
151	Метил-Ν-(5-фтор-2,З-дигидробензофуран-4ил))-8-(1-изопропил-З,5-диметил-ΙΗпиразол- 4 -ил ) -[1,2,4]триазоло[4,3- с]пиримидин-5-амин	0,0131	0,0216	0,0086
152	Метил-Ν-(2,З-дигидробензофуран-4-ил))-8- (1-метил-1Н-пиразол-5-ил)- [1,2,4]триазоло[4,3-с]пиримидин-5-амин	0,0055	0,0069	0,008
153	Метил-Ν-(2,З-дигидробензофуран-4-ил))-8(1-изопропил-З,5-диметил-1Н-пиразол-4ил)-[1,2,4]триазоло[4,3-с]пиримидин-5амин	0,0078	0,0148	0,0073
154	8-(6-(дифторметил)пиридин-3-ил)-Ν-(2,3дигидробензофуран-4-ил)метил)- [1,2,4]триазоло[4,3-с]пиримидин-5-амин	0,0201	0,0369	0,0968
155	Метил-Ν-(5-фтор-2,З-дигидробензофуран-4- ил))-8-(6-метокси-2-метилпиридин-3-ил)- [1,2,4]триазоло[4,3-с]пиримидин-5-амин	0,017	0,0453	0,078
156	8-(6-амино-2-метилпиридин-3-ил)-Ν-(5фтор-2,З-дигидробензофуран-4-ил)метил)[1,2,4]триазоло[4,3-с]пиримидин-5-амин	0,004	0,0173	0,0261
157	8-(2-хлор-4-фторфенил)-Ν-(5-фтор-2,3дигидробензофуран-4-ил)метил)- [1,2,4]триазоло[4,3-с]пиримидин-5-амин	0,0223	0,0463	0,4454
158	2- (4 - (5 - ( ( (5-фтор-2,3-дигидробензофуран-	0,0051	0,0096	0,0067

- 83 032416

	4-ил)метил)амино)-[1,2,4]триазоло[4,3— с]пиримидин-8-ил)-3,5-диметил-1Н-пиразол- 1-ил) этанол
159	Метил-Ν-(5-фтор-2,З-дигидробензофуран-4ил))-8-(1-(2-метоксиэтил)-3,5-диметил-1Нпиразол-4-ил)-[1,2,4]триазоло[4,3- с]пиримидин-5-амин	0,005	0,0103	Ν/Α
160	Метил-Ν-(5-фтор-2,З-дигидробензофуран-4- ил))-8-(6-(трифторметил)пиридин-3-ил)- [1,2,4]триазоло[4,3-с]пиримидин-5-амин	0,0059	0,0113	Ν/Α
161	Метил-Ν-(5-фтор-2,З-дигидробензофуран-4- ил))-8-(4-фтор-6-метоксипиридин-3-ил)- [1,2,4]триазоло[4,3-с]пиримидин-5-амин	0,0036	0,0098	Ν/Α
162	8-(З-хлорпиридин-4-ил)-Ν-(5-фтор-2,3дигидробензофуран-4-ил)метил)- [1,2,4]триазоло[4,3-с]пиримидин-5-амин	0,0057	0,0211	0,0273
163	Метил-Ν-(5-фтор-2,З-дигидробензофуран-4- ил))-8-(З-метилпиридин-4-ил)- [1,2,4]триазоло[4,3-с]пиримидин-5-амин	0,0041	0,0109	Ν/Α
164	Метил-Ν-(5-фтор-2,З-дигидробензофуран-4- ил))-8-(6-фтор-2-метилпиридин-3-ил)- [1,2,4]триазоло[4,3-с]пиримидин-5-амин	0,0042	0,0139	Ν/Α
165	Метил-Ν-(5-фтор-2,З-дигидробензофуран-4- ил))-8-(4-фтор-2-метилфенил)- [1,2,4]триазоло[4,3-с]пиримидин-5-амин	0,0045	0,0074	Ν/Α
166	Метил-Ν-(5-фтор-2,З-дигидробензофуран-4- ил))-8-(2-(трифторметил)пиридин-3-ил)- [1,2,4]триазоло[4,3-с]пиримидин-5-амин	0,0111	0,031	0,0266
167	8-(2,6-диметилпиридин-З-ил)-Ν-(5-фтор- 2,З-дигидробензофуран-4-ил)метил)- [1,2,4]триазоло[4,3-с]пиримидин-5-амин	0,0033	0,0052	0,0393
168	8-(2-(дифторметил)пиридин-3-ил)-Ν-(5фтор-2,З-дигидробензофуран-4-ил)метил)[1,2,4]триазоло[4,3-с]пиримидин-5-амин	0,0046	0,0112	0,002
169	Метил-Ν-(5-фтор-2,З-дигидробензофуран-4- ил))-8-(1-метил-1Н-пиразол-5-ил)- [1,2,4]триазоло[4,3-с]пиримидин-5-амин	0,0045	0,0066	0,0029
170	Метил-Ν-(5-фтор-2,З-дигидробензофуран-4ил))-8-(1-метил-З-(трифторметил)-ΙΗпиразол- 4 -ил ) -[1,2,4]триазоло[4,3- с]пиримидин-5-амин	0,0107	0,0121	0,0232
171	Ν- ( ( 5- ( 5- ( ( (5-фтор-2,3-дигидробензофуран-	0,006	0,0073	0,0265

	4-ил)метил)амино)-[1,2,4]триазоло[4,3- с]пиримидин-8-ил)пиридин-2-ил)метил) ацетамид
172	8-(1,5-диметил-1Н-пиразол-4-ил)-Ν-(5фтор-2,З-дигидробензофуран-4-ил)метил)[1,2,4]триазоло[4,3-с]пиримидин-5-амин	0,0066	0,0071	0,0044
173	8-(6-циклопропил-4-метилпиридин-3-ил)-Ν- (5-фтор-2,З-дигидробензофуран-4- ил)метил)-[1,2,4]триазоло[4,3- с]пиримидин-5-амин	0,0075	0,0077	0,0152
174	Метил-Ν-(5-фтор-2,З-дигидробензофуран-4- ил))-8-(2-метоксипиримидин-5-ил)- [1,2,4]триазоло[4,3-с]пиримидин-5-амин	0,0047	0,0062	0,0042
175	Метил-Ν-(5-фтор-2,З-дигидробензофуран-4- ил))-8-(2-метокси-4-метилпиримидин-5-ил)- [1,2,4]триазоло[4,3-с]пиримидин-5-амин	0,0063	0,0092	0,0034
176	Метил-Ν- (5-фтор-2,З-дигидробензофуран-4- ил))-8-(4-метилпиримидин-5-ил)- [1,2,4]триазоло[4,3-с]пиримидин-5-амин	0,0059	0,0083	0,0046
177	8-(2,З-диметилпиридин-4-ил)-Ν-(5-фтор- 2,З-дигидробензофуран-4-ил)метил)- [1,2,4]триазоло[4,3-с]пиримидин-5-амин	0,0038	0,0044	0,0044
178	4 - (5- ( ( (5-фтор-2,3-дигидробензофуран-4- ил)метил)амино)-[1,2,4]триазоло[4,3- с]пиримидин-8-ил)-3-метилбензонитрил	0,0054	0,007	0,0114
179	8-(1-циклопропил-З,5-диметил-1Н-пиразол- 4-ил)-Ν-(5-фтор-2,З-дигидробензофуран-4ил)метил)-[1,2,4]триазоло[4,3- с]пиримидин-5-амин	0,0124	0,0161	0,0091
180	Метил-Ν-(5-фтор-2,З-дигидробензофуран-4- ил))-8-(2-фтор-3-метилпиридин-4-ил)- [1,2,4]триазоло[4,3-с]пиримидин-5-амин	0,0073	0,0079	0,0124
181	8-(2-(дифторметил)-З-метилпиридин-4-ил)- Ν- (5-фтор-2,З-дигидробензофуран-4- ил)метил)-[1,2,4]триазоло[4,3- с]пиримидин-5-амин	0,0026	0,006	0,0208
182	Метил-Ν- (5-фтор-2,З-дигидробензофуран-4ил))-8-(2-(фторметил)-З-метилпиридин-4ил)-[1,2,4]триазоло[4,3-с]пиримидин-5амин	0,0031	0,0056	0,0025
183	Метил-Ν-(5-фтор-2,З-дигидробензофуран-4- ил))-8-(2-фтор-5-метилпиридин-4-ил)-	0,0048	0,0081	0,0106

- 84 032416

	[1,2,4]триазоло[4,3-с]пиримидин-5-амин
184	Метил-Ν-(5-фтор-2,З-дигидробензофуран-4ил))-8-(5-метил-2-(трифторметил)пиридин4-ил)-[1,2,4]триазоло[4,3-с]пиримидин-5амин	0,0054	0,0132	0,0777
185	Метил-Ν-(5-фтор-2,З-дигидробензофуран-4- ил))-8-(2-(трифторметил)пиридин-4-ил)- [1,2,4]триазоло[4,3-с]пиримидин-5-амин	0,0044	0,0067	0,0468
186	(2К)-1-(4-(5-(((5-фтор-2,3дигидробензофуран-4-ил)метил)амино)[1,2,4]триазоло[4,3-с]пиримидин-8-ил)- 3,5-диметил-1Н-пиразол-1-ил) пропан-2-ол	0,0035	0,006	0,0068
187	(23)-1-(4-(5-(( (5-фтор-2,3дигидробензофуран-4-ил)метил)амино)[1,2,4]триазоло[4,3-с]пиримидин-8-ил)3,5-диметил-1Н-пиразол-1-ил) пропан-2-ол	0,0082	0,0125	0,012
188	Метил-Ν-(5-фтор-2,З-дигидробензофуран-4ил))-8-(1-изопропил-5-метил-1Н-пиразол-4ил)-[1,2,4]триазоло[4,3-с]пиримидин-5амин	0,0023	0,0038	0,0036
189	2 - (4 - (5- ( ( (5-фтор-2,3-дигидробензофуран4-ил)метил)амино)-[1,2,4]триазоло[4,3— с]пиримидин-8-ил)-5-метил-1Н-пиразол-1ил) этанол	0,0042	0,0087	0,0052
190	2-(4-(5-(((5-фтор-2,3-дигидробензофуран- 4-ил)метил)амино)-[1,2,4]триазоло[4,3- с]пиримидин-8-ил)-3-метил-1Н-пиразол-1ил) этанол	0,0045	0,0171	0,0025
191	8-(4-(дифторметил)пиримидин-5-ил)-Ν-(5фтор-2,З-дигидробензофуран-4-ил)метил)[1,2,4]триазоло[4,3-с]пиримидин-5-амин	0,0038	0,0131	0,0344
192	8-(1-циклопропил-1Н-пиразол-5-ил)-Ν-(5фтор-2,З-дигидробензофуран-4-ил)метил)[1,2,4]триазоло[4,3-с]пиримидин-5-амин	0,0035	0,0126	0,0104
193	Метил-Ν-(5-фтор-2,З-дигидробензофуран-4- ил))-8-(2-(фторметил)пиридин-3-ил)- [1,2,4]триазоло[4,3-с]пиримидин-5-амин	0,004	0,013	0,0054
194	8-(2,5-диметилпиридин-4-ил)-Ν-(5-фтор- 2,З-дигидробензофуран-4-ил)метил)- [1,2,4]триазоло[4,3-с]пиримидин-5-амин	0,0024	0,007	0,0241
195	8-(1,3-диметил-1Н-пиразол-4-ил)-Ν-(5фтор-2,З-дигидробензофуран-4-ил)метил)-	0,0059	0,0116	0,0024

		[1,2,4]триазоло[4,3-с]пиримидин-5-амин
196	8-(6-этокси-4-метилпиридин-3-ил)-Ν-(5фтор-2,З-дигидробензофуран-4-ил)метил)[1,2,4]триазоло[4,3-с]пиримидин-5-амин	0,0036	0,0082	0,0263
197	8-(6-(дифторметокси)-4-метилпиридин-З- ил)-Ν-(5-фтор-2,З-дигидробензофуран-4- ил)метил)-[1,2,4]триазоло[4,3- с]пиримидин-5-амин	0,0022	0,0057	0,0149
198	8-(2-(дифторметил)-5-метилпиридин-4-ил)- Ν-(5-фтор-2,З-дигидробензофуран-4- ил)метил)-[1,2,4]триазоло[4,3- с]пиримидин-5-амин	0,0044	0,0173	0,0078
199	5- (5- ( ( (5-фтор-2,3-дигидробензофуран-4- ил)метил)амино)-[1,2,4]триазоло[4,3- с]пиримидин-8-ил)-Ν, Ν, 6- триметилпиколинамид	0,0042	0,0072	0,005
200	8-(3-(дифторметил)-1-метил-1Н-пиразол-4- ил)-Ν-(5-фтор-2,З-дигидробензофуран-4- ил)метил)-[1,2,4]триазоло[4,3- с]пиримидин-5-амин	0,0075	0,0095	0,003
201	8-(2-(дифторметил)-6-метилпиридин-З-ил)- Ν-(5-фтор-2,З-дигидробензофуран-4- ил)метил)-[1,2,4]триазоло[4,3- с]пиримидин-5-амин	0,0059	0,0073	0,0036
202	Метил-Ν-(5-фтор-2,З-дигидробензофуран-4- ил) )-8- (пиридазин-4-ил)- [1,2,4]триазоло[4,3-с]пиримидин-5-амин	0,0096	0,0187	0,0206
203	Метил-Ν-(5-фтор-2,З-дигидробензофуран-4- ил))-7-метил-8-(2-метилпиридин-З-ил)- [1,2,4]триазоло[4,3-с]пиримидин-5-амин	0,0424	0,4385	Ν/Α
204	3- (5- ( ( (5-фтор-2,3-дигидробензофуран-4- ил)метил)амино)-[1,2,4]триазоло[4,3— с]пиримидин-8-ил)-2-метилпиридин 1 оксид	0,0106	0,0193	0,0103
205	Метил-Ν-(5-фтор-2,З-дигидробензофуран-4- ил))-8-(пиразин-2-ил)- [1,2,4]триазоло[4,3-с]пиримидин-5-амин	0,0073	0,0082	0,0167
206	Метил-Ν-(5-фтор-2,З-дигидробензофуран-4- ил))-8-(пиримидин-5-ил)- [1,2,4]триазоло[4,3-с]пиримидин-5-амин	0,0091	0,0095	0,0159
207	Метил-Ν-(5-фторбензофуран-4-ил) )-8- (2метилпиридин-3-ил)-[1,2,4]триазоло[4,3с]пиримидин-5-амин	0,0795	0,1817	0,0036

- 85 032416

208	Ν-(бензофуран-4-илметил)-8-(4- (диметиламино)метил)фенил)- [1,2,4]триазоло[4,3-с]пиримидин-5-амин	0,0062	0,0127	0,0190
209	Ν-(бензофуран-4-илметил)-8-(4-(4метилпиперазин-1-ил)фенил)- [1,2,4]триазоло[4,3-с]пиримидин-5-амин	0,0369	0,0290	0,1179
210	Ν-(бензофуран-4-илметил)-8-(4-(1- (пирролидин-1-ил)этил)фенил)- [1,2,4]триазоло[4,3-с]пиримидин-5-амин	0,0185	0,0214	Ν/Α
211	Ν-(бензофуран-4-илметил)-8-(6-(4метилпиперазин-1-ил)пиридин-3-ил)[1,2,4]триазоло[4,3-с]пиримидин-5-амин	0,0322	0,0288	Ν/Α
212	Ν-(бензофуран-4-илметил)-8-(2-(4метилпиперазин-1-ил)пиридин-4-ил)[1,2,4]триазоло[4,3-с]пиримидин-5-амин	0,0312	0,0338	Ν/Α
213	Ν-(бензофуран-4-илметил)-8-(пиридин-3- ил)-[1,2,4]триазоло[4,3-с]пиримидин-5амин	0,0366	0,0256	Ν/Α
214	Ν-(бензофуран-4-илметил)-8-(4- (метилсульфонил)фенил)- [1,2,4]триазоло[4,3-с]пиримидин-5-амин	0,0374	0,0225	Ν/Α
215	Ν-(бензофуран-4-илметил)-8-(4- (изопропилсульфонил)фенил)- [1,2,4]триазоло[4,3-с]пиримидин-5-амин	0,0203	0,0212	Ν/Α
216	(4-(5-(бензофуран-4-илметил)амино)- [1,2,4]триазоло[4,3-с]пиримидин-8ил)фенил) (пирролидин-1-ил)метанон	0,1315	0,1834	Ν/Α
217	Ν-(бензофуран-4-илметил)-8- фенил[1,2,4]триазоло[4,3-с]пиримидин-5амин	0,4632	0,1113	Ν/Α
218	Ν-(бензофуран-4-илметил)-8-(пиридин-4- ил)-[1,2,4]триазоло[4,3-с]пиримидин-5амин	0,0386	0,0263	Ν/Α
219	8-(4-(диметиламино)метил)фенил)-Ν-(5фторбензофуран-4-ил)метил)- [1,2,4]триазоло[4,3-с]пиримидин-5-амин	0,0065	0,0068	0,0079
220	Ν-(бензофуран-4-илметил)-8-(4-(1метилпиперидин-4-ил)сульфонил)фенил)[1,2,4]триазоло[4,3-с]пиримидин-5-амин	0,0141	0,0216	0,4667
221	Метил-Ν-(5-фтор-2,З-дигидробензофуран-4- ил))-8-(пиримидин-5-ил)- [1,2,4]триазоло[4,3-с]пиримидин-5-амин	0,0091	0,0095	0,0159

222	8-(4,6-диметилпиридин-З-ил)-Ν-(5-фтор- 2,З-дигидробензофуран-4-ил)метил)- [1,2,4]триазоло[4,3-с]пиримидин-5-амин	0,0117	0,0140	0,0576
223	8-(6-(диметиламино)метил)-2-метилпиридин- 3-ил)-Ν-(5-фтор-2,З-дигидробензофуран-4ил)метил)-[1,2,4]триазоло[4,3- с]пиримидин-5-амин	0,0084	0,0184	0,0014
224	8-(6-этил-4-метилпиридин-3-ил)-Ν-(5-фтор- 2,З-дигидробензофуран-4-ил)метил)- [1,2,4]триазоло[4,3-с]пиримидин-5-амин	0,0015	0,0019	0,0022
225	8-(2-циклопропокси-4-ме тилпиримидин-5ил)-Ν-(5-фтор-2,З-дигидробензофуран-4ил)метил)-[1,2,4]триазоло[4,3- с]пиримидин-5-амин	0,0075	0,0106	0,0045
226	8-(2-этокси-4-метилпиримидин-5-ил)-Ν-(5фтор-2,З-дигидробензофуран-4-ил)метил)[1,2,4]триазоло[4,3-с]пиримидин-5-амин	0,0039	0,0050	0,0061
227	(4 - (5- ( ( (5-фтор-2,3-дигидробензофуран-4ил)метил)амино)-[1,2,4]триазоло[4,3с]пиримидин-8-ил)-1-метил-1Н-пиразол-5ил)метанол	0,0061	0,0075	0,0091
228	8-(2-хлор-5-метилпиридин-4-ил)-Ν-(5-фтор- 2,З-дигидробензофуран-4-ил)метил)- [1,2,4]триазоло[4,3-с]пиримидин-5-амин	0,0082	0,0090	0,0292
229	8-(6-этил-2-метилпиридин-3-ил)-Ν-(5-фтор- 2,З-дигидробензофуран-4-ил)метил)- [1,2,4]триазоло[4,3-с]пиримидин-5-амин	0,0059	0,0067	0,0027
230	Метил-Ν-(5-фтор-2,З-дигидробензофуран-4- ил))-8-(2-метокси-3-метилпиридин-4-ил)- [1,2,4]триазоло[4,3-с]пиримидин-5-амин	0,0129	0,0245	0,0252
231	Метил-Ν-(5-фтор-2,З-дигидробензофуран-4- ил))-8-(пиридин-2-ил)- [1,2,4]триазоло[4,3-с]пиримидин-5-амин	0,0061	0,0060	0,0358
232	Метил-Ν-(5-фтор-2,З-дигидробензофуран-4- ил))-8-(5-метилпиридин-З-ил)- [1,2,4]триазоло[4,3-с]пиримидин-5-амин	0,0062	0,0131	0,0133
233	Метил-Ν-(5-фтор-2,З-дигидробензофуран-4- ил))-8-(4-метил-1Н-имидазол-1-ил)- [1,2,4]триазоло[4,3-с]пиримидин-5-амин	0,0039	0,0115	0,0020
234	(5- (5- ( ( (5-фтор-2,3-дигидробензофуран-4- ил)метил)амино)-[1,2,4]триазоло[4,3- с]пиримидин-8-ил)пиридин-2-ил)метанол	0,0054	0,0112	0,0045

- 86 032416

235	8-φτορ-Ν-(5-фтор-2,З-дигидробензофуран-4- ил)метил)-[1,2,4]триазоло[4,3- с]пиримидин-5-амин	0,0399	0,0653	0,1918
236	8-(2,4-диметил-1Н-имидазол-1-ил)-Ν-(5фтор-2,З-дигидробензофуран-4-ил)метил)[1,2,4]триазоло[4,3-с]пиримидин-5-амин	0,0102	0,0232	0,0076
237	Метил-Ν-(5-фтор-2,З-дигидробензофуран-4- ил))-8-(1Н-пиразол-1-ил)- [1,2,4]триазоло[4,3-с]пиримидин-5-амин	0,0031	0,0100	0,0101
238	Метил-Ν-(5-фтор-2,З-дигидробензофуран-4ил))-8-(3-метил-1Н-1,2,4-триазол-1-ил)[1,2,4]триазоло[4,3-с]пиримидин-5-амин	0,0047	0,0144	0,0179
239	Метил-Ν-(5-фтор-2,З-дигидробензофуран-4ил))-8-(4-метил-1Н-пиразол-1-ил)[1,2,4]триазоло[4,3-с]пиримидин-5-амин	0,0068	0,0159	0,0382
240	Метил-Ν-(5-фтор-2,З-дигидробензофуран-4- ил))-8-(1Н-имидазол-1-ил)- [1,2,4]триазоло[4,3-с]пиримидин-5-амин	0,0049	0,0143	0,0014
241	Метил-Ν-(5-фтор-2,З-дигидробензофуран-4ил))-8-(1Н-1,2,4-триазол-1-ил)- [1,2,4]триазоло[4,3-с]пиримидин-5-амин	0,0113	0,0300	0,0284
242	5-фтор-4-(((8-(2-метилпиридин-З-ил)- [1,2,4]триазоло[4,3-с]пиримидин-5- ил)амино)метил)-2,3-дигидробензофуран-3ол	0,0138	0,0500	0,0634
243	5-фтор-4-(((8-(2-(гидроксиметил)пиридин3-ил)-[1,2,4]триазоло[4,3-с]пиримидин-5ил)амино)метил)-2,3-дигидробензофуран-3ол	0,0154	0,0590	0,0409
244	3-(5-( ( (5-фтор-3-гидрокси-2,3дигидробензофуран-4-ил)метил)амино)[1,2,4]триазоло[4,3-с]пиримидин-8-ил)-2метилпиридин 1-оксид	0,0117	0,0389	0,2415
245	8-(1,2-диметил-1Н-имидазол-5-ил)-Ν-(5фтор-2,З-дигидробензофуран-4-ил)метил)[1,2,4]триазоло[4,3-с]пиримидин-5-амин	0,0672	0,2232	Ν/Α

В табл. 4, ниже, приведены значения антипролиферативной активности (значения 1С₅₀) в отношении клеток Β-клеточной лимфомы КΑВΡΑ8422 после 14 дней лечения для следующих примеров Таблица 4

Прим # 1С₅₀ (мкМ)

0,0004

0,0030

0,0007

0,0003

0,0008

0,0002

0,0030

0,0006

0,0174

207 0,0010

Соответственно было обнаружено, что соединения согласно настоящему раскрытию ингибируют ΕΕΌ и поэтому могут быть использованы в лечении заболеваний или нарушений, связанных с ΕΕΌ и ΡВС2, включая, но не ограничиваясь ими, диффузную крупноклеточную Β-клеточную лимфому (□IЛ1СЦ, фолликулярную лимфому, другие лимфомы, лейкоз, множественную миелому, мезотелиому, рак желудка, злокачественную палочковидную опухоль, гепатоцеллюлярный рак, рак предстательной железы, рак молочной железы, рак желчного протока и желчного пузыря, рак мочевого пузыря, опухоли головного мозга, включая нейробластому, глиому, глиобластому и астроцитому, рак шейки матки, рак толстой кишки, меланому, рак эндометрия, рак пищевода, рак головы и шеи, рак легких, назофарингеальный рак, рак яичника, рак поджелудочной железы, почечно-клеточный рак, рак прямой кишки, рак щитовидной железы, опухоли паращитовидной железы, опухоли матки и саркомы мягких тканей, выбранные из рабдомиосаркомы (ВМ8), саркомы Капоши, синовиальной саркомы, остеосаркомы и саркомы Юинга.

V. Фармацевтические композиции и комбинации.

Соединения согласно настоящему изобретению, как правило, используются в форме фармацевтической композиции (например, соединение согласно настоящему изобретению и по меньшей мере один фармацевтически приемлемый носитель). Фармацевтически приемлемый носитель (разбавитель или эксципиент) относится к средам, обычно используемым в данной области техники для доставки биоло

- 87 032416 гически активных веществ животным, в частности млекопитающим, включая обычно определяемые как безопасные (СК.А8) растворители, дисперсионные среды, покрытия, сурфактанты, антиоксиданты, консерванты (например, антибактериальные агенты, противогрибковые агенты), изотонические агенты, агенты, задерживающие абсорбцию, соли, консерванты, стабилизаторы лекарственных средств, связующие, буферные агенты (например, малеиновая кислота, винная кислота, молочная кислота, лимонная кислота, уксусная кислота, бикарбонат натрия, фосфат натрия и т.п.), разрыхлители, лубриканты, подсластители, ароматизаторы, красители и т.п. и их комбинации, известные специалисту (см., например, А11еп Ь.У., 1г. е! а1., К.еттд!оп: ТНе 8аепсе апд РгасЕсе о£ РЕагтасу (2 Уо1итез), 22пд ЕФЕоп, РНагтасеи!1са1 Ргезз (2012). В целях этого изобретения сольваты и гидраты считают фармацевтическими композициями, включающими соединение согласно настоящему изобретению и растворитель (т.е. сольват) или воду (т.е. гидрат).

Составы могут быть получены с использованием стандартных процедур растворения и смешивания. Например, лекарственную субстанцию (т.е. соединение согласно настоящему изобретению или стабилизированная форма соединения (например, комплекс с производным циклодекстрина или другим известным агентом комплексообразования)) растворяют в подходящем растворителе в присутствии одного или более эксципиентов, описанных выше.

Соединения согласно этому раскрытию могут быть введены для любого использования, описанного здесь, любыми подходящими средствами, например перорально, в таких формах, как таблетки, капсулы (каждая из которых включает составы длительного высвобождения или рассчитанного во времени высвобождения), пилюли, порошки, гранулы, эликсиры, настойки, суспензии (включая наносуспензии, микросуспензии, высушенные распылением дисперсии), сиропы и эмульсии; подъязычным путем; щечным путем; парентерально, такими способами, как подкожная, внутривенная, внутримышечная или внутригрудинная инъекция или методами инфузии (например, в форме стерильных инъецируемых водных или неводных растворов или суспензий); назально, включая введение в носовые оболочки, таким путем как распыление ингаляцией; топически, например в форме крема или мази; или ректально, например, в форме суппозиториев. Они могут быть введены индивидуально, но обычно их вводят с фармацевтическим носителем, выбранным на основе выбранного пути введения и в соответствии со стандартной фармацевтической практикой.

Соединение согласно настоящему изобретению, как правило, составляют в фармацевтические лекарственные формы, чтобы обеспечить легко управляемую дозировку лекарственного средства и предоставить пациенту изящный и легко управляемый продукт. Режим введения для соединений согласно настоящему раскрытию, конечно, варьирует в зависимости от известных факторов, таких как фармакодинамические характеристики конкретного агента и способ и путь его введения; вид, возраст, пол, состояние здоровья, заболевание и масса тела реципиента; характер и масштабы симптомов; вид параллельного лечения; частота лечения; путь введения, почечная и печеночная функция пациента и желаемый эффект. Соединения согласно этому раскрытию могут быть введены в единственной суточной дозе или общая ежедневная дозировка может быть введена в разделенных дозах два, три или четыре раза в сутки.

В некоторых случаях может быть предпочтительно вводить соединение согласно настоящему изобретению в комбинации по меньшей мере с одним дополнительным фармацевтическим (или терапевтическим) агентом, таким как другие противораковые агенты, иммуномодуляторы, антиаллергические агенты, агенты против тошноты (или противорвотные средства), обезболивающие средства, цитопротекторные агенты и их комбинации.

Термин комбинированная терапия относится к введению двух или более терапевтических агентов для лечения терапевтического заболевания, нарушения или состояния, описанного в настоящем раскрытии. Такое введение охватывает совместное введение этих терапевтических агентов, по существу, одновременно, например, в единственной капсуле, имеющей фиксированное отношение активных ингредиентов. Также такое введение охватывает совместное введение в множественных или отдельных контейнерах (например, капсулах, порошках и жидкостях) для каждого активного ингредиента. Соединение согласно настоящему раскрытию и дополнительные терапевтические агенты могут быть введены одним и тем же путем введения или разными путями введения. Порошки и/или жидкости могут быть восстановлены или разбавлены до желаемой дозы перед введением. Кроме того, такое введение также охватывает использование каждого типа терапевтического агента последовательным образом, приблизительно в одно и то же время или в разное время. В любом случае режим лечения обеспечивает благоприятные воздействия комбинации лекарственных средств в лечении состояний или нарушений, описанных здесь.

Обычные химиотерапевтические агенты, которых рассматривают для использования в комбинированной терапии, включают анастрозол (Аптйех®), бикалютамид (Сазодех®), блеомицин сульфат (В1епохапе®), бусульфан (Му1егап®), инъекционный бусульфан (ВизиИех®), капецитабин (Хе1ода®), Ν4пентоксикарбонил-5- дезокси-5-фторцитидин, карбоплатин (Рагар1а!т®), кармустин ^^Νυ®), хлорамбуцил (Ьеикегап®), цисплатин (Р1айпо1®), кладрибин (Ьеиз!айп®), циклофосфамид (Су!охап® или №озаг®), цитарабин, цитозин арабинозид (Су!озаг-и®), инъекция липосомы цитарабина (ОероСу!®), дакарбазин (ОТ1С-Ооте®). дактиномицин (актиномицин Ό, Созтедап), даунорубицин гидрохлорид (СегиЫдте®), липосомную инъекцию даунорубицин цитрата (ОаипоХоте®), дексаметазон, доцетаксел

- 88 032416 (Тахо!еге®), доксорубицин гидрохлорид (Айпатусш®, ВиЬех®), этопозид (Уерек1й®), флударабин фосфат (Е1ийага®), 5-фтороурацил (АйгисИ®, ЕГийех®), флутамид (Еи1ехш®), тезацитибин, гемцитабин (дифтордезоксицитидин), гидроксимочевина (Нуйгеа®), идарубицин (Гйатуст®), ифосфамид (1ЕЕХ®), иринотекан (Сатр!окаг®), Ь-аспарагиназа (ЕЬ8РАК®), лейковорин кальций, мелфалан (А1кегап®), 6меркаптопурин (Риг1пе1Но1®), метотрексат (Ео1ех®), митоксантрон Щоуап!гопе®), милотарг, паклитаксел (Тахо1®), набпаклитаксел (АЬгахапе®), Финикс (Уйг1ит90/МХ-ОТРА), пентостатин, полифепрозан 20 с имплантатом кармустина (С11айе1®), тамоксифен цитрат Що1уайех®), тенипозид (Уитоп®), 6тиогуанин, тиотепа, тирапазамин (Тиа/опе®·), топотекан гидрохлорид для инъекции (НусатрЕп®), винбластин (Уе1Ьап®), винкристин (Опсоут®) и винорелбин Щауе1Ьте®).

Особенно интересные противораковые агенты для комбинаций с соединениями согласно настоящему раскрытию включают ингибиторы циклинзависимой киназы (СОК): (СНеп 8. е1 а1., Νΐ Се11 Вю1., 12(11):1108-14 (2010); йепд X. е1 а1., Се11 Сус1е, 10(4):579-83 (2011)) алоизин А; алвоцидиб (также известный как флавопиридол или НМВ-1275, 2-(2-хлорфенил)-5,7-дигидрокси-8-[(38,4В)-3-гидрокси-1-метил-4-пиперидинил]-4хроменон, описанный в патенте США № 5621002); кризотиниб (РЕ-02341066, СА8 877399-52-5); 2-(2хлорфенил)-5,7-дигидрокси-8-[(2В,3 8)-2-(гидроксиметил)-1 -метил-3 -пирролидинил] -4Н-1 -бензопиран-4он гидрохлорид (Р276-00, СА8 920113-03-7); 1-метил-5-[[2-[5-(трифторметил)-1Н-имидазол-2-ил]-4пиридинил]окси]-Ы-[4-(трифторметил)фенил]-1Н-бензимидазол-2-амин (КАЕ265, СА8 927880-90-8); индисулам (Е7070); росковитин (СУС202); 6-ацетил-8-циклопентил-5-метил-2-(5-пиперазин-1-ил-пиридин2-иламино)-8-Н-пиридо[2,3-й]пиримидин-7-он гидрохлорид (РЭ0332991); динациклиб (8СН727965); Ν[5-[[(5-трет-бутилоксазол-2-ил)метил]тио]тиазол-2-ил]пиперидин-4-карбоксамид (ВМ8 387032, СА8 345627-80-7); 4-[[9-Хлор-7-(2,6-дифторфенил)-5Н-пиримидо[5,4-й][2]бензазепин-2-ил]амино]бензойная кислота (МЬ№054, СА8 869363-13-3); 5-[3-(4,6-дифтор-1Н-бензимидазол-2-ил)-1Н-индазол-5-ил]-Ыэтил-4-метил-3-пиридинеметанамин (АО-024322, СА8 837364-57-5); №(пиперидин-4-ил)амид 4-(2,6дихлорбензоиламино)-1Н-пиразол-3-карбоновой кислоты (АТ7519, СА8 844442-38-2); 4-[2-метил-1-(1метилэтил)-1Н-имидазол-5-ил]-Ы-[4-(метилсульфонил)фенил]-2-пиримидинамин (ΛΖΟ5438, СА8 602306-29-6); палбоциклиб (РЭ 0332991); и (2В,3В)-3-[[2-[[3-[8(В)]-8-циклопропилсульфонимидоил]фенил] амино] -5 -(трифторметил)-4 -пиримидинил] окси] -2-бутанол (ВАУ 10000394);

ингибиторы киназы контрольной точки (СНК): (^и Ζ. е1 а1., Се11 Эеа111 О|ГГег., 18(11): 1771-9 (2011)) 7-гидроксистауроспорин (ИС№01); 6-бром-3-(1-метил-1Н-пиразол-4-ил)-5-(3В)-3-пиперидинилпиразоло[1,5-а]пиримидин-7-амин (8СН900776, СА8 891494-63-6); №[(8)-пиперидин-3-ил]амид 5-(3фторфенил)-3-уреидотиофен-2-карбоновой кислоты (ΛΖ^7762. СА8 860352-01-8); 4-[(38)-1азабицикло[2,2,2]окт-3-ил)амино]-3-(1Н-бензимидазол-2-ил)-6-хлорхинолин-2(1Н)-он (СН1В 124, СА8 405168-58-3); 7-аминодактиномицин (7-АΛ^), изогранулатимид, дебромгимениалдизин; №[5-бром-4метил-2-[(28)-2-морфолинилметокси]-фенил]-Ы'-(5-метил-2-пиразинил)мочевина (ЬУ2603618, СА8 911222-45-2); сульфорафан (СА8 4478-93-7, 4-метилсульфинилбутиловый эфир изородановой кислоты); 9,10,11,12-тетрагидро-9,12-эпокси-1Н-дииндоло[1,2,3-Гд:3',2',1'-к1]пирроло[3,4-1][1,6]бензодиазоцин1,3(2Н)-дион (8В 218078, СА8 135897-06-2), ТАТ-8216А (Υ6ΒКККВ^ΒКК^ΥК8ΡΛМΡЕN^) и СВР501 ((й-Вра)5\У5(й-Р11е-Е5)(й-О1а)гггс.|гг); и (аК)-а-амино-Ы-[5,6-дигидро-2-(1-метил-1Н-пиразол-4-ил)-6-оксо1Н-пирроло[4,3,2-еГ][2,3]бензодиазепин-8-ил]-циклогексанацетамид (РЕ-0477736);

ингибиторы протеинкиназы В (РКВ) или АКТ: (Ко_)апакаки1 Υ., Се11 Сус1е, 12(2): 202-3 (2013); СНеп В. е! а1., Се11 Сус1е, 12(1):112-21 (2013)) 8-[4-(1-аминоциклобутил)фенил]-9-фенил-1,2,4-триазоло[3,4Г][1,6]нафтиридин-3(2Н)-он (МК 2206, СА8 1032349-93-1); перифосин (КВХ0401); 4-додецил-Ы-1,3,4тиадиазол-2-ил-бензолсульфонамид (РНТ-427, СА8 1191951-57-1); 4-[2-(4-амино-1,2,5-оксадиазол-3-ил)1-этил-7-[(38)-3-пиперидинилметокси]-1Н-имидазо[4,5-с]пиридин-4-ил]-2-метил-3-бутин-2-ол (О8К690693, СА8 937174-76-0); 8-(1-гидроксиэтил)-2-метокси-3-[(4-метоксифенил)метокси]-6Ндибензо[Ь,й]пиран-6-он (паломид 529, Р529 или 80-00529); трицирбин (6-амино-4-метил-8-(3-Эрибофуранозил)-4Н,8Н-пирроло[4,3,2-йе]пиримидо[4,5-с]пиридазин); (а8)-а-[[[5-(3-метил-1Н-индазол-5ил)-3-пиридинил]окси]метил]-бензолэтанамин (А674563, СА8 552325-73-2); 4-[метил(4-хлорофенил)]-1(7Н-пирроло[2,3-й]пиримидин-4-ил)-4-пиперидинамин (ССТ128930, СА8 885499-61-6); 4-4-(4хлорофенил)[4-(1Н-пиразол-4-ил)фенил]пиперидин (АТ78 67, СА8 857531-00-1) и архексин (ВХ-0201, СА8 663232-27-7);

ингибиторы С-КАЕ: (СНапд С. е! а1., Сапсег Се11, 19(1):86-100(2011)) сорафениб (Ыехауаг®); 3(диметиламино)-Ы-[3-[(4-гидроксибензоил)амино]-4-метилфенил]бензамид ^М336372, СА8 208260-291) и 3-(1-циано-1-метилэтил)-Ы-[3-[(3,4-дигидро-3-метил-4-оксо-6-хиназолинил)амино]-4-метилфенил]бензамид ^628, СА8 1007871-84-2);

ингибиторы фосфоинозитид-3-киназы (Р13К): (Сопха1ех М. е! а1., Сапсег Век., 71(6): 2360-2370 (2011)) 4-[2-(1Н-индазол-4-ил)-6-[[4-(метилсульфонил)пиперазин-1-ил]метил]тиено[3,2-й]пиримидин-4ил]морфолин (также известный как СЭС 0941 и описанный в публикациях РСТ \УО 09/036082 и \УО 09/055730); 2-метил-2-[4-[3-метил-2-оксо-8-(хинолин-3-ил)-2,3-дигидроимидазо[4,5-с]хинолин-1ил]фенил]пропионитрил (также известный как ВЕΖ235 или NУΡ-ВЕΖ 235 и описанный в публикации РСТ \УО 06/122806); 4-(трифторметил)-5-(2,6-диморфолинопиримидин-4-ил)пиридин-2-амин (также из

- 89 032416 вестный как ВКМ120 или NVΡ-ВКΜ120 и описанный в публикации РСТ № УО2007/084786); тозасертиб (УХ680 или МК 0457, СА8 639089-54-6); (5Ζ)-5-[[4-(4-пиридинил)-6-хинолинил]метилен]-2,4тиазолидиндион (С8К1059615, СА8 958852-01-2); (1Е,48,4аК,5К,6а8,9аК)-5-(ацетилокси)-1-[(ди-2пропениламино)метилен]-4,4а,5,6,6а8,9,9а-октагидро-11-гидрокси-4-(метоксиметил)-4а,6а-диметилциклопента[5,6]нафто[1,2-с]пиран-2,7,10(1Н)-трион (РХ866, СА8 502632-66-8); 8-фенил-2-(морфолин-4ил)хромен-4-он (ЬУ294002, СА8 154447-36-6); 2-амино-8-этил-4-метил-6-(1Н-пиразол-5-ил)пиридо[2,3д]пиримидин-7(8Н)-он (8АК 245409 или ХЬ 765); 1,3-дигидро-8-(6-метокси-3-пиридинил)-3-метил-1-[4(1-пиперазинил)-3-(трифторметил)фенил]-2Н-имидазо[4,5-с]хинолин-2-он, (2Ζ)-2-бутендиоат (1:1) (ВСТ 226); 5-фтор-3-фенил-2-[(18)-1-(9Н-пурин-6-иламино)этил]-4(3Н)-хиназолинон (САЬ101); 2-амино-N-[3[N-[3-[(2-хлор-5-метоксифенил)амино]хиноксалин-2-ил]сульфамоил]фенил]-2-метилпропанамид (8АК 245408 или ХЬ 147); и (8)-пирролидин-1,2-дикарбоновой кислоты 2-амид 1-({4-метил-5-[2-(2,2,2трифтор-1,1 -диметил-этил)пиридин-4-ил]тиазол-2-ил}амид) (ВУЪ719);

ингибиторы ВСЬ-2: (ВедиеПп У. е! а1., Сапсег Се11, 23(5):677-92(2013)) 4-[4-[[2-(4-хлорофенил)-5,5диметил-1-циклогексен-1-ил]метил]-1-πиπеразинил]-N-[[4-[[(1К)-3-(4-морфолинил)-1-[(фенилтио)метил]пропил]амино]-3-[(трифторметил)сульфонил]фенил]сульфонил]бензамид (также известный как АВТ 263 и описанный в публикации РСТ УО 09/155386); тетрокарцин А; антимицин; госсипол ((-) ВЬ 193; обатоклакс; этил-2-амино-6-циклопентил-4-(1-циано-2-этокси-2-оксоэтил)-4Н-хромон-3карбоксилат (НА14-1); облимерсен (С3139, Сепазепзе®); Вак ВН3 пептид; (-)-госсипол уксусная кислота (АТ 101); 4-[4-[(4'-хлор[1,1'-бифенил]-2-ил)метил]-1-пиперазинил]-N-[[4-[[(1К)-3-(диметиламино)-1[(фенилтио)метил]пропил]амино]-3-нитрофенил]сульфонил]бензамид (АВТ 737, СА8 852808-04-9) и навитоклакс (АВТ 263, СА8 923564-51-6);

ингибиторы митогенактивируемой протеинкиназы (МЕК):(С1апд С.1. е! а1., Сапсег Се11, 19(1):86100 (2011)) ХЬ-518 (также известный как СОС-0973, Саз № 1029872-29-4, доступный от АСС Согр.); селуметиниб (5-[(4-бром-2-хлорфенил)амино]-4-фтор-N-(2-гидроксиэтокси)-1-метил-1Η-бензимидазол-6карбоксамид, также известный как ΆΖΌ6244 или ΛΚΚ.Υ 142886, описанный в публикации РСТ УО 2003077914); бениметиниб (2-гидроксиэтокси)амид (6-(4-бром-2-фторфениламино)-7-фтор-3-метил-3Нбензоимидазол-5-карбоновой кислоты, также известный как МЕК162, СА8 1073666-70-2, описанный в публикации РСТ УО 2003077914); 2-[(2-хлор-4-йодфенил)амино]-N-(циклопропилметокси)-3,4-дифторбензамид (также известный как С1-1040 или РЭ184352 и описанный в публикации РСТ УО 2000035436); N-[(2К)-2,3-дигидроксипропокси]-3,4-дифтор-2-[(2-фтор-4-йодфенил)амино]бензамид (также известный как Р00325901 и описанный в публикации РСТ УО 2002006213); 2,3-бис-[амино[(2аминофенил)тио]метилен]бутандинитрил (также известный как υ0126 и описанный в патенте США № 2779780); N-[3,4-дифтор-2-[(2-фтор-4-йодфенил)амино]-6-метоксифенил]-1-[(2К)-2,3-дигидроксипропил]циклопропансульфонамид (также известный как КЭЕА119 или ВАΥ869766 и описанный в публикации РСТ УО 2007014011); (38,4К^,88,98,11Е)-14-(этиламино)-8,9,16-тригидрокси-3,4-диметил3,4,9,19-тетрагидро-1Н-2-бензоксациклотетрадецин-1,7(8Н)-дион] (также известный как Е6201 и описанный в публикации РСТ № УО 2003076424); 2'-амино-3'-метоксифлавон (также известный как РЭ98059, доступный от В1айш СтЬН & Со., КС, Германия); вемурафениб (РЬХ-4032, СА8 918504-65-1); (К)-3(2,3-дигидроксипропил)-6-фтор-5-(2-фтор-4-йодфениламино)-8-метилпиридо[2,3-д]пиримидин4,7(3Н,8Н)-дион (ТАК-733, СА8 1035555-63-5); пимасертиб (А8 703026, СА8 1204531-26-9); траметиниб диметилсульфоксид (С8К-1120212, СА8 1204531-25-80); 2-(2-фтор-4-йодфениламино)-N-(2гидроксиэтокси)-1,5-диметил-6-оксо-1,6-дигидропиридин-3-карбоксамид ^ΖΩ 8330) и 3,4-дифтор-2-[(2фтор-4-йодфенил)амино]-N-(2-гидроксиэтокси)-5-[(3-оксо-[1,2]оксазинан-2-ил)метил]бензамид (СН 4987655 или Ко 4987655);

ингибиторы ароматазы: (Ра11ига)а Т. е! а1., 8с1 Тгапз1. Мед., 6(229):229 га41 (2014)) эксеместан (Аготазт®); летрозол (Ретага®) и анастрозол (Апткдех®);

ингибиторы топоизомеразы II: (Ва1 1. е! а1., Се11 РгоНЕ, 47(3):211-8 (2014)) этопозид (УР-16 и этопозид фосфат, Торозаг®, УеРез1д® и Е!орор1оз®); тенипозид (УМ-2 6, Уитоп®) и тафлупозид;

ингибиторы 8КС: (НеЬЬагд Ь., Опсодепе, 30(3):301-12 (2011)) дасатиниб (8ргусе1®); саракатиниб ^П0530, СА8 379231-04-6); босутиниб (8К1 606, СА8 380843-75-4); 5-[4-[2-этокси(4морфолинил)]фенил]-N-(фенилметил)-2-πиридинеацетамид (КХ2-391, СА8 897016-82-9) и 4-(2-хлор-5метоксианилино)-6-метокси-7-(1-метилпиперидин-4-илметокси)хиназолин (ΆΖΜ475271, СА8 476159-985);

ингибиторы гистон деацетилазы (НЭАС): ТатадисЫ 1. Е! а1., Сапсег 8ск, 101(2):355-62 (2010)) вониностат ТоПпха®·); ромидепсин (1з!одах®); треихостатин (Т8А); оксамфлатин; вориностат ТоКпхаК субероиланилид гидроксамовая кислота); пироксамид (сибероил-3-аминопиридинеамид гидроксамовая кислота); трапоксин (КР-1023А); трапоксин В (КР-10238); цикло[(а8,28)-а-амино-р-оксо-2оксираноктаноил-О-метил-О-тирозил-Е-изолейцил-Ь-пролил] (Су1-1); цикло [(а8,28)-а-амино-р-оксо-2оксираноктаноил-О-метил-О-тирозил-Е-изолейцил-(28)-2-пиперидинекарбонил](Су1-2); циклический [Ωаланил-О-аланил-(28)-п-оксо-Е-а-аминооксираноктаноил-Э-пролил] (НС-токсин); цикло[(а8,28)-аамино-п-оксо-2-оксираноктаноил-О-фенилаланил-Е-лейцил-(28)-2-пиперидинекарбонил] (УР-3161); хламидоцин ((8)-циклический(2-метилаланил-Е-фенилаланил-О-пролил-п-оксо-Е-а-аминооксиранокта

- 90 032416 ноил); апицидин (цикло(8-оксо-Ь-2-аминодеканоил-1-метокси-Ь-триптофил-Ь-изолейцил-О-2пиперидинекарбонил); ромидепсин (1з!обах®, ЕК 901228); 4-фенилбутират; спирухостатин А; милпроин (вальпроевая кислота); энтиностат (М8 275, №(2-аминофенил)-4-[№(пиридин-3-ил-метоксикарбонил)аминометил]бензамид) и депудецин (4,5:8,9-диангидро-1,2,6,7,11-пентадезокси-О-трео-О-идо-ундека1,6-диенитол);

противоопухолевые антибиотики: (Ва1 1. е! а1., Се11 РгоНГ., 47(3):211-8 (2014)) доксорубицин (Абпатуст® и КиЬех®); блеомицин (1епохапе®); даунорубицин (даунорубицин гидрохлорид, дауномицин, рубидомицин гидрохлорид, СегиЫбте®); липосомальный даунорубицин (даунорубицин цитратная липосома, ЭанпоХоте®); митоксантрон (ОНЛО, ШгаШгопе®); эпирубицин (Е11епсе^ТМ); идарубицин (1батуст®, 1батуст РЕ8®); митомицин С (МиУатуст®); гелданамицин; гербимицин; равидомицин и дезацетилравидомицин;

деметилирующие агенты: (МизсЕ Т. е! а1., РЬо8 Опе, (5) :е10726 (2010)) 5-азацитидин ^|баха®) и децитабин (Оасодеп®);

антиэстрогены: (ВЕап А. е! а1., 1. Мо1 Вю1., 80022-2836(14)00373-8 (2014)) тамоксифен Щоуа1бех®); торемифен (Еагез!оп®) и фулвестрант (Еаз1обех®).

Некоторые пациенты могут испытать аллергические реакции на соединения согласно настоящему изобретению и/или другой противораковый агент(ы) во время или после введения; поэтому антиаллергические агенты часто вводят для уменьшения риска аллергической реакции. Подходящие антиаллергические агенты включают кортикостероиды (Кпи!зоп 8., е! а1., РЬо8 Опе, 0О1:10.1371/|оигпа1.ропе.0111840 (2014)), такие как дексаметазон (например, Оесабгоп®), беклометазон (например, Вес1оуеп!®), гидрокортизон (также известный как кортизон, гидрокортизон сукцинат натрия, гидрокортизон фосфат натрия и выпускаемый под товарными знаками А1а-Сой®, гидрокортизон фосфат, 8о1и-СойеГ®, Нубгосог! Асе!а!е® и Бапасой®), преднизолон (выпускаемый под товарными знаками Ое11а-Сог1е1®, Огаргеб®, Реб1аргеб® и Рге1опе®), преднизон (выпускаемый под товарными знаками Ое1!азопе®, Ыс.|шб Кеб®, Ме!1сойеп® и Огазопе®), метилпреднизолон (также известный как 6-метилпреднизолон, метилпреднизолон ацетат, метилпреднизолон сукцинат натрия, выпускаемый под товарными знаками Оигакпе®, Мебга1опе®, Мебго1®, М-Ргебшзо1® и 8о1и-Мебго1®); антигистамины, такие как дифенилгидрамин (например, Вепабгу1®), гидроксизин и ципрогептадин; и бронхолитические средства, такие как агонисты бета-адренергических рецепторов, альбутерол (например, РгоуепШ®) и тербуталин (ВгеЙнпе®).

Особенно интересные иммуномодуляторы для комбинаций с соединениями согласно настоящему раскрытию включают одно или более из следующих средств: активатор костимулирующей молекулы или ингибитор иммунной молекулы контрольной точки (например, один или несколько ингибиторов РЭ1, РЭ-Б1, ЬАС-3, Т1М-3 или СТЬА4) или любая комбинация этих средств.

В некоторых вариантах осуществления иммуномодулятор является активатором костимулирующей молекулы. В одном варианте осуществления агонист костимулирующей молекулы выбирают из агониста (например, агонистического антитела или его антигенсвязывающего фрагмента или растворимого белка слияния) лиганда ОХ40, СЭ2, С1)2Е СО8, 1САМ-1, ЬЕА-1 (СО11а/СО18), 1СО8 (СП278), 4-1ВВ (ϋϋ137), О1ТК, СП30, СЭ40, ВАЕЕК, НУЕМ, СЭ7, ЬЮНТ, \Κ0,2(\ 8ЬАМЕ7, 1ЧКр80, СП160, В7-Н3 или С1)83.

В некоторых вариантах осуществления иммуномодулятор является ингибитором иммунной молекулы контрольной точки. В одном варианте осуществления иммуномодулятор является ингибитором РЭ1, Р12-ЕЕ РП-Б2, СТБА4, Т1М3, БА63, ^8ТА, ВТЬА, Т1О1Т, БА1К1, СП160, 2В4 и/или ТОЕК бета. В одном варианте осуществления ингибитор иммунной молекулы контрольной точки ингибирует РЭ-1, РЭ-БЕ ЬАС3, Т1М-3 или СТЬА4 или любую их комбинацию. Термин ингибирование или ингибитор включает уменьшение определенного параметра, например активности, данной молекулы, например ингибитор иммунной молекулы контрольной точки. Например, ингибирование активности, например активности ΓΌ-1 или РЭ-БЕ по меньшей мере на 5, 10, 20, 30, 40% или более охватывается этим термином. Таким образом, ингибирование необязательно должно составлять 100%.

Некоторые пациенты могут испытывать тошноту в течение и после введения соединения согласно настоящему изобретению и/или другого противоракового агента(ов); поэтому противорвотные средства используются для предотвращения тошноты (верхний отдел желудка) и рвоты. Подходящие противорвотные средства включают апрепитант (Етепб®), ондансетрон (йоГгап®), гранисетрон НС1 (Куйг1®), лоразепам (Айуап®), дексаметазон (Оесабгоп®), прохлорперазин (Сотрахше®), казопитант (Кехошс® и йиппза®) и их комбинации.

Лечение для облегчения боли, испытываемой во время периода лечения, часто предписывается для создания более комфортных условий для пациента. Часто используются обычные отпускаемые без рецепта аналгезирующие средства, такие Ту1епо1®. Однако опиоидные анальгетики, такие как гидрокодон/парацетамол или гидрокодон/ацетаминофен (например, ^собш®), морфий (например, Аз!гатогрГ® или Аутха®), оксикодон (например, ОхуСоп!ш® или Регсосе!®), оксиморфон гидрохлорид (Орапа®) и фентанил (например, Оигадезю®) также могут быть использованы в случае умеренной или сильной боли.

Чтобы защитить нормальные клетки от токсичности лечения и ограничить токсичность в отношении органа, цитопротекторные агенты (такие как нейропротекторы, акцепторы свободных радикалов, кардиопротекторы, нейтрализаторы транссудации антрациклина, питательные вещества и т.п.) могут

- 91 032416 использоваться в качестве дополнительной терапии. Подходящие цитопротекторные агенты включают амифостин (Εΐ^ο1®), глутамин, димесна (Таνοсерΐ®), месна (Ме8пех®), дексразоксан ^песагб® или ΤοίδΛ®), ксалипроден (Харп1а®) и лейковорин (также известный как лейковорин кальция, цитрофорумфактор и формилтетрагидрофолиевая кислота).

Структура активных соединений, идентифицированных под кодовыми номерами, универсальными или товарными наименованиями, может быть взята из актуального издания стандартного компендиума Тке Мегск 1пбех или из баз данных, например Ρаΐеηΐ8 1п1егпа1юпа1 (например, 1М8 \νοΗ6 ΡηΜ^Εο^).

В одном варианте осуществления настоящее изобретение относится к фармацевтическим композициям, включающим по меньшей мере одно соединение согласно настоящему изобретению (например, соединение согласно настоящему изобретению) или его фармацевтически приемлемую соль вместе с фармацевтически приемлемым носителем, подходящим для введения человеку или животному, индивидуально или вместе с другими противораковыми агентами.

В одном варианте осуществления настоящее изобретение относится к способам лечения человека или животных, страдающих клеточным пролиферативным заболеванием, таким как рак. Настоящее изобретение относится к способам лечения человека или животного, включающим введение пациенту терапевтически эффективного количества соединения согласно настоящему изобретению (например, соединения согласно настоящему изобретению) или его фармацевтически приемлемой соли, индивидуально или в комбинации с другими противораковыми агентами.

В частности, композиции либо составляют вместе в форме терапевтической комбинации, или вводят раздельно.

В комбинированной терапии для лечения злокачественного заболевания соединение согласно настоящему раскрытию и другой противораковый агент(ы) могут быть введены одновременно, параллельно или последовательно без определенных временных ограничений, причем такое введение обеспечивает терапевтически эффективные уровни обоих соединений в организме пациента.

В предпочтительном варианте осуществления соединение согласно настоящему раскрытию и другой противораковый агент(ы) обычно вводят последовательно в любом порядке путем инфузии или перорально. Режим введения может варьировать в зависимости от стадии заболевания, физической подготовки пациента, профилей безопасности индивидуальных лекарственных средств и переносимости индивидуальных лекарственных средств, а также других критериев, известных лечащему врачу и практикующему специалисту(ам), вводящему комбинацию. Соединение согласно настоящему изобретению и другой противораковый агент(ы) могут быть введены в течение минут, часов, дней или даже недель друг после друга обособленно в зависимости от определенного цикла, используемого для лечения. Кроме того, цикл может включать введение одного лекарственного средства чаще, чем другого во время цикла лечения и в различных дозах при каждом введении лекарственного средства.

В другом аспекте настоящее изобретение, как раскрыто здесь, относится к наборам, включающим одно или более соединений согласно настоящему изобретению и партнера по комбинации. Репрезентативные наборы включают (а) соединение согласно настоящему изобретению или его фармацевтически приемлемую соль, (Ь) по меньшей мере один партнер по комбинации, например, как обозначено выше, причем такой набор может включать вставку или другую маркировку, включая указания по введению.

Соединение согласно настоящему изобретению может также использоваться предпочтительно в комбинации с известными терапевтическими способами, например введением гормонов или особенно облучением. Соединение согласно настоящему изобретению может, в частности, использоваться в качестве радиосенсибилизатора, особенно для лечения опухолей, демонстрирующих плохую чувствительность к лучевой терапии.

В другом аспекте настоящее изобретение, как раскрыто здесь, относится к наборам, включающим одно или более соединений согласно настоящему раскрытию и партнера по комбинации. Репрезентативные наборы включают (а) соединение согласно настоящему раскрытию или его фармацевтически приемлемую соль, (Ь) по меньшей мере один партнер по комбинации, например, как обозначено выше, причем такой набор может включать вставку или другую маркировку, включая указания по введению.

В комбинированной терапии по изобретению соединение согласно настоящему раскрытию и другой терапевтический агент могут быть получены и/или составлены одним и тем же или разными производителями. Кроме того, соединение согласно настоящему изобретению и другой терапевтический (или фармацевтический) агент могут быть объединены в комбинированную терапию: (ί) до поставки продукта комбинации врачам (например, в случае набора, включающего соединение по изобретению и другой терапевтический агент); (ίί) самим врачом (или под руководством врача) незадолго до введения; (ίίί) в самом пациенте, например, во время последовательного введения соединения по изобретению и другого терапевтического агента.

Соединения согласно настоящему раскрытию также могут быть использованы в качестве стандартных или референсных соединений, например в качестве стандарта качества или контроля, в анализах или тестах, включающих ΕΕΌ и/или ΡВС2. Такие соединения могут находиться в коммерческом наборе, например, для использования в фармацевтическом исследовании, включающем миелопероксидазную активность. Например, соединение согласно настоящему раскрытию может использоваться в качестве ре

- 92 032416 ференсного соединения в тесте для сравнения его известной активности с соединением с неизвестной активностью. Это гарантировало бы экспериментатору, что тест выполнялся должным образом, и обеспечило основание для сравнения, особенно если тестируемое соединение было производным референсного соединения. При разработке новых тестов или протоколов соединения согласно настоящему раскрытию могут использоваться для тестирования их эффективности. Соединения согласно настоящему раскрытию могут также использоваться в диагностических тестах, включающих ΕΕΌ и/или ΡΚ£2.

Фармацевтическая композиция (или состав) для нанесения может быть упакована множеством путей в зависимости от способа, используемого для введения лекарственного средства. Обычно изделие включает контейнер, содержащий фармацевтический состав в соответствующей форме. Подходящие контейнеры известны специалисту и включают такие материалы, как бутылки (пластмассовые и стеклянные), пакетики, ампулы, полиэтиленовые пакеты, металлические цилиндры и т.п. Контейнер может также включать защищенное от несанкционированного использования устройство для предотвращения несанкционированного доступа к содержимому пакета. Кроме того, контейнер имеет этикетку, описывающую содержимое контейнера. Этикетка может также включать соответствующие предупреждения.

Claims

ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ

1. Соединение формулы (I) (I) или его фармацевтически приемлемая соль, в которой

- обозначает одинарную связь или двойную связь;

В¹ и В² независимо обозначают Н или галоген;

В³ независимо выбран из галогена, фенила и 5-6-членного гетероарила, включающего атомы углерода и 1-4 гетероатома, выбранные из Ν, ΝΒ^α, О и 8(О)_р; причем указанный фенил и гетероарил замеще ны 0-3 В^3А;

каждый В^3А независимо выбран из галогена, СМ, -(О)т-(С1-С6-алкила, замещенного 0-1 В^3В), С1-С₆галогеналкила, С1-С6-галогеналкокси, В^3С, -ОВ^3С, -С(=О)В³°, \В³В^;'·, -Ο^ΝΑ³”, -КНС(=О)В³°, -8(=О)2В³°, ^О^В^В³”, -NН8(=Ο)2(С1-С4-алкила) и -СВ^В^В³⁰;

В^3В независимо выбран из ОН, NΒ^еΒ^£, С1-С4-алкокси, -С^О^В^, -8(=О)2(С1-С4-алкила), -ХНС^ОХС^С^алкила) и 5-6-членного гетероциклоалкила, включающего атомы углерода и 1-2 гетероатома, выбранных из Ν, ΝΚ^α, О и 8(О)р; причем указанный гетероциклоалкил замещен 0-2 В^с;

каждый В^3С независимо выбран из С3-С6-циклоалкила, фенила и 4-7-членного гетероцикла, включающего атомы углерода и 1-4 гетероатома, выбранных из Ν, NΒ^а, О и 8(О)р; причем каждая группа замещена 0-2 В^с;

каждый В³⁰ независимо выбран из С₁-С₄-алкила и В^3С;

В^3Б и В³⁰, в каждом случае, независимо выбраны из Н и С₁-С₄-алкила;

каждый В³” независимо выбран из Н и С₁-С₄-алкила, замещенного 0-1 В⁴;

В⁴ независимо выбран из Н, галогена и С₁-С₄-алкила;

В⁵ независимо выбран из ОН и С₁-С₄-алкила;

каждый В^а независимо выбран из Н, ^О, С1-С4-алкила, замещенного 0-1 В^ь, -С(=О)Н, -С(=О)(С1С₄-алкила), -СО₂(С₁-С₄-алкила), С₃-С₆-циклоалкила и бензила;

В^ь независимо выбран из галогена, ОН и С₁-С₄-алкокси;

каждый В^с независимо выбран из =О, галогена, ОН, С₁-С₄-алкила, С₁-С₄-галогеналкила, С₁-С₄алкокси и С₁-С₄-галогеналкокси;

В⁴ независимо выбран из ОН и NΒ^еΒ^£;

В^е и В^£, в каждом случае, независимо выбраны из Н и С₁-С₄-алкила;

каждый р независимо выбран из 0, 1 и 2; и т и п, в каждом случае, независимо выбраны из 0 и 1.
2. Соединение или его фармацевтически приемлемая соль по п.1, в котором каждый В^3А независимо выбран из галогена, ΟΝ, -(О)т-(С1-С4-алкила, замещенного 0-1 В^3В), С1-С₄галогеналкила, С₁-С₄-галогеналкокси, В^3С, -С(=О)В³°, \В^:Х^:. -(^ΝΑ³”, -8(=О)₂В³°,

-8(=О)2КНВ³”, -КН8(=О)2(С1-С4-алкила), -О-С3-С6-циклоалкила и '

В^а независимо выбран из Н, ^О, С1-С4-алкила, замещенного 0-1 В^ь, -С(=О)Н, -С(=О)(С1-С₄-алкила),

- 93 032416

-СО₂(С1-С₄-алкила) и С₃-С₆-циклоалкила;

К⁴ обозначает Н;

т независимо выбран из 0 и 1; и п=0.
3. Соединение или его фармацевтически приемлемая соль по п.1 или 2, в котором

К¹ независимо обозначает Н или Р;

К² обозначает Н и

К³ независимо выбран из фенила и 6-членного гетероарила, включающего атомы углерода и 1-2 гетероатома, выбранных из N и ΝΚ^α; причем указанный фенил и гетероарил замещены 0-3 К^3А.
4. Соединение или его фармацевтически приемлемая соль по любому из пп.1-3, в котором К³ независимо выбран из фенила, пиридила, пиримидила, пиридазинила и пиразинила; причем каждая группа замещена 0-3 К^3А.
5. Соединение или его фармацевтически приемлемая соль по любому из пп.1-4, в котором К³ независимо выбран из
6. Соединение или его фармацевтически приемлемая соль по любому из пп.1-4, в котором К³ независимо выбран из

-2 .

каждый К^3А независимо выбран из галогена, СN, -(О)т-(СгС4-алкила, замещенного 0-1 К^3В), СГС₄галогеналкила, С_гС₄-галогеналкокси, -С(=О^Н₂, -С(=О^Н(С_гС₄-алкила), -С(=О^(С_гС₄-алкила)₂, -С(=Ο)N(С1-С4-алкил)(СН2)2N(С1-С4-алкила)2, -СН2NНС(=Ο)(С1-С4-алкила), -8(=О)2К³°, -8(=О^Н(С_ГС₄-алкила, замещенного 0-1 ОН), ^Н8(=О)₂(С_гС₄-алкила), ΝΙΚ ^Н(С_гС₄-алкила), ^(С_гС₄-алкила)₂, С₃-С₆-циклоалкила,

К^3В независимо выбран

NН(С 1-С₄-алкила), из

ОН, Ν^,

-С(=О)^С_гС₄-алкила)₂, -8(=О)₂(С_гС₄-алкила), ^С_гС₄-алкила)₂, С_гС₄-алкокси, σνν .Ν.

А (галоген)о_₂ ’Ν I и ;

К³⁰ независимо выбран из С_гС₄-алкила и 1Н-пиперидин-4-ила; и каждый К^а независимо выбран из Н, С_гС₄-алкила, -С(=О)Н, -С(=О)(С_гС₄-алкила) и -СО₂(С_ГС₄алкила).
7. Соединение или его фармацевтически приемлемая соль по любому из пп.1-6, в котором К³ независимо выбран из каждый К^3А независимо выбран из галогена, СN, -(О)т-(СгС4-алкила, замещенного 0-1 К^3В), СГС₄галогеналкила, С_гС₄-галогеналкокси, -С(=О^Н₂, -С(=О^Н(С_гС₄-алкила), -С(=О^(С_гС₄-алкила)₂, -С(=Ο)N(С1-С₄-алкил)(СН₂)₂N(С1-С₄-алкила)₂, -СЩ№С(=О)(С1-С₄-алкила), -8(=О)₂(С_гС₄-алкила), ^₂, NН(С1-С₄-алкила), ^С_гС₄-алкила)₂, С₃-С₆-циклоалкила,

- 94 032416

К^3В независимо выбран -8(=О)₂(С1-С₄-алкила), из ОН, ^С1-С₄-алкила)₂, С_гС₄-алкокси, -С(=О)К(С_гС₄-алкила)2, и

каждый К^а независимо выбран из Н, С_гС₄-алкила, -С(=О)Н, -С(=О)(С1-С₄-алкила) и -СО₂(С_ГС₄алкила).
8. Соединение или его фармацевтически приемлемая соль по любому из пп.1-7, в котором каждый К^3А независимо выбран из Г, С1, СН_;, -СН2ОН, СН2Р, СНР2, СР3, ΌΝ, -ОСН_;. -ОСН2СН3, -ОСН(СН3)₂, -ОСНР₂, -С^О^СЩЬ, -СН^НС^О^Щ, -8(=О)2СН3, \Н₂. циклопропила,
9. Соединение или его фармацевтически приемлемая соль по любому из пп.1-8, причем указанное соединение имеет формулу (1А-1) или его фармацевтически приемлемая соль, в которой К¹ независимо обозначает Н или Р; и К^3А независимо выбран из Р, СН_;, -СН₂ОН, СН₂Р, СНР2, СР₃ и -ОСН3.
10. Соединение по п.1 или 2, в котором К¹ независимо обозначает Н или Р;

К² обозначает Н;

К³ обозначает независимо 5-членный гетероарил, включающий атомы углерода и 1-4 гетероатома, выбранные из Ν, Ν^, О и 8(О)_р; причем указанный гетероарил замещен 0-3 К^3А; и

К^а независимо выбран из Н, СгС4-алкила, замещенного 0-1 К^ь, -С(=О)Н, -С(=О)(С1-С4-алкила), -СО₂(С1-С₄-алкила), С₃-С₆-циклоалкила и бензила.
11. Соединение или его фармацевтически приемлемая соль по любому из пп.1, 2 или 10, в котором _К3 независимо выбран из
12. Соединение или его фармацевтически приемлемая соль по любому из пп.1-11, в котором К¹ обозначает Г.

13. Соединение или его фармацевтически приемлемая соль по п.1, где указанное соединение выбрано из следующих:

- 95 032416

1 8-(1,3-диметил-1Н-пиразол-5-ил)-Ν-(5-фтор-2,3дигидробензофуран-4-ил)метил)-[1,2,4]триазоло[4,3с]пиримидин-5-амин 2 Метил-Ν-(5-фтор-2,З-дигидробензофуран-4-ил))-8- (2-метилпиридин-З-ил)-[1,2,4]триазоло[4,3-с]пиримидин- 5-амин 3 8-(2,4-диметилпиримидин-5-ил)-Ν-(5-фтор-2,3дигидробензофуран-4-ил)метил)-[1,2,4]триазоло[4,3с]пиримидин-5-амин 4 Метил-Ν-(5-фтор-2,З-дигидробензофуран-4-ил))-8- (1-изопропил-3-метил-1Н-пиразол-4-ил)- [1,2,4]триазоло[4,3-с]пиримидин-5-амин 5 Метил-Ν-(5-фтор-2,З-дигидробензофуран-4-ил))-8- (6-метокси-4-метилпиридин-3-ил)-[1,2,4]триазоло[4,3- с]пиримидин-5-амин 6 8-(6-циклопропил-2-метилпиридин-3-ил)-Ν-(5-фтор- 2,З-дигидробензофуран-4-ил)метил)-[1,2,4]триазоло[4,3- с]пиримидин-5-амин 7 (3-(5-( ( (5-фтор-2,З-дигидробензофуран-4- ил)метил)амино)-[1,2,4]триазоло[4,3-с]пиримидин-8- ил)пиридин-2-ил)метанол 8 8-(2-циклопропил-4-метилпиримидин-5-ил)-Ν-(5фтор-2,З-дигидробензофуран-4-ил)метил)- [1,2,4]триазоло[4,3-с]пиримидин-5-амин 9 Метил-Ν-(5-фтор-2,З-дигидробензофуран-4-ил))-8(2-изопропокси-4-метилпиримидин-5-ил)[1,2,4]триазоло[4,3-с]пиримидин-5-амин 10 3-(5-(( (5-фтор-2,З-дигидробензофуран-4- ил)метил)амино)-[1,2,4]триазоло[4,3-с]пиримидин-8- ил)пиридин 1-оксид 11 Метил-Ν-(2,З-дигидробензофуран-4-ил) )-8- (4- (диметиламино)метил)фенил)-[1,2,4]триазоло[4,3- с]пиримидин-5-амин

12 Метил-Ν-(2,З-дигидробензофуран-4-ил) )-8- (4- (метилсульфонил)фенил)-[1,2,4]триазоло[4,3- с]пиримидин-5-амин 13 Метил-Ν-(2,З-дигидробензофуран-4-ил))-8- фенил[1,2,4]триазоло[4,3-с]пиримидин-5-амин 14 Метил-Ν-(2,З-дигидробензофуран-4-ил) )-8- (4- (1(пирролидин-1-ил)этил)фенил)-[1,2,4]триазоло[4,3с]пиримидин-5-амин 15 4-(5-(((2,3-дигидробензофуран-4-ил)метил)амино)- [1,2,4]триазоло[4,3-с]пиримидин-8-ил)-Ν,Ν- диметилбензолсульфонамид 16 Метил-Ν-(2,З-дигидробензофуран-4-ил))-8-(пиридин- 3-ил)-[1,2,4]триазоло[4,3-с]пиримидин-5-амин 17 Метил-Ν-(2,З-дигидробензофуран-4-ил))-8-(пиридин- 4-ил)-[1,2,4]триазоло[4,3-с]пиримидин-5-амин 18 Метил-Ν-(2,З-дигидробензофуран-4-ил) )-8- (2- (4метилпиперазин-1-ил)пиридин-4-ил)-[1,2,4]триазоло[4,3с]пиримидин-5-амин 19 Ν- (4- (5-( ( (2,З-дигидробензофуран-4- ил)метил)амино)-[1,2,4]триазоло[4,3-с]пиримидин-8- ил)фенил)метансульфонамид 20 Метил-Ν-(2,З-дигидробензофуран-4-ил) )-8- (6-(4метилпиперазин-1-ил)пиридин-3-ил)-[1,2,4]триазоло[4,3с]пиримидин-5-амин 21 Метил-Ν-(2,З-дигидробензофуран-4-ил))-8-(6метоксипиридин-3-ил)-[1,2,4]триазоло[4,3-с]пиримидин5-амин 22 8-(4-(диметиламино)метил)фенил)-Ν-(2-метил-2,3дигидробензофуран-4-ил)метил)-[1,2,4]триазоло[4,3с]пиримидин-5-амин 23 8-(4-(диметиламино)метил)фенил)-Ν-(5-фтор-2,3дигидробензофуран-4-ил)метил)-[1,2,4]триазоло[4,3с]пиримидин-5-амин 24 Метил-Ν-(2,З-дигидробензофуран-4-ил) )-8- (1,3,5- триметил-1Н-пиразол-4-ил)-[1,2,4]триазоло[4,3-

- 96 032416

с]пиримидин-5-амин 25 Метил-Ν-(2,З-дигидробензофуран-4-ил))-8-(1-метил- 1Н-пиразол-4-ил)-[1,2,4]триазоло[4,3-с]пиримидин-5- амин 26 Метил-Ν-(2,З-дигидробензофуран-4-ил))-8-(2-фтор- 4-(метилсульфонил)фенил)-[1,2,4]триазоло[4,3- с]пиримидин-5-амин 27 Метил-Ν-(2,З-дигидробензофуран-4-ил) )-8- (3- (метилсульфонил)фенил)-[1,2,4]триазоло[4,3- с]пиримидин-5-амин 28 Метил-Ν-(2,З-дигидробензофуран-4-ил))-8-(6- (метилсульфонил)пиридин-3-ил)-[1,2,4]триазоло[4,3— с]пиримидин-5-амин 29 Метил-Ν-(2,З-дигидробензофуран-4-ил) )-8- (4- (пиперидин-4-илсульфонил)фенил)-[1,2,4]триазоло[4,3— с]пиримидин-5-амин 30 Метил-Ν-(2,З-дигидробензофуран-4-ил))-8-(1,3- диметил-1Н-пиразол-4-ил)-[1,2,4]триазоло[4,3- с]пиримидин-5-амин 31 Метил-Ν-(2,З-дигидробензофуран-4-ил) )-8- (2фторфенил)-[1,2,4]триазоло[4,3-с]пиримидин-5-амин 32 8-Ν-(2-хлорфенил)(2,З-дигидробензофуран-4- ил)метил)-[1,2,4]триазоло[4,3-с]пиримидин-5-амин 33 Ν— (4 — (5— (((2,3-дигидробензофуран-4- ил)метил)амино)-[1,2,4]триазоло[4,3-с]пиримидин-8-ил)- 2-фторфенил)метансульфонамид 34 2-(4-(5-(((2,3-дигидробензофуран-4- ил)метил)амино)-[1,2,4]триазоло[4,3-с]пиримидин-8-ил)- 1Н-пиразол-1-ил) этанол 35 Метил-Ν-(2,З-дигидробензофуран-4-ил) )-8- (4- (2- (диметиламино)этил)фенил)-[1,2,4]триазоло[4,3- с]пиримидин-5-амин 36 Метил-Ν-(2,З-дигидробензофуран-4-ил))-8-(5-метил- 6-(4-метилпиперазин-1-ил)пиридин-3-ил)- [1,2,4]триазоло[4,3-с]пиримидин-5-амин

37 Метил-Ν-(5-фтор-2,З-дигидробензофуран-4-ил))-8- (4-(метилсульфонил)фенил)-[1,2,4]триазоло[4,3- с]пиримидин-5-амин 38 2-(4-(5-( ( (2,З-дигидробензофуран-4- ил)метил)амино)-[1,2,4]триазоло[4,3-с]пиримидин-8- ил)фенокси)этанол 39 Ν-(2-фтор-4-(5-( ( (5-фтор-2,З-дигидробензофуран-4- ил)метил)амино)-[1,2,4]триазоло[4,3-с]пиримидин-8- ил)фенил)метансульфонамид 40 4-(5-(((2,3-дигидробензофуран-4-ил)метил)амино)[1,2,4]триазоло[4,3-с]пиримидин-8-ил)-Νбензолсульфонамид (2-гидроксиэтил) 41 (4-(5-( ( (2,З-дигидробензофуран-4-ил)метил)амино)- [1,2,4]триазоло[4,3-с]пиримидин-8-ил)фенил)(пиперазин- 1-ил)метанон 42 4-(5-(((2,3-дигидробензофуран-4-ил)метил)амино)- [1,2,4]триазоло[4,3-с]пиримидин-8-ил)-Ν,Ν- диметилбензамид 43 3-(5-( ( (2,З-дигидробензофуран-4-ил)метил)амино)- [1,2,4]триазоло[4,3-с]пиримидин-8-ил)-Ν,Ν- диметилбензамид 44 Метил-Ν-(5-фтор-2,З-дигидробензофуран-4-ил))-8- (пиридин-3-ил)-[1,2,4]триазоло[4,3-с]пиримидин-5-амин 45 Метил-Ν-(5-фтор-2,З-дигидробензофуран-4-ил))-8- (пиридин-4-ил)-[1,2,4]триазоло[4,3-с]пиримидин-5-амин 46 Метил-Ν-(5-фтор-2,З-дигидробензофуран-4-ил))-8- (4-(1-(пирролидин-1-ил)этил)фенил)- [1,2,4]триазоло[4,3-с]пиримидин-5-амин 47 Метил-Ν-(5-фтор-2,З-дигидробензофуран-4-ил))-8- (4-фторпиридин-З-ил)-[1,2,4]триазоло[4,3-с]пиримидин- 5-амин 48 8-(6-аминопиридин-3-ил)-Ν-(2,3-дигидробензофуран- 4-ил)метил)-[1,2,4]триазоло[4,3-с]пиримидин-5-амин 49 4-(5-( ( (2,З-дигидробензофуран-4-ил)метил)амино)- [ 1,2,4]триазоло[4,3-с]пиримидин-8-ил)-Ν, Ν, 2-

- 97 032416

триметилбензамид 50 8-(4-хлорпиридин-З-ил)-Ν-(2,3-дигидробензофуран- 4-ил)метил)-[1,2,4]триазоло[4,3-с]пиримидин-5-амин 51 Метил-Ν-(2,З-дигидробензофуран-4-ил))-8- (пиримидин-5-ил)-[1,2,4]триазоло[4,3-с]пиримидин-5- амин 52 Метил-Ν-(2,З-дигидробензофуран-4-ил))-8-(6метилпиридин-3-ил)-[1,2,4]триазоло[4,3-с]пиримидин-5амин 53 Метил-Ν-(2,З-дигидробензофуран-4-ил) )-8- (6-(2- (диметиламино)этил)пиридин-3-ил)-[1,2,4]триазоло[4,3- с]пиримидин-5-амин 54 Метил-Ν-(2,З-дигидробензофуран-4-ил) )-8- (2- метоксипиримидин-5-ил)-[1,2,4]триазоло[4,3- с]пиримидин-5-амин 55 4-(5-(( (5-фтор-2,З-дигидробензофуран-4- ил)метил)амино)-[1,2,4]триазоло[4,3-с]пиримидин-8-ил)- Ν,Ν-диметилбензамид 56 Метил-Ν-(5-фтор-2,З-дигидробензофуран-4-ил))-8- (6-(метилсульфонил)пиридин-3-ил)-[1,2,4]триазоло[4,3- с]пиримидин-5-амин 57 Метил-Ν-(5-фтор-2,З-дигидробензофуран-4-ил))-8- (6-метилпиридин-З-ил)-[1,2,4]триазоло[4,3-с]пиримидин- 5-амин 58 8-(6-амино-4-фторпиридин-3-ил)-Ν-(2,3— дигидробензофуран-4-ил)метил)-[1,2,4]триазоло[4,3- с]пиримидин-5-амин 59 Метил-Ν-(2,З-дигидробензофуран-4-ил) )-8- (3,5- диметилизоксазол-4-ил)-[1,2,4]триазоло[4,3- с]пиримидин-5-амин 60 Метил-Ν-(2,З-дигидробензофуран-4-ил))-8-(2метилпиримидин-5-ил)-[1,2,4]триазоло[4,3-с]пиримидин5-амин 61 Метил-Ν-(2,З-дигидробензофуран-4-ил) )-8- ( 6- (диметиламино)пиридин-3-ил)-[1,2,4]триазоло[4,3-

с]пиримидин-5-амин 62 5-(5-( ( (2,З-дигидробензофуран-4-ил)метил)амино)- [1,2,4]триазоло[4,3-с]пиримидин-8-ил)пиколинонитрил 63 Метил-Ν-(2,З-дигидробензофуран-4-ил))-8-(6этоксипиридин-3-ил)-[1,2,4]триазоло[4,3-с]пиримидин-5амин 64 Метил-Ν-(2,З-дигидробензофуран-4-ил) )-8- (1,5- диметил-1Н-пиразол-4-ил)-[1,2,4]триазоло[4,3- с]пиримидин-5-амин 65 8-(6-циклопропилпиридин-З-ил)-Ν-(2,3— дигидробензофуран-4-ил)метил)-[1,2,4]триазоло[4,3- с]пиримидин-5-амин 66 Метил-Ν-(2,З-дигидробензофуран-4-ил) )-8- (1- (2метоксиэтил)-3,5-диметил-1Н-пиразол-4-ил)- [1,2,4]триазоло[4,3-с]пиримидин-5-амин 67 2-(4-(5-( ( (2,З-дигидробензофуран-4- ил)метил)амино)-[1,2,4]триазоло[4,3-с]пиримидин-8-ил)- 3,5-диметил-1Н-пиразол-1-ил)этанол 68 (5-(5-( ( (2,З-дигидробензофуран-4-ил)метил)амино)- [1,2,4]триазоло[4,3-с]пиримидин-8-ил)пиридин-2- ил)(морфолино)метанон 69 Метил-Ν-(2,З-дигидробензофуран-4-ил))-8-(6- морфолинопиридин-3-ил)-[1,2,4]триазоло[4,3- с]пиримидин-5-амин 70 Метил-Ν-(2,З-дигидробензофуран-4-ил))-8-(5-метил- 6-(метилсульфонил)пиридин-3-ил)-[1,2,4]триазоло[4,3- с]пиримидин-5-амин 71 8-(3,5-диметилизоксазол-4-ил)-Ν-(5-фтор-2,3дигидробензофуран-4-ил)метил)-[1,2,4]триазоло[4,3с]пиримидин-5-амин 72 (4-(5-( ( (5-фтор-2,З-дигидробензофуран-4- ил)метил)амино)-[1,2,4]триазоло[4,3-с]пиримидин-8- ил)фенил)(4-метилпиперазин-1-ил)метанон 73 Метил-Ν-(2,З-дигидробензофуран-4-ил))-8-(5-метил- 6-морфолинопиридин-З-ил)-[1,2,4]триазоло[4,3-

- 98 032416

с]пиримидин-5-амин 74 Метил-Ν-(2,З-дигидробензофуран-4-ил) )-8- (6-(2,6- диметилморфолино)пиридин-3-ил)-[1,2,4]триазоло[4,3— с]пиримидин-5-амин 75 Метил-Ν-(2,З-дигидробензофуран-4-ил) )-8- (4- (2- (метилсульфонил)этокси)фенил)-[1,2,4]триазоло[4,3- с]пиримидин-5-амин 76 8-(4-аминопиридин-3-ил)-Ν-(2,3-дигидробензофуран- 4-ил)метил)-[1,2,4]триазоло[4,3-с]пиримидин-5-амин 77 Метил-Ν-(2,З-дигидробензофуран-4-ил) )-8- (5- (пиперазин-1-ил)пиридин-3-ил)-[1,2,4]триазоло[4,3— с]пиримидин-5-амин 78 8-(6-(дифторметокси)пиридин-3-ил)-Ν-(2,3— дигидробензофуран-4-ил)метил)-[1,2,4]триазоло[4,3— с]пиримидин-5-амин 79 5-(5-( ( (2, З-дигидробензофуран-4-ил)метил)амино)- [1,2,4]триазоло[4,3-с]пиримидин-8-ил)-Ν- метилпиколинамид 80 (5-(5-(((2,З-дигидробензофуран-4-ил)метил)амино)- [1,2,4]триазоло[4,3-с]пиримидин-8-ил)пиридин-2- ил)(пирролидин-1-ил)метанон 81 Метил-Ν-(2,З-дигидробензофуран-4-ил) )-8- ( 6тиоморфолинопиридин-3-ил)-[1,2,4]триазоло[4,3с]пиримидин-5-амин 82 Метил-Ν-(2,З-дигидробензофуран-4-ил))-8-(1изопропил-3-метил-1Н-пиразол-4-ил)- [1,2,4]триазоло[4,3-с]пиримидин-5-амин 83 Метил-Ν-(2,З-дигидробензофуран-4-ил))-8-(6- (метоксиметил)-5-метилпиридин-З-ил)- [1,2,4]триазоло[4,3-с]пиримидин-5-амин 84 1- (5- (5- ( ( (2,З-дигидробензофуран-4- ил)метил)амино)-[1,2,4]триазоло[4,3-с]пиримидин-8- ил)пиридин-2-ил) этанол 85 Метил-Ν-(2,З-дигидробензофуран-4-ил) )-8- (4фторпиридин-3-ил)-[1,2,4]триазоло[4,3-с]пиримидин-5-

амин 86 Метил-Ν-(2,З-дигидробензофуран-4-ил) )-8- (6-(2- метоксиэтил)пиридин-3-ил)-[1,2,4]триазоло[4,3- с]пиримидин-5-амин 87 1-(5-(5-( ( (2,З-дигидробензофуран-4- ил)метил)амино)-[1,2,4]триазоло[4,3-с]пиримидин-8- ил)пиридин-3-ил)пирролидин-2-он 88 Метил-Ν-(2,З-дигидробензофуран-4-ил))-8-(2- (диметиламино)пиримидин-5-ил)-[1,2,4]триазоло[4,3- с]пиримидин-5-амин 89 Метил-Ν-(2,З-дигидробензофуран-4-ил) )-8- (3- (2- (диметиламино)этил)фенил)-[1,2,4]триазоло[4,3- с]пиримидин-5-амин 90 Метил-Ν-(2,З-дигидробензофуран-4-ил) )-8- (5-(4,4- диметил-4,5-дигидрооксазол-2-ил)пиридин-3-ил)- [1,2,4]триазоло[4,3-с]пиримидин-5-амин 91 Метил-Ν-(5-фтор-2,3-дигидробензофуран-4-ил))-8-(6тиоморфолинопиридин-3-ил)-[1,2,4]триазоло[4,3— с]пиримидин-5-амин 92 Метил-Ν-(5-фтор-2,3-дигидробензофуран-4-ил))-8-(6морфолинопиридин-3-ил)-[1,2,4]триазоло[4,3-с]пиримидин5-амин 93 5-(5-(( (5-фтор-2,З-дигидробензофуран-4- ил)метил)амино)-[1,2,4]триазоло[4,3-с]пиримидин-8-ил) пиколинонитрил 94 Метил-Ν-(5-фтор-2,З-дигидробензофуран-4-ил) )-8- (2- фторфенил)-[1,2,4]триазоло[4,3-с]пиримидин-5-амин 95 5-(5-(((2,З-дигидробензофуран-4-ил)метил)амино)- [1,2,4]триазоло[4,3-с]пиримидин-8-ил)-Ν,Ν- диметилпиколинамид 96 Метил-Ν-(2,З-дигидробензофуран-4-ил))-8-(6-(2метилпирролидин-1-ил)пиридин-3-ил)-[1,2,4]триазоло[4,3с]пиримидин-5-амин 97 Метил-4-(5-(5-(((2,З-дигидробензофуран-4- ил)метил)амино)-[1,2,4]триазоло[4,3-с]пиримидин-8-

- 99 032416

ил)пиридин-2-ил)пиперазине-1-карбоксилат 98 Метил-Ν-(2,З-дигидробензофуран-4-ил) )-8- (5- (3- (метилсульфонил)пропокси)пиридин-3-ил)- [1,2,4]триазоло[4,3-с]пиримидин-5-амин 99 2-(5-(5-( ( (2,З-дигидробензофуран-4- ил)метил)амино)-[1,2,4]триазоло[4,3-с]пиримидин-8- ил)пиридин-2-ил)пропан-2-ол 100 8-(6-(2-(3,З-дифторпирролидин-1-ил)этил)пиридин- 3-ил)-Ν-(2,З-дигидробензофуран-4-ил)метил)- [1,2,4]триазоло[4,3-с]пиримидин-5-амин 101 Метил-Ν-(2,З-дигидробензофуран-4-ил) )-8- (6-(4,4- диметил-4,5-дигидрооксазол-2-ил)пиридин-3-ил)- [1,2,4]триазоло[4,3-с]пиримидин-5-амин 102 5-(5-(((2,З-дигидробензофуран-4-ил)метил)амино)- [1,2,4]триазоло[4,3-с]пиримидин-8-ил)-Ν-(2- (диметиламино)этил)-Ν-метилпиколинамид 103 Метил-Ν-(2,З-дигидробензофуран-4-ил))-8-(5-метил- 6-(пирролидин-1-ил)пиридин-3-ил)-[1,2,4]триазоло[4,3- с]пиримидин-5-амин 104 4-(5-(5-( ( (2,З-дигидробензофуран-4- ил)метил)амино)-[1,2,4]триазоло[4,3-с]пиримидин-8- ил)пиридин-2-ил)пиперазин-2-он 105 4-(5-(5-( ( (2,З-дигидробензофуран-4- ил)метил)амино)-[1,2,4]триазоло[4,3-с]пиримидин-8-ил)- 3-ме тилпиридин-2-ил)пиперазин-2-он 106 Метил-Ν-(2,З-дигидробензофуран-4-ил) )-8- (5- (2- (метилсульфонил)этокси)пиридин-3-ил)- [1,2,4]триазоло[4,3-с]пиримидин-5-амин 107 4- (2- (5-(5-( ( (2,З-дигидробензофуран-4- ил)метил)амино)-[1,2,4]триазоло[4,3-с]пиримидин-8- ил)пиридин-2-ил) этил)пиперазине-1-карбальдегид 108 1- (4- (2- (5-(5-( ( (2,З-дигидробензофуран-4- ил)метил)амино)-[1,2,4]триазоло[4,3-с]пиримидин-8- ил)пиридин-2-ил)этил)пиперазин-1-ил)кетен 109 4- (2- (5-(5-( ( (2,З-дигидробензофуран-4-

ил)метил)амино)-[1,2,4]триазоло[4,3-с]пиримидин-8- ил)пиридин-2-ил)этил)пиперазин-2-он 110 2-(4-(5-(5-( ( (2,З-дигидробензофуран-4- ил)метил)амино)-[1,2,4]триазоло[4,3-с]пиримидин-8- ил)пиридин-2-ил)пиперазин-1-ил) этанол 111 Метил-Ν-(2,З-дигидробензофуран-4-ил))-8-(4-фтор- 6-(метиламино)пиридин-3-ил)-[1,2,4]триазоло[4,3- с]пиримидин-5-амин 112 Метил-Ν-(2,З-дигидробензофуран-4-ил))-8-(6- (диметиламино)-4-фторпиридин-З-ил)- [1,2,4]триазоло[4,3-с]пиримидин-5-амин 113 4-(5-(5-(((2,З-дигидробензофуран-4- ил)метил)амино)-[1,2,4]триазоло[4,3-с]пиримидин-8- ил)пиридин-2-ил)-1,4-диазепан-1-карбальдегид 114 5-(5-(((2,З-дигидробензофуран-4-ил)метил)амино)- [1,2,4]триазоло[4,3-с]пиримидин-8-ил)-Ν- этилпиколинамид 115 Метил-Ν-(5-фтор-2,З-дигидробензофуран-4-ил))-8- (2-фторпиридин-З-ил)-[1,2,4]триазоло[4,3-с]пиримидин- 5-амин 116 Метил-Ν-(5-фтор-2,З-дигидробензофуран-4-ил))-8- (2-метилпиридин-4-ил)-[1,2,4]триазоло[4,3-с]пиримидин- 5-амин 117 3-(5-(5-(((2,З-дигидробензофуран-4- ил)метил)амино)-[1,2,4]триазоло[4,3-с]пиримидин-8- ил)пиридин-2-ил)оксазолидин-2-он 118 Метил-Ν-(5-фтор-2,З-дигидробензофуран-4-ил))-8- (4-метилпиридин-З-ил)-[1,2,4]триазоло[4,3-с]пиримидин- 5-амин 119 8-(6-циклопропилпиридин-З-ил)-Ν-(5-фтор-2,3дигидробензофуран-4-ил)метил)-[1,2,4]триазоло[4,3с]пиримидин-5-амин 120 Метил-Ν-(5-фтор-2,З-дигидробензофуран-4-ил))-8- (2-морфолинопиридин-4-ил)-[1,2,4]триазоло[4,3- с]пиримидин-5-амин

- 100 032416

121 2-(5-(( (5-фтор-2,З-дигидробензофуран-4- ил)метил)амино)-[1,2,4]триазоло[4,3-с]пиримидин-8- ил)бензонитрил 122 2-(5-(( (5-фтор-2,З-дигидробензофуран-4- ил)метил)амино)-[1,2,4]триазоло[4,3-с]пиримидин-8- ил)бензамид 123 Метил-Ν-(2,З-дигидробензофуран-4-ил) )-8- (2метилпиридин-3-ил)-[1,2,4]триазоло[4,3-с]пиримидин-5амин 124 8-(4-хлорпиридин-З-ил)-Ν-(5-фтор-2,3дигидробензофуран-4-ил)метил)-[1,2,4]триазоло[4,3с]пиримидин-5-амин 125 1-(5-(5-( ( (2,З-дигидробензофуран-4- ил)метил)амино)-[1,2,4]триазоло[4,3-с]пиримидин-8- ил)пиридин-2-ил)пиперазин-2-он 126 1-(5-(5-(((2,З-дигидробензофуран-4- ил)метил)амино)-[1,2,4]триазоло[4,3-с]пиримидин-8- ил)пиридин-2-ил)азетидин-3-ол 127 Метил-Ν-(5-фтор-2,З-дигидробензофуран-4-ил))-8- (4-метил-6-(метилсульфонил)пиридин-3-ил)- [1,2,4]триазоло[4,3-с]пиримидин-5-амин 128 Метил-Ν-(5-фтор-2,З-дигидробензофуран-4-ил))-8- (2-метил-4-(метилсульфонил)фенил)-[1,2,4]триазоло[4,3- с]пиримидин-5-амин 129 (5-(5-( ( (5-фтор-2,З-дигидробензофуран-4- ил)метил)амино)-[1,2,4]триазоло[4,3-с]пиримидин-8- ил)пиридин-2-ил)(пирролидин-1-ил)метанон 130 (5-(5-( ( (5-фтор-2,З-дигидробензофуран-4- ил)метил)амино)-[1,2,4]триазоло[4,3-с]пиримидин-8-ил)- 4-метилпиридин-2-ил) (пирролидин-1-ил)метанон 131 5-(5-(( (5-фтор-2,З-дигидробензофуран-4- ил)метил)амино)-[1,2,4]триазоло[4,3-с]пиримидин-8-ил)- Ν,Ν,4-триметилпиколинамид 132 Метил-Ν-(5-фтор-2,З-дигидробензофуран-4-ил))-8- (1,3,5-триметил-1Н-пиразол-4-ил)-[1,2,4]триазоло[4,3-

| с]пиримидин-5-амин 133 4-((5-(5-(((2,З-дигидробензофуран-4- ил)метил)амино)-[1,2,4]триазоло[4,3-с]пиримидин-8- ил)пиридин-2-ил)метил)пиперазин-2-он 134 4-(5-(5-( ( (2,З-дигидробензофуран-4- ил)метил)амино)-[1,2,4]триазоло[4,3-с]пиримидин-8- ил)пиридин-2-ил)пиперазине-1-карбальдегид 135 3-(5-(5-( ( (2,З-дигидробензофуран-4- ил)метил)амино)-[1,2,4]триазоло[4,3-с]пиримидин-8- ил)пиридин-2-ил)-Ν,Ν-диметилпропанамид 136 Метил-Ν-(5-фтор-2,З-дигидробензофуран-4-ил) )-8- (4- (трифторметил)пиридин-3-ил)-[1,2,4]триазоло[4,3- с]пиримидин-5-амин 137 Метил-Ν-(2,З-дигидробензофуран-4-ил))-8-(5- (метоксиметил)-6-метилпиридин-З-ил)- [1,2,4]триазоло[4,3-с]пиримидин-5-амин 138 8-(4-хлор-6-метоксипиридин-3-ил)-Ν-(5-фтор-2,3дигидробензофуран-4-ил)метил)-[1,2,4]триазоло[4,3с]пиримидин-5-амин 139 Метил-Ν-(5-фтор-2,З-дигидробензофуран-4-ил) )-8- (2метил-6-(метилсульфонил)пиридин-3-ил)- [1,2,4]триазоло[4,3-с]пиримидин-5-амин 140 5-(5-(((5-фтор-2,З-дигидробензофуран-4- ил)метил)амино)-[1,2,4]триазоло[4,3-с]пиримидин-8-ил)- Ν,Ν-диметилпиколинамид 141 Метил-Ν-(5-фтор-2,З-дигидробензофуран-4-ил) )-8- (2метоксипиридин-3-ил)-[1,2,4]триазоло[4,3-с]пиримидин-5амин 142 Метил-Ν-(5-фтор-2,3-дигидробензофуран-4-ил))-8-(6метоксипиридин-3-ил)-[1,2,4]триазоло[4,3-с]пиримидин-5амин 143 8-(1-этил-1Н-пиразол-5-ил)-Ν-(5-фтор-2,3дигидробензофуран-4-ил)метил)-[1,2,4]триазоло[4,3с]пиримидин-5-амин 144 Метил-Ν-(5-фтор-2,З-дигидробензофуран-4-ил) )-8- (1-

- 101 032416

изопропил-1Н-пиразол-5-ил)-[1,2,4]триазоло[4,3- с]пиримидин-5-амин 145 Метил-Ν-(5-фтор-2,З-дигидробензофуран-4-ил) )-8- (2метоксипиридин-4-ил)-[1,2,4]триазоло[4,3-с]пиримидин-5амин 146 8-(2,4-дихлорфенил)-Ν-(5-фтор-2,3дигидробензофуран-4-ил)метил)-[1,2,4]триазоло[4,3с]пиримидин-5-амин 147 Метил-Ν-(5-фтор-2,З-дигидробензофуран-4-ил) )-8- (1метил-1Н-пиразол-4-ил)-[1,2,4]триазоло[4,3-с]пиримидин5-амин 148 Метил-Ν-(5-фтор-2,З-дигидробензофуран-4-ил) )-8- (1изопропил-3-(трифторметил)-1Н-пиразол-4-ил)- [1,2,4]триазоло[4,3-с]пиримидин-5-амин 149 8-(1-циклопропил-1Н-пиразол-4-ил)-Ν-(2,3дигидробензофуран-4-ил)метил)-[1,2,4]триазоло[4,3с]пиримидин-5-амин 150 8-(1-циклопропил-1Н-пиразол-4-ил)-Ν-(5-фтор-2,3дигидробензофуран-4-ил)метил)-[1,2,4]триазоло[4,3с]пиримидин-5-амин 151 Метил-Ν-(5-фтор-2,З-дигидробензофуран-4-ил) )-8- (1изопропил-3,5-диметил-1Н-пиразол-4-ил)- [1,2,4]триазоло[4,3-с]пиримидин-5-амин 152 Метил-Ν-(2,З-дигидробензофуран-4-ил))-8-(1-метил- 1Н-пиразол-5-ил)-[1,2,4]триазоло[4,3-с]пиримидин-5-амин 153 Метил-Ν-(2,З-дигидробензофуран-4-ил) )-8- (1изопропил-3,5-диметил-1Н-пиразол-4-ил)[1,2,4]триазоло[4,3-с]пиримидин-5-амин 154 8-(6-(дифторметил)пиридин-3-ил)-Ν-(2,3— дигидробензофуран-4-ил)метил)-[1,2,4]триазоло[4,3с]пиримидин-5-амин 155 Метил-Ν-(5-фтор-2,3-дигидробензофуран-4-ил))-8-(6метокси-2-метилпиридин-З-ил)-[1,2,4]триазоло[4,3с]пиримидин-5-амин 156 8-(6-амино-2-метилпиридин-3-ил)-Ν-(5-фтор-2,3-

дигидробензофуран-4-ил)метил)-[1,2,4]триазоло[4,3- с]пиримидин-5-амин 157 8-(2-хлор-4-фторфенил)-Ν-(5-фтор-2,3- дигидробензофуран-4-ил)метил)-[1,2,4]триазоло[4,3- с]пиримидин-5-амин 158 2-(4-(5-( ( (5-фтор-2,З-дигидробензофуран-4- ил)метил)амино)-[1,2,4]триазоло[4,3-с]пиримидин-8-ил)- 3,5-диметил-1Н-пиразол-1-ил) этанол 159 Метил-Ν-(5-фтор-2,З-дигидробензофуран-4-ил) )-8- (1- (2-метоксиэтил)-3,5-диметил-1Н-пиразол-4-ил)- [1,2,4]триазоло[4,3-с]пиримидин-5-амин 160 Метил-Ν-(5-фтор-2,3-дигидробензофуран-4-ил))-8-(6- (трифторметил)пиридин-3-ил)-[1,2,4]триазоло[4,3- с]пиримидин-5-амин 161 Метил-Ν-(5-фтор-2,З-дигидробензофуран-4-ил) )-8- (4- фтор-6-метоксипиридин-З-ил)-[1,2,4]триазоло[4,3- с]пиримидин-5-амин 162 8-(З-хлорпиридин-4-ил)-Ν-(5-фтор-2,3дигидробензофуран-4-ил)метил)-[1,2,4]триазоло[4,3с]пиримидин-5-амин 163 Метил-Ν-(5-фтор-2,З-дигидробензофуран-4-ил) )-8- (3метилпиридин-4-ил)-[1,2,4]триазоло[4,3-с]пиримидин-5амин 164 Метил-Ν-(5-фтор-2,3-дигидробензофуран-4-ил))-8-(6фтор-2-метилпиридин-З-ил)-[1,2,4]триазоло[4,3- с]пиримидин-5-амин 165 Метил-Ν-(5-фтор-2,З-дигидробензофуран-4-ил) )-8- (4фтор-2-метилфенил)-[1,2,4]триазоло[4,3-с]пиримидин-5амин 166 Метил-Ν-(5-фтор-2,З-дигидробензофуран-4-ил) )-8- (2- (трифторметил)пиридин-3-ил)-[1,2,4]триазоло[4,3- с]пиримидин-5-амин 167 8-(2,6-диметилпиридин-З-ил)-Ν-(5-фтор-2,3дигидробензофуран-4-ил)метил)-[1,2,4]триазоло[4,3с]пиримидин-5-амин

- 102 032416

168 8-(2-(дифторметил)пиридин-3-ил)-Ν-(5-фтор-2,3дигидробензофуран-4-ил)метил)-[1,2,4]триазоло[4,3с]пиримидин-5-амин 169 Метил-Ν-(5-фтор-2,З-дигидробензофуран-4-ил) )-8- (1метил-1Н-пиразол-5-ил)-[1,2,4]триазоло[4,3-с]пиримидин5-амин 170 Метил-Ν-(5-фтор-2,З-дигидробензофуран-4-ил) )-8- (1метил-3-(трифторметил)-1Н-пиразол-4-ил)- [1,2,4]триазоло[4,3-с]пиримидин-5-амин 171 Ν- ( (5- (5- ( ( (5-фтор-2,З-дигидробензофуран-4- ил)метил)амино)-[1,2,4]триазоло[4,3-с]пиримидин-8- ил)пиридин-2-ил)метил) ацетамид 172 8-(1,5-диметил-1Н-пиразол-4-ил)-Ν-(5-фтор-2,3дигидробензофуран-4-ил)метил)-[1,2,4]триазоло[4,3с]пиримидин-5-амин 173 8-(6-циклопропил-4-метилпиридин-3-ил)-Ν-(5-фтор- 2,З-дигидробензофуран-4-ил)метил)-[1,2,4]триазоло[4,3- с]пиримидин-5-амин 174 Метил-Ν-(5-фтор-2,З-дигидробензофуран-4-ил) )-8- (2метоксипиримидин-5-ил)-[1,2,4]триазоло[4,3-с]пиримидин5-амин 175 Метил-Ν-(5-фтор-2,З-дигидробензофуран-4-ил))-8-(2метокси-4-метилпиримидин-5-ил)-[1,2,4]триазоло[4,3— с]пиримидин-5-амин 176 Метил-Ν-(5-фтор-2,З-дигидробензофуран-4-ил))-8-(4метилпиримидин-5-ил)-[1,2,4]триазоло[4,3-с]пиримидин-5амин 177 8-(2,З-диметилпиридин-4-ил)-Ν-(5-фтор-2,3дигидробензофуран-4-ил)метил)-[1,2,4]триазоло[4,3— с]пиримидин-5-амин 178 4-(5-(( (5-фтор-2,З-дигидробензофуран-4- ил)метил)амино)-[1,2,4]триазоло[4,3-с]пиримидин-8-ил)- 3-метилбензонитрил 179 8-(1-циклопропил-3,5-диметил-1Н-пиразол-4-ил)-Ν- (5-фтор-2,З-дигидробензофуран-4-ил)метил)-

[1,2,4]триазоло[4,3-с]пиримидин-5-амин 180 Метил-Ν-(5-фтор-2,З-дигидробензофуран-4-ил) )-8- (2- фтор-З-метилпиридин-4-ил)-[1,2,4]триазоло[4,3- с]пиримидин-5-амин 181 8-(2-(дифторметил)-З-метилпиридин-4-ил)-Ν-(5-фтор- 2,З-дигидробензофуран-4-ил)метил)-[1,2,4]триазоло[4,3- с]пиримидин-5-амин 182 Метил-Ν-(5-фтор-2,З-дигидробензофуран-4-ил) )-8- (2(фторметил)-З-метилпиридин-4-ил)-[1,2,4]триазоло[4,3с]пиримидин-5-амин 183 Метил-Ν-(5-фтор-2,З-дигидробензофуран-4-ил) )-8- (2- фтор-5-метилпиридин-4-ил)-[1,2,4]триазоло[4,3- с]пиримидин-5-амин 184 Метил-Ν-(5-фтор-2,З-дигидробензофуран-4-ил))-8-(5метил-2-(трифторметил)пиридин-4-ил)- [1,2,4]триазоло[4,3-с]пиримидин-5-амин 185 Метил-Ν-(5-фтор-2,З-дигидробензофуран-4-ил) )-8- (2- (трифторметил)пиридин-4-ил)-[1,2,4]триазоло[4,3- с]пиримидин-5-амин 186 (2В.) -1- (4-(5-( ( (5-фтор-2, З-дигидробензофуран-4- ил)метил)амино)-[1,2,4]триазоло[4,3-с]пиримидин-8-ил)- 3,5-диметил-1Н-пиразол-1-ил) пропан-2-ол 187 (23)-1- (4-(5-( ( (5-фтор-2,З-дигидробензофуран-4- ил)метил)амино)-[1,2,4]триазоло[4,3-с]пиримидин-8-ил)- 3,5-диметил-1Н-пиразол-1-ил) пропан-2-ол 188 Метил-Ν-(5-фтор-2,З-дигидробензофуран-4-ил) )-8- (1изопропил-5-метил-1Н-пиразол-4-ил)-[1,2,4]триазоло[4,3с]пиримидин-5-амин 189 2-(4-(5-( ( (5-фтор-2,З-дигидробензофуран-4- ил)метил)амино)-[1,2,4]триазоло[4,3-с]пиримидин-8-ил)- 5-метил-1Н-пиразол-1-ил) этанол 190 2-(4-(5-( ( (5-фтор-2,З-дигидробензофуран-4- ил)метил)амино)-[1,2,4]триазоло[4,3-с]пиримидин-8-ил)- 3-метил-1Н-пиразол-1-ил) этанол 191 8-(4-(дифторметил)пиримидин-5-ил)-Ν-(5-фтор-2,3-

- 103 032416

дигидробензофуран-4-ил)метил)-[1,2,4]триазоло[4,3- с]пиримидин-5-амин 192 8- ( ТциклопропилТН-пиразол-5-ил) -Ν- (5-фтор-2,3дигидробензофуран-4-ил)метил)-[1,2,4]триазоло[4,3с]пиримидин-5-амин 193 Метил-Ν-(5-фтор-2,З-дигидробензофуран-4-ил) )-8- (2- (фторметил)пиридин-3-ил)-[1,2,4]триазоло[4,3- с]пиримидин-5-амин 194 8-(2,5-диметилпиридин-4-ил)-Ν-(5-фтор-2,3дигидробензофуран-4-ил)метил)-[1,2,4]триазоло[4,3с]пиримидин-5-амин 195 8- (1, З-диметилТН-пиразол-4-ил) -Ν- (5-фтор-2,3дигидробензофуран-4-ил)метил)-[1,2,4]триазоло[4,3с]пиримидин-5-амин 196 8-(6-этокси-4-метилпиридин-3-ил)-Ν-(5-фтор-2,3дигидробензофуран-4-ил)метил)-[1,2,4]триазоло[4,3с]пиримидин-5-амин 197 8-(6-(дифторметокси)-4-метилпиридин-З-ил)-Ν-(5фтор-2,З-дигидробензофуран-4-ил)метил)- [1,2,4]триазоло[4,3-с]пиримидин-5-амин 198 8-(2-(дифторметил)-5-метилпиридин-4-ил)-Ν-(5-фтор- 2,З-дигидробензофуран-4-ил)метил)-[1,2,4]триазоло[4,3- с]пиримидин-5-амин 199 5-(5-(( (5-фтор-2,З-дигидробензофуран-4- ил)метил)амино)-[1,2,4]триазоло[4,3-с]пиримидин-8-ил)- Ν, Ν, 6-триметилпиколинамид 200 8- (3- (дифторметил) Т-метилТН-пиразол-4-ил) -Ν- (5фтор-2,З-дигидробензофуран-4-ил)метил)- [1,2,4]триазоло[4,3-с]пиримидин-5-амин 201 8-(2-(дифторметил)-6-метилпиридин-З-ил)-Ν-(5-фтор- 2,З-дигидробензофуран-4-ил)метил)-[1,2,4]триазоло[4,3- с]пиримидин-5-амин 202 Метил-Ν-(5-фтор-2,З-дигидробензофуран-4-ил))-8- (пиридазин-4-ил)-[1,2,4]триазоло[4,3-с]пиримидин-5-амин 203 Метил-Ν-(5-фтор-2,З-дигидробензофуран-4-ил))-7- метил-8-(2-метилпиридин-З-ил)-[1,2,4]триазоло[4,3- с]пиримидин-5-амин 204 3- (5- ( ( (5-фтор-2,З-дигидробензофуран-4- ил)метил)амино)-[1,2,4]триазоло[4,3-с]пиримидин-8-ил)- 2-метилпиридин 1 оксид 205 Метил-Ν-(5-фтор-2,З-дигидробензофуран-4-ил))-8- (пиразин-2-ил)-[1,2,4]триазоло[4,3-с]пиримидин-5-амин 206 Метил-Ν-(5-фтор-2,З-дигидробензофуран-4-ил))-8- (пиримидин-5-ил)-[1,2,4]триазоло[4,3-с]пиримидин-5-амин 207 Метил-Ν-(5-фторбензофуран-4-ил) )-8- (2метилпиридин-3-ил)-[1,2,4]триазоло[4,3-с]пиримидин-5амин 208 Ν-(бензофуран-4-илметил)-8-(4- (диметиламино)метил)фенил)-[1,2,4]триазоло[4,3— с]пиримидин-5-амин 209 Ν-(бензофуран-4-илметил)-8-(4-(4-метилпиперазин-1- ил)фенил)-[1,2,4]триазоло[4,3-с]пиримидин-5-амин 210 Ν-(бензофуран-4-илметил)-8-(4-(1-(пирролидин-1- ил)этил)фенил)-[1,2,4]триазоло[4,3-с]пиримидин-5-амин 211 Ν-(бензофуран-4-илметил)-8-(6-(4-метилпиперазин-1- ил)пиридин-3-ил)-[1,2,4]триазоло[4,3-с]пиримидин-5-амин 212 Ν-(бензофуран-4-илметил)-8-(2-(4-метилпиперазин-1- ил)пиридин-4-ил)-[1,2,4]триазоло[4,3-с]пиримидин-5-амин 213 Ν-(бензофуран-4-илметил)-8-(пиридин-3-ил)- [1,2,4]триазоло[4,3-с]пиримидин-5-амин 214 Ν-(бензофуран-4-илметил)-8-(4- (метилсульфонил)фенил)-[1,2,4]триазоло[4,3-с]пиримидин- 5-амин 215 Ν- (бензофуран-4-илметил)-8-(4- (изопропилсульфонил)фенил)-[1,2,4]триазоло[4,3- с]пиримидин-5-амин 216 (4-(5-(бензофуран-4-илметил)амино)- [1,2,4]триазоло[4,3-с]пиримидин-8-ил)фенил) (пирролидин-1-ил)метанон 217 Ν- (бензофуран-4-илметил)-8-

- ‘04 032416

фенил[1,2,4]триазоло[4,3-с]пиримидин-5-амин 218 Ν-(бензофуран-4-илметил)-8-(пиридин-4-ил)- [1,2,4]триазоло[4,3-с]пиримидин-5-амин 219 8-(4-(диметиламино)метил)фенил)-Ν-(5фторбензофуран-4-ил)метил)-[1,2,4]триазоло[4,3с]пиримидин-5-амин 220 Ν-(бензофуран-4-илметил)-8-(4-(1-метилпиперидин-4- ил)сульфонил)фенил)-[1,2,4]триазоло[4,3-с]пиримидин-5- амин 221 Метил-Ν-(5-фтор-2,З-дигидробензофуран-4-ил))-8- (пиримидин-5-ил)-[1,2,4]триазоло[4,3-с]пиримидин-5-амин 222 8-(4,6-диметилпиридин-З-ил)-Ν-(5-фтор-2,3дигидробензофуран-4-ил)метил)-[1,2,4]триазоло[4,3с]пиримидин-5-амин 223 8-(6-(диметиламино)метил)-2-метилпиридин-З-ил)-Ν- (5-фтор-2,З-дигидробензофуран-4-ил)метил)- [1,2,4]триазоло[4,3-с]пиримидин-5-амин 224 8-(6-этил-4-метилпиридин-3-ил)-Ν-(5-фтор-2,3дигидробензофуран-4-ил)метил)-[1,2,4]триазоло[4,3с]пиримидин-5-амин 225 8-(2-циклопропокси-4-метилпиримидин-5-ил)-Ν-(5фтор-2,З-дигидробензофуран-4-ил)метил)- [1,2,4]триазоло[4,3-с]пиримидин-5-амин 226 8-(2-этокси-4-метилпиримидин-5-ил)-Ν-(5-фтор-2,3дигидробензофуран-4-ил)метил)-[1,2,4]триазоло[4,3с]пиримидин-5-амин 227 (4-(5-( ( (5-фтор-2,З-дигидробензофуран-4- ил)метил)амино)-[1,2,4]триазоло[4,3-с]пиримидин-8-ил)- 1-метил-1Н-пиразол-5-ил)метанол 228 8-(2-хлор-5-метилпиридин-4-ил)-Ν-(5-фтор-2,3дигидробензофуран-4-ил)метил)-[1,2,4]триазоло[4,3с]пиримидин-5-амин 229 8-(6-этил-2-метилпиридин-3-ил)-Ν-(5-фтор-2,3дигидробензофуран-4-ил)метил)-[1,2,4]триазоло[4,3-

с]пиримидин-5-амин 230 Метил-Ν-(5-фтор-2,З-дигидробензофуран-4-ил) )-8- (2метокси-З-метилпиридин-4-ил)-[1,2,4]триазоло[4,3с]пиримидин-5-амин 231 Метил-Ν-(5-фтор-2,З-дигидробензофуран-4-ил))-8- (пиридин-2-ил)-[1,2,4]триазоло[4,3-с]пиримидин-5-амин 232 Метил-Ν-(5-фтор-2,З-дигидробензофуран-4-ил))-8-(5метилпиридин-3-ил)-[1,2,4]триазоло[4,3-с]пиримидин-5амин 233 Метил-Ν-(5-фтор-2,З-дигидробензофуран-4-ил) )-8- (4- метил-1Н-имидазол-1-ил)-[1,2,4]триазоло[4,3- с]пиримидин-5-амин 234 (5-(5-(( (5-фтор-2,З-дигидробензофуран-4- ил)метил)амино)-[1,2,4]триазоло[4,3-с]пиримидин-8- ил)пиридин-2-ил)метанол 235 8-φτορ-Ν-(5-фтор-2,З-дигидробензофуран-4- ил)метил)-[1,2,4]триазоло[4,3-с]пиримидин-5-амин 236 8-(2,4-диметил-1Н-имидазол-1-ил)-Ν-(5-фтор-2,3дигидробензофуран-4-ил)метил)-[1,2,4]триазоло[4,3с]пиримидин-5-амин 237 Метил-Ν-(5-фтор-2,З-дигидробензофуран-4-ил))-8- (1Н-пиразол-1-ил)-[1,2,4]триазоло[4,3-с]пиримидин-5- амин 238 Метил-Ν-(5-фтор-2,З-дигидробензофуран-4-ил) )-8- (3метил-1Н-1,2,4-триазол-1-ил)-[1,2,4]триазоло[4,3с]пиримидин-5-амин 239 Метил-Ν-(5-фтор-2,З-дигидробензофуран-4-ил) )-8- (4метил-1Н-пиразол-1-ил)-[1,2,4]триазоло[4,3-с]пиримидин5-амин 240 Метил-Ν-(5-фтор-2,З-дигидробензофуран-4-ил))-8- (1Н-имидазол-1-ил)-[1,2,4]триазоло[4,3-с]пиримидин-5- амин 241 Метил-Ν-(5-фтор-2,З-дигидробензофуран-4-ил))-8- (1Н-1,2,4-триазол-1-ил)-[1,2,4]триазоло[4,3- с]пиримидин-5-амин

- 105 032416

242 5-фтор-4-(((8-(2-метилпиридин-З-ил)- [1,2,4]триазоло[4,3-с]пиримидин-5-ил)амино)метил)-2,3- дигидробензофуран-3-ол 243 5-фтор-4 - ( ( (8-(2-(гидроксиметил)пиридин-3-ил)- [1,2,4]триазоло[4,3-с]пиримидин-5-ил)амино)метил)-2,3- дигидробензофуран-3-ол 244 3-(5-(( (5-фтор-3-гидрокси-2,З-дигидробензофуран-4- ил)метил)амино)-[1,2,4]триазоло[4,3-с]пиримидин-8-ил)2-метилпиридин 1-оксид 245 8-(1,2-диметил-1Н-имидазол-5-ил)-Ν-(5-фтор-2,3дигидробензофуран-4-ил)метил)-[1,2,4]триазоло[4,3с]пиримидин-5-амин

14. Соединение по п.1, представляющее собой или его фармацевтически приемлемую соль.
15. Соединение по п.1, представляющее собой или его фармацевтически приемлемую соль.
16. Соединение по п.1, представляющее собой или его фармацевтически приемлемую соль.
17. Соединение по п.1, представляющее собой или его фармацевтически приемлемую соль.
18. Соединение по п.1, представляющее собой или его фармацевтически приемлемую соль.
19. Соединение по п.1, представляющее собой или его фармацевтически приемлемую соль.
20. Фармацевтическая композиция для лечения заболевания или нарушения, опосредуемого ΕΕΌ и/или РКС2, включающая один или несколько фармацевтически приемлемых носителей и соединение

- 106 032416 или его фармацевтически приемлемую соль по любому из пп.1-19.
21. Фармацевтическая композиция по п.20, дополнительно включающая по меньшей мере один дополнительный терапевтический агент, где указанный по меньшей мере один дополнительный терапевтический агент выбран из других противораковых агентов, иммуномодуляторов, антиаллергических агентов, противорвотных средств, обезболивающих средств, цитопротекторных агентов и их комбинаций.
22. Применение соединения или его фармацевтически приемлемой соли по любому из пп.1-19 для получения лекарственного средства для лечения заболевания или нарушения, опосредованного ΕΕΌ и/или РК.С2.
23. Применение по п.22, в котором указанное заболевание или нарушение выбраны из диффузной крупноклеточной В-клеточной лимфомы, фолликулярной лимфомы, других лимфом, лейкоза, множественной миеломы, мезотелиомы, рака желудка, злокачественной палочковидной опухоли, гепатоцеллюлярного рака, рака предстательной железы, рака молочной железы, рака желчного протока и желчного пузыря, рака мочевого пузыря, опухолей головного мозга, включая нейробластому, шванному, глиому, глиобластому и астроцитому, рака шейки матки, рака толстой кишки, меланомы, рака эндометрия, рака пищевода, рака головы и шеи, рака легких, носоглоточного рака, рака яичника, рака поджелудочной железы, почечно-клеточного рака, рака прямой кишки, рака щитовидной железы, опухолей паращитовидной железы, опухолей матки и сарком мягких тканей.