EA012834B1 - Новые карбоксамидные соединения, обладающие антагонистическим в отношении мсн действием, содержащие эти соединения лекарственные средства и способ их получения - Google Patents

Новые карбоксамидные соединения, обладающие антагонистическим в отношении мсн действием, содержащие эти соединения лекарственные средства и способ их получения Download PDF

Info

Publication number
EA012834B1
EA012834B1 EA200500301A EA200500301A EA012834B1 EA 012834 B1 EA012834 B1 EA 012834B1 EA 200500301 A EA200500301 A EA 200500301A EA 200500301 A EA200500301 A EA 200500301A EA 012834 B1 EA012834 B1 EA 012834B1
Authority
EA
Eurasian Patent Office
Prior art keywords
ethyl
pyrrolidin
group
carboxylic acid
ylmethylphenyl
Prior art date
Application number
EA200500301A
Other languages
English (en)
Other versions
EA200500301A1 (ru
Inventor
Торстен Леманн-Линтц
Дирк Штенкамп
Мартин Лентер
Хайке-Андреа Виланд
Клаус Рудольф
Штефан Георг Мюллер
Ральф Р.Х. Лотц
Кирстен Арндт
Филипп Лустенбергер
Original Assignee
Бёрингер Ингельхайм Фарма Гмбх Унд Ко. Кг
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Бёрингер Ингельхайм Фарма Гмбх Унд Ко. Кг filed Critical Бёрингер Ингельхайм Фарма Гмбх Унд Ко. Кг
Publication of EA200500301A1 publication Critical patent/EA200500301A1/ru
Publication of EA012834B1 publication Critical patent/EA012834B1/ru

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D209/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring
    • C07D209/44—Iso-indoles; Hydrogenated iso-indoles
    • C07D209/48—Iso-indoles; Hydrogenated iso-indoles with oxygen atoms in positions 1 and 3, e.g. phthalimide
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/12—Drugs for disorders of the urinary system of the kidneys
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A61P15/02—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives for disorders of the vagina
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/02—Drugs for disorders of the nervous system for peripheral neuropathies
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/22—Anxiolytics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/24—Antidepressants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/04—Anorexiants; Antiobesity agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/04—Inotropic agents, i.e. stimulants of cardiac contraction; Drugs for heart failure
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/12—Antihypertensives
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C233/00—Carboxylic acid amides
    • C07C233/64—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings
    • C07C233/77—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by amino groups
    • C07C233/78—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by amino groups with the substituted hydrocarbon radical bound to the nitrogen atom of the carboxamide group by an acyclic carbon atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D205/00—Heterocyclic compounds containing four-membered rings with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D205/02—Heterocyclic compounds containing four-membered rings with one nitrogen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D205/04—Heterocyclic compounds containing four-membered rings with one nitrogen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D207/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D207/08—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon radicals, substituted by hetero atoms, attached to ring carbon atoms
    • C07D207/09—Radicals substituted by nitrogen atoms, not forming part of a nitro radical
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D207/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D207/10—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D207/16—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D207/18—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
    • C07D207/20—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D209/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring
    • C07D209/04—Indoles; Hydrogenated indoles
    • C07D209/10—Indoles; Hydrogenated indoles with substituted hydrocarbon radicals attached to carbon atoms of the hetero ring
    • C07D209/14—Radicals substituted by nitrogen atoms, not forming part of a nitro radical
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D209/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring
    • C07D209/44—Iso-indoles; Hydrogenated iso-indoles
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D209/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring
    • C07D209/44—Iso-indoles; Hydrogenated iso-indoles
    • C07D209/46—Iso-indoles; Hydrogenated iso-indoles with an oxygen atom in position 1
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/06—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D211/08—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms
    • C07D211/18—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D211/34—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms with hydrocarbon radicals, substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/06—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D211/36—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D211/40—Oxygen atoms
    • C07D211/44—Oxygen atoms attached in position 4
    • C07D211/52—Oxygen atoms attached in position 4 having an aryl radical as the second substituent in position 4
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/06—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D211/36—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D211/60—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C07D211/62—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals attached in position 4
    • C07D211/64—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals attached in position 4 having an aryl radical as the second substituent in position 4
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/24—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D213/36—Radicals substituted by singly-bound nitrogen atoms
    • C07D213/40—Acylated substituent nitrogen atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/24—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D213/54—Radicals substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C07D213/56—Amides
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/72—Nitrogen atoms
    • C07D213/74—Amino or imino radicals substituted by hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D217/00—Heterocyclic compounds containing isoquinoline or hydrogenated isoquinoline ring systems
    • C07D217/02—Heterocyclic compounds containing isoquinoline or hydrogenated isoquinoline ring systems with only hydrogen atoms or radicals containing only carbon and hydrogen atoms, directly attached to carbon atoms of the nitrogen-containing ring; Alkylene-bis-isoquinolines
    • C07D217/04—Heterocyclic compounds containing isoquinoline or hydrogenated isoquinoline ring systems with only hydrogen atoms or radicals containing only carbon and hydrogen atoms, directly attached to carbon atoms of the nitrogen-containing ring; Alkylene-bis-isoquinolines with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals attached to the ring nitrogen atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D221/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one nitrogen atom as the only ring hetero atom, not provided for by groups C07D211/00 - C07D219/00
    • C07D221/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one nitrogen atom as the only ring hetero atom, not provided for by groups C07D211/00 - C07D219/00 condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D221/22—Bridged ring systems
    • C07D221/24—Camphidines
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D221/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one nitrogen atom as the only ring hetero atom, not provided for by groups C07D211/00 - C07D219/00
    • C07D221/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one nitrogen atom as the only ring hetero atom, not provided for by groups C07D211/00 - C07D219/00 condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D221/22—Bridged ring systems
    • C07D221/26—Benzomorphans
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D223/00—Heterocyclic compounds containing seven-membered rings having one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D223/14—Heterocyclic compounds containing seven-membered rings having one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D223/16—Benzazepines; Hydrogenated benzazepines
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
    • C07D239/70—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D239/72—Quinazolines; Hydrogenated quinazolines
    • C07D239/86—Quinazolines; Hydrogenated quinazolines with hetero atoms directly attached in position 4
    • C07D239/88—Oxygen atoms
    • C07D239/91—Oxygen atoms with aryl or aralkyl radicals attached in position 2 or 3
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
    • C07D239/70—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D239/72—Quinazolines; Hydrogenated quinazolines
    • C07D239/95—Quinazolines; Hydrogenated quinazolines with hetero atoms directly attached in positions 2 and 4
    • C07D239/96—Two oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D249/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D249/16—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D249/18—Benzotriazoles
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D295/04—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms
    • C07D295/06—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by halogen atoms or nitro radicals
    • C07D295/073—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by halogen atoms or nitro radicals with the ring nitrogen atoms and the substituents separated by carbocyclic rings or by carbon chains interrupted by carbocyclic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D295/04—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms
    • C07D295/08—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly bound oxygen or sulfur atoms
    • C07D295/096—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly bound oxygen or sulfur atoms with the ring nitrogen atoms and the oxygen or sulfur atoms separated by carbocyclic rings or by carbon chains interrupted by carbocyclic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D295/04—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms
    • C07D295/12—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly or doubly bound nitrogen atoms
    • C07D295/135—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly or doubly bound nitrogen atoms with the ring nitrogen atoms and the substituent nitrogen atoms separated by carbocyclic rings or by carbon chains interrupted by carbocyclic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D295/16—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms acylated on ring nitrogen atoms
    • C07D295/18—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms acylated on ring nitrogen atoms by radicals derived from carboxylic acids, or sulfur or nitrogen analogues thereof
    • C07D295/182—Radicals derived from carboxylic acids
    • C07D295/185—Radicals derived from carboxylic acids from aliphatic carboxylic acids
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D295/16—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms acylated on ring nitrogen atoms
    • C07D295/18—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms acylated on ring nitrogen atoms by radicals derived from carboxylic acids, or sulfur or nitrogen analogues thereof
    • C07D295/182—Radicals derived from carboxylic acids
    • C07D295/192—Radicals derived from carboxylic acids from aromatic carboxylic acids
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D295/16—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms acylated on ring nitrogen atoms
    • C07D295/20—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms acylated on ring nitrogen atoms by radicals derived from carbonic acid, or sulfur or nitrogen analogues thereof
    • C07D295/215—Radicals derived from nitrogen analogues of carbonic acid
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/10—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a carbon chain containing aromatic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/10—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings linked by a carbon chain containing aromatic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D407/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D405/00
    • C07D407/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D405/00 containing two hetero rings
    • C07D407/10—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D405/00 containing two hetero rings linked by a carbon chain containing aromatic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D451/00—Heterocyclic compounds containing 8-azabicyclo [3.2.1] octane, 9-azabicyclo [3.3.1] nonane, or 3-oxa-9-azatricyclo [3.3.1.0<2,4>] nonane ring systems, e.g. tropane or granatane alkaloids, scopolamine; Cyclic acetals thereof
    • C07D451/02—Heterocyclic compounds containing 8-azabicyclo [3.2.1] octane, 9-azabicyclo [3.3.1] nonane, or 3-oxa-9-azatricyclo [3.3.1.0<2,4>] nonane ring systems, e.g. tropane or granatane alkaloids, scopolamine; Cyclic acetals thereof containing not further condensed 8-azabicyclo [3.2.1] octane or 3-oxa-9-azatricyclo [3.3.1.0<2,4>] nonane ring systems, e.g. tropane; Cyclic acetals thereof
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/10—Spiro-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
    • C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D487/10—Spiro-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2601/00—Systems containing only non-condensed rings
    • C07C2601/02—Systems containing only non-condensed rings with a three-membered ring

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Reproductive Health (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Child & Adolescent Psychology (AREA)
  • Emergency Medicine (AREA)
  • Gynecology & Obstetrics (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)

Abstract

В изобретении описаны карбоксамидные соединения общей формулы (I)в которой группы и остатки А, В, W, X, Y, Z, U, U, V, V, V, R, R, R, [R], [R], n, m и k имеют указанные в п.1 формулы изобретения значения. В изобретении описаны далее способ получения таких карбоксамидных соединений, а также лекарственные средства, содержащие по меньшей мере одно предлагаемое в изобретении карбоксамидное соединение. Предлагаемые в изобретении лекарственные средства благодаря наличию у них антагонистической в отношении МСН-рецептора активности пригодны для лечения связанных с нарушением обмена веществ расстройств и/или расстройств приема пищи, прежде всего ожирения, булимии, анорексии, гиперфагии и диабета.

Description

Настоящее изобретение относится к новым карбоксамидным соединениям, к способу их получения и получения их физиологически совместимых солей, а также к их применению в качестве антагонистов МСН и к их применению для получения лекарственного средства, пригодного для профилактики и/или лечения состояний и/или заболеваний, вызываемых МСН или состоящих в иной причинной связи с МСН. Настоящее изобретение относится далее к применению по меньшей мере одного предлагаемого в нем соединения для влияния на пищевое поведение млекопитающего, а также для снижения веса тела и/или для предупреждения увеличения веса тела млекопитающего. Помимо этого настоящее изобретение относится к композициям и лекарственным средствам, содержащим по меньшей мере одно предлагаемое в нем соединение, а также к способу получения таких композиций и лекарственных средств.
Предпосылки создания изобретения
Питание, т.е. прием пищи и ее переваривание, всасывание и усвоение в организме, имеет жизненно важное значение для всех живых организмов на протяжении всей их жизни. Поэтому какие-либо отклонения от нормы при приеме пищи и ее переваривании, всасывании и усвоении в организме обычно приводят к возникновению различного рода расстройств, а также различных заболеваний. Изменение образа жизни людей и их пищевых привычек, главным образом в индустриальных странах, способствовало в последние десятилетия росту количества людей, страдающих ожирением. Ожирение у страдающих им людей непосредственно приводит к ограничению их подвижности и снижению качества жизни. Эти проблемы дополнительно усугубляются тем, что ожирение часто является причиной развития других заболеваний, например диабета, дислипидемии, артериальной гипертонии, артериосклероза и ишемических болезней сердца. Помимо этого из-за одной только избыточной массы тела возрастает нагрузка на опорно-двигательный аппарат, что может привести к развитию хронических патологических процессов и заболеваний, таких как артрит или остеоартрит. Тем самым ожирение представляет для общества серьезную угрожающую здоровью людей проблему.
Под термином ожирение подразумевается избыток жировой ткани в организме. В этом отношении ожирение принципиально следует рассматривать как любую повышенную степень отложения жира в организме, связанную с риском угрозы здоровью человека. Провести четкую границу между нормальными и страдающими ожирением индивидуумами в конечном итоге не представляется возможным, однако вполне резонно предположить, что связанный с ожирением риск угрозы здоровью человека возрастает пропорционально увеличению количества избыточно откладывающегося в его организме жира. В целях упрощения в контексте настоящего изобретения как страдающие ожирением преимущественно рассматриваются индивидуумы, у которых индекс (или показатель) массы тела, который рассчитывается как отношение измеренной в килограммах массы тела к возведенному в квадрат росту (в метрах), превышает значение 25, прежде всего превышает значение 30.
За исключением физической нагрузки и перехода на сбалансированное, рациональное питание никакой иной, позволяющей добиться 100%-ного результата возможности эффективного снижения массы тела лечебными средствами в настоящее время не существует. Поскольку, однако, ожирение представляет собой повышенный фактор риска возникновения серьезных и даже угрожающих жизни заболеваний, существенно возрастает то значение, которое придается поиску фармацевтических действующих веществ для профилактики и/или лечения ожирения. Предложенный в последнее время подход к решению этой проблемы основан на терапевтическом применении антагонистов МСН (см., в частности, XVО 01/21577, νθ 01/82925).
Меланинконцентрирующий гормон (сокращенно МСН от англ. те1апш-сопсеп1га1тд йогтоие) представляет собой циклический нейропептид, состоящий из 19 аминокислот. У млекопитающих этот гормон синтезируется преимущественно в гипоталамусе, откуда он через проекции гипоталамических нейронов достигает других областей головного мозга. В организме человека биологическая активность этого гормона опосредуется двумя различными связанными с гликопротеином рецепторами (ОРСК) из семейства родственных родапсину ОРСК-рецепторов, т.е. МСН-рецепторами 1 и 2 (МСН-1К, МСН-2К).
Результаты исследований функции МСН на модели животных позволяют получить вполне достоверные данные о той роли, которую этот пептид играет в регуляции энергетического баланса, т.е. в изменении метаболической активности в организме животных и потреблении ими корма [1, 2]. Так, например, крысы после интравентрикулярного введения им МСН начинали потреблять большее количество корма по сравнению с контрольными животными. Наряду с этим трансгенные крысы, организм которых вырабатывает МСН в больших количествах по сравнению с количеством МСН, вырабатываемым в организме контрольных животных, после получения богатого жиром корма гораздо быстрее набирали в весе по сравнению с животными с не измененным в экспериментальных целях уровнем МСН. Помимо этого удалось установить, что между фазами повышенной потребности в корме и количеством мРНК МСН в гипоталамусе крыс существует положительная корреляция. Однако особой информативностью касательно функции МСН обладают данные экспериментов на нокаутных по МСН-гормону мышах. В результате утраты этого нейропептида животные, потребляя значительно меньше корма по сравнению с контрольными животными, начинают худеть, и у них уменьшается жировая масса.
Аноректическое действие МСН у грызунов опосредуется связанным с С„,, МСН-1К-рецептором [36]. В отличие от приматов, хорьков-альбиносов и собак у грызунов до настоящего времени не удалось
- 1 012834 обнаружить второй рецептор. После утраты МСН-1К-рецептора у нокаутных по этому признаку мышей по сравнению с контрольными животными уменьшается жировая масса, возрастает степень превращения энергии в их организме, и они не прибавляют в весе при потреблении богатого жиром корма. Влияние системы МСН/МСН-1К на регуляцию энергетического баланса подтверждается также результатами экспериментов с антагонистом указанного выше рецептора (8ΝΛΡ-7941) [3]. В ходе длительных опытов животные, которым вводили этот антагонист, значительно теряли в весе.
Наряду со своим аноректическим действием 8ΝΆΡ-7941, являющийся антагонистом МСН-1Крецептора, в экспериментах на крысах по исследованию их поведенческих реакций дополнительно проявляет также анксиолитическое и антидепрессивное действие [3]. Результаты этих экспериментов, таким образом, убедительно свидетельствуют о том, что система МСН/МСН-1К участвует не только в регуляции энергетического баланса, но и в эмоциональной регуляции.
Литература
1. Он Ώ. и др., А го1е Гог ше1ап1п-сопсеп1гайп§ йогтопе ίη 1йе сегПга! ге§и1айоп оГ Геебшц Ьейауюг, №Шге, 380(6571), 1996, сс. 243-247.
2. 8й1тайа М. и др., Мюе 1аскш§ ше1ап1п-сопсеп1гайп§ йогтопе аге йурорйадю апй 1еап, №1иге, 396(6712), 1998, сс. 670-674.
3. Во гомику В. и др., Апйдергеззап!, апхю1уйс апй апогесйс еГГесР оГ а те1атп-сопсеп!гайп§ йогтопе-1 гесер!ог агПацопьЕ №1. Мей., 8(8), 2002, сс. 825-830.
4. Сйеп Υ. и др., Таг§е1ед дПгирйоп оГ 1йе те1апш-сопсеп1гайп§ йогтопе гесер!ог-1 гезийз ш йурегрйа§1а апй ге^Ыапсе 1о д1еРтдисед оЬезйу, Епдосппо1о§у, 143(7), 2002, сс. 2469-2477.
5. Магзй Ώ.Ι. и др., Ме1атп-сопсеп1гайп§ йогтопе 1 гесер1ог-йеГ1с1еп1 писе аге 1еап, йурегасйуе, апй йурегрйадю апй йауе айегей те1аЬойзт, Ргос. №11. Асад. 8ст И.8.А., 99(5), 2002, сс. 3240-3245.
6. Такекама 8. и др., Т-226296: а поуе1, ога11у асйуе апй зе1есйуе те1ашп-сопсеп1гайп§ йогтопе гесер1ог аШацопьЕ Еиг. I. Рйагтасо1., 438(3), 2002, сс. 129-135.
В патентной литературе описаны определенные аминовые соединения, которые были предложены для применения в качестве антагонистов МСН. Так, в частности, в заявке АО 01/21577 (на имя Такейа) описаны соединения формулы р1
Аг1— Χ-Αγ-Υ-Ν^ , в2 в которой Аг1 обозначает циклическую группу, X обозначает спейсер, Υ обозначает связь или спейсер, Аг обозначает ароматическое кольцо, которое может быть сконденсировано с неароматическим кольцом, К? и К2 независимо друг от друга обозначают Н или углеводородную группу, при этом К? и К2 совместно с соседним с ними Ν-атомом могут образовывать Ν-содержащий гетероцикл, а К2 вместе с Аг могут также образовывать спироциклическое кольцо и К2 совместно с соседним Ν-атомом и Υ могут образовывать также Ν-содержащий гетероцикл, в качестве антагонистов МСН, пригодных помимо прочего для лечения ожирения.
Помимо этого в заявке АО 01/82925 (на имя Такейа) также описаны соединения формулы
Аг1—Χ-Αγ-Υ-Νχ , в которой Аг1 обозначает циклическую группу, X и Υ обозначают спейсерные группы, Аг обозначает необязательно замещенную конденсированную полициклическую ароматическую кольцевую систему, К1 и К2 независимо друг от друга обозначают Н или углеводородную группу, при этом К1 и К2 совместно с соседним с ними Ν-атомом могут образовывать Ν-содержащее гетероциклическое кольцо, а К2 совместно с соседним с ним Ν-атомом и Υ могут образовывать Ν-содержащий гетероцикл, в качестве антагонистов МСН, пригодных помимо прочего для лечения ожирения.
Другие аминовые соединения, обладающие антагонистической в отношении МСН активностью, предложены в заявке АО 02/057233 (на имя 8сйепп§ Согр.). Описанные в этой заявке соединения соответствуют общей формуле
в которой Аг1, Аг2, Аг3 обозначают помимо прочего арил или гетероарил, X обозначает О, 8 или ΝСН Υ обозначает простую связь или С1-С4алкилен, а К1 и К2 имеют указанные в этой заявке значения.
Равным образом наличием антагонистического в отношении МСН действием обладают и описан
- 2 012834 ные в заявке АО 02/051809 (на имя 8сйегт§ Согр.) пиперидиновые производные формулы
в которой А представляет собой аминокарбонильную группу или карбониламиногруппу с более подробно рассмотренными в указанной заявке значениями, X представляет собой -СНК8, -СО-, -С(=ЫОК9)- или -СК8=, Υ представляет собой СН, С(ОН), С (С 1-С4 алкоксигруппу) или в случае двойной связи представляет собой С, К2 представляет собой замещенную арильную или гетероарильную группу, К10 представляет собой Н, С1-С6алкил или арил, а остальные остатки имеют указанные в этой заявке значения.
В заявке АО 02/10146 (на имя 8пн1111<1те ВеесИат) предложены амиды карбоновых кислот в качестве антагонистов человеческого 11СВу-рецептора. Эти соединения являются представителями семейства соединений общей структурной формулы
А
в которой А обозначает Н, алкил, алкоксигруппу, алкенил, ацил, галоген, ОН, СЫ или СР3, К3 обозначает Н, метил или этил, К4 обозначает необязательно замещенное ароматическое карбоциклическое или гетероциклическое кольцо, Ζ обозначает О, 8, ЫН, СН2 или простую связь, К5 обозначает необязательно замещенное ароматическое насыщенное или ненасыщенное карбоциклическое или гетероциклическое кольцо и О обозначает группу -Χ-Υ-ΝΒ/ζΒ2), в которой согласно различным частным случаям X обозначает О, 8 или Ν, Υ обозначает алкиленовую или циклоалкиленовую группу, которая может быть также замещена, а К1 и К2 обозначают алкил или фенилалкил, при этом К1 и К2, К1 и Υ или К1 и X могут быть также, как указано, соединены между собой с образованием кольцевой системы.
Другие соединения с антагонистическими в отношении МСН свойствами предложены в АО 03/035055, АО 03/033480, АО 02/06245, АО 02/04433, АО 01/87834, АО 01/21169 и ГР 2001-226269.
В заявке АО 01/23365 (на имя Мегск) описаны хиназолиноновые соединения общей формулы
в которой Ζ обозначает связь или фенилен, а в заявке АО 01/23364 (на имя Мегск) описаны хиназолиноновые соединения той же общей формулы, в которой Ζ обозначает циклогексилен. В обоих случаях Υ обозначает связь или С2-С4алкенил, а К4 обозначает арил, циклоалкил, фенилалкил или гетероциклическую систему. Эти соединения являются ингибиторами ОР1ЫХ, прежде всего ингибиторами этого рецептора, лигандом которого является фактор фон Виллебранда (уАР).
Помимо этого из литературы известны ароматические соединения, которые могут содержать амидный мостик и аминогруппу и которые были предложены для применения при иных показаниях. Так, в частности, в заявке АО 99/01127 (на имя 8пн1111<1те ВеесИат Согр.) описаны соединения общей формулы Аг-А-Е, в которой Аг обозначает необязательно замещенную ароматическую одно- или бициклическую группу, А обозначает амидный или аминовый мостик и Е помимо прочего обозначает фенильную группу, которая в пара-положении замещена через спейсерную группу В замещенной аминоалкиленовой группой.
Эти соединения в качестве лигандов ССК5-рецептора предложены для лечения, в частности, астмы, атопических заболеваний и ревматоидного артрита.
В заявке АО 01/72712 (на имя Сог ТИегареийсз 1пс.) описаны изохинолиновые соединения следующей формулы:
в которой А обозначает необязательно замещенную амино- или амидиногруппу, Ζ обозначает связь или алкильную, циклоалкильную, алкенильную, алкинильную или арильную спейсерную группу, т и η обозначают 0-3, Ό обозначает связь или указанный мостик, X обозначает ЫК12 или СНК12, р обозначает
- 3 012834
0-3, Е наряду с указанными эфирными, аминовыми, амидными и карбоксильными группами обозначает также связь, I обозначает связь, циклоалкиленовую, фениленовую, нафтиленовую или гетероарильную группу, О представляет собой амидные, имино- или амидиногруппы с более подробно указанными в этой заявке значениями, а остальные остатки имеют указанные в этой заявке значения. Эти соединения предложены для применения в качестве ингибиторов выделенного фактора Ха, а также ингибиторов свертывания крови и тем самым в качестве антитромботических и тромболитических действующих веществ.
В заявке ЭЕ 19718181 А1 (на имя Воейгтдег 1пдеШе1т) описаны двузамещенные бициклические гетероциклы формулы Ка-А-Не!-Аг-Е, в которой Ка представляет собой одну из аминогрупп с более подробно указанными в этой заявке значениями или же при определенных условиях может также представлять собой группу Κ4-8Ο2-ΝΒ5 или К4-8О2 с указанными в этой заявке для К4 и К5 значениями, А представляет собой фенилен-С1-С3алкиленовую группу, н-С2-С6алкиленовую группу или С5-С7циклоалкиленС1-С3алкиленовую группу, которые могут быть замещены указанным в этой заявке образом, Не! представляет собой необязательно замещенную бензимидазольную, индольную, тетрагидрохинолиноновую или хиназолиноновую группу, Аг представляет собой необязательно замещенную фениленовую, нафтиленовую, тиениленовую, тиазолиленовую, пиридиниленовую, пиримидиниленовую, пиразиниленовую или пиридазиниленовую группу, а Е представляет собой цианогруппу или группу ^ΝΗ^^ΝΗ), где Кь обозначает Н, ОН, С1-С3алкил или отщепляемый ίη νινο остаток. Эти соединения предложены для применения в качестве ингибирующих тромбин и удлиняющих тромбиновое время действующих веществ.
Задача изобретения
В основу настоящего изобретения была положена задача предложить новые карбоксамидные соединения, прежде всего карбоксамидные соединения, которые обладают активностью в качестве антагонистов МСН. Задача настоящего изобретения состояла также в том, чтобы предложить новые карбоксамидные соединения, которые позволяли бы влиять на пищевое поведение млекопитающих и прежде всего обеспечивали бы снижение веса тела млекопитающих и/или позволяли бы предупреждать увеличение веса их тела. Задача настоящего изобретения состояла далее в том, чтобы предложить новые лекарственные средства, пригодные для профилактики и/или лечения состояний и/или заболеваний, вызываемых МСН или состоящих в иной причинной связи с МСН. В этом отношении задача настоящего изобретения заключалась прежде всего в том, чтобы предложить лекарственные средства для лечения связанных с нарушением обмена веществ расстройств, таких как ожирение и/или диабет, а также обусловленных ожирением и диабетом заболеваний и/или расстройств. Еще одна задача настоящего изобретения состояла в том, чтобы предложить предпочтительные области применения предлагаемых в нем соединений. Равным образом задача настоящего изобретения состояла в разработке способа получения предлагаемых в нем карбоксамидных соединений. Другие, очевидные для специалиста в данной области задачи настоящего изобретения непосредственно вытекают из предшествующего и последующего описания настоящего изобретения и вариантов его осуществления.
Объект изобретения
Первым объектом настоящего изобретения являются карбоксамидные соединения общей формулы I
в которой и1, и2 обозначают СН, где один из и1 и и2 может обозначать Ν; и V1, V2, V3 обозначают СН, где один или два из V1, V2 и V3 может обозначать Ν; и К1, К2 независимо друг от друга обозначают Н, С1-С6алкил, С3-С7циклоалкил, С3-С7циклоалкил-С1-С3алкил, ш-гидрокси-С2-С3алкил, ш-(С1-С3алкокси)-С2-С3алкил, С1-С4алкоксикарбонил-С1-С3алкил, амино-С2-С4алкил, С1-С3алкиламино-С2-С4алкил либо ди(С1-С3алкил)амино-С2-С4алкил, фенил или фенил(С1-С3алкил), при этом в указанных группах и остатках один или несколько С-атомов могут быть одно- или многозамещены атомом Е и/или один или два Сатома независимо друг от друга могут быть однозамещены атомом С1 или атомом Вг, а фенильная группа может быть одно- или многозамещена остатком К12 и/или может быть однозамещена нитрогруппой, или
К1 и К2 образуют С2-С8алкиленовый мостик таким образом, что Κ1Κ2Ν - обозначает группу, выбранную из азетидина, пирролидина, пиперидина, азепана, 2,5-дигидро-1Н-пиррола, 1,2,3,6-тетрагидропиридина, 2,3,4,7-1Н-тетрагидро-1Н-азепинила, 2,3,6,7-тетрагидро-1Н-азепина, пиперазина, в котором свободная иминная функция может быть замещена остатком К13, морфолина и тиоморфолина, при этом в указанном алкиленовом мостике один или несколько атомов водорода могут быть заменены на остаток К14, а сам этот алкиленовый мостик может быть замещен одной или двумя идентичными или различными карбо- или гетероциклическими группами Оу таким образом, что алкиленовый мостик и группа Су связаны между собой простой либо двойной связью, через совместный С-атом с образованием спироцикли
- 4 012834 ческой кольцевой системы, через два совместных смежных С- и/или Ν-атома с образованием конденсированной бициклической кольцевой системы или через три или более С- и/или Ν-атомов с образованием системы соединенных мостиком колец,
К3 обозначает Н или С1-С6алкил,
X обозначает алкиленовый мостик, выбранный из метилена, 1,2-этилена, 1,3-пропилена и 1,4бутилена, при этом один или два атома углерода независимо один от другого могут быть замещены гидроксилом, щ-гидрокси-С1-С3алкилом, щ-(С1-С3алкокси)-С1-С3алкилом и/или С1-С3алкоксигруппой, один или два атома углерода в каждом случае могут быть замещены одной или двумя идентичными или различными С1-С4алкильными группами, в каждом случае один или несколько атомов углерода могут быть одно- или многозамещены атомом Г, в каждом случае один или два атома углерода независимо друг от друга могут быть однозамещены атомом С1 или атомом Вг и/или алкиленовый мостик может быть соединен с К1, включая соединенный с К1 и X Ν-атом, с образованием гетероциклической группы,
Ζ выбран из группы, включающей -СН2-, -СН2-СН2-, -СН2-СЩСН3)-, -СН2-С(СЩ2-, -СН(СН3)-СН2-, -С(СН3)2-СН2-,
Υ выбран из двухвалентных циклических групп, к которым относятся фенилен и пиридинилен, где указанные выше циклические группы могут быть одно- или многозамещены по одному или нескольким С-атомам остатком К20, а в случае фенильного кольца дополнительно могут быть также однозамещены нитрогруппой,
А выбран из двухвалентных циклических групп, к которым относятся 1,4-фенилен, 1,4-циклогексилен, 1,4-циклогексенилен, 1,4-пиперидинилен, 1,2,3,6-тетрагидропиридин-1,4-илен, 2,5-пиридинилен и 1,4-пиперазинилен, где указанные выше циклические группы могут быть одно- или многозамещены по одному или нескольким С-атомам остатком К20, а в случае фенильного кольца дополнительно могут быть также однозамещены нитрогруппой, и/или могут быть одно- или многозамещены по одному или нескольким Ν-атомам остатком К21, или
А и К3 могут быть соединены между собой таким образом, что фрагмент
в формуле I представляет собой фрагмент субформулы II I3
и
О обозначает группу, выбранную из групп субформул Ша-Ш§
-СК6К7- Ша,
-ск6=ск7- ШЬ,
-Ν=€Κ8- Шс,
-Ν=Ν- ПМ,
-СО-ΝΚ9- Ше,
-οκ8=ν- Ш£,
-со- Ш£, а
Е1,Ь2,Ь3 независимо друг от друга имеют одно из следующих значений: Н, Г, С1, Вг, СН3, СНГ2, СГ3, С2Н5, С3Н7, СН(СН3)2, ОСН3, ОСНГ2, ОСГ3, ОС2Н5, ОС3Н7 и ОСН(СН3)2,
В обозначает С1-С6алкил, С1-С6алкенил, С1-С6алкинил, С3-С7циклоалкил-С1-С3алкил, С3-С7цикло алкенил-С1-С3алкил, С3-С7циклоалкил-С1-С3алкенил или С3-С7циклоалкил-С1-С3алкинил, при этом один или несколько С-атомов могут быть одно- или многозамещены галогеном и/или однозамещены гидрокси- или цианогруппой и/или циклические группы могут быть одно- или многозамещены остатком К20, обозначает простую связь, иминогруппу или ^(Сг^алкил^миногруппу, к обозначает 1, либо
В обозначает циклопропил, циклобутил, циклопентил, циклопентенил, циклогексил, циклогексанонил, циклогексенил, фенил, циклогептил, циклогептенил, азиридинил, азетидинил, пирролидинил, пирролинил, пирролил, пиперидинил, тетрагидропиридинил, дигидропиридинил, пиридинил, азепанил, пиперазинил, 1Н-пиразолил, имидазолил, триазолил, тетразолил, морфолинил, тиоморфолинил, индолил,
- 5 012834 изоиндолил, хинолинил, бензоимидазолил, изохинолинил, фуранил или тиенил, при этом связь с группой или при определенных условиях непосредственно с группой А осуществляется через С-атом карбоциклического фрагмента или необязательно сконденсированного фенильного или пиридинового кольца либо через Ν- или С-атом гетероциклического фрагмента, или
В совместно с присоединенной двойной связью группой выбран из группы, включающей циклопентилиденметил, циклогексилиденметил и циклогексанон-4-илиденметил, при этом указанные выше циклические группы могут быть одно- или многозамещены по одному или нескольким С-атомам остатком К20, а в случае фенильной группы дополнительно могут быть также однозамещены нитрогруппой, и/или могут быть одно- или многозамещены по одному или нескольким Ν-атомам остатком К21, обозначает простую связь, -СН2- или -СН= и к обозначает 1,
Су обозначает одну из следующих карбо- или гетероциклических групп:
насыщенную 3-7-членную карбоциклическую группу, ненасыщенную 5-7-членную карбоциклическую группу, фенильную группу, насыщенную 4-7-членную либо ненасыщенную 5-7-членную гетероциклическую группу с Ν-, О- или 8-атомом в качестве гетероатома, насыщенную либо ненасыщенную 57-членную гетероциклическую группу с двумя или более Ν-атомами либо с одним или двумя Ν-атомами и одним О- или 8-атомом в качестве гетероатомов или ароматическую гетероциклическую 5- или 6членную группу с одним или несколькими идентичными или различными гетероатомами, выбранными из Ν, О и/или 8, при этом указанные выше циклические группы могут быть одно- или многозамещены по одному или нескольким С-атомам остатком К20, а в случае фенильной группы дополнительно могут быть также однозамещены нитрогруппой, и/или одно- или многозамещены по одному или нескольким Νатомам остатком К21,
К6, К7, К8, К9 независимо друг от друга обозначают Н, метил, трифторметил, этил, изопропил или нпропил, а К6 и К7 могут также обозначать Р,
К12 имеет одно из указанных для К20 значений,
К13 обозначает Н, С1-С6алкил, С3-С7циклоалкил, С3-С7циклоалкил-С1-С3алкил, С4-С7циклоалкенил, С4-С7циклоалкенил-С1-С3алкил-, ш-гидрокси-С2-С3алкил, ш-(С1-С3алкокси)-С2-С3алкил, амино-С1С6алкил, С1-С3алкиламино-С1-С6алкил или ди(С1-С3алкил)амино-С1-С6алкил, фенил, фенил(С1-С3алкил)-, пиридинил, диоксолан-2-ил, С1-С3алкилкарбонил, гидроксикарбонил-С1-С3алкил, С1-С4алкоксикарбонил, С1-С3алкилкарбониламино-С2-С3алкил, С1-С3алкилсульфонил или С1-С3алкилсульфониламино-С2С3алкил,
К14 обозначает галоген, С1-С4алкил, гидроксил, С1-С4алкоксигруппу, С1-С4алкокси-С1-С3алкил, гидС4алкоксикарбониламиногруппу, С1-С4алкоксикарбониламино-С1-С3алкил, аминогруппу, (С1-С4алкил) аминогруппу или ди(С1-С4алкил)аминогруппу,
К20 обозначает галоген, гидроксигруппу, цианогруппу, С1-С4алкил, С3-С7циклоалкил, гидрокси-С1С3алкил, К22 -С1 -С3алкил или имеет одно из указанных для К22 значений, карбоксигруппу, С1-С4алкоксикарбонил, С1-С3алкилсульфонил, фенилкарбонил или фенил-С1С3алкилкарбонил,
К22 обозначает пиридинил, фенил, фенил-С1-С3алкоксигруппу, С1-С3алкоксигруппу, С1-С3алкилтиогруппу, Н-СО-, С1-С3алкилкарбонил, С1-С4алкоксикарбонил, аминокарбонил, С1-С3алкиламинокарбонил, ди(С1-С3алкил)аминокарбонил, С1-С3алкилсульфонил, С1-С3алкилсульфинил, С1-С3алкилсульфониламиногруппу, аминогруппу, С1-С3алкиламиногруппу, ди(С1-С3алкил)аминогруппу, фенил-С1С3алкиламиногруппу, №(С/-САалкил)фенил-С№С3алкиламиногруппу. ацетиламиногруппу, пропиониламиногруппу, фенилкарбонил, фенилкарбониламиногруппу, фенилкарбонилметиламиногруппу, (4-морфолинил)карбонил, (1-пирролидинил)карбонил, (1-пиперидинил)карбонил, (гексагидро-1-азепинил)карбонил, (4-метил-1-пиперазинил)карбонил, метилендиоксигруппу или аминокарбониламиногруппу,
К26, К27 независимо друг от друга имеют одно из указанных для К20 значений или в случае фенильной группы могут также обозначать нитрогруппу, при этом многократно присутствующие остатки К26, К27 могут иметь идентичные или различные значения, и т, η независимо друг от друга равны 0, 1 или 2, при этом в каждой из групп и каждом из остатков Ζ, К, К , К , К , К , К , К один или несколько С-атомов могут быть одно- или многозамещены фтором и/или один или два С-атома независимо друг от друга могут быть однозамещены хлором или бромом и/или одно или несколько фенильных колец независимо друг от друга дополнительно содержат один, два или три заместителя, выбранных из группы, включающей Р, С1, Вг, I, С1-С4алкил, С1-С4алкоксигруппу, дифторметил, трифторметил, гидроксигруппу, аминогруппу, С1-С3алкиламиногруппу, ди(С1-С3алкил)аминогруппу, ацетиламиногруппу, аминокарбонил, С^ дифторметоксигруппу, трифторметоксигруппу, амино-С1-С3алкил, С1-С3алкиламино-С1-С3алкил и ди(С1-С3алкил)амино-С1-С3алкил, и/или могут быть однозамещены нитрогруппой, а также их таутомеры, их диастереомеры, их энантиомеры и их смеси и их физиологически совмес
- 6 012834 тимые соли.
Объектом изобретения являются также соответствующие, предлагаемые в нем соединения в виде отдельных оптических изомеров, смесей отдельных энантиомеров или рацематов, в виде таутомеров, а также в виде свободных соединений или соответствующих кислотно-аддитивных солей с фармакологически приемлемыми кислотами. Равным образом в объем настоящего изобретения в соответствии с этим его объектом включены и предлагаемые в изобретении соединения, включая их соли, в которых один или несколько атомов водорода замещены на дейтерий.
Следующим объектом настоящего изобретения является способ получения карбоксамидных соединений формулы I
в которой А, В, ^, X, Υ, Ζ, и1, и2, V1, V2, V3, В1, В2, В3, В26, В27, к, η и т имеют указанные для них выше значения, заключающийся в том, что для случая А, когда остаток В3 не соединен с группой А,
а) в случае, если А представляет собой соединенную через атом азота с карбоксамидной группой азотсодержащую гетероциклическую группу, которая наряду с атомом азота может также содержать еще один или другие гетероатомы, выбранные из Ν, О и 8, по меньшей мере один амин формулы 1-1 , ΖΖ\
К—Ν Υ Ν-Η 1-1,
К2 К3 в которой В1, В2, В3, X, Υ и Ζ имеют указанные выше значения, подвергают в растворителе или смеси растворителей в присутствии по меньшей мере одного основания взаимодействию с КДТ (1,1'карбонилди(1,2,4-триазолом)) и по меньшей мере одним вторичным амином формулы 1-2 А+тЧгв μ2’ в которой А, В, и к имеют указанные выше значения, а группа А содержит в качестве функциональной группы вторичный амин, а
б) в остальных случаях по меньшей мере одну карбоновую кислоту формулы 1-3
в которой А, В, и к имеют указанные выше значения, подвергают в растворителе или смеси растворителей в присутствии по меньшей мере одного основания взаимодействию с ТБТУ (тетрафторбора том 2-(1Н-бензотриазол-1-ил)-1,1,3,3-тетраметилурония) и по меньшей мере одним амином формулы 1-1 в которой В1, В2, В3, X, Υ и Ζ имеют указанные выше значения, и для случая Б, когда остаток В3 соединен с группой А,
а) в случае, если группа 9 обозначает -СВ6В7- (111а), где В6 и В7 имеют указанные выше значения, амин формулы 1а. 1
в которой В1, В2, X, Υ и Ζ имеют указанные выше значения, подвергают взаимодействию с производным эфира о-бромметилбензойной кислоты формулы 1а.2
- 7 012834
в которой К6, К7, А, В и к имеют указанные выше значения,
б) в случае, если группа Р обозначает -СК6=СК7- (ШЬ), где К6 и К7 имеют указанные выше значения, изохинолиноновое производное формулы 1Ь.2
К7
О в которой К6, К7, А, В и к имеют указанные выше значения, подвергают взаимодействию с электрофильным соединением формулы 1Ь.3
в которой Υ и Ζ имеют указанные выше значения, а ОМз представляет собой приемлемую уходящую группу, предпочтительно мезилат, с получением изохинолинового производного формулы 1Ь.4
в которой К6, К7, А, В, Υ, Ζ и к имеют указанные выше значения, и затем это изохинолиновое производное формулы 1Ь.4 по известным методам дериватизируют до соединения формулы I,
в) в случае, если группа О обозначает -Ы=СК8- (111с), где К8 имеет указанные выше значения, фталазиноновое производное формулы 1с.4
N
I N н' в которой К8, А, В и к имеют указанные выше значения, подвергают взаимодействию с электрофильным соединением формулы 1с.5
в которой Υ и Ζ имеют указанные выше значения, а ОМз представляет собой приемлемую уходящую группу, предпочтительно мезилат, с получением фталазинонового производного формулы 1с.6 к8
в которой К8, А, В, Υ, Ζ и к имеют указанные выше значения, и затем полученное таким путем фталазиноновое производное формулы 1с.6 по известным методам дериватизируют до соединения формулы I, в котором О обозначает -Ы=СК8 - (111с),
г) в случае, если группа О обозначает -Ν=Ν- (ΙΙΙά), о-аминобензамидное производное формулы Ιά. 1
О в которой К1, К2, А, В, X, Υ, Ζ и к имеют указанные выше значения, превращают в присутствии приемлемого нитрита и кислоты в соединение формулы I, в которой Р обозначает -Ν=Ν-,
д) в случае, если группа Р обозначает -СО-ЫК9- (111е), где К9 имеет указанные выше значения, о- 8 012834
1, аминобензамидное производное формулы 1е. 1
в которой К1, К2, К9, ^, В, X, Υ, Ζ и к имеют указанные выше значения, превращают в присутствии КДИ (карбонилдиимидазола) в соединение формулы I, в которой О обозначает -СО-ΝΚ9 -,
е) в случае, если группа 9 обозначает -ΟΚ8=Ν- (III!), где К8 имеет указанные выше значения, оаминобензамидное производное формулы Н.1
ΙΓ.1, в которой К1, К2, ^, В, X, Υ, Ζ и к имеют указанные выше значения, подвергают взаимодействию с карбоновой кислотой К8 СООН, где К8 имеет указанные выше значения, и/или с соответствующим активированным производным карбоновой кислоты с получением хиназолинонового производного формулы I, в которой О обозначает -СК8=№,
ж) в случае, если группа 9 обозначает -СО- (Ш§), изобензофурандионовое производное формулы !&2
в которой ^, В и к имеют указанные мулы 1д.1 выше значения, подвергают взаимодействию с амином фор-
в которой К1, К2, X, Υ и Ζ имеют указанные выше значения, с получением соединения формулы I, в которой О обозначает -СО-.
Объектом настоящего изобретения являются далее физиологически совместимые соли описанных выше и ниже предлагаемых в изобретении карбоксамидных соединений.
Объектом настоящего изобретения являются также композиции, содержащие по меньшей мере одно предлагаемое в изобретении карбоксамидное соединение и/или одну предлагаемую в изобретении соль и необязательно одно или несколько физиологически совместимых вспомогательных веществ.
Следующим объектом настоящего изобретения являются лекарственные средства, содержащие по меньшей мере одно предлагаемое в изобретении карбоксамидное соединение и/или одну предлагаемую в изобретении соль и необязательно один или несколько инертных носителей и/или разбавителей.
Равным образом объектом настоящего изобретения является применение по меньшей мере одного предлагаемого в нем карбоксамидного соединения и/или одной предлагаемой в нем соли для влияния на пищевое поведение млекопитающего.
Объектом настоящего изобретения является, кроме того, применение по меньшей мере одного предлагаемого в нем карбоксамидного соединения и/или одной предлагаемой в нем соли для снижения веса тела и/или для предупреждения увеличения веса тела млекопитающего.
Объектом настоящего изобретения является также применение по меньшей мере одного предлагаемого в нем карбоксамидного соединения и/или одной предлагаемой в нем соли для получения лекарственного средства с антагонистической в отношении МСН-рецептора активностью.
Помимо этого еще одним объектом настоящего изобретения является применение по меньшей мере одного предлагаемого в нем карбоксамидного соединения и/или одной предлагаемой в нем соли для получения лекарственного средства, пригодного для профилактики и/или лечения состояний и/или заболеваний, вызываемых МСН или состоящих в иной причинной связи с МСН.
Следующим объектом настоящего изобретения является применение по меньшей мере одного предлагаемого в нем карбоксамидного соединения и/или одной предлагаемой в нем соли для получения лекарственного средства, пригодного для профилактики и/или лечения связанных с нарушением обмена веществ расстройств и/или расстройств приема пищи, прежде всего ожирения, булимии, нервной булимии, кахексии, анорексии, нервной анорексии и гиперфагии.
Объектом настоящего изобретения является далее применение по меньшей мере одного предлагае- 9 012834 мого в нем карбоксамидного соединения и/или одной предлагаемой в нем соли для получения лекарственного средства, пригодного для профилактики и/или лечения обусловленных ожирением заболеваний и/или нарушений, прежде всего диабета, главным образом диабета типа II, диабетических осложнений, включая диабетическую ретинопатию, диабетическую невропатию, диабетическую нефропатию, инсулинорезистентность, патологическую толерантность к глюкозе, кровоизлияния в мозг, сердечной недостаточности, сердечно-сосудистых заболеваний, прежде всего артериосклероза и артериальной гипертонии, артрита и гонита.
Следующим объектом настоящего изобретения является применение по меньшей мере одного предлагаемого в нем карбоксамидного соединения и/или одной предлагаемой в нем соли для получения лекарственного средства, пригодного для профилактики и/или лечения гиперлипидемии, панникулита, отложения жира, злокачественного мастоцитоза, системного мастоцитоза, эмоциональных расстройств, аффективных расстройств, депрессий, состояний страха, нарушений сна, нарушений репродуктивной функции, сексуальных расстройств, нарушений памяти, эпилепсии, различных форм деменции и гормональных расстройств.
Еще одним объектом настоящего изобретения является применение по меньшей мере одного предлагаемого в нем карбоксамидного соединения и/или одной предлагаемой в нем соли для получения лекарственного средства, пригодного для профилактики и/или лечения нарушений мочеиспускания, например недержания мочи, гиперактивности мочевого пузыря, императивных позывов на мочеиспускание, никтурии и энуреза.
Объектом настоящего изобретения является, кроме того, способ получения предлагаемого в изобретении лекарственного средства, отличающийся тем, что по меньшей мере одно предлагаемое в изобретении карбоксамидное соединение и/или по меньшей мере одну предлагаемую в изобретении соль не химическим путем объединяют с одним или несколькими инертными носителями и/или разбавителями.
Другим объектом настоящего изобретения является лекарственное средство, содержащее первое действующее вещество, выбранное из предлагаемых в изобретении карбоксамидных соединений и/или соответствующих солей, а также второе действующее вещество, выбранное из группы, включающей действующие вещества для лечения диабета, действующие вещества для лечения диабетических осложнений, действующие вещества для лечения ожирения, предпочтительно отличные от МСН-антагонистов, действующие вещества для лечения артериальной гипертонии, действующие вещества для лечения гиперлипидемии, включая артериосклероз, действующие вещества для лечения артрита, действующие вещества для лечения состояний страха и действующие вещества для лечения депрессий, и необязательно один или несколько инертных носителей и/или разбавителей.
Подробное описание изобретения
Если не указано иное, все упоминаемые в последующем группы, остатки, заместители и индексы, прежде всего А, В, V, X, Υ, Ζ, К1-К3, К6-К9, К12-К14, К20, К21, К22, К26, К27, Ь1, Ь2, Ь3, п, т и к, имеют одно из указанных для них выше и/или ниже значений.
В одном из предпочтительных вариантов осуществления настоящего изобретения в нем предлагаются соединения формулы I, в которой
К3 обозначает Н, С1-С6алкил,
В обозначает С1-С6алкил, С1-С6алкенил, С1-С6алкинил, С3-С7циклоалкил-С1-С3алкил, С3С7циклоалкенил-С1-С3алкил, С3-С7циклоалкил-С1-С3алкенил или С3-С7циклоалкил-С1-С3алкинил,
Су обозначает одну из следующих карбо- или гетероциклических групп:
насыщенную 3-7-членную карбоциклическую группу, ненасыщенную 5-7-членную карбоциклическую группу, фенильную группу, насыщенную 4-7-членную либо ненасыщенную 5-7-членную гетероциклическую группу с Ν-, О- или 8-атомом в качестве гетероатома, насыщенную либо ненасыщенную 57-членную гетероциклическую группу с двумя или более Ν-атомами либо с одним или двумя Ν-атомами и одним О- или 8-атомом в качестве гетероатомов или ароматическую гетероциклическую 5- или 6членную группу с одним или несколькими идентичными или различными гетероатомами, выбранными из Ν, О и/или 8, при этом указанные выше циклические группы могут быть одно- или многозамещены по одному или нескольким С-атомам остатком К20, а в случае фенильной группы дополнительно могут быть также однозамещены нитрогруппой, и/или одно- или многозамещены по одному или нескольким Νатомам остатком К21,
К22 обозначает фенил, фенил-С1-С3алкоксигруппу, С1-С3алкоксигруппу, С1-С3алкилтиогруппу, карбоксигруппу, С1-С3алкилкарбонил, С1-С3алкоксикарбонил, аминокарбонил, С1-С3алкиламинокарбонил, ди(С1-С3алкил)аминокарбонил, С1-С3алкилсульфонил, С1-С3алкилсульфинил, С1-С3алкилсульфониламиногруппу, аминогруппу, С1-С3алкиламиногруппу, ди(С1-С3алкил)аминогруппу, фенил-С1-С3алкиламиногруппу, ^(С|-СЕ,алкил)фенил-С|-С3алкиламиногруппу. ацетиламиногруппу, пропиониламиногруппу, фенилкарбонил, фенилкарбониламиногруппу, фенилкарбонилметиламиногруппу, гидроксиалкиламинокарбонил, (4-морфолинил)карбонил, (1-пирролидинил)карбонил, (1-пиперидинил)карбонил, (гексагидро-1-азепинил)карбонил, (4-метил-1-пиперазинил)карбонил, метилендиоксигруппу, аминокарбониламиногруппу или алкиламинокарбониламиногруппу,
12 14 20 21 22 при этом в каждой из групп и остатков Ζ, К , К -К , К , К , К один или несколько С-атомов мо
- 10 012834 гут быть одно- или многозамещены фтором и/или один или два С-атома независимо друг от друга могут быть однозамещены хлором или бромом, их таутомеры, их диастереомеры, их энантиомеры, их смеси и их соли.
В первой группе соединений, предлагаемых в предпочтительном варианте осуществления изобретения, группа А и остаток К3 соединены между собой таким образом, что фрагмент
в формуле I представляет собой фрагмент субформулы II
П, где 9 обозначает группу, выбранную из групп субформул Ша-Шд
-ск6к7- Ша,
-ск6=ск7- ШЬ,
-ы=ск.8- Шс,
-Ν=Ν- ша,
-СО-ΝΚ9- Ше,
-ϋΚ8=Ν- пи,
-СО- ш§.
Среди вышеуказанных значений группы 9 предпочтительные выбраны из субформул ШЬ, Шб, Ше, ПИ и Шд, прежде всего Шб, Ше, ПИ и Шд.
Заместители К6, К7, К8 и К9 в предпочтительном варианте независимо друг от друга обозначают Н или С1-С4алкил, прежде всего Н, метил или этил.
Заместители Ь1, Ь2, Ь3 в предпочтительном варианте независимо друг от друга имеют одно из следующих значений: Н, Е, С1, Вг, СН3, СНЕ2, СЕ3, С2Н5, С3Н7, СН(СН3)2, ОСН3, ОСНЕ2, ОСЕ3, ОС2Н5, ОС3Н7 и ОСН(СН3)2.
Предпочтительно, чтобы отличное от Н значение, прежде всего одно из указанных выше в качестве предпочтительных значений, имел только один из заместителей Ь1, Ь2, Ь3. В наиболее предпочтительном варианте все три заместителя Ь1, Ь2, Ь3 обозначают Н.
В предпочтительном варианте остатки К1 и К2 независимо друг от друга обозначают Н, С1-С6алкил, С3-С7циклоалкил, С3-С7циклоалкил-С1-С3алкил, ш-гидрокси-С2-С3алкил, ш-(С1-С3алкокси)-С2-С3алкил, С1-С4алкоксикарбонил-С1-С3алкил, амино-С2-С4алкил, С1-С3алкиламино-С2-С4алкил, ди(С1-С3алкил) амино-С2-С4алкил, фенил или фенил-С1-С3алкил, при этом в указанных выше группах и остатках один или несколько С-атомов могут быть одно- или многозамещены фтором и/или один или два С-атома независимо друг от друга могут быть однозамещены хлором или бромом, а фенильный остаток может быть одно- или многозамещен остатком К12 и/или однозамещен нитрогруппой.
В особо предпочтительном варианте остатки К1 и К2 независимо друг от друга обозначают С1С4алкил, С3-С7циклоалкил, С3-С7циклоалкил-С1-С3алкил, ш-гидрокси-С2-С3алкил, ш-(С1-С3алкокси)-С2С3алкил или С1-С4алкоксикарбонил-С1-С3алкил, при этом один из остатков К1 и К2 может также обозначать Н.
В другом предпочтительном варианте К1 и К2 образуют С2-С8алкиленовый мостик таким образом, что К'К^-образует группу, выбранную из азетидина, пирролидина, пиперидина, азепана, 2,5-дигидро1Н-пиррола, 1,2,3,6-тетрагидропиридина, 2,3,4,7-тетрагидро-1Н-азепинила, 2,3,6,7-тетрагидро-1Н-азепина, пиперазина, где свободная иминовая функция может быть замещена остатком К13, морфолина и тиоморфолина, при этом согласно общему определению остатков К1 и К2 один или несколько Н-атомов могут быть заменены на К14 и/или указанный алкиленовый мостик может быть замещен указанным согласно общему определению остатков К1 и К2 образом одной либо двумя идентичными или различными карбо- или гетероциклическими группами Су.
В особо предпочтительном варианте фрагмент
К2 представляет собой группу одной из следующих субформул:
- 11 012834
- 12 012834
где один или несколько Н-атомов образованного группой КЗК^-гетероцикла могут быть заменены на К14 и соединенное с образованным группой КЗК^-гетероциклом кольцо может быть одно- или многозамещено по одному или нескольким С-атомам остатком К20, а в случае фенильного кольца дополнительно может быть также однозамещено нитрогруппой.
Наиболее предпочтительны описанные выше группы Κ1Κ2Ν-, в которых К1 и К2 вместе с Ν-атомом группы Κ1Κ2Ν- образуют пирролидиновое, пиперидиновое или 2,5-дигидро-1Н-пиррольное кольцо, которое может быть замещено указанным выше образом.
К предпочтительным значениям группы К14 относятся С1-С4алкил, гидроксигруппа, С1-С4алкоксигруппа, С1-С4алкокси-С1-С3алкил, гидрокси-С1-С3 алкил, С1-С4алкилкарбонил, С1-С4алкоксикарбонил, С1С4алкоксикарбонил-С1-С3 алкил, С1-С4алкоксикарбониламиногруппа, С1-С4алкоксикарбониламино-С1С3 алкил, аминогруппа, (С1-С4алкил)аминогруппа, ди(С1-С4алкил)аминогруппа.
Предпочтительная среди указанных выше, замещенная группой Су пиперидиновая группа имеет структуру
где Су предпочтительно обозначает фенил, который может быть замещен указанным выше образом. Предпочтительно X обозначает неразветвленный мостик, выбранный из метилена, 1,2-этилена, 1,3пропилена, при этом алкиленовый мостик может быть указанным выше образом соединен с К1.
Наиболее предпочтительно X обозначает алкиленовый мостик, выбранный из метилена, 1,2этилена, где один или два С-атома независимо друг от друга могут быть замещены гидроксигруппой, ωгидрокси-С1-С3алкилом, ω-(С 1-С3алкокси)-С1-С3алкилом и/или С1-С3алкоксигруппой и/или каждый из них может быть замещен одной или двумя идентичными или различными С1-С4алкильными группами, при этом в каждом случае один или несколько С-атомов могут быть одно- или многозамещены фтором и/или в каждом случае один или два С-атома независимо друг от друга могут быть однозамещены хлором или бромом.
Если в группе X один или два С-атома замещены гидрокси- и/или С1-С3 алкоксигруппой, то замещенный С-атом предпочтительно не находится в положении, непосредственно смежном с аминогруппой, прежде всего группой -№^К2 или -№К4-.
В предпочтительном варианте значение Ζ выбрано из группы, включающей -СН2-, -СН2-СН2-, -СН2СН(СН3)-, -СН2-С(СН3)2-, -СН(СН3)-СН2-, -С(СН3)2-СН2-, прежде всего -СН2-СН2- и -СН(СН3)-СН2-.
Остаток К3 в предпочтительном варианте выбран из группы, включающей метил, этил, н-пропил, изопропил. В наиболее предпочтительном варианте остаток К3 обозначает Н, метил или этил, прежде всего Н или метил.
Предпочтительными значениями группы К20 являются галоген, гидроксигруппа, цианогруппа, С1С4алкил, С3-С7циклоалкил и гидрокси-С1-С3алкил. Наиболее предпочтительно К20 обозначает Е, С1, Вг, I, ОН, цианогруппу, метил, дифторметил, трифторметил, этил, н-пропил, изопропил, метоксигруппу, дифторметоксигруппу, трифторметоксигруппу, этоксигруппу, н-пропоксигруппу или изопропоксигруппу.
- 13 012834
Группа Υ предпочтительно выбрана из группы двухвалентных циклических групп, к которым относятся фенилен и пиридинилен, при этом указанные выше циклические группы могут быть соединены по одному или нескольким С-атомам остатком К20, а в случае фенильной группы дополнительно могут быть также однозамещены нитрогруппой.
Предпочтительные значения группы А выбраны из группы двухвалентных циклических групп, к которым относятся 1,4-фенилен, 1,4-циклогексилен, 1,4-циклогексенилен, 1,4-пиперидинилен, 1,2,3,6тетрагидропиридин-1,4-илен, 2,5-пиридинилен и 1,4-пиперазинилен, где указанные выше циклические группы могут быть одно- или многозамещены по одному или нескольким С-атомам остатком К20, а в случае фенильного кольца дополнительно могут быть также однозамещены нитрогруппой, и/или могут быть одно- или многозамещены по одному или нескольким Ν-атомам остатком К21.
К указанным выше в качестве значений для Υ и/или А двухвалентным циклическим группам в каждом случае относятся и их зеркально-симметричные формы, а именно формы, в которых связи с соседними группами, т.е. в случае группы Υ ее связи с X и Ζ, а также в случае группы А ее связи с СО и ^, меняются местами. Так, например, под 1,4-циклогексениленом подразумевается и группа и группа
Под указанными выше в качестве значений для Υ и А двухвалентными циклическими группами подразумеваются также все их возможные изомеры. Ниже указанные в предыдущем описании как предпочтительные значения рассмотрены более подробно.
В предпочтительном варианте группы А и/или В являются незамещенными или одно- либо двузамещены остатком К20, наиболее предпочтительно являются незамещенными или однозамещены остатком К20.
В предпочтительном варианте значение группы В согласно первому варианту осуществления изобретения выбрано из группы, включающей С1-С6алкил, С7-С6алкенил, С1-С6алкинил, С3-С7циклоалкилС1-С3алкил, С3-С7циклоалкенил-С1-С3алкил, С3-С7циклоалкил-С7-С3алкенил и С3-С7циклоалкил-С7С3алкинил, при этом один или несколько С-атомов могут быть одно- или многозамещены галогеном и/или однозамещены гидрокси- или цианогруппой и/или циклические группы могут быть одно- или многозамещены остатком К20, обозначает простую связь, иминогруппу, №(С7-С3алкил)иминогруппу, к обозначает 1, а К20 имеет одно из указанных выше значений.
При указанных выше предпочтительных значениях группы В индекс к предпочтительно обозначает 1, а предпочтительно обозначает простую связь, иминогруппу, прежде всего простую связь.
При этом в наиболее предпочтительном варианте группа В обозначает С3-С6алкинил, прежде всего С3-С6алк-1-инил, и/или группа обозначает простую связь, а к равняется 1.
В другом предпочтительном варианте значение группы В согласно второму варианту осуществления изобретения выбрано среди циклических групп, к которым относятся циклопропил, циклобутил, циклопентил, циклопентенил, циклогексил, циклогексанонил, циклогексенил, фенил, циклогептил, цик логептенил, азиридинил, азетидинил, пирролидинил, пирролинил, пирролил, пиперидинил, тетрагидропиридинил, дигидропиридинил, пиридинил, азепанил, пиперазинил, 1Н-пиразолил, имидазолил, триазолил, тетразолил, морфолинил, тиоморфолинил, индолил, изоиндолил, хинолинил, бензоимидазолил, изохинолинил, фуранил и тиенил, при этом связь с группой или при определенных условиях непосредственно с группой А осуществляется через С-атом карбоциклического фрагмента или необязательно сконденсированного фенильного или пиридинового кольца или через Ν- или С-атом гетероциклического фрагмента, или В совместно с присоединенной двойной связью группой выбраны из группы, включающей циклопентилиденметил, циклогексилиденметил и циклогексанон-4-илиденметил, при этом указанные выше циклические группы могут быть одно- или многозамещены по одному или нескольким Сатомам остатком К20, а в случае фенильной группы дополнительно могут быть также однозамещены нитрогруппой, и/или могут быть одно- или многозамещены по одному или нескольким Ν-атомам остатком К21.
В особо предпочтительном варианте группа В обозначает фенил, который одно-, дву- или трехзамещен, предпочтительно одно- или двузамещен, остатком К20.
Под указанными выше значениями группы В подразумеваются также все возможные изомеры каждой из групп. Так, в частности, при этом имеются в виду прежде всего следующие изомеры: циклопентен-1-, -3- и -4-ил, циклогексанон-4-ил, циклогексен-1-, -3- и -4-ил, циклогептен-1-, -3-, -4- и -5-ил, азиридин-1-ил, азетидин-1-ил, пирролидин-1-ил, пирролин-1-ил, пиррол-1-ил, пиперидин-1- и -4-ил, пиридин-2-, -3- и -4-ил, азепан-1-ил, пиперазин-1-ил, 4-метилпиперазин-1-ил, морфолин-4-ил, тиоморфолин4-ил, хинолин-2-, -3-, -4-, -5-, -6-, -7- и -8-ил, изохинолин-1-, -3-, -4-, -5-, -6-, -7- и -8-ил, а также 1Нбензоимидазол-1-, -2-, -4-, -5-, -6- и -7-ил.
Под значением пиразол подразумеваются изомеры 1Н-, 3Н- и 4Н-пиразол. Под пиразолилом
- 14 012834 предпочтительно подразумевается 1Н-пиразол-1-ил.
Под значением имидазол подразумеваются изомеры 1Н-, 2Н- и 4Н-имидазол. Под имидазолилом предпочтительно подразумевается 1Н-имидазол-1-ил.
Под значением тетрагидропиридин подразумеваются изомеры 1,2,3,4-, 1,2,3,6- и 2,3,4,5тетрагидропиридин. Под тетрагидропиридинилом предпочтительно подразумеваются 1,2,3,4- и 1,2,3,6тетрагидропиридин-1-ил.
Под значением дигидропиридин подразумеваются изомеры 1,2-, 1,4-, 2,3-, 2,5- и 4,5дигидропиридин. Под дигидропиридинилом предпочтительно подразумеваются 1,2- и 1,4дигидропиридин-1-ил.
Под значением триазол подразумеваются изомеры 1Н-, 3Н- и 4Н-[1,2,4]триазол, а также 1Н-, 2Ни 4Н-[1,2,3]триазол. С учетом этого под триазолилом подразумеваются 1Н-[1,2,4]триазол-1-, -3- и -5-ил, 3Н-[1,2,4]триазол-3- и -5-ил, 4Н-[1,2,4]триазол-3-, -4- и -5-ил, 1Н-[1,2,3]триазол-1-, -4- и -5-ил, 2Н[1,2,3]триазол-2-, -4- и -5-ил, а также 4Н-[1,2,3]триазол-4- и -5-ил.
Под термином тетразол подразумеваются изомеры 1Н-, 2Н- и 5Н-тетразол. С учетом этого под тетразолилом подразумеваются 1Н-тетразол-1- и -5-ил, 2Н-тетразол-2- и -5-ил, а также 5Н-тетразол-5-ил.
Под значением индол подразумеваются изомеры 1Н- и 3Н-индол. Под индолилом предпочтительно подразумевается 1Н-индол-1-ил.
Под значением изоиндол подразумеваются изомеры 1Н- и 2Н-изоиндол. Под изоиндолилом предпочтительно подразумевается 2Н-изоиндол-2-ил.
В общем случае связь с одной из вышеуказанных гетероциклических групп, прежде всего с пиразолильной, имидазолильной, тетрагидропиридинильной, дигидропиридинильной, триазолильной, тетразолильной, индолильной или изоиндолильной группой, может осуществляться через С-атом или при определенных условиях через Ν-атом иминовой функции.
Группа В предпочтительно является незамещенной или одно-, дву- либо трехзамещена остатком В20. В наиболее предпочтительном варианте группа В одно- или двузамещена остатком В20. В том случае, когда В представляет собой замещенное шестичленное кольцо, заместитель предпочтительно находится в пара-положении относительно связи с группой ·
Индекс к принимает значение 0. В предпочтительном варианте, в котором к равняется 1, мостик имеет указанные выше значения, предпочтительно обозначает простую связь или -СН=. Предпочтительные значения группы субформулы -Л-^-Б выбраны среди представленных ниже структур, в которых V обозначает С- или Ν-атом, предпочтительно С-атом, при этом представленные ниже циклические группы могут быть одно- или многозамещены по одному или нескольким С-атомам остатком В20, а в случае фенильных или фениленовых групп дополнительно могут быть также однозамещены нитрогруппой:
- 15 012834
Особенно предпочтительны те соединения формулы I, в которых к равняется 1, а А обозначает простую связь.
Среди предлагаемых в изобретении соединений предпочтительны те из них, в которых одна или несколько групп, один или несколько остатков, один или несколько заместителей и/или один или несколько индексов имеют одно из указанных выше как предпочтительные значений.
Предпочтительные значения заместителя К20 выбраны из группы, включающей фтор, хлор, бром, С1-С4алкил и С1-С3алкоксигруппу.
Согласно изобретению предпочтительны прежде всего те предлагаемые в нем соединения, в которых Υ и А независимо друг от друга выбраны из группы двухвалентных циклических групп, к которым относятся 1,4-фенилен, 1,4-циклогексилен, 1,4-циклогексенилен, 1,4-пиперидинилен, 1,2,3,6-тетрагидропиридин-1,4-илен, 2,5-пиридинилен и 1,4-пиперазинилен, при этом А может быть также соединен с К3 согласно п.2 формулы изобретения, а указанные выше циклические группы могут быть одно- или многозамещены по одному или нескольким С-атомам остатком К20, а в случае фенильной группы дополнительно могут быть также однозамещены нитрогруппой, и/или могут быть одно- или многозамещены по одному или нескольким Ν-атомам остатком К21, В обозначает фенил или циклогексил, при этом указанные группы могут быть одно- или многозамещены остатком К20 и/или фенильное кольцо дополнительно может быть однозамещено нитрогруппой, где К20 имеет указанные в п.1 формулы изобретения значения, к обозначает 1, А обозначает простую связь, Ζ обозначает -СН2-СН2-, -СН2-СН(СН3)-, -СН2-С(СН3)2-, -СН(СН3)-СН2-, -С(СН3)2-СН2-.
Группу особенно предпочтительных предлагаемых в изобретении соединений образуют соединения следующих формул к1-к14:
- 17 012834
где и, V независимо друг от друга обозначают С или Ν,
К23, К24 независимо друг от друга обозначают Н, Р, метил, трифторметил, этил, изопропил или нпропил, при этом в соединениях формул Ы-Г6 К24 может быть соединен с К3 таким образом, что фрагмент субформулы
представляет собой одну из групп, выбранную из 1,3-пирролидинилена и 1,3-пиперидинилена,
К25,К26,К27 независимо друг от друга имеют одно из указанных для К20 значений или в случае фенильной группы могут также обозначать нитрогруппу, при этом многократно присутствующие остатки
- 18 012834
К25, К26, К27 могут иметь идентичные или различные значения, ΐ обозначает 0, 1, 2, 3 или 4 и т, п независимо друг от друга обозначают 0, 1 или 2.
Особо предпочтительны соединения приведенных выше формул 1.1, 1.2, 1.8, 1.10 и 1.12. Структуру таких особо предпочтительных соединений можно представить, в частности, следующими формулами:
- 19 012834 где остатки и заместители имеют указанные выше и в последующем описании значения. Согласно изобретению предпочтительны далее соединения следующей субформулы
в которой В выбран из группы, включающей С1-С6алкил, С1-С6алкенил, С1-С6алкинил, С3-С7циклоалкил-С1-С3алкил, С3-С7циклоалкенил-С1-С3алкил, С3-С7циклоалкил-С1-С3алкенил и С3-С7циклоалкилС1-С3алкинил, где один или несколько С-атомов могут быть одно- или многозамещены галогеном и/или однозамещены гидрокси- или цианогруппой и/или циклические группы могут быть одно- или многозамещены остатком К20, обозначает простую связь, иминогруппу, №(С1-С3алкил)иминогруппу и к обозначает 1.
Согласно этому варианту осуществления изобретения предпочтительны далее те соединения, в которых группа В обозначает С1-С6алкил, С1-С6алкинил, С3-С7циклоалкил-С1-С3алкил или С3-С7циклоалкил-С1-С3алкинил, где один или несколько С-атомов могут быть одно- или многозамещены галогеном и/или однозамещены гидрокси- или цианогруппой и/или циклические группы могут быть одно- или многозамещены остатком К20, и/или обозначает простую связь, или №(СгС3алкил)иминогруппу и к равняется 1.
Среди представленных выше как предпочтительные предлагаемых в изобретении соединений, прежде всего субформул Х.1-Х.15, особенно предпочтительны те из них, в которых остатки К1, К2, К3, Ь1, Ь2, Ь3 и/или группа X имеют одно из указанных для них выше в качестве предпочтительных значений.
Особо предпочтительны те из предлагаемых в изобретении соединений, в которых X представляет собой -СН2-, -СН(СНэ)- или -С(СНэ)2-.
К особенно предпочтительным относятся далее те соединения субформул Х.1-Х.15, в которых
а) группа и представляет собой Ν-атом, а группа V представляет собой С-атом, или
б) группа и представляет собой С-атом, а группа V представляет собой Ν-атом, или
в) каждая из групп и И V представляет собой С-атом.
В особенно предпочтительных предлагаемых в изобретении соединениях заместители К25, К26, К27 независимо друг от друга обозначают Р, С1, Вг, I, ОН, цианогруппу, метил, дифторметил, трифторметил, этил, -пропил, изопропил, метоксигруппу, дифторметоксигруппу, трифторметоксигруппу, этоксигруппу, н-пропоксигруппу или изопропоксигруппу, а в случае замещения фенильной группы могут также обозначать нитрогруппу, при этом многократно присутствующие остатки К25, К26, К27 могут иметь идентичные или различные значения, ) обозначает 0, 1 или 2, а т и η независимо друг от друга обозначают 0 или 1.
Предпочтительными значениями остатков К6, К7, К8 и/или К9 в представленных выше как предпочтительные предлагаемых в изобретении соединениях независимо друг от друга являются Н, метил, трифторметил, этил, изопропил или н-пропил, а К6 и К7 могут также обозначать Р.
Наиболее предпочтительные индивидуальные соединения выбраны из группы, включающей (1) 7-(4-хлорфенил)-3-[2-(4-пирролидин-1-илметилфенил)этил]-3Н-хиназолин-4-он, (2) 3-[2-(4-пирролидин-1-илметилфенил)этил]-7-п-толил-3Н-хиназолин-4-он, (3) 3-[2-(4-пирролидин-1-илметилфенил)этил]-7-(4-трифторметилфенил)-3Н-хиназолин-4-он, (4) 7-(4-метоксифенил)-3-[2-(4-пирролидин-1-илметилфенил)этил]-3Н-хиназолин-4-он, (5) 7-(3,4-дихлорфенил)-3- [2-(4-пирролидин-1-илметилфенил)этил]-3Н-хиназолин-4-он, (6) 7-(4-фторфенил)-3-[2-(4-пирролидин-1 -илметилфенил)этил]-3Н-хиназолин-4-он, (7) 7-(4-этилфенил)-3-[2-(4-пирролидин-1 -илметилфенил)этил]-3Н-хиназолин-4-он, (8) 2-метил-3-[2-(4-пирролидин-1-илметилфенил)этил]-7-(4-трифторметилфенил)-3Н-хиназолин-4он, (9) 2-метил-3 -[2-(4-пирролидин-1-илметилфенил)этил]-7-п-толил-3Н-хиназолин-4-он, (10) 7-(4-хлорфенил)-2-метил-3-[2-(4-пирролидин-1-илметилфенил)этил]-3Н-хиназолин-4-он, (11) 7-(4-хлорфенил)-3-[2-(4-пирролидин-1-илметилфенил)этил]-1Н-хиназолин-2,4-дион, (12) 7-(4-хлорфенил)-3- {2-[4-((8)-2-метоксиметилпирролидин-1 -илметил)фенил]этил }-3Нхиназолин-4-он, (13) 7-(4-хлорфенил)-3-[2-(4-диметиламинометилфенил)этил]-3Н-хиназолин-4-он, (14) 7-(4-хлорфенил)-3-[2-(4-пиперидин-1-илметилфенил)этил]-3Н-хиназолин-4-он, (15) 7-(4-хлорфенил)-3-[2-(4-морфолин-4-илметилфенил)этил]-3Н-хиназолин-4-он, (16) 7-(4-хлорфенил)-3-[2-(4-пирролидин-1-илметилфенил)этил]-3Н-бензо[4][1,2,3]триазин-4-он, (17) 5-(4-фторфенил)-2-[2-(4-пирролидин-1 -илметилфенил)этил]изоиндол-1,3 -дион, (18) [2-(4-пирролидин-1-илметилфенил)этил]амид 4'-хлорбифенил-4-карбоновой кислоты, (19) [2-(4-диэтиламинометилфенил)этил]амид 4'-хлорбифенил-4-карбоновой кислоты,
- 20 012834 (20) [2-(4-пиперидин-1-илметилфенил)этил]амид 4'-хлорбифенил-4-карбоновой кислоты, (21) [2-(4-диэтиламинометилфенил)этил]амид 4'-метоксибифенил-4-карбоновой кислоты, (22) [2-(4-диэтиламинометилфенил)этил]метиламид 4'-хлорбифенил-4-карбоновой кислоты, (23) [2-(4-пирролидин-1-илметилфенил)этил]амид 4-(4-хлорфенил)циклогексанкарбоновой кислоты, (24) [2-(4-пирролидин-1-илметилфенил)этил]амид 4-метилфенилпиперидин-1-карбоновой кислоты, (25) [2-(4-пирролидин-1 -илметилфенил)этил]амид 4-(4-хлорфенил)-3,6-дигидро-2Н-пиридин-1карбоновой кислоты, (26) [2-(4-пирролидин-1-илметилфенил)этил]амид 4-(4-хлорфенил)пиперидин-1-карбоновой кислоты, (27) [2-(4-пирролидин-1-илметилфенил)пропил]амид 4'-хлорбифенил-4-карбоновой кислоты, (28) (4-пирролидин-1-илметилбензилокси)амид 4'-хлорбифенил-4-карбоновой кислоты, (29) 4-циклогексил-И-[2-(4-пирролидин-1-илметилфенил)этил]бензамид, (30) [2-(3-метокси-4-пирролидин-1-илметилфенил)этил]амид 4'-хлорбифенил-4-карбоновой кислоты, (31) 7-(4-хлорфенил)-3-{2-[6-(4-метилпиперазин-1-ил)пиридин-3-ил]этил} 3Н-хиназолин-4-он, (32) {2-[6-(4-метилпиперазин-1-ил)пиридин-3-ил]этил}амид 4'-хлорбифенил-4-карбоновой кислоты, (33) 7-(3 -метоксифенил)-3-[2-(4-пирролидин-1-илметилфенил)этил]-3Н-хиназолин-4-он, (34) 4-(4-оксоциклогексил)-И-[2-(4-пирролидин-1-илметилфенил)этил]бензамид, (35) [2-(4-пирролидин-1-илметилфенил)этил]амид 4-циклогексил-1-циклогексилкарбоновой кислоты, (36) [2-(4-пирролидин-1-илметилфенил)этил]амид 4-бензилпиперидин-1-карбоновой кислоты, (37) [2-(4-пирролидин-1-илметилфенил)этил]амид 4-циклогексилпиперидин-1-карбоновой кислоты, (38) [2-(4-пирролидин-1-илметилфенил)этил]амид 4-(4-хлорфенил)пиперазин-1-карбоновой кислоты, (39) [2-(4-пирролидин-1-илметилфенил)этил]амид 4-(4-фторфенил)пиперидин-1-карбоновой кислоты, (40) [2-(4-пирролидин-1-илметилфенил)этил]амид 4-(4-метоксифенил)пиперазин-1-карбоновой кислоты, (41) [2-(4-пирролидин-1 -илметилфенил)этил]амид 4-фенилпиперидин-1-карбоновой кислоты, (42) (4'-хлорбифенил-4-ил)-[3-(4-пирролидин-1-илметилфенил)пиперидин-1-ил]метанон, (43) [2-метил-2-(4-пирролидин-1-илметилфенил)пропил]амид 4'-хлорбифенил-4-карбоновой кислоты, (44) [2-(4-пирролидин-1-илметилциклогексил)этил]амид 4'-хлорбифенил-4-карбоновой кислоты, (45) 4 -бензил-Ν -[2-(4 -пирролидин-1-илметилфенил)этил] бензамид, (46) 4-(4-оксоциклогексилиденметил)-Ы-[2-(4-пирролидин-1-илметилфенил)этил]бензамид, (47) [2-(2-фтор-4-пирролидин-1-илметилфенил)этил]амид 4'-хлорбифенил-4-карбоновой кислоты, (48) 5-(4-хлорфенил)-2-[2-(4-пирролидин-1 -илметилфенил)этил] -2,3-дигидроизоиндол-1-он, (49) 4-пиперидин-1-ил-Ы-[2-(4-пирролидин-1-илметилфенил)этил]бензамид, (50) 7-(4-хлорфенил)-3-{2-[4-(4-гидрокси-4-фенилпиперидин-1-илметил)фенил]этил}-3Н-бензо[б] [1,2,3]триазин-4-он, (51) 7-(4-хлорфенил)-3-{2-[4-(3-азаспиро[5.5]ундец-3-илметил)фенил]этил}-3Н-хиназолин-4-он, (52) 7-(4-хлорфенил)-3-{2-[4-(3-азаспиро[5.5]ундец-3-илметил)фенил]этил}-3Нбензо [б][1,2,3]триазин-4-он, (53) 7-(4-хлорфенил)-3-{2-[4-(4-гидрокси-4-фенилпиперидин-1-илметил)фенил]этил}-3Нхиназолин-4-он, (54) 7-(4-хлорфенил)-3-(2-{4-[4-(пиридин-2-илокси)пиперидин-1-илметил]фенил}этил)-3Нхиназолин-4-он, (55) 6-(4-хлорфенил)-2-[2-(4-пирролидин-1-илметилфенил)этил]-2Н-изохинолин-1-он, (56) [2-(3-бром-4-пирролидин-1-илметилфенил)этил]амид 4'-хлорбифенил-4-карбоновой кислоты, (57) [2-(3-метил-4-пирролидин-1-илметилфенил)этил]амид 4'-хлорбифенил-4-карбоновой кислоты, (58) {2-[4-(1-этилпиперидин-2-ил)фенил]этил}амид 4'-хлорбифенил-4-карбоновой кислоты, (59) {2-[4-(4-ацетилпиперазин-1-илметил)фенил]этил}амид 4'-хлорбифенил-4-карбоновой кислоты, (60) {2-[4-(2-азабицикло[2.2.1]гепт-5-ен-2-илметил)фенил]этил}амид 4'-хлорбифенил-4-карбоновой кислоты, (61) {2-[4-(1,3-дигидроизоиндол-2-илметил)фенил]этил}амид 4'-хлорбифенил-4-карбоновой кислоты, (62) (2-{4-[(диизопропиламино)метил]фенил}этил)амид 4'-хлорбифенил-4-карбоновой кислоты, (63) {2-[3-бром-4-(2,5-дигидропиррол-1-илметил)фенил]этил}амид 4'-хлорбифенил-4-карбоновой кислоты, (64) {2-[4-(2-диметиламинометилпирролидин-1-илметил)фенил]этил}амид 4'-хлорбифенил-4- карбоновой кислоты,
- 21 012834 (65) {2-[4-(3-диметиламинопирролидин-1-илметил)фенил]этил}амид 4'-хлорбифенил-4-карбоновой кислоты, (66) [2-(2-бром-4-пирролидин-1 -илметилфенил)этил]амид 4'-хлорбифенил-4-карбоновой кислоты, (67) 4-пент-1 -инил-Ы-[2-(4-пирролидин-1 -илметилфенил)этил] бензамид, (68) [2-(6-пирролидин-1-илметилпиридин-3-ил)этил]амид 4'-хлорбифенил-4-карбоновой кислоты, (69) [2-(1-пирролидин-1-илиндан-5-ил)этил]амид 4'-хлорбифенил-4-карбоновой кислоты, (70) [2-(2-нитро-4-пирролидин-1-илметилфенил)этил]амид 4'-хлорбифенил-4-карбоновой кислоты, (71) [2-(4-пирролидин-1-илметилфенил)этил]амид 2',4'-дихлорбифенил-4-карбоновой кислоты, (72) {2-[4-(3-аминопирролидин-1-илметил)фенил]этил}амид 4'-хлорбифенил-4-карбоновой кислоты, (73) {2-[4-(2-аминометилпирролидин-1-илметил)фенил]этил}амид 4'-хлорбифенил-4-карбоновой кислоты, (74) {2-[4-(2-метил-2,6-диазаспиро [3.4]окт-6-илметил)фенил]этил}амид 4'-хлорбифенил-4- карбоновой кислоты, (75) [2-(5-пирролидин-1-илметилпиридин-2-ил)этил]амид 4'-хлорбифенил-4-карбоновой кислоты, (76) [2-(3-этил-4-пирролидин-1-илметилфенил)этил]амид 4'-хлорбифенил-4-карбоновой кислоты, (77) {2-[4-(2,5-дигидропиррол-1-илметил)фенил]этил}амид 4'-бромбифенил-4-карбоновой кислоты, (78) 4-(5-хлортиофен-2-ил)-Ы-[2-(4-пирролидин-1-илметилфенил)этил]бензамид, (79) [2-(2-метил-4-пирролидин-1-илметилфенил)этил]амид 4'-хлорбифенил-4-карбоновой кислоты, (80) {2-[3-бром-4-(2,5-дигидропиррол-1-илметил)фенил]этил}амид 4'-бром-3-фторбифенил-4- карбоновой кислоты, (81) [2-(4-пирролидин-1-илметилфенил)этил]амид 4'-хлор-2-фторбифенил-4-карбоновой кислоты, (82) [2-(4-пирролидин-1-илметилфенил)этил]амид 4'-этилбифенил-4-карбоновой кислоты, (83) трет-бутиловый эфир [1-(4-{2-[(4'-хлорбифенил-4-карбонил)амино]этил}бензил)пирролидин-2илметил]карбаминовой кислоты, (84) {2-[4-(2-метилпиперидин-1-илметил)фенил]этил}амид 4'-хлорбифенил-4-карбоновой кислоты, (85) {2-[4-(2-метилпирролидин-1-илметил)фенил]этил}амид 4'-хлорбифенил-4-карбоновой кислоты, (86) (2-{4-[(циклопропилметиламино)метил]фенил}этил)амид 4'-хлорбифенил-4-карбоновой кислоты, (87) {2-[4-(3,4-дигидро-1Н-изохинолин-2-илметил)фенил]этил}амид 4'-хлорбифенил-4-карбоновой кислоты, (88) [2-(4-{ [(2-гидроксиэтил)метиламино]метил}фенил)этил]амид 4'-хлорбифенил-4-карбоновой кислоты, (89) трет-бутиловый эфир [1-(4-{2-[(4'-хлорбифенил-4-карбонил)амино]этил}бензил)пирролидин-3ил] карбаминовой кислоты, (90) {2-[4-(2,6-диметилпиперидин-1-илметил)фенил]этил}амид 4'-хлорбифенил-4-карбоновой кислоты, (91) [2-(4-азетидин-1-илметилфенил)этил]амид 4'-хлорбифенил-4-карбоновой кислоты, (92) [2-(4-пирролидин-1-илметилфенил)этил]амид 3,4'-дихлорбифенил-4-карбоновой кислоты, (93) [2-(4-пирролидин-1-илметилфенил)этил]амид 4'-фторбифенил-4-карбоновой кислоты, (94) [2-(4-пирролидин-1-илметилфенил)этил]амид 4'-хлор-3-фторбифенил-4-карбоновой кислоты, (95) [2-(4-пирролидин-1-илметилфенил)этил]амид 2'-фтор-4'-хлорбифенил-4-карбоновой кислоты, (96) [2-(4-пирролидин-1-илметилфенил)этил]амид 5-(4-хлорфенил)пиридин-2-карбоновой кислоты, (97) {2-[4-(2,5-дигидропиррол-1-илметил)фенил]этил}амид 4'-хлорбифенил-4-карбоновой кислоты, (98) [2-(4-пирролидин-1-илметилфенил)этил]амид 4'-бромбифенил-4-карбоновой кислоты и (99) {2-[4-(1-пирролидин-1-илэтил)фенил]этил}амид 4'-хлорбифенил-4-карбоновой кислоты.
Среди указанных выше индивидуальных соединений особенно предпочтительны соединения (1), (2), (3), (4), (5), (6), (7), (8), (9), (10), (11), (12), (13), (14), (15), (16), (17), (18), (19), (20), (21), (22), (23), (24), (25), (26), (27), (28), (29), (30), (47), а также (50)-(99).
В последующей части описания приведено более подробное толкование терминов и понятий, которые используются выше и ниже для описания предлагаемых в изобретении соединений.
Термином галоген обозначается атом, выбранный из группы, включающей атомы Р, С1, Вг и I.
Термином С1-Спалкил, где η имеет значение от 3 до 8, обозначается насыщенная углеводородная группа с разветвленной или неразветвленной цепью, содержащая от 1 до η С-атомов. В качестве примера таких групп можно назвать метил, этил, н-пропил, изопропил, бутил, изобутил, втор-бутил, трет-бутил, н-пентил, изопентил, неопентил, трет-пентил, н-гексил, изогексил и другие.
Термином С1-Спалкилен, где η может иметь значение от 1 до 8, обозначается насыщенный углеводородный мостик с разветвленной или неразветвленной цепью, содержащий от 1 до η С-атомов. В качестве примера таких групп можно назвать метилен (-СН2-), этилен (-СН2-СН2-), 1-метилэтилен (-СН(СН3)-СН2-), 1,1-диметилэтилен (-С(СН3)2-СН2-), н-проп-1,3-илен (-СН2-СН2-СН2-), 1-метилпроп-1,3илен (-СН(СН3)-СН2-СН2-), 2-метилпроп-1,3-илен (-СН2-СН(СН3)-СН2-) и другие, а также их соответствующие зеркально-симметричные формы.
- 22 012834
Термином С2-Сп алкенил, где η имеет значение от 3 до 6, обозначается углеводородная группа с разветвленной или неразветвленной цепью, содержащая от 2 до η С-атомов и имеющая по меньшей мере одну двойную углерод-углеродную связь (С=С). В качестве примера таких групп можно назвать винил, 1-пропенил, 2-пропенил, изопропенил, 1,3-бутадиенил, 1-бутенил, 2-бутенил, 3-бутенил, 2-метил-1пропенил, 1-пентенил, 2-пентенил, 3-пентенил, 4-пентенил, 3-метил-2-бутенил, 1-гексенил, 2-гексенил, 3-гексенил, 2,4-гексадиенил, 5-гексенил и другие.
Термином С1-Сп алкоксигруппа обозначается -О-С1-Сп алкильная группа, где С1-Сп алкил соответствует приведенному выше определению. В качестве примера таких групп можно назвать метоксигруппу, этоксигруппу, н-пропоксигруппу, изопропоксигруппу, н-бутоксигруппу, изобутоксигруппу, вторбутоксигруппу, трет-бутоксигруппу, н-пентоксигруппу, изопентоксигруппу, неопентоксигруппу, третпентоксигруппу, н-гексоксигруппу, изогексоксигруппу и другие.
Термином С1-Сп алкилтиогруппа обозначается -8-С1-Сп алкильная группа, где С1-Сп алкил соответствует приведенному выше определению. В качестве примера таких групп можно назвать метилтиогруппу, этилтиогруппу, н-пропилтиогруппу, изопропилтиогруппу, н-бутилтиогруппу, изобутилтиогруппу, втор-бутилтиогруппу, трет-бутилтиогруппу, н-пентилтиогруппу, изопентилтиогруппу, неопентилтиогруппу, трет-пентилтиогруппу, н-гексилтиогруппу, изогексилтиогруппу и другие.
Термином С1-Сп алкилкарбонил обозначается -СО=О)-С1-Сп алкильная группа, где С1-Сп алкил соответствует приведенному выше определению. В качестве примера таких групп можно назвать метилкарбонил, этилкарбонил, н-пропилкарбонил, изопропилкарбонил, н-бутилкарбонил, изобутилкарбонил, втор-бутилкарбонил, трет-бутилкарбонил, н-пентилкарбонил, изопентилкарбонил, неопентилкарбонил, трет-пентилкарбонил, н-гексилкарбонил, изогексилкарбонил и другие.
Термином С3-Сп циклоалкил обозначается насыщенная моно-, би-, три- или спирокарбоциклическая группа, содержащая от 3 до п С-атомов. В качестве примера таких групп можно назвать циклопропил, циклобутил, циклопентил, циклогексил, циклогептил, циклооктил, циклононил, циклододецил, бицикло[3.2.1]октил, спиро[4.5]децил, норпинил, норборнил, норкарил, адамантил и другие.
Термином С3-Сп циклоалкилкарбонил обозначается -С(=О)-С3-Сп циклоалкильная группа, где С3Сп циклоалкил соответствует приведенному выше определению.
Термином арил обозначается карбоциклическая ароматическая кольцевая система, такая, например, как фенил, бифенил, нафтил, антраценил, фенантренил, флуоренил, инденил, пенталенил, азуленил, бифениленил и другие.
Используемым в настоящем описании термином гетероарил обозначается гетероциклическая ароматическая кольцевая система, которая наряду по меньшей мере с одним С-атомом содержит один или несколько гетероатомов, выбранных из Ν, О и/или 8. Примерами таких групп являются фуранил, тиофенил (тиенил), пирролил, оксазолил, тиазолил, имидазолил, изоксазолил, изотиазолил, 1,2,3триазолил, 1,3,5-триазолил, пиранил, пиридил, пиридазинил, пиримидинил, пиразинил, 1,2,3-триазинил, 1,2,4-триазинил, 1,3,5-триазинил, 1,2,3-оксадиазолил, 1,2,4-оксадиазолил, 1,2,5-оксадиазолил, 1,3,4оксадиазолил, 1,2,3-тиадиазолил, 1,2,4-тиадиазолил, 1,2,5-тиадиазолил, 1,3,4-тиадиазолил, тетразолил, тиадиазинил, индолил, изоиндолил, бензофуранил, бензотиофенил (тианафтенил), индазолил, бензимидазолил, бензтиазолил, бензизотиазолил, бензоксазолил, бензизоксазолил, пуринил, хиназолинил, хинозилинил, хинолинил, изохинолинил, хиноксалинил, нафтиридинил, птеридинил, карбазолил, азепинил, диазепинил, акридинил и другие. Под термином гетероарил подразумеваются также частично гидрированные гетероциклические ароматические кольцевые системы, прежде всего перечисленные выше. В качестве примера подобных частично гидрированных кольцевых систем можно назвать 2,3дигидробензофуранил, пиролинил, пиразолинил, индолинил, оксазолидинил, оксазолинил, оксазепинил и другие.
Терминами типа арил-С1-Сп алкил, гетероарил-С1-Сп алкил и т.п. обозначается С1-Сп алкил, который соответствует приведенному выше определению и который замещен арильной или гетероарильной группой.
Некоторые из приведенных выше терминов могут несколько раз встречаться в определении той или иной формулы или группы и в каждом таком случае независимо друг от друга имеют одно из указанных для них значений.
Под термином ненасыщенная карбоциклическая группа или ненасыщенная гетероциклическая группа, используемым прежде всего в определении группы Су, наряду с полностью ненасыщенными группами подразумеваются также соответствующие, лишь частично ненасыщенные группы, главным образом одно- и двукратно ненасыщенные группы.
Используемое в настоящем описании выражение необязательно замещенный означает, что снабженная таким определением группа либо является незамещенной, либо одно- или многозамещена указанными в каждом конкретном случае заместителями. Если соответствующая группа является многозамещенной, то ее заместители могут быть идентичными или различными.
Описанные выше остатки и заместители могут быть рассмотренным выше образом одно- или многозамещены фтором. К предпочтительным фторированным алкильным остаткам относятся фторметил, дифторметил и трифторметил. К предпочтительным фторированным алкоксиостаткам относятся фтор
- 23 012834 метоксигруппа, дифторметоксигруппа и трифторметоксигруппа. К предпочтительным фторированным алкилсульфинильным и алкилсульфонильным группам относятся трифторметилсульфинил и трифторметилсульфонил.
Предлагаемые в изобретении соединения общей формулы I могут содержать кислотные группы, преимущественно карбоксильные группы, и/или основные группы, такие, например, как функциональные аминогруппы. С учетом этого соединения общей формулы I могут быть представлены в виде внутренних солей, в виде солей с фармацевтически приемлемыми кислотами, такими как соляная кислота, серная кислота, фосфорная кислота, сульфоновая кислота или органические кислоты (например малеиновая кислота, фумаровая кислота, лимонная кислота, винная кислота или уксусная кислота), либо в виде солей с фармацевтически приемлемыми основаниями, такими как гидроксиды или карбонаты щелочных или щелочно-земельных металлов, гидроксиды цинка или аммония или органические амины, например диэтиламин, триэтиламин, триэтаноламин и другие.
Предлагаемые в изобретении соединения можно получать с использованием методов синтеза, которые в принципе известны как таковые. Предлагаемые в изобретении соединения предпочтительно получать описанными выше и более подробно рассмотренными ниже способами.
Предлагаемый в изобретении способ получения соединений, образующих первую группу соединений, соответствующих предпочтительным вариантам осуществления изобретения, т.е. тех соединений, в которых группа А и остаток В не соединены непосредственно друг с другом, подразделяется на два, принципиально различающихся между собой варианта.
Первый вариант относится к получению тех соединений формулы I, в которых группа А представляет собой соединенную через атом азота с карбоксамидной группой азотсодержащую гетероцикличе скую группу, которая наряду с атомом азота может также содержать еще один или другие гетероатомы, выбранные из Ν, О и 8. Взаимодействие амина формулы Γ1 со вторичным амином формулы Г2 проиллюстрировано на приведенной ниже общей реакционной схеме 1.
Реакционная схема 1
1-1
1-2 кдт о
К—ΝΖ ΧΝΖ^Α4-ννφΓΒ I к2 К3
Согласно приведенной выше схеме сначала амин формулы Γ1 предпочтительно подвергают взаимодействию с КДТ (1,1'-карбонилди(1,2,4-триазолом)) в растворителе или смеси растворителей, а затем реакционную смесь подвергают дальнейшему взаимодействию с амином формулы Г2, при этом к реакционной смеси до и/или после взаимодействия амина с КДТ добавляют по меньшей мере одно основание. При этом амин формулы Γ1 предпочтительно подвергать взаимодействию с КДТ в интервале температур от -20 до 20°С, а последующее взаимодействие этой реакционной смеси с амином формулы Г2 предпочтительно проводить в интервале температур от 40 до 100°С при молярном соотношении между амином формулы Γ1, амином формулы Г2, КДТ и основанием, составляющем 1±0,25:1±0,25:1± 0,25:3±1,5. В качестве оснований предпочтительно применять азотсодержащие основания, прежде всего третичные амины, например триэтиламин.
Амин формулы Г2 может представлять собой насыщенное Ν-гетероциклическое соединение, например пиперазиновое производное, представленное на приведенной ниже реакционной схеме 2.
- 24 012834
Второй вариант осуществления предлагаемого в изобретении способа относится к получению остальных, не подпадающих под первый вариант соединений формулы I, в которых группа А не соединена непосредственно с остатком К3. Взаимодействие карбоновой кислоты формулы Ь3 с ТБТУ (тетрафторборатом 2-(1Н-бензотриазол-1-ил)-1,1,3,3-тетраметилурония) и амином формулы Ы,проводимое в растворителе или смеси растворителей в присутствии по меньшей мере одного основания, проиллюстрировано на реакционной схеме 3.
Реакционная схема 3 к1—ΝΖ \~Н 1-1
Согласно этой схеме карбоновую кислоту формулы Ь3 предпочтительно подвергают взаимодействию с ТБТУ в растворителе или смеси растворителей, а затем реакционную смесь подвергают дальнейшему взаимодействию с амином формулы Σ-ί, при этом к реакционной смеси до и/или после взаимодействия карбоновой кислоты с ТБТУ добавляют по меньшей мере одно основание. Вместо карбоновой кислоты можно также использовать соответствующие ее активированные производные, такие, например, как эфиры, орто-эфиры, хлорангидриды или ангидриды. В качестве основания предпочтительно применять азотсодержащее основание, прежде всего третичный амин, например триэтиламин. Взаимодействие карбоновой кислоты формулы Ь3 с ТБТУ, а также последующее взаимодействие этой реакционной смеси с амином формулы Ы предпочтительно проводить в интервале температур от 0 до 60°С при молярном соотношении между карбоновой кислотой формулы Ь3, амином формулы Ζ-1, ТБТУ и основанием, составляющем 1 ±0,25:1 ±0,25:1 ±0,25:1-4.
Исходное соединение формулы Ь3 получают в соответствии с известным специалистам методом. Так, в частности, диарильные соединения получают сочетанием по реакции Сузуки (8и/ик1), исходя, например, из производных п-бромарилкарбоновых кислот и производных арилбороновых кислот в присутствии катализаторов на основе Рд[0].
Предлагаемый в изобретении способ получения соединений, образующих вторую группу соединений, соответствующих предпочтительным вариантам осуществления изобретения, т.е. тех соединений, в которых группа А и остаток К3 соединены друг с другом, подразделяется на семь вариантов по числу значений группы Р, которая может представлять собой одну из групп формул Ша-Шд.
Согласно первому варианту, который относится к получению соединений, в которых О представляет собой группу -СК6К7- (Ша), амин формулы Ш.1 подвергают взаимодействию с производным эфира обромметилбензойной кислоты формулы Ы.2, что проиллюстрировано на приведенной ниже реакционной схеме 4, на которой для упрощения не показаны заместители Ь1,Ь2, Ь3 в фенильном кольце.
Реакционная схема 4
! /Х\ / Ρ1—Ν Υ Ν-Н I 1 + р2 н 1а. 1 й к7 к?со3 СН3СЫ 1а.2
Г ?6\ Р7 ±«±в
х л— N
ί / \ 7 Ρ—Ν Υ I 1а
Р2 О
Согласно этой схеме производное эфира о-бромметилбензойной кислоты формулы Ы.2 предпочтительно подвергают взаимодействию с амином формулы Ш.1 в растворителе или смеси растворителей с добавлением по меньшей мере одного основания. Вместо производного эфира о-бромметилбензойной кислоты формулы Ы.2 можно использовать и иные соответствующие производные эфиров обензилбензойных кислот (с иодом или мезилатом вместо брома). В качестве основания предпочтительно использовать карбонат калия или карбонат цезия, однако можно также использовать и третичные амины,
- 25 012834 например триэтиламин. Производное эфира о-бромметилбензойной кислоты формулы 1а.2 предпочтительно подвергать в ацетонитриле взаимодействию с амином формулы 1а. 1 и карбонатом калия в качестве основания в интервале температур от 40 до 80°С при молярном соотношении между производным эфира о-бромметилбензойной кислоты 1а.2, амином формулы 1а.1 и карбонатом калия, составляющем 1±0,25:1±0,25:3±0,50.
Согласно второму варианту, который относится к получению соединений, в которых б представляет собой группу -СК6=К7- (ШЬ), изохинолиноновое производное формулы 1Ь.3 подвергают взаимодействию с электрофильным соединением формулы 1Ь.4 с получением изохинолинового производного формулы 1Ь.5, которое затем по известным методам дериватизируют до соединения формулы I. Изохинолиноновое производное формулы ^.3 получают из производных коричной кислоты формулы ^.1 их взаимодействием с (ΕΐΟ)2Ρ(Ο)Ν3. Метод синтеза скелета молекулы описан у М. Вескег и др. в Вюогдашс & МеЛс1па1 СЬет1§£гу ЬеДегз, 9, 1999, сс. 2753-2758. Последовательность химических превращений в соответствии со вторым вариантом осуществления предлагаемого в изобретении способа проиллюстрирована на приведенной ниже реакционной схеме 5, на которой для упрощения не показаны заместители Ь1, Ь2, Ь3 в фенильном кольце.
Реакционная схема 5
О
Соединение формулы ^.2 предпочтительно получать в соответствии с описанной ниже последовательностью реакций. Производное акриловой кислоты формулы ^.1 сначала под действием хлорирующих агентов, таких как тионилхлорид, пентахлорид фосфора или оксалилхлорид, превращают в хлорангидрид этой кислоты, проводя реакцию без растворителя либо при необходимости в инертном растворителе, таком как дихлорметан, при температуре в интервале от 0 до 80°С. Этот хлорангидрид затем под действием азида натрия переводят в растворителе или смеси растворителей в азидное производное акриловой кислоты. Растворителем при этом может служить, например, диоксан, тетрагидрофуран или вода. Изоцианатное производное формулы ^.2 предпочтительно синтезировать непосредственно, подвергая производное акриловой кислоты формулы ^.1 в присутствии основания действию азида дифенилового
- 26 012834 эфира фосфорной кислоты в растворителе при температуре в интервале от 0 до 150°С. В качестве растворителя при этом можно использовать, например, толуол или диоксан. В качестве оснований можно использовать третичные амины, такие, например, как триэтиламин. Продолжительность рассмотренных выше реакций составляет от 1 до 12 ч. Реакцию производного акриловой кислоты формулы 1Ь.1 с азидом дифенилового эфира фосфорной кислоты и триэтиламином предпочтительно проводить при молярном соотношении между ними, составляющем 1+0,25:1+0,25:1+0,25, в толуоле в качестве растворителя.
При нагреве изоцианатного производного формулы 1Ь.2 в растворителе, необязательно в присутствии основания, такого, например, как трибутиламин, образуется изохинолоновое производное формулы 1Ь.3. Реакцию предпочтительно проводить в дифениловом эфире при температуре в диапазоне температуры кипения реакционной смеси. В качестве источников тепла для нагрева реакционной смеси можно использовать масляные бани, бани с металлическим расплавом или микроволновые печи.
Взаимодействие изохинолонового производного формулы 1Ь.3 с мезилатным производным формулы 1Ь.4 с получением изохинолонового производного формулы 1Ь.5 проводят в растворителе в присутствии основания при температуре в интервале от 0 до 150°С. Реакцию изохинолонового производного формулы 1Ь.3 с мезилатным производным формулы 1Ь.4 и гидридом натрия предпочтительно проводить при молярном соотношении между ними, составляющем 1+0,25:1+0,25:1+0,25, в ДМФ в качестве растворителя.
Изохинолоновое производное формулы 1Ь.5 для перевода ацеталя в соответствующий альдегид сначала подвергают химическому превращению в растворителе в присутствии кислоты. Этот альдегид затем переводят в растворителе в присутствии вещества-переносчика протона, а также в присутствии амина и кислоты в соединение формулы 1Ь. В качестве примера веществ-переносчиков протона можно назвать триацетоксиборгидрид натрия, боргидрид натрия и цианоборгидрид натрия. Реакцию альдегида, высвобождающегося из изохинолонового производного формулы 1Ь.5, с амином и цианоборгидридом натрия предпочтительно проводить при молярном соотношении между ними, составляющем 1+0,25:1+ 0,25:0,8+0,25, в метаноле и уксусной кислоте при температуре около 20°С.
Синтез изохинолинов формулы 1Ь, включая исходные соединения, а также последующая их дериватизация до амина проиллюстрированы на приведенной ниже реакционной схеме на примере конкретного соединения, при этом касательно синтеза эдукта 1, указанного на представленной ниже реакционной схеме 6, можно сослаться на описание процесса получения фталазинонов (реакционная схема 8).
Реакционная схема 6
Согласно третьему варианту, который относится к получению соединений, в которых С) представляет собой группу АСК8- (111с), фталазиноновое производное формулы 1с.4 подвергают взаимодействию с электрофильным соединением формулы 1с.5 с получением фталазинонового производного формулы 1с.6, которое затем по известным методам дериватизируют до соединения формулы 1с. Фталазиноновое производное формулы 1с.4 для случая, когда К8 представляет собой водород, получают исходя из фенилоксазольного производного формулы 1с. 1, которое ацилируют до о-оксазолилбензальдегидного
- 27 012834 производного формулы к.2, которое в свою очередь затем циклизуют до 3-гидрокси-3Н-изобензофуран1-онового производного формулы к.3. Метод синтеза скелета молекулы описан у М. №ро1е!апо и др. в Вюогдашс & МеШста1 СИепшПу ЬеДегз, 12, 2002, сс. 5-8. Химическое превращение в соединения общей формулы к проиллюстрировано на приведенной ниже реакционной схеме 7, на которой для упрощения не показаны заместители Ь1,1?, Ь3 в фенильном кольце.
Реакционная схема 7
1. Вии
2. ДМФ при н8 = н
Н28О4
о гидразин
О
νν-^Β
о
Ниже более подробно рассмотрена представленная на приведенной выше схеме последовательность реакций. Сначала оксазолиновое производное формулы Е.1 подвергают металлированию его взаимодействием с приемлемым металлорганическим реагентом, а затем подвергают при температуре в интервале от -70 до 20°С, предпочтительно от -20 до 0°С, взаимодействию с эквивалентом формальдегида, таким, например, как диметилформамид, или с ортоэфиром муравьиной кислоты с получением соединения формулы к.2. В качестве растворителя при этом можно использовать, например, диоксан, тетрагидрофуран или диэтиловый эфир. Далее из этого соединения под действием водной серной кислоты в растворителе, таком, например, как этанол, при температуре вблизи температуры кипения растворителя или смеси растворителей в течение промежутка времени, составляющего от 1 до 24 ч, получают соединение общей формулы к.3. Фталазиноновое производное формулы к.4 можно получать взаимодействием соединения формулы к.3 с гидразином в уксусной кислоте и при необходимости в растворителе при температуре в интервале от 20 и 120°С. Для синтеза фталазинонового производного формулы к используется аналогичная последовательность химических превращений, которая рассмотрена выше при описании процесса синтеза соединения общей формулы к.
- 28 012834
Методика синтеза фталазиноновых производных формулы 1с, прежде всего синтез исходных соединений и последующая их дериватизация, проиллюстрирована на примере конкретного соединения на приведенной ниже реакционной схеме 8, используемые на которой сокращения имеют следующие значения: АГЛ обозначает алюмогидрид лития, ΒιιΕί обозначает н-бутиллитий, ДМФ обозначает диметилформамид, МеОН обозначает метанол и М§-С1 обозначает хлорангидрид метансульфоновой кислоты.
Согласно четвертому варианту, который относится к получению соединений, в которых () представляет собой группу -Ν=Ν- (Шй), о-аминобензамидное производное формулы 1й.1 превращают в присутствии приемлемого нитрита и кислоты через промежуточное диазониевое соединение в бензотриазиноновое производное формулы 1й. Это химическое превращение проиллюстрировано на приведенной ниже реакционной схеме 9, на которой для упрощения не показаны заместители Ь1, Ь2, Ь3 в фенильном кольце.
Реакционная схема 9
Соединение общей формулы 1й.1 предпочтительно подвергать химическому превращению в растворителе, таком, например, как метанол, в присутствии минеральной кислоты, например соляной кислоты, и содержащей нитрит-ион соли при температуре в интервале от -10 до 30°С. Аминосоединение фор
- 29 012834 мулы 1й. 1 предпочтительно подвергать взаимодействию с нитритом натрия при молярном соотношении между ними, составляющем 1±0,25:1,5±0,25, проводя реакцию в метаноле в качестве растворителя и в присутствии соляной кислоты.
Согласно пятому варианту, который относится к получению соединений, в которых С) представляет собой группу -СО-ΝΗ9- (111е), о-аминобензамидное производное формулы 1е. 1 подвергают химическому превращению в присутствии КДИ в хиназолиндионовое производное формулы 1е. КДИ используют в молярном отношении к бензамидному производному формулы 1е.1, большем или равном 1, а реакцию по меньшей мере частично проводят в интервале температур от 35 до 100°С, предпочтительно при температуре в диапазоне температуры кипения реакционной смеси. Подобное химическое превращение проиллюстрировано на приведенной ниже реакционной схеме 10, на которой для упрощения не показаны заместители Ь1, Ь2, Ь3 в фенильном кольце.
Реакционная схема 10
О
Согласно шестому варианту, который относится к получению соединений, в которых С) представляет собой группу -ίΊ<8=Ν- (ΙΙΙΓ), о-аминобензамидное производное формулы ΙΓ.1 подвергают взаимодействию с карбоновой кислотой К8СООН и/или ее соответствующим активированным производным с получением хиназолинонового производного формулы ΙΓ. В качестве примера приемлемых активированных производных карбоновой кислоты можно назвать эфиры, орто-эфиры, хлорангидриды или ангидриды. Карбоновую кислоту, при определенных условиях в виде ее активированного производного, используют в молярном отношении к карбоксамидному соединению формулы ΙΓ.1, большем или равном 1, а реакцию по меньшей мере частично проводят в интервале температур от 35 до 100°С, предпочтительно при температуре в диапазоне температуры кипения реакционной смеси. Подобное химическое превращение проиллюстрировано на приведенной ниже реакционной схеме 11, на которой для упрощения не показаны заместители Ь1, Ь2, Ь3 в фенильном кольце.
Реакционная схема 11
О
Р8СООН
Синтез хиназолиноновых производных формулы ΙΓ, прежде всего исходных соединений, проиллюстрирован на примере конкретного соединения на приведенной ниже реакционной схеме 12, используемые на которой сокращения имеют следующие значения: КДИ обозначает карбонилдиимидазол, ТБТУ обозначает тетрафторборат 2-(1Н-бензотриазол-1-ил)-1,1,3,3-тетраметилурония, а ΝΕ13 обозначает триэтиламин. На указанной реакционной схеме сначала проиллюстрированы процессы синтеза обоих исходных соединений 1 и 2.
- 30 012834
Реакционная схема 12
Исходные соединения 1 и 2 подвергают сочетанию между собой путем амидного сочетания с использованием ТБТУ. Нитрогруппу в орто-положении по отношению к получаемой амидной связи восстанавливают в присутствии Р1О2 до амина. Циклизацию до хиназолинона проводят с использованием карбоновой кислоты, в качестве которой в рассматриваемом случае применяют муравьиную кислоту.
Согласно седьмому варианту, который относится к получению соединений, в которых Ц представляет собой группу -СО- (111д), изобензофурандионовое производное формулы 1д.2 подвергают взаимодействию с амином формулы 1д.1 с получением изоиндолдионового производного формулы 1д. Это химическое превращение проиллюстрировано на приведенной ниже реакционной схеме 13, на которой для упрощения не показаны заместители Ь1, Ь2, Ь3 в фенильном кольце.
Реакционная схема 13
Ι&1 1ё.2
- 31 012834
Согласно приведенной выше схеме изобензофурандионовое производное 1д.2 подвергают взаимодействию с амином общей формулы 1д.1 при молярном соотношении между ними, составляющем 1+0,25:1,5+0,25, в растворителе, таком, например, как уксусная кислота. Эту реакцию предпочтительно проводить при температуре кипения растворителя.
Вместе с тем изоиндолдионовое производное формулы 1д можно также получать в соответствии с приведенной ниже реакционной схемой 14. Проиллюстрированный на этой схеме метод синтеза одного индивидуального соединения можно, как очевидно для специалиста в данной области, без каких-либо проблем использовать, при необходимости с некоторыми модификациями, и для синтеза иных соединений формулы 1д. Сначала из изобензофурандионового производного путем присоединения амина получают изоиндолдионовую функцию, а затем сочетанием по реакции Сузуки в присутствии Ρά[0] присоединяют следующую арильную группу.
Рассмотренные выше возможные подходы к синтезу предлагаемых в изобретении соединений можно с применением известных специалисту в данной области по меньшей мере по своему принципу методов, описанных, например, в НоиЬеп-Шеу1 - МеШойеп бег огдашзсйеп СБеш1е, без каких-либо проблем модифицировать и/или дополнить применительно к индивидуальным синтезируемым соединениям.
При проведении описанных выше реакций присутствующие при определенных условиях реакционноспособные группы, такие как гидрокси-, карбокси-, амино- или иминогруппы, можно по известным из литературы методам защищать на время протекания реакции обычными защитными группами, в качестве которых можно использовать прежде всего обычно применяемые в химии пептидов защитные группы, и вновь отщеплять их по завершении реакции. Более подробную информацию касательно таких защитных групп и их применения можно найти, например, в заявке ШО 98/11128.
Стереоизомерные соединения формулы (I) в принципе можно традиционными методами разделять на индивидуальные стереоизомеры. Разделение полученных соединений на отдельные диастереомеры основано на различиях в их физико-химических свойствах и возможно, например, путем фракционированной кристаллизации из пригодных для этой цели растворителей, путем жидкостной хроматографии высокого давления (ЖХВД) или колоночной хроматографии с использованием хиральных или предпочтительно ахиральных неподвижных фаз.
Соединения формулы (I) можно, как указывалось выше, переводить в их соли, прежде всего для фармацевтического применения в их физиологически совместимые и фармакологически приемлемые соли. Подобные соли, с одной стороны, могут представлять собой физиологически совместимые и фармакологически приемлемые кислотно-аддитивные соли соединений формулы (I), образованные с неорганическими или органическими кислотами. С другой стороны, соединение формулы (I) при наличии у него карбоксильного атома водорода можно взаимодействием с неорганическими основаниями переводить также в физиологически совместимые и фармакологически приемлемые соли, содержащие в качестве противоионов катионы щелочных или щелочно-земельных металлов. Для образования кислотноаддитивных солей могут использоваться, например, соляная кислота, бромисто-водородная кислота, серная кислота, фосфорная кислота, метансульфоновая кислота, уксусная кислота, фумаровая кислота, янтарная кислота, молочная кислота, лимонная кислота, винная кислота или малеиновая кислота. Указанные кислоты можно, кроме того, использовать и в виде их смесей. Для образования солей соединения формулы (I), содержащего карбоксильный атом водорода, с щелочными и щелочно-земельными металлами предпочтительно использовать гидроксиды и гидриды щелочных и щелочно-земельных металлов, среди которых более предпочтительны гидроксиды и гидриды щелочных металлов, прежде всего натрия и калия, а наиболее предпочтительны гидроксид натрия и калия.
Предлагаемые в изобретении соединения, включая их физиологически совместимые соли, обладают действием антагонистов МСН-рецептора, прежде всего МСН-1-рецептора, и в опытах по связыванию с МСН-рецептором проявляют достаточно высокую степень аффинности (сродства) по отношению к нему.
- 32 012834
Системы фармакологического исследования анатагонистических в отношении МСН свойств предлагаемых в изобретении соединений рассмотрены в последующей экспериментальной части настоящего описания.
Предлагаемые в изобретении соединения, учитывая наличие у них свойств антагонистов МСНрецептора, предпочтительно использовать в качестве фармацевтических действующих веществ для профилактики и/или лечения состояний и/или заболеваний, вызываемых МСН или состоящих в иной причинной связи с МСН. В целом же предлагаемые в изобретении соединения обладают малой токсичностью, а также хорошей абсорбируемостью при пероральном применении и интрацеребральной проходимостью, прежде всего способностью проникать в головной мозг.
Поэтому антагонисты МСН, которые содержат по меньшей мере одно предлагаемое в изобретении соединение, могут использоваться для лечения и/или профилактики вызываемых МСН или состоящих в иной причинной связи с МСН состояний и/или заболеваний прежде всего у млекопитающих, например крыс, мышей, морских свинок, зайцев, собак, кошек, овец, лошадей, свиней, крупного рогатого скота, обезьян, а также человека.
К заболеваниям, вызываемым МСН или состоящим в иной причинной связи с МСН, относятся главным образом связанные с нарушением обмена веществ расстройства, например ожирение, и расстройства приема пищи, например булимия, включая нервную булимию. Применение предлагаемых в изобретении соединений показано преимущественно при таких формах ожирения, как экзогенное ожирение, гиперинсулинемическое ожирение, ожирение при гиперплазии, гипофизарное ожирение, ожирение при гипоплазии, гипотиреозное ожирение, гипоталамическое ожирение, симптоматическое ожирение, инфантильное ожирение, ожирение верхней части туловища, алиментарное ожирение, гипогонадное ожирение и центральное ожирение. К показаниям сходного типа относятся, кроме того, кахексия, анорексия и гиперфагия. Предлагаемые в изобретении соединения позволяют прежде всего эффективно уменьшать чувство голода, снижать, соответственно подавлять аппетит, контролировать пищевое поведение и/или вызывать чувство насыщения.
Помимо этого к заболеваниям, вызываемым МСН или состоящим в иной причинной связи с МСН, можно причислить также гиперлипидемию, панникулит, отложение жира, злокачественный мастоцитоз, системный мастоцитоз, эмоциональные расстройства, аффективные расстройства, депрессии, состояния страха, нарушения репродуктивной функции, нарушения памяти, различные формы деменции и гормональные расстройства.
Предлагаемые в изобретении соединения могут также использоваться в качестве действующих веществ для профилактики и/или лечения других заболеваний и/или расстройств и прежде всего тех, которые обусловлены ожирением и в качестве примера которых можно назвать диабет, сахарный диабет, главным образом диабет типа II, гипергликемию, главным образом хроническую гипергликемию, диабетические осложнения, включая диабетическую ретинопатию, диабетическую невропатию, диабетическую нефропатию и т.д., инсулинорезистентность, патологическую толерантность к глюкозе, сердечнососудистые заболевания, прежде всего артериосклероз и артериальную гипертонию, и гонит.
Предлагаемые в изобретении антагонисты МСН и композиции могут с достижением соответствующих преимуществ использоваться в сочетании с алиментарной терапией, например алиментарной терапией диабета, и физическими упражнениями.
К другим показаниям, при которых предпочтительно применять предлагаемые в изобретении соединения, относятся профилактика и/или лечение нарушений мочеиспускания, например недержания мочи, гиперактивности мочевого пузыря, императивных позывов на мочеиспускание, никтурии и энуреза, при этом гиперактивность мочевого пузыря и императивные позывы на мочеиспускание могут быть связаны или не связаны с доброкачественной гиперплазией простаты.
Для достижения соответствующего эффекта предлагаемые в изобретении соединения целесообразно вводить в организм от 1 до 3 раз в день в дозе, которая при внутривенном или подкожном введении составляет от 0,001 до 30 мг/кг веса тела, предпочтительно от 0,01 до 5 мг/кг веса тела, а при пероральном, назальном или ингаляционном введении составляет от 0,01 до 50 мг/кг веса тела, предпочтительно от 0,1 до 30 мг/кг веса тела.
С этой целью предлагаемые в изобретении соединения общей формулы I, необязательно в сочетании с другими действующими веществами, которые более подробно рассмотрены ниже, перерабатывают совместно с одним или несколькими физиологически совместимыми вспомогательными веществами, обычными инертными носителями и/или разбавителями, например с кукурузным крахмалом, лактозой, тростниковым сахаром, микрокристаллической целлюлозой, стеаратом магния, поливинилпирролидоном, лимонной кислотой, винной кислотой, водой, водой/этанолом, водой/глицерином, водой/сорбитом, водой/полиэтиленгликолем, пропиленгликолем, цетилстеариловым спиртом, карбоксиметилцеллюлозой или жиросодержащими веществами, такими как отвержденный жир, или их приемлемыми смесями, в обычные галеновы формы, такие как таблетки, драже, капсулы, облатки, порошки, грануляты, растворы, эмульсии, сиропы, составы для аэрозольной ингаляции, мази или суппозитории.
Помимо лекарственных средств в настоящем изобретении предлагаются также композиции, содержащие по меньшей мере одно предлагаемое в изобретении карбоксамидное соединение и/или одну пред
- 33 012834 лагаемую в изобретении соль и необязательно одно или несколько физиологически совместимых вспомогательных веществ. Подобные композиции могут быть представлены также в виде пищевых продуктов в твердой или жидкой форме, в состав которых включено предлагаемое в изобретении соединение.
К числу других действующих веществ, которые пригодны для указанного выше применения в сочетании с предлагаемыми в изобретении соединениями, относятся прежде всего те из них, которые, например, позволяют повысить терапевтическую эффективность предлагаемого в изобретении антагониста МСН при его применении при одном из указанных выше показаний и/или позволяют снизить дозировку предлагаемого в изобретении антагониста МСН. Одно или несколько подобных других действующих веществ предпочтительно выбирать из группы, включающей действующие вещества для лечения диабета, действующие вещества для лечения диабетических осложнений, действующие вещества для лечения ожирения, предпочтительно отличные от антагонистов МСН, действующие вещества для лечения артериальной гипертонии, действующие вещества для лечения гиперлипидемии, включая артериосклероз, действующие вещества для лечения артрита, действующие вещества для лечения состояний страха и действующие вещества для лечения депрессий.
Перечисленные выше классы действующих веществ более подробно рассмотрены ниже на конкретных их примерах.
В качестве примера действующих веществ для лечения диабета можно назвать сенсибилизаторы к инсулину, ускоряющие секрецию инсулина вещества, бигуаниды, инсулины, ингибиторы α-глюкозидазы и агонисты вз-адренорецепторов.
В группу сенсибилизаторов к инсулину входят пиоглитазон и его соли (предпочтительно гидрохлорид), троглитазон, росиглитазон и его соли (предпочтительно малеат), ИТ-501, 6Ь262570, МСС-555, ΥМ-440, ΌΗΕ-2593, ВМ-13-1258, ККР-297, К-119702 и 6Т-1929.
К группе ускоряющих секрецию инсулина веществ относятся сульфонилмочевины, такие, например, как толбутамид, хлорпропамид, тразамид, ацетогексамид, гликлопирамид и его аммониевые соли, глибенкламид, гликлазид и глимепирид. В качестве других примеров ускоряющих секрецию инсулина веществ можно назвать репаглинид, натеглинид, митиглинид (ΚΑΌ-1229) и ПТ-608.
К бигуанидам относятся метформин, буформин и фенформин.
В группу инсулинов входят инсулины животного происхождения, прежде всего выделяемые из организма крупного рогатого скота или свиней, полусинтетические инсулины человека, синтезируемые ферментативным путем из инсулина животного происхождения, и инсулин человека, получаемый методами генной инженерии, например из ЕксйепсЫ со11 или дрожжей. Помимо этого под инсулином подразумеваются также инсулин-цинк (с содержанием цинка от 0,45 до 0,9 мас.%) и протамин-инсулинцинк, получаемый из хлорида цинка, сульфата протамина и инсулина. Помимо этого инсулин можно также получать из инсулиновых фрагментов или производных (например ΣΝ8-1 и т.д.). Инсулин может также охватывать различные его типы, классифицируемые, например, по времени наступления и длительности действия (ультрабыстрого действия, быстрого действия, двухстадийного типа, промежуточного типа, пролонгированного действия и т.д.) и выбираемые в зависимости от патологического состояния пациента.
К группе ингибиторов α-глюкозидазы относятся акарбоза, воглибоза, миглитол и эмиглитат.
К числу агонистов в3-адренорецепторов относятся Л1-9677, ВМ8-196085, 8В-226552 и ΑΖ40140.
В группу отличных от перечисленных выше действующих веществ для лечения диабета входят эргосет, прамлинтид, лептин, ВΑΥ-27-9955, а также ингибиторы гликоген-фосфорилазы, ингибиторы сорбитол-дегидрогеназы (Ь-идитолдегидрогеназы), ингибиторы протеин-тирозин-фосфатазы 1В, ингибиторы дипептидил-протеазы, глипазид и глибурид.
К числу действующих веществ для лечения диабетических осложнений относятся, например, ингибиторы альдозоредуктазы (альдегидредуктазы), ингибиторы гликат-ионов и ингибиторы протеинкиназы С.
Ингибиторами альдозоредуктазы (альдегидредуктазы) являются, например, толрестат, эпалрестат, имирестат, зенарестат, 8ΝΚ-860, зополрестат, ΑΠ!-50ί и Α8-3201.
Примером ингибитора гликат-ионов служит пимагедин.
В качестве примера ингибиторов протеинкиназы С можно назвать ΝΟΕ и ΕΥ-333531.
К другим, отличным от перечисленных выше действующим веществам для лечения диабетических осложнений относятся алпростадил, тиаприда гидрохлорид, цилостазол, мексилетина гидрохлорид, этилэйкозапентат, мемантин и пимагедин (АЬТ-711).
К числу действующих веществ для лечения ожирения, предпочтительно отличных от антагонистов МСН, относятся ингибиторы липазы и подавляющие аппетит средства.
Предпочтительным примером ингибитора липазы служит орлистат.
В качестве примера предпочтительных подавляющих аппетит средств можно назвать фентермин, мазиндол, дексфенфлурамин, флуоксетин, сибутрамин, баиамин, (8)-сибутрамин, 8К-141716 и Ν6Ω-951.
Другим, отличным от перечисленных выше действующим веществом для лечения ожирения явля
- 34 012834 ется липстатин.
В контексте настоящего изобретения к группе действующих веществ, позволяющих бороться с ожирением, причисляются также подавляющие аппетит средства, среди которых особо следует выделить в3-агонисты, тиреомиметики и антагонисты ΝΡΥ. В качестве примера веществ, которые в данном случае являются предпочтительными средствами против ожирения/подавляющими аппетит средствами, можно назвать перечисленные ниже действующие вещества: фенилпропаноламин, эфедрин, псевдоэфедрин, фентермин, агонист холецистокинина-А (ниже сокращенно называемого как ССК-А), ингибитор обратного захвата моноамина (в частности сибутрамин), симпатомиметик, серотонергическое действущее вещество (в частности дексфенфлурамин или фенфлурамин), антагонист допамина (в частности бромокриптин), агонист или миметик рецептора меланоцитостимулирующего гормона, аналог меланоцитостимулирующего гормона, антагонист каннабиноидного рецептора, антагонист МСН, ОВ-белок (ниже обозначаемый как лептин), аналог лептина, агонист лептинового рецептора, антагонист галанина, ингибитор желудочно-кишечной липазы или понижающее ее уровень средство (в частности орлистат). К числу других подавляющих аппетит средств относятся агонисты бомбезина, дегидроэпиандростерон или его аналоги, агонисты и антагонисты глюкокортикоидного рецептора, антагонисты орексинового рецептора, антагонисты связывающего урокортин белка, агонисты рецептора глюкагонподобного пептида-1, в частности экзендин, и целиарные нейротрофические факторы, в частности акзокин.
К действующим веществам для лечения артериальной гипертонии относятся ингибиторы дипептидилкарбоксипептидазы I (ангиотензинпревращающего фермента), антагонисты кальция, открывающие калиевые каналы средства и антагонисты ангиотензина II.
К ингибиторам дипептидилкарбоксипептидазы I относятся каптоприл, эналаприл, алацеприл, делаприл (гидрохлорид), лизиноприл, имидаприл, беназеприл, цилазаприл, темокаприл, трандолаприл и манидипин (гидрохлорид).
В качестве примера антагонистов кальция можно назвать нифедипин, амлодипин, эфонидипин и никардипин.
К открывающим калиевые каналы средствам относятся левкромакалим, Ь-27152, АЬ0671 и ΝΣΡ-121.
К числу антагонистов ангиотензина II относятся телмисартан, лосартан, кандесартан, цилексетил, валсартан, ирбесартан, С8-866 и Е4177.
К действующим веществам для лечения гиперлипидемии, включая артериосклероз, относятся ингибиторы НМС-СоА-редуктазы и соединения фибратного ряда.
К числу ингибиторов НМС-СоА-редуктазы относятся правастатин, симвастатин, ловастатин, аторвастатин, флувастатин, липантил, церивастатитн, итавастатин, ΖΌ-4522 и их соли.
К числу соединений фибратного ряда относятся безафибрат, клинофибрат, клофибрат и симфибрат.
К действующим веществам для лечения артрита относится ибупрофен.
К действующим веществам для лечения состояний страха относятся хлордиазепоксид, диазепам, оксозолам, медазепам, клоксазолам, бромазепам, лоразепам, алпразолам и флудиазепам.
К действующим веществам для лечения депрессий относятся флуоксетин, флувоксамин, имипрамин, пароксетин и сертралин.
Указанные выше действующие вещества целесообразно при этом применять в дозе, составляющей от 1/5 от обычно рекомендуемой минимальной дозы до 1/1 от обычно рекомендуемой дозы.
Настоящее изобретение согласно еще одному варианту его осуществления относится также к применению по меньшей мере одного предлагаемого в нем карбоксамидного соединения и/или одной предлагаемой в нем соли для влияния на пищевое поведение млекопитающего. Применение предлагаемых в изобретении соединений в подобных целях основано прежде всего на том факте, что они позволяют эффективно уменьшать чувство голода, снижать, соответственно подавлять аппетит, контролировать пищевое поведение и/или вызывать чувство насыщения. Влияние на пищевое поведение преимущественно заключается в уменьшении количества потребляемой млекопитающим пищи. С учетом этого предлагаемые в изобретении соединения в предпочтительном варианте могут использоваться для уменьшения веса тела. Предлагаемые в изобретении соединения могут также использоваться для предупреждения увеличения веса тела, например, у людей, которые ранее принимали меры к снижению своего веса и заинтересованы в сохранении в последующем достигнутых результатов в снижении массы своего тела. Согласно этому варианту осуществления изобретения речь при этом предпочтительно идет о применении предлагаемых в нем соединений не в лечебных целях. В этом отношении не лечебное применение предлагаемых в изобретении соединений может заключаться в их использовании в косметических целях, например, для изменения человеком своей внешности, или в их использовании человеком для улучшения своего общего состояния. В не лечебных целях предлагаемые в изобретении соединения предпочтительно вводить в организм млекопитающих, прежде всего людей, у которых не диагностировано никаких нарушений пищевого поведения, а также не диагностированы ожирение, булимия, диабет и/или нарушения мочеиспускания, прежде всего недержание мочи.
Предлагаемые в изобретении соединения предпочтительно вводить в не лечебных целях в организм тех людей, у которых индекс (или показатель) массы тела, который рассчитывается как отношение измеренной в килограммах массы тела к возведенному в квадрат росту (в метрах), не превышает значение 30,
- 35 012834 прежде всего не превышает значение 25.
Ниже изобретение более подробно проиллюстрировано на примерах.
Предварительные пояснения
Для полученных в рассмотренных ниже примерах соединений обычно имеются данные об их температуре плавления, 1Н-ЯМР-спектре и/или масс-спектре. Если не указано иное, для определения значений Кг (времени удерживания) использовали готовые пластины для тонкослойной хроматографии (ТСХ) типа Силикагель 60 Е254 (фирма Е. Мегск, Дармштадт, артикул № 1.05714) без насыщения в камере. Значения К, которые определяли с использованием материала, обозначенного как алокс, получали с применением готовых пластин для ТСХ типа Оксид алюминия 60 Е254 (фирма Е. Мегск, Дармштадт, артикул № 1.05713) без насыщения в камере.
Указанные в примерах данные ЖХВД-анализа получали при следующих условиях и параметрах: колонка ΖοιΓαχ (фирма Адйеп! Тесйпо1о§1е8), 8В (81аЫе Вопб) - С18; 3,5 мкм; 4,6x75 мм; температура колонки 30°С; скорость потока 0,8 мл/мин; инжектируемый объем 5 мкл; обнаружение на длине волны 254 нм.
Метод А. Для элюирования использовали смесь вода/ацетонитрил/муравьиная кислота в соотношении, изменяющемся от 9:1:0,01 до 1:9:0,01 в течение 9 мин.
Метод Б. Для элюирования использовали смесь вода/ацетонитрил/муравьиная кислота в соотношении, изменяющемся от 9:1:0,01 до 1:9:0,01 в течение 4 мин, а затем в течение 6 мин это соотношение составляло 1:9:0,01.
При отсутствии более подробных данных о конфигурации того или иного соединения остается открытым вопрос о том, идет ли речь о чистых энантиомерах или произошла частичная либо полная рацемизация.
Используемые выше и в последующем описании аббревиатуры и сокращенные названия соединений имеют следующие значения:
ВОС-ангидрид трет-бутилоксикарбонилангидрид
кди КДТ ДМФ этилацетат/ЕЮАс карбонилдиимидазол 1,1 '-карбонилди( 1,2,4-триазол) диметилформамид этиловый эфир уксусной кислоты
простой эфир ГОБТ диэтиловый эфир гидрат 1-гидроксибензотриазола
основание Хюнига Ν,Ν-диизопропилэтиламин
КОНЦ. концентрированный
Ме метил
МеОН метанол
КТ комнатная температура (около 20°С)
ТБТУ тетрафторборат 2-( 1 Н-бензотриазол-1 -ил)-1,1,3,3- тетраметилурония
ТГФ тетрагидрофуран
экв. эквивалент
рассч. обнаруж. рассчитано обнаружено
Общая методика I (сочетание с использованием ТБТУ).
К раствору карбоновой кислоты (1,0 экв.) в ТГФ или ДМФ последовательно добавляют триэтиламин (1,5 экв.) и ТБТУ (1,0 экв.). Затем смесь перемешивают в течение промежутка времени, составляющего в зависимости от конкретной карбоновой кислоты от 10 мин до 12 ч, при температуре в интервале от комнатной до 40°С, после чего добавляют амин (1,0 экв.). Далее реакционную смесь перемешивают в течение промежутка времени, составляющего от 30 мин до 2 ч, при температуре в интервале от комнатной до 40°С, а затем добавляют полунасыщенный раствор \а11СО3. После экстракции водной фазы соответствующим растворителем (например этилацетатом) органическую фазу сушат над сульфатом магния. После этого растворитель удаляют на роторном испарителе, а продукт далее очищают колоночной хроматографией или ЖХВД. Реакцию можно также проводить в автоматическом синтезаторе Сйешзрееб.
Общая методика II (сочетание с использованием КДТ).
К раствору первичного амина (1,0 экв.) в ДМФ (1 ммоль/мл) при 0°С добавляют КДТ (1 экв.) и пе
- 36 012834 ремешивают при 0°С в течение последующих 30 мин. Затем реакционную смесь нагревают до 25°С и добавляют триэтиламин (3 экв.). Далее добавляют вторичный амин (1,0 экв.) в ДМФ (0,25 ммоля/мл), после чего реакционный раствор нагревают до температуры в интервале от 60 до 80°С и выдерживают при этой температуре в течение промежутка времени, составляющего от 30 мин до 3 ч. Затем ДМФ удаляют в вакууме и остаток растворяют в дихлорметане и 5%-ном растворе Ыа2СО3 либо водой и третбутилметиловым эфиром. Органическую фазу экстрагируют водой и при необходимости после сушки над сульфатом магния растворитель удаляют на роторном испарителе, а продукт далее очищают колоночной хроматографией или кристаллизацией. Реакцию можно также проводить в автоматическом синтезаторе СЬешзрееФ
Пример 1.1. 7-(4-Хлорфенил)-3-[2-(4-пирролидин-1-илметилфенил)этил]-3Н-хиназолин-4-он.
-С1
1.1. а. 4-Бром-2-нитробензойная кислота.
К реакционной смеси из 82 г (0,379 моля) 4-бром-2-нитротолуола в 700 мл пиридина и 500 мл воды в течение 8 ч порциями добавляют 174,5 г (1,104 моля) перманганата калия. После этого реакционную смесь перемешивают в течение 12 ч при 60°С. Затем последовательно добавляют дополнительно 20 г (0,092 моля) 4-бром-2-нитротолуола, 50 мл пиридина и 30 г (0,189 моля) перманганата калия. Далее реакционную смесь перемешивают в течение 12 ч при 60°С, смешивают с 200 мл этанола и в течение 30 мин кипятят с обратным холодильником. После этого реакционную смесь фильтруют в горячем состоянии и фильтрат концентрируют на роторном испарителе. Полученный остаток подщелачивают 10%-ным раствором едкого натра и экстрагируют диэтиловым эфиром. Водную фазу отделяют и подкисляют разбавленной соляной кислотой. Образовавшиеся кристаллы отфильтровывают, промывают водой, обезвоживают путем азеотропной перегонки с тетрагидрофураном и размешивают с диизопропиловым эфиром.
Выход: 37 г (32,8% от теории). С7Н4ВгЫО4 (М = 246,018). Рассч.: молекулярный пик (М+Ыа)+: 268/270; обнаруж.: молекулярный пик (М+Ыа)+: 268/270. Значение Кг: 0,46 (силикагель, дихлорметан/метанол/уксусная кислота в соотношении 8:2:0,1).
1.1.б. 4'-Хлор-3-нитробифенил-4-карбоновая кислота.
К раствору 1,92 г (7,81 ммоля) 4-бром-2-нитробензойной кислоты в 30 мл диоксана последовательно добавляют 0,288 г (0,25 ммоля) тетракис(трифенилфосфин)палладия, 1,25 г (7,99 ммоля) 4хлорфенилбороновой кислоты в 30 мл метанола и 2,31 г (21,7 ммоля) карбоната натрия в 14 мл воды. Далее реакционную смесь в течение часа выдерживают в микроволновой печи при мощности излучения 300 Вт и при температуре 110°С. После этого реакционную смесь концентрируют на роторном испарителе, остаток растворяют в воде и с помощью 1-молярной соляной кислоты значение рН устанавливают на
3. Затем водный раствор экстрагируют этилацетатом. Органическую фазу сушат над сульфатом натрия, растворитель отгоняют на роторном испарителе и остаток размешивают с диизопропиловым эфиром.
Выход: 2,04 г (93,9% от теории). С13Н8С1ЫО4 (М = 277,666). Рассч.: молекулярный пик (М-Н)-: 276; обнаруж.: молекулярный пик (М-Н)-: 276. Значение Кг: 0,5 (силикагель, дихлорметан/метанол/уксусная кислота в соотношении 9:1:0,1).
1.1. в. Этиловый эфир 4-цианометилбензойной кислоты.
К раствору 147,5 г (2,263 моля) цианида калия в 250 мл горячей воды по каплям добавляют раствор 500 г (2,057 моля) этилового эфира 4-бромметилбензойной кислоты в 1000 мл этанола. Далее реакционную смесь в течение часа кипятят с обратным холодильником, а затем перемешивают в течение 12 ч при комнатной температуре. После этого добавляют дополнительно 73,7 г (0,5 моля) цианида калия и в течение двух часов кипятят с обратным холодильником. Присутствующее в реакционной смеси твердое вещество отфильтровывают и фильтрат фильтруют через смесь из силикагеля и активированного угля. Полученный фильтрат концентрируют и остаток сливают в 1000 мл воды. Водный раствор экстрагируют трет-бутилметиловым эфиром и органическую фазу трижды экстрагируют водой. После этого органическую фазу сушат над сульфатом магния и растворитель отгоняют на роторном испарителе. Продукт очищают колоночной хроматографией на силикагеле (петролейный эфир/этилацетат в соотношении 8:2).
Выход: 164,46 г (42,2% от теории). С11Н11ЫО2 (М= 189,216). Рассч.: молекулярный пик (М+Н)+ : 190; обнаруж.: молекулярный пик (М+Н)+: 190. Значение Кг: 0,3 (силикагель, петролейный эфир/уксусная кислота в соотношении этиловый эфир 8:2).
1.1. г. 4-Цианометилбензойная кислота.
Раствор 10 г (53 ммоля) этилового эфира 4-цианометилбензойной кислоты и 2,02 мл 1-молярного раствора едкого натра в 100 мл этанола в течение часа кипятят с обратным холодильником. После этого реакционный раствор концентрируют и остаток смешивают со смесью воды со льдом. Затем к реакционному раствору по каплям добавляют концентрированную соляную кислоту до тех пор, пока не прекратится выпадение осадка. Этот осадок отфильтровывают, дважды промывают водой и сушат.
- 37 012834
Выход: 4,7 г (55% от теории). С9Н7NО2 (М=161,162). Рассч.: молекулярный пик (М-Н)-: 160; обнаруж.: молекулярный пик (М-Н)-: 160.
1.1. д. (4-Гидроксиметилфенил)ацетонитрил.
К раствору 4,7 г (29 ммолей) 4-цианометилбензойной кислоты в 250 мл тетрагидрофурана добавляют 5,17 г (32 ммоля) КДИ и перемешивают до прекращения газовыделения. Эту реакционную смесь затем по каплям добавляют к раствору 3,29 г (87 ммолей) боргидрида натрия в 200 мл воды таким образом, чтобы температура не поднималась выше 30°С. После этого реакционную смесь перемешивают в течение двух часов и затем ее значение рН устанавливают на 3-4 с помощью раствора гидросульфата калия. Затем экстрагируют этилацетатом, органическую фазу сушат над сульфатом магния и растворитель отделяют на роторном испарителе.
Выход: 2,6 г (60,9% от теории). С9Н9NО (М=147,178). Рассч.: молекулярный пик (М-Н)-: 146; обнаруж.: молекулярный пик (М-Н)-: 146.
1.1. е. (4-Бромметилфенил)ацетонитрил.
К раствору 2,6 г (17,66 ммоля) (4-гидроксиметилфенил)ацетонитрила в 25 мл трет-бутилметилового эфира при 0°С по каплям добавляют 0,86 мл (9 ммолей) трибромида фосфора. По завершении реакции реакционную смесь при комнатной температуре смешивают с водой, органическую фазу отделяют и последовательно экстрагируют ее раствором гидрокарбоната натрия и водой. Органическую фазу сушат над сульфатом магния и растворитель отгоняют на роторном испарителе.
Выход: 2,9 г (78,1% от теории). С9Н8ВГО (М = 210,075). Рассч.: молекулярный пик (М+Н)+: 209/211; обнаруж.: молекулярный пик (М+Н)+: 209/211.
1.1. ж. (4-Пирролидин-1-илметилфенил)ацетонитрил.
0,446 мл (5,44 ммоля) пирролидина и 1,366 г (9,882 ммоля) карбоната калия добавляют к 20 мл диметилформамида. Затем при перемешивании добавляют 1,038 г (4,941 ммоля) (4-бромметилфенил)ацетонитрила и перемешивают в течение 12 ч при комнатной температуре. После этого реакционную смесь концентрируют на роторном испарителе и остаток экстрагируют этилацетатом и водой. Органическую фазу сушат над сульфатом магния и растворитель отгоняют на роторном испарителе.
Выход: 0,732 г (74% от теории).
С13Н1&Ы2 (М = 200,286).
Рассч.: молекулярный пик (М+Н)+: 201; обнаруж.: молекулярный пик (М+Н)+: 201.
Значение К£: 0,5 (силикагель, дихлорметан/метанол/аммиак в соотношении 9:1:0,1).
1.1.3 2-(4-Пирролидин-1-илметилфенил)этиламин.
Реакционную смесь из 0,73 г (3,66 ммоля) (4-пирролидин-1-илметилфенил)ацетонитрила и 0,1 г никеля Ренея в 25 мл метанольного раствора аммиака в течение 9 ч гидрируют при 50°С и давлении водорода 3 бара.
Выход: 0,72 г (96,4% от теории). С13Н20^ (М = 204,31). Рассч.: молекулярный пик (М+Н)+ : 205; обнаруж.: молекулярный пик (М+Н)+: 205. Значение К£: 0,23 (силикагель, дихлорметан/метанол/аммиак в соотношении 9:1:0,1).
1.1. и. [2-(4-Пирролидин-1-илметилфенил)этил]амид 4'-хлор-3-нитробифенил-4-карбоновой кислоты.
Раствор 0,4 (1,44 ммоля) 4'-хлор-3-нитробифенил-4-карбоновой кислоты, 0,29 г (1,44 ммоля) 2-(4пирролидин-1-илметилфенил)этиламина, 0,46 г (1,44 ммоля) ТБТУ, 0,19 г (1,44 ммоля) ГОБТ и 0,42 мл (3 ммоля) триэтиламина в 30 мл тетрагидрофурана перемешивают при комнатной температуре в течение 14
ч. Затем реакционную смесь концентрируют на роторном испарителе, экстрагируют водой и этилацетатом и сушат над сульфатом магния. Продукт очищают колоночной хроматографией на силикагеле (элюент: смесь дихлорметан/метанол/аммиак в соотношении 90:10:1).
Выход: 0,47 г (70,3% от теории).
С26Н26СШ3О3 (М = 463,96).
Рассч.: молекулярный пик (М+Н)+: 464/466; обнаруж.: молекулярный пик (М+Н)+: 464/466.
Значение К£: 0,36 (силикагель, дихлорметан/метанол/аммиак в соотношении 9:1:0,1).
1.1. к. [2-(4-Пирролидин-1-илметилфенил)этил]амид 4'-хлор-3-аминобифенил-4-карбоновой кислоты.
Реакционную смесь из 0,47 г (1,01 ммоля) [2-(4-пирролидин-1-илметилфенил)этил]амида 4'-хлор-3нитробифенил-4-карбоновой кислоты и 0,1 г никеля Ренея в 50 мл метанольного раствора аммиака гидрируют в течение 24 ч при 20°С и давлении водорода 3 бара. Сырой продукт без очистки используют в последующей реакции.
Выход: 0,46 г сырого продукта.
С26Н28СШ3О (М = 433,98).
Рассч.: молекулярный пик (М+Н)+: 434/436; обнаруж.: молекулярный пик (М+Н)+: 434/436.
Значение К£: 0,34 (силикагель, дихлорметан/метанол/аммиак в соотношении 9:1:0,1).
1.1. л. 7-(4-Хлорфенил)-3-[2-(4-пирролидин-1-илметилфенил)этил]-3Н-хиназолин-4-он.
0,46 г (1,06 ммоля) [2-(4-пирролидин-1-илметилфенил)этил]амида 4'-хлор-3-аминобифенил-4
- 38 012834 карбоновой кислоты и 5 мл муравьиной кислоты перемешивают в течение 3 ч при комнатной температуре и в течение 2 ч при 100°С. Затем реакционную смесь смешивают с водой, подщелачивают 6н. раствором едкого натра и осадок отделяют вакуум-фильтрацией. Этот осадок затем растворяют в дихлорметане и сушат над сульфатом магния. Растворитель отгоняют на роторном испарителе и остаток растирают с диизопропиловым эфиром.
Выход: 0,3 г (64,6% от теории). Температура плавления: 178-179°С. С27Н26СШ3О (М = 443,98). Рассч.: молекулярный пик (М+Н)+: 444; обнаруж.: молекулярный пик (М+Н)+: 444. Значение К 0,35 (силикагель, дихлорметан/метанол/аммиак в соотношении 9:1:0,1).
Пример 1.2. 3-[2-(4-Пирролидин-1-илметилфенил)этил]-7-п-толил-3Н-хиназолин-4-он.
1.2. а. 4'-Метил-3-нитробифенил-4-карбоновая кислота.
Указанное соединение получают аналогично примеру 1.1. б из 4-бром-2-нитробензойной кислоты и 4-метилфенилбороновой кислоты.
Выход: 1,48 г (70,8% от теории). С14Н1Ь№О4 (М = 257,24). Рассч.: молекулярный пик (М-Н)-: 256; обнаруж.: молекулярный пик (М-Н)-: 256. Значение Кц 0,54 (силикагель, дихлорметан/метанол/уксусная кислота в соотношении 9:1:0,1).
1.2.б. [2-(4-Пирролидин-1-илметилфенил)этил]амид 4'-метил-3-нитробифенил-4-карбоновой кислоты.
Указанное соединение получают аналогично примеру 1.1.и из 4'-метил-3-нитробифенил-4-карбоновой кислоты и 2-(4-пирролидин-1-илметилфенил)этиламина.
Выход: 0,51 г (78,3% от теории). С27Н2сХ3О3 (М =443,55). Рассч.: молекулярный пик (М+Н)+: 444; обнаруж.: молекулярный пик (М+Н)+: 444. Значение К 0,35 (силикагель, дихлорметан/метанол/аммиак в соотношении 9:1:0,1).
1.2. в. [2-(4-Пирролидин-1-илметилфенил)этил]амид 4'-метил-3-аминобифенил-4-карбоновой кислоты.
Указанное соединение получают аналогично примеру 1.1.к из [2-(4-пирролидин-1-илметилфенил) этил]амида 4'-метил-3-нитробифенил-4-карбоновой кислоты.
Выход: 0,2 г (69,2% от теории). С28Н3^3О (М = 413,56). Рассч.: молекулярный пик (М+Н)+: 414; обнаруж.: молекулярный пик (М+Н)+: 414. Значение 1%: 0,36 (силикагель, дихлорметан/метанол/аммиак в соотношении 9:1:0,1).
Пример 1.3. 3-[2-(4-Пирролидин-1-илметилфенил)этил]-7-(4-трифторметилфенил)-3Н-хиназолин-4он.
1.3. а. 4'-Трифторметил-3-нитробифенил-4-карбоновая кислота.
Указанное соединение получают аналогично примеру 1.1. б из 4-бром-2-нитробензойной кислоты и 4-трифторметилфенилбороновой кислоты.
Выход: 1,24 г (49% от теории). С14Н8Р^О4 (М = 311,21). Рассч.: молекулярный пик (М-Н)-: 310; обнаруж.: молекулярный пик (М-Н)-: 310. Значение Кц 0,3 (силикагель, дихлорметан/метанол/уксусная кислота в соотношении 9:1:0,1).
1.3.б. [2-(4-Пирролидин-1-илметилфенил)этил]амид 4'-трифторметил-3-нитробифенил-4-карбоновой кислоты.
Указанное соединение получают аналогично примеру 1.1.и из 4'-трифторметил-3-нитробифенил-4карбоновой кислоты и 2-(4-пирролидин-1-илметилфенил)этиламина.
Выход: 0,36 г (49,3% от теории). С27Н26Р3^О3 (М = 497,52). Рассч.: молекулярный пик (М+Н)+: 498; обнаруж.: молекулярный пик (М+Н)+: 498. Значение 1%: 0,3 (силикагель, дихлорметан/метанол/аммиак в соотношении 9:1:0,1).
1.3. в. [2-(4-Пирролидин-1 -илметилфенил)этил]амид 4'-трифторметил-3-аминобифенил-4-карбоновой кислоты.
Реакционную смесь из 0,1 г (0,2 ммоля) [2-(4-пирролидин-1-илметилфенил)этил]амида 4'трифторметил-3-нитробифенил-4-карбоновой кислоты и 0,08 г оксида платины в 50 мл этилацетата гид
- 39 012834 рируют при 20°С в течение 2,5 ч. После этого катализатор отфильтровывают. Продукт очищают колоночной хроматографией на силикагеле (элюент: смесь дихлорметан/метанол/аммиак в соотношении 90:10:1).
Выход: 0,06 г (63,8% от теории). С27Н2^3^О (М = 467,53). Рассч.: молекулярный пик (М+Н)+: 468 обнаруж.: молекулярный пик (М+Н)+: 468. Значение КГ: 0,46 (силикагель, дихлорметан/метанол/аммиак в соотношении 9:1:0,1).
Пример 1.4. 7-(4-Метоксифенил)-3-[2-(4-пирролидин-1-илметилфенил)этил]-3Н-хиназолин-4-он.
1.4. а. 4'-Метокси-3-нитробифенил-4-карбоновая кислота.
Указанное соединение получают аналогично примеру 1.1.б из 4-бром-2-нитробензойной кислоты и 4-метоксифенилбороновой кислоты.
Выход: 0,38 г (48,9% от теории). СМ1 ΙΗΝ()5 (М = 273,24). Рассч.: молекулярный пик (М-Н)-: 272; обнаруж.: молекулярный пик (М-Н)-: 272. Значение КГ: 0,39 (силикагель, дихлорметан/метанол/уксусная кислота в соотношении 9:1:0,1).
1.4.б. [2-(4-Пирролидин-1-илметилфенил)этил]амид 4'-метокси-3-нитробифенил-4-карбоновой кислоты.
Указанное соединение получают аналогично примеру 1.1.к из 4'-метокси-3-нитробифенил-4карбоновой кислоты и 2-(4-пирролидин-1-илметилфенил)этиламина.
Выход: 0,23 г (57% от теории). С27Н2^3О4 (М = 459,55). Рассч.: молекулярный пик (М+Н)+: 460; обнаруж.: молекулярный пик (М+Н)+: 460. Значение КГ: 0,48 (силикагель, дихлорметан/метанол/аммиак в соотношении 9:1:0,1).
1.4. в. [2-(4-Пирролидин-1-илметилфенил)этил]амид 4'-метокси-3-аминобифенил-4-карбоновой кислоты.
Указанное соединение получают аналогично примеру 1.3.в из [2-(4-пирролидин-1-илметилфенил) этил]амида 4'-метокси-3-нитробифенил-4-карбоновой кислоты.
Выход: 0,09 г (42% от теории). С27Н3^3О2 (М = 429,56). Рассч.: молекулярный пик (М+Н)+: 430; обнаруж.: молекулярный пик (М+Н)+: 430. Значение КГ: 0,44 (силикагель, дихлорметан/метанол/аммиак в соотношении 9:1:0,1).
Пример 1.5. 7-(3,4-Дихлорфенил)-3-[2-(4-пирролидин-1-илметилфенил)этил]-3Н-хиназолин-4-он.
1.5. а. 3',4'-Дихлор-3-нитробифенил-4-карбоновая кислота.
Указанное соединение получают аналогично примеру 1.1.б из 4-бром-2-нитробензойной кислоты и 3,4-дихлорфенилбороновой кислоты.
Выход: 0,72 г (28,4% от теории). С13Н7С1^О4 (М = 312,11). Рассч.: молекулярный пик (М-Н)-: 310/312/314; обнаруж.: молекулярный пик (М-Н)-: 310/312/314. Значение КГ: 0,39 (силикагель, дихлорметан/метанол/уксусная кислота в соотношении 9:1:0,1).
1.5.б. [2-(4-Пирролидин-1-илметилфенил)этил]амид 3',4'-дихлор-3-нитробифенил-4-карбоновой кислоты.
Указанное соединение получают аналогично примеру 1.1.и из 3',4'-дихлор-3-нитробифенил-4карбоновой кислоты и 2-(4-пирролидин-1-илметилфенил)этиламина.
Выход: 0,47 г (64,2% от теории). С26Н25С12^О3 (М-498,41). Рассч.: молекулярный пик (М+Н)+: 498/500/502; обнаруж.: молекулярный пик (М+Н)+: 498/500/502. Значение КГ: 0,24 (силикагель, дихлорметан/метанол/аммиак в соотношении 9:1:0,1).
1.5. в. [2-(4-Пирролидин-1-илметилфенил)этил]амид 3',4'-дихлор-3-аминобифенил-4-карбоновой кислоты.
Указанное соединение получают аналогично примеру 1.3.в из [2-(4-пирролидин-1-илметилфенил) этил]амида 3',4'-дихлор-3-нитробифенил-4-карбоновой кислоты.
Выход: 0,11 г (25% от теории). С26Н27С12^О (М = 468,43). Рассч.: молекулярный пик (М+Н)+: 468/470/472; обнаруж.: молекулярный пик (М+Н)+: 468/470/472. Значение КГ: 0,46 (силикагель, дихлорметан/метанол/аммиак в соотношении 9:1:0,1).
Пример 1.6. 7-(3-Метоксифенил)-3-[2-(4-пирролидин-1-илметилфенил)этил]-3Н-хиназолин-4-он.
- 40 012834
1.6. а. 3'-Метокси-3-нитробифенил-4-карбоновая кислота.
Указанное соединение получают аналогично примеру 1.1. б из 4-бром-2-нитробензойной кислоты и 3-метоксифенилбороновой кислоты.
Выход: 0,39 г (73,6% от теории). С14Н^О5 (М = 273,24). Рассч.: молекулярный пик (М+Н)+: 274; обнаруж.: молекулярный пик (М+Н)+: 274. Значение К£: 0,35 (силикагель, дихлорметан/метанол/уксусная кислота в соотношении 9:1:0,1).
1.6.6. [2-(4-Пирролидин-1-илметилфенил)этил]амид 3'-метокси-3-нитробифенил-4-карбоновой кислоты.
Указанное соединение получают аналогично примеру 1.1.и из 3'-метокси-3-нитробифенил-4карбоновой кислоты и 2-(4-пирролидин-1-илметилфенил)этиламина.
Выход: 0,39 г (57% от теории). С27Н2^3О4 (М = 459,55). Рассч.: молекулярный пик (М+Н)+: 460; обнаруж.: молекулярный пик (М+Н)+: 460. Значение К£: 0,23 (силикагель, дихлорметан/метанол/аммиак в соотношении 9:1:0,1).
1.6. в. [2-(4-Пирролидин-1-илметилфенил)этил]амид 3'-метокси-3-аминобифенил-4-карбоновой кислоты.
Указанное соединение получают аналогично примеру 1.1.к из [2-(4-пирролидин-1-илметилфенил) этил]амида 3'-метокси-3-нитробифенил-4-карбоновой кислоты.
Выход: 0,11 г (30,6% от теории). С27Н3^3О2 (М = 429,56). Рассч.: молекулярный пик (М+Н)+: 430; обнаруж.: молекулярный пик (М+Н)+: 430. Значение К£: 0,36 (силикагель, дихлорметан/метанол/аммиак в соотношении 9:1:0,1).
Пример 1.7. 7-(4-Фторфенил)-3-[2-(4-пирролидин-1 -илметилфенил)этил]-3Н-хиназолин-4-он.
1.7. а. 4'-Фтор-3-нитробифенил-4-карбоновая кислота.
Указанное соединение получают аналогично примеру 1.1. б из 4-бром-2-нитробензойной кислоты и 4-фторфенилбороновой кислоты.
Выход: 1,3 г (61,2% от теории). С13Н8№О4 (М = 261,21). Рассч.: молекулярный пик (М-Н)-: 260; обнаруж.: молекулярный пик (М-Н)-: 260. Значение К£: 0,34 (силикагель, дихлорметан/метанол/уксусная кислота в соотношении 9:1:0,1).
1.7.б. [2-(4-Пирролидин-1-илметилфенил)этил]амид 4'-фтор-3-нитробифенил-4-карбоновой кислоты.
Указанное соединение получают аналогично примеру 1.1.и из 4'-фтор-3-нитробифенил-4-карбоновой кислоты и 2-(4-пирролидин-1-илметилфенил)этиламина.
Выход: 0,38 г (57,8% от теории). С26Н26№3О3 (М = 447,51). Рассч.: молекулярный пик (М+Н)+: 448; обнаруж.: молекулярный пик (М+Н)+: 448. Значение К£: 0,24 (силикагель, дихлорметан/метанол/аммиак в соотношении 9:1:0,1).
1.7. в. [2-(4-Пирролидин-1-илметилфенил)этил] амид 4'-фтор-3-аминобифенил-4-карбоновой кислоты.
Указанное соединение получают аналогично примеру 1.3.в из [2-(4-пирролидин-1-илметилфенил) этил]амида 4'-фтор-3-нитробифенил-4-карбоновой кислоты.
Выход: 0,06 г (32% от теории). С26Н28№3О (М = 417,53). Рассч.: молекулярный пик (М+Н)+: 418; обнаруж.: молекулярный пик (М+Н)+: 418. Значение К£: 0,63 (силикагель, дихлорметан/метанол/аммиак в соотношении 9:1:0,1).
Пример 1.8. 7-(4-Этилфенил)-3-[2-(4-пирролидин-1-илметилфенил)этил]-3Н-хиназолин-4-он.
1.8.а. 4'-Винил-3-нитробифенил-4-карбоновая кислота.
Указанное соединение получают аналогично примеру 1.1. б из 4-бром-2-нитробензойной кислоты и 4-винилфенилбороновой кислоты.
Выход: 0,58 г (53% от теории). С1511ИЖ)4 (М=269,25). Рассч.: молекулярный пик (М-Н)-: 268; обнаруж.: молекулярный пик (М-Н)-: 268. Значение К£: 0,39 (силикагель, дихлорметан/метанол/уксусная кислота в соотношении 9:1:0,1).
1.8.б. [2-(4-Пирролидин-1-илметилфенил)этил]амид 4'-винил-3-нитробифенил-4-карбоновой кислоты.
Указанное соединение получают аналогично примеру 1.1.и из 4'-винил-3-нитробифенил-4
- 41 012834 карбоновой кислоты и 2-(4-пирролидин-1-илметилфенил)этиламина.
Выход: 0,38 г (56,8% от теории). С28Н29№3О3 (М = 455,56). Рассч.: молекулярный пик (М+Н)+: 456; обнаруж.: молекулярный пик (М+Н)+: 456. Значение КИ: 0,21 (силикагель, дихлорметан/метанол/аммиак в соотношении 9:1:0,1).
1.8.в. [2-(4-Пирролидин-1-илметилфенил)этил]амид 4'-этил-3-аминобифенил-4-карбоновой кислоты.
Указанное соединение получают аналогично примеру 1.3. в из [2-(4-пирролидин-1-илметилфенил) этил]амида 4'-винил-3-нитробифенил-4-карбоновой кислоты.
Выход: 0,15 г (63,9% от теории). С28Н3;3Н3О (М = 427,59). Рассч.: молекулярный пик (М+Н)+: 428; обнаруж.: молекулярный пик (М+Н)+: 428. Значение КИ: 0,47 (силикагель, дихлорметан/метанол/аммиак в соотношении 9:1:0,1).
Аналогично примеру 1.1. л получают следующие соединения:
Пример к20 Эдукт Суммарная формула Массспектр 1пл Г°С1 Значение Кг
1.1 4-хлорфенил 1.1.Л С27Н2бСШзО 444 [М+Н]+ 178- 179 0,35 (А)
1.2 4-метилфенил 1.2.в Сгз^МзО 424 [М+Н]+ 157- 158 0,36 (А)
1.3 4-трифторметилфенил 1.3.в С28Н2бГз^зО 478 [М+Н]+ 179- 181 0,4 (А)
1.4 4-метоксифенил 1.4.в ^281129^02 440 [М+Н]+ .143- 144 0,37 (А)
1.5 3,4-дихлорфенил 1.5.-В С27Н25С12МзО 478/80/82 [М+Н]+ 148- 149 0,36 (А)
1.6 3-метоксифенил 1.6.в С28Н29НзО2 440 [М+Н]+ воск 0,14 (А)
1.7 4-фторфенил 1.7.в СзуНзбРИзО 428 [М+Н]+ 160- 161 0,45 (А)
1.8 4-этилфенил 1.8.в С29Йз^зО 438 [М+Н]+ 165- 166 0,37 (А)
Примечание: значение КИ: А = (силикагель, дихлорметан/метанол/аммиак в соотношении 9:1:0,1). Пример 1.9.
1.9. а. 7-(4-Трифторметилфенил)-2-метил-3-[2-(4-пирролидин-1-илметилфенил)этил]-3Н-хиназолин4-он.
Раствор 0,07 г (0,15 ммоля) [2-(4-пирролидин-1-илметилфенил)этил]амида 4'-трифторметил-3аминобифенил-4-карбоновой кислоты (см. пример 1.3.в) в 4 мл уксусной кислоты и 0,028 мл (0,3 ммоля) уксусного ангидрида в течение 12 ч нагревают с обратным холодильником. Затем реакционный раствор разбавляют водой, значение рН устанавливают на 8 с помощью разбавленного раствора едкого натра и экстрагируют дихлорметаном. Органическую фазу сушат над сульфатом магния. Продукт очищают колоночной хроматографией на силикагеле (элюент: смесь дихлорметан/метанол/аммиак в соотношении 90:10:1).
Выход: 0,008 г (11% от теории). С^Н^Е^О (М = 491,56). Рассч.: молекулярный пик (М+Н)+: 492; обнаруж.: молекулярный пик (М+Н)+: 492. Значение КИ: 0,36 (силикагель, дихлорметан/метанол/аммиак в соотношении 9:1:0,1).
Аналогично примеру 1.9.а получают следующие соединения:
- 42 012834
Пример о & Эдукт Суммарная формула Массспектр Г°с] Значение
1.9 4-трифторметилфенил 1.3.в 029^3^0 492 [М+Н]+ воск 0,36 (А)
1.10 4-метилфенил 1.2.в С29Н31К3О 437 [М+Н]+ воск 0,66 (А)
1.11 4-хлорфенил 1.1.к С28Н28СШзО 458/60 [М+Н]+ 160- 163 0,40 (А)
Примечание: значение К£: А = (силикагель, дихлорметан/метанол/аммиак в соотношении 9:1:0,1).
Пример 1.10. 2-Метил-3-[2-(4-пирролидин-1-илметилфенил)этил]-7-п-толил-3Н-хиназолин-4-он.
Пример 1.11. 7-(4-Хлорфенил)-2-метил-3-[2-(4-пирролидин-1-илметилфенил)этил]-3Н-хиназолин-4он.
Пример 1.12.
1.12. а. 7-(4-Хлорфенил)-3-[2-(4-пирролидин-1-илметилфенил)этил]-1Н-хиназолин-2,4-дион.
Реакционную смесь из 0,3 г (0,69 ммоля) [2-(4-пирролидин-1-илметилфенил)этил] амида 4'-хлор-3аминобифенил-4-карбоновой кислоты (см. пример 1.1.к) и 0,1 г (0,65 ммоля) КДИ в 50 мл тетрагидрофурана в течение 24 ч кипятят с обратным холодильником. После этого дополнительно добавляют 0,1 г КДИ и реакционную смесь кипятят с обратным холодильником в течение последующих 24 ч. Затем реакционную смесь концентрируют на роторном испарителе. Продукт очищают колоночной хроматографией на силикагеле (элюент: смесь дихлорметан/метанол/аммиак в соотношении 60:1:0,1).
Выход: 0,2 г (62,9% от теории). Температура плавления: 274-276°С. С27Н26С1Ы3О2 (М = 459,98).
Рассч.: молекулярный пик (М+Н)+: 460/462; обнаруж.: молекулярный пик (М+Н)+: 460/462. Значение К£: 0,1 (силикагель, дихлорметан/метанол/аммиак в соотношении 50:1:0,1).
Пример 1.13. 7-(4-Хлорфенил)-3-{2-[4-((8)-2-метоксиметилпирролидин-1-илметил)фенил]этил}-3Нхиназолин-4-он.
1.13. а. [4-(2-(8)-Метоксиметилпирролидин-1-илметил)фенил] ацетонитрил.
Указанное соединение получают аналогично примеру 1.1.ж из 2-(8)-метоксиметилпирролидина и (4-бромметилфенил)ацетонитрила.
Выход: 0,9 г (51,6% от теории). С15Н20Ы2О (М = 244,33). Рассч.: молекулярный пик (М+Н)+: 245; обнаруж.: молекулярный пик (М+Н)+: 245. Значение К£: 0,3 (силикагель, циклогексан/этилацетат в соотношении 1:1).
1.13. б. 2-[4-(2-(8)-Метоксиметилпирролидин-1-илметил)фенил]этиламин.
Указанное соединение получают аналогично примеру 1.1.з из [4-(2-(8)-метоксиметилпирролидин-1илметил)фенил]ацетонитрила.
Выход: 0,5 г (54,7% от теории). С15Н24Ы2О (М = 248,37). Рассч.: молекулярный пик (М+Н)+: 249; обнаруж.: молекулярный пик (М+Н)+: 249. Значение К£: 0,3 (силикагель, дихлорметан/этанол/аммиак в соотношении 20:1:0,1).
1.13. в. {2-[4-(2-(8)-Метоксиметилпирролидин-1-илметил)фенил]этил}амид 4'-хлор-3-нитробифе- нил-4-карбоновой кислоты.
Указанное соединение получают аналогично примеру 1.1.и из 4'-хлор-3-нитробифенил-4-карбоновой кислоты и 2-[4-(2-(8)-метоксиметилпирролидин-1-илметил)фенил]этиламина.
Выход: 0,5 г (54,7% от теории). С28Н30С1Ы3О4 (М = 508,02). Рассч.: молекулярный пик (М+Н)+: 508/510; обнаруж.: молекулярный пик (М+Н)+: 508/510. Значение К£.: 0,6 (силикагель, дихлорметан/этанол/аммиак в соотношении 20:1:0,1).
1.13. г. {2-[4-(2-(8)-метоксиметилпирролидин-1-илметил)фенил]этил}амид 4'-хлор-3-аминобифенил4-карбоновой кислоты.
Указанное соединение получают аналогично примеру 1.3.в из {2-[4-(2-(8)-метоксиметилпирролидин-1-илметил)фенил]этил } амида 4'-хлор-3 -нитробифенил-4-карбоновой кислоты.
Выход: 0,24 г (51% от теории). С28Н32С1Ы3О2 (М = 478,03). Рассч.: молекулярный пик (М+Н)+: 478/480; обнаруж.: молекулярный пик (М+Н)+: 478/480. Значение К£: 0,2 (силикагель, дихлорметан/метанол/аммиак в соотношении 10:1:0,1).
- 43 012834
Пример 1.14. 7-(4-Хлорфенил)-3-[2-[(4-диметиламинометилфенил)этил]-3Н-хиназолин-4-он.
1.14. а. (4-Диметиламинометилфенил)ацетонитрил.
Указанное соединение получают аналогично примеру 1.1.ж из диметиламина и (4-бромметилфенил) ацетонитрила.
Выход: 1,0 г (30% от теории). СПН14^ (М= 174,24). Рассч.: молекулярный пик (М+Н)+: 175; обнаруж.: молекулярный пик (М+Н)+: 175. Значение Кг: 0,2 (силикагель, циклогексан/этилацетат в соотношении 1:1).
1.14.б. 2-(4-Диметиламинометилфенил)этиламин.
Указанное соединение получают аналогично примеру 1.1.з из (4-диметиламинометилфенил)ацетонитрила.
Выход: 1,0 г сырого продукта. СПН18^ (М = 178,28). Рассч.: молекулярный пик (М+Н)+: 179; обнаруж.: молекулярный пик (М+Н)+: 179. Значение Кг: 0,2 (силикагель, дихлорметан/этанол/аммиак в соотношении 20:1:0,1).
1.14. в. [2-(4-Диметиламинометилфенил)этил]амид 4'-хлор-3-нитробифенил-4-карбоновой кислоты.
Указанное соединение получают аналогично примеру 1.1.и из 4'-хлор-3-нитробифенил-4-карбоновой кислоты и 2-(4-диметиламинометилфенил)этиламина.
Выход: 0,5 г (63,4% от теории). С24Н24СШ3О3 (М = 437,93). Рассч.: молекулярный пик (М+Н)+: 438/440; обнаруж.: молекулярный пик (М+Н)+: 438/440. Значение Кг: 0,35 (силикагель, дихлорметан/этанол/аммиак в соотношении 20:1:0,1).
1.14. г. [2-(4-Диметиламинометилфенил)этил]амид 4'-хлор-3-аминобифенил-4-карбоновой кислоты.
Указанное соединение получают аналогично примеру 1.3.в из [2-(4-диметиламинометилфенил) этил]амида 4'-хлор-3-нитробифенил-4-карбоновой кислоты.
Выход: 0,2 г (43% от теории). С24Н26СШ3О (М = 407,94). Рассч.: молекулярный пик (М+Н)+: 408/410; обнаруж.: молекулярный пик (М+Н)+: 408/410. Значение Кг: 0,2 (силикагель, дихлорметан/метанол/аммиак в соотношении 20:1:0,1).
Пример 1.15. 7-(4-Хлорфенил)-3-[2-(4-пиперидин-1-илметилфенил)этил]-3Н-хиназолин-4-он.
1.15. а. (4-Пиперидин-1-илметилфенил)ацетонитрил.
Указанное соединение получают аналогично примеру 1.1.ж из пиперидина и (4-бромметилфенил) ацетонитрила.
Выход: 1,6 г (39% от теории). С14Н18^(М = 214,31). Рассч.: молекулярный пик (М+Н)+: 215; обнаруж.: молекулярный пик (М+Н)+: 215. Значение 1% 0,4 (силикагель, циклогексан/этилацетат в соотношении 1:1).
1.15. б. 2-(4-Пиперидин-1-илметилфенил)этиламин.
Указанное соединение получают аналогично примеру 1.1.з из (4-пиперидин-1илметилфенил)ацетонитрила.
Выход: 1,4 г (85,9% от теории). С14Н2^2 (М = 218,34). Рассч.: молекулярный пик (М+Н)+: 219; обнаруж.: молекулярный пик (М+Н)+: 219. Значение К£: 0,2 (силикагель, дихлорметан/этанол/аммиак в соотношении 20:1:0,1).
1.15. в. [2-(4-Пиперидин-1-илметилфенил)этил]амид 4'-хлор-3-нитробифенил-4-карбоновой кислоты.
Указанное соединение получают аналогично примеру 1.1.и из 4'-хлор-3-нитробифенил-4карбоновой кислоты и 2-(4-пиперидин-1-илметилфенил)этиламина.
Выход: 0,07 г (40,7% от теории). С27Н28СШ3О3 (М = 477,99). Рассч.: молекулярный пик (М+Н)+: 478/480; обнаруж.: молекулярный пик (М+Н)+: 478/480. Значение К£: 0,5 (силикагель, дихлорметан/этанол/аммиак в соотношении 20:1:0,1).
1.15. г. [2-(4-Пиперидин-1-илметилфенил)этил]амид 4'-хлор-3-аминобифенил-4-карбоновой кислоты.
Указанное соединение получают аналогично примеру 1.3.в [2-(4-пиперидин-1-илметилфенил)этил] амида из 4'-хлор-3-нитробифенил-4-карбоновой кислоты.
Выход: 0,05 г (76,4% от теории). С^ШСМО (М = 448,01).
- 44 012834
Пример 1.16. 7-(4-Хлорфенил)-3-[2-(4-морфолин-4-илметилфенил)этил]-3Н-хиназолин-4-он.
1.16. а. (4-Морфолин-4-илметилфенил)ацетонитрил.
Указанное соединение получают аналогично примеру 1.1.ж из морфолина и (4-бромметилфенил) ацетонитрила.
Выход: 1,63 г (98,9% от теории). СПН16^О (М = 216,28). Рассч.: молекулярный пик (М+Н)+: 217; обнаруж.: молекулярный пик (М+Н)+: 217. Значение В£: 0,33 (силикагель, циклогексан/этилацетат в соотношении 1:1).
1.16. б. 2-(4-Морфолин-1 -илметилфенил)этиламин.
Указанное соединение получают аналогично примеру 1.1.3 из (4-морфолин-1-илметилфенил)ацетонитрила.
Выход: 1,65 г (99,4% от теории). С13Н2^2О (М = 220,31). Рассч.: молекулярный пик (М+Н)+: 221; обнаруж.: молекулярный пик (М+Н)+: 221. Значение В£: 0,54 (силикагель, дихлорметан/этанол/аммиак в соотношении 9:1:0,1).
1.16. в. [2-(4-Морфолин-1-илметилфенил)этил]амид 4'-хлор-3-нитробифенил-4-карбоновой кислоты.
Указанное соединение получают аналогично примеру 1.1.и из 4'-хлор-3-нитробифенил-4карбоновой кислоты и 2-(4-морфолин-1-илметилфенил)этиламина.
Выход: 0,53 г (76,6% от теории). С26Н26СШ3О4 (М = 479,97). Рассч.: молекулярный пик (М+Н)+: 480/482; обнаруж.: молекулярный пик (М+Н)+: 480/482. Значение В£: 0,5 (силикагель, дихлорметан/этанол/аммиак в соотношении 90:1:0,1).
1.16. г. [2-(4-Морфолин-1-илметилфенил)этил]амид 4'-хлор-3-аминобифенил-4-карбоновой кислоты.
Указанное соединение получают аналогично примеру 1.3.в из [2-(4-морфолин-1-илметилфенил) этил]амида 4'-хлор-3-нитробифенил-4-карбоновой кислоты.
Выход: 0,45 г (90,6% от теории). С26Н28СШ3О2 (М = 449,98). Рассч.: молекулярный пик (М+Н)+: 450/452; обнаруж.: молекулярный пик (М+Н)+: 450/452. Значение В£: 0,67 (силикагель, дихлорметан/этанол/аммиак в соотношении 90:1:0,1).
Аналогично примеру 1.1. л получают следующие соединения:
Пример κ^ν-χ- Эдукт Суммарная формула Масс-спектр 1пл [°С] Значение Кг
1.13 Л 1.13.Г С29НзоСШз02 488/490 [М+Н]+ 133- 135 0,3 (В)
1.14 1.14.Г С25Н24С1КзО 418/420 [М+Н]+ 183 0,66 (В)
1.15 (Л 1.15.Г С28Н28СШ3О 458 [М+Н]+ 169- 170 0,4 (Г)
1.16 Сс 1.16.Г С27Н26СШзО2 460/462 [М+Н]+ 169- 170 0,77 (А)
Примечание: значение В£:
А = (силикагель, дихлорметан/метанол/аммиак в соотношении 9:1:0,1),
В = (силикагель, дихлорметан/метанол/аммиак в соотношении 10:1:0,1),
Г = (силикагель, дихлорметан/этанол/аммиак в соотношении 20:1:0,1).
Пример 1.17. 7-(4-Хлорфенил)-3-{2-[6-(4-метилпиперазин-1-ил)пиридин-3-ил]этил }-3Н-хиназолин4-он.
1.17. а. (6-Хлорпиридин-3-ил)ацетонитрил.
- 45 012834
К раствору 6,91 г (41,66 ммоля) иодида калия и 2,24 г (49,01 ммоля) цианида натрия в 400 мл смеси этанол/вода (в соотношении 9:1) по каплям добавляют раствор 7,5 г (41,66 ммоля) 2-хлор-5-хлорметилпиридина в 100 мл этанола. Затем реакционную смесь нагревают до 85 °С и выдерживают при этой температуре в течение пяти часов. После этого растворитель практически полностью отгоняют в вакууме и остаток экстрагируют водой и этилацетатом. Органическую фазу трижды промывают водой и сушат над сульфатом натрия. Продукт очищают колоночной хроматографией на силикагеле (элюент: смесь дихлорметан/этанол).
Выход: 2,9 г (45,6% от теории). С7Н5СШ2 (М= 152,58). Рассч.: молекулярный пик (М+Н)+: 151/153; обнаруж.: молекулярный пик (М+Н)+: 151/153.
1.17. б. [6-(4-Метилпиперазин-1-ил)пиридин-3-ил] ацетонитрил.
Раствор 2,9 г (19 ммолей) (6-хлорпиридин-3-ил)ацетонитрила, 5,27 мл (38 ммолей) триэтиламина и 2,1 мл (19 ммолей) Ν-метилпиперазина в 50 мл н-бутанола нагревают до 180°С в микроволновой печи и выдерживают при этой температуре в течение 2 ч. Затем растворитель отгоняют в вакууме, остаток суспендируют в воде и после этого экстрагируют этилацетатом. Объединенные органические фазы трижды экстрагируют водой и сушат над сульфатом натрия. Продукт очищают колоночной хроматографией на алоксе (элюент: смесь петролейный эфир/этилацетат в соотношении 1:1).
Выход: 1 г (24,6% от теории). Температура плавления: 58-59°С. С12Н16^ (М = 216,28). Рассч.: молекулярный пик (М+Н)+: 217; обнаруж.: молекулярный пик (М+Н)+: 217.
Значение К£: 0,35 (силикагель, дихлорметан/метанол/аммиак в соотношении 9:1:0,1).
1.17. в. 2-[6-(4-Метилпиперазин-1-ил)пиридин-3-ил]этиламин.
Указанное соединение получают аналогично примеру 1.1.и из [6-(4-метилпиперазин-1-ил)пиридин3-ил] ацетонитрила. Выход: 0,94 г (96% от теории). С12Н2^4 (М = 220,32).
Рассч.: молекулярный пик (М+Н)+: 221; обнаруж.: молекулярный пик (М+Н)+: 221.
1.17. г. {2-[6-(4-Метилпиперазин-1-ил)пиридин-3-ил]этил}амид 4'-хлор-3-нитробифенил-4-карбоновой кислоты.
Указанное соединение получают аналогично примеру 1.1.к из 4'-хлор-3-нитробифенил-4-карбоновой кислоты и 2-[6-(4-метилпиперазин-1-ил)пиридин-3-ил]этиламина.
Выход: 0,48 г (36,7% от теории). Температура плавления: 158-159°С. С25Н26СШ5О3 (М = 479,97).
Рассч.: молекулярный пик (М+Н)+: 480/482; обнаруж.: молекулярный пик (М+Н)+: 480/482.
1.17. д. {2-[6-(4-Метилпиперазин-1-ил)пиридин-3-ил]этил}амид 4'-хлор-3-аминобифенил-4- карбоновой кислоты.
Указанное соединение получают аналогично примеру 1.1.и из {2-[6-(4-метилпиперазин-1ил)пиридин-3-ил]этил} амида 4'-хлор-3-нитробифенил-4-карбоновой кислоты.
Выход: 0,12 г (64% от теории). Температура плавления: 198-199°С. С25Н28СШ5О (М = 449,98). Рассч.: молекулярный пик (М+Н)+: 450/452; обнаруж.: молекулярный пик (М+Н)+: 450/452.
1.17. е. 7-(4-Хлорфенил)-3-{(2-[6-(4-метилпиперазин-1-ил)пиридин-3-ил]этил}-3Н-хиназолин-4-он.
Указанное соединение получают аналогично примеру 1.1.1 из {2-[6-(4-метилпиперазин-1ил)пиридин-3-ил]этил} амида 4'-хлор-3-аминобифенил-4-карбоновой кислоты и муравьиной кислоты.
Выход: 0,06 г (53,5% от теории). Температура плавления: 263-264°С. С26Н26Сш5О (М = 459,98).
Рассч.: молекулярный пик (М+Н)+: 460/462; обнаруж.: молекулярный пик (М+Н)+: 4460/462.
Пример 1.18. 7-(4-Хлорфенил)-3-[2-(4-пирролидин-1-илметилфенил)этил]-3Н-бензо[0][1,2,3]триа зин-4-он.
1.18.а. 7-(4-Хлорфенил)-3-(2-[4-(1-пирролидин-1-илэтил)фенил]этил}-3Н-бензо[0][1,2,3]триазин-4 он.
К раствору 0,27 г (0,62 ммоля) [2-(4-пирролидин-1-илметилфенил)этил] амида 4'-хлор-3аминобифенил-4-карбоновой кислоты (см. пример 1.1.к) в 10 мл метанола и таком же количестве 1н. соляной кислоты при температуре 0-5°С медленно по каплям добавляют раствор 0,09 г (0,93 ммоля) нитрита натрия в 2 мл воды. Затем реакционную смесь перемешивают в течение трех часов при комнатной температуре, после чего разбавляют 30 мл воды и подщелачивают раствором аммиака. Водный раствор экстрагируют этилацетатом. Объединенные органические фазы трижды промывают водой, сушат над сульфатом натрия и фильтруют через активированный уголь. Далее удаляют растворитель и остаток промывают диизопропиловым эфиром.
Выход: 0,09 г (32,5% от теории). Температура плавления: 151-152°С. С26Н25СШ4О (М = 444,96).
Рассч.: молекулярный пик (М+Н)+: 445/447; обнаруж.: молекулярный пик (М+Н)+: 445/447. Значение К£: 0,35 (силикагель, дихлорметан/этанол в соотношении 10:1).
Пример 1.19. 7-(4-Хлорфенил)-3-(4-пирролидин-1-илметилбензил)-3Н-бензо[0][1,2,3]триазин-4-он.
- 46 012834
о
1.19. а. 4-(1-Пирролидин-1-илэтил)бензонитрил.
Указанное соединение получают аналогично примеру 1.1.ж из пиперидина и 4-бромметилбензонитрила.
Выход: 2,4 г (85,9% от теории). С12Н14^ (М = 186,25). Рассч.: молекулярный пик (М+Н)+: 187; обнаруж.: молекулярный пик (М+Н)+: 187. Значение К£: 0,63 (силикагель, дихлорметан/метанол/аммиак в соотношении 8:2:1).
1.19.б. 4-(1-Пирролидин-1 -илэтил)бензиламин.
Указанное соединение получают аналогично примеру 1.1.з из 4-(1-пирролидин-1-илэтил)бензонитрила.
Выход: 2,42 г (98,7% от теории). С12Н18^ (М =190,29). Рассч.: молекулярный пик (М+Н)+: 191; обнаруж.: молекулярный пик (М+Н)+: 191. Значение К£: 0,26 (силикагель, дихлорметан/метанол/аммиак в соотношении 90:10:1).
1.19. в. 4-(1-Пирролидин-1-илэтил)бензиламид 4'-хлор-3-нитробифенил-4-карбоновой кислоты.
Указанное соединение получают аналогично примеру 1.1.и из 4'-хлор-3-нитробифенил-4карбоновой кислоты и 2-(4-(1-пирролидин-1-илэтил))бензиламина.
Выход: 0,28 г (28,8% от теории). С25Н24СШ3О3 (М = 449,94). Рассч.: молекулярный пик (М+Н)+: 450/452; обнаруж.: молекулярный пик (М+Н)+: 450/452.
1.19. г. 4-(1-Пирролидин-1-илэтил)бензиламид 3-амино-4'-хлорбифенил-4-карбоновой кислоты.
Указанное соединение получают аналогично примеру 1.3.в из 4-(1-пирролидин-1-илэтил)бензиламида 4'-хлор-3-нитробифенил-4-карбоновой кислоты.
Выход: 0,19 г (72,7% от теории). С25Н26СШ3О (М = 419,95). Рассч.: молекулярный пик (М+Н)+: 420/422; обнаруж.: молекулярный пик (М+Н)+: 420/422.
1.19. д. 7-(4-Хлорфенил)-3-[4-( 1-пирролидин-1-илэтил)бензил]-3Н-бензо [б][1,2,3]триазин-4-он.
Указанное соединение получают аналогично примеру 1.18.а из 4-(1-пирролидин-1-илэтил)бензиламида 3-амино-4'-хлорбифенил-4-карбоновой кислоты.
Выход: 0,045 г (31,4% от теории).
Температура плавления: 147-148°С. С25Н23СШ4О (М = 430,94). Рассч.: молекулярный пик (М+Н)+: 431/433; обнаруж.: молекулярный пик (М+Н)+: 431/433. Значение К£: 0,3 (силикагель, дихлорметан/этанол в соотношении 10:1).
Пример 1.20. 5-(4-Фторфенил)-2-[2-(4-пирролидин-1-илметилфенил)этил]изоиндол-1,3-дион.
1.20.а. 5-Бром-2-{2-[4-(1-пирролидин-1-илэтил)фенил]этил}изоиндол-1,3-дион.
Раствор 0,8 г (3,52 ммоля) 5-бромизобензофуран-1,3-диона и 0,72 г (3,52 ммоля) 2-(4-пирролидин-1илметилфенил)этиламина (см. пример 1.1.з) в 10 мл уксусной кислоты нагревают до 110°С и выдерживают при этой температуре в течение 4 ч. После этого реакционную смесь сливают в воду, подщелачивают 2н. раствором едкого натра и осадок отфильтровывают. Этот осадок затем несколько раз промывают водой и сушат.
Выход: 0,5 г (34,3% от теории). С21Н21В^2О2 (М = 413,31). Рассч.: молекулярный пик (М+Н)+: 413/415; обнаруж.: молекулярный пик (М+Н)+: 413/415.
1.20.б. 5-(4-Фторфенил)-2-{2-[4-(1-пирролидин-1-илэтил)фенил]этил}изоиндол-1,3-дион.
Указанное соединение получают аналогично примеру 1.1.б из 5-бром-2-{2-[4-(1-пирролидин-1илэтил)фенил]этил}изоиндол-1,3-диона и 4-фторфенилбороновой кислоты.
Выход: 0,01 г (4,8% от теории). С27Н25Р^О2 (М = 428,51). Рассч.: молекулярный пик (М+Н)+: 429; обнаруж.: молекулярный пик (М+Н)+: 429.
Пример 1.21. 7-(4-Хлорфенил)-3-(2-[4-(4-фенилпиперидин-1-илметил)фенил]этил)-3Н-хиназолин-4он.
- 47 012834
1.21 .а. [4-(4-Фенилпиперидин-1-илметил)фенил]ацетонитрил.
Указанное соединение получают аналогично примеру 1.1.ж из 4-фенилпиперидина и (4бромметилфенил)ацетонитрила.
Выход: 3,8 г (98% от теории). С20Н2^2 (М = 290,41). Рассч.: молекулярный пик (М+Н)+: 291; обнаруж.: молекулярный пик (М+Н)+:291. Значение Кр: 0,5 (силикагель, циклогексан/этилацетат в соотношении 1:1).
1.21.б. 2-[4-(4-Фенилпиперидин-1-илметил)фенил]этиламин.
Указанное соединение получают аналогично примеру 1.1.з из [4-(4-фенилпиперидин-1илметил)фенил]ацетонитрила.
Выход: 3,6 г сырого продукта. С20Н2^2 (М = 294,44). Рассч.: молекулярный пик (М+Н)+: 295; обнаружь молекулярный пик (М+Н)+: 295.
Значение Кр: 0,49 (силикагель, дихлорметан/этанол в соотношении 20:1).
1.21. в. {2-[4-(4-Фенилпиперидин-1-илметил)фенил]этил}амид 4'-хлор-3-нитробифенил-4-карбоновой кислоты.
Указанное соединение получают аналогично примеру 1.1.и из 4'-хлор-3-нитробифенил-4карбоновой кислоты и 2-[4-(4-фенилпиперидин-1-илметил)фенил]этиламина.
Выход: 1,33 г (70,7% от теории). С33Н32СШ3О3 (М = 554,09). Рассч.: молекулярный пик (М+Н)+: 554/556; обнаруж.: молекулярный пик (М+Н)+: 554/556. Значение Кр: 0,58 (силикагель, дихлорметан/этанол/аммиак в соотношении 10:1:0,1).
1.21. г. {2-[4-(4-Фенилпиперидин-1-илметил)фенил]этил}амид 4'-хлор-3-аминобифенил-4-карбоновой кислоты.
Указанное соединение получают аналогично примеру 1.3.в из {2-[4-(4-фенилпиперидин-1-илметил) фенил]этил} амида 4'-хлор-3-нитробифенил-4-карбоновой кислоты.
Выход: 0,82 г (65,2% от теории). С33Н34СШ3О (М = 524,11). Рассч.: молекулярный пик (М+Н)+: 524/526/528; обнаруж.: молекулярный пик (М+Н)+: 524/526/528. Значение Кр: 0,65 (силикагель, дихлорметан/метанол 10:1).
Пример 1.22. 7-(4-Хлорфенил)-3-{2-[4-(4-фенилпиперазин-1-илметил)фенил]этил}-3Н-хиназолин-4-он.
1.22. а. [4-(4-Фенилпиперазин-1-илметил)фенил]ацетонитрил.
Указанное соединение получают аналогично примеру 1.1.ж из 4-фенилпиперазина и (4-бромметилфенил)ацетонитрила.
Выход: 3,7 г (97% от теории). С19Н2^3 (М = 291,39). Рассч.: молекулярный пик (М+Н)+: 292; обнаруж.: молекулярный пик (М+Н)+: 292. Значение Кр: 0,6 (силикагель, циклогексан/этилацетат в соотношении 1:1).
1.22.б. 2- [4-(4-Фенилпиперазин-1-илметил)фенил]этиламин.
Указанное соединение получают аналогично примеру 1.1.3 из [4-(4-фенилпиперазин-1-илметил) фенил]ацетонитрила.
Выход: 1,1 г (28,6% от теории). С19Н25^ (М = 295,43). Рассч.: молекулярный пик (М+Н)+ : 296; обнаруж.: молекулярный пик (М+Н)+: 296.
1.22. в. {2- [4-(4-Фенилпиперазин-1 -илметил)фенил]этил } амид 4'-хлор-3 -нитробифенил-4-карбоновой кислоты.
Указанное соединение получают аналогично примеру 1.1.и из 4'-хлор-3-нитробифенил-4-карбоновой кислоты и 2-[4-(4-фенилпиперазин-1-илметил)фенил]этиламина.
Выход: 0,32 г (18,2% от теории). С32Н33СШ4О3 (М = 555,08). Рассч.: молекулярный пик (М+Н)+: 555/557; обнаруж.: молекулярный пик (М+Н)+: 555/557.
1.22. г. {2-[4-(4-Фенилпиперазин-1-илметил)фенил]этил}амид 4'-хлор-3-аминобифенил-4-карбоновой кислоты.
Указанное соединение получают аналогично примеру 1.3.в из {2-[4-(4-фенилпиперазин-1-илметил) фенил]этил} амида 4'-хлор-3-нитробифенил-4-карбоновой кислоты.
Выход: 0,11 г (38,8% от теории). С32Н33СШ4О (М = 525,09). Рассч.: молекулярный пик (М+Н)+: 525/527; обнаруж.: молекулярный пик (М+Н)+: 525/527.
Пример 1.23. 7-(4-Хлорфенил)-3-{2-[4-(4-гидрокси-4-фенилпиперидин-1-илметил)фенил]этил}-3Нхиназолин-4-он.
- 48 012834
1.23. а. [4-(4-Г идрокси-4-фенилпиперидин-1-илметил)фенил] ацетонитрил.
Указанное соединение получают аналогично примеру 1.1.ж из 4-гидрокси-4-фенилпиперидина и (4бромметилфенил)ацетонитрила.
Выход: 3,8 г (98% от теории). С20Н2^2О (М = 306,41). Рассч.: молекулярный пик (М+Н)+: 307; обнаруж.: молекулярный пик (М+Н)+: 307. Значение К£: 0,1 (силикагель, циклогексан/этилацетат в соотношении 1:1).
1.23. б. 2- [4-(4-Гидрокси-4-фенилпиперидин-1-илметил)фенил]этиламин.
Указанное соединение получают аналогично примеру 1.1.з из [4-(4-гидрокси-4-фенилпиперидин-1илметил)фенил]ацетонитрила.
Выход: 3,36 г (92,1% от теории). С20Н2^2О (М = 310,44). Рассч.: молекулярный пик (М+Н)+: 311; обнаруж.: молекулярный пик (М+Н)+: 311. Значение К£: 0,1 (силикагель, дихлорметан/метанол/уксусная кислота в соотношении 9:1:0,1).
1.23. в. (2-[4-(4-Гидрокси-4-фенилпиперидин-1-илметил)фенил]этил}амид 4'-хлор-3-нитробифенил4-карбоновой кислоты.
Указанное соединение получают аналогично примеру 1.1.и из 4'-хлор-3-нитробифенил-4карбоновой кислоты и 2-[4-(4-гидрокси-4-фенилпиперидин-1-илметил)фенил]этиламина.
Выход: 1,2 г (65,3% от теории). С33Н32СШ3О4 (М = 570,09). Рассч.: молекулярный пик (М+Н)+: 570/572; обнаруж.: молекулярный пик (М+Н)+: 570/572. Значение К£: 0,35 (силикагель, дихлорметан/метанол/аммиак в соотношении 10:1:0,1).
1.23. г. {2-[4-(4-Гидрокси-4-фенилпиперидин-1-илметил)фенил]этил}амид 4'-хлор-3-аминобифенил4-карбоновой кислоты.
Указанное соединение получают аналогично примеру 1.3.в из {2-[4-(4-гидрокси-4-фенилпиперидин-1-илметил)фенил]этил}амида 4'-хлор-3-нитробифенил-4-карбоновой кислоты.
Выход: 1,04 г (91,5% от теории). С33Н34СШ3О2 (М = 540,11). Температура плавления: 175-180°С. Рассч.: молекулярный пик (М+Н)+ : 540/542/544; обнаруж.: молекулярный пик (М+Н)+: 540/542/544. Значение К£: 0,34 (силикагель, дихлорметан/метанол/аммиак в соотношении 10:1:0,1).
1.23. д. 7-(4-Хлорфенил)-3-(2-[4-(4-гидрокси-4-фенилпиперидин-1-илметил)фенил]этил)-3Н-хиназолин-4-он.
Указанное соединение получают аналогично примеру 1.1.л из {2-[4-(4-гидрокси-4-фенилпиперидин-1-илметил)фенил]этил}амида 4'-хлор-3-аминобифенил-4-карбоновой кислоты.
Выход: 0,025 г (8,2% от теории). Температура плавления: 204-205°С. С34Н32СШ3О2 (М = 550,10). Рассч.: молекулярный пик (М+Н)+: 550/552; обнаруж.: молекулярный пик (М+Н)+: 550/552. Значение К£: 0,46 (силикагель, дихлорметан/этанол/аммиак в соотношении 10:1:0,1).
Пример 1.24. 7-(4-Хлорфенил)-3-{2-[4-(4-фенил-3,6-дигидро-2Н-пиперидин-1-илметил)фенил] этил}-3Н-хиназолин-4-он.
1.24.а. 7-(4-Хлорфенил)-3-(2-[4-(4-фенил-3,6-дигидро-2Н-пиперидин-1-илметил)фенил]этил)-3Н-хиназолин-4-он.
Указанное соединение получают аналогично примеру 1.1. л из {2-[4-(4-гидрокси-4-фенилпиперидин-1-илметил)фенил]этил}амида 4'-хлор-3-аминобифенил-4-карбоновой кислоты, полученного в качестве побочного продукта в примере 1.23. д.
Выход: 0,08 г (27,1% от теории). Температура плавления: 166-167°С. С34Н30СШ3О (М = 532,09). Рассч.: молекулярный пик (М+Н)+: 532/534; обнаруж.: молекулярный пик (М+Н)+: 532/534. Значение К£: 0,57 (силикагель, дихлорметан/этанол/аммиак в соотношении 10:1).
Пример 1.25. 7-(4-Хлорфенил)-3-{2-[4-(3-азаспиро[5.5]ундец-3-илметил)фенил]этил}-3Н-хиназолин-4-он
1.25.а. [4-(3-Азаспиро[5.5]ундец-3-илметил)фенил]ацетонитрил.
Указанное соединение получают аналогично примеру 1.1.ж из 3-азаспиро[5.5]ундекана и (4бромметилфенил)ацетонитрила.
Выход: 3,38 г (98% от теории). С19Н26^ (М = 282,43). Рассч.: молекулярный пик (М+Н)+: 283; обнаруж.: молекулярный пик (М+Н)+: 283. Значение К£: 0,56 (силикагель, циклогексан/этилацетат в соотношении 1:1).
- 49 012834
1.25. б. 2-[4-(3-Азаспиро [5.5]ундец-3-илметил)фенил]этиламин.
Указанное соединение получают аналогично примеру 1.1.3 из [4-(3-азаспиро[5.5]ундец-3илметил)фенил]ацетонитрила.
Выход: 3,33 г (96,6% от теории). С19Н3^2 (М = 286,46). Рассч.: молекулярный пик (М+Н)+: 287; обнаруж.: молекулярный пик (М+Н)+: 287. Значение К£: 0,18 (силикагель, дихлорметан/этанол в соотношении 20:1).
1.25. в. {2-[4-(3-Азаспиро[5.5]ундец-3-илметил)фенил]этил}амид 4'-хлор-3-нитробифенил-4-карбоновой кислоты.
Указанное соединение получают аналогично примеру 1.1.и из 4'-хлор-3-нитробифенил-4карбоновой кислоты и 2-[4-(3-азаспиро[5.5]ундец-3-илметил)фенил]этиламина.
Выход: 1 г (52,5% от теории). С32Н36СШ3О3 (М = 546,11). Рассч.: молекулярный пик (М+Н)+: 546/548; обнаруж.: молекулярный пик (М+Н)+: 546/548. Значение К£: 0,3 (силикагель, дихлорметан/этанол в соотношении 20:1).
1.25. г. {2-[4-(3-Азаспиро[5.5]ундец-3-илметил)фенил]этил}амид 4'-хлор-3-аминобифенил-4-карбоновой кислоты.
Указанное соединение получают аналогично примеру 1.3.в из {2-[4-(3-азаспиро[5.5]ундец-3илметил)фенил]этил}амида 4'-хлор-3-нитробифенил-4-карбоновой кислоты.
Выход: 0,8 г (84,7% от теории). С32Н38СШ3О (М = 516,13). Рассч.: молекулярный пик (М+Н)+: 516/518; обнаруж.: молекулярный пик (М+Н)+: 516/518. Значение К£: 0,38 (силикагель, дихлорметан/метанол в соотношении 10:1).
Пример 1.26. 7-(4-Хлорфенил)-3-(2-{4-[4-(пиридин-2-илокси)пиперидин-1-илметил]фенил}этил)3Н-хиназолин-4-он.
1.26. а. {4-[4-(Пиридин-2-илокси)пиперидин-1-илметил] фенил } ацетонитрил.
Указанное соединение получают аналогично примеру 1.1.ж из 2-(пиперидин-4-илокси)пиридина и (4-бромметилфенил)ацетонитрила.
Выход: 0,91 г (49,8% от теории). С19Н2^3О (М = 307,39). Рассч.: молекулярный пик (М+Н)+: 308; обнаруж.: молекулярный пик (М+Н)+: 308. Значение К£: 0,49 (силикагель, дихлорметан/метанол/аммиак в соотношении 9:1:0,1).
1.26.б. 2-{4-[4-(Пиридин-2-илокси)пиперидин-1-илметил]фенил}этиламин.
Указанное соединение получают аналогично примеру 1.1.з из {4-[4-(пиридин-2-илокси)пиперидин1-илметил]фенил}ацетонитрила.
Выход: 0,92 г (99,8% от теории). С[9Н25^О (М = 311,43). Рассч.: молекулярный пик (М+Н)+: 312; обнаруж.: молекулярный пик (М+Н)+:312. Значение К£: 0,16 (силикагель, дихлорметан/метанол/аммиак в соотношении 9:1:0,1).
1.26. в. (2-{4-[4-(Пиридин-2-илокси)пиперидин-1-илметил]фенил}этил)амид 4'-хлор-3-нитробифенил-4-карбоновой кислоты.
Указанное соединение получают аналогично примеру 1.1.и из 4'-хлор-3-нитробифенил-4-карбоновой кислоты и 2-{4-[4-(пиридин-2-илокси)пиперидин-1-илметил]фенил}этиламина.
Выход: 0,8 г (97,2% от теории). С32НМСШ4О4 (М = 571,08). Рассч.: молекулярный пик (М+Н)+: 571/573; обнаруж.: молекулярный пик (М+Н)+: 571/573. Значение К£: 0,52 (силикагель, дихлорметан/метанол/аммиак в соотношении 9:1:0,1).
1.26. г. (2-{4-[4-(Пиридин-2-илокси)пиперидин-1-илметил]фенил}этил)амид 4'-хлор-3-аминобифенил-4-карбоновой кислоты.
Указанное соединение получают аналогично примеру 1.3.в из (2-{4-[4-(пиридин-2-илокси)пиперидин-1-илметил]фенил}этил)амида 4'-хлор-3-нитробифенил-4-карбоновой кислоты.
Выход: 0,38 г (50% от теории). С32Н33СШ4О2 (М = 541,09). Рассч.: молекулярный пик (М+Н)+: 541/543; обнаруж.: молекулярный пик (М+Н)+: 541/543. Значение К£: 0,5 (силикагель, дихлорметан/метанол/аммиак в соотношении 9:1:0,1).
Пример 1.27. 7-(4-Хлорфенил)-3-(2-{4-[4-(пиридин-2-иламино)пиперидин-1-илметил]фенил}этил)3Н-хиназолин-4-он.
1.27.а. {4-[4-(Пиридин-2-иламино)пиперидин-1-илметил]фенил}ацетонитрил.
- 50 012834
Указанное соединение получают аналогично примеру 1.1.ж из 2-(пиперидин-4-иламино)пиридина и (4-бромметилфенил)ацетонитрила.
Выход: 1,57 г (86,1% от теории). С19Н22^ (М = 306,41). Рассч.: молекулярный пик (М+Н)+: 307; обнаруж.: молекулярный пик (М+Н)+: 307. Значение КГ: 0,43 (силикагель, дихлорметан/метанол/аммиак в соотношении 9:1:0,1).
1.27.б. 2-{4-[4-(Пиридин-2-иламино)пиперидин-1-илметил]фенил}этиламин.
Указанное соединение получают аналогично примеру 1.1.з из {4-[4-(пиридин-2-иламино)пиперидин-1-илметил]фенил} ацетонитрила.
Выход: 1,62 г (99,8% от теории). С19Н26^ (М = 310,44). Рассч.: молекулярный пик (М+Н)+: 311; обнаруж.: молекулярный пик (М+Н)+: 311. Значение КГ: 0,1 (силикагель, дихлорметан/метанол/аммиак в соотношении 9:1:0,1).
1.27. в. (2-(4-[4-(пиридин-2-иламино)пиперидин-1-илметил]фенил}этил)амид 4'-хлор-3-нитробифенил-4-карбоновой кислоты.
Указанное соединение получают аналогично примеру 1.1.и из 4'-хлор-3-нитробифенил-4-карбоновой кислоты и 2-{4-[4-(пиридин-2-иламино)пиперидин-1-илметил]фенил}этиламина.
Выход: 0,36 г (43,8% от теории). С32Н32СШ5О3 (М = 570,09). Рассч.: молекулярный пик (М+Н)+: 570/572; обнаруж.: молекулярный пик (М+Н)+: 570/572. Значение КГ: 0,28 (силикагель, дихлорметан/метанол/аммиак в соотношении 9:1:0,1).
1.27. г. (2-{4-[4-(пиридин-2-иламино)пиперидин-1-илметил]фенил}этил)амид 4'-хлор-3-аминобифенил-4-карбоновой кислоты.
Указанное соединение получают аналогично примеру 1.3.в из (2-{4-[4-(пиридин-2иламино)пиперидин-1 -илметил]фенил}этил)амида 4'-хлор-3-нитробифенил-4-карбоновой кислоты.
Выход: 0,29 г (85,7% от теории). С32Н34СШ5О (М = 540,11). Рассч.: молекулярный пик (М+Н)+: 540/542; обнаруж.: молекулярный пик (М+Н)+: 540/542. Значение КГ: 0,27 (силикагель, дихлорметан/метанол/аммиак в соотношении 9:1:0,1).
Аналогично примеру 1.1. л получают следующие соединения:
Пример Κ^-Ν-Χ- Эдукт Суммарная формула Масс-спектр 1пл ГЯ Значение КГ
1.21 О ~сс 1.21.Г СзЛгСШзО 534/536 [М+Н]+ 178- 179 0,72 (Д)
1.22 'Сь 1.22.г С33Нз1СШ4О 535/537 [М+Н]+ 199- 200
1.23 о ь 1.23.Г Сз4Нз2СШзО2 550/552 [М+Н]+ 204- 205 0,46 (Е)
Пример -Ν-Χ- Эдукт Суммарная формула Масс-спектр %л Г°с] Значение
1.24 о 1.23.Г СздНзоСШзО 532/534 [М+Н]+ 166- 167 0,57 (Д)
1.25 1.25.Г СззНзеСШзО 526/528 [М+Н]+ 184- 185 0,62 (Д)
1.26 о к/к/ 1.26.Г СззНзтСШдОг 551/553 [М+Н]+ 154- 158 0,46 (А)
1.27 о 1.27.Г СззНзгСЙ^О 550/552 [М+Н]+ 164- 166 0,45 (А)
Примечание: значение КГ:
А = (силикагель, дихлорметан/метанол/аммиак в соотношении 9:1:0,1),
Д = (силикагель, дихлорметан/этанол в соотношении 10:1),
Ε = (силикагель, дихлорметан/этанол/аммиак в соотношении 10:1:0,1).
- 51 012834
Пример 1.28. 7-(4-Хлорфенил)-3-{2-[4-(4-фенилпиперидин-1-илметил)фенил]этил}-3Н-бензо[4] [1,2,3]триазин-4-он.
1.28.а. 7-(4-Хлорфенил)-3-{2-[4-(4-фенилпиперидин-1-илметил)фенил]этил}-3Н-бензо[4][1,2,3] триазин-4-он.
Указанное соединение получают аналогично примеру 1.18.а из {2-[4-(4-фенилпиперидин-1илметил)фенил]этил} амида 4'-хлор-3-аминобифенил-4-карбоновой кислоты.
Выход: 0,13 г (50,9% от теории). Температура плавления: 183-184°С. С33Н31СШ4О (М = 535,09). Рассч.: молекулярный пик (М+Н)+: 535/537; обнаруж.: молекулярный пик (М+Н)+: 535/537. Значение К£: 0,66 (силикагель, дихлорметан/этанол в соотношении 10:1).
Пример 1.29. 7-(4-Хлорфенил)-3-{2-[4-([4-гидрокси-4-фенилпиперидин-1-илметил)фенил]этил}-3Нбензо[4][1,2,3]триазин-4-он.
1.29. а. 7-(4-Хлорфенил)-3 -{2-[4-(4-гидрокси-4-фенилпиперидин-1-илметил)фенил]этил }-3Н-бензо [ά][1,2,3]триазин-4-он.
Указанное соединение получают аналогично примеру 1.18.а из {2-[4-(4-гидрокси-4-фенилпиперидин-1-илметил)фенил]этил} амида 4'-хлор-3-аминобифенил-4-карбоновой кислоты.
Выход: 0,21 г (68,7% от теории). Температура плавления: 265-266°С. С33Н31СШ4О2 (М = 551,09). Рассч.: молекулярный пик (М+Н)+: 551/553; обнаруж.: молекулярный пик (М+Н)+: 551/553. Значение К£: 0,53 (силикагель, дихлорметан/этанол в соотношении 10:1).
Пример 1.30. 7-(4-Хлорфенил)-3-{2-[4-(3-азаспиро[5.5]ундец-3-илметил)фенил]этил}-3Н-бензо[4] [1,2,3]триазин-4-он.
1.30.а. 7-(4-Хлорфенил)-3-{2-[4-(3-азаспиро[5.5]ундец-3-илметил)фенил]этил}-3Н-бензо[4][1,2,3] триазин-4-он.
Указанное соединение получают аналогично примеру 1.18.а из {2-[4-(3-азаспиро[5.5]ундец-3илметил)фенил]этил}амида 4'-хлор-3-аминобифенил-4-карбоновой кислоты.
Выход: 0,14 г (54,9% от теории). Температура плавления: 165-166°С. С32Н35СШ4О (М = 527,11). Рассч.: молекулярный пик (М+Н)+: 527; обнаруж.: молекулярный пик (М+Н)+: 527. Значение К£: 0,56 (силикагель, дихлорметан/этанол в соотношении 10:1).
1.31.а. 2-[2-(4-Бромфенил)этокси]тетрагидропиран.
К раствору 4,83 г (24,02 ммоля) 2-(4-бромфенил)этанола в 12 мл дихлорметана при 0°С последовательно добавляют 0,025 г п-толуолсульфоновой кислоты и 2,575 мл (28,22 ммоля) дигидропирана. После этого реакционную смесь перемешивают в течение трех часов при комнатной температуре. Затем реакционную смесь экстрагируют раствором гидрокарбоната натрия и органическую фазу сушат над сульфатом натрия. Продукт очищают колоночной хроматографией на алоксе (элюент: смесь циклогексан/этилацетат в соотношении 8:2).
Выход: 37 г (32,8% от теории). С13Н17ВгО2 (М = 285,18). Рассч.: молекулярный пик (М)+: 284/286; обнаруж.: молекулярный пик (М)+: 284/286.
1.31.б. 4-[2-(Тетрагидропиран-2-илокси)этил]бензальдегид.
К раствору 5 г (17,53 ммоля) 2-[2-(4-бромфенил)этокси]тетрагидропирана в 80 мл тетрагидрофурана при -70°С по каплям добавляют 11,5 мл (18,41 ммоля) 1,6-молярного раствора н-бутиллития и в течение часа перемешивают при этой температуры. После этого по каплям добавляют 2,8 мл (36,46 ммоля) диме
- 52 012834 тилформамида и реакционную смесь перемешивают еще в течение 2 ч при -70°С. Затем реакционную смесь смешивают с раствором хлорида аммония и экстрагируют этилацетатом. Объединенные органические фазы трижды экстрагируют насыщенным раствором хлорида натрия и сушат над сульфатом натрия. Продукт очищают колоночной хроматографией на силикагеле (элюент: смесь циклогексан/этилацетат в соотношении 6:4).
Выход: 2,8 г (68,2% от теории). С14Н18О3 (М = 234,29). Рассч.: молекулярный пик (М+Н)+: 235; обнаруж.: молекулярный пик (М+Н)+: 235. Значение Кг: 0,57 (силикагель, петролейный эфир/этилацетат в соотношении 3:1).
1.31. в. 4-(2-Гидроксиэтил)бензальдегид.
Раствор 2,8 г (11,95 ммоля) 4-[2-(тетрагидропиран-2-илокси)этил]бензальдегида в смеси из 48 мл 1молярной соляной кислоты и 60 мл ацетона перемешивают в течение 5 ч при 5°С. Затем реакционную смесь смешивают с 140 мл насыщенного раствора гидрокарбоната натрия и экстрагируют этил ацетатом. Объединенные органические фазы трижды экстрагируют водой и сушат над сульфатом натрия. Продукт очищают колоночной хроматографией на силикагеле (элюент: смесь циклогексан/этилацетат в соотношении 1:1).
Выход: 1,3 г (72,4% от теории). СдН10О2(М= 150,17). Рассч.: молекулярный пик (М+Н)+: 151; обнаруж.: молекулярный пик (М+Н)+: 151. Значение Кг: 0,52 (силикагель, петролейный эфир/этилацетат в соотношении 1:1).
1.31. г. 2-(4-[1,3]Диоксан-2-илфенил)этанол.
Суспензию из 9,4 г (62,59 ммоля) 4-(2-гидроксиэтил)бензальдегида, 15,83 мл (219,07 ммоля) 1,3пропандиола, 0,3 г п-толуолсульфоновой кислоты и 150 мл толуола в течение трех часов нагревают с обратным холодильником. Затем реакционную смесь трижды экстрагируют насыщенным раствором гидрокарбоната натрия и органическую фазу сушат над сульфатом натрия.
Выход: 8 г (61,4% от теории). С12Н16О3 (М = 208,26). Рассч.: молекулярный пик (М+Н)+: 209; обнаруж.: молекулярный пик (М+Н)+: 209.
1.31. д. 2-(4-[1,3]Диоксан-2-илфенил)этиловый эфир метансульфоновой кислоты.
г (38,41 ммоля) 2-(4-[1,3]диоксан-2-илфенил)этанола и 10,65 мл (42,25 ммоля) триэтиламина растворяют в 300 мл дихлорметана и при 0°С смешивают с 3,27 мл хлорангидрида метансульфоновой кислоты, растворенного в 50 мл дихлорметана. Затем реакционную смесь перемешивают в течение часа при комнатной температуре, после чего трижды экстрагируют водой и органическую фазу сушат над сульфатом натрия. Продукт очищают колоночной хроматографией на силикагеле (элюент: смесь петролейный эфир/этилацетат в соотношении 1:1).
Выход: 7,7 г (70% от теории). СцН18О58 (М = 286,34). Рассч.: молекулярный пик (М+Н)+ : 287; обнаруж.: молекулярный пик (М+Н)+: 287. Значение Кг: 0,49 (силикагель, петролейный эфир/этилацетат в соотношении 1:1).
1.31. е. (Е)-3-(3-Бромфенил)акрилоилазид.
К раствору 25 г (111,1 ммоля) (Е)-3-(3-бромфенил)акриловой кислоты и 15,26 мл (110,10 ммоля) триэтиламина в 800 мл ацетона при 0°С по каплям добавляют 11,5 мл (121,11 ммоля) этилового эфира хлормуравьиной кислоты. По истечении часа также при 0°С по каплям добавляют 11,45 г (176,16 ммоля) азида натрия, растворенного в 88 мл дистиллированной воды. После этого реакционной смеси дают нагреться до комнатной температуры и затем ее сливают в 1,3 л смеси воды со льдом. Выпавший осадок отфильтровывают, промывают водой и сушат в сушильной камере с циркуляцией воздуха при 30°С.
Выход: 21,1 г (76,1% от теории). С9Н6Вг^О (М = 252,07). Рассч.: молекулярный пик (М+Н)+: 256/258; обнаруж.: молекулярный пик (М+Н)+: 256/258. Значение Кг: 0,85 (силикагель, петролейный эфир/этилацетат в соотношении 1:1).
1.31. ж. 6-Бром-2Н-изохинолин-1-он.
150 г бифенилового эфира и 7,08 мл (29,75 ммоля) трибутиламина нагревают до 100°С. При этой температуре добавляют 5 г (19,83 ммоля) (Е)-3-(3-бромфенил)акрилоилазида, после чего нагревают до 195-205°С и выдерживают при этой температуре в течение 2 ч. Далее реакционной смеси дают охладиться и ее затем сливают в охлажденный п-гексан. Осадок отфильтровывают и промывают смесью из охлажденного н-гексана и диэтилового эфира. После этого твердое вещество сушат в сушильной камере с циркуляцией воздуха при 50°С. Это твердое вещество затем перемешивают со смесью из диизопропилового эфира и этилацетата и повторяют процесс сушки.
Выход: 0,6 г (13,5% от теории). С9Н6Вг^О (М = 224,05). Рассч.: молекулярный пик (М+Н)+: 224/226; обнаруж.: молекулярный пик (М+Н)+: 224/226.
1.31.з 6-(4-Хлорфенил)-2Н-изохинолин-1-он.
Реакционную смесь из 0,57 г (2,54 ммоля) 6-бром-2Н-изохинолин-1-она, 0,398 г (2,54 ммоля) 4хлорфенилбороновой кислоты, 2,6 мл 2-молярного раствора карбоната натрия в 20 мл диоксана и 5 мл метанола нагревают в микроволновой печи до 110°С и выдерживают при этой температуре в течение двух часов. После этого реакционную смесь сливают в воду, осадок отфильтровывают и сушат в сушильной камере с циркуляцией воздуха при 40°С.
- 53 012834
Выход: 0,42 г (64,6% от теории). С15Н10С1ЫО (М = 255,70). Рассч.: молекулярный пик (М+Н)+: 256/258; обнаруж.: молекулярный пик (М+Н)+: 256/258. Значение К£: 0,6 (силикагель, дихлорметан/этанол в соотношении 10:1).
1.31 .и. 2-[2-(4-Формилфенил)этил]-6-(4-хлорфенил)-2Н-изохинолин-1 -он.
Раствор 0,41 г (1,6 ммоля) 6-(4-хлорфенил)-2Н-изохинолин-1-она в 10 мл диметилформамида смешивают с 0,18 г (1,6 ммоля) трет-бутилата калия и перемешивают в течение 30 мин при 50°С. После этого добавляют 0,46 г (1,6 ммоля) 2-(4-[1,3]диоксан-2-илфенил)этилового эфира метансульфоновой кислоты. Затем реакционную смесь нагревают в микроволновой печи до 180°С и выдерживают при этой температуре в течение пяти часов, после чего сливают в 10%-ный раствор лимонной кислоты. Затем экстрагируют этилацетатом. Органическую фазу трижды экстрагируют водой и сушат над сульфатом натрия. Продукт очищают колоночной хроматографией на силикагеле (элюент: смесь петролейный эфир/этилацетат в соотношении, изменяющемся от 3:1 до 1:1).
Выход: 0,15 г (24,1% от теории). С24Н18С1ЫО2 (М = 387,87). Рассч.: молекулярный пик (М+Н)+: 388/390; обнаруж.: молекулярный пик (М+Н)+: 388/390. Значение К£: 0,7 (силикагель, петролейный эфир/этилацетат в соотношении 1:1).
1.31.к. 6-(4-Хлорфенил)-2- [2-(4-пирролидин-1-илметилфенил)этил]-2Н-изохинолин-1 -он.
0,14 г (0,36 ммоля) 2-[2-(4-формилфенил)этил]-6-(4-хлорфенил)-2Н-изохинолин-1-она и 0,03 мл (0,36 ммоля) пирролидина растворяют в 40 мл дихлорметана. После этого значение рН смеси устанавливают на три с помощью ледяной уксусной кислоты. Затем добавляют 0,076 г (0,36 ммоля) триацетоксиборгидрида натрия и перемешивают в течение 48 ч при комнатной температуре. Затем реакционную смесь экстрагируют 2-молярным раствором карбоната натрия и сушат над сульфатом натрия. Продукт очищают колоночной хроматографией на силикагеле (элюент: смесь дихлорметан/этанол в соотношении, изменяющемся от 10:1 до 1:1).
Выход: 0,04 г (25% от теории). Температура плавления: 136-137°С. С28Н27С1Ы2О (М = 442,99). Рассч.: молекулярный пик (М+Н)+: 443; обнаруж.: молекулярный пик (М+Н)+: 443. Значение К£: 0,5 (силикагель, дихлорметан/метанол 10:1).
Аналогично примерам 1.1-1.31 получают следующие соединения:
- 54 012834
Пример β/ιΡν-χ- к20
1.43 сс
1.44 Аа
1.45 Сс д^А
1.46 Сс ж
1.47 4Х
1.48 О · 7 ОМе
1.49 0 <4 7^
1.50 1 . 7^
1.51 сс Х7
1.52 Сс 7’·
1.53 сс 7'
1.54 Сс 4Х
Пример κ’κ2ν-χ- к20
1.55 0 мх°
1.56 7’
1.57 О / ° о \
1.58 о7
1.59 <А >0
1.60 Ον>> 7
1.61 Ме ?Ч
1.62 >0
- 55 012834
5,83 г (29,0 ммолей) 4-бромбензойной кислоты растворяют в 50 мл диоксана и 29 мл 2-молярного раствора карбоната натрия. Затем последовательно добавляют 4,5 г (29,0 ммолей) 4-хлорфенилбороновой кислоты и 1,68 г (1,45 ммоля) тетракис(трифенилфосфин)палладия и реакционную смесь в течение 6 ч кипятят с обратным холодильником. Горячий реакционный раствор подвергают вакуум-фильтрации через стекловолокнистый фильтр. Фильтрат экстрагируют этилацетатом. Водную фазу подкисляют лимонной кислотой и перемешивают в течение часа при 0°С. Образовавшийся осадок отфильтровывают, промывают водой и сушат в вакууме.
Выход: 5,1 г (75,6% от теории). С13Н9С1О2 (М = 232,668). Рассч.: молекулярный пик (М-Н)-: 231/233; обнаруж.: молекулярный пик (М-Н)-: 231/233.
2.1.б. [2-(4-Пирролидин-1-илметилфенил)этил]амид 4'-хлорбифенил-4-карбоновой кислоты.
К суспензии 251 мг (1,08 ммоля) 4'-хлорбифенил-4-карбоновой кислоты в 5 мл ТГФ при комнатной температуре добавляют 471 мг (1,47 ммоля) ТБТУ и 0,26 мл (1,47 ммоля) основания Хюнига. Реакционную смесь перемешивают в течение 10 мин, а затем добавляют 200 мг (0,98 ммоля) 2-(4-пирролидин-1илметилфенил)этиламина (см. пример 1.1.з). После этого смесь оставляют перемешиваться на ночь. Затем реакционный раствор смешивают с насыщенным раствором ΝαΙ 1СО3, водную фазу экстрагируют этилацетатом, а органическую фазу сушат над сульфатом магния. После этого растворитель отгоняют на роторном испарителе и остаток при нагревании размешивают с трет-бутилметиловым эфиром. Образовавшееся твердое вещество отфильтровывают, промывают небольшим количеством третбутилметилового эфира и сушат на воздухе.
Выход: 210 мг (51,2% от теории). С26Н27СШ2О (М = 418,971). Рассч.: молекулярный пик (М+Н)+: 419/421; обнаруж.: молекулярный пик (М+Н)+: 419/421. Значение В£: 0,57 (силикагель, дихлорме-
0,88 мл (8,38 ммоля) диэтиламина растворяют в 30 мл ацетона и к полученному раствору последовательно добавляют 2,1 г (15,2 ммоля) карбоната калия и 1,6 г (7,62 ммоля) (4-бромметилфенил)ацетонитрила (см. пример 1.1.е). Реакционную смесь перемешивают в течение 2 ч при комнатной температуре, после чего фильтруют через стеклянную фритту и затем промывают этилацетатом. Фильтрат концентрируют на роторном испарителе и экстрагируют водой и этилацетатом. Органическую фазу сушат над сульфатом магния и растворитель удаляют на роторном испарителе. В последующем продукт очищают колоночной хроматографией на силикагеле (элюент: смесь дихлорметан/метанол в соотношении 9:1).
Выход: 900 мг (58,4% от теории). С13Н18^ (М = 202,30). Рассч.: молекулярный пик (М+Н)+: 203; обнаруж.: молекулярный пик (М+Н)+: 203. Значение В£: 0,65 (силикагель, дихлорметан/метанол в соотношении 9:1).
2.2. б. 2-(4-Диэтиламинометилфенил)этиламин.
Раствор 900 мг (4,45 ммоля) (4-диэтиламинометилфенил)ацетонитрила в 20 мл метанольного раствора аммиака смешивают с 100 мг никеля Ренея и встряхивают в автоклаве при 50°С и давлении 5 бар. После отделения катализатора вакуум-фильтрацией растворитель удаляют на роторном испарителе.
Выход: 900 мг (98,0% от теории). С13Н22Нг (М = 206,334). Рассч.: молекулярный пик (М+Н)+ : 207; обнаруж.: молекулярный пик (М+Н)+: 207. Значение В£: 0,12 (силикагель, дихлорметан/метанол^Н3 в соотношении 9:1:0,1).
- 56 012834
2.2.в. [2-(4-Диэтиламинометилфенил)этил]амид 4'-хлорбифенил-4-карбоновой кислоты.
Указанное соединение получают аналогично примеру 2.1.б из 4'-хлорбифенил-4-карбоновой кислоты (248 мг, 1,07 ммоля) и 2-(4-диэтиламинометилфенил)этиламина (200 мг, 0,97 ммоля).
Выход: 280 мг (68,6% от теории). С26Н29СШ2О (М = 420,987). Рассч.: молекулярный пик (М+Н)+: 421/423; обнаруж.: молекулярный пик (М+Н)+: 421/423. Значение К£: 0,49 (силикагель, дихлорметан/метаноа/ΝΙ 13 в соотношении 9:1:0,1).
Пример 2.3. [2-(4-Пиперидин-1-илметилфенил)этил]амид 4'-хлорбифенил-4-карбоновой кислоты.
2.3.а. [2-(4-Пиперидин-1-илметилфенил)этил]амид 4'-хлорбифенил-4-карбоновой кислоты.
Указанное соединение получают аналогично примеру 2.1.б из 4'-хлорбифенил-4-карбоновой кислоты (234 мг, 1,01 ммоля) и 2-(4-пиперидин-1-илметилфенил)этиламина (см. пример 1.15.6, 200 мг, 0,92 ммоля).
Выход: 260 мг (65,6% от теории). С27Н29СШ2О (М = 432,998). Рассч.: молекулярный пик (М+Н)+: 433/435; обнаруж.: молекулярный пик (М+Н)+: 433/435. Значение К£: 0,57 (силикагель, дихлорметан/метаноа/ΝΙ 13 в соотношении 9:1:0,1).
Пример 2.4. [2-(4-Диэтиламинометилфенил)этил]амид 4'-метоксибифенил-4-карбоновой кислоты.
2.4.а. 1-(4'-метоксибифенил-4-ил)этанон.
К раствору 11,3 г (85,0 ммолей) хлорида алюминия в 100 мл сероуглерода добавляют 4-метокси бифенил. Смесь нагревают до 40°С и затем очень медленно смешивают с 6,07 мл (81,4 ммоля) ацетилхлорида. После этого реакционную смесь в течение часа кипятят с обратным холодильником. После охлаждения реакционный раствор сливают в 100 г льда и 25 мл конц. соляной кислоты. После экстракции дихлорметаном органическую фазу сушат над сульфатом магния. Далее растворитель удаляют на ротор ном испарителе и остаток перекристаллизовывают из изопропанола.
Выход: 8,8 г (48,0% от теории). С15Н14О2 (М = 226,278). Рассч.: молекулярный пик (М+Н)+: 227; обнаруж.: молекулярный пик (М+Н)+: 227.
2.4. б. 4'-Метоксибифенил-4-карбоновая кислота.
К раствору 15,6 г (390,9 ммоля) Να(.)Ι I в 70 мл воды при 0°С медленно по каплям добавляют 6,0 мл (117 ммолей) брома. Далее медленно добавляют 8,8 г (39,1 ммоля) 1-(4'-метоксибифенил-4-ил)этанона в 50 мл диоксана. По истечении трех часов образовавшееся твердое вещество отфильтровывают, растворяют в дихлорметане и повторно фильтруют. Из фильтрата на роторном испарителе уделяют раствори тель.
Выход: 9,0 г (100,0% от теории). С15Н14О2 (М = 228,250). Рассч.: молекулярный пик (М-Н)-: 227; обнаруж.: молекулярный пик (М-Н)-: 227.
2.4.в. Хлорангидрид 4'-метоксибифенил-4-карбоновой кислоты.
Раствор 3,0 г (0,013 моля) 4'-метоксибифенил-4-карбоновой кислоты в 47,4 мл (0,65 моля) тионилхлорида перемешивают в течение трех часов при 50°С. После удаления тионилхлорида на роторном ис парителе получают продукт в виде желтоватого твердого вещества, которое хранят в холодильнике.
Выход: 3,2 г (99,8% от теории). С15Н14О2 (М = 246,696). Рассч.: молекулярный пик (М+Н)+: 246/248; обнаруж.: молекулярный пик (М+Н)+: 246/248.
2.4.г. [2-(4-Диэтиламинометилфенил)этил]амид 4'-метоксибифенил-4-карбоновой кислоты.
К раствору 200 мг (0,97 ммоля) 2-(4-диэтиламинометилфенил)этиламина и 0,25 мл (1,45 ммоля) основания Хюнига в 5 мл дихлорметана при 0°С добавляют 287 мг (1,16 ммоля) полученного на предыдущей стадии хлорангидрида кислоты. Реакционную смесь оставляют перемешиваться на ночь, а затем смешивают с полунасыщенным раствором ИаНСО3. Водную фазу промывают дихлорметаном и объединенную органическую фазу сушат над сульфатом магния. После удаления растворителя на роторном ис
- 57 012834 парителе остаток растирают с трет-бутилметиловым эфиром и образовавшееся твердое вещество отделяют вакуум-фильтрацией.
Выход: 90 мг (22,3% от теории). С27Н32Н2О2 (М = 416,568). Рассч.: молекулярный пик (М+Н)+: 417; обнаруж.: молекулярный пик (М+Н)+: 417. Значение К£: 0,46 (силикагель, этилацетат/метанолЖН3 в соотношении 9:1:0,1).
Пример 2.5. [2-(4-Диэтиламинометилфенил)этил]метиламид 4'-хлорбифенил-4-карбоновой кислоты.
2.5. а. трет-Бутиловый эфир [2-(4-диэтиламинометилфенил)этил]карбаминовой кислоты.
К раствору 700 мг (3,93 ммоля) 2-(4-диэтиламинометилфенил)этиламина в 5,0 мл дихлорметана и 0,52 мл (3,73 ммоля) триэтиламина добавляют 815 мг (3,73 ммоля) ВОС-ангидрида и оставляют перемешиваться на ночь при комнатной температуре. Затем смесь смешивают с насыщенным раствором НаНСО3. Водную фазу промывают дихлорметаном и органическую фазу сушат над сульфатом магния. После удаления растворителя на роторном испарителе остаток очищают колоночной хроматографией на силикагеле (элюент: смесь дихлорметан/метанол/ЫН3 в соотношении 9:1:0,1).
Выход: 600 мг (57,7% от теории). С18Н30Н2О2 (М = 306,452). Рассч.: молекулярный пик (М+Н)+: 307 обнаруж.: молекулярный пик (М+Н)+: 307.
2.5.б. [2-(4-Диэтиламинометилфенил)этил]метиламин.
К суспензии 250 мг (6,59 ммоля) алюмогидрида лития в 10 мл тетрагидрофурана медленно по каплям добавляют 600 мг (1,96 ммоля) трет-бутилового эфира [2-(4-диэтиламинометилфенил)этил]карбаминовой кислоты в ТГФ. Реакционную смесь оставляют перемешиваться на ночь, после чего нагревают до 50°С и выдерживают при этой температуре в течение последующего часа. Для переработки последовательно добавляют 0,25 мл воды, 0,25 мл 15%-ного раствора НаОН и 0,75 мл воды. После фильтрации органическую фазу сушат над сульфатом магния и растворитель удаляют на роторном испарителе.
Выход: 350 мг (81,1% от теории). С14Н24Н2 (М = 220,361). Рассч.: молекулярный пик (М+Н)+: 221; обнаруж.: молекулярный пик (М+Н)+: 221.
2.5. в. [2-(4-Диэтиламинометилфенил)этил]метиламид 4'-хлорбифенил-4-карбоновой кислоты.
Указанное соединение получают аналогично примеру 2.1.б из 4'-хлорбифенил-4-карбоновой кислоты (222 мг, 0,95 ммоля) и [2-(4-диэтиламинометилфенил)этил]метиламина (175 мг, 0,79 ммоля).
Выход: 60 мг (17,4% от теории). С27Н31СШ2О (М = 435,014). Рассч.: молекулярный пик (М+Н)+: 435/437; обнаруж.: молекулярный пик (М+Н)+: 435/437. Значение К£: 0,39 (силикагель, этилацетат/ метанол/ЫН3 в соотношении 9:1:0,1).
Пример 2.6.
2.6.а. [2-(4-Пирролидин-1-илметилфенил)этил]амид 4-(4-хлорфенил)циклогексанкарбоновой кислоты.
Указанное соединение получают в соответствии с общей методикой I из 4-(4-хлорфенил)циклогексанкарбоновой кислоты (239 мг, 1,0 ммоль) и 2-(4-пирролидин-1-илметилфенил)этиламина (204 мг, 1,0 ммоль).
Выход: 65 мг (15,3% от теории). С26Н33СШ2О (М = 425,019). Рассч.: молекулярный пик (М+Н)+: 425/427; обнаруж.: молекулярный пик (М+Н)+: 425/427. Значение К£: 0,3 (силикагель, этилацетат/метанол/ЫН3 в соотношении 9:1:0,1).
Пример 2.7. 4-Пиперидин-1 -ил-Н-[2-(4-пирролидин-1 -илметилфенил)этил] бензамид.
- 58 012834
2.7. а. Этиловый эфир 4-пиперидин-1-илбензойной кислоты.
К суспензии из 0,5 мл (4,13 ммоля) этилового эфира 4-фторбензойной кислоты и 571 мг (4,13 ммоля) карбоната калия в 20 мл ДМСО добавляют 0,41 мл пиперидина. Реакционную смесь оставляют перемешиваться на ночь при 70°С, после чего добавляют дополнительно 1 мл (2,44 ммоля) пиперидина и перемешивают еще в течение 6 ч при 70° С. После фильтрации смешивают с водой, экстрагируют этилацетатом, органическую фазу отделяют и растворитель удаляют на роторном испарителе. Продукт без очистки используют в последующей реакции.
Выход: 706 мг (73,2% от теории). С141119Ж)2 (М = 233,313). Рассч.: молекулярный пик (М+Н)+: 234; обнаруж.: молекулярный пик (М+Н)+: 234. Время удерживания при ЖХВД: 6,2 мин (метод А).
2.7.б. 4-Пиперидин-1-илбензойная кислота.
К раствору 350 мг (1,50 ммоля) этилового эфира 4-пиперидин-1-илбензойной кислоты в 10 мл этанола добавляют 0,78 мл (0,74 ммоля) 2н. №ОН. Затем реакционный раствор перемешивают в течение 2 ч при 60°С, после чего значение рН устанавливают на 6-7 с помощью 1н. НС1. Образовавшийся осадок после фильтрации сушат в высоком вакууме в течение ночи.
Выход: 158 мг (51,3% от теории). С121115Ж)2 (М = 205,259). Рассч.: молекулярный пик (М+Н)+: 206; обнаруж.: молекулярный пик (М+Н)+: 206. Время удерживания при ЖХВД: 6,2 мин (метод А).
2.7. в. 4-Пиперидин-1-ил-№[2-(4-пирролидин-1-илметилфенил)этил]бензамид.
Указанное соединение получают в соответствии с общей методикой I из 2-(4-пирролидин-1илметилфенил)этиламина (157 мг, 0,77 ммоля) и 4-пиперидин-1-илбензойной кислоты (158 мг, 0,77 ммоля).
Выход: 102 мг (33,8% от теории). С25Н33^О (М = 391,561). Рассч.: молекулярный пик (М+Н)+: 392; обнаруж.: молекулярный пик (М+Н)+: 392. Время удерживания при ЖХВД: 4,4 мин (метод А).
Пример 2.8.
2.8.а. 4-бензил-№[2-(4-пирролидин-1-илметилфенил)этил]бензамид.
Указанное соединение получают в соответствии с описанной выше общей методикой I из дифенилметан-4-карбоновой кислоты (104 мг, 0,49 ммоля) и 2-(4-пирролидин-1-илметилфенил)этиламина (100 мг, 0,49 ммоля).
Выход: 66 мг (33,9% от теории). С27Н30^О (М = 398,553). Рассч.: молекулярный пик (М+Н)+: 399; обнаруж.: молекулярный пик (М+Н)+: 399. Значение К£: 0,46 (силикагель, этилацетат/метанол/МН3 в соотношении 9:1:0,1).
Пример 2.9. 4-(4-Оксоциклогексилиденметил)-№[2-(4-пирролидин-1-илметилфенил)этил]бензамид.
2.9.а. Этиловый эфир 4-(1,4-диоксаспиро[4.5]дец-8-илиденметил)бензойной кислоты.
К раствору 90,0 мл (0,63 моля) диизопропиламина в 100 мл ТГФ при -20°С по каплям добавляют 350 мл (0,56 моля) раствора н-ВиЫ (1,6-молярного в гексане) и реакционный раствор перемешивают в течение 30 мин при -20°С. Затем медленно по каплям добавляют 112 г (0,37 моля) этилового эфира 4(диэтоксифосфорилметил)бензойной кислоты в 100 мл ТГФ. Реакционный раствор перемешивают в течение 1 ч при -20°С и затем по каплям добавляют 58 г (0,37 моля) 1,4-диоксаспиро[4.5]декан-8-она в 200 мл ТГФ. После этого реакционный раствор перемешивают в течение 30 мин при -12°С, а затем в течение 2 ч нагревают до комнатной температуры. Далее смешивают с водой и водную фазу экстрагируют простым эфиром, этилацетатом и дихлорметаном. Органическую фазу фильтруют через силикагель. После удаления растворителя на роторном испарителе остаток очищают хроматографией (силикагель, петролейный эфир/этилацетат в соотношении 9:1).
Выход: 80 г (72,0% от теории).
2.9.б. 4-(1,4-Диоксаспиро[4.5]дец-8-илиденметил)бензойная кислота.
К раствору 35 г (0,12 моля) этилового эфира 4-(1,4-диоксаспиро[4.5]дец-8-илиденметил)бензойной кислоты в 150 мл этанола добавляют 20 г №ОН в 130 мл воды и смесь в течение 2 ч кипятят с обратным холодильником. Затем реакционный раствор сливают в 400 г льда и 60 мл конц. соляной кислоты, водную фазу экстрагируют этилацетатом и растворитель удаляют на роторном испарителе.
Выход: 32 г (91,4% от теории). Температура плавления: 164-165°С.
- 59 012834
2.9.в. 4-(4-Оксоциклогексилиденметил)-№-[2-(4-пирролидин-1-илметилфенил)этил]бензамид.
Указанное соединение получают в соответствии с общей методикой I из 4-(1,4-диоксаспиро [4.5]дец-8-илиденметил)бензойной кислоты (134 мг, 0,49 ммоля) и 2-(4-пирролидин-1-илметилфенил) этиламина (100 мг, 0,49 ммоля).
Выход: 57 мг (28,0% от теории). С27Н3^2О2 (М=416,568). Рассч.: молекулярный пик (М+Н)+: 417; обнаруж.: молекулярный пик (М+Н)+: 417. Значение К£: 0,36 (силикагель, этилацетат/метанол/№Н3 в соотношении 9:1:0,1).
Пример 2.10.
2.10.а. 4-(4-Оксоциклогексил)-№-[2-(4-пирролидин-1-илметилфенил)этил]бензамид.
Указанное соединение получают в соответствии с общей методикой I из 4-(4-оксоциклогексил)бензойной кислоты (128 мг, 0,49 ммоля) и 2-(4-пирролидин-1-илметилфенил)этиламина (100 мг, 0,49 ммоля).
Выход: 26 мг (13,1% от теории). С26Н3^2О2 (М = 404,557). Рассч.: молекулярный пик (М+Н)+: 405; обнаруж.: молекулярный пик (М+Н)+: 405. Значение К£: 0,31 (силикагель, этилацетат/метанол/№Н3 в соотношении 9:1:0,1).
Пример 2.11. [2-(4-Пирролидин-1-илметилфенил)этил]амид 4-циклогексил-1-циклогексилкарбоновой кислоты.
2.11.а. 4-Циклогексил-1-циклогексилкарбоновая кислота.
К раствору 500 мг (2,10 ммоля) 4-(4-хлорфенил)циклогексанкарбоновой кислоты в 10 мл метанола добавляют 0,44 мл конц. соляной кислоты и 100 мг оксида платины. Затем реакционную смесь в течение 3 ч перемешивают при 50°С и давлении водорода 5 бар. После отделения катализатора растворитель удаляют на роторном испарителе.
Выход: 440 мг (99,9% от теории). С13Н22О2 (М = 210,319). Рассч.: молекулярный пик (М-Н)-: 209; обнаруж.: молекулярный пик (М-Н)-: 209.
2.11.б. [2-(4-Пирролидин-1-илметилфенил)этил]амид 4-циклогексил-1-циклогексилкарбоновой кислоты.
Указанное соединение получают в соответствии с общей методикой I из бициклогексил-4-карбоновой кислоты (103 мг, 0,49 ммоля) и 2-(4-пирролидин-1-илметилфенил)этиламина (100 мг, 0,49 ммоля).
Выход: 2,0 мг (1,0% от теории). С26Н40Н2О (М = 396,622). Рассч.: молекулярный пик (М+Н)+: 397; обнаруж.: молекулярный пик (М+Н)+: 397. Значение К£: 0,46 (силикагель, этилацетат/метанол/НН3 в соотношении 9:1:0,1).
Пример 2.12.
2.12.а. [2-(4-Пирролидин-1-илметилфенил)этил]амид 4-метилфенилпиперидин-1-карбоновой кислоты.
Указанное соединение получают в соответствии с описанной выше общей методикой II из 4метилфенилпиперидина (175 мг, 1,0 ммоль) и 2-(4-пирролидин-1-илметилфенил)этиламина (204 мг, 1,0 ммоль).
Выход: 90,0 мг (22,2% от теории). С26Н35^О (М = 405,558). Рассч.: молекулярный пик (М+Н)+: 406; обнаруж.: молекулярный пик (М+Н)+: 406. Значение К£: 0,30 (силикагель, этилацетат/метанол/НН3 в соотношении 9:1:0,1).
- 60 012834
Пример 2.13. [2-(4-Пирролидин-1-илметилфенил)этил]амид 4-(4-хлорфенил)-3,6-дигидро-2Нпиридин-1-карбоновой кислоты.
о
2.13.а. 4-(4-Хлорфенил)-1,2,3,6-тетрагидропиридин.
К 100 мл (1,2 моля) раствора формалина (37%-ного в воде) и 32,1 г (0,6 моля) хлорида аммония при 60°С по каплям добавляют 4-хлорметилстирол. Затем реакционную смесь в течение 3 ч перемешивают при 60°С, после чего охлаждают до комнатной температуры. Далее добавляют 100 мл метанола и смесь оставляют перемешиваться на ночь. После выпаривания растворителя на роторном испарителе остаток смешивают с 150 мл конц. соляной кислоты и перемешивают в течение 4 ч при 100°С. После охлаждения до комнатной температуры смесь сливают на лед и подщелачивают №ОН (в виде чешуек). После многократной экстракции простым эфиром органическую фазу сушат над сульфатом натрия. После удаления растворителя на роторном испарителе остаток очищают колоночной хроматографией на силикагеле (элюент: смесь этилацетат/метанол/ЫН3 в соотношении 9:1:0,1).
Выход: 17,0 г (29,3% от теории). СцН12СШ (М = 193,678). Рассч.: молекулярный пик (М+Н)+: 194; обнаруж.: молекулярный пик (М+Н)+: 194. Значение К£: 0,26 (силикагель, этилацетат/метанол/ЫН3 в соотношении 6:4:0,4).
2.13.б. [2-(4-Пирролидин-1-илметилфенил)этил]амид 4-(4-хлорфенил)-3,6-дигидро-2Н-пиридин-1карбоновой кислоты.
Указанное соединение получают в соответствии с общей методикой II из 4-(4-хлорфенил)-1,2,3,6тетрагидропиридина (193 мг, 1,0 ммоль) и 2-(4-пирролидин-1-илметилфенил)этиламина (204 мг, 1,0 ммоль).
Выход: 40,0 мг (9,4% от теории). С25Н30СШ3О (М = 423,990). Рассч.: молекулярный пик (М+Н)+: Значение К£: 0,30 (силикагель, этилаце424/426; обнаруж.: молекулярный пик тат/метанол/ЫН3 в соотношении 9:1:0,1).
Пример 2.14.
(М+Н)+: 424/426.
3,4,5,6-тетрагидро-2Н-[4,4']бипиридинил-12.14. а. [2-(4-Пирролидин-1 -илметилфенил)этил]амид карбоновой кислоты.
Указанное соединение получают в соответствии с общей методикой II из 1,2,3,4,5,6-гексагидро[4,4']бипиридинила (81 мг, 0,50 ммоля) и 2-(4-пирролидин-1-илметилфенил)этиламина (102 мг, 0,50 ммоля).
Выход: 43,8 мг (22,3% от теории). С24Н32П4О (М = 392,549). Рассч.: молекулярный пик (М+Н)+: 393; обнаруж.: молекулярный пик (М+Н)+: 393. Значение К£: 0,14 (силикагель, этилацетат/метанол/ЫН3 в соотношении 9:1:0,1).
Пример 2.15.
2.15.а. [2-(4-Пирролидин-1-илметилфенил)этил]амид 4-бензилпиперидин-1-карбоновой кислоты.
Указанное соединение получают в соответствии с общей методикой II из 4-бензилпиперидина (87,7 мг, 0,50 ммоля) и 2-(4-пирролидин-1-илметилфенил)этиламина (102 мг, 0,50 ммоля).
Выход: 33,5 мг (16,5% от теории). С26Н35П3О (М = 405,6). Рассч.: молекулярный пик (М+Н)+: 406; обнаруж.: молекулярный пик (М+Н)+: 406. Значение К£: 0,36 (силикагель, этилацетат/метан/ЫН3 в соотношении 9:1:0,1).
Пример 2.16.
2.16.а. [2-(4-Пирролидин-1-илметилфенил)этил]амид 4-(1Н-индол-3-ил)пиперидин-1-карбоновой кислоты.
Указанное соединение получают в соответствии с общей методикой II из 3-пиперидин-4-ил-1Ниндола (100 мг, 0,50 ммоля) и 2-(4-пирролидин-1-илметилфенил)этиламина (102 мг, 0,50 ммоля).
Выход: 56,5 мг (26,2% от теории). С27Н34П4О (М = 430,6). Рассч.: молекулярный пик (М+Н)+: 431;
- 61 012834 обнаруж.: молекулярный пик (М+Н)+: 431.
Значение К£: 0,36 (силикагель, этилацетат/метанолЖН3 в соотношении 9:1:0,1). Пример 2.17.
2.17.а. трет-Бутиловый эфир 1'-[2-(4-пирролидин-1-илметилфенил)этилкарбамоил] 1-[4,4']бипиперидинил-1-карбоновой кислоты.
Указанное соединение получают в соответствии с общей методикой II из трет-бутилового эфира [4,4']бипиперидинил-1-карбоновой кислоты (134 мг, 0,50 ммоля) и 2-(4-пирролидин-1-илметилфенил) этиламина (102 мг, 0,50 ммоля).
Выход: 51,0 мг (20,5% от теории). С29Н46^О3 (М = 498,7). Рассч.: молекулярный пик (М+Н)+: 499; обнаруж.: молекулярный пик (М+Н)+: 499. Значение К£: 0,40 (силикагель, этилацетат/метанол/№Н3 в соотношении 9:1:0,1).
Пример 2.18. [2-(4-Пирролидин-1-илметилфенил)этил]амид 4-циклогексилпиперидин-1-карбоновой кислоты.
2.18.а. 4-Циклогексилпиперидин.
К раствору из 1,0 г (6,4 ммоля) 4-фенилпиридина в 20 мл метанола добавляют 1,35 мл конц. соляной кислоты и 200 мг оксида платины. Затем реакционную смесь в течение 2,5 ч перемешивают при 50°С и давлении водорода 3 бара. После отделения катализатора растворитель удаляют на роторном испарителе, в ходе чего продукт выпадает в осадок в виде гидрохлорида.
Выход: 1,2 г (91,4% от теории). СПН2^*НС1 (М = 203,758). Рассч.: молекулярный пик (М+Н)+: 168; обнаруж.: молекулярный пик (М+Н)+: 168.
2.18.б. [2-(4-Пирролидин-1-илметилфенил)этил]амид 4-циклогексилпиперидин-1-карбоновой ки слоты.
Указанное соединение получают в соответствии с общей методикой II из 4-циклогексилпиперидина (83,7 мг, 0,50 ммоля) и 2-(4-пирролидин-1-илметилфенил)этиламина (102 мг, 0,50 ммоля).
Выход: 38,0 мг (19,1% от теории). С25Н3^3О (М = 397,6). Рассч.: молекулярный пик (М+Н)+: 398; обнаруж.: молекулярный пик (М+Н)+: 398. Значение К£: 0,54 (силикагель, этилацетат/метанол/№Н3 в соотношении 9:1:0,1).
Пример 2.19. карбоновой кислоты.
2.19.а. 4-(4-хлорфенил)пиперидин.
К раствору 5,0 г (21,7 ммоля) 4-(4-хлорфенил)-1,2,3,6-тетрагидропиридина (см. пример 2.13.а) в 20 мл метанола добавляют 500 мг Ρά/С. Затем реакционную смесь в течение 7 ч перемешивают при комнатной температуре и давлении водорода 10 фунтов/кв.дюйм. После отделения катализатора растворитель удаляют на роторном испарителе. В последующем продукт очищают колоночной хроматографией на силикагеле (элюент: смесь дихлорметан/метанол/аммиак в соотношении 5:4,9:0,1).
Выход: 3,2 г (75,3% от теории). СПН14СШ (М= 195,694). Рассч.: молекулярный пик (М+Н)+: 196/198; обнаруж.: молекулярный пик (М+Н)+: 196/198. Значение К£: 0,37 (силикагель, дихлорметан/метанол/КН3 в соотношении 5:4,9:0,1).
2.19.б. [2-(4-Пирролидин-1-илметилфенил)этил]амид 4-(4-хлорфенил)пиперидин-1-карбоновой ки слоты.
Указанное соединение получают в соответствии с общей методикой II из 4-(4-хлорфенил)пиперидина (97,9 мг, 0,50 ммоля) и 2-(4-пирролидин-1-илметилфенил)этиламина (102 мг, 0,50 ммоля).
Выход: 9,0 мг (4,2% от теории). С25Н32СШ3О (М = 426,0). Рассч.: молекулярный пик (М+Н)+: 426/428; обнаруж.: молекулярный пик (М+Н)+: 426/428. Значение К£: 0,49 (силикагель, этилацетат/метанЖН3 в соотношении 9:1:0,1).
Пример 2.20.
2.20.а. [2-(4-Пирролидин-1-илметилфенил)этил]амид 4-гидрокси-4-(4-трифторметилфенил)пипери- 62 012834 дин-1-карбоновой кислоты.
Указанное соединение получают в соответствии с общей методикой II из 4-гидрокси-4-(4трифторметилфенил)пиперидина (123 мг, 0,50 ммоля) и 2-(4-пирролидин-1-илметилфенил)этиламина (102 мг, 0,50 ммоля).
Выход: 35,0 мг (14,7% от теории). С26Н32ЕЖ3О2 (М = 475,6). Рассч.: молекулярный пик (М+Н)+: 476; обнаруж.: молекулярный пик (М+Н)+: 476. Значение Кр: 0,45 (силикагель, этилацетат/метанолЖН3 в соотношении 9:1:0,1).
Пример 2.21.
2.21а. [2-(4-пирролидин-1-илметилфенил)этил]амид 3-фенил-8-азабицикло[3.2.]октан-8-карбоновой кислоты.
Указанное соединение получают в соответствии с общей методикой II из 3-фенил-8-азабицикло [3.2.1]октана (93,7 мг, 0,50 ммоля) и 2-(4-пирролидин-1-илметилфенил)этиламина (102 мг, 0,50 ммоля).
Выход: 26,0 мг (12,5% от теории). С27Н35^О (М = 417,6). Рассч.: молекулярный пик (М+Н)+: 418; обнаруж.: молекулярный пик (М+Н)+: 418. Значение Кр: 0,51 (силикагель, этилацетат/метанЖН3 в соотношении 9:1:0,1).
Пример 2.22.
2.22.а. [2-(4-Пирролидин-1-илметилфенил)этил]амид 4-(4-хлорфен)пиперазин-1-карбоновой кислоты.
Указанное соединение получают в соответствии с общей методикой II из 4-(4-хлорфенил)пиперазина (117 мг, 0,50 ммоля) и 2-(4-пирролидин-1-илметилфенил)этиламина (102 мг, 0,50 ммоля).
Выход: 13,0 мг (6,1% от теории). С24Н31СШ4О (М = 427,0). Рассч.: молекулярный пик (М+Н)+: 427/429; обнаруж.: молекулярный пик (М+Н)+: 427/429. Значение Кр: 0,42 (силикагель, этилацетат/метанолЖН3 в соотношении 9:1:0,1).
Пример 2.23.
2.23.а. [2-(4-Пирролидин-1-илметилфенил)этил]амид 4-циано-4-фенилпиперидин-1-карбоновой кислоты.
Указанное соединение получают в соответствии с общей методикой II из 4-циано-4-фенилпиперидина (111 мг, 0,50 ммоля) и 2-(4-пирролидин-1-илметилфенил)этиламина (102 мг, 0,50 ммоля).
Выход: 27,0 мг (13,0% от теории). С26Н3Ж4О (М = 416,6). Рассч.: молекулярный пик (М+Н)+: 417; обнаруж.: молекулярный пик (М+Н)+: 417. Значение Кр: 0,46 (силикагель, этилацетат/метанолЖН3 в соотношении 9:1:0,1).
Пример 2.24.
2.24.а. [2-(4-Пирролидин-1-илметилфенил)этил]амид 3-азаспиро[5.5]ундекан-3-карбоновой кислоты.
Указанное соединение получают в соответствии с общей методикой II из 3-азаспиро[5.5]ундекана (76,7 мг, 0,50 ммоля) и 2-(4-пирролидин-1-илметилфенил)этиламина (102 мг, 0,50 ммоля).
Выход: 24,0 мг (12,5% от теории). С24Н3Ж3О (М = 383,6). Рассч.: молекулярный пик (М+Н)+: 384; обнаруж.: молекулярный пик (М+Н)+: 384. Значение Кр: 0,49 (силикагель, этилацетат/метанолЖН3 в соотношении 9:1:0,1).
Пример 2.25.
2.25.а. [2-(4-Пирролидин-1-илметилфенил)этил]амид 4-(4-фторфенил)пиперидин-1-карбоновой ки
- 63 012834 слоты.
Указанное соединение получают в соответствии с общей методикой II из 4-(4-фторфенил)пиперидина (108 мг, 0,50 ммоля) и 2-(4-пирролидин-1-илметилфенил)этиламина (102 мг, 0,50 ммоля).
Выход: 32,0 мг (15,6% от теории). С25Н32Ж3О (М = 409,6). Рассч.: молекулярный пик (М+Н)+: 410; обнаруж.: молекулярный пик (М+Н)+: 410. Значение Кг: 0,50 (силикагель, этилацетат/метанолЖН3 в соотношении 9:1:0,1).
Пример 2.26.
2.26.а. [2-(4-Пирролидин-1 -илметилфенил)этил]амид 1,2-дигидро-1 -(метилсульфонил)спиро[3Н- индол-3,4'-пиперидин]-1-карбоновой кислоты.
Указанное соединение получают в соответствии с общей методикой II из 1,2-дигидро-1-(метилсульфонил)спиро[3Н-индол-3,4'-пиперидина] (133,2 мг, 0,50 ммоля) и 2-(4-пирролидин-1-илметилфенил) этиламина (102 мг, 0,50 ммоля).
Выход: 28,0 мг (11,3% от теории). С27Н36^О38 (М = 496,7). Рассч.: молекулярный пик (М+Н)+: 497; обнаруж.: молекулярный пик (М+Н)+: 497. Значение Кг: 0,42 (силикагель, этилацетат/метанолЖН3 в соотношении 9:1:0,1).
Пример 2.27.
2.27.а. [2-(4-Пирролидин-1-илметилфенил)этил]амид 4-(4-хлорфенил)-4-гидроксипиперидин-1- карбоновой кислоты.
Указанное соединение получают в соответствии с общей методикой II из 4-(4-хлорфенил)-4гидроксипиперидина (106 мг, 0,50 ммоля) и 2-(4-пирролидин-1-илметилфенил)этиламина (102 мг, 0,50 ммоля).
Выход: 32,0 мг (14,5% от теории). С25Н32СШ3О2 (М = 442,0). Рассч.: молекулярный пик (М+Н)+: 442/444; обнаруж.: молекулярный пик (М+Н)+: 442/444. Значение Кг: 0,44 (силикагель, этилацетат/метанолЖН3 в соотношении 9:1:0,1).
Пример 2.28.
2.28.а. [2-(4-Пирролидин-1-илметилфенил)этил]амид 4-(4-метоксифенил)пиперазин-1-карбоновой кислоты.
Указанное соединение получают в соответствии с общей методикой II из 4-(4-метоксифенил) пиперазина (133 мг, 0,50 ммоля) и 2-(4-пирролидин-1-илметилфенил)этиламина (102 мг, 0,50 ммоля).
Выход: 35,0 мг (16,6% от теории). С25Н3Ж4О2 (М = 422,6). Рассч.: молекулярный пик (М+Н)+ : 423; обнаруж.: молекулярный пик (М+Н)+: 423. Значение Кг: 0,47 (силикагель, этилацетат/метанолЖН3 в соотношении 9:1:0,1).
Пример 2.29.
2.29.а. [2-(4-Пирролидин-1-илметилфенил)этил]амид 4-(2-метоксифенил)пиперидин-1-карбоновой кислоты.
Указанное соединение получают в соответствии с общей методикой II из 4-(2-метоксифенил) пиперидина (114 мг, 0,50 ммоля) и 2-(4-пирролидин-1-илметилфенил)этиламина (102 мг, 0,50 ммоля).
Выход: 20,0 мг (9,5% от теории). С26Н35^О2 (М = 421,6). Рассч.: молекулярный пик (М+Н)+: 422; обнаруж.: молекулярный пик (М+Н)+: 422. Значение Кг: 0,55 (силикагель, этилацетат/метанолЖН3 в соотношении 9:1:0,1).
Пример 2.30.
- 64 012834
2.30.а. [2-(4-Пирролидин-1-илметилфенил)этил]амид 1,3-дигидроизоиндол-2-карбоновой кислоты.
Указанное соединение получают в соответствии с общей методикой II из 1,3-дигидроизоиндола (77,8 мг, 0,50 ммоля) и 2-(4-пирролидин-1-илметилфенил)этиламина (102 мг, 0,50 ммоля).
Выход: 13,0 мг (7,4% от теории). С22Н2^3О (М = 349,48). Рассч.: молекулярный пик (М+Н)+: 350; обнаруж.: молекулярный пик (М+Н)+: 350. Значение В£: 0,30 (силикагель, дихлорметан/метанолМН3 в соотношении 9:1:0,1).
Пример 2.31.
2.31.а. [2-(4-Пирролидин-1-илметилфенил)этил]амид 1,2,4,5-тетрагидробензо[4]азепин-3-карбоновой кислоты.
Указанное соединение получают в соответствии с общей методикой II из 1,2,4,5-тетрагидробензо [4]азепина (73,6 мг, 0,50 ммоля) и 2-(4-пирролидин-1-илметилфенил)этиламина (102 мг, 0,50 ммоля).
Выход: 12,0 мг (6,4% от теории). С24Н3^3О (М = 377,534). Рассч.: молекулярный пик (М+Н)+: 378; обнаруж.: молекулярный пик (М+Н)+: 378. Значение В£: 0,33 (силикагель, дихлорметан/метанолМН3 в соотношении 9:1:0,1).
Пример 2.32.
2.32.а. [2-(4-Пирролидин-1-илметилфенил)этил]амид 4-фенилпиперидин-1-карбоновой кислоты.
Указанное соединение получают в соответствии с общей методикой II из 4-фенилпиперидина (80,6 мг, 0,50 ммоля) и 2-(4-пирролидин-1-илметилфенил)этиламина (102 мг, 0,50 ммоля).
Выход: 24,0 мг (12,3% от теории). С25Н33^О (М = 391,561). Рассч.: молекулярный пик (М+Н)+: 392; обнаруж.: молекулярный пик (М+Н)+: 392. Значение В£: 0,35 (силикагель, дихлорметан/метанолМН3 в соотношении 9:1:0,1).
Пример 2.33. [2-(4-Пирролидин-1-илметилфенил)этил]амид 4-(4-диметиламинометилфенил)пиперидин-1-карбоновой кислоты.
2.33. а. трет-Бутиловый эфир 4-(4-диметиламинометилфенил)-4-гидроксипиперидин-1-карбоновой кислоты.
К раствору 81 г (0,38 моля) 4-бромдиметилбензиламина в 450 мл ТГФ при -65°С по каплям в течение 35 мин добавляют 236 мл (0,38 моля) н-ВиЫ (1,6-молярного в гексане). После этого по каплям в течение 60 мин добавляют 75 г (0,38 моля) трет-бутилового эфира 4-оксопиперидин-1-карбоновой кислоты в 150 мл ТГФ таким образом, чтобы температура не превышала -60°С. Реакционный раствор перемешивают в течение 2 ч при -65°С, а затем в течение последующих 17 ч при комнатной температуре. Затем реакционную смесь смешивают с 300 мл простого эфира, охлаждают до 5°С и образовавшийся осадок отделяют вакуум-фильтрацией. Этот осадок затем смешивают с 200 мл воды и 700 мл простого эфира и перемешивают в течение 10 мин. Органическую фазу сушат над сульфатом магния и растворитель удаляют на роторном испарителе. Полученный продукт сушат в вакууме.
Выход: 45 г (35,7% от теории).
2.33.б. Диметил-[4-(1,2,3,6-тетрагидропиридин-4-ил)бензил]амин.
К раствору 45 г (0,14 моля) трет-бутилового эфира 4-(4-диметиламинометилфенил)-4-гидроксипиперидин-1-карбоновой кислоты в 140 мл дихлорметана при -10°С по каплям добавляют 70 мл трифторуксусной кислоты. Затем раствор перемешивают в течение 1,5 ч при комнатной температуре, после чего охлаждают до -10°С и добавляют 30 мл конц. серной кислоты. По истечении получаса добавляют еще 10 мл серной кислоты. По истечении 1 ч растворитель удаляют на роторном испарителе и остаток сливают в 300 г льда. После этого значение рН устанавливают на 14 с помощью 6н. раствора Να()Ι I. Водную фазу насыщают карбонатом калия и дважды экстрагируют простым эфиром. Объединенные органические фазы досуха упаривают на роторном испарителе.
Выход: 25,2 г (86,9%).
2.33. в. Диметил(4-пиперидин-4-илбензил)амин.
К раствору 16 г (74 ммоля) диметил [4-(1,2,3,6-тетрагидропиридин-4-ил)бензил] амина в 200 мл метанола добавляют 6 г Р0/Ва8О4. Раствор перемешивают в течение 1 ч в атмосфере водорода при комнатной температуре, после чего катализатор отфильтровывают и растворитель удаляют на роторном испарителе. Остаток растворяют в метаноле, добавляют метанольную соляную кислоту и затем до помутне
- 65 012834 ния смешивают с простым эфиром. После выдержки при -20°С образовавшийся гидрохлорид отделяют вакуум-фильтрацией.
Выход: 16 г (84,9%).
2.33.г. [2-(4-Пирролидин-1-илметилфенил)этил]амид 4-(4-диметиламинометилфенил)пиперидин-1карбоновой кислоты.
Указанное соединение получают в соответствии с общей методикой II из 4-(4-диметиламинометилфенил)пиперидина (127 мг, 0,50 ммоля) и 2-(4-пирролидин-1-илметилфенил)этиламина (102 мг, 0,50 ммоля).
Выход: 37,0 мг (16,5% от теории). С28Н40^О (М = 448,657). Рассч.: молекулярный пик (М+Н)+: 449; обнаруж.: молекулярный пик (М+Н)+: 449. Значение р 0,37 (силикагель, дихлорметан/метанол/ЫН3 в соотношении 9:1:0,1).
Пример 2.34. 4'-(Хлорбифенил-4-ил)-[3-(4-пирролидин-1-илметилфенил)пиперидин-1-ил]метанон.
2.34. а. 1-(4-Бромбензил)пирролидин.
К раствору 13,1 мл (0,16 ммоля) пирролидина и 200 мл тетрагидрофурана медленно по каплям добавляют 20,0 г (0,080 моля) 4-бромбензилбромида в ТГФ таким образом, чтобы температура не превышала 20°С. После этого реакционный раствор оставляют перемешиваться на ночь, а затем после смешения со льдом подкисляют концентрированной соляной кислотой. После экстракции простым эфиром водную фазу подщелачивают раствором едкого натра и насыщают карбонатом калия. После экстракции простым эфиром органическую фазу сушат над сульфатом магния и растворитель удаляют на роторном испарителе.
Выход: 18,1 г (94,2% от теории). СцН14ВгХ (М = 240,145). Рассч.: молекулярный пик (М+Н)+: 240/242; обнаруж.: молекулярный пик (М+Н)+: 240/242.
Значение Кэ 0,19 (силикагель, петролейный эфир/этилацетат в соотношении 8:2).
2.34. б. 3-(4-Пирролидин-1 -илметилфенил )пиридин.
1,11 г (4,64 ммоля) 1-(4-бромбензил)пирролидина растворяют в 10 мл диоксана и 5 мл 2-молярного раствора карбоната натрия. Затем последовательно добавляют 570 мг (4,64 ммоля) пиридин-3-бороновой кислоты и 270 мг (0,23 ммоля) тетракис(трифенилфосфин)палладия и реакционную смесь в течение 6 ч кипятят с обратным холодильником. Далее реакционный раствор подвергают вакуум-фильтрации через стекловолокнистый фильтр. Фильтрат несколько раз экстрагируют этилацетатом. Органическую фазу сушат над сульфатом магния и растворитель удаляют на роторном испарителе. В последующем продукт очищают колоночной хроматографией на силикагеле (элюент: смесь этилацетат/метанол/ЫН3 в соотношении 8:2:0,1).
Выход: 500 мг (45,2% от теории). С16Н18Х2 (М = 238,335). Рассч.: молекулярный пик (М+Н)+: 239; обнаруж.: молекулярный пик (М+Н)+: 239.
2.34. в. 3-(4-Пирролидин-1 -илметилфенил )пиперидин.
К раствору 500 мг (2,10 ммоля) 3-(4-пирролидин-1-илметилфенил)пиридина в 10 мл этанола добавляют 4 мл 1-молярной соляной кислоты и 200 мг оксида платины. Далее реакционную смесь в течение 4,5 ч перемешивают при комнатной температуре и давлении водорода 3 бара. После отделения катализатора растворитель удаляют на роторном испарителе, в ходе чего продукт выпадает в осадок в виде гидрохлорида.
Выход: 600 мг (100% от теории). С16Н24Х2-НС1 (М = 280,844). Рассч.: молекулярный пик (М+Н)+: 245; обнаруж.: молекулярный пик (М+Н)+: 245.
2.34. г. (4'-Хлорбифенил-4-ил)-[3-(4-пирролидин-1-илметилфенил)пиперидин-1-ил] метанон.
Указанное соединение получают в соответствии с общей методикой I из 4'-хлорбифенил-4карбоновой кислоты (183 мг, 0,78 ммоля) и 3-(4-пирролидин-1-илметилфенил)пиперидина (200 мг, 0,71 ммоля).
Выход: 20,0 мг (6,1% от теории). С29НМСШ2О (М = 459,036). Рассч.: молекулярный пик (М+Н)+: 459/461; обнаруж.: молекулярный пик (М+Н)+: 459/461. Значение К(·: 0,58 (силикагель, этилацетат/метанол/ЫН3 в соотношении 9:1:0,1).
Пример 2.35. [2-Метил-2-(4-пирролидин-1-илметилфенил)пропил]амид 4'-хлорбифенил-4-карбоновой кислоты.
- 66 012834
2.35. а. 2-Метил-2-(4-пирролидин-1-илметилфенил)пропионитрил.
К раствору 2,0 г (10,0 ммолей) (4-пирролидин-1-илметилфенил)ацетонитрила (см. пример 1.1.ж) в 50 мл тетрагидрофурана при комнатной температуре добавляют 3,4 г (30 ммолей) трет-бутоксида калия. Затем реакционный раствор кратковременно перемешивают, смешивают с 1,9 мл (30 ммолей) метилиодида, перемешивают еще в течение 2 ч при комнатной температуре и затем досуха упаривают на роторном испарителе. Остаток распределяют между водой и этилацетатом, органическую фазу промывают водой и сушат над сульфатом магния. После этого растворитель отгоняют на роторном испарителе и сырой продукт без очистки используют в последующей реакции.
Выход: 1,4 г (61,3% от теории). С15Н20№2 (М = 228,340). Рассч.: молекулярный пик (М+Н)+: 229; обнаруж.: молекулярный пик (М+Н)+: 229. Значение К£: 0,40 (силикагель, этилацетат/метанол/№Н3 в соотношении 9:1:0,1).
2.35. б. 2-Метил-2-(4-пирролидин-1-илметилфенил)пропиламин.
К раствору 1,4 г (6,13 ммоля) 2-метил-2-(4-пирролидин-1-илметилфенил)пропионитрила в 20 мл метанольного раствора аммиака добавляют 150 мг никеля Ренея. После этого реакционную смесь в течение ночи перемешивают при 50°С в атмосфере водорода при его давлении 5 бар. После отфильтровывания катализатора растворитель удаляют на роторном испарителе.
Выход: 1,4 г (98,3% от теории). С15Н24^ (М = 232,372). Рассч.: молекулярный пик (М+Н)+: 233; обнаруж.: молекулярный пик (М+Н)+: 233. Значение К£: 0,30 (силикагель, этилацетат/метанол/№Н3 в соотношении 9:1:0,1).
2.35. в. [2-Метил-2-(4-пирролидин-1-илметилфенил)пропил]амид 4'-хлорбифенил-4-карбоновой кислоты.
Указанное соединение получают в соответствии с общей методикой I из 4'-хлорбифенил-4карбоновой кислоты (233 мг, 1,0 ммоль) и 2-метил-2-(4-пирролидин-1-илметилфенил)пропиламина (232 мг, 1,0 ммоль).
Выход: 400 мг (89,5% от теории). С28Н31СШ2О (М = 447,025). Рассч.: молекулярный пик (М+Н)+: 447/449; обнаруж.: молекулярный пик (М+Н)+: 447/449. Значение К£: 0,35 (силикагель, этилацетат/метанол^Нз в соотношении 9:1:0,1).
Пример 2.36. [2-(4-Пирролидин-1-илметилфенил)пропил]амид 4'-хлорбифенил-4-карбоновой кислоты.
2.36. а. 2-(4-Пирролидин-1-илметилфенил)пропионитрил.
К раствору 2,0 г (10,0 ммолей) (4-пирролидин-1-илметилфенил)ацетонитрила (см. пример 1.1.ж) в 50 мл тетрагидрофурана при комнатной температуре добавляют 1,12 г (10 ммолей) трет-бутилата калия. Затем реакционный раствор перемешивают в течение 30 мин, после чего смешивают с 0,63 мл (10 ммолей) метилиодида. Далее реакционную смесь перемешивают в течение 1 ч при 50°С и затем досуха упаривают на роторном испарителе. Остаток распределяют между водой и этилацетатом, органическую фазу дважды промывают водой и сушат над сульфатом магния. Растворитель отгоняют на роторном испарителе и сырой продукт, который содержит около 20% диметилированного соединения, без очистки используют в последующей реакции.
Выход: 0,5 г (23,3% от теории). С14Н18Нг (М = 214,313). Рассч.: молекулярный пик (М+Н)+: 215; обнаруж.: молекулярный пик (М+Н)+: 215. Значение К£: 0,40 (силикагель, этилацетат/метанол/№Н3 в соотношении 9:1:0,1).
2.36. б. 2-(4-Пирролидин-1 -илметилфенил)пропиламин.
К раствору 400 мг (1,87 ммоля) 2-(4-пирролидин-1-илметилфенил)пропионитрила в 20 мл метанольного раствора аммиака добавляют 100 мг никеля Ренея. Затем реакционную смесь в течение ночи перемешивают при 50°С в атмосфере водорода при его давлении 5 бар. После отфильтровывания катализатора растворитель удаляют на роторном испарителе. Амин, который содержит около 20% диметилированного соединения, без дополнительной очистки используют в последующей реакции.
Выход: 0,4 г (98,6% от теории). С15Н2;2№2 (М = 218,345). Рассч.: молекулярный пик (М+Н)+: 219; обнаруж.: молекулярный пик (М+Н)+: 219. Значение К£: 0,30 (силикагель, этилацетат/метанол/№Н3 в соотношении 9:1:0,1).
2.36. в. [2-(4-Пирролидин-1-илметилфенил)пропил]амид 4'-хлорбифенил-4-карбоновой кислоты.
Указанное соединение получают в соответствии с общей методикой I из 4'-хлорбифенил-4карбоновой кислоты (233 мг, 1,0 ммоль) и 2-(4-пирролидин-1-илметилфенил)пропиламина (218 мг, 1,0
- 67 012834 ммоль).
Выход: 10 мг (2,3% от теории). С28Н31С1Ы2О (М = 447,025). Рассч.: молекулярный пик (М+Н)+ : 447/449; обнаруж.: молекулярный пик (М+Н)+: 447/449. Значение К£: 0,35 (силикагель, этилацетат/метанол/ЫНз в соотношении 9:1:0,1).
Пример 2.37. (4-Пирролидин-1-илметилбензилокси)амид 4'-хлорбифенил-4-карбоновой кислоты.
2.37. а. 2-(4-Пирролидин-1-илметилбензилокси)изоиндол-1,3-дион.
К раствору 13,2 г (50 ммолей) α,α'-дибром-п-ксилола в 125 мл ацетонитрила при комнатной температуре добавляют смесь из 8,2 г (50 ммолей) Ν-гидроксифталимида и 8,7 мл (50 ммолей) основания Хюнига в 125 мл ацетонитрила. Реакционный раствор перемешивают в течение 10 мин, после чего добавляют 4,1 мл (50 ммолей) пирролидина и перемешивают в течение последующего часа. После фильтрации маточный раствор досуха концентрируют на роторном испарителе. Остаток очищают хроматографией на силикагеле (элюент: смесь этилацетат/метанол/аммиак). Полученное вещество после его очистки сразу же используют в последующей реакции.
Выход: 1,0 г (5,9% от теории). Значение К£: 0,60 (алокс, этилацетат/петролейный эфир в соотношении 1:1).
2.37. б. О-(4-Пирролидин-1 -илметилбензил)гидроксиамин.
К раствору 1,0 г (2,97 ммоля) 2-(4-пирролидин-1-илметилбензилокси)изоиндол-1,3-диона в 50 мл толуола добавляют 50 мл 40%-ного раствора метиламина в воде и смесь перемешивают в течение 2,5 дней при комнатной температуре. После отделения органической фазы водную фазу дважды экстрагируют трет-бутилметиловым эфиром. Объединенные органические фазы промывают водой и сушат над сульфатом магния. После этого растворитель удаляют на роторном испарителе и полученный продукт без очистки используют в последующей реакции.
Выход: 260 мг (42,4% от теории). С12Н18Ы2О (М = 206,290). Рассч.: молекулярный пик (М+Н)+: 207; обнаруж.: молекулярный пик (М+Н)+: 207.
2.37. в. (4-Пирролидин-1-илметилбензилокси)амид 4'-хлорбифенил-4-карбоновой кислоты.
Указанное соединение получают в соответствии с общей методикой I из 4'-хлорбифенил-4карбоновой кислоты (116 мг, 0,5 ммоля) и О-(4-пирролидин-1-илметилбензил)гидроксиамина (103 мг, 0,5 ммоля).
Выход: 10,0 мг (4,8% от теории). С20Н25С1Ы2О2 (М = 420,943). Рассч.: молекулярный пик (М+Н)+: 421/423; обнаруж.: молекулярный пик (М+Н)+: 421/423. Значение К£: 0,38 (силикагель, этилацетат/метанол/ЫН3 в соотношении 9:1:0,1).
Пример 2.38. [1,1-Диметил-2-(4-пирролидин-1-илметилфенил)этил]амид 4'-хлорбифенил-4-карбоновой кислоты.
2.38.а. Этиловый эфир (4-пирролидин-1-илметилфенил)уксусной кислоты.
3,0 г (15 ммолей) (4-пирролидин-1-илметилфенил)ацетонитрила (см. пример 1.1.ж) растворяют в этанольном растворе соляной кислоты (насыщенном) и в течение 4 ч нагревают с обратным холодильником. После этого растворитель удаляют на роторном испарителе и остаток растворяют в разбавленном растворе ЫаНСО3 и трет-бутилметиловом эфире. Органическую фазу сушат над сульфатом натрия, отделяют вакуум-фильтрацией через активированный уголь и затем растворитель удаляют на роторном испарителе.
Выход: 3,4 г (91,6% от теории). С15Н21ЫО2 (М = 247,340). Рассч.: молекулярный пик (М+Н)+: 248; обнаруж.: молекулярный пик (М+Н)+: 248. Значение К£: 0,25 (силикагель, этилацетат/метанол/ЫН3 в соотношении 9:1:0,1).
2.38.б. 2-Метил-1-(4-пирролидин-1-илметилфенил)пропан-2-ол.
- 68 012834
К 13,3 мл (40 ммолей) 3,0-молярного раствора метилмагнийхлорида в тетрагидрофуране при комнатной температуре по каплям добавляют 3,4 г (13,8 ммоля) этилового эфира (4-пирролидин-1илметилфенил)уксусной кислоты в 20 мл тетрагидрофурана. При этом температура повышается до 40°С. Реакционную смесь перемешивают в течение часа, после чего сливают в 100 мл раствора хлорида аммония. Водную фазу несколько раз экстрагируют дихлорметаном. Объединенные органические фазы промывают насыщенным раствором поваренной соли и сушат над сульфатом магния. Растворитель удаляют на роторном испарителе и остаток очищают колоночной хроматографией на алоксе (активность 2-3) (элюент: смесь циклогексан/этилацетат в соотношении 4:1).
Выход: 800 мг (24,9% от теории). С15Н23№О (М = 233,357). Рассч.: молекулярный пик (М+Н)+: 234; обнаруж.: молекулярный пик (М+Н)+: 234. Значение К£: 0,50 (алокс, петролейный эфир/этилацетат в соотношении 6:4).
2.38. в. Ν-[1,1 -Диметил-2-(4-пирролидин-1 -илметилфенил)этил] формамид.
К раствору 250 мг (5,0 ммолей) цианида натрия в 2 мл ледяной уксусной кислоты по каплям добавляют смесь из 2 мл серной кислоты и 1 мл ледяной уксусной кислоты таким образом, чтобы температура реакционной смеси не превышала 20°С. После этого по каплям добавляют 800 мг (3,43 ммоля) 2-метил1-(4-пирролидин-1-илметилфенил)пропан-2-ола в 2 мл ледяной уксусной кислоты. При этом температуру поддерживают ниже 20°С. После этого реакционный раствор перемешивают в течение часа при комнатной температуре, а затем сливают на лед и нейтрализуют раствором карбоната натрия. Водную фазу экстрагируют простым эфиром и органическую фазу сушат над сульфатом магния. Растворитель удаляют на роторном испарителе и продукт без очистки используют в последующей реакции.
Выход: 520 мг (58,2% от теории). СщЩф^О (М = 260,382). Рассч.: молекулярный пик (М+Н)+: 261; обнаруж.: молекулярный пик (М+Н)+: 261.
2.38. г. 1,1-Диметил-2-(4-пирролидин-1 -илметилфенил)этиламин.
К раствору 520 мг (2 ммоля) №[1,1-диметил-2-(4-пирролидин-1-илметилфенил)этил]формамида в 10 мл этанола добавляют 25 мл конц. соляной кислоты и в течение ночи нагревают с обратным холодильником. После охлаждения реакционный раствор подщелачивают 25%-ным водным раствором едкого натра и водную фазу несколько раз экстрагируют трет-бутилметиловым эфиром. Объединенные органические фазы промывают водой, сушат над сульфатом магния и фильтруют через активированный уголь. В завершение растворитель удаляют на роторном испарителе.
Выход: 380 мг (81,8% от теории). ^5Π24Ν2 (М = 232,372). Рассч.: молекулярный пик (М+Н)+: 233; обнаруж.: молекулярный пик (М+Н)+: 233. Значение К£: 0,10 (силикагель, этилацетат/метанолЖН3 в соотношении 9:1:0,1).
2.38. д. [1,1 - Диметил-2-(4-пирролидин-1 -илметилфенил )этил] амид 4'-хлорбифенил-4-карбоновой кислоты.
Указанное соединение получают в соответствии с общей методикой I из 4'-хлорбифенил-4карбоновой кислоты (116 мг, 0,5 ммоля) и 1,1-диметил-2-(4-пирролидин-1-илметилфенил)этиламина (116 мг, 0,5 ммоля).
Выход: 73,0 мг (32,7% от теории). С28Π31С1N2О2 (М = 447,025). Рассч.: молекулярный пик (М+Н)+: 447/449; обнаруж.: молекулярный пик (М+Н)+: 447/449. Значение К£: 0,48 (силикагель, этилацетат метанол ΝΙ13 в соотношении 9:1:0,1).
Пример 2.39. 4-(2-Пирролидин-1-илэтил)бензиламид 4'-хлорбифенил-4-карбоновой кислоты.
С1
2.39.а. 4-(2-Пирролидин-1-илэтил)бензонитрил.
К раствору 500 мг (2,74 ммоля) 4-(2-аминоэтил)бензонитрила в 50 мл ацетонитрила последовательно добавляют 91 мг (0,56 ммоля) иодида калия, 453 мг (3,28 ммоля) карбоната калия и 0,33 мл (2,74 ммоля) 1,4-дибромбутана.
Реакционную смесь перемешивают в течение 6 ч при 78° С. После этого дополнительно добавляют 0,08 мл (0,66 ммоля) 1,4-дибромбутана и реакционную смесь оставляют перемешиваться на ночь при 78°С. После фильтрации фильтрат упаривают досуха. В последующем продукт очищают колоночной хроматографией на силикагеле (дихлорметан/метанол в соотношении 8:2).
Выход: 183,0 мг (33,4% от теории). С13Н16К2 (М = 200,286). Рассч.: молекулярный пик (М+Н)+: 201; обнаруж.: молекулярный пик (М+Н)+: 201.
2.39.б. 4-(2-Пирролидин-1-илэтил)бензиламин.
К раствору 183 мг (0,91 ммоля) 4-(2-пирролидин-1-илэтил)бензонитрила в 20 мл этанольного раствора аммиака добавляют 75 мг никеля Ренея. После этого реакционный раствор оставляют перемешиваться на ночь при 50°С и давлении водорода 3 бара. Затем дополнительно добавляют 75 мг никеля Ренея и смесь перемешивают еще в течение последующих 6 ч при 50°С и давлении водорода 3 бара. Далее
- 69 012834 катализатор отфильтровывают и растворитель удаляют на роторном испарителе. Сырой продукт можно без дополнительной очистки использовать в последующей реакции.
Выход: 114,0 мг (61,0% от теории). С13Н2^2 (М = 204,318). Рассч.: молекулярный пик (М+Н)+: 205; обнаруж.: молекулярный пик (М+Н)+: 205.
2.39.в. 4-(2-Пирролидин-1-илэтил)бензиламид 4'-хлорбифенил-4-карбоновой кислоты.
Указанное соединение получают в соответствии с общей методикой I из 4'-хлорбифенил-4карбоновой кислоты (130 мг, 0,56 ммоля) и 4-(2-пирролидин-1-илэтил)бензиламина (114 мг, 0,56 ммоля).
Выход: 75,0 мг (32,1% от теории). С26Н27СШ2О (М = 418,971). Рассч.: молекулярный пик (М+Н)+: 419/421; обнаруж.: молекулярный пик (М+Н)+: 419/421. Значение К£: 0,38 (силикагель, этилацетат/метанот/ΝΙ 13 в соотношении 9:1:0,1).
Пример 2.40.
2.40.а. [2-(4-Пирролидин-1-илметилфенил)этил]амид [1,4]бипиперидинил-1'-карбоновой кислоты.
Указанное соединение получают в соответствии с общей методикой II из 4-пиперидинопиперидина (84,1 мг, 0,50 ммоля) и 2-(4-пирролидин-1-илметилфенил)этиламина (102 мг, 0,50 ммоля).
Выход: 3,0 мг (1,5% от теории). С24Н38П4О (М = 398,597). Рассч.: молекулярный пик (0,5М+Н)+: 200; обнаруж.: молекулярный пик (0,5М+Н)+: 200. Время удерживания при ЖХВД: 1,59 мин (метод А).
Пример 2.41.
2.41.а. 4-Циклогексил-Л-[2-(4-пирролидин-1-илметилфенил)этил]бензамид.
Указанное соединение получают в соответствии с общей методикой I из 4-циклогексилбензойной кислоты (102 мг, 0,50 ммоля) и 4-(2-пирролидин-1-илэтил)бензиламина (102 мг, 0,50 ммоля).
Выход: 2,0 мг (1,0% от теории). С26Н34П2О (М = 390,574). Рассч.: молекулярный пик (М+Н)+: 391; обнаруж.: молекулярный пик (М+Н)+:391. Значение К£: 0,38 (силикагель, этилацетат/метанол/ЛН3 в соотношении 9:1:0,1).
Пример 2.42. [2-(4-Пирролидин-1-илметилциклогексил)этил]амид 4'-хлорбифенил-4-карбоновой кислоты.
2.42. а. 2-(4-Пирролидин-1-илметилциклогексил)этиламин.
К раствору 500 мг (2,45 ммоля) 2-(4-пирролидин-1-илметилфенил)этиламина (см. пример 1.1.з) в 10 мл метанола добавляют 1,52 мл конц. соляной кислоты и 300 мг оксида платины. Далее реакционную смесь перемешивают в течение 50 ч при 50°С и давлении водорода 5 бар. После отделения катализатора растворитель удаляют на роторном испарителе. В последующем продукт очищают колоночной хроматографией на силикагеле (дихлорметан/метанол/аммиак в соотношении 8:2:0,2).
Выход: 130 мг (25,3% от теории). С13Н26П2 (М = 210,366). Рассч.: молекулярный пик (М+Н)+: 211; обнаруж.: молекулярный пик (М+Н)+: 211. Значение К£: 0,14 (силикагель, дихлорметан/метанол^Н3 в соотношении 8:2:0,2).
2.42.б. [2-(4-Пирролидин-1-илметилциклогексил)этил]амид 4'-хлорбифенил-4-карбоновой кислоты.
Указанное соединение получают в соответствии с общей методикой I из 4'-хлорбифенил-4карбоновой кислоты (116 мг, 0,50 ммоля) и 2-(4-пирролидин-1-илметилциклогексил)этиламина (105 мг, 0,50 ммоля).
Выход: 53,0 мг (24,9% от теории). С26Н33СШ2О (М = 425,019). Рассч.: молекулярный пик (М+Н)+: 425/427; обнаруж.: молекулярный пик (М+Н)+: 425/427. Значение К£: 0,16 (силикагель, этилацетат/метанот/ΝΙ 13 в соотношении 9:1:0,1).
Пример 2.43. [2-(3-Метокси-4-пирролидин-1-илметилфенил)этил]амид 4'-хлорбифенил-4-карбоновой кислоты.
- 70 012834
2.43. а. 4-Цианометил-2-метоксибензойная кислота.
Указанное соединение получают аналогично примеру 1.1. г из метилового эфира 4-цианометил-2метоксибензойной кислоты.
Выход: 6,5 г (69,8% от теории). С10Нс№О3(М= 191,18). Рассч.: молекулярный пик (М+Н)+: 192; обнаруж.: молекулярный пик (М+Н)+: 192. Значение КИ: 0,64 (силикагель, дихлорметан/этанол в соотношении 10:1).
2.43.б. (4-Гидроксиметил-3-метоксифенил)ацетонитрил.
Указанное соединение получают аналогично примеру 1.1. д из 4-цианометил-2-метоксибензойной кислоты.
Выход: 4,81 г (81% от теории). С10Н11ЛО2 (М = 177,20). Рассч.: молекулярный пик (М) : 177; обнаруж.: молекулярный пик (М)+: 177.
2.43. в. (4-Бромметил-3-метоксифенил)ацетонитрил.
Указанное соединение получают аналогично примеру 1.1.е из (4-гидроксиметил-3-метоксифенил) ацетонитрила.
Выход: 4,2 г (64,6% от теории). С10Н10В1НО (М = 240,10). Рассч.: молекулярный пик (М)+ : 239/241; обнаруж.: молекулярный пик (М)+: 239/241. Значение КИ: 0,84 (силикагель, дихлорметан/этанол в соотношении 50:1).
2.43. г. (3-Метокси-4-пирролидин-1 -илметилфенил)ацетонитрил.
Указанное соединение получают аналогично примеру 1.1.ж из (4-бромметил-3-метоксифенил)ацетонитрила и пиперидина.
Выход: 0,95 г (24,2% от теории). С14Н18Л2О (М=230,31). Рассч.: молекулярный пик (М+Н)+: 231; обнаруж.: молекулярный пик (М+Н)+:231.
2.43. д. (3-Метокси-4-пирролидин-1-илметилфенил)этиламин.
Указанное соединение получают аналогично примеру 1.1.3 из (3-метокси-4-пирролидин-1илметилфенил)ацетонитрила. Сырой продукт без очистки сразу же используют в последующей реакции.
2.43. е. [2-(3-Метокси-4-пирролидин-1-илметилфенил)этил]амид 4'-хлорбифенил-4-карбоновой кислоты.
Указанное соединение получают в соответствии с общей методикой I из 2-(3-метокси-4пирролидин-1 -илметилфенил)этиламина и 4'-хлорбифенил-4-карбоновой кислоты.
Выход: 0,5 г (86,2% от теории). Температура плавления: 162-163°С. С27Н29СШ2О2 (М = 448,99). Рассч.: молекулярный пик (М+Н)+: 449/451; обнаруж.: молекулярный пик (М+Н)+: 449/451. Значение КИ: 0,85 (силикагель, дихлорметан/этанол/аммиак в соотношении 5:1:0,1).
Пример 2.44. [2-(2-Фтор-4-пирролидин-1-илметилфенил)этил]амид 4'-хлорбифенил-4-карбоновой кислоты.
2.44.а. (Е)-3-(4-Циано-2-фторфенил)акриловая кислота.
К раствору 20,0 г (100 ммолей) 4-бром-3-фторбензонитрила в 200 мл ДМФ добавляют 2,75 г (10 ммолей) ацетата палладия и 7,0 г (25 ммолей) три-о-толилфосфана. Затем добавляют 50 мл триэтиламина и 30 мл (30 ммолей) этилового эфира акриловой кислоты. Далее реакционную смесь перемешивают в течение 3 ч при 100°С, а затем после охлаждения разбавляют 400 мл дихлорметана и дважды промывают водой. После этого растворитель удаляют на роторном испарителе и остаток при нагревании растворяют в 250 мл метанола. Не растворившиеся компоненты удаляют путем вакуум-фильтрации через диатомовую землю и фильтрат концентрируют на роторном испарителе до половины объема. После повторной фильтрации смешивают с 150 мл ТГФ, 100 мл МеОН и 43 мл 2н. №ОН и перемешивают в течение 2 ч при комнатной температуре. Затем растворитель удаляют на роторном испарителе и остаток смешивают с 100 мл воды. После экстракции простым эфиром водную фазу подкисляют конц. соляной кислотой. Выпавшие в осадок кристаллы растворяют в 300 мл теплого этилацетата и отделяют водную фазу. Затем отгоняют этилацетат и полученные кристаллы взмучивают в простом эфире и отделяют вакуумфильтрацией.
Выход: 11,5 г (60,2% от теории). Температура плавления: 214-218°С.
2.44.б 3-(4-Циано-2-фторфенил)пропионовая кислота.
- 71 012834
Раствор 11,5 г (60 ммолей) (Е)-3-(4-циано-2-фторфенил)акриловой кислоты в 200 мл воды смешивают с 4,0 г 5%-ного Ρά/С и 24,4 г карбоната калия. Далее смесь в течение 6 ч встряхивают в автоклаве при комнатной температуре и нормальном давлении водорода. После отделения катализатора вакуумфильтрацией маточный раствор подкисляют конц. соляной кислотой. Выпавшие в осадок кристаллы растворяют в 250 мл теплого этилацетата, сушат и отгоняют этилацетат. Полученные кристаллы размешивают с простым эфиром/гексаном и отделяют вакуум-фильтрацией.
Выход: 900 мг (98,0% от теории). Температура плавления: 102-106°С.
2.44. в. трет-Бутиловый эфир [2-(4-циано-2-фторфенил)этил]карбаминовой кислоты.
К раствору 500 мг (2,6 ммоля) 3-(4-циано-2-фторфенил)пропионовой кислоты в 5 мл трет-бутанола добавляют 1,25 мл триэтиламина и 0,61 мл (2,8 ммоля) дифенилфосфорилазида. Далее реакционную смесь в течение ночи кипятят с обратным холодильником, после чего растворитель удаляют на роторном испарителе. Продукт очищают колоночной хроматографией на силикагеле (дихлорметан/метанол в соотношении 9:1).
Выход: 138 мг (20,2% от теории). С14Н17Е^О2 (М = 264,302). Рассч.: молекулярный пик (М+Н)+: 265; обнаруж.: молекулярный пик (М+Н)+: 265.
2.44. г. трет-Бутиловый эфир [2-(4-аминометил-2-фторфенил)этил]карбаминовой кислоты.
Раствор 138 мг (0,52 ммоля) трет-бутилового эфира [2-(4-циано-2-фторфенил)этил] карбаминовой кислоты в 15 мл этанольного раствора аммиака смешивают с 75 мг никеля Ренея и смесь в течение ночи встряхивают в автоклаве при 50°С и давлении водорода 3 бара. После отделения катализатора вакуумфильтрацией растворитель удаляют на роторном испарителе.
Выход: 137 мг (97,8% от теории). С14Н21Е^О2 (М = 268,334). Рассч.: молекулярный пик (М+Н)+: 269; обнаруж.: молекулярный пик (М+Н)+: 269.
2.44. д. трет-Бутиловый эфир [2-(2-фтор-4-пирролидин-1-илметилфенил)этил]карбаминовой кисло ты.
К раствору 300 мг (1,12 ммоля) трет-бутилового эфира [2-(4-аминометил-2-фторфенил) этил]карбаминовой кислоты в 15 мл ацетонитрила последовательно добавляют 42 мг (0,25 ммоля) иодида калия, 180 мг (1,30 ммоля) карбоната калия и 0,13 мл (1,11 ммоля) 1,4-дибромбутана. Далее реакционную смесь перемешивают в течение 6 ч при 78°С. После этого дополнительно добавляют 0,08 мл (0,66 ммоля) 1,4-дибромбутана и реакционную смесь оставляют на ночь перемешиваться при 78°С. После этого растворитель удаляют на роторном испарителе и продукт без очистки используют в последующей реакции.
Выход: 320 мг (88,8% от теории). С18Н27Е^О2 (М = 322,426). Рассч.: молекулярный пик (М+Н)+: 323; обнаруж.: молекулярный пик (М+Н)+: 323.
2.44. е. 2-(2-Фтор-4-пирролидин-1-илметилфенил)этиламин.
К раствору 232 мг (0,72 ммоля) трет-бутилового эфира [2-(2-фтор-4-пирролидин-1-илметилфенил) этил]карбаминовой кислоты в 5 мл дихлорметана добавляют 1,5 мл трифторуксусной кислоты. Далее реакционную смесь перемешивают в течение 2 ч при комнатной температуре. После этого растворитель удаляют на роторном испарителе и сырой продукт без очистки используют в последующей реакции.
Выход: 160 мг (100% от теории). С13Н19Е^ (М = 222,308). Рассч.: молекулярный пик (М+Н)+: 223; обнаруж.: молекулярный пик (М+Н)+: 223.
2.44. ж. [2-(2-Фтор-4-пирролидин-1-илметилфенил)этил]амид 4'-хлорбифенил-4-карбоновой кисло ты.
Указанное соединение получают в соответствии с общей методикой I из 2-(2-фтор-4-пирролидин-1илметилфенил)этиламина (160 мг, 0,72 ммоля) и 4'-хлорбифенил-4-карбоновой кислоты (168 мг, 0,72 ммоля).
Выход: 49 мг (15,6% от теории). С26Н26С1Е^О (М = 436,961). Рассч.: молекулярный пик (М+Н)+: 437/439; обнаруж.: молекулярный пик (М+Н)+: 437/439. Время удерживания при ЖХВД: 6,6 мин (метод А).
Пример 2.45. 4-Пиридин-4-ил-№[2-(4-пирролидин-1 -илметилфенил)этил]бензамид
2.45.а. Метиловый эфир 4-пиридин-4-илбензойной кислоты.
3,0 г (15 ммолей) 4-бромпиридина растворяют в 50 мл диоксана и 15 мл 2-молярного раствора карбоната натрия. Далее последовательно добавляют 2,7 г (15 ммолей) 4-метоксикарбонилфенилбороновой кислоты и 1,73 г (2 ммоля) тетракис(трифенилфосфин)палладия и реакционную смесь в течение 6 ч кипятят с обратным холодильником. Затем горячий реакционный раствор подвергают вакуум-фильтрации через стекловолокнистый фильтр. После этого растворитель удаляют на роторном испарителе и продукт очищают колоночной хроматографией на силикагеле (дихлорметан/метанол в соотношении 9:1).
- 72 012834
Выход: 845 мг (26,4% от теории). С13Н1^О2 (М = 213,238). Рассч.: молекулярный пик (М+Н)+: 214; обнаруж.: молекулярный пик (М+Н)+: 214. Время удерживания при ЖХВД: 4,1 мин (метод А).
2.45.б. 4-Пиридин-4-илбензойная кислота.
К раствору 150 мг (0,70 ммоля) метилового эфира 4-пиридин-4-илбензойной кислоты в 10 мл этанола добавляют 0,37 мл (0,74 ммоля) 2н. \аО11. Затем реакционный раствор в течение 2 ч перемешивают при 60°С, после чего значение рН устанавливают на 6-7 с помощью 1н. НС1. Образовавшийся осадок после фильтрации сушат в течение ночи в высоком вакууме.
Выход: 84 мг (60,0% от теории). С12Н^О2(М= 199,211). Рассч.: молекулярный пик (М+Н)+: 200; обнаруж.: молекулярный пик (М+Н)+: 200. Время удерживания при ЖХВД: 2,5 мин (метод А).
2.45.в. 4-Пиридин-4-ил-№[2-(4-пирролидин-1-илметилфенил)этил]бензамид.
Указанное соединение получают в соответствии с общей методикой I из 2-(4-пирролидин-1илметилфенил)этиламина (86 мг, 0,42 ммоля) и 4-пиридин-4-илбензойной кислоты (84 мг, 0,42 ммоля).
Выход: 65 мг (40,0% от теории). С25Н27^О (М = 385,513). Рассч.: молекулярный пик (М+Н)+: 386; обнаруж.: молекулярный пик (М+Н)+: 386. Время удерживания при ЖХВД: 4,7 мин (81аЪ1е Вопб С18, 3,5 мкм, вода/ацетонитрил/муравьиная кислота в соотношении 91:9:0,01).
Пример 2.46. 5-(4-Хлорфенил)-2-[2-(4-пирролидин-1-илметилфенил)этил]-2,3-дигидроизоиндол-1он.
.С1
2.46. а. Этиловый эфир 4-бром-2-метилбензойной кислоты.
Раствор 5,0 г (23,3 ммоля) 4-бром-2-метилбензойной кислоты в 50 мл этанольной соляной кислоты перемешивают в течение 8 ч при 45°С. Затем реакционный раствор охлаждают в течение ночи до комнатной температуры, после чего растворитель удаляют на роторном испарителе. Остаток растворяют в простом эфире, фильтруют и растворитель удаляют на роторном испарителе. Остаток без очистки используют в последующей реакции.
Значение Кр: 0,88 (силикагель, дихлорметан/этанол в соотношении 95:5).
2.46.б. Этиловый эфир 4'-хлор-3-метилбифенил-4-карбоновой кислоты.
1,66 г (6,83 ммоля) этилового эфира 4-бром-2-метилбензойной кислоты растворяют в 70 мл диоксана и 7 мл 2-молярного раствора карбоната натрия. Далее последовательно добавляют 1,07 г (6,83 ммоля) 4-хлорфенилбороновой кислоты и 0,40 г (0,34 ммоля) тетракис(трифенилфосфин)палладия, после чего реакционную смесь в течение 6 ч кипятят с обратным холодильником, а затем перемешивают в течение последующих 60 ч при комнатной температуре. После этого горячий реакционный раствор подвергают вакуум-фильтрации через стекловолокнистый фильтр. Растворитель удаляют на роторном испарителе.
Остаток смешивают с водой и водную фазу экстрагируют этилацетатом. Органическую фазу сушат над сульфатом магния и растворитель удаляют на роторном испарителе. Продукт очищают колоночной хроматографией на силикагеле (петролейный эфир/этилацетат в соотношении 8:2).
Выход: 1,3 г (69,3% от теории). С16Н15С1О2 (М = 274,750). Рассч.: молекулярный пик (М+Н)+ : 275/277; обнаруж.: молекулярный пик (М+Н)+: 275/277. Значение Кр: 0,67 (силикагель, петролейный эфир/этилацетат в соотношении 8:2).
2.46. в. Этиловый эфир 3-бромметил-4'-хлорбифенил-4-карбоновой кислоты.
К раствору 1,3 г (4,73 ммоля) этилового эфира 4'-хлор-3-метилбифенил-4-карбоновой кислоты и 0,84 г (4,73 ммоля) Ν-бромсукцинимида в 10 мл четыреххлористого углерода добавляют 78 мг (0,47 ммоля) 2,2'-азобис(изобутиронитрила). Затем реакционную смесь в течение ночи кипятят с обратным холодильником. После фильтрации растворитель концентрируют на роторном испарителе. Продукт очищают колоночной хроматографией на силикагеле (петролейный эфир/этилацетат в соотношении 8:2).
Выход: 1,6 г (62,1% от теории). С16Н14ВгС1О2 (М = 353,646). Рассч.: молекулярный пик (М+Н)+: 353/355/357; обнаруж.: молекулярный пик (М+Н)+: 353/355/357. Значение Кр: 0,57 (силикагель, петролейный эфир/этилацетат в соотношении 8:2).
2.46. г. 5-(4-Хлорфенил)-2-[2-(4-пирролидин-1-илметилфенил)этил]-2,3-дигидроизоиндол-1-он.
К суспензии 800 мг (1,47 ммоля) этилового эфира 3-бромметил-4'-хлорбифенил-4-карбоновой кислоты и 508 мг (3,68 ммоля) карбоната калия в 7,5 мл ацетонитрила при комнатной температуре медленно по каплям добавляют 375 мг (1,47 ммоля) 2-(4-пирролидин-1-илметилфенил)этиламина. Далее реакционную смесь в течение 5 ч кипятят с обратным холодильником. После удаления растворителя на роторном испарителе остаток растворяют в воде и этилацетате. Водную фазу экстрагируют этилацетатом и объединенные органические фазы сушат над сульфатом магния. После удаления растворителя на роторном испарителе остаток растворяют в ДМФ и очищают с помощью ЖХВД (81аЪ1е Вопб С18, 3,5 мкм, вода/ацетонитрил/муравьиная кислота в соотношении, изменяющемся от 9:1:0,01 до 1:9:0,01 в течение 9 мин).
- 73 012834
Выход: 82 мг (12,9% от теории). ^СЖСТ (М = 430,982). Рассч.: молекулярный пик (М+Н)+:
431/433; обнаруж.: молекулярный пик (МВ+Н)+: 431/433. Время удерживания при ЖХВД: 6,13 мин (метод А).
Пример 2.47. [2-(4-Пирролидин-1-илметилфенил)этил]амид 4-пиперидин-1-илметилпиперидин-1карбоновой кислоты.
2.47. а. 4-Пиперидин-1 -илметилпиридин.
К раствору 100 г (0,61 моля) 4-хлорметилпиридина в 600 мл сухого метанола по каплям добавляют 242 мл пиперидина (2,44 моля) и реакционную смесь в течение часа перемешивают при 50°С. После этого растворитель удаляют на роторном испарителе. Остаток подщелачивают 40%-ным раствором едкого натра и водную фазу экстрагируют простым эфиром. Органическую фазу сушат над сульфатом натрия и после фильтрации через активированный уголь растворитель удаляют на роторном испарителе. Сырой продукт без очистки используют в последующей реакции.
Выход: 106 г (98% от теории).
2.47. б. 4-Пиперидин-1 -илметилпиперидин.
Раствор 106 г (0,6 моля) 4-пиперидин-1-илметилпиридина в 1,0 л ледяной уксусной кислоты смешивают с 7 г диоксида платины и встряхивают в автоклаве при комнатной температуре и давлении водорода 3 бара. После отделения катализатора вакуум-фильтрацией растворитель удаляют на роторном испарителе. Сырой продукт без очистки используют в последующей реакции.
Выход: 48 г (43,9% от теории).
2.47. в. [2-(4-Пирролидин-1-илметилфенил)этил]амид 4-пиперидин-1-илметилпиперидин-1- карбоновой кислоты.
Указанное соединение получают в соответствии с общей методикой II из 4-пиперидин-1илметилпиперидина (182 мг, 1,00 ммоль) и 2-(4-пирролидин-1-илметилфенил)этиламина (204 мг, 1,00 ммоль).
Выход: 160,0 мг (38,8% от теории). С25Ндо^О (М = 412,624). Рассч.: молекулярный пик (М+Н)+: 413; обнаруж.: молекулярный пик (М+Н)+: 413. Время удерживания при ЖХВД: 1,75 мин (81аЫе Вопб С18, 3,5 мкм, вода/ацетонитрил/муравьиная кислота в соотношении, изменяющемся от 9:1:0,01 до 4:6:0,01 в течение 8 мин).
Пример 2.48.
2.48.а. [2-(4-Пирролидин-1-илметилфенил)этил]амид 4-(1Н-бензоимидазол-2-ил)пиперидин-1- карбоновой кислоты.
Указанное соединение получают в соответствии с общей методикой II из 2-пиперидин-4-ил-1Нбензоимидазола (164 мг, 1,00 ммоль) и 2-(4-пирролидин-1-илметилфенил)этиламина (204 мг, 1,00 ммоль).
Выход: 80,0 мг (18,5% от теории). С26Н33^О (М = 431,586). Рассч.: молекулярный пик (М+Н)+: 432; обнаруж.: молекулярный пик (М+Н)+: 432.
Время удерживания при ЖХВД: 2,80 мин (81аЫе Вопб С18, 3,5 мкм, вода/ацетонитрил/муравьиная кислота в соотношении, изменяющемся от 9:1:0,01 до 4:6:0,01 в течение 8 мин).
Пример 2.49. 4-(1-Метилпиперидин-4-ил)-№-[2-(4-пирролидин-1-илметилфенил)этил] бензамид.
2.49.а. Метиловый эфир 4-пиперидин-4-илбензойной кислоты.
К раствору 695 мг (3,26 ммоля) метилового эфира 4-пиридин-4-илбензойной кислоты (см. пример 2.45.а) в 10 мл этанола добавляют 4,0 мл 1-молярной соляной кислоты и 200 мг оксида платины. Далее реакционную смесь в течение 2 ч перемешивают при комнатной температуре и давлении водорода 3 бара. После повторного добавления 300 мг оксида платины и 6,0 мл 1-молярной соляной кислоты смесь перемешивают еще в течение последующих 16 ч при комнатной температуре и давлении водорода 3 бара. После отделения катализатора растворитель удаляют на роторном испарителе. Сырой продукт без
- 74 012834 очистки используют в последующей реакции.
Выход: 589 мг (82,4% от теории). С13Н17КО2 (М = 219,286). Рассч.: молекулярный пик (М+Н)+: 220; обнаруж.: молекулярный пик (М+Н)+: 220. Время удерживания при ЖХВД: 3,5 мин (метод А).
2.49.б. Метиловый эфир 4-(1-метилпиперидин-4-ил)бензойной кислоты.
К раствору 429 мг (1,96 ммоля) метилового эфира 4-пиперидин-4-илбензойной кислоты в 10 мл ДМФ в атмосфере азота при 0°С порциями добавляют 48 мг (2,00 ммоля) гидрида натрия. Далее реакционную смесь в течение 1 ч перемешивают при комнатной температуре. После этого по каплям добавляют 0,13 мл (2,10 ммоля) метилиодида и раствор в течение двух часов перемешивают при комнатной температуре. Затем реакционный раствор смешивают с водой, водную фазу экстрагируют этилацетатом, объединенные органические фазы сушат над сульфатом магния и растворитель удаляют на роторном испарителе. Продукт очищают колоночной хроматографией (силикагель; дихлорметан/метанол в соотношении 8:2).
Выход: 70 мг (15,3% от теории). С14Н19КО2 (М = 233,313). Рассч.: молекулярный пик (М+Н)+: 234; обнаруж.: молекулярный пик (М+Н)+: 234. Время удерживания при ЖХВД: 2,7 мин (метод А).
2.49. в. 4-(1-Метилпиперидин-4-ил)бензойная кислота.
К раствору 70 мг (0,30 ммоля) метилового эфира 4-(1-метилпиперидин-4-ил)бензойной кислоты в 10 мл этанола добавляют 0,37 мл (0,74 ммоля) 2н. №О11. Далее реакционный раствор перемешивают в течение 2 ч при 60°С, после чего значение рН устанавливают на 6-7 с помощью 1н. НС1. Образовавшийся осадок после фильтрации сушат в высоком вакууме в течение ночи.
Выход: 50 мг (76,0% от теории). С13Н17КО2 (М = 219,286). Рассч.: молекулярный пик (М+Н)+: 220; обнаруж.: молекулярный пик (М+Н)+: 220. Время удерживания при ЖХВД: 1,5 мин (метод А).
2.49. г. 4-(1-Метилпиперидин-4-ил)-М-[2-(4-пирролидин-1-илметилфенил)этил]бензамид.
Указанное соединение получают в соответствии с общей методикой I из 2-(4-пирролидин-1илметилфенил)этиламина (47 мг, 0,23 ммоля) и 4-(1-метилпиперидин-4-ил)бензойной кислоты (50 мг, 0,23 ммоля).
Выход: 22 мг (23,8% от теории). С26Н35К3О (М = 405,588). Рассч.: молекулярный пик (М+Н)+: 406; обнаруж.: молекулярный пик (М+Н)+: 406. Время удерживания при ЖХВД: 2,4 мин (метод А).
Пример 2.50.
2.50.а. {2-[6-(4-Метилпиперазин-1-ид)пиридин-3-ил]этил]амид 4'-хлорбифенил-4-карбоновой кислоты.
Указанное соединение получают аналогично примеру 1.1.и из 2-[6-(4-метилпиперазин-1-ил)пиридин-3-ил]этиламина и 4'-хлорбифенил-4-карбоновой кислоты.
Выход: 0,94 г (96% от теории). Температура плавления: 211-213°С. С25Н27СШ4О (М = 434,97). Рассч.: молекулярный пик (М+Н)+: 435/437; обнаруж.: молекулярный пик (М+Н)+: 435/437.
Пример 2.51. {2-[4-(4-Метилпиперазин-1-карбонил)фенил]этил}амид 4'-хлорбифенил-4-карбоновой кислоты.
о
2.51.а. [4-(4-Метилпиперазин-1-карбонил)фенил] ацетонитрил.
Раствор 2 г (12,41 ммоля) 4-цианометилбензойной кислоты, 1,25 г (12,5 ммоля) Ν-метилпиперазина, 4,01 г (12,5 ммоля) ТБТУ и 3,48 мл (25 ммолей) триэтиламина в 40 мл ДМФ перемешивают в течение 12 ч при комнатной температуре. После этого реакционную смесь слегка концентрируют и смешивают с водой. Эту смесь экстрагируют этилацетатом и растворитель отгоняют на роторном испарителе. Водную фазу также концентрируют и объединяют с остатком, полученным при концентрировании органической фазы.
Продукт очищают колоночной хроматографией на силикагеле (элюент: смесь дихлорметан/этанол/аммиак в соотношении 30:1:0,1).
Выход: 2,6 г (86% от теории). С14Н17К3О (М = 243,31). Рассч.: молекулярный пик (М+Н)+: 244; обнаруж.: молекулярный пик (М+Н)+: 244. Значение К£: 0,35 (силикагель, дихлорметан/этанол/аммиак в соотношении 20:1:0,1).
- 75 012834
2.51.б. [4-(2-Аминоэтил)фенил]-(4-метилпиперазин-1-ил)метанон.
Указанное соединение получают аналогично примеру 1.1.и из [4-(4-метилпиперазин-1карбонил)фенил] ацетонитрила.
Выход: 2,9 г (90% от теории). С14Н21Н5О-НС1 (М = 283,80). Значение КГ: 0,25 (силикагель, дихлорметан/этанол/аммиак в соотношении 10:1:0,1).
2.51.в. {2-[4-(4-Метилпиперазин-1-карбонил)фенил]этил}амид 4'-хлорбифенил-4-карбоновой кислоты.
Указанное соединение получают в соответствии с общей методикой Ι из [4-(2-аминоэтил)фенил]-(4метилпиперазин-1-ил)метанона и 4'-хлорбифенил-4-карбоновой кислоты.
Выход: 0,18 г (48,4% от теории). Температура плавления: 217-218°С. С27Н28СШ3О2 (М = 461,99). Рассч.: молекулярный пик (М+Н)+: 462/464; обнаруж.: молекулярный пик (М+Н)+: 462/464. Значение КГ: 0,25 (силикагель, дихлорметан/метанол/аммиак в соотношении 10:1:0,1).
Пример 2.52. [2-(4-Пирролидин-1-илметилфенил)этил]амид 4'-бромбифенил-4-карбоновой кислоты.
2.52. а. Метиловый эфир 4'-бромбифенил-4-карбоновой кислоты/
0,54 г (2,5 ммоля) метилового эфира 4-бромбензойной кислоты растворяют в 10 мл диоксана и 2,5 мл 2-молярного раствора карбоната натрия. Далее последовательно добавляют 0,6 г (3 ммоля) 4бромфенилбороновой кислоты и 0,12 г (0,1 ммоля) тетракис(трифенилфосфин)палладия и реакционную смесь в течение 5 ч кипятят с обратным холодильником. Затем реакционную смесь смешивают с водой и Е1ОАс, фильтруют и фазы разделяют. Водную фазу экстрагируют Е1ОАс и объединенные органические фазы сушат над Мд8О4. После удаления осушителя и растворителя остаток растирают с ацетонитрилом, отделяют вакуум-фильтрацией и сушат на воздухе.
Выход: 100 мг (13,7% от теории). С14НцВгО2 (М = 291,15). Рассч.: молекулярный пик (М+Н)+: 291/293; обнаруж.: молекулярный пик (М+Н)+: 291/293. Значение КГ: 0,68 (силикагель, петролейный эфир/Е1ОАс в соотношении 8:2).
2.52.б. 4'-Бромбифенил-4-карбоновая кислота.
Раствор 100 мг (0,34 ммоля) метилового эфира 4'-бромбифенил-4-карбоновой кислоты в 3 мл ТГФ смешивают с 3 мл 1-молярного раствора №О11 в воде и в течение 3 ч нагревают с обратным холодильником. Затем реакционную смесь концентрируют в вакууме, водный остаток подкисляют 1-молярной НС1, выпавший в осадок продукт отфильтровывают и сушат на воздухе.
Выход: 60 мг (63,1% от теории). С13Н9ВгО2 (М = 277,19). Рассч.: молекулярный пик (М-Н)-: 275/277; обнаруж.: молекулярный пик (М-Н)-: 275/277. Время удерживания при ЖХВД: 8,48 мин (метод А).
2.52. в. [2-(4-Пирролидин-1-илметилфенил)этил]амид 4'-бромбифенил-4-карбоновой кислоты.
Указанное соединение получают в соответствии с общей методикой Ι из 45 мг (0,22 ммоля) 2-(4пирролидин-1-илметилфенил)этиламина и 60 мг (0,22 ммоля) 4'-бромбифенил-4-карбоновой кислоты.
Выход: 28 мг (27,5% от теории). С26Н27В^2О (М = 463,42). Рассч.: молекулярный пик (М+Н)+: 463/465; обнаруж.: молекулярный пик (М+Н)+: 463/465. Время удерживания при ЖХВД: 6,46 мин (метод А).
Пример 2.53. [2-(4-Пирролидин-1-илметилфенил)этил]амид 4'-этилбифенил-4-карбоновой кислоты.
Указанное соединение получают в соответствии с общей методикой Ι из 102 мг (0,5 ммоля) 2-(4пирролидин-1-илметилфенил)этиламина и 113 мг (0,5 ммоля) 4'-этилбифенил-4-карбоновой кислоты (Ьапса§1ег).
Выход: 65 мг (31,5% от теории). С28Н3^2О (М = 412,58). Рассч.: молекулярный пик (М+Н)+: 463; обнаруж.: молекулярный пик (М+Н)+: 463. Время удерживания при ЖХВД: 6,64 мин (метод А).
Пример 2.54. [2-(4-Пирролидин-1-илметилфенил)этил]амид бифенил-4-карбоновой кислоты.
Указанное соединение получают в соответствии с общей методикой Ι из 102 мг (0,5 ммоля) 2-(4пирролидин-1-илметилфенил)этиламина и 99 мг (0,5 ммоля) бифенил-4-карбоновой кислоты.
- 76 012834
Выход: 46 мг (23,9% от теории). С26Н28Ы2О (М = 384,53). Рассч.: молекулярный пик (М+Н)+: 385; обнаруж.: молекулярный пик (М+Н)+: 385. Время удерживания при ЖХВД: 5,70 мин (метод А).
Пример 2.55. [2-(4-Пирролидин-1-илметилфенил)этил]амид 4'-фторбифенил-4-карбоновой кислоты.
2.55.а. 4'-Фторбифенил-4-карбоновая кислота.
14,27 г (71 ммоль) 4-бромбензойной кислоты растворяют в 120 мл диоксана и 70 мл 2-молярного раствора Ыа2СО3. Далее последовательно добавляют 10 г (71 ммоль) 4-фторфенилбороновой кислоты и 4,1 г (4 ммоля) тетракис(трифенилфосфин)палладия и реакционную смесь в течение 6 ч кипятят с обратным холодильником. Затем катализатор отделяют вакуум-фильтрацией и после этого промывают горячей водой. Реакционную смесь затем смешивают с ЕЮАс, фазы разделяют и водную фазу подкисляют лимонной кислотой. Образовавшийся осадок отделяют вакуум-фильтрацией, промывают водой и сушат в вакууме при 45°С.
Выход: 4,9 г (31,9% от теории). С13Н9РО2 (М = 216,21). Рассч.: молекулярный пик (М-Н)-: 215; обнаруж.: молекулярный пик (М-Н)-: 215.
2.55.б. [2-(4-Пирролидин-1-илметилфенил)этил]амид 4'-фторбифенил-4-карбоновой кислоты.
Указанное соединение получают в соответствии с общей методикой I из 102 мг (0,5 ммоля) 2-(4пирролидин-1-илметилфенил)этиламина и 108 мг (0,5 ммоля) 4'-фторбифенил-4-карбоновой кислоты.
Выход: 12 мг (6,0% от теории). С26Н27РЫ2О (М = 402,52). Рассч.: молекулярный пик (М+Н)+: 403; обнаруж.: молекулярный пик (М+Н)+: 403. Время удерживания при ЖХВД: 5,83 мин (метод А).
Пример 2.56. [2-(4-Пирролидин-1-илметилфенил)этил]амид 4'-гидрокси-3'-нитробифенил-4-карбоновой кислоты.
Указанное соединение получают в соответствии с общей методикой I из 102 мг (0,5 ммоля) 2-(4пирролидин-1-илметилфенил)этиламина и 130 мг (0,5 ммоля) 4'-фтор-3'-нитробифенил-4-карбоновой кислоты.
Выход: 9 мг (4,0% от теории). С26Н27Ы3О4 (М = 445,52). Рассч.: молекулярный пик (М+Н)+: 446; обнаруж.: молекулярный пик (М+Н)+: 446. Время удерживания при ЖХВД: 5,83 мин (метод А).
Пример 2.57. [2-(4-Пирролидин-1-илметилфенил)этил]амид 3'-хлорбифенил-4-карбоновой кислоты.
2.57. а. 3'-Хлорбифенил-4-карбоновая кислота.
Указанное соединение получают аналогично примеру 2.55.а из 9,64 г (47,96 ммоля) 4бромбензойной кислоты и 7,5 г (47,96 ммоля) 3-хлорфенилбороновой кислоты.
Выход: 6,2 г (55,6% от теории). С13Н9с1о2 (М = 232,67). Рассч.: молекулярный пик (М-Н)-: 231/233; обнаруж.: молекулярный пик (М-Н)-: 231/233.
2.57.б. [2-(4-Пирролидин-1-илметилфенил)этил]амид 3'-хлорбифенил-4-карбоновой кислоты.
Указанное соединение получают в соответствии с общей методикой I из 102 мг (0,5 ммоля) 2-(4пирролидин-1-илметилфенил)этиламина и 116 мг (0,5 ммоля) 3'-хлорбифенил-4-карбоновой кислоты.
Выход: 63 мг (30,1% от теории). С26Н27С1Ы2О (М = 418,97). Рассч.: молекулярный пик (М+Н)+: 419/421; обнаруж.: молекулярный пик (М+Н)+: 419/421. Время удерживания при ЖХВД: 6,20 мин (метод А).
Пример 2.58. [2-(4-Пирролидин-1-илметилфенил)этил]амид 3',4'-дихлорбифенил-4-карбоновой кислоты.
2.58.а. 3',4'-Дихлорбифенил-4-карбоновая кислота.
- 77 012834
Указанное соединение получают аналогично примеру 2.55. а из 5,27 г (26,20 ммоля) 4-бромбензойной кислоты и 5,0 г (26,20 ммоля) 3',4'-дихлорфенилбороновой кислоты.
Выход: 4,05 г (57,9% от теории). С13Н8С12О2 (М = 267,11). Рассч.: молекулярный пик (М-Н)-: 265/267/269; обнаруж.: молекулярный пик (М-Н)-: 265/267/269.
2.58.б. [2-(4-Пирролидин-1-илметилфенил)этил]амид 3',4'-дихлорбифенил-4-карбоновой кислоты.
Указанное соединение получают в соответствии с общей методикой I из 102 мг (0,5 ммоля) 2-(4пирролидин-1-илметилфенил)этиламина и 134 мг (0,5 ммоля) 3',4'-дихлорбифенил-4-карбоновой кислоты.
Выход: 45 мг (19,8% от теории). С26Н26С12Ы2О (М = 453,42). Рассч.: молекулярный пик (М+Н)+: 453/455/457; обнаруж.: молекулярный пик (М+Н)+: 453/455/457. Время удерживания при ЖХВД: 6,45 мин (метод А).
Пример 2.59. [2-(4-Пирролидин-1-илметилфенил)этил]амид 2',4'-дихлорбифенил-4-карбоновой кислоты.
2.59.а. 2',4'-Дихлорбифенил-4-карбоновая кислота.
Указанное соединение получают аналогично примеру 2.55.а из 5,23 г (26,0 ммоля) 4-бромбензойной кислоты и 10,0 г (52,0 ммоля) 2,4-дихлорфенилбороновой кислоты при кипячении реакционной смеси с обратным холодильником в течение 48 ч.
Выход: 1,5 г (21,6% от теории). С13Н8С12О2 (М = 267,11). Рассч.: молекулярный пик (М-Н)-: 265/267/269; обнаруж.: молекулярный пик (М-Н)-: 265/267/269.
2.59.б. [2-(4-Пирролидин-1-илметилфенил)этил]амид 2',4'-дихлорбифенил-4-карбоновой кислоты.
Указанное соединение получают в соответствии с общей методикой I из 102 мг (0,5 ммоля) 2-(4пирролидин-1-илметилфенил)этиламина и 134 мг (0,5 ммоля) 2',4'-дихлорбифенил-4-карбоновой кислоты.
Выход: 72 мг (31,8% от теории). С26Н26С12Ы2О (М = 453,42). Рассч.: молекулярный пик (М+Н)+: 453/455/457; обнаруж.: молекулярный пик (М+Н)+: 453/455/457. Время удерживания при ЖХВД: 6,84 мин (метод А).
Пример 2.60. [2-(4-Пирролидин-1-илметилфенил)этил]амид 2'-фтор-4'-хлорбифенил-4-карбоновой кислоты
2.60. а. 2'-Фтор-4'-хлорбифенил-4-карбоновая кислота.
Указанное соединение получают аналогично примеру 2.55.а из 0,52 г (2,5 ммоля) 1-бром-4-хлор-2фторбензола и 0,5 г (3,0 ммоля) 4-карбоксифенилбороновой кислоты.
Выход: 0,5 г (79,8% от теории). С13Н8С1РО2 (М = 250,66). Рассч.: молекулярный пик (М-Н)-: 249/251; обнаруж.: молекулярный пик (М-Н)-: 249/251. Время удерживания при ЖХВД: 8,39 мин (метод А).
2.60.б. [2-(4-Пирролидин-1-илметилфенил)этил]амид 2'-фтор-4'-хлорбифенил-4-карбоновой кислоты.
Указанное соединение получают в соответствии с общей методикой I из 102 мг (0,5 ммоля) 2-(4пирролидин-1-илметилфенил)этиламина и 125 мг (0,5 ммоля) 2'-фтор-4'-хлорбифенил-4-карбоновой кислоты.
Выход: 36 мг (16,5% от теории). С26Н26С1РЫ2О (М = 436,96). Рассч.: молекулярный пик (М+Н)+: 437/439; обнаруж.: молекулярный пик (М+Н)+: 437/439. Время удерживания при ЖХВД: 6,32 мин (метод А).
Пример 2.61. [2-(4-Пирролидин-1-илметилфенил)этил]амид 3,4'-дихлорбифенил-4-карбоновой кислоты.
2.61.а. 3,4'-Дихлорбифенил-4-карбоновая кислота.
Указанное соединение получают аналогично примеру 2.55.а из 0,59 г (2,5 ммоля) 4-бром-2
- 78 012834 хлорбензойной кислоты и 0,47 г (3,0 ммоля) 4-хлорфенилбороновой кислоты.
Выход: 0,55 г (82,4% от теории). С13Н8С12О2 (М = 267,11). Рассч.: молекулярный пик (М-Н)-: 265/267/269; обнаруж.: молекулярный пик (М-Н)-: 265/267/269. Время удерживания при ЖХВД: 8,83 мин (метод А).
2.61.б. [2-(4-Пирролидин-1-илметилфенил)этил]амид 3,4'-дихлорбифенил-4-карбоновой кислоты.
Указанное соединение получают в соответствии с общей методикой I из 102 мг (0,5 ммоля) 2-(4пирролидин-1-илметилфенил)этиламина и 134 мг (0,5 ммоля) 3,4'-дихлорбифенил-4-карбоновой кислоты.
Выход: 24 мг (10,6% от теории). С26Н26С1^2О (М = 453,42). Рассч.: молекулярный пик (М+Н)+: 453/455/457; обнаруж.: молекулярный пик (М+Н)+: 453/455/457. Время удерживания при ЖХВД: 6,41 мин (метод А).
Пример 2.62. [2-(4-Пирролидин-1-илметилфенил)этил]амид 4'-хлор-3-фторбифенил-4-карбоновой кислоты.
2.62.а. 4'-Хлор-3-фторбифенил-4-карбоновая кислота.
Указанное соединение получают аналогично примеру 2.55.а из 0,55 г (2,5 ммоля) 4-бром-2фторбензойной кислоты и 0,47 г (3,0 ммоля) 4-хлорфенилбороновой кислоты.
Выход: 0,60 г (95,7% от теории). С13Н8С1ГО2 (М = 250,66). Рассч.: молекулярный пик (М-Н)-: 249/251; обнаруж.: молекулярный пик (М-Н)-: 249/251. Время удерживания при ЖХВД: 8,22 мин (метод А).
2.62.б. [2-(4-Пирролидин-1-илметилфенил)этил]амид 4'-хлор-3-фторбифенил-4-карбоновой кислоты.
Указанное соединение получают в соответствии с общей методикой I из 102 мг (0,5 ммоля) 2-(4пирролидин-1-илметилфенил)этиламина и 125 мг (0,5 ммоля) 4'-хлор-3-фторбифенил-4-карбоновой кислоты.
Выход: 37 мг (16,9% от теории). С26Н26С1Ш2О (М = 436,96). Рассч.: молекулярный пик (М+Н)+: 437/439; обнаруж.: молекулярный пик (М+Н)+: 437/439.
Время удерживания при ЖХВД: 6,45 мин (метод А).
Пример 2.63. [2-(4-Пирролидин-1-илметилфенил)этил]амид 4'-хлор-2-фторбифенил-4-карбоновой кислоты.
2.63.а. 4'-Хлор-2-фторбифенил-4-карбоновая кислота.
Указанное соединение получают аналогично примеру 2.55.а из 0,66 г (3,0 ммоля) 4-бром-3фторбензойной кислоты и 0,47 г (3,0 ммоля) 4-хлорфенилбороновой кислоты.
Выход: 0,60 г (79,8% от теории). С13Н8С1ГО2 (М = 250,66). Рассч.: молекулярный пик (М-Н)-: 249/251; обнаруж.: молекулярный пик (М-Н)-: 249/251. Время удерживания при ЖХВД: 8,50 мин (метод А).
2.63.б. [2-(4-Пирролидин-1-илметилфенил)этил]амид 4'-хлор-2-фторбифенил-4-карбоновой кислоты.
Указанное соединение получают в соответствии с общей методикой I из 163 мг (0,8 ммоля) 2-(4пирролидин-1-илметилфенил)этиламина и 201 мг (0,8 ммоля) 4'-хлор-2-фторбифенил-4-карбоновой кислоты.
Выход: 74 мг (21,2% от теории). С26Н26С1Ш2О (М = 436,96). Рассч.: молекулярный пик (М+Н)+: 437/439; обнаруж.: молекулярный пик (М+Н)+: 437/439. Время удерживания при ЖХВД: 6,61 мин (метод А).
Пример 2.64. [2-(4-Пирролидин-1-илметилфенил)этил]амид 3-нитробифенил-4-карбоновой кисло ты.
2.64. а. 3-Нитробифенил-4-карбоновая кислота.
- 79 012834
К раствору 1,0 г (4,07 ммоля) 4-бром-2-нитробензойной кислоты в 20 мл толуола добавляют 150 мг (0,13 ммоля) тетракис(трифенилфосфин)палладия и перемешивают в течение 10 мин при КТ. После этого добавляют раствор 0,5 г (4,10 ммоля) фенилбороновой кислоты в 10 мл МеОН и раствор 1,0 г №2СО3 в 10 мл воды. Затем реакционную смесь в течение 5 ч нагревают с обратным холодильником и после этого оставляют перемешиваться на выходные при КТ. Далее растворитель удаляют в вакууме, остаток смешивают с водой, подкисляют конц. НС1, экстрагируют ЕЮАс, органическую фазу сушат над №28О2 и в завершение удаляют растворитель.
Выход: 0,87 г (87,5% от теории). Значение КИ: 0,40 (силикагель, дихлорметан/этанол в соотношении 3:1).
2.64.б. [2-(4-Пирролидин-1-илметилфенил)этил]амид 3-нитробифенил-4-карбоновой кислоты.
Указанное соединение получают в соответствии с общей методикой I из 102 мг (0,5 ммоля) 2-(4пирролидин-1-илметилфенил)этиламина и 122 мг (0,5 ммоля) 3-нитробифенил-4-карбоновой кислоты.
Выход: 100 мг (46,6% от теории). С26Н2^3О3 (М = 429,52). Рассч.: молекулярный пик (М+Н)+: 430; обнаруж.: молекулярный пик (М+Н)+: 430. Время удерживания при ЖХВД: 5,83 мин (метод А).
Пример 2.65. [2-(4-Пирролидин-1-илметилфенил)этил]амид 5-(4-хлорфенил)пиридин-2-карбоновой кислоты.
2.65.а. 5-(4-Хлорфенил)пиридин-2-карбоновая кислота.
Указанное соединение получают аналогично примеру 2.55.а из 0,51 г (2,5 ммоля) 5-бромпиридин-2карбоновой кислоты и 0,47 г (3,0 ммоля) 4-хлорфенилбороновой кислоты.
Выход: 0,23 г (39,4% от теории). С12Н8СШО2 (М = 233,66). Рассч.: молекулярный пик (М-Н)-: 232/234; обнаруж.: молекулярный пик (М-Н)-: 232/234. Время удерживания при ЖХВД: 5,89 мин (метод А).
2.65.б. [2-(4-Пирролидин-1-илметилфенил)этил]амид 5-(4-хлорфенил)пиридин-2-карбоновой кислоты.
Указанное соединение получают в соответствии с общей методикой I из 102 мг (0,5 ммоля) 2-(4пирролидин-1-илметилфенил)этиламина и 116 мг (0,5 ммоля) 5-(4-хлорфенил)пиридин-2-карбоновой кислоты.
Выход: 7 мг (3,3% от теории). С25Н26СШ3О (М = 419,96). Рассч.: молекулярный пик (М+Н)+ : 420/422; обнаруж.: молекулярный пик (М+Н)+: 420/422. Время удерживания при ЖХВД: 6,40 мин (метод А).
Пример 2.66. №[2-(4-пирролидин-1-илметилфенил)этил]-4-тиофен-3-илбензамид.
2.66. а. Этиловый эфир 4-тиофен-3-илбензойной кислоты.
Указанное соединение получают аналогично примеру 2.46.б из 414 мг (1,5 ммоля) этилового эфира 4-иодбензойной кислоты и 230 мг (1,8 ммоля) тиофен-3-бороновой кислоты.
Выход: 348 мг (100% от теории). С13Н12О28 (М = 232,30). Рассч.: молекулярный пик (М+Н)+: 233; обнаруж.: молекулярный пик (М+Н)+: 233. Время удерживания при ЖХВД: 6,20 мин (метод Б).
2.66. б. 4-Тиофен-3-илбензойная кислота.
Указанное соединение получают аналогично примеру 2.7.б из 280 мг (1,5 ммоля) этилового эфира 4-тиофен-3-илбензойной кислоты.
Выход: 146 мг (59,3% от теории). С11Н8О28 (М = 204,25). Рассч.: молекулярный пик (М-Н)-: 203; обнаруж.: молекулярный пик (М-Н)-: 203. Время удерживания при ЖХВД: 7,60 мин (метод А).
2.66. в. №[2-(4-Пирролидин-1-илметилфенил)этил]-4-тиофен-3-илбензамид.
Указанное соединение получают в соответствии с общей методикой I из 102 мг (0,5 ммоля) 2-(4пирролидин-1-илметилфенил)этиламина и 102 мг (0,5 ммоля) 4-тиофен-3-илбензойной кислоты.
Выход: 103 мг (53,0% от теории). С221 126Ν2()8 (М = 390,55). Рассч.: молекулярный пик (М+Н)+: 391; обнаруж.: молекулярный пик (М+Н)+: 391. Время удерживания при ЖХВД: 6,10 мин (метод А).
Пример 2.67. №[2-(4-Пирролидин-1-илметилфенил)этил]-4-тиофен-2-илбензамид.
- 80 012834
2.67. а. Этиловый эфир 4-тиофен-2-илбензойной кислоты.
Указанное соединение получают аналогично примеру 2.46.б из этилового эфира 414 мг (1,5 ммоля) 4-иодбензойной кислоты и 230 мг (1,8 ммоля) тиофен-2-бороновой кислоты.
Выход: 348 мг (100% от теории). С13Н12О28 (М = 232,30). Рассч.: молекулярный пик (М+Н)+: 233; обнаруж.: молекулярный пик (М+Н)+: 233. Время удерживания при ЖХВД: 6,29 мин (метод Б).
2.67.б. 4-Тиофен-2-илбензойная кислота.
Указанное соединение получают аналогично примеру 2.7.б из 280 мг (1,5 ммоля) этилового эфира 4-тиофен-2-илбензойной кислоты.
Выход: 126 мг (51,2% от теории). С11Н8О28 (М = 204,25). Рассч.: молекулярный пик (М-Н)-: 203; обнаруж.: молекулярный пик (М-Н)-: 203. Время удерживания при ЖХВД: 7,60 мин (метод А).
2.67. в. \-[2-(4-Пирролидин-1-илметилфенил)этил]-4-тиофен-2-илбензамид.
Указанное соединение получают в соответствии с общей методикой I из 102 мг (0,5 ммоля) 2-(4пирролидин-1-илметилфенил)этиламина и 102 мг (0,5 ммоля) 4-тиофен-2-илбензойной кислоты.
Выход: 112 мг (57,5% от теории). С24Н26\2О8 (М = 390,55). Рассч.: молекулярный пик (М+Н)+: 391; обнаруж.: молекулярный пик (М+Н)+:391. Время удерживания при ЖХВД: 6,05 мин (метод А).
Пример 2.68. 4-(5-Хлортиофен-2-ил)-\-[2-(4-пирролидин-1-илметилфенил)этил]бензамид.
С1
2.68. а. 4-(5-Хлортиофен-2-ил)бензойная кислота.
Указанное соединение получают аналогично примеру 2.55.а из 300 мг (1,52 ммоля) 2-бром-5хлортиофена и 277 мг (1,67 ммоля) 4-карбоксифенилбороновой кислоты с использованием раствора КН8О4 для подкисления реакционной смеси после ее переработки.
Выход: 76 мг (21,0% от теории). С11Н7С1О28 (М = 238,69). Рассч.: молекулярный пик (М-Н)-: 237/239; обнаруж.: молекулярный пик (М-Н)-: 237/239. Время удерживания при ЖХВД: 8,75 мин (метод А).
2.68.б. 4-(5-Хлортиофен-2-ил)-\-[2-(4-пирролидин-1-илметилфенил)этил]бензамид.
Указанное соединение получают в соответствии с общей методикой I из 61 мг (0,3 ммоля) 2-(4пирролидин-1-илметилфенил)этиламина и 71 мг (0,3 ммоля) 4-(5-хлортиофен-2-ил)бензойной кислоты.
Выход: 29 мг (22,9% от теории). С24Н25С1\2О8 (М = 425,0). Рассч.: молекулярный пик (М+Н)+: 425/427; обнаруж.: молекулярный пик (М+Н)+: 425/427. Время удерживания при ЖХВД: 6,65 мин (метод А).
Пример 2.69. 4-Фуран-2-ил-\-[2-(4-пирролидин-1-илметилфенил)этил]бензамид.
2.69.а. 4-Фуран-2-илбензойная кислота.
Указанное соединение получают аналогично примеру 2.68.а из 302 мг (1,5 ммоля) 4-бромбензойной кислоты и 201 мг (1,8 ммоля) фуран-2-бороновой кислоты.
Выход: 166 мг (58,8% от теории). С11Н8О3 (М= 188,19). Рассч.: молекулярный пик (М-Н)-: 187; обнаруж.: молекулярный пик (М-Н)-: 187. Время удерживания при ЖХВД: 6,82 мин (метод А).
2.69.б. 4-Фуран-2-ил-\-[2-(4-пирролидин-1-илметилфенил)этил]бензамид.
Указанное соединение получают в соответствии с общей методикой I из 102 мг (0,5 ммоля) 2-(4пирролидин-1-илметилфенил)этиламина и 94 мг (0,5 ммоля) 4-фуран-2-илбензойной кислоты.
Выход: 91 мг (48,4% от теории). С24Н26\2О2 (М = 374,49). Рассч.: молекулярный пик (М+Н)+: 375; обнаруж.: молекулярный пик (М+Н)+: 375. Время удерживания при ЖХВД: 6,48 мин (метод А).
Пример 2.70. 4-(5-Метилпиридин-2-ил)-\-[2-(4-пирролидин-1-илметилфенил)этил]бензамид.
2.70. а. 4-(5-Метилпиридин-2-ил)бензойная кислота.
Указанное соединение получают аналогично примеру 2.55.а из 430 мг (2,50 ммоля) 2-бром-5метилпиридина и 498 мг (3,00 ммоля) 4-карбоксифенилбороновой кислоты.
Выход: 300 мг (56,3% от теории). СН11ц\О)2 (М = 213,24). Рассч.: молекулярный пик (М+Н)+: 214;
- 81 012834 обнаруж.: молекулярный пик (М+Н)+: 214. Время удерживания при ЖХВД: 4,55 мин (метод А).
2.70.б. 4-(5-Метилпиридин-2-ил)-N-[2-(4-пирролидин-1-илметилфенил)этил]бензамид.
Указанное соединение получают в соответствии с общей методикой I из 102 мг (0,5 ммоля) 2-(4пирролидин-1-илметилфенил)этиламина и 107 мг (0,5 ммоля) 4-(5-метилпиридин-2-ил)бензойной кислоты.
Выход: 53 мг (26,5% от теории). С^Щд^О (М = 399,54). Рассч.: молекулярный пик (М+Н)+: 400; обнаруж.: молекулярный пик (М+Н)+: 400. Время удерживания при ЖХВД: 3,98 мин (метод А).
Пример 2.71. 4-(6-Метилпиридин-3-ил)-N-[2-(4-пирролидин-1-илметилфенил)этил]бензамид.
2.71.а. 4-(6-Метилпиридин-3-ил)бензойная кислота.
Указанное соединение получают аналогично примеру 2.55.а из 430 мг (2,50 ммоля) 5-бром-2метилпиридина и 498 мг (3,00 ммоля) 4-карбоксифенилбороновой кислоты.
Выход: 300 мг (56,3% от теории). СвНпКОг (М = 213,24). Рассч.: молекулярный пик (М+Н)+: 214; обнаруж.: молекулярный пик (М+Н)+:214. Время удерживания при ЖХВД: 2,66 мин (метод А).
2.71.б. 4-(6-Метилпиридин-3-ил)-N-[2-(4-пирролидин-1-илметилфенил)этил]бензамид.
Указанное соединение получают в соответствии с общей методикой I из 102 мг (0,5 ммоля) 2-(4пирролидин-1-илметилфенил)этиламина и 107 мг (0,5 ммоля) 4-(6-метилпиридин-3-ил)бензойной кислоты.
Выход: 48 мг (24,0% от теории). С^Щд^О (М = 399,54). Рассч.: молекулярный пик (М+Н)+: 400; обнаруж.: молекулярный пик (М+Н)+: 400. Время удерживания при ЖХВД: 3,06 мин (метод А).
Пример 2.72. [2-(4-Пирролидин-1-илметилфенил)этил]амид 4-(4-хлорфенил)тиофен-2-карбоновой кислоты.
2.72. а. Метиловый эфир 4-(4-хлорфенил)тиофен-2-карбоновой кислоты.
420 мг (1,25 ммоля) метилового эфира 4-бромтиофен-2-карбоновой кислоты растворяют в 10 мл диоксана и 5 мл 2-молярного раствора Nа2СО3. Далее последовательно добавляют 196 мг (0,06 ммоля) 4хлорфенилбороновой кислоты и 72 мг (0,06 ммоля) тетракис(трифенилфосфин)палладия, после чего реакционную смесь в течение 6 ч кипятят с обратным холодильником, а затем перемешивают в течение последующих 60 ч при КТ. После повторного нагрева горячий реакционный раствор подвергают вакуумфильтрации через стекловолокнистый фильтр, после чего промывают диоксаном, смешивают с полунасыщенным раствором NаΠСО3 и экстрагируют ЕЮ Ас. Объединенные органические фазы сушат над Мд8О4. После удаления осушителя и растворителя остаток очищают колоночной хроматографией на силикагеле (петролейный эфир/этилацетат в соотношении 9:1).
Выход: 150 мг (47,3% от теории). С12Н9СЮ28 (М = 252,72). Рассч.: молекулярный пик (М+Н)+: 253/255; обнаруж.: молекулярный пик (М+Н)+: 253/255. Время удерживания при ЖХВД: 6,21 мин (метод Б).
2.72.б. 4-(4-Хлорфенил)тиофен-2-карбоновая кислота.
К раствору 150 мг метилового эфира 4-(4-хлорфенил)тиофен-2-карбоновой кислоты в 10 мл ЕЮН добавляют 2 мл 1-молярного раствора \аО11 и реакционный раствор оставляют перемешиваться на выходные при КТ. После этого растворитель выпаривают в вакууме, остаток смешивают с 2 мл 1 н. соляной кислоты и охлаждают до 0°С. Выпавший в осадок продукт отделяют вакуум-фильтрацией, промывают водой и сушат при 50°С.
Выход: 140 мг (98,7% от теории). С11Н7СЮ28 (М = 238,69). Рассч.: молекулярный пик (М+Н)+: 239/241; обнаруж.: молекулярный пик (М+Н)+: 239/241. Время удерживания при ЖХВД: 8,31 мин (метод А).
2.72. в. [2-(4-Пирролидин-1-илметилфенил)этил]амид 4-(4-хлорфенил)тиофен-2-карбоновой кислоты.
Указанное соединение получают в соответствии с общей методикой I из 144 мг (0,70 ммоля) 2-(4пирролидин-1-илметилфенил)этиламина и 140 мг (0,59 ммоля) 4-(4-хлорфенил)тиофен-2-карбоновой кислоты.
Выход: 78 мг (31,3% от теории). С^ЩдНЮ (М = 425,00). Рассч.: молекулярный пик (М+Н)+: 425/427; обнаруж.: молекулярный пик (М+Н)+: 425/427. Время удерживания при ЖХВД: 3,90 мин (метод А).
Пример 2.73. 4-(5-Ацетилтиофен-2-ил)-М-[2-(4-пирролидин-1-илметилфенил)этил]бензамид.
- 82 012834
2.73.а. 4-Иод-№-[2-(4-пирролидин-1-илметилфенил)этил]бензамид.
Указанное соединение получают в соответствии с общей методикой I из 2,04 г (10,0 ммолей) 2-(4пирролидин-1-илметилфенил)этиламина и 2,48 г (10,0 ммолей) 4-иодбензойной кислоты.
Выход: 1,91 г (44,0% от теории). С20Н23Ш2О (М = 434,32). Рассч.: молекулярный пик (М+Н)+: 435; обнаруж.: молекулярный пик (М+Н)+: 435. Время удерживания при ЖХВД: 5,40 мин (метод А).
2.73.б. 4-(5-Ацетилтиофен-2-ил)-№-2-(4-пирролидин-1-илметилфенил)этил]бензамид.
Указанное соединение получают аналогично примеру 2.46.б из 250 мг (0,58 ммоля) 4-иод-№-[2-(4пирролидин-1-илметилфенил)этил]бензамида и 118 мг (0,69 ммоля) 5-ацетил-2-тиофенбороновой кислоты при нагревании реакционной смеси с обратным холодильником в течение 15 ч.
Выход: 50 мг (20,2% от теории). С26Н2^2О28 (М = 432,59). Рассч.: молекулярный пик (М+Н)+ : 433; обнаруж.: молекулярный пик (М+Н)+: 433. Время удерживания при ЖХВД: 3,91 мин (метод Б).
Пример 2.74. 4-(5-Формилтиофен-2-ил)-№-[2-(4-пирролидин-1-илметилфенил)этил]бензамид.
Указанное соединение получают аналогично примеру 2.46.б из 250 мг (0,58 ммоля) 4-иод-№-[2-(4пирролидин-1-илметилфенил)этил]бензамида и 107 мг (0,69 ммоля) 5-формил-2-тиофенбороновой кислоты при нагревании реакционной смеси с обратным холодильником в течение 15 ч.
Выход: 22 мг (9,1% от теории). С25Н26^О28 (М = 418,56). Рассч.: молекулярный пик (М+Н)+: 419; обнаруж.: молекулярный пик (М+Н)+: 419. Время удерживания при ЖХВД: 3,82 мин (метод Б).
Пример 2.75. [2-(4-Аминометилфенил)этил]амид 4'-хлорбифенил-4-карбоновой кислоты.
2.75. а. Этиловый эфир 4-{2-[(4'-хлорбифенил-4-карбонил)амино]этил} бензойной кислоты.
К 9,31 г (40 ммолей) 4'-хлорбифенил-4-карбоновой кислоты по каплям добавляют 20 мл тионилхлорида и 1 мл ДМФ. Далее реакционную нагревают смесь до 60°С и выдерживают при этой температуре в течение 2 ч. Затем избыточный тионилхлорид отгоняют в вакууме при 50°С и остаток растворяют в 200 мл СН2С12. Этот раствор по каплям добавляют к 9,19 г (40 ммолей) этилового эфира 4-(2аминоэтил)бензойной кислоты, используемого в виде гидрохлорида, в 100 мл 10%-ного водного раствора №2СО3 и реакционную смесь перемешивают в течение последующего часа при КТ. После добавления воды и СН2С12 органическую фазу отделяют, водную фазу экстрагируют СН2С12, объединенные органические фазы промывают полунасыщенным раствором №11СО3 и водой и сушат над Мд8О4. После удаления осушителя раствор фильтруют через активированный уголь, концентрируют в вакууме и остаток перекристаллизовывают из трет-бутилметилового эфира.
Выход: 11,93 г (73,1% от теории). С24Н22СШО3 (М = 407,90). Рассч.: молекулярный пик (М+Н)+: 408; обнаруж.: молекулярный пик (М+Н)+: 408. Время удерживания при ЖХВД: 9,8 мин (метод А).
2.75.б. 4-{2-[(4'-Хлорбифенил-4-карбонил)амино]этил} бензойная кислота.
К раствору 11,93 г (29,25 ммоля) этилового эфира 4-{2-[(4'-хлорбифенил-4-карбонил)амино]этил} бензойной кислоты в 150 мл ЕЮН добавляют 50 мл 2-молярного раствора №О11 и перемешивают в течение 2 ч при КТ. Затем значение рН реакционного раствора устанавливают на 6-7 с помощью 1н. раствора НС1, после чего выпавший в осадок продукт отфильтровывают и сушат в вакуумной печи.
Выход: 10,74 г (96,7% от теории). С22Н18СШО3 (М = 379,85). Рассч.: молекулярный пик (М+Н)+: 380/382; обнаруж.: молекулярный пик (М+Н)+: 380/382. Время удерживания при ЖХВД: 8,0 мин (метод А).
2.75. в. [2-(4-Гидроксиметилфенил)этил]амид 4'-хлорбифенил-4-карбоновой кислоты.
К раствору 10,74 г (28,28 ммоля) 4-{2-[(4'-хлорбифенил-4-карбонил)амино]этил} бензойной кислоты в 150 мл сухого ТГФ добавляют 4,82 г (29,69 ммоля) КДИ, после чего реакционную смесь нагревают до 50°С и выдерживают при этой температуре в течение 2 ч. Этот раствор затем добавляют к суспензии 2,14 г (56,56 ммоля) №В11.| в 5 мл воды и интенсивно перемешивают в течение последующего часа при КТ. Далее значение рН раствора устанавливают на 6 с помощью 1н. НС1, после чего раствор смешивают с ЕЮАс и фильтруют. Фильтрат промывают полунасыщенным раствором №11СО3 и водой и сушат над
- 83 012834
М§8О4. Поскольку после удаления осушителя и растворителя остаток все еще содержит не прореагировавшую 4-{2-[(4'-хлорбифенил-4-карбонил)амино]этил} бензойную кислоту, повторяют описанную выше реакционную стадию. Полученный продукт сушат при 40°С.
Выход: 9,3 г (89,9% от теории). С22Н20СШО2 (М = 365,86). Рассч.: молекулярный пик (М+Н)+: 366/368; обнаруж.: молекулярный пик (М+Н)+: 366/368. Время удерживания при ЖХВД: 8,11 мин (метод А).
2.75. г. [2-(4-Бромметилфенил)этил]амид 4'-хлорбифенил-4-карбоновой кислоты.
К раствору 7,9 г (21,59 ммоля) [2-(4-гидроксиметилфенил)этил]амида 4'-хлорбифенил-4-карбоновой кислоты в 300 мл СН2С12 по каплям добавляют 1,22 мл РВг3. Затем реакционную смесь оставляют на ночь перемешиваться при КТ. После этого образовавшийся осадок отделяют вакуум-фильтрацией и фильтрат концентрируют. Остаток растирают с небольшим количеством ацетонитрила и СН2С12, отделяют вакуум-фильтрацией, объединяют с полученным ранее осадком и сушат на воздухе.
Выход: 8,6 г (92,9% от теории). С22Н19ВгСШО (М = 428,76). Рассч.: молекулярный пик (М+Н)+: 428/430/432; обнаруж.: молекулярный пик (М+Н)+: 428/430/432. Значение Кг: 0,40 (силикагель, СН2С12).
2.75. д. [2-(4-Аминометилфенил)этил]амид 4'-хлорбифенил-4-карбоновой кислоты.
К раствору 150 мг (0,35 ммоля) [2-(4-бромметилфенил)этил] амида 4'-хлорбифенил-4-карбоновой кислоты в 10 мл ацетонитрила добавляют 3 мл 0,5-молярного раствора ΝΉ3 в диоксане и перемешивают в течение 3 дней при КТ. Затем реакционную смесь концентрируют и остаток очищают колоночной хроматографией (силикагель, СН2С12/МеОН/ЫН3 в соотношении 9:1:0,1).
Выход: 8 мг (6,3% от теории). С22Н21СШ2О (М = 364,88). Рассч.: молекулярный пик (М+Н)+: 365/367; обнаруж.: молекулярный пик (М+Н)+: 365/367. Время удерживания при ЖХВД: 5,97 мин (метод
А).
Пример 2.76. (2-{4-[(Диизопропиламино)метил]фенил}этил)амид 4'-хлорбифенил-4-карбоновой кислоты.
К суспензии 129 мг (0,3 ммоля) [2-(4-бромметилфенил)этил]амида 4'-хлорбифенил-4-карбоновой кислоты и 55 мг (0,4 ммоля) К2СО3 в 20 мл ацетонитрила добавляют 47 мкл (0,33 ммоля) диизопропиламина и реакционную смесь оставляют на ночь перемешиваться при КТ. После этого разбавляют СН2С12, отфильтровывают не растворимые неорганические соли и фильтрат концентрируют. Остаток растирают с ацетонитрилом, отделяют вакуум-фильтрацией и сушат на воздухе.
Выход: 75 мг (55,7% от теории). С28Н33СШ2О (М = 449,04). Рассч.: молекулярный пик (М+Н)+: 449/ 451; обнаруж.: молекулярный пик (М+Н)+: 449/451. Значение Кг: 0,35 (силикагель, СН2С12/МеОН/ЫН3 в соотношении 95:5:0,5).
Пример 2.77. {2-[4-(3-Оксопиперазин-1-илметил)фенил]этил}амид 4'-хлорбифенил-4-карбоновой кислоты.
Указанное соединение получают аналогично примеру 2.76 из 129 мг (0,3 ммоля) [2-(4бромметилфенил)этил]амида 4'-хлорбифенил-4-карбоновой кислоты и 33 мг (0,33 ммоля) пиперазин-2она.
Выход: 23 мг (17,1% от теории). С26Н26СШ3О2 (М = 447,97). Рассч.: молекулярный пик (М+Н)+: 448/450; обнаруж.: молекулярный пик (М+Н)+: 448/450. Значение Кг: 0,10 (силикагель,
СН2С12/МеОН/ЫН3 в соотношении 95:5:0,5).
Пример 2.78. Этиловый эфир [(4-{2-[(4'-хлорбифенил-4-карбонил)амино]этил}бензил)метиламино] уксусной кислоты
Указанное соединение получают аналогично примеру 2.76 из 257 мг (0,6 ммоля) [2-(4бромметилфенил)этил]амида 4'-хлорбифенил-4-карбоновой кислоты, 193 мг К2СО3 и 101 мг (0,66 ммоля) этилового эфира метиламиноуксусной кислоты (используемого в виде гидрохлорида).
Выход: 152 мг (54,5% от теории). С27Н29СШ2О3 (М = 465,0). Рассч.: молекулярный пик (М+Н)+: 465/467; обнаруж.: молекулярный пик (М+Н)+: 465/467. Значение Кг: 0,40 (силикагель,
- 84 012834
С^С^/МеОНЖН в соотношении 95:5:0,5).
Пример 2.79. [(4-{2-[(4'-Хлорбифенил-4-карбонил)амино]этил}бензил)метиламино]уксусная кислота.
К раствору 80 мг (0,17 ммоля) этилового эфира [(4-{2-[(4'-хлорбифенил-4-карбонил)амино] этил}бензил)метиламино]уксусной кислоты в 3 мл ЕЮН добавляют 0,3 мл 1-молярного раствора ШО11 и в течение 1 ч нагревают с обратным холодильником. Затем растворитель выпаривают в вакууме и остаток смешивают с водой и 0,3 мл 1-молярной НС1. Осадок отделяют вакуум-фильтрацией и сушат при 40°С.
Выход: 76 мг (100% от теории). С25Н25СШ2О3 (М = 436,94). Рассч.: молекулярный пик (М+Н)+: 437/439; обнаруж.: молекулярный пик (М+Н)+: 437/439. Время удерживания при ЖХВД: 6,35 мин (метод А).
Пример 2.80. {2-[4-(4-Ацетилпиперазин-1-илметил)фенил]этил}амид 4'-хлорбифенил-4-карбоновой кислоты.
Указанное соединение получают аналогично примеру 2.76 из 129 мг (0,3 ммоля) [2-(4бромметилфенил)этил] амида 4'-хлорбифенил-4-карбоновой кислоты и 42 мг (0,33 ммоля) 1-пиперазин-1илэтанона.
Выход: 60 мг (42,0% от теории). С28Н30СШ3О2 (М = 476,02). Рассч.: молекулярный пик (М+Н)+: 476/478; обнаруж.: молекулярный пик (М+Н)+: 476/478. Значение Кр: 0,15 (силикагель, СН2С12/МеОН/ ΝΙ Р в соотношении 95:5:0,5).
Пример 2.81. {(2-[4-(2-Азабицикло[2.2.1]гепт-5-ен-2-илметил)фенил]этил}амид 4'-хлорбифенил-4карбоновой кислоты.
Указанное соединение получают аналогично примеру 2.76 из 129 мг (0,3 ммоля) [2-(4-бромметилфенил)этил] амида 4'-хлорбифенил-4-карбоновой кислоты и 31 мг (0,33 ммоля) 2-азабицикло[2.2.1]гепт-5ена.
Выход: 100 мг (75,2% от теории). С28Н27СШ2О (М = 442,99). Рассч.: молекулярный пик (М+Н)+: 443/445; обнаруж.: молекулярный пик (М+Н)+: 443/445. Значение Кр: 0,08 (силикагель,
СН2С12/МеОНМН3 в соотношении 95:5:0,5).
Пример 2.82. {(2-[4-(1,3-Дигидроизоиндол-2-илметил)фенил]этил}амид 4'-хлорбифенил-4-карбоновой кислоты.
Указанное соединение получают аналогично примеру 2.76 из 129 мг (0,3 ммоля) [2-(4бромметилфенил)этил] амида 4'-хлорбифенил-4-карбоновой кислоты, 97 мг К2СО3 и 51 мг (0,33 ммоля) 2,3-дигидро-1Н-изоиндола (используемого в виде гидрохлорида).
Выход: 80 мг (57,1% от теории). С30Н27СШ2О (М = 467,02). Рассч.: молекулярный пик (М+Н)+: 467/469; обнаруж.: молекулярный пик (М+Н)+: 467/469. Значение Кр: 0,40 (силикагель,
СН2С12/МеОНЖН3 в соотношении 95:5:0,5).
Пример 2.83. {(2-[4-(7-Метил-2,7-диазаспиро[4.4]нон-2-илметил)фенил]этил}амид 4'-хлорбифенил4-карбоновой кислоты.
- 85 012834
Указанное соединение получают аналогично примеру 2.76 из 129 мг (0,3 ммоля) [2-(4бромметилфенил)этил] амида 4'-хлорбифенил-4-карбоновой кислоты и 46 мг (0,33 ммоля) 2-метил-2,7диазаспиро[4.4]нонана.
Выход: 42 мг (28,7% от теории). С30Н34СШ3О (М = 488,08). Рассч.: молекулярный пик (М+Н)+: 488Ζ490; обнаруж.: молекулярный пик (М+Н)+: 488/490. Значение К£: 0,05 (силикагель,
СН2С12/МеОН/ЛН3 в соотношении 95:5:0,5).
Пример 2.84. {(2-[4-(3-Диэтиламиноазетидин-1-илметил)фенил]этил)амид 4'-хлорбифенил-4карбоновой кислоты.
Указанное соединение получают аналогично примеру 2.76 из 129 мг (0,3 ммоля) [2-(4бромметилфенил)этил]амида 4'-хлорбифенил-4-карбоновой кислоты, 138 мг К2СО3 и 66 мг (0,33 ммоля) азетидин-3-илдиэтиламина (используемого в виде дигидрохлорида), при этом продукт очищают колоночной хроматографией.
Выход: 15 мг (10,5% от теории). С29Н34СШ3О (М = 476,07). Рассч.: молекулярный пик (М+Н)+: 476/478; обнаруж.: молекулярный пик (М+Н)+: 476/478. Значение К£: 0,10 (силикагель,
СН2С12/МеОН/ЛН3 в соотношении 95:5:0,1).
Пример 2.85. Этиловый эфир (8)-1-(4-{(2-[(4'-хлорбифенил-4-карбонил)амино]этил}бензил)пирролидин-2-карбоновой кислоты.
Указанное соединение получают аналогично примеру 2.76 из 257 мг (0,6 ммоля) [2-(4бромметилфенил)этил]амида 4'-хлорбифенил-4-карбоновой кислоты, 193 мг К2СО3 и 119 мг (0,66 ммоля) этилового эфира (8)-пирролидин-2-карбоновой кислоты (используемого в виде гидрохлорида), при этом продукт очищают колоночной хроматографией.
Выход: 160 мг (54,3% от теории). С29Н31СШ2О3 (М = 491,04). Рассч.: молекулярный пик (М+Н)+ : 491/493; обнаруж.: молекулярный пик (М+Н)+: 491/493. Значение К£: 0,60 (силикагель,
СН2С12/МеОН/ЛН3 в соотношении 95:5:0,5).
Пример 2.86. (8)-1-(4-{2-[(4'-Хлорбифенил-4-карбонил)амино]этил}бензил)пирролидин-2-карбоновая кислота.
Указанное соединение получают аналогично примеру 2.79 из 130 мг (0,27 ммоля) этилового эфира (8)-1-(4-{2-[(4'-хлорбифенил-4-карбонил)амино]этил}бензил)пирролидин-2-карбоновой кислоты.
Выход: 120 мг (97,8% от теории). С27Н27СШ2О3 (М = 462,98). Рассч.: молекулярный пик (М+Н)+: 463/465; обнаруж.: молекулярный пик (М+Н)+: 463/465. Время удерживания при ЖХВД: 6,20 мин (метод А).
Пример 2.87. трет-Бутиловый эфир [1-(4-{2-[(4'-хлорбифенил-4-карбонил)амино]этил}бензил)пир-
Указанное соединение получают аналогично примеру 2.76 из 429 мг (1,0 ммоль) [2-(4бромметилфенил)этил]амида 4'-хлорбифенил-4-карбоновой кислоты и 205 мг (1,10 ммоля) третбутилового эфира пирролидин-3-илкарбаминовой кислоты.
Выход: 500 мг (93,6% от теории). С31Н36СШ3О3 (М=534,10). Рассч.: молекулярный пик (М+Н)+: 534/536; обнаруж.: молекулярный пик (М+Н)+: 534/536. Значение К£: 0,33 (силикагель, СН2С12/МеОН/ ΝΙ13 в соотношении 95:5:0,5).
- 86 012834
Пример 2.88. {2-[4-(3-Аминопирролидин-1-илметил)фенил]этил}амид 4'-хлорбифенил-4карбоновой кислоты.
К раствору 500 мг (0,94 ммоля) трет-бутилового эфира [1-(4-{2-[(4'-хлорбифенил-4-карбонил)амино]этил}бензил)пирролидин-3-ил]карбаминовой кислоты в 15 мл СН2С12 добавляют 1 мл трифторуксусной кислоты и реакционную смесь оставляют перемешиваться на ночь. Затем реакционную смесь концентрируют, остаток растворяют в небольшом количестве СН2С12 и смешивают с полунасыщенным раствором КНСО3. Выпавший в осадок продукт отделяют вакуум-фильтрацией, растирают с ацетонитрилом и сушат при 40°С.
Выход: 240 мг (59,1% от теории). С26Н28СШ3О (М = 433,99). Рассч.: молекулярный пик (М+Н)+: 434/436; обнаруж.: молекулярный пик (М+Н)+: 434/436. Значение К£: 0,22 (силикагель, СН2С12/МеОН/ ΝΙΙ3 в соотношении 9:1:0,1).
Пример 2.89. {2-[4-(3-Диметиламинопирролидин-1-илметил)фенил]этил}амид 4'-хлорбифенил-4карбоновой кислоты.
К раствору 60 мг (0,14 ммоля) {2-[4-(3-аминопирролидин-1-илметил)фенил]этил}амида 4'-хлорбифенил-4-карбоновой кислоты в 5 мл ацетонитрила добавляют 0,12 мл 37%-ного водного раствора формальдегида, 28 мг (0,45 ммоля) КаВН3СК и одну каплю ледяной уксусной кислоты. После этого реакционную смесь оставляют на ночь перемешиваться при КТ, а затем смешивают с разбавленным раствором №О11 и ЕЮАс. Далее фазы разделяют, органическую фазу сушат над Мд8О4 и после этого удаляют осушитель и растворитель. Остаток очищают колоночной хроматографией.
Выход: 10 мг (15,7% от теории). С28Н32СШ3О (М = 462,04). Рассч.: молекулярный пик (М+Н)+: 462/464; обнаруж.: молекулярный пик (М+Н)+: 462/464. Время удерживания при ЖХВД: 5,16 мин (метод А).
Пример 2.90. трет-Бутиловый эфир [1-(4-{2-[(4'-хлорбифенил-4-карбонил)амино]этил}бензил)пирролидин-2-илметил]карбаминовой кислоты.
Указанное соединение получают аналогично примеру 2.76 из 230 мг (0,54 ммоля) [2-(4-бромметилфенил)этил]амида 4'-хлорбифенил-4-карбоновой кислоты и 116 мг (1,10 ммоля) трет-бутилового эфира пирролидин-2-илметилкарбаминовой кислоты.
Выход: 230 мг (78,3% от теории). С32Н38С1К3О3 (М = 548,13). Рассч.: молекулярный пик (М+Н)+: 548/550; обнаруж.: молекулярный пик (М+Н)+: 548/550. Значение К£: 0,35 (силикагель,
СН2С12/МеОН/КН3 в соотношении 95:5:0,5).
Пример 2.91. {(2-[4-(2-Аминометилпирролидин-1-илметил)фенил]этил}амид 4'-хлорбифенил-4карбоновой кислоты.
Указанное соединение получают аналогично примеру 2.88 из 230 мг (0,42 ммоля) трет-бутилового эфира [1-(4-{2-[(4'-хлорбифенил-4-карбонил)амино]этил}бензил)пирролидин-2-илметил]карбаминовой кислоты.
Выход: 188 мг (100% от теории). С27Н30СШ3О (М = 448,01). Рассч.: молекулярный пик (М+Н)+:
- 87 012834
448/450; обнаруж.: молекулярный пик (М+Н)+: 448/450. Значение КГ: 0,35 (силикагель, СН2С12/МеОН/ ΝΙ13 в соотношении 9:1:0,1).
Пример 2.92. {(2-[4-(2-Диметиламинометилпирролидин-1-илметил)фенил]этил}амид 4'-хлорбифенил-4-карбоновой кислоты.
Указанное соединение получают аналогично примеру 2.89 из 40 мг (0,09 ммоля) {2-[4-(2аминометилпирролидин-1-илметил)фенил]этил}амида 4'-хлорбифенил-4-карбоновой кислоты, 0,08 мл 37%-ного водного раствора формальдегида и 19 мг (0,30 ммоля) №ВН3СК
Выход: 10 мг (23,6% от теории). С29Н34СШ3О (М = 476,07). Рассч.: молекулярный пик (М+Н)+: 476/478; обнаруж.: молекулярный пик (М+Н)+: 476/478. Значение КГ: 0,12 (силикагель,
СН2С12/МеОНМН3 в соотношении 9:1:0,1).
Пример 2.93. {(2-[4-(2-Метил-2,6-диазаспиро[3.4]окт-6-илметил)фенил]этил}амид 4'-хлорбифенил4-карбоновой кислоты.
Указанное соединение получают аналогично примеру 2.76 из 250 мг (0,58 ммоля) [2-(4бромметилфенил)этил] амида 4'-хлорбифенил-4-карбоновой кислоты, 97 мг К2СО3 и 81 мг (0,64 ммоля) 2метил-2,6-диазаспиро[3.4]октана, при этом продукт очищают с помощью ЖХВД.
Выход: 20 мг (7,2% от теории). С29Н32С1^О (М - 474,05). Рассч.: молекулярный пик (М+Н)+: 474/476; обнаруж.: молекулярный пик (М+Н)+: 474/476. Значение КГ: 0,20 (силикагель,
СН2С12/МеОНМН3 в соотношении 9:1:0,1).
Пример 2.94. 3-[(4-{2-[(4'-хлорбифенил-4-карбонил)амино]этил}бензил)этиламино]пропионовая кислота.
Суспензию 257 мг (0,6 ммоля) [2-(4-бромметилфенил)этил] амида 4'-хлорбифенил-4-карбоновой кислоты, 166 мг (1,2 ммоля) К2СО3 и 138 мг 3-этиламинопропионовой кислоты (0,9 ммоля, используемой в виде гидрохлорида) в 20 мл ацетонитрила перемешивают в течение 3 дней при КТ. Далее добавляют 5 мл ДМФ, нагревают до 50°С и выдерживают при этой температуре в течение 3 ч. После этого реакционную смесь фильтруют, фильтрат концентрируют и остаток очищают с помощью ЖХВД.
Выход: 50 мг (17,9% от теории). С27Н29СШ2О3 (М = 465,0). Рассч.: молекулярный пик (М+Н)+: 465/467; обнаруж.: молекулярный пик (М+Н)+: 465/467. Время удерживания при ЖХВД: 5,85 мин (метод А).
Пример 2.95. Метиловый эфир (8)-1-(4-{2-[(4'-хлорбифенил-4-карбонил)амино]этил}бензил)пирро-
2.95.а. Этиловый эфир 4-{2-[(4'-хлорбифенил-4-карбонил)амино]этил}бензойной кислоты.
Указанное соединение получают в соответствии с общей методикой Ι из 10,0 г (42,98 ммоля) 4'хлорбифенил-4-карбоновой кислоты и 9,87 г (42,98 ммоля) этилового эфира 4-(2-аминоэтил)бензойной кислоты.
Выход: 10,64 г (60,7% от теории). С24Н22СШО3 (М = 407,90). Рассч.: молекулярный пик (М+Н)+: 408/410; обнаруж.: молекулярный пик (М+Н)+: 408/410.
- 88 012834
Значение К® 0,87 (силикагель, СН2С12/МеОН 95:5).
2.95. б. 4-{2-[(4'-Хлорбифенил-4-карбонил)амино]этил } бензойная кислота.
К раствору 10,64 г (26,08 ммоля) этилового эфира 4-{2-[(4'-хлорбифенил-4-карбонил)амино]этил} бензойной кислоты в 100 мл Е1ОН добавляют 14 мл 2-молярного раствора ХаОН, после чего реакционную смесь нагревают до 60°С и оставляют на ночь при этой температуре. Затем вновь добавляют 30 мл раствора ХаОН и выдерживают при указанной температуре еще в течение последующих 3 ч. Далее значение рН реакционной смеси устанавливают на 6-7 с помощью 1-молярного раствора НС1, выпавший в осадок продукт отфильтровывают и сушат в вакууме.
Выход: 7,65 г (77,2% от теории). С22Н18СШО3 (М = 379,85). Рассч.: молекулярный пик (М+Н)+: 380/382; обнаруж.: молекулярный пик (М+Н)+: 380/382. Время удерживания при ЖХВД: 8,1 мин (метод А).
2.95. в. [2-(4-Гидроксиметилфенил)этил]амид 4'-хлорбифенил-4-карбоновой кислоты.
К раствору 7,2 г (18,97 ммоля) 4-{2-[(4'-хлорбифенил-4-карбонил)амино]этил}бензойной кислоты в 150 мл сухого ТГФ добавляют 3,24 г (20 ммолей) КДИ, после чего реакционную смесь нагревают до 50°С и выдерживают при этой температуре в течение 2 ч. Этот раствор затем добавляют к суспензии 1,44 г (38 ммолей) ХаВН3 в 5 мл воды и перемешивают в течение последующего часа. Затем значение рН реакционной смеси устанавливают на 6-7 с помощью 1-молярного раствора НС1 и тщательно экстрагируют Е1ОАс. Органическую фазу промывают раствором Ха11СО3 и водой и сушат над Мд8О4. После удаления осушителя и растворителя остаток очищают хроматографией (силикагель, СН2С12/МеОН в соотношении 9:1). Поскольку в продукте все еще присутствует эдукт, описанную выше процедуру повторяют, используя реагенты в количествах, уменьшенных на 50% от указанных.
Выход: 2,85 г (41,0% от теории). С22Н20САО2 (М = 365,86). Рассч.: молекулярный пик (М+Н)+ : 366/368; обнаруж.: молекулярный пик (М+Н)+: 366/368. Время удерживания при ЖХВД: 8,0 мин (метод А).
2.95. г. 4-{2-[(4'-Хлорбифенил-4-карбонил)амино]этил}бензиловый эфир метансульфоновой кислоты
К раствору 1,0 г (2,73 ммоля) [2-(4-гидроксиметилфенил)этил]амида 4'-хлорбифенил-4-карбоновой кислоты в 100 мл сухого ТГФ добавляют 1,25 мл (9 ммолей) триэтиламина и охлаждают до -20°С. Затем по каплям добавляют 0,64 мл (8,2 ммоля) хлорангидрида метансульфоновой кислоты и перемешивают в течение последующих 2 ч при этой температуре. Далее добавляют 5%-ный раствор ХаНСО3 и тщательно экстрагируют ЕЮАс. Органическую фазу сушат над Ха28О3, удаляют осушитель и растворитель и остаток сушат в вакууме при 30°С.
Выход: 1,21 г (99,7% от теории). С231 122САО38 (М = 443,95). Рассч.: молекулярный пик (М+Н)+: 444/446; обнаруж.: молекулярный пик (М+Н)+: 444/446. Время удерживания при ЖХВД: 8,8 мин (метод А).
2.95. д. Метиловый эфир (8)-1-(4-{2-[(4'-хлорбифенил-4-карбонил)амино]этил}бензил)пирролидин2-карбоновой кислоты.
Раствор 50 мг (0,3 ммоля) метилового эфира (28)-пирролидин-2-карбоновой кислоты (используемого в виде гидрохлорида) и 0,7 мл (0,5 ммоля) триэтиламина в 4 мл ДМФ в течение 20 мин перемешивают в атмосфере Ν2 при КТ. Далее добавляют 111 мг (0,25 ммоля) 4-{2-[(4'-хлорбифенил-4-карбонил)амино] этил}бензилового эфира метансульфоновой кислоты, после чего нагревают до 60°С и выдерживают при этой температуре в течение 2 ч. Затем реакционную смесь концентрируют в вакууме и остаток очищают с помощью ЖХВД.
Выход: 4 мг (3,4% от теории). С28Н29С1Х2О3 (М = 477,01). Рассч.: молекулярный пик (М+Н)+ : 477/479; обнаруж.: молекулярный пик (М+Н)+: 477/479. Время удерживания при ЖХВД: 6,51 мин (метод А).
Пример 2.96. {2-[4-(2-Метилпиперидин-1-илметил)фенил]этил}амид 4'-хлорбифенил-4-карбоновой кислоты.
Указанное соединение получают аналогично примеру 2.95.д из 111 мг (0,42 ммоля) 4-{2-[(4'хлорбифенил-4-карбонил)амино]этил}бензилового эфира метансульфоновой кислоты и 35 мкл (0,3 ммоля) 2-метилпиперидина без использования триэтиламина.
Выход: 7 мг (6,3% от теории). С28Н31СШ2О (М = 447,03). Рассч.: молекулярный пик (М+Н)+: 447/449; обнаруж.: молекулярный пик (М+Н)+: 447/449. Время удерживания при ЖХВД: 6,4 мин (метод А).
Пример 2.97. {2-[4-(2-Метилпирролидин-1-илметил)фенил]этил}амид 4'-хлорбифенил-4карбоновой кислоты.
- 89 012834
Указанное соединение получают аналогично примеру 2.95.д из 111 мг (0,42 ммоля) 4-{2-[(4'хлорбифенил-4-карбонил)амино]этил} бензилового эфира метансульфоновой кислоты и 32 мкл (0,3 ммоля) 2-метилпирролидина без использования триэтиламина.
Выход: 2 мг (1,8% от теории). С27Н29СШ2О (М = 433,0). Рассч.: молекулярный пик (М+Н)+: 433/435; обнаруж.: молекулярный пик (М+Н)+: 433/435. Время удерживания при ЖХВД: 6,3 мин (метод А).
Пример 2.98. (2-{4-[(Циклопропилметиламино)метил] фенил} этил) амид 4'-хлорбифенил-4-карбоновой кислоты.
Указанное соединение получают аналогично примеру 2.95.д из 111 мг (0,42 ммоля) 4-{2-[(4'хлорбифенил-4-карбонил)амино]этил} бензилового эфира метансульфоновой кислоты и 26 мкл (0,3 ммоля) циклопропилметиламина без использования триэтиламина.
Выход: 4 мг (3,8% от теории). С26Н27СШ2О (М = 418,97). Рассч.: молекулярный пик (М+Н)+: 418/420; обнаруж.: молекулярный пик (М+Н)+: 418/420. Время удерживания при ЖХВД: 6,4 мин (метод А).
Пример 2.99. {2-[4-(3,4-Дигидро-1Н-изохинолин-2-илметил)фенил]этил}амид 4'-хлорбифенил-4карбоновой кислоты.
Указанное соединение получают аналогично примеру 2.95.д из 111 мг (0,42 ммоля) 4-{2-[(4'хлорбифенил-4-карбонил)амино]этил} бензилового эфира метансульфоновой кислоты и 40 мг (0,3 ммоля) 1,2,3,4-тетрагидроизохинолина без использования триэтиламина.
Выход: 21 мг (17,5% от теории). С26Н27СШ2О (М = 481,04). Рассч.: молекулярный пик (М+Н)+: 481/483; обнаруж.: молекулярный пик (М+Н)+: 481/483. Время удерживания при ЖХВД: 6,8 мин (метод А).
Пример 2.100. [2-(4-{[(2-Гидроксиэтил)метиламино]метил}фенил)этил]амид 4'-хлорбифенил-4карбоновой кислоты.
Указанное соединение получают аналогично примеру 2.95.д из 111 мг (0,42 ммоля) 4-{2-[(4'хлорбифенил-4-карбонил)амино]этил}бензилового эфира метансульфоновой кислоты и 24 мкл (0,3 ммоля) 2-метиламиноэтанола без использования триэтиламина.
Выход: 13 мг (12,3% от теории). С25Н27СШ2О2 (М = 422,96). Рассч.: молекулярный пик (М+Н)+: 423/425; обнаруж.: молекулярный пик (М+Н)+: 423/425. Время удерживания при ЖХВД: 5,8 мин (метод А).
Пример 2.101. {2-[4-(2,6-Диметилпиперидин-1-илметил)фенил]этил}амид 4'-хлорбифенил-4-карбоновой кислоты.
Указанное соединение получают аналогично примеру 2.95.Д из 111 мг (0,42 ммоля) 4-{2-[(4'хлорбифенил-4-карбонил)амино]этил}бензилового эфира метансульфоновой кислоты и 41 мкл (0,3 ммоля) 2,6-диметилпиперидина без использования триэтиламина.
Выход: 8 мг (6,9% от теории). С29Н33СШ2О (М = 461,05). Рассч.: молекулярный пик (М+Н)+: 461/463; обнаруж.: молекулярный пик (М+Н)+: 461/463. Время удерживания при ЖХВД: 6,6 мин (метод
- 90 012834
А).
Пример 2.102. [2-(4-Азетидин-1-илметилфенил)этил]амид 4'-хлорбифенил-4-карбоновой кислоты.
Указанное соединение получают аналогично примеру 2.95.д из 111 мг (0,42 ммоля) 4-{2-[(4'хлорбифенил-4-карбонил)амино]этил} бензилового эфира метансульфоновой кислоты и 20 мкл (0,3 ммоля) азетидина без использования триэтиламина.
Выход: 3 мг (3,0% от теории). С25Н25С1Ы2О (М = 404,94). Рассч.: молекулярный пик (М+Н)+: 405/407; обнаруж.: молекулярный пик (М+Н)+: 405/407. Время удерживания при ЖХВД: 5,9 мин (метод А).
Пример 2.103. {2-[4-(2,5-Дигидропиррол-1-илметил)фенил]этил}амид 4'-хлорбифенил-4-карбоновой кислоты.
Указанное соединение получают аналогично примеру 2.95.д из 50 мг (0,11 ммоля) 4-{2-[(4'хлорбифенил-4-карбонил)амино]этил}бензилового эфира метансульфоновой кислоты и 11 мкл (0,14 ммоля) 2,5-дигидро-1Н-пиррола без использования триэтиламина.
Выход: 18 мг (38,2% от теории). С26Н25С1Ы2О (М = 416,95). Рассч.: молекулярный пик (М+Н)+: 417/419; обнаруж.: молекулярный пик (М+Н)+: 417/419. Время удерживания при ЖХВД: 6,2 мин (метод А).
Пример 2.104. {2-[4-(2,5-Дигидропиррол-1-илметил)фенил]этил}амид 4'-бромбифенил-4-карбоновой кислоты
2.104. а. Этиловый эфир 4'-бромбифенил-4-карбоновой кислоты.
Указанное соединение получают аналогично примеру 2.46.б из 1,22 мл (7,47 ммоля) этилового эфира 4-бромбензойной кислоты и 1,8 г (8,96 ммоля) 4-бромфенилбороновой кислоты при нагревании с обратным холодильником в течение 72 ч. Продукт кристаллизуют из ацетонитрила.
Выход: 293 мг (12,8% от теории). С15Н13ВгО2 (М = 305,17). Рассч.: молекулярный пик (М+Н)+: 304/306; обнаруж.: молекулярный пик (М+Н)+: 304/306. Значение К£: 0,9 (силикагель, петролейный эфир/ЕЮАс в соотношении 6:4).
2.104.б. 4'-Бромбифенил-4-карбоновая кислота.
К раствору 270 мг (0,89 ммоля) этилового эфира 4'-бромбифенил-4-карбоновой кислоты в 10 мл ЕЮН добавляют 1,24 мл 2-молярного раствора ЫаОН и реакционную смесь перемешивают в течение 2 ч при КТ. Далее значение рН устанавливают на 6-7 с помощью 1-молярной НС1 и выпавший в осадок продукт отфильтровывают и сушат.
Выход: 205 мг (83,6% от теории). С11Н9ВгО2 (М = 277,12). Рассч.: молекулярный пик (М-Н)-: 275/277; обнаруж.: молекулярный пик (М-Н)-: 275/277. Время удерживания при ЖХВД: 8,5 мин (метод А).
2.104. в. [4-(2-Аминоэтил)фенил]метанол.
К 5,8 г (39,41 ммоля) (4-гидроксиметилфенил)ацетонитрила (см. пример 1.1. д) в 116 мл метанольного раствора ЫН3 добавляют 580 мг никеля Ренея и реакционную смесь гидрируют при давлении Н2 50 фунтов/кв.дюйм. По завершении реакции катализатор отфильтровывают, удаляют растворитель и остаток очищают хроматографией (силикагель, ЕЮАс/МеОН/ЫН3 в соотношении 7:3:0,3).
Выход: 3,9 г (65,4% от теории). С9Н13ЫО(М= 151,21). Рассч.: молекулярный пик (М+Н)+: 152; обнаруж.: молекулярный пик (М+Н)+: 152. Значение К£: 0,18 (силикагель, ЕЮАс/МеОН/ЫН3 в соотношении 8:2:0,2).
2.104. г. трет-Бутиловый эфир [2-(4-гидроксиметилфенил)этил]карбаминовой кислоты.
К раствору 2,5 г (16,53 ммоля) [4-(2-аминоэтил)фенил]метанола в 50 мл СН2С12 при КТ добавляют 17,36 мл 1-молярного раствора ВОС-ангидрида в СН2С12 и реакционную смесь оставляют на ночь перемешиваться при КТ. Далее добавляют 100 мл раствора КН8О4, органическую фазу отделяют, промывают
- 91 012834 ее разбавленным раствором КаНСО3 и водой и сушат над Мд8О4. После удаления осушителя и растворителя получают целевой продукт.
Выход: 4,06 г (97,7% от теории). С14Π21NО3 (М = 251,33). Рассч.: молекулярный пик (М+Н)+: 252; обнаруж.: молекулярный пик (М+Н)+: 252. Время удерживания при ЖХВД: 6,4 мин (метод А).
2.104. д. трет-Бутиловый эфир [2-(4-хлорметилфенил)этил]карбаминовой кислоты.
К раствору 2,6 г (10,35 ммоля) трет-бутилового эфира [2-(4-гидроксиметилфенил)этил]карбаминовой кислоты в 50 мл СН2С12 добавляют 1 мл пиридина, охлаждают до 0°С и добавляют 1,03 мл (12,41 ммоля) тионилхлорида. Затем смесь выдерживают в течение 1 ч при 0°С, после чего дают нагреться до КТ. Далее реакционную смесь промывают водой, разбавленным раствором КН8О4 и вновь водой, сушат над Мд8О4 и фильтруют через активированный уголь. После удаления растворителя получают продукт в виде масла, которое без дополнительной используют в следующей реакции.
Выход: 1,8 г (64,5% от теории). С14Н20С1КО2 (М = 269,77). Рассч.: молекулярный пик (М-Н)-: 268/270; обнаруж.: молекулярный пик (М-Н)-: 268/270. Значение К£: 0,62 (силикагель, петролейный эфир/ЕЮАс в соотношении 7:3).
2.104. е. трет-Бутиловый эфир {2-[4-(2,5-дигидропиррол-1-илметил)фенил]этил} карбаминовой кислоты.
К раствору 1,4 г (5,19 ммоля) трет-бутилового эфира [2-(4-хлорметилфенил)этил]карбаминовой кислоты в 50 мл ацетонитрила добавляют 2,37 г (17,13 ммоля) К2СО3 и 0,8 мл (10,38 ммоля) 2,5-дигидро1Н-пиррола и оставляют на ночь перемешиваться при КТ. Затем реакционную смесь разбавляют СН2С12, промывают водой и сушат над Мд8О4. После удаления осушителя и растворителя получают целевой продукт.
Выход: 1,46 г (93,0% от теории). С18Н26К2О2 (М = 302,42). Рассч.: молекулярный пик (М+Н)+ : 303; обнаруж.: молекулярный пик (М+Н)+: 303. Значение К£: 0,15 (силикагель, петролейный эфир/ЕЮАс в соотношении 7:3).
2.104. ж. 2-[4-(2,5-Дигидропиррол-1-илметил)фенил]этиламин.
К раствору 1,21 г (4 ммоля) трет-бутилового эфира {2-[4-(2,5-дигидропиррол-1-илметил)фенил] этил}карбаминовой кислоты в 50 мл СН2С12 добавляют 5 мл трифторуксусной кислоты и перемешивают в течение 2 ч при КТ. Затем реакционную смесь концентрируют в вакууме, остаток смешивают с водой и СН2С12 и подщелачивают раствором К2СО3. Органическую фазу отделяют, промывают водой и сушат над Мд8О4. После удаления осушителя и растворителя получают целевой продукт.
Выход: 0,35 г (43,3% от теории). С13Н18К2 (М = 202,30). Рассч.: молекулярный пик (М+Н)+: 203; обнаруж.: молекулярный пик (М+Н)+: 203. Значение К£: 0,05 (силикагель, ЕЮАс/МеОН/НН3 в соотношении 9:1:0,1).
2.104.з. {2-[4-(2,5-Дигидропиррол-1-илметил)фенил]этил}амид 4'-бромбифенил-4-карбоновой кислоты.
Указанное соединение получают в соответствии с общей методикой I из 139 мг (0,50 ммоля) 4'бромбифенил-4-карбоновой кислоты и 101 мг (0,50 ммоля) 2-[4-(2,5-дигидропиррол-1-илметил)фенил] этиламина.
Выход: 21 мг (9,1% от теории). С26Н25ВгК2О (М = 461,41). Рассч.: молекулярный пик (М+Н)+: 461/463; обнаруж.: молекулярный пик (М+Н)+: 461/463. Время удерживания при ЖХВД: 6,46 мин (метод А).
Пример 2.105. {2-[4-(1-Этилпиперидин-2-ил)фенил]этил}амид 4'-хлорбифенил-4-карбоновой кислоты.
•С1
2.105.а. (4-Пиридин-2-илфенил)ацетонитрил.
Указанное соединение получают аналогично примеру 2.46.б из 0,52 мл (5,40 ммоля) 2-бромпиридина и 1,0 г (5,96 ммоля) 4-цианометилфенилбороновой кислоты. После удаления осушителя и растворителя остаток растирают с диизопропиловым эфиром и сушат на воздухе.
Выход: 0,76 г (72,5% от теории). С13Н10К2 (М =194,24). Рассч.: молекулярный пик (М+Н)+: 195; обнаруж.: молекулярный пик (М+Н)+: 195. Время удерживания при ЖХВД: 3,56 мин (метод Б).
2.105.б. 2-(4-Цианометилфенил)-1-этилпиридинийиодид.
К раствору 760 мг (3,91 ммоля) (4-пиридин-2-илфенил)ацетонитрила в 5 мл ДМФ добавляют 0,38 мл (4,7 ммоля) этилиодида и оставляют на ночь перемешиваться при КТ. Для полного завершения реакции раствор в течение 20 мин выдерживают в микроволновой печи при 120°С. После этого растворитель выпаривают в вакууме, остаток смешивают с водой и экстрагируют ЕЮАс. Водную фазу концентрируют, остаток растирают с ТГФ и суспензию охлаждают до 0°С. Продукт отделяют вакуум-фильтрацией и
- 92 012834 сушат при 50°С.
Выход: 800 мг (58,4% от теории). С15Н15Ш2 (М = 350,21). Рассч.: молекулярный пик (М)+ : 223; обнаруж.: молекулярный пик (М)+: 223. Время удерживания при ЖХВД: 1,76 мин (метод А).
2.105. в. 2-[4-(1-Этилпиперидин-2-ил)фенил]этиламин.
К раствору 800 мг (2,28 ммоля) 2-(4-цианометилфенил)-1-этилпиридинийиодида в 10 мл метанольного раствора МН3 добавляют 100 мг никеля Ренея и реакционную смесь в течение 24 ч гидрируют в автоклаве при давлении 20 фунтов/кв.дюйм и КТ. После этого катализатор отделяют вакуум-фильтрацией, реакционный раствор смешивают с 100 мг Р1О2 и вновь гидрируют в течение 30 ч при КТ и давлении 20 фунтов/кв.дюйм. После удаления катализатора получают продукт (в виде гидроиодида), который без очистки используют в последующей реакции.
Выход: 700 мг (85,1% от теории). С15Н24Ш2 (М = 360,28). Рассч.: молекулярный пик (М)+: 233; обнаруж.: молекулярный пик (М)+: 233.
Время удерживания при ЖХВД: 0,93 мин (элюирование смесью вода/ацетонитрил/муравьиная кислота в соотношении 95:5:0,01 в изократическом режиме в течение 8 мин).
2.105. г. {2-[4-(1-Этилпиперидин-2-ил)фенил]этил}амид 4'-хлорбифенил-4-карбоновой кислоты.
Указанное соединение получают в соответствии с общей методикой I из 480 мг (1,33 ммоля) 2-[4(1-этилпиперидин-2-ил)фенил]этиламина (используемого в виде гидроиодида) и 310 мг (1,33 ммоля) 4'хлорбифенил-4-карбоновой кислоты.
Выход: 20 мг (3,4% от теории). С28Н31СШ2О (М = 447,03). Рассч.: молекулярный пик (М+Н)+: 447/449; обнаруж.: молекулярный пик (М+Н)+: 447/449. Время удерживания при ЖХВД: 6,68 мин (метод
А).
Пример 2.106. [2-(1-Пирролидин-1-илиндан-5-ил)этил]амид 4'-хлорбифенил-4-карбоновой кислоты.
2.106. а. Этиловый эфир (Е)-3-(1-оксоиндан-5-ил)акриловой кислоты.
К раствору 4,64 г (21,99 ммоля) 5-броминдан-1-она в 110 мл триэтиламина в атмосфере Ν2 добавляют 5,96 мл (55 ммолей) этилового эфира акриловой кислоты, 275 мг (1,21 ммоля) Р0(ОЛс)2 и 704 мг (2,31 ммоля) три-о-толилфосфина, после чего реакционную смесь нагревают до 100°С и выдерживают при этой температуре в течение 4 ч. Затем растворитель отгоняют, остаток смешивают с 150 мл Е1ОЛс и 100 мл смеси воды со льдом, подкисляют конц. НС1, органическую фазу промывают 100 мл воды и сушат над М§8О4. После удаления осушителя и растворителя остаток очищают хроматографией (силикагель, гексан/ЕЮАс в соотношении, изменяющемся от 9:1 до 8:2).
Выход: 4,0 г (79,0% от теории). Температура плавления: 100-102°С.
2.106.б. (Е)-3-(1-оксоиндан-5-ил)акриловая кислота.
К раствору 4,0 г (17,0 ммолей) этилового эфира (Е)-3-(1-оксоиндан-5-ил)акриловой кислоты в 50 мл МеОН добавляют 10 мл 2н. NаОΉ и реакционную смесь в течение 30 мин нагревают с обратным холодильником. Затем смешивают с 11 мл 2н. раствора НС1, отгоняют МеОН, кристаллы отделяют вакуумфильтрацией и сушат.
Выход: 3,0 г (87,3% от теории). Температура плавления: 240-244°С.
2.106. в. 3-(1-Оксоиндан-5-ил)пропионовая кислота.
К раствору 1,6 г (7,91 ммоля) (Е)-3-(1-оксоиндан-5-ил)акриловой кислоты в 50 мл МеОН добавляют 150 мг 10%-ного Рй/С и реакционную смесь встряхивают в автоклаве Парра при КТ и давлении Н2 3 бара до теоретического поглощения Н2. Далее смешивают с 10 мл 1н. NаОΉ и удаляют растворитель. Остаток подкисляют разбавленной НС1, тщательно экстрагируют ЕЮАс и органическую фазу сушат над М§8О4. После удаления осушителя и растворителя остаток растирают с трет-бутилметиловым эфиром, осадок отделяют вакуум-фильтрацией и сушат.
Выход: 500 мг (31,0% от теории). С12Н12О3 (М = 204,23). Рассч.: молекулярный пик (М-Н)': 203; обнаруж.: молекулярный пик (М-Н)-: 203. Значение Кг: 0,45 (силикагель, СН2С12/МеОН в соотношении 9:1).
2.106. г. трет-Бутиловый эфир [2-(1-оксоиндан-5-ил)этил]карбаминовой кислоты.
1,6 г (7,83 ммоля) 3-(1-оксоиндан-5-ил)пропионовой кислоты добавляют в атмосфере аргона к 25 мл трет-бутанола и 2,5 мл триэтиламина. К этому раствору добавляют 2,22 мл (10,0 ммолей) дифенилового эфира азидофосфорной кислоты, после чего нагревают до 80°С и выдерживают при этой температуре в течение 3 ч. Затем реакционную смесь концентрируют в вакууме и остаток очищают хроматографией на силикагеле.
Выход: 750 мг (34,8% от теории). С16Н2^О3 (М = 275,35). Рассч.: молекулярный пик (М)+: 275; об
- 93 012834 наруж.: молекулярный пик (М)+ : 275. Значение КИ: 0,65 (силикагель, СН2С12/МеОН в соотношении 95:5).
2.106. д. трет-Бутиловый эфир [2-(1-гидроксииндан-5-ил)этил]карбаминовой кислоты.
К раствору 700 мг (2,54 ммоля) трет-бутилового эфира [2-(1-оксоиндан-5-ил)этил]карбаминовой кислоты в 70 мл МеОН порциями добавляют 700 мг (18,5 ммоля) \аВ114 и оставляют на ночь перемешиваться при КТ. Затем реакционный раствор осторожно смешивают с 10%-ным раствором КН8О4, разбавляют водой и тщательно экстрагируют трет-бутилметиловым эфиром. Органическую фазу промывают водой и сушат над Мд8О4. После удаления осушителя и растворителя остаток очищают хроматографией на силикагеле.
Выход: 350 мг (49,7% от теории). С|6Н23\О3 (М = 277,37). Рассч.: молекулярный пик (М)+: 277; обнаруж.: молекулярный пик (М)+: 277. Значение КИ: 0,30 (силикагель, петролейный эфир/ЕЮАс в соотношении 6:4).
2.106. е. трет-Бутиловый эфир [2-(1-пирролидин-1-илиндан-5-ил)этил]карбаминовой кислоты.
К охлажденному до 0°С раствору 350 мг (1,26 ммоля) трет-бутилового эфира [2-(1-гидроксииндан5-ил)этил]карбаминовой кислоты в 7,5 мл СН2С12 медленно по каплям добавляют 109 мкл (1,5 ммоля) тионилхлорида (растворенного в небольшом количестве СН2С12). Затем перемешивают в течение последующих 30 мин при 10°С, после чего реакционный раствор смешивают с ледяным раствором ХаНСО3, органическую фазу отделяют, промывают ее холодной водой и сушат над Мд8О4. После удаления осушителя фильтрат охлаждают до 0°С, по каплям добавляют 417 мкл (5,0 ммолей) пирролидина и реакционную смесь оставляют на ночь перемешиваться при КТ. Затем реакционную смесь концентрируют и остаток очищают хроматографией на силикагеле.
Выход: 120 мг (28,8% от теории). С20Н30Х2О2 (М = 330,47). Рассч.: молекулярный пик (М+Н)+: 331; обнаруж.: молекулярный пик (М+Н)+: 331. Время удерживания при ЖХВД: 5,6 мин (метод А).
2.106. ж. 2-(1-Пирролидин-1 -илиндан-5 -ил)этиламин.
К раствору 100 мг (0,3 ммоля) трет-бутилового эфира [2-(1-пирролидин-1-илиндан-5-ил)этил]карбаминовой кислоты в 10 мл СН2С12 при слабом охлаждении добавляют 100 мкл трифторуксусной кислоты и перемешивают в течение 1 ч при КТ. Для полного завершения реакции при охлаждении дополнительно смешивают с 500 мкл трифторуксусной кислоты и перемешивают в течение 2 ч при КТ. После этого реакционную смесь концентрируют в вакууме и продукт (в виде бистрифторацетата) без очистки используют в последующей реакции.
Выход: 100 мг (72,7% от теории). С|9Н22Е6\2О.| (М = 458,51). Рассч.: молекулярный пик (М+Н)+ : 231; обнаруж.: молекулярный пик (М+Н)+: 231. Значение КИ: 0,3 (силикагель, СН2С12/МеОНМН3 в соотношении 9:1:0,1).
2.106.з. [2-(1-Пирролидин-1-илиндан-5-ил)этил]амид 4'-хлорбифенил-4-карбоновой кислоты.
Указанное соединение получают в соответствии с общей методикой I из 100 мг (0,29 ммоля) 2-(1пирролидин-1-илиндан-5-ил)этиламина (используемого в виде бистрифторацетата) и 70 мг (0,3 ммоля) 4'-хлорбифенил-4-карбоновой кислоты.
Выход: 40 мг (30,0% от теории). С28Н29СШ2О (М = 445,01). Рассч.: молекулярный пик (М+Н)+: 445/447; обнаруж.: молекулярный пик (М+Н)+: 445/447. Время удерживания при ЖХВД: 6,65 мин (метод
А).
Пример 2.107. [2-(3-Бром-4-пирролидин-1-илметилфенил)этил]амид 4'-хлорбифенил-4-карбоновой кислоты.
С1
2.107.а. Метиловый эфир 2-бром-4-цианометилбензойной кислоты.
К раствору 24,51 г (0,5 моля) \аС\ в 40 мл воды добавляют раствор 98,55 г (0,32 моля) метилового эфира 2-бром-4-бромметилбензойной кислоты в 60 мл ЕЮН и реакционную смесь в течение 5 ч нагревают с обратным холодильником.
Далее смешивают с 1 л трет-бутилметилового эфира и 500 мл воды, органическую фазу отделяют, промывают ее несколько раз водой и сушат над Мд8О4. После удаления осушителя и растворителя остаток очищают хроматографией на силикагеле (петролейный эфир /ЕЮАс в соотношении 8:2).
Выход: 15,0 г (16,6% от теории). С10Н8В1ХО2 (М = 254,09). Рассч.: молекулярный пик (М-Н)-: 252/254; обнаруж.: молекулярный пик (М-Н)-: 252/254.
2.107.б. 2-Бром-4-цианометилбензойная кислота.
К раствору 7,9 г (31,0 ммоля) метилового эфира 2-бром-4-цианометилбензойной кислоты в 100 мл ЕЮН добавляют 35 мл 1-молярного раствора \аО11, после чего реакционную смесь в течение 1 ч нагревают с обратным холодильником и затем оставляют на ночь перемешиваться при КТ. Далее смешивают со смесью воды со льдом и подкисляют разбавленным раствором КН8О4. Осадок отделяют вакуумфильтрацией, промывают его водой и сушат при 50° С.
- 94 012834
Выход: 6,2 г (83,3% от теории). С9Н6ВгКО2 (М = 240,06). Рассч.: молекулярный пик (М-Н)-: 238/240; обнаруж.: молекулярный пик (М-Н)-: 238/240. Время удерживания при ЖХВД: 3,99 мин (метод Б).
2.107. в. (3-Бром-4-гидроксиметилфенил)ацетонитрил.
К раствору 2,4 г (10 ммолей) 2-бром-4-цианометилбензойной кислоты в 50 мл ТГФ добавляют 1,78 г (11 ммолей) КДИ и нагревают в водяной бане до прекращения газовыделения. Затем этот раствор добавляют к раствору 0,76 г (20 ммолей) КаВН4 в 50 мл воды, при этом температура не должна превышать 30°С. Далее перемешивают в течение последующих 2 ч при КТ, после чего реакционную смесь осторожно подкисляют разбавленным раствором КН8О4, тщательно экстрагируют трет-бутилметиловым эфиром, органическую фазу промывают водой и сушат над Мд8О4. В завершение фильтруют через активированный уголь и растворитель удаляют в вакууме.
Выход: 2,2 г (97,3% от теории). С9Н8ВгКО (М = 226,07). Рассч.: молекулярный пик (М-Н)-: 224/226; обнаруж.: молекулярный пик (М-Н)-: 224/226. Значение К£: 0,6 (силикагель, СН2С12/МеОН в соотношении 9:1).
2.107. г. (3 -Бром-4-пирролидин-1-илметилфенил)ацетонитрил.
К раствору 1,9 г (8,4 ммоля) (3-бром-4-гидроксиметилфенил)ацетонитрила в 50 мл СН2С12 добавляют 1,25 мл (9 ммолей) триэтиламина, охлаждают до 0°С и по каплям добавляют раствор 0,66 мл (8,5 ммоля) хлорангидрида метансульфоновой кислоты в 10 мл СН2С12. Далее перемешивают в течение 1 ч при 0°С, после чего при охлаждении льдом по каплям добавляют раствор 1,4 мл (17 ммолей) пирролидина в 10 мл СН2С12. Реакционную смесь оставляют на ночь нагреваться до КТ, после чего смешивают с водой, органическую фазу отделяют, дважды промывают ее водой, фильтруют через активированный уголь и концентрируют в вакууме. Остаток дважды упаривают совместно с толуолом и полученный продукт без очистки используют в последующей реакции.
Выход: 2,25 г (95,9% от теории). С13Н15ВгК2 (М = 279,18). Рассч.: молекулярный пик (М+Н)+: 279/281; обнаруж.: молекулярный пик (М+Н)+: 279/281. Значение К£: 0,5 (силикагель, СН2С12/МеОНМН3 в соотношении 9:1:0,1).
2.107. д. 2-(3-Бром-4-пирролидин-1-илметилфенил)этиламин.
К раствору 225 мг (0,81 ммоля) (3-бром-4-пирролидин-1-илметилфенил)ацетонитрила в 5 мл метанольного раствора N113 и 5 мл ЕЮАс добавляют 20 мг никеля Ренея и в течение 1 ч встряхивают в автоклаве Парра при КТ и давлении Н2 5 фунтов/кв.дюйм. После этого катализатор отфильтровывают, растворитель выпаривают в вакууме и продукт без очистки используют в последующей реакции.
Выход: 225 мг (98,1% от теории). С13Н19ВгК2 (М = 283,21). Рассч.: молекулярный пик (М+Н)+: 283/ 285; обнаруж.: молекулярный пик (М+Н)+: 283/285. Значение К£: 0,08 (силикагель, СН2С12/МеОНМН3 в соотношении 9:1:0,1).
2.107. е. Гидрохлорид [2-(3-бром-4-пирролидин-1-илметилфенил)этил]амида 4'-хлорбифенил-4карбоновой кислоты.
Указанное соединение получают в соответствии с общей методикой I из 220 мг (0,78 ммоля) 2-(3бром-4-пирролидин-1-илметилфенил)этиламина и 186 мг (0,8 ммоля) 4'-хлорбифенил-4-карбоновой кислоты. После удаления осушителя и растворителя остаток растворяют в изопропаноле/третбутилметиловом эфире, смешивают с раствором НС1 в простом эфире и концентрируют в вакууме. Остаток вновь растворяют в 20 мл изопропанола, растирают, отделяют вакуум-фильтрацией, промывают небольшим количеством изопропанола и сушат при 50 °С.
Выход: 165 мг (39,6% от теории). С26Н27ВгС12К2О (М = 534,33).
Рассч.: молекулярный пик (М+Н)+: 497/499/501; обнаруж.: молекулярный пик (М+Н)+: 497/499/501. Значение К£: 0,35 (силикагель, СН2С12/МеОНМН3 в соотношении 9:1:0,1).
Пример 2.108. [2-(3-Метил-4-пирролидин-1-илметилфенил)этил]амид 4'-хлорбифенил-4-карбоновой кислоты.
К суспензии 150 мг (0,28 ммоля) гидрохлорида [2-(3-бром-4-пирролидин-1-илметилфенил)этил] амида 4'-хлорбифенил-4-карбоновой кислоты в 5 мл диоксана добавляют 17,3 мг (0,28 ммоля) метилбороновой кислоты, 2,5 мл 2-молярного раствора Ка2СО3 и 32 мг (0,03ммоля) тетракис(трифенилфосфин) палладия и реакционную смесь в течение 5 ч нагревают с обратным холодильником. Затем горячую суспензию подвергают вакуум-фильтрации через стекловолокнистый фильтр, фильтрат смешивают с полунасыщенным раствором №1ЮО3, тщательно экстрагируют ЕЮАс и сушат над Мд8О4. После удаления осушителя и растворителя остаток очищают хроматографией на силикагеле (СН2С12/МеОН в соотношении 8:2).
Выход: 20 мг (16,4% от теории). С27Н29С1К2О (М = 433,0). Рассч.: молекулярный пик (М+Н)+: 433/435 обнаруж.: молекулярный пик (М+Н)+: 433/435. Время удерживания при ЖХВД: 6,47 мин (метод
- 95 012834
А).
Пример 2.109. [2-(2-Бром-4-пирролидин-1-илметилфенил)этил]амид 4'-хлорбифенил-4-карбоновой кислоты.
2.109. а. Этиловый эфир 4-(2-аминоэтил)-3-нитробензойной кислоты.
К охлажденному до -5°С раствору 12,0 г (52 ммоля) этилового эфира 4-(2-аминоэтил)бензойной кислоты в 80 мл конц. Н28О4 порциями добавляют 5,78 г (57 ммолей) ΚNΟ3 и затем перемешивают в течение 1 ч при этой температуре. Далее реакционный раствор медленно по каплям сливают в смесь воды со льдом (температура не должна превышать 0°С) и затем перемешивают в течение 1 ч. Осадок отделяют вакуум-фильтрацией, промывают водой и сушат при 50°С.
Выход: 8,2 г (66,2% от теории). СцН14Х2О4 (М = 238,25). Рассч.: молекулярный пик (М+Н)+: 239 обнаруж.: молекулярный пик (М+Н)+: 239. Время удерживания при ЖХВД: 3,64 мин (метод А).
2.109.б. Этиловый эфир 4-{2-[(4'-хлорбифенил-4-карбонил)амино]этил}-3-нитробензойной кислоты.
Указанное соединение получают в соответствии с общей методикой I из 8,2 г (34 ммоля) этилового эфира 4-(2-аминоэтил)-3-нитробензойной кислоты и 7,91 г (34 ммоля) 4'-хлорбифенил-4-карбоновой кислоты.
Выход: 7,7 г (50,0% от теории). С24Н21СШ2О5 (М = 452,90). Рассч.: молекулярный пик (М+Н)+: 452/454; обнаруж.: молекулярный пик (М+Н)+: 452/454. Время удерживания при ЖХВД: 6,14 мин (метод Б).
2.109. в. Этиловый эфир 3-амино-4-{2-[(4'-хлорбифенил-4-карбонил)амино]этил}бензойной кислоты.
К раствору 7,7 г (17 ммолей) этилового эфира 4-{2-[(4'-хлорбифенил-4-карбонил)амино]этил}-3нитробензойной кислоты в 200 мл ЕЮАс добавляют 0,5 г никеля Ренея и реакционную смесь в течение ночи встряхивают в автоклаве при КТ и давлении Н2 10 фунтов/кв.дюйм. Для полного завершения реакции добавляют 50 мл ТГФ и встряхивают еще в течение последующих 2 ч. После этого вакуум фильтрацией отделяют катализатор, тщательно промывают ТГФ, растворитель выпаривают в вакууме, остаток растирают с ЕЮАс, вновь подвергают вакуум-фильтрации и сушат на воздухе.
Выход: 5,0 г (69,5% от теории). С24Н23СШ2О3 (М = 422,92). Рассч.: молекулярный пик (М+Н)+: 423/425; обнаруж.: молекулярный пик (М+Н)+: 423/425. Время удерживания при ЖХВД: 5,71 мин (метод Б).
2.109. г. Этиловый эфир 3-бром-4-{2-[(4'-хлорбифенил-4-карбонил)амино]этил} бензойной кислоты.
К раствору 5,0 г (7,69 ммоля) этилового эфира 3-амино-4-{2-[(4'-хлорбифенил-4-карбонил)амино] этил} бензойной кислоты в 20 мл воды добавляют 20 мл 48%-ной НВг и охлаждают до 0°С. Затем по каплям добавляют раствор 0,9 г (13 ммолей) NаNΟ2 в 5,2 мл воды таким образом, чтобы температура не превышала 5°С, и после этого перемешивают в течение 10 мин при 0°С. Далее при этой температуре по каплям медленно добавляют раствор 1,87 г (13 ммолей) СиВг в 6,65 мл 48%-ной НВг. После этого реакционную смесь нагревают до 60°С и выдерживают при этой температуре в течение 1 ч. Затем добавляют воду и тщательно экстрагируют ЕЮАс. Органическую фазу промывают водой и сушат над Мд8О4. После удаления осушителя и растворителя остаток очищают хроматографией на силикагеле (петролейный эфир/ЕЮАс в соотношении 6:4).
Выход: 1,3 г (34,7% от теории). С24Н21ВгСШО3 (М = 486,80). Рассч.: молекулярный пик (М+Н)+: 486/488/490; обнаруж.: молекулярный пик (М+Н)+: 486/488/490. Значение К£: 0,55 (силикагель, петролейный эфир/ЕЮАс в соотношении 6:4).
2.109. д. 3-Бром-4-{2-[(4'-хлорбифенил-4-карбонил)амино]этил} бензойная кислота.
К суспензии 1,3 г (2,67 ммоля) этилового эфира 3-бром-4-{2-[(4'-хлорбифенил-4-карбонил)амино] этил}бензойной кислоты в 20 мл ЕЮН и 5 мл ТГФ добавляют 6 мл 1н. раствора \аО11 и реакционную смесь оставляют на ночь перемешиваться при КТ. Затем концентрируют в вакууме, остаток смешивают с водой и нейтрализуют 1н. НС1, что сопровождается выпадением продукта в осадок. Далее перемешивают в течение последующего часа при охлаждении льдом, подвергают вакуум-фильтрации, промывают водой и сушат продукт при 50°С.
Выход: 1,2 г (97,9% от теории). С22Н17ВгСШО3 (М = 458,74). Рассч.: молекулярный пик (М+Н)+: 456/458/460; обнаруж.: молекулярный пик (М+Н)+: 456/458/460. Время удерживания при ЖХВД: 5,51 мин (метод Б).
2.109. е. [2-(2-Бром-4-гидроксиметилфенил)этил]амид 4'-хлорбифенил-4-карбоновой кислоты.
К раствору 1,2 г (2,62 ммоля) 3-бром-4-{2-[(4'-хлорбифенил-4-карбонил)амино]этил}бензойной кислоты в 10 мл ДМФ добавляют 0,64 г (3,92 ммоля) КДИ, нагревают до 50°С и выдерживают при этой температуре до прекращения газовыделения. Затем реакционную смесь добавляют к раствору 0,3 г (7,85
- 96 012834 ммоля) №В11.| в 10 мл воды, перемешивают в течение 1 ч при КТ, подкисляют разбавленным раствором КН8О4 и тщательно экстрагируют ЕЮАс. Органическую фазу промывают полунасыщенным раствором ΝαΙ 1СО3 и сушат над Мд8О4. После удаления осушителя и растворителя остаток без очистки используют в последующей реакции.
Выход: 0,87 г (74,8% от теории). С22Н19ВгСШО2 (М = 444,76). Рассч.: молекулярный пик (М+Н)+: 444/446/448; обнаруж.: молекулярный пик (М+Н)+: 444/446/448. Время удерживания при ЖХВД: 8,07 мин (метод А).
2.109.ж. [2-(2-Бром-4-хлорметилфенил)этил]амид 4'-хлорбифенил-4-карбоновой кислоты.
К раствору 0,87 г (1,96 ммоля) [2-(2-бром-4-гидроксиметилфенил)этил]амида 4'-хлорбифенил-4карбоновой кислоты в 20 мл СН2С12 добавляют 0,24 мл (2,93 ммоля) пиридина и охлаждают до 0°С. Далее добавляют 0,21 мл (2,93 ммоля) тионилхлорида, перемешивают в течение 1 ч при этой температуре и затем оставляют на ночь нагреваться до КТ. После этого добавляют воду, фильтруют через целит, водную фазу экстрагируют СН2С12 и объединенные органические фазы сушат над Мд8О4. После удаления осушителя и растворителя остаток без очистки используют в последующей реакции.
Выход: 0,66 г (72,8% от теории). С^Н^ВгС^О (М = 463,21).
Рассч.: молекулярный пик (М+Н)+: 462/464/466; обнаруж.: молекулярный пик (М+Н)+: 462/464/466.
Время удерживания при ЖХВД: 6,37 мин (метод Б).
2.109.з. [2-(2-Бром-4-пирролидин-1-илметилфенил)этил]амид 4'-хлорбифенил-4-карбоновой кислоты.
К раствору 0,66 г (1,43 ммоля) [2-(2-бром-4-хлорметилфенил)этил]амида 4'-хлорбифенил-4карбоновой кислоты в 20 мл ацетонитрила и 6 мл ДМФ добавляют 0,59 г (4,28 ммоля) К2СО3 и 0,24 мл (2,85 ммоля) пирролидина и перемешивают в течение 5 ч при КТ. После этого смешивают с водой, тщательно экстрагируют ЕЮАс, органическую фазу несколько раз промывают водой и сушат над Мд8О4. После удаления осушителя и растворителя остаток очищают хроматографией на силикагеле (СН2С12/МеОН в соотношении 9:1).
Выход: 0,2 г (28,2% от теории). С26Н26ВгСШ2О (М = 497,87). Рассч.: молекулярный пик (М+Н)+: 497/499/501; обнаруж.: молекулярный пик (М+Н)+: 497/499/501. Время удерживания при ЖХВД: 4,39 мин (метод Б).
Пример 2.110. [2-(2-Метил-4-пирролидин-1-илметилфенил)этил]амид 4'-хлорбифенил-4-карбоновой кислоты.
Указанное соединение получают аналогично примеру 2.108 из 200 мг (0,40 ммоля) [2-(2-бром-4пирролидин-1-илметилфенил)этил]амида 4'-хлорбифенил-4-карбоновой кислоты и 27,3 мг (0,44 ммоля) метилбороновой кислоты, при этом реакционную смесь нагревают с обратным холодильником лишь в течение 2 ч, а продукт очищают с помощью ЖХВД.
Выход: 62 мг (35,6% от теории). С27Н29СШ2О (М = 433,0). Рассч.: молекулярный пик (М+Н)+: 433/435; обнаруж.: молекулярный пик (М+Н)+: 433/435. Время удерживания при ЖХВД: 6,15 мин (метод А).
Пример 2.111. [2-(2-Нитро-4-пирролидин-1-илметилфенил)этил]амид 4'-хлорбифенил-4-карбоновой кислоты.
2.111. а. 4-{2-[(4'-Хлорбифенил-4-карбонил)амино]этил}-3-нитробензойная кислота.
К раствору 200 мг (0,44 ммоля) этилового эфира 4-{2-[(4'-хлорбифенил-4-карбонил)амино]этил}-3нитробензойной кислоты (см. пример 2.109.б) в 10 мл ЕЮН добавляют 2 мл 1н. раствора №ОН и реакционную смесь перемешивают в течение 1 ч при КТ. Затем концентрируют в вакууме, остаток смешивают с водой и 2 мл 1н. раствора НС1 и суспензию перемешивают в течение 30 мин в ледяной бане. Продукт отделяют вакуум-фильтрацией, промывают водой и сушат при 50°С.
Выход: 180 мг (95,9% от теории). С22НПСШ2О5 (М = 424,84). Рассч.: молекулярный пик (М+Н)+: 425/427; обнаруж.: молекулярный пик (м+Н)+: 425/427. Значение В£: 0,07 (силикагель, 1ТОАс/МеО11/ΝΙЬ в соотношении 9:1:0,1).
2.111.б. [2-(4-Гидроксиметил-2-нитрофенил)этил]амид 4'-хлорбифенил-4-карбоновой кислоты.
Указанное соединение получают аналогично примеру 2.109.е из 180 мг (0,42 ммоля) 4-{2-[(4'-хлорбифенил-4-карбонил)амино]этил}-3-нитробензойной кислоты.
Выход: 110 мг (63,1% от теории). С22Н19СШ2О4 (М = 410,86). Рассч.: молекулярный пик (М+Н)+:
- 97 012834
411/413; обнаруж.: молекулярный пик (М+Н)+: 411/413. Время удерживания при ЖХВД: 8,27 мин (метод А).
2.111.в. [2-(2-Нитро-4-пирролидин-1-илметилфенил)этил]амид 4'-хлорбифенил-4-карбоновой кислоты.
К охлажденному до 5°С раствору 110 мг (0,27 ммоля) [2-(4-гидроксиметил-2-нитрофенил)этил] амида 4'-хлорбифенил-4-карбоновой кислоты и 48 мкл триэтиламина в 5 мл СН2С12 постепенно по каплям добавляют 23 мкл хлорангидрида метансульфоновой кислоты. Затем раствор нагревают до 40°С и выдерживают при этой температуре в течение 1 ч, после чего добавляют 5 мл ДМФ и 115 мкл (1,34 ммоля) пирролидина, нагревают до 80°С и выдерживают при этой температуре еще в течение часа, что сопровождается выпариванием СН2С12. Затем реакционную смесь концентрируют в вакууме, остаток смешивают с водой, тщательно экстрагируют ЕЮАс и органическую фазу сушат над Мд8О4. После удаления осушителя и растворителя остаток очищают с помощью ЖХВД.
Выход: 11 мг (8,8% от теории). С26Н26СШ3О3 (М = 463,97). Рассч.: молекулярный пик (М+Н)+: 464/466; обнаруж.: молекулярный пик (М+Н)+: 464/466. Время удерживания при ЖХВД: 6,44 мин (метод А).
Пример 2.112. [2-(2-Метансульфониламино-4-пирролидин-1-илметилфенил)этил]амид 4'-хлорбифенил-4-карбоновой кислоты.
2.112. а. Этиловый эфир 4-{2-[(4'-хлорбифенил-4-карбонил)амино]этил}-3-метансульфониламинобензойной кислоты.
К охлажденному до 0°С раствору 200 мг (0,47 ммоля) этилового эфира 3-амино-4-{2-[(4'-хлорбифенил-4-карбонил)амино]этил}бензойной кислоты (см. пример 2.109.в) в 5 мл пиридина медленно по каплям добавляют 44 мкл (0,57 ммоля) хлорангидрида метансульфоновой кислоты и реакционную смесь перемешивают в течение 1 ч при КТ. Далее смешивают со смесью воды со льдом, тщательно экстрагируют ЕЮАс, органическую фазу несколько раз промывают водой и сушат ее над Мд8О4. После удаления осушителя и растворителя остаток без очистки используют в последующей реакции.
Выход: 230 мг (97,1% от теории). С25Н25СШ2О58 (М = 501,01). Рассч.: молекулярный пик (М+Н)+: 501/503; обнаруж.: молекулярный пик (М+Н)+: 501/503. Время удерживания при ЖХВД: 5,66 мин (метод Б).
2.112.б. 4-{2-[(4'-Хлорбифенил-4-карбонил)амино]этил}-3-метансульфониламинобензойная кислота.
Указанное соединение получают аналогично примеру 2.111.а из 230 мг (0,46 ммоля) этилового эфира 4-{2-[(4'-хлорбифенил-4-карбонил)амино]этил}-3-метансульфониламинобензойной кислоты.
Выход: 180 мг (82,9% от теории). С23Н21СШ2О58 (М = 472,95). Рассч.: молекулярный пик (М-Н)-: 471/473: обнаруж.: молекулярный пик (М-Н)-: 471/473. Время удерживания при ЖХВД: 7,67 мин (метод А).
2.112. в. [2-(4-Гидроксиметил-2-метансульфониламинофенил)этил]амид 4'-хлорбифенил-4-карбоновой кислоты.
Указанное соединение получают аналогично примеру 2.109.е из 180 мг (0,38 ммоля) 4-{2-[(4'хлорбифенил-4-карбонил)амино]этил}-3-метансульфониламинобензойной кислоты.
Выход: 150 мг (85,8% от теории). С23Н23СШ2О48 (М = 458,97). Рассч.: молекулярный пик (М+Н)+: 459/461; обнаруж.: молекулярный пик (М+Н)+: 459/461. Время удерживания при ЖХВД: 7,53 мин (метод А).
2.112. г. [2-(2-Метансульфониламино-4-пирролидин-1-илметилфенил)этил]амид 4'-хлорбифенил-4карбоновой кислоты.
Указанное соединение получают аналогично примеру 2.111.в из 150 мг (0,33 ммоля) [2-(4гидроксиметил-2-метансульфониламинофенил)этил]амида 4'-хлорбифенил-4-карбоновой кислоты и 140 мкл (1,64 ммоля) пирролидина. После очистки с помощью ЖХВД продукт образуется в виде формиатной соли.
Выход: 18 мг (9,9% от теории). С27Н30СШ3О38-СН2О2 (М = 558,10). Рассч.: молекулярный пик (М+Н)+: 512/514; обнаруж.: молекулярный пик (М+Н)+: 512/514. Время удерживания при ЖХВД: 6,13 мин (метод А).
Пример 2.113. [2-(3-Пиридин-4-ил-4-пирролидин-1-илметилфенил)этил]амид 4'-хлорбифенил-4карбоновой кислоты.
- 98 012834
Указанное соединение получают аналогично примеру 2.108 из 200 мг (0,40 ммоля) [2-(3-бром-4пирролидин-1-илметилфенил)этил]амида 4'-хлорбифенил-4-карбоновой кислоты и 74 мг (0,60 ммоля) пиридин-4-бороновой кислоты, при этом продукт очищают с помощью ЖХВД.
Выход: 13 мг (6,5% от теории). С31Н30С1\3О (М = 496,06). Рассч.: молекулярный пик (М+Н)+: 496/498; обнаруж.: молекулярный пик (М+Н)+: 496/498. Время удерживания при ЖХВД: 6,37 мин (метод А).
Пример 2.114. Метиловый эфир 5-{2-[(4'-хлорбифенил-4-карбонил)амино]этил}-2-пирролидин-1илметилбензойной кислоты.
2.114. а. Метиловый эфир 5-цианометил-2-пирролидин-1-илметилбензойной кислоты.
К раствору 500 мг (1,79 ммоля) (3-бром-4-пирролидин-1-илметилфенил)ацетонитрила (см. пример
2.107.г) в 10 мл МеОН и 10 мл ДМФ добавляют 0,5 мл триэтиламина (3,58 ммоля), 40 мг (0,18 ммоля) РТ(ОАс)2 и 99 мг (0,18 ммоля) 1,1'-дифенилфосфиноферроцена. Реакционную смесь при 50°С перемешивают в течение 15 ч в автоклаве при давлении СО 2 бара. Для полного завершения реакции вновь добавляют 0,5 мл триэтиламина, 40 мг Рё(ОЛс)2 и 99 мг 1,1'-дифенилфосфиноферроцена и перемешивают в течение последующих 10 ч при 50°С и давлении СО 2 бара, а затем в течение ночи при давлении СО 4 бара и температуре 70°С. После этого растворитель выпаривают в вакууме, остаток смешивают с ЕЮАс и дважды экстрагируют водой. Водную фазу насыщают К2СО3, тщательно экстрагируют ЕЮАс и сушат над М§8О4. После удаления осушителя и растворителя в виде черного масла остается продукт, который без очистки используют в последующей реакции.
Выход: 380 мг (82,1% от теории). С15Н18\2О2 (М = 258,32). Рассч.: молекулярный пик (М+Н)+: 259; обнаруж.: молекулярный пик (М+Н)+: 259. Время удерживания при ЖХВД: 2,49 мин (метод Б).
2.114.б. Метиловый эфир 5-(2-аминоэтил)-2-пирролидин-1-илметилбензойной кислоты.
К раствору 380 мг (1,47 ммоля) метилового эфира 5-цианометил-2-пирролидин-1-илметилбензойной кислоты в 20 мл метанольного раствора \Н3 добавляют 100 мг никеля Ренея и реакционную смесь в течение 27 ч гидрируют при давлении Н2 20 фунтов/кв.дюйм и при КТ. После этого катализатор отделяют вакуум-фильтрацией, отгоняют растворитель и остаток без очистки используют в последующей реакции.
Выход: 330 мг (85,5% от теории). С15Н22\2О2 (М = 262,36). Рассч.: молекулярный пик (М+Н)+: 263; обнаруж.: молекулярный пик (М+Н)+: 263. Время удерживания при ЖХВД: 1,40 мин (метод А).
2.114. в. Метиловый эфир 5-{2-[(4'-хлорбифенил-4-карбонил)амино]этил}-2-пирролидин-1-илметилбензойной кислоты.
Указанное соединение получают в соответствии с общей методикой I из 330 мг (1,26 ммоля) метилового эфира 5-(2-аминоэтил)-2-пирролидин-1-илметилбензойной кислоты и 293 мг (1,26 ммоля) 4'хлорбифенил-4-карбоновой кислоты.
Выход: 315 мг (52,5% от теории). С28Н29С1\2О3 (М = 477,01). Рассч.: молекулярный пик (М+Н)+: 477/479; обнаруж.: молекулярный пик (М+Н)+: 477/479. Время удерживания при ЖХВД: 6,82 мин (метод А).
Пример 2.115. 5-{2-[(4'-Хлорбифенил-4-карбонил)амино]этил}-2-пирролидин-1-илметилбензойная кислота.
Указанное соединение получают аналогично примеру 2.111.а из 310 мг (0,65 ммоля) метилового эфира 5-{2-[(4'-хлорбифенил-4-карбонил)амино]этил}-2-пирролидин-1-илметилбензойной кислоты.
Выход: 85 мг (28,2% от теории). С27Н27С1\2О3 (М = 462,98). Рассч.: молекулярный пик (М+Н)+: 463/465; обнаруж.: молекулярный пик (М+Н)+: 463/465. Время удерживания при ЖХВД: 6,30 мин (метод А).
Пример 2.116. трет-Бутиловый эфир (5-{2-[(4'-хлорбифенил-4-карбонил)амино]этил}-2-пирролидин-1-илметилфенил)карбаминовой кислоты.
- 99 012834
К раствору 740 мг (1,6 ммоля) 5-{2-[(4'-хлорбифенил-4-карбонил)амино]этил}-2-пирролидин-1илметилбензойной кислоты в 10 мл трет-бутанола добавляют 0,27 мл (1,92 ммоля) триэтиламина и 0,41 мл (1,92 ммоля) дифенилового эфира азидофосфорной кислоты и реакционную смесь в течение 5 ч нагревают с обратным холодильником. Далее концентрируют в вакууме, остаток смешивают с СН2С12, экстрагируют 1н. раствором №ОН и органическую фазу сушат над Мд8О4. После удаления осушителя и растворителя остаток очищают хроматографией на силикагеле.
Выход: 85 мг (28,2% от теории). С31Н36СШ3О3 (М = 534,10). Рассч.: молекулярный пик (М+Н)+: 534/536; обнаруж.: молекулярный пик (М+Н)+: 534/536. Время удерживания при ЖХВД: 4,82 мин (метод Б).
Пример 2.117. [2-(3-Этил-4-пирролидин-1-илметилфенил)этил]амид 4'-хлорбифенил-4-карбоновой кислоты.
2.117. а. (4-Пирролидин-1-илметил-3-триметилсиланилэтинилфенил)ацетонитрил.
Суспензию 0,36 г (1,29 ммоля) (3-бром-4-пирролидин-1-илметилфенил)ацетонитрила (см. пример
2.107.г), 0,36 мл (2,58 ммоля) триметилсилилацетилена, 0,36 мл (2,58 ммоля) триэтиламина, 25 мг (0,13 ммоля) СЫ и 0,15 г (0,13 ммоля) тетракис(трифенилфосфин)палладия в 3 мл ДМФ в течение 15 мин перемешивают в микроволновой печи (СЕМ) при 100°С и мощности излучения 200 Вт. После охлаждения реакционной смеси ее смешивают с насыщенным раствором ХаС1, тщательно экстрагируют ЕЮАс и органическую фазу сушат над Мд8О4. После удаления осушителя и растворителя остаток очищают хроматографией на силикагеле (ЕЮАс).
Выход: 50 мг (13,1% от теории). С18Н24Х281 (М = 296,49). Рассч.: молекулярный пик (М+Н)+ : 297; обнаруж.: молекулярный пик (М+Н)+: 297. Время удерживания при ЖХВД: 6,39 мин (метод А).
2.117.б. 2-(3-Этил-4-пирролидин-1-илметилфенил)этиламин.
К раствору 50 мг (0,17 ммоля) (4-пирролидин-1-илметил-3-триметилсиланилэтинилфенил) ацетонитрила в 5 мл метанольного раствора ХН3 добавляют 20 мг никеля Ренея и реакционную смесь в течение 22 ч встряхивают при КТ и давлении Н2 3 бара. После этого катализатор отделяют вакуумфильтрацией и растворитель отгоняют в вакууме. Сырой продукт без очистки используют в последующей реакции.
Выход: 39 мг (100% от теории). С15Н24Х2 (М = 232,37). Рассч.: молекулярный пик (М+Н)+: 233; обнаруж.: молекулярный пик (М+Н)+: 233.
2.117. в. [2-(3-Этил-4-пирролидин-1-илметилфенил)этил]амид 4'-хлорбифенил-4-карбоновой кислоты.
Указанное соединение получают в соответствии с общей методикой I из 40 мг (0,17 ммоля) 2-(3этил-4-пирролидин-1-илметилфенил)этиламина и 48 мг (0,21 ммоля) 4'-хлорбифенил-4-карбоновой кислоты.
Выход: 2 мг (2,6% от теории). С28Н31СШ2О (М = 447,03). Рассч.: молекулярный пик (М+Н)+: 447/449; обнаруж.: молекулярный пик (М+Н)+: 447/449. Время удерживания при ЖХВД: 6,87 мин (метод А).
Пример 2.118. [2-(6-Пирролидин-1-илметилпиридин-3-ил)этил]амид 4'-хлорбифенил-4-карбоновой кислоты.
2.118.а. Метиловый эфир 6-дибромметилникотиновой кислоты.
К раствору 38,96 г (0,25 моля) метилового эфира 6-метилникотиновой кислоты в 1 л СС14 добавляют 53,4 г (0,3 моля) Х-бромсукцинимида и 2 г дибензоилпероксида и реакционную смесь в течение ночи нагревают с обратным холодильником. Затем дополнительно добавляют 26,7 г (0,15 моля) Νбромсукцинимида и 1 г дибензоилпероксида и реакционную смесь еще в течение 24 ч нагревают с об
- 100 012834 ратным холодильником. После охлаждения реакционной смеси осадок отделяют вакуум-фильтрацией, отгоняют растворитель и остаток очищают хроматографией.
Выход: 15,0 г (19,4% от теории). С8Н7Вг^О2 (М= 308,96). Рассч.: молекулярный пик (М+Н)+: 308/310/312; обнаруж.: молекулярный пик (М+Н)+: 308/310/312. Значение В£: 0,6 (силикагель, петролейный эфир/ЕЮАс в соотношении 8:2).
2.118.б. Метиловый эфир 6-диметоксиметилникотиновой кислоты.
13,9 мл №1ОМс в МеОН (30%-ном, 75 ммолей) в 100 мл МеОН нагревают до кипения. Затем к кипящему раствору по каплям добавляют раствор 11,0 г (34,1 ммоля) метилового эфира 6дибромметилникотиновой кислоты в 10 мл МеОН и в течение ночи нагревают с обратным холодильником. Для полного завершения реакции дополнительно добавляют 1,5 мл (8,1 ммоля) раствора №ОМе и продолжают нагревать с обратным холодильником еще в течение 24 ч. Затем реакционную смесь концентрируют в вакууме, остаток смешивают с разбавленным раствором КН8О4, нейтрализуют разбавленным раствором NаНСО3, тщательно экстрагируют ЕЮАс, органическую фазу промывают водой и сушат над Мд§О4. После удаления осушителя и растворителя остаток без очистки используют в последующей реакции.
Выход: 5,0 г (69,5% от теории). С10Н1^О4 (М = 211,22). Рассч.: молекулярный пик (М+Н)+: 212; обнаруж.: молекулярный пик (М+Н)+: 212. Значение В£: 0,44 (силикагель, петролейный эфир/ЕЮАс в соотношении 6:4).
2.118. в. 6-Диметоксиметилникотиновая кислота.
К раствору 2,8 г (13,26 ммоля) метилового эфира 6-диметоксиметилникотиновой кислоты в 50 мл МеОН добавляют 15 мл 1н. раствора №1ОН и перемешивают в течение 24 ч при КТ. Затем реакционную смесь нейтрализуют 15 мл 1н. НС1, концентрируют в вакууме, остаток растирают с МеОН/ТГФ, осадок отделяют вакуум-фильтрацией и концентрируют фильтрат. Полученный продукт без очистки используют в последующей реакции.
Выход: 2,6 г (99,4% от теории). С9Н1ЩО4 (М = 197,19). Рассч.: молекулярный пик (М+Н)+: 198; обнаруж.: молекулярный пик (М+Н)+: 198. Время удерживания при ЖХВД: 3,65 мин (метод А).
2.118. г. (6-Диметоксиметилпиридин-3-ил)метанол.
Указанное соединение получают аналогично примеру 2.109.е из 2,7 г (13,7 ммоля) 6диметоксиметилникотиновой кислоты с использованием ТГФ в качестве растворителя и третбутилметилового эфира для экстракции.
Выход: 2,1 г (83,7% от теории). С9Н13ЦО3 (М = 183,21). Рассч.: молекулярный пик (М+Н)+: 184; обнаруж.: молекулярный пик (М+Н)+: 184. Время удерживания при ЖХВД: 2,85 мин (метод А).
2.118. д. 5-Хорметил-2-диметоксиметилпиридин.
К охлажденному до 0°С раствору 500 мг (2,73 ммоля) (6-диметоксиметилпиридин-3-ил)метанола в 10 мл СН2С12 медленно по каплям добавляют 0,3 мл (4,14 ммоля) тионилхлорида, растворенного в небольшом количестве СН2С12, и перемешивают в течение последующих 30 мин при этой температуре. Затем реакционную смесь разбавляют СН2С12, промывают холодным раствором NаНСО3 и сушат над Мд§О4. После удаления осушителя и растворителя остаток без очистки используют в последующей реакции.
Выход: 500 мг (90,8% от теории). С9Н12СШО2 (М = 201,65). Рассч.: молекулярный пик (М+Н)+ : 202/204; обнаруж.: молекулярный пик (М+Н)+: 202/204. Значение В£: 0,3 (силикагель, петролейный эфир/ЕЮАс в соотношении 6:4).
2.118. е. (6-Диметоксиметилпиридин-3-ил)ацетонитрил.
К 5,21 г (80 ммолей) КСN в 5,2 мл воды добавляют 20 мл ДМСО, после чего при 80°С по каплям добавляют раствор 500 мг (2,48 ммоля) 5-хлорметил-2-диметоксиметилпиридина в 10 мл ДМСО и реакционную смесь выдерживают в течение последующего часа при 80°С. Далее смесь сливают в 200 мл воды, насыщают №С1, тщательно экстрагируют ЕЮАс, органическую фазу сушат над Мд§О4 и фильтруют через активированный уголь. Фильтрат концентрируют и остаток очищают хроматографией на силикагеле (СН2С12/МеОН в соотношении 9:1).
Выход: 330 мг (69,2% от теории). С10Н12^О2 (М=192,22). Рассч.: молекулярный пик (М+Н)+: 193; обнаруж.: молекулярный пик (М+Н)+: 193. Значение В£: 0,48 (силикагель, СН2С12/МеОН в соотношении 9:1).
2.118. ж. 2-(6-Диметоксиметилпиридин-3-ил)этиламин.
К раствору 330 мг (1,72 ммоля) (6-диметоксиметилпиридин-3-ил)ацетонитрила в 10 мл метанольного раствора ΝΉ3 добавляют 50 мг никеля Ренея и реакционную смесь в течение 15 ч гидрируют в автоклаве Парра при 30°С и давлении Н2 3 бара. После этого катализатор отфильтровывают, растворитель выпаривают в вакууме и остаток без очистки используют в последующей реакции.
Выход: 340 мг (100% от теории). С10Н16№О2 (М =196,25). Рассч.: молекулярный пик (М+Н)+: 197; обнаруж.: молекулярный пик (М+Н)+: 197. Время удерживания при ЖХВД: 1,3 мин (метод А).
2.118.з. [2-(6-Диметоксиметилпиридин-3-ил)этил]амид 4'-хлорбифенил-4-карбоновой кислоты.
Указанное соединение получают в соответствии с общей методикой I из 340 мг (1,73 ммоля) 2-(6
- 101 012834 диметоксиметилпиридин-3-ил)этиламина и 419 мг (1,80 ммоля) 4'-хлорбифенил-4-карбоновой кислоты.
Выход: 210 мг (28,4% от теории). С23Н23СШ2О3 (М = 410,90). Рассч.: молекулярный пик (М+Н)+: 411/413; обнаруж.: молекулярный пик (М+Н)+: 411/413. Значение К 0,4 (силикагель, СН2С12/МеОН/NН3 в соотношении 9:1:0,1).
2.118. и. [2-(6-Формилпиридин-3-ил)этил]амид 4'-хлорбифенил-4-карбоновой кислоты.
К раствору 205 мг (0,5 ммоля) [2-(6-диметоксиметилпиридин-3-ил)этил]амида 4'-хлорбифенил-4карбоновой кислоты в 10 мл МеОН добавляют 5 мл 12%-ной НС1 и реакционную смесь в течение 4 ч перемешивают при КТ, после чего ее нагревают до 80°С и оставляют на ночь при этой температуре. Далее вновь добавляют 2,5 мл 12%-ной НС1, выдерживают при 80°С еще в течение 8 ч, после чего нагревают до 100°С и оставляют на ночь при этой температуре. Затем реакционную смесь смешивают с 50 мл воды, значение рН устанавливают на 8 с помощью раствора №2СХ)3, тщательно экстрагируют СН2С12 и органическую фазу сушат над Мд8О4. После удаления осушителя и растворителя остаток без очистки используют в последующей реакции.
Выход: 180 мг (98,7% от теории). С21Н17СШ2О2 (М = 364,84). Рассч.: молекулярный пик (М+Н)+: 365/367; обнаруж.: молекулярный пик (М+Н)+: 365/367. Время удерживания при ЖХВД: 5,25 мин (метод А).
2.118. к. [2-(6-Пирролидин-1-илметилпиридин-3-ил)этил]амид 4'-хлорбифенил-4-карбоновой кислоты.
К раствору 180 мг (0,49 ммоля) [2-(6-формилпиридин-3-ил)этил]амида 4'-хлорбифенил-4-карбоновой кислоты в 5 мл ацетонитрила добавляют 50 мкл (0,6 ммоля) пирролидина, 37,7 мг (0,6 ммоля) NаΒН3СN и 2 мл МеОН, после чего значение рН устанавливают на 5-6 с помощью ледяной уксусной кислоты и перемешивают в течение 5 ч при КТ. Затем реакционную смесь подкисляют 1-молярным раствором КН8О4, подщелачивают 2-молярным раствором №2СХ)3, тщательно экстрагируют СН2С12 и органическую фазу сушат над Мд8О4. После удаления осушителя и растворителя остаток очищают хроматографией на силикагеле (СН2С12/МеОНМН3 в соотношении 9:1:0,1).
Выход: 25 мг (12,1% от теории). С25Н26СШ3О (М = 419,96). Рассч.: молекулярный пик (М+Н)+: 420/422; обнаруж.: молекулярный пик (М+Н)+: 420/422. Значение Кг: 0,2 (силикагель, СН2С12/МеОН/NН3 в соотношении 9:1:0,1).
Пример 2.119. [2-(5-Пирролидин-1-илметилпиридин-2-ил)этил]амид 4'-хлорбифенил-4-карбоновой кислоты.
2.119. а. Метиловый эфир 6-гидроксиметилникотиновой кислоты.
Указанное соединение получают аналогично примеру 2.109.е из 5,0 г (27,6 ммоля) 5-метилового эфира пиридин-2,5-дикарбоновой кислоты с использованием ТГФ в качестве растворителя и с использованием трет-бутилметилового эфира для экстракции.
Выход: 2,0 г (43,3% от теории). С8Нс№О3(М= 167,17). Рассч.: молекулярный пик (М+Н)+: 168; обнаруж.: молекулярный пик (М+Н)+: 168. Значение Ку 0,2 (силикагель, СН2С12/МеОН в соотношении 95:5).
2.119.б. Метиловый эфир 6-хлорметилникотиновой кислоты.
К охлажденному до 0°С раствору 2,0 г (11,96 ммоля) метилового эфира 6-гидроксиметилникотиновой кислоты в 100 мл СН2С12 добавляют 1,06 мл (13 ммолей) пиридина, а затем медленно по каплям добавляют 1,08 мл (13 ммолей) тионилхлорида. Далее перемешивают в течение последующего часа при 0°С, после чего смеси дают медленно нагреться до КТ. Для полного завершения реакции вновь добавляют 1 мл (12 ммолей) тионилхлорида и затем перемешивают в течение 1 ч при КТ. После этого реакционную смесь смешивают с водой, органическую фазу отделяют, промывают ее разбавленным раствором NаНСО3 и водой и сушат над Мд8О4. Далее фильтруют через активированный уголь и растворитель выпаривают в вакууме. Полученный продукт без очистки используют в последующей реакции.
Выход: 1,7 г (65,1% от теории). С8Н8СШО2(М = 185,61). Рассч.: молекулярный пик (М+Н)+: 186/188; обнаруж.: молекулярный пик (М+Н)+: 186/188. Время удерживания при ЖХВД: 6,7 мин (метод А).
2.119. в. Метиловый эфир 6-цианометилникотиновой кислоты.
Указанное соединение получают аналогично примеру 2.118.е из метилового эфира 1,5 г (8,08 ммоля) 6-хлорметилникотиновой кислоты и 5,2 г (80 ммолей) КСИ при этом для очистки хроматографией на силикагеле в качестве элюента используют смесь циклогексан/ЕЮЛс в соотношении 8:2.
Выход: 220 мг (15,5% от теории). С918Ν2(')2 (М = 176,18). Рассч.: молекулярный пик (М+Н)+: 177; обнаруж.: молекулярный пик (М+Н)+: 177. Значение Ку 0,6 (силикагель, петролейный эфир/ЕЮЛс в соотношении 1:1).
2.119. г. Метиловый эфир 6-(2-аминоэтил)никотиновой кислоты.
К раствору 75 мг (0,43 ммоля) метилового эфира 6-цианометилникотиновой кислоты в 5 мл мета
- 102 012834 нольного раствора ЫН3 добавляют 20 мг никеля Ренея и реакционную смесь в течение 6 ч гидрируют в автоклаве Парра при 30°С и давлении Н2 3 бара. После этого катализатор отфильтровывают, растворитель выпаривают в вакууме и остаток без очистки используют в последующей реакции.
Выход: 70 мг (90,3% от теории). С9Н12Ы2О2(М= 180,21). Рассч.: молекулярный пик (М+Н)+: 181; обнаруж.: молекулярный пик (М+Н)+: 181. Время удерживания при ЖХВД: 2,5 мин (метод А).
2.119. д. Метиловый эфир 6-{2-[(4'-хлорбифенил-4-карбонил)амино]этил} никотиновой кислоты.
Указанное соединение получают в соответствии с общей методикой I из 70 мг (0,39 ммоля) метилового эфира 6-(2-аминоэтил)никотиновой кислоты и 100 мг (0,43 ммоля) 4'-хлорбифенил-4-карбоновой кислоты.
Выход: 150 мг (88,3% от теории). С22Н19С1Ы2О3 (М = 394,86). Рассч.: молекулярный пик (М+Н)+: 395/397; обнаруж.: молекулярный пик (М+Н)+: 395/397. Время удерживания при ЖХВД: 8,6 мин (метод А).
2.119. е. 6-{2-[(4'-Хлорбифенил-4-карбонил)амино]этил}никотиновая кислота.
К раствору 150 мг (0,38 ммоля) метилового эфира 6-{2-[(4'-хлорбифенил-4-карбонил)амино] этил} никотиновой кислоты в 25 мл МеОН добавляют 0,8 мл 1-молярного раствора ЫаОН и реакционную смесь в течение 1 ч нагревают с обратным холодильником. Далее нейтрализуют 0,8 мл 1н. НС1, концентрируют в вакууме, остаток размешивают с водой и осадок отделяют вакуум-фильтрацией. Этот остаток затем растворяют в ТГФ, раствор сушат над Мд8О4, фильтруют и концентрируют в вакууме. Остаток без очистки используют в последующей реакции.
Выход: 90 мг (62,2% от теории). С21НцС1Ы2О3 (М = 380,83). Рассч.: молекулярный пик (М+Н)+ : 381/383; обнаруж.: молекулярный пик (М+Н)+: 381/383. Время удерживания при ЖХВД: 6,9 мин (метод А).
2.119. ж. [2-(5-Гидроксиметилпиридин-2-ил)этил]амид 4'-хлорбифенил-4-карбоновой кислоты.
Указанное соединение получают аналогично примеру 2.109.е из 90 мг (0,24 ммоля) 6-{2-[(4'хлорбифенил-4-карбонил)амино]этил} никотиновой кислоты с использованием ТГФ в качестве растворителя и с использованием трет-бутилметилового эфира для экстракции.
Выход: 50 мг (56,8% от теории). С21Н19С1Ы2О2 (М = 366,85). Рассч.: молекулярный пик (М+Н)+: 367/369; обнаруж.: молекулярный пик (М+Н)+: 367/369. Значение К£: 0,5 (силикагель, СН2С12/МеОН в соотношении 9:1).
2.119.з. [2-(5-Пирролидин-1-илметилпиридин-2-ил)этил]амид 4'-хлорбифенил-4-карбоновой кислоты.
К охлажденному до 0°С раствору 50 мг (0,14 ммоля) [2-(5-гидроксиметилпиридин-2-ил)этил] амида 4'-хлорбифенил-4-карбоновой кислоты в 5 мл СН2С12 по каплям добавляют 22 мкл тионилхлорида и реакционной смеси дают медленно нагреться до КТ. После выдержки в течение 1 ч при КТ для полного завершения реакции по каплям дополнительно добавляют 22 мкл тионилхлорида и перемешивают в течение 1 ч. Затем реакционную смесь разбавляют 30 мл СН2С12, смешивают со смесью воды со льдом, подщелачивают раствором ЫаНСО3, органическую фазу отделяют, промывают ее водой и сушат над М§8О4. После удаления осушителя к этому раствору добавляют 50 мкл (0,6 ммоля) пирролидина и реакционную смесь оставляют на ночь перемешиваться при КТ. Далее концентрируют в вакууме и остаток очищают с помощью ЖХВД.
Выход: 2,4 мг (4,1% от теории). С25Н26С1Ы3О (М = 419,96). Рассч.: молекулярный пик (М+Н)+: 420/422; обнаруж.: молекулярный пик (М+Н)+: 420/422. Значение К£: 0,3 (силикагель, СН2С12/МеОН в соотношении 9:1). Время удерживания при ЖХВД: 6,0 мин (метод А).
Пример 2.120. {2-[4-(1-Пирролидин-1-илэтил)фенил]этил}амид 4'-хлорбифенил-4-карбоновой кислоты.
2.120.а. трет-Бутиловый эфир [2-(4-ацетилфенил)этил]карбаминовой кислоты.
К раствору 4,99 г (25 ммолей) 1-[4-(2-аминоэтил)фенил]этанона (используемого в виде гидрохлорида) в 100 мл СН2С12 добавляют 5,46 г (25 ммолей) ВОС-ангидрида, затем при КТ медленно по каплям добавляют 25 мл 1н. раствора ЫаОН и по завершении этой операции добавления перемешивают в течение 2 ч при КТ. Далее реакционную смесь фильтруют через целит, дважды промывают водой и сушат над Мд8О4. Затем фильтруют через активированный уголь, концентрируют в вакууме и продукт без очистки используют в последующей реакции.
Выход: 6,4 г (97,2% от теории). С15Н2£ЫО3 (М = 263,34). Рассч.: молекулярный пик (М+Н)+: 262; обнаруж.: молекулярный пик (М+Н)+: 262. Значение К£: 0,88 (силикагель, СН2С12/МеОН/ЫН3 в соотношении 9:1:0,1).
2.120.б. трет-Бутиловый эфир {2-[4-(1-гидроксиэтил)фенил]этил}карбаминовой кислоты.
- 103 012834
К раствору 6,58 г (25 ммолей) трет-бутилового эфира [2-(4-ацетилфенил)этил]карбаминовой кислоты в 250 мл МеОН при КТ порциями добавляют 4,72 г (125 ммолей) №В11.| и реакционную смесь оставляют перемешиваться на выходные. Далее ее осторожно подкисляют раствором КН8О4, тщательно экстрагируют трет-бутилметиловым эфиром, органическую фазу промывают насыщенным раствором №С1 и сушат над Мд8О4. После удаления осушителя и растворителя остается продукт в виде желтоватого масла, которое кристаллизуется при стоянии.
Выход: 5,4 г (81,4% от теории). С15Н23КО3 (М = 265,36). Рассч.: молекулярный пик (М+Н)+: 266; обнаруж.: молекулярный пик (М+Н)+: 266. Значение К£: 0,4 (силикагель, петролейный эфир/ЕЮАс в соотношении 6:4).
2.120. в. трет-Бутиловый эфир {2-[4-(1-пирролидин-1-илэтил)фенил]этил}карбаминовой кислоты.
К охлажденному до 0°С раствору 2,89 г (10,89 ммоля) трет-бутилового эфира {2-[4-(1-гидроксиэтил)фенил]этил} карбаминовой кислоты в 50 мл СН2С12 и 1,25 мл триэтиламина по каплям добавляют 0,66 мл (8,5 ммоля) хлорангидрида метансульфоновой кислоты, растворенного в 10 мл СН2С12. Далее перемешивают в течение 1 ч при этой температуре, после чего по каплям медленно добавляют раствор 1,4 мл (17 ммолей) пирролидина в 10 мл СН2С12. Затем реакционную смесь оставляют на ночь перемешиваться при КТ, после чего смешивают с разбавленным раствором КН8О4, органическую фазу отделяют, дважды промывают ее разбавленным раствором КН8О4, объединенные водные фазы подщелачивают раствором К2СО3 и тщательно экстрагируют трет-бутилметиловым эфиром. Объединенные органические фазы несколько раз промывают небольшим количеством воды и сушат над Мд8О4. После удаления осушителя и растворителя продукт без очистки используют в последующей реакции.
Выход: 0,3 г (8,7% от теории). С19Н30К2О2 (М = 318,46). Рассч.: молекулярный пик (М+Н)+: 319; обнаруж.: молекулярный пик (М+Н)+: 319. Значение К£: 0,22 (силикагель, СНСЬ/МеОНМН в соотношении 9:1:0,1).
2.120. г. 2-[4-(1-Пирролидин-1-илэтил)фенил]этиламин.
К раствору 300 мг (0,94 ммоля) трет-бутилового эфира {2-[4-(1-пирролидин-1-илэтил)фенил]этил} карбаминовой кислоты в 20 мл СН2С12 добавляют 0,72 мл трифторуксусной кислоты и перемешивают в течение 1 ч при КТ. Для полного завершения реакции вновь добавляют 0,72 мл трифторуксусной кислоты и реакционную смесь в течение 1 ч выдерживают при КТ. После этого растворитель выпаривают в вакууме, остаток растворяют в воде, подщелачивают 2н. №О11, тщательно экстрагируют ЕЮАс и органическую фазу сушат над Мд8О4. После удаления осушителя и растворителя продукт без очистки используют в последующей реакции.
Выход: 150 мг (72,9% от теории). С14Н22Н2 (М = 218,35). Рассч.: молекулярный пик (М+Н)+: 219; обнаруж.: молекулярный пик (М+Н)+: 219. Значение К£: 0,15 (силикагель, СН^^/МеОН/НЛ в соотношении 8:2:0,2).
2.120. д. {2-[4-(1-Пирролидин-1-илэтил)фенил]этил}амид 4'-хлорбифенил-4-карбоновой кислоты.
Указанное соединение получают в соответствии с общей методикой I из 150 мг (0,69 ммоля) 2-[4(1-пирролидин-1-илэтил)фенил]этиламина и 176 мг (0,76 ммоля) 4'-хлорбифенил-4-карбоновой кислоты.
Выход: 150 мг (88,3% от теории). С27Н29СШ2О (М =433,0). Рассч.: молекулярный пик (М+Н)+: 433/435; обнаруж.: молекулярный пик (М+Н)+: 433/435. Время удерживания при ЖХВД: 6,33 мин (метод А).
Пример 2.121. {2-[3-Бром-4-(2,5-дигидропиррол-1-илметил)фенил]этил}амид 4'-хлорбифенил-4карбоновой кислоты.
2.121.а. [4-(2-Аминоэтил)-2-бромфенил]метанол.
К раствору 4 г (17,68 ммоля) (3-бром-4-гидроксиметилфенил)ацетонитрила (см. пример 2.107.в) в 100 мл ТГФ и 50 мл метанольного раствора НН добавляют 100 мг никеля Ренея и реакционную смесь в течение 5 ч встряхивают в автоклаве Парра при КТ и давлении Н2 5 фунтов/кв.дюйм. После этого катализатор отфильтровывают, растворитель отгоняют и продукт без очистки используют в последующей реакции.
Выход: 3,8 г (93,4% от теории). С9Н12ВгМО (М = 230,11). Рассч.: молекулярный пик (М+Н)+: 230/232; обнаруж.: молекулярный пик (М+Н)+: 230/232. Время удерживания при ЖХВД: 1,85 мин (метод А).
2.121.б трет-Бутиловый эфир [2-(3-бром-4-гидроксиметилфенил)этил]карбаминовой кислоты.
К раствору 3,8 г (16,51 ммоля) [4-(2-аминоэтил)-2-бромфенил]метанола в 50 мл СН2С12 добавляют 17 мл 1-молярного раствора ВОС-ангидрида в СН2С12 и реакционную смесь оставляют на ночь перемешиваться при КТ. Далее разбавляют 100 мл разбавленного раствора КН8О4, органическую фазу отделяют, промывают ее разбавленным раствором МаНСО3 и водой и сушат над Мд8О4. После удаления осу
- 104 012834 шителя и растворителя остаток очищают хроматографией на силикагеле.
Выход: 2,3 г (42,2% от теории). С14Н20В^О3 (М = 330,22). Значение Кг: 0,44 (силикагель, петролейный эфир/ЕЮАс в соотношении 6:4).
2.121. в. трет-Бутиловый эфир [2-(3-бром-4-хлорметилфенил)этил]карбаминовой кислоты.
К охлажденному до 0°С раствору 1,98 г (6,0 ммолей) трет-бутилового эфира [2-(3-бром-4гидроксиметилфенил)этил]карбаминовой кислоты в 50 мл СН2С12 и 0,53 мл пиридина медленно по каплям добавляют 0,54 мл (6,5 ммоля) тионилхлорида, перемешивают в течение последующего часа при 0°С и затем нагревают до КТ. После этого реакционную смесь смешивают с водой, органическую фазу промывают разбавленным раствором КН8О4 и водой и сушат над М§8О4. Полученный после фильтрации через активированный уголь и удаления растворителя продукт без очистки используют в последующей реакции.
Выход: 2,0 г (95,6% от теории). С14Н19ВгСШО2 (М = 348,67). Рассч.: молекулярный пик (М+Н)+: 348/350/352; обнаруж.: молекулярный пик (М+Н)+: 348/350/352. Значение Кг: 0,6 (силикагель, петролейный эфир/ЕЮАс в соотношении 6:4).
2.121. г. трет-Бутиловый эфир {2-[3-бром-4-(2,5-дигидропиррол-1-илметил)фенил]этил}карбаминовой кислоты.
К суспензии 1,9 г (5,45 ммоля) трет-бутилового эфира [2-(3-бром-4-хлорметилфенил)этил]карбаминовой кислоты и 2,5 г (18,1 ммоля) К2СО3 в 50 мл ацетонитрила добавляют 0,84 мл (11 ммолей) 2,5дигидро-1Н-пиррола и реакционную смесь оставляют на ночь перемешиваться при КТ. После этого суспензию фильтруют, фильтрат концентрируют в вакууме и остаток очищают хроматографией на силика геле.
Выход: 0,5 г (24,1% от теории). С,81125Вг\’2О2 (М = 381,32). Рассч.: молекулярный пик (М+Н)+: 381/383; обнаруж.: молекулярный пик (М+Н)+: 381/383. Значение Кг: 0,58 (силикагель, СН2С12/МеОН в соотношении 8:2).
2.121.д. 2-[3-Бром-4-(2,5-дигидропиррол-1-илметил)фенил]этиламин.
К раствору 500 мг (1,31 ммоля) трет-бутилового эфира {2-[3-бром-4-(2,5-дигидропиррол-1илметил)фенил]этил}карбаминовой кислоты в 50 мл СН2С12 добавляют 5 мл трифторуксусной кислоты и реакционную смесь в течение 2 ч перемешивают при КТ. Далее концентрируют в вакууме, смешивают с водой и СН2С12, значение рН устанавливают на щелочное с помощью раствора К2СО3, органическую фазу отделяют и ее вновь промывают водой. Далее концентрируют в вакууме и продукт очищают хроматографией на силикагеле.
Выход: 350 мг (95,0% от теории). С^Н^Вг^ (М = 281,20). Рассч.: молекулярный пик (М+Н)+ : 281/283; обнаруж.: молекулярный пик (М+Н)+: 281/283. Значение Кг: 0,08 (силикагель, СН2С12/МеОН/ Ν^ в соотношении 95:5:0,5).
2.121 .е. {2-[3-Бром-4-(2,5-дигидропиррол-1-илметил)фенил]этил}амид 4'-хлорбифенил-4-карбоновой кислоты.
Указанное соединение получают в соответствии с общей методикой I из 141 мг (0,5 ммоля) 2-[3бром-4-(2,5-дигидропиррол-1-илметил)фенил]этиламина и 116 мг (0,5 ммоля) 4'-хлорбифенил-4карбоновой кислоты.
Выход: 140 мг (56,5% от теории). С26Н24ВгСШ2О (М = 495,85). Рассч.: молекулярный пик (М+Н)+: 495/497/499; обнаруж.: молекулярный пик (М+Н)+: 495/497/499. Время удерживания при ЖХВД: 6,6 мин (метод А).
Пример 2.122. {2-[3-Бром-4-(2,5-дигидропиррол-1-илметил)фенил]этил}амид 4'-бром-3-фторбифенил-4-карбоновой кислоты.
2.122.а. 4'-Бром-3-фторбифенил-4-карбоновая кислота.
К раствору 1,1 г (5 ммолей) 4-бром-2-фторбензойной кислоты в 5 мл ДМФ и 5 мл диоксана последовательно добавляют 1,04 г (5 ммолей) 4-бромфенилбороновой кислоты, 115 мг (0,1 ммоля) тетракис(трифенилфосфин)палладия и 2 мл 2-молярного раствора \’а2СО3 и реакционную смесь в течение 2 ч нагревают с обратным холодильником. Для полного завершения реакции вновь смешивают с 250 мг (1,25 ммоля) 4-бромфенилбороновой кислоты и нагревают с обратным холодильником еще в течение 2 ч. Затем реакционную смесь в горячем состоянии фильтруют через стекловолокнистый фильтр, промывают водой, подкисляют разбавленным раствором КН8О4, образовавшийся осадок отделяют вакуумфильтрацией и промывают водой. Остаток растирают с ацетонитрилом и небольшим количеством МеОН, отфильтровывают не растворившееся вещество, фильтрат концентрируют, остаток растирают с МеОН и продукт отделяют вакуум-фильтрацией.
Выход: 140 мг (9,5% от теории). С13Н8ВгРО2 (М = 295,11). Рассч.: молекулярный пик (М+Н)+:
- 105 012834
293/295; обнаруж.: молекулярный пик (М+Н)+: 293/295. Значение К< 0,5 (силикагель, СН2С12/МеОН в соотношении 9:1).
2.122.б. {2-[3-Бром-4-(2,5-дигидропиррол-1-илметил)фенил]этил}амид 4'-бром-3-фторбифенил-4карбоновой кислоты.
Указанное соединение получают в соответствии с общей методикой I из 141 мг (0,5 ммоля) 2-[3бром-4-(2,5-дигидропиррол-1-илметил)фенил]этиламина и 140 мг (0,47 ммоля) 4'-бром-3-фторбифенил4-карбоновой кислоты.
Выход: 10 мг (3,8% от теории). С26Н23Вг2РХ2О (М = 558,29). Рассч.: молекулярный пик (М+Н)+: 557/559/561; обнаруж.: молекулярный пик(М+Н)+: 557/559/561. Время удерживания при ЖХВД: 7,0 мин (метод А).
Пример 2.123. [2-(3-Амино-4-пирролидин-1-илметилфенил)этил]амид 4'-хлорбифенил-4-карбоновой кислоты.
К раствору 40 мг (0,08 ммоля) трет-бутилового эфира (5-{2-[(4'-хлорбифенил-4-карбонил)амино] этил}-2-пирролидин-1-илметилфенил)карбаминовой кислоты (см. пример 2.116) в 3 мл СН2С12 добавляют 0,12 мл трифторуксусной кислоты и реакционную смесь оставляют перемешиваться на выходные при КТ. Далее концентрируют в вакууме, смешивают с полунасыщенным раствором ХаНСО3, экстрагируют ЕЮАс и органическую фазу сушат над Мд8О4. После удаления осушителя и растворителя остаток очищают с помощью ЖХВД.
Выход: 3 мг (7,3% от теории). С26Н28СШ3О-С2НР3О2 (М = 548,01). Рассч.: молекулярный пик (М+Н)+: 434/436; обнаруж.: молекулярный пик (М+Н)+: 434/436. Время удерживания при ЖХВД: 5,35 мин (81аЫе Вопб С18, 3,5 мкм, вода/ацетонитрил/муравьиная кислота в соотношении 6:4:0,015).
Пример 2.124. Этил[2-(4-пирролидин-1-илметилфенил)этил]амид 4'-хлорбифенил-4-карбоновой кислоты.
2.124.а. Этил[2-(4-пирролидин-1-илметидфенил)этил]амин.
К раствору 204 мг (1,0 ммоль) 2-(4-пирролидин-1-илметилфенил)этиламина и 0,17 мл триэтиламина в 5 мл ТГФ по каплям добавляют раствор 89 мкл (1,1 ммоля) этилиодида в 1 мл ТГФ и реакционную смесь перемешивают в течение 24 ч при КТ. Далее смешивают с насыщенным раствором ХаНСО3, экстрагируют ЕЮАс и органическую фазу сушат над Мд8О4. После удаления осушителя и растворителя остаток без очистки используют в последующей реакции.
Выход: 70 мг (30,1% от теории).
2.124.б. Этил[2-(4-пирролидин-1-илметилфенил)этил]амид 4'-хлорбифенил-4-карбоновой кислоты.
Указанное соединение получают в соответствии с общей методикой I из 70 мг (0,3 ммоля) этил [2-(4-пирролидин-1-илметилфенил)этил]амина и 81 мг (0,35 ммоля) 4'-хлорбифенил-4-карбоновой кислоты.
Выход: 20 мг (14,9% от теории). С28Н31СШ2О (М = 447,03). Рассч.: молекулярный пик (М+Н)+: 447/449; обнаруж.: молекулярный пик (М+Н)+: 447/449. Время удерживания при ЖХВД: 6,92 мин (метод А).
Пример 2.125. Изобутил[2-(4-пирролидин-1-илметилфенил)этил]амид 4'-хлорбифенил-4-карбоновой кислоты.
2.125. а. Изобутил [2-(4-пирролидин-1-илметилфенил)этил] амин.
Раствор 204 мг (1,0 ммоль) 2-(4-пирролидин-1-илметилфенил)этиламина и 91 мкл (1,0 ммоль) изомасляного альдегида в 20 мл ТГФ слегка подкисляют ледяной уксусной кислотой, смешивают с 253 мг (1,2 ммоля) ХаВН(ОАс)3 и оставляют на ночь перемешиваться при КТ. Затем реакционную смесь смешивают с полунасыщенным раствором ХаНСО3, тщательно экстрагируют ЕЮАс, водную фазу насыщают К2СО3 и экстрагируют ЕЮАс. Объединенные органические фазы сушат над Мд8О4. После удаления осушителя и растворителя остаток без очистки используют в последующей реакции.
- 106 012834
Выход: 250 мг (96,0% от теории). С17Н28Ы2 (М = 260,43). Рассч.: молекулярный пик (М+Н)+: 261; обнаруж.: молекулярный пик (М+Н)+: 261. Значение Ку 0,4 (силикагель, СН2С12/МеОН/ЫН3 в соотношении 8:2:0,2).
2.125.б. Изобутил[2-(4-пирролидин-1-илметилфенил)этил]амид 4'-хлорбифенил-4-карбоновой кислоты.
Указанное соединение получают в соответствии с общей методикой I из 250 мг (0,96 ммоля) изобутил[2-(4-пирролидин-1-илметилфенил)этил]амина и 244 мг (1,05 ммоля) 4'-хлорбифенил-4-карбоновой кислоты.
Выход: 67 мг (14,7% от теории). С30Н35С1Ы2О (М = 475,08). Рассч.: молекулярный пик (М+Н)+: 475/477; обнаруж.: молекулярный пик (М+Н)+: 475/477. Время удерживания при ЖХВД: 7,67 мин (метод А).
Пример 2.126. Циклогекс-3-енилметил-[2-(4-пирролидин-1-илметилфенил)этил]амид 4'-хлорбифенил-4-карбоновой кислоты.
2.126. а. Циклогекс-3-енилметил-[2-(4-пирролидин-1 -илметилфенил)этил] амин.
Указанное соединение получают аналогично примеру 2.125.а из 204 мг (1,0 ммоль) 2-(4пирролидин-1-илметилфенил)этиламина и 114 мкл (1,0 ммоль) 1,2,3,6-тетрагидробензальдегида.
Выход: 100 мг (33,5% от теории). С20Н30Ы2 (М = 298,48). Значение Кг: 0,2 (силикагель, СН2С12/ МеОН/ЫН3 в соотношении 8:2:0,2).
2.126.б. Циклогекс-3-енилметил-[2-(4-пирролидин-1-илметилфенил)этил]амид 4'-хлорбифенил-4карбоновой кислоты.
Указанное соединение получают в соответствии с общей методикой I из 100 мг (0,34 ммоля) циклогекс-3-енилметил-[2-(4-пирролидин-1-илметилфенил)этил] амина и 86 мг (0,37 ммоля) 4'-хлорбифенил-4карбоновой кислоты.
Выход: 46 мг (26,8% от теории). С33Н37С1Ы2О (М = 513,13). Рассч.: молекулярный пик (М+Н)+: 513/515; обнаруж.: молекулярный пик (М+Н)+: 513/515. Время удерживания при ЖХВД: 8,20 мин (метод А).
Пример 2.127. Бензил[2-(4-пирролидин-1-илметилфенил)этил]амид 4'-хлорбифенил-4-карбоновой кислоты.
2.127.а. Бензил [2-(4-пирролидин-1-илметилфенил)этил]амин.
Указанное соединение получают аналогично примеру 2.125.а из 204 мг (1,0 ммоль) 2-(4пирролидин-1-илметилфенил)этиламина и 102 мкл (1,0 ммоль) бензальдегида.
Выход: 160 мг (54,3% от теории). С20Н26Ы2 (М = 294,44). Значение Ку 0,28 (силикагель, СН2С12/МеОН/ЫН3 в соотношении 8:2:0,2).
2.127.б. Бензил[2-(4-пирролидин-1-илметилфенил)этил]амид 4'-хлорбифенил-4-карбоновой кислоты.
Указанное соединение получают в соответствии с общей методикой I из 160 мг (0,54 ммоля) бензил[2-(4-пирролидин-1-илметилфенил)этил]амина и 140 мг (0,60 ммоля) 4'-хлорбифенил-4-карбоновой кислоты.
Выход: 16 мг (5,8% от теории). С33Н33С1Ы2О (М = 509,10). Рассч.: молекулярный пик (М+Н)+: 509/511; обнаруж.: молекулярный пик (М+Н)+: 509/511. Время удерживания при ЖХВД: 7,51 мин (метод А).
Пример 2.128. Циклогексилметил[2-(4-пирролидин-1-илметилфенил)этил]амид 4'-хлорбифенил-4карбоновой кислоты.
2.128. а. Циклогексилметил[2-(4-пирролидин-1-илметилфенил)этил]амин.
Указанное соединение получают аналогично примеру 2.125.а из 204 мг (1,0 ммоль) 2-(4пирролидин-1-илметилфенил)этиламина и 121 мкл (1,0 ммоль) циклогексанкарбальдегида.
- 107 012834
Выход: 100 мг (33,3% от теории). С20Н32\2 (М = 300,49). Значение К£: 0,18 (силикагель, СН2С12/МеОН/\Н3 в соотношении 8:2:0,2).
2.128.б. Циклогексилметил[2-(4-пирролидин-1-илметилфенил)этил]амид 4'-хлорбифенил-4-карбоновой кислоты.
Указанное соединение получают в соответствии с общей методикой I из 100 мг (0,33 ммоля) циклогексилметил[2-(4-пирролидин-1-илметилфенил)этил]амина и 86 мг (0,37 ммоля) 4'-хлорбифенил-4карбоновой кислоты.
Выход: 70 мг (40,8% от теории). С33Н33С1\2О (М = 515,15). Рассч.: молекулярный пик (М+Н)+: 515/517; обнаруж.: молекулярный пик (М+Н)+: 515/517. Время удерживания при ЖХВД: 8,63 мин (метод А).
Пример 2.129. Циклопропилметил[2-(4-пирролидин-1-илметилфенил)этил]амид 4'-хлорбифенил-4карбоновой кислоты.
2.129. а. Циклопропилметил [2-(4-пирролидин-1-илметилфенил)этил] амин.
Указанное соединение получают аналогично примеру 2.125.а из 204 мг (1,0 ммоль) 2-(4пирролидин-1-илметилфенил)этиламина и 75 мкл (1,0 ммоль) циклопропанкарбальдегида.
Выход: 100 мг (38,7% от теории). С17Н26\2 (М = 258,41). Значение К£: 0,30 (силикагель, СН2С12/МеОН/\Н3 в соотношении 8:2:0,2).
2.129.б. Циклопропилметил[2-(4-пирролидин-1-илметилфенил)этил]амид 4'-хлорбифенил-4карбоновой кислоты.
Указанное соединение получают в соответствии с общей методикой I из 100 мг (0,39 ммоля) циклопропилметил [2-(4-пирролидин-1-илметилфенил)этил]амина и 100 мг (0,43 ммоля) 4'-хлорбифенил-4карбоновой кислоты.
Выход: 23 мг (12,6% от теории). С30Н33С1\2О (М = 473,06). Рассч.: молекулярный пик (М+Н)+: 473/475; обнаруж.: молекулярный пик (М+Н)+: 473/475. Время удерживания при ЖХВД: 7,45 мин (метод А).
Пример 2.130. 4-Пентил-\-[2-(4-пирролидин-1-илметилфенил)этил]бензамид.
Указанное соединение получают в соответствии с общей методикой I из 2-(4-пирролидин-1илметилфенил)этиламина (102 мг, 0,50 ммоля) и 4-пентилбензойной кислоты (96 мг, 0,50 ммоля).
Выход: 75 мг (39,6% от теории). С25Н34\2О (М = 378,56). Рассч.: молекулярный пик (М+Н)+: 379; обнаруж.: молекулярный пик (М+Н)+: 379. Время удерживания при ЖХВД: 6,5 мин (метод А).
Пример 2.131. 4-Бутил-\-[2-(4-пирролидин-1-илметилфенил)этил]бензамид.
Указанное соединение получают в соответствии с общей методикой I из 2-(4-пирролидин-1илметилфенил)этиламина (102 мг, 0,50 ммоля) и 4-бутилбензойной кислоты (89 мг, 0,50 ммоля).
Выход: 60 мг (32,9% от теории). С24Н32\2О (М = 364,54). Рассч.: молекулярный пик (М+Н)+: 365; обнаруж.: молекулярный пик (М+Н)+: 365. Время удерживания при ЖХВД: 6,0 мин (метод А).
Пример 2.132. 4-Бутиламино-\-[2-(4-пирролидин-1-илметилфенил)этил]бензамид.
н
I
Указанное соединение получают в соответствии с общей методикой I из 2-(4-пирролидин-1илметилфенил)этиламина (204 мг, 1,0 ммоль) и 4-бутиламинобензойной кислоты (155 мг, 0,80 ммоля).
Выход: 30 мг (9,9% от теории). С24Н33\3О (М = 379,55). Рассч.: молекулярный пик (М+Н)+: 380; обнаруж.: молекулярный пик (М+Н)+: 380. Время удерживания при ЖХВД: 6,0 мин (метод А).
Пример 2.133. 4-(1-Метилбутил)-\-[2-(4-пирролидин-1-илметилфенил)этил]бензамид.
- 108 012834
Указанное соединение получают в соответствии с общей методикой I из 2-(4-пирролидин-1илметилфенил)этиламина (82 мг, 0,40 ммоля) и 4-(1-метилбутил)бензойной кислоты (75 мг, 0,39 ммоля).
Выход: 40 мг (27,1% от теории). С24Н32К2О (М = 378,56). Рассч.: молекулярный пик (М+Н)+: 379; обнаруж.: молекулярный пик (М+Н)+: 379. Время удерживания при ЖХВД: 4,3 мин (метод Б).
Пример 2.134. К-[2-(4-Пирролидин-1-илметилфенил)этил]-4-(4,4,4-трифторбутокси)бензамид.
р
2.134. а. Метиловый эфир 4-(4,4,4-трифторбутокси)бензойной кислоты.
К раствору 304 мг (2,0 ммоля) метилового эфира 4-гидроксибензойной кислоты в 10 мл ДМФ добавляют 608 мг (4,4 ммоля) К2СО3, а затем 382 мг (2,0 ммоля) 1-бром-4,4,4-трифторбутана. Смесь оставляют на ночь перемешиваться при КТ, после чего вновь смешивают с 1-бром-4,4,4-трифторбутаном и перемешивают в течение последующих 24 ч при КТ. Затем реакционный раствор разбавляют водой и дважды тщательно экстрагируют ЕЮАс. Объединенные органические экстракты сушат над Мд8О4 и концентрируют в вакууме. Сырой продукт без дополнительной очистки используют в реакции на следующей стадии.
Выход: 500 мг (95,3% от теории). С12Н13Р3О3 (М = 262,23). Рассч.: молекулярный пик (М+Н)+: 263; обнаруж.: молекулярный пик (М+Н)+: 263. Значение К£: 0,9 (силикагель, петролейный эфир/ЕЮАс в соотношении 6:4).
2.134.б. 4-(4,4,4-Трифторбутокси)бензойная кислота.
К раствору 500 мг (1,9 ммоля) метилового эфира 4-(4,4,4-трифторбутокси)бензойной кислоты в 7 мл ТГФ добавляют 10,0 мл (10,0 ммолей) 1-молярного раствора едкого натра. Смесь перемешивают в течении 8 ч при нагревании с обратным холодильником. После этого ТГФ удаляют в вакууме и остаток подкисляют соляной кислотой. Образовавшийся осадок после фильтрации сушат на воздухе.
Выход: 350 мг (73,9% от теории). С11Н11Р3О3 (М = 248,20). Рассч.: молекулярный пик (М-Н)-: 247; обнаруж.: молекулярный пик (М-Н)-: 247. Время удерживания при ЖХВД: 7,5 мин (метод А).
2.134. в. К-[2-(4-Пирролидин-1-илметилфенил)этил]-4-(4,4,4-трифторбутокси)бензамид.
Указанное соединение получают в соответствии с общей методикой I из 2-(4-пирролидин-1илметилфенил)этиламина (102 мг, 0,50 ммоля) и 4-(4,4,4-трифторбутокси)бензойной кислоты (124 мг, 0,50 ммоля).
Выход: 37 мг (17,0% от теории). С24Н29Р3К2О2 (М = 434,51). Рассч.: молекулярный пик (М+Н)+: 435; обнаруж.: молекулярный пик (М+Н)+: 435. Время удерживания при ЖХВД: 5,8 мин (метод А).
Пример 2.135. 3-Метил-4-пент-1-инил-К-[2-(4-пирролидин-1-илметилфенил)этил]бензамид.
2.135.а. Метиловый эфир 3-метил-4-пент-1-инилбензойной кислоты К раствору 458 мг (2,0 ммоля) метилового эфира 4-бром-3-метилбензойной кислоты в 3,0 мл ДМФ последовательно добавляют 0,39 мл (4,0 ммоля) пентина, 0,56 мл (4,0 ммоля) триэтиламина, 70 мг (0,1 ммоля) хлорида бис(трифенилфосфин) палладия(П) и 19 мг (0,1 ммоля) иодида медиф. Затем реакционный раствор в течение 10 мин перемешивают в микроволновой печи при мощности излучения 200 Вт и температуре 65°С. Далее дополнительно добавляют 0,20 мл (2,0 ммоля) пентина и реакционный раствор перемешивают еще в течение 20 мин в микроволновой печи при мощности излучения 200 Вт и температуре 70°С. После этого смесь разбавляют 30 мл ЕЮАс, фильтруют через целит и фильтрат трижды промывают 50 мл воды. Объединенные органические экстракты сушат над Мд8О4, фильтруют через активированный уголь и растворитель удаляют в вакууме. Продукт очищают колоночной хроматографией на силикагеле (циклогексан, а затем смесь циклогексан/этилацетат в соотношении 9:1).
Выход: 200 мг (46,2% от теории). С14Н16О2 (М = 216,28). Рассч.: молекулярный пик (М+Н)+: 217; обнаруж.: молекулярный пик (М+Н)+: 217. Время удерживания при ЖХВД: 6,8 мин (метод Б).
2.135.б. 3-Метил-4-пент-1-инилбензойная кислота.
К раствору 200 мг (0,93 ммоля) метилового эфира 3-метил-4-пент-1-инилбензойной кислоты в 3 мл метанола добавляют 3,0 мл (3,0 ммоля) 1-молярного раствора едкого натра. Далее смесь в течение 3 ч
- 109 012834 перемешивают при нагревании с обратным холодильником. После этого реакционный раствор разбавляют водой и однократно экстрагируют 40 мл ЕЮАс. Водную фазу подкисляют 1-молярным раствором КН8О4 и дважды экстрагируют 40 мл ЕЮАс. Объединенные органические фазы сушат над Мд8О4. После удаления осушителя и растворителя сырой продукт без дополнительной очистки используют в реакции на следующей стадии.
Выход: 50 мг (26,7% от теории). С13Н14О2 (М = 202,26). Рассч.: молекулярный пик (М-Н)-: 201; обнаруж.: молекулярный пик (М-Н)-: 201. Время удерживания при ЖХВД: 5,6 мин (метод Б).
2.135.в. 3-Метил-4-пент-1-инил-№-[2-(4-пирролидин-1 -илметил-фенил)этил] бензамид.
Указанное соединение получают в соответствии с общей методикой I из 2-(4-пирролидин-1илметилфенил)этиламина (51 мг, 0,25 ммоля) и 3-метил-4-пент-1-инилбензойной кислоты (50 мг, 0,25 ммоля).
Выход: 22 мг (22,9% от теории). С26Н32^О (М = 388,558). Рассч.: молекулярный пик (М+Н)+: 389; обнаруж.: молекулярный пик (М+Н)+: 389. Время удерживания при ЖХВД: 6,9 мин (метод А).
Пример 2.136. 4-Пент-1-инил-№[2-(4-пирролидин-1-илметилфенил)этил]бензамид.
2.136. а. Этиловый эфир 4-пент-1-инилбензойной кислоты.
К раствору 552 мг (2,0 ммоля) этилового эфира 4-иодбензойной кислоты в 3 мл ДМФ последовательно добавляют 0,39 мл (4 ммоля) 1-пентина, 0,56 мл триэтиламина, 70 мг (0,1 ммоля) хлорида бис(трифенилфосфин)палладия(П) и 19 мг (0,1 ммоля) Си! Затем реакционный раствор в течение 4 ч перемешивают при 80°С. Далее смесь разбавляют 30 мл ЕЮАс, фильтруют через целит, фильтрат трижды промывают водой порциями по 50 мл и сушат над Мд8О4. После фильтрации через активированный уголь растворитель удаляют в вакууме. Продукт очищают колоночной хроматографией на силикагеле (циклогексан, а затем смесь циклогексан/этилацетат в соотношении 9:1).
Выход: 150 мг (34,7% от теории). С14Н16О2 (М = 216,282). Рассч.: молекулярный пик (М+Н)+: 217; обнаруж.: молекулярный пик (М+Н)+: 217. Время удерживания при ЖХВД: 6,8 мин (метод Б).
2.136.б. 4-Пент-1-инилбензойная кислота.
К раствору 150 мг (0,69 ммоля) этилового эфира 4-пент-1-инилбензойной кислоты в 3 мл метанола добавляют 5,0 мл (5,0 ммолей) 1-молярного раствора едкого натра. Далее смесь перемешивают в течение 3 ч при нагревании с обратным холодильником. После этого реакционный раствор разбавляют водой и однократно экстрагируют 40 мл ЕЮАс. Водную фазу подкисляют 1-молярным раствором КН8О4 и дважды экстрагируют 40 мл ЕЮАс. Объединенные органические экстракты сушат над сульфатом магния и растворитель удаляют в вакууме. Сырой продукт без дополнительной очистки используют в реакции на следующей стадии.
Выход: 150 мг (115% от теории). С12Н12О2(М= 188,23). Рассч.: молекулярный пик (М-Н)-: 187; обнаруж.: молекулярный пик (М-Н)-: 187. Значение Кр: 0,2 (силикагель, петролейный эфир/ЕЮАс в соотношении 8:2).
2.136. в. 4-Пент-1 -инил-№-[2-(4-пирролидин-1-илметилфенил)этил]бензамид.
Указанное соединение получают в соответствии с общей методикой I из 2-(4-пирролидин-1илметилфенил)этиламина (163 мг, 0,80 ммоля) и 4-пент-1-инилбензойной кислоты (150 мг, 0,80 ммоля).
Выход: 122 мг (40,9% от теории). С25Н3С№2О (М = 374,53). Рассч.: молекулярный пик (М+Н)+: 375; обнаруж.: молекулярный пик (М+Н)+: 375. Значение Кр: 0,35 (силикагель, ЕЮАс/метанол/ЛН3 в соотношении 9:1:0,1).
Пример 2.137. (4-Пент-1-енил)-№[2-(4-пирролидин-1-илметилфенил)этил]бензамид.
2.137.а. Метиловый эфир 4-пент-1-енилбензойной кислоты.
К раствору 1,08 г (2,2 ммоля) (4-метоксикарбонилбензил)трифенилфосфонийбромида в 20 мл ТГФ в атмосфере аргона при 0°С добавляют 246 мг (2,2 ммоля) трет-бутилата калия. Раствор оранжевого цвета перемешивают еще в течение 15 мин при 0°С, после чего смешивают с 0,18 мл (2,0 ммоля) масляного альдегида. Затем реакционный раствор в течение 3 ч кипятят с обратным холодильником, после чего разбавляют ЕЮАс. Органическую фазу дважды промывают водой, сушат над сульфатом магния и растворитель удаляют в вакууме. Остаток растирают с диизопропиловым эфиром, фильтруют и фильтрат концентрируют. В последующем продукт очищают колоночной хроматографией на силикагеле (петролейный эфир/ЕЮАс в соотношении 6:4). Таким путем получают метиловый эфир 4-пент-1енилбензойной кислоты в виде смеси Е^-изомеров в соотношении 2:1.
Выход: 350 мг (56,5% от теории). С13Н16О2 (М = 204,27). Рассч.: молекулярный пик (М+Н)+: 204;
- 110 012834 обнаруж.: молекулярный пик (М+Н)+: 204. Значение К£: 0,90 (силикагель, петролейный эфир/ЕЮАс в соотношении 6:4).
2.137. б. 4-Пент-1-енилбензойная кислота.
К раствору 350 мг (1,71 ммоля) этилового эфира 4-пент-1-енилбензойной кислоты в 4 мл метанола добавляют 5,0 мл (5,0 ммолей) 1-молярного раствора едкого натра. Далее смесь перемешивают в течение 2 ч при нагревании с обратным холодильником. Затем растворитель удаляют в вакууме и остаток смешивают с 6-молярным раствором соляной кислоты. Образовавшийся осадок отделяют вакуум-фильтрацией и сушат при 35 °С в сушильной камере с циркуляцией воздуха. В последующем продукт очищают фильтрацией через силикагелевую колонку (петролейный эфир/ЕЮАс в соотношении 6:4).
Выход: 300 мг (92,1% от теории). С12НМО2 (М = 190,24). Рассч.: молекулярный пик (М-Н)-: 189; обнаруж.: молекулярный пик (М-Н)-: 189. Значение К£: 0,4 (силикагель, петролейный эфир/ЕЮАс в соотношении 6:4).
2.137. в. (4-Пент-1 -енил)-Х-[2-(4-пирролидин-1-илметилфенил)этил] бензамид.
Указанное соединение получают в соответствии с общей методикой I из 2-(4-пирролидин-1илметилфенил)этиламина (306 мг, 1,50 ммоля) и 4-пент-1-енилбензойной кислоты (300 мг, 1,56 ммоля) в виде смеси Е/2-изомеров в соотношении 2:1.
Выход: 130 мг (23,0% от теории). С25Н32ЖО (М = 376,547). Рассч.: молекулярный пик (М+Н)+: 377; обнаруж.: молекулярный пик (М+Н)+: 377. Время удерживания при ЖХВД: 6,9 мин (метод А).
Пример 2.138. 3-Хлор-4-циклогексил-Х-[2-(4-пирролидин-1-илметилфенил)этил]бензамид.
Указанное соединение получают в соответствии с общей методикой I из 2-(4-пирролидин-1илметилфенил)этиламина (102 мг, 0,50 ммоля) и 3-хлор-4-циклогексилбензойной кислоты (119 мг, 0,50 ммоля).
Выход: 46 мг (21,6% от теории). С26Н33СШ2О (М = 425,019). Рассч.: молекулярный пик (М+Н)+: 425/427; обнаруж.: молекулярный пик (М+Н)+: 425/427. Время удерживания при ЖХВД: 4,7 мин (метод Б).
Ниже рассмотрены экспериментальные методы определения антагонистической в отношении МСНрецептора активности предлагаемых в изобретении соединений. Помимо этих методов в тех же целях можно использовать и иные, известные специалисту в данной области экспериментальные методы определения антагонистической в отношении МСН-рецептора активности веществ, основанные, например, на определении степени ингибирования опосредуемого МСН-рецептором подавления продуцирования цАМФ в соответствии с методикой, описанной у Ноодбиуп М. и др. в Ме1ап1п-сопсеп1га11п§ Ногтопе апб Из гесер!ог аге ехргеззеб апб £ипс!1опа1 т Нитап зкт, ВюсНет. ВюрНуз. Кез. Соттип., 296, 2002, сс. 698701, а также на биосенсорном определении степени связывания МСН с его рецептором в присутствии антагонистических веществ на основе плазмонного резонанса в соответствии с методикой, описанной у Каг1ззоп О.Р. и коГаз 8. в 'Т'1о\\-Меб1а1еб Оп-8иг£асе КесопзШиИоп о£ О-Рго1ет Соир1еб КесерЮгз £ог АррНсайопз т 8иг£асе Р1азтоп Кезопапсе Вюзепзогз, Апа1. ВюсНет. 300, 2002, сс. 132-138. Другие методы экспериментального определения антагонистической в отношении МСН-рецептора активности веществ представлены в указанных во вводной части настоящего описания литературных источниках и патентных документах, приведенное в которых описание таких экспериментальных методов включено тем самым в настоящее описание в качестве ссылки.
Опыт по определению связывания с МСН-1-рецептором
Метод: связывание МСН с трансфектированными НМСН-1Крецептором клетками
Вид: человек
Опытные клетки: стабильно трансфектированные ИМСН-1К-рецептором клетки СНО/Оа1рИа16
Результаты: в виде значений Ю50
Мембраны из стабильно трансфектированных человеческим НМСН-1К-рецептором клеток СНО/ Оа1рНа16 ресуспендируют с помощью шприца (с иглой размером 0,6x25 мм) и разбавляют в буфере для анализа (содержащем НЕРЕ8 (№2-гидроксиэтилпиперазин-Х'-2-этансульфоновая кислота) в концентрации 50 мМ, МдС12 в концентрации 10 мМ, ЭГТК (этиленгликольтетрауксусная кислота) в концентрации 2 мМ с рН 7,00, бычий сывороточный альбумин (без протеаз) в количестве 0,1%, бацитрацин в количестве 0,021%, апротинин в концентрации 1 мкг/мл, лейпептин в концентрации 1 мкг/мл и фосфорамидон в концентрации 1 мкМ) до концентрации в интервале от 5 до 15 мкг/мл. 200 мкл этой фракции мембран
- 111 012834 (содержит от 1 до 3 мкг белка) в течение 60 мин инкубируют при комнатной температуре в присутствии ^Етирозилмеланинконцентрирующего гормона (^ЕМСН, имеющийся в продаже гормон, поставляемый фирмой ΝΓΝ) в концентрации 100 пМ и в присутствии тестируемого соединения в возрастающей концентрации в конечном объеме, равном 250 мкл. После инкубации реакционную смесь фильтруют с использованием харвествера через обработанный 0,5%-ным раствором полиэтиленимина стекловолокнистый фильтр (ОЕ/В, фирма ИшйИег Раскагд). Связанную с мембранами задержанную на фильтре радиоактивность определяют затем после добавления сцинтиллятора (Раскагд Мюгозст! 20) в соответствующем измерительном приборе (ТорСоип! фирмы Раскагд).
Степень неспецифического связывания определяют на основе связанной радиоактивности в присутствии 1-микромолярного МСН на протяжении периода инкубации.
Кривую зависимости степени связывания тестируемого соединения от его концентрации анализируют, предполагая наличие единственного сайта связывания рецептора.
Результаты
Не меченный радиоизотопом МСН конкурирует с меченным 125НМСН за связывание с рецептором при значении КЭ, в пределах от 0,06 до 0,15 нМ. Значение ΚΌ радиолиганда составляет 0,156 нМ.
Опыт по мобилизации Са2+ с использованием МСН-1-рецептора Метод: опыт по мобилизации кальция с человеческим МСН (планшет-ридер ЕЫРК384)
Вид: человек
Опытные клетки: стабильно трансфектированные 11МСН-1К.-рецептором клетки СНО/Оа1р11а16
Результаты: 1-й анализ: стимуляция в % по отношению к контролю (МСН в концентрации 10бМ)
2-й анализ: в виде значений рКВ
Реагенты: НВ88 (сбалансированный солевой раствор Хенкса) (10кратный) (фирма О1ВСО)
НЕРЕ8-буфер (Н-2-гидроксиэтилпиперазин-М'-2этансульфоновая кислота) (1-молярный) (фирма С1ВСО) плюроник Р-127 (фирма Мо1еси1аг РгоЪев)
Мио-4 (флуорохром) (фирма Мо1еси1аг РгоЬез) пробенецид (фирма 81§та) гормон МСН (фирма Васйет) бычий сывороточный альбумин (БСА, без протеаз) (фирма
8егуа)
ДМСО (диметилсульфоксид) (фирма 8егуа) среда Хэма Р12 (фирма ВюМУЫМакег)
ФТС (фетальная телячья сыворотка) (фирма ВюАУЬШакег)
Ь-глютамин (фирма О1ВСО) гигромицин В (фирма О1ВСО) ΡΕΝδίΓβρ (стрептомицин) (фирма ВюАДДпПакег) зеоцин (фирма ΙηνΐίΓ0§εη)
Клонированные клетки СНО/Оа1рБа16, стабильно трансфектированные ЬМСН-1К-рецептором, культивируют в культуральной среде Хэма Е12 (с Ь-глютамином, фирма Вю^ЫВакег, кат. № ВЕ12615Е). Эта среда содержит на 500 мл 10% ФТС, 1% РЕК81гер, 5 мл Ь-глютамина (в виде 200миллимолярного маточного раствора), 3 мл гигромицина В (50 мг/мл в забуференном фосфатом физиологическом растворе (ЗФР)) и 1,25 мл зеоцина (в виде маточного раствора в концентрации 100 мкг/мл). За день до эксперимента клетки высевают на 384-луночный титрационный микропланшет (с черными стенками и прозрачным дном, изготовитель: фирма Со§1аг) с плотностью 2500 клеток на лунку и в течение ночи культивируют в среде описанного выше состава при 37°С, 5%-ном содержании СО2 и 95%-ной относительной влажности воздуха. В день эксперимента клетки вместе с их культуральной средой, к которой добавляют Е1ио-4 в концентрации 2 мМ и пробенецид в концентрации 4,6 мМ, культивируют в течение 45 мин при 37°С. После добавления флуоресцентного красителя клетки четырежды промывают буферным раствором Хенкса (1-кратный НВ88, НЕРЕ8 в концентрации 20 мМ), к которому добавлен
- 112 012834 пробенецид в количестве 0,07%. Тестируемые вещества разбавляют в буферном растворе Хенкса, смешанном с 2,5% ДМСО. Фоновую флуоресценцию не стимулированных клеток измеряют в планшетридере ЕОРК384 (фирма Мо1еси1аг Оеу1се8, длина волны возбуждения: 488 нм, длина волны испускания: в полосе пропускания шириной от 510 до 570 нм) в присутствии тестируемого вещества в 384-луночном титрационном микропланшете через пять минут после последней операции промывки. Для стимуляции клеток МСН разводят в буферном растворе Хенкса, дополненном 0,1% БСА, в течение 35 мин после последней операции промывки добавляют с помощью пипетки в лунки 384-луночного культурального планшета и затем в планшет-ридере ЕОРК384 измеряют стимулированную гормоном МСН флуоресцен цию.
Анализ данных
1- й анализ: мобилизацию клеточного Са2+ определяют как максимум относительной флуоресценции за вычетом фоновой флуоресценции и выражают в процентном отношении к максимальной интенсивности сигнала, исходящего от контрольных клеток (МСН в концентрации 10-6 М). Этот анализ служит для выявления возможного агонистического действия тестируемого вещества.
2- й анализ: мобилизацию клеточного Са2+ определяют как максимум относительной флуоресценции за вычетом фоновой флуоресценции и выражают в процентном отношении к максимальной интенсивности сигнала, исходящего от контрольных клеток (МСН в концентрации 10-6 М, интенсивность сигнала нормируют на 100%). Значения ЕС50 определяют графически на основе кривых зависимости эффекта от дозы МСН в присутствии и в отсутствие тестируемого вещества (в определенной концентрации), используя программу для построения и анализа кривых СгарйРаб Рг1§т 2.01. На построенном таким путем графике кривая, отражающая зависимость стимуляции клеток гормоном МСН в присутствии антагонистов МСН, смещается вправо.
Степень ингибирования выражают в виде значения рКВ, рассчитываемого по следующей формуле: рКВ = 1од(ЕС50(тестируемое в- во+МСН)/ЕС50(МСН) - 1) - 1од с(тестируемое в-во).
В обоих рассмотренных выше экспериментах предлагаемые в изобретении соединения, включая их соли, проявляют анатагонистическое в отношении МСН-рецептора действие. В описанном выше опыте по связыванию с МСН-1-рецептором предлагаемые в изобретении соединения проявляют антагонистическую в отношении него активность в интервале концентраций от примерно 10-10 до 10-5 М, прежде всего от 10-9 до 10-6 М.
В описанном выше опыте по связыванию с МСН-1-рецептором были получены следующие значения Κ'\0:
Соединение из примера № Значение 1С50
Соединение из примера № Значение 1С50
Ниже представлены примеры лекарственных форм, в которых под действующим веществом имеется в виду одно или несколько предлагаемых в изобретении соединений, включая их соли. При применении предлагаемых в изобретении соединений в сочетании с одним или несколькими другими действующими веществами из числа рассмотренных выше термин действующее вещество охватывает в том числе и подобные другие действующие вещества.
Пример 3. Капсулы с порошком для ингаляции, содержащие 1 мг действующего вещества
Состав из расчета на 1 капсулу:
действующее вещество лактоза твердожелатиновые капсулы
1,0 мг
20,0 мг
50,0 мг
71,0 мг
Получение: действующее вещество измельчают до частиц требуемого для ингаляции размера. Измельченное действующее вещество смешивают до гомогенности с лактозой. Эту смесь расфасовывают в твердожелатиновые капсулы.
Пример 4. Ингаляционный раствор, содержащий 1 мг действующего вещества, для ингалятора типа Кезр1та1®.
Состав из расчета на одну порцию, выдаваемую в виде распыляемой струи: действующее вещество бензалконийхлорид динатрийэдетат
1,0 мг
0,002 мг
0,0075 мг очищенная вода до 15,0 мкл
- 113 012834
Получение: действующее вещество и бензалконийхлорид растворяют в воде и расфасовывают в сменные баллончики, предназначенные для ингалятора типа Ве^рнпа!®.
Пример 5. Ингаляционный раствор, содержащий 1 мг действующего вещества, для ингалятора с распылителем.
Состав из расчета на содержимое 1 флакончика:
действующее вещество 0,1 г хлорид натрия 0,18 г бензалконийхлорид 0,002 г очищенная вода до 20,0 мл
Получение: действующее вещество, хлорид натрия и бензалконийхлорид растворяют в воде. Пример 6. Дозированный аэрозоль с пропеллентом, содержащий 1 мг действующего вещества. Состав из расчета на одну порцию, выдаваемую в виде распыляемой струи:
действующее вещество 1,0 мг лецитин 0,1% пропеллент до 50,0 мкл
Получение: микронизированное действующее вещество суспендируют до гомогенности в смеси из лецитина и пропеллента. Полученную суспензию расфасовывают в находящийся под давлением аэрозольный баллончик с клапаном-дозатором.
Пример 7. Назальный спрей, содержащий 1 мг действующего вещества.
Состав:
действующее вещество 1,0 мг
хлорид натрия 0,9 мг
бензалконийхлорид 0,025 мг
динатрийэдетат 0,05 мг
очищенная вода до 0,1 мл
Получение: действующее вещество и вспомогательные вещества растворяют в воде и расфасовывают в соответствующую емкость.
Пример 8. Раствор для инъекций, содержащий 5 мг действующего вещества на 5 мл.
Состав:
действующее вещество 5 мг
глюкоза 250 мг
сывороточный альбумин человека 10 мг
гликофурол 250 мг
вода для инъекций до 5 мл
Получение: гликофурол и глюкозу растворяют в воде для инъекций (ВдИ), после чего добавляют сывороточный альбумин человека, затем в этом растворе при нагревании растворяют действующее вещество, добавлением ВдИ объем смеси доводят до указанного выше и в завершение в атмосфере азота расфасовывают в ампулы.
Пример 9. Раствор для инъекций, содержащий 100 мг действующего вещества на 20 мл.
Состав:
действующее вещество 100 мг
монокалийдигидрофосфат (КН2РО4) 12 мг
динатрийгидрофосфат (КагНРСЦ^НгО) 2 мг
хлорид натрия 180 мг
сывороточный альбумин человека 50 мг
полисорбат 80 20 мг
вода для инъекций до 20 мл
Получение: полисорбат 80, хлорид натрия, монокалийдигидрофосфат и динатрийгидрофосфат растворяют в воде для инъекций (ВдИ), после чего добавляют сывороточный альбумин человека, затем в этом растворе при нагревании растворяют действующее вещество, добавлением ВдИ объем смеси доводят до указанного выше и в завершение расфасовывают в ампулы.
Пример 10. Лиофилизат, содержащий 10 мг действующего вещества.
- 114 012834
Состав:
действующее вещество 10 мг маннит 300 мг
сывороточный альбумин человека 20 мг
Получение: маннит растворяют в воде для инъекций (ВдИ), после чего добавляют сывороточный альбумин человека, затем в этом растворе при нагревании растворяют действующее вещество, добавлением ВдИ объем смеси доводят до указанного выше, расфасовывают в склянки и в завершение сушат вымораживанием.
Растворитель для лиофилизата:
полисорбат 80 (твин 80) 20 мг
маннит 200 мг
вода для инъекций до 10 мл
Получение:
Полисорбат 80 и маннит растворяют в воде для инъекций (ВдИ) и расфасовывают в ампулы. Пример 11. Таблетки, содержащие 20 мг действующего вещества.
Состав:
действующее вещество 20 мг
лактоза 120 мг
кукурузный крахмал 40 мг
стеарат магния повидон К25 2 мг 18 мг
Получение: действующее вещество до гомогенности смешивают с лактозой и кукурузным крахмалом, далее полученную смесь гранулируют с использованием водного раствора повидона, смешивают со стеаратом магния и в завершение прессуют на таблетировочном прессе. Масса одной таблетки составляет 200 мг.
Пример 12. Капсулы, содержащие 20 г действующего вещества.
Состав:
действующее вещество кукурузный крахмал 20 мг 80 мг
высокодисперсная кремниевая кислота 5 мг
стеарат магния 2,5 мг
Получение: действующее вещество смешивают до гомогенности с кукурузным крахмалом и кремниевой кислотой, затем смешивают со стеаратом магния и в завершение смесь в машине для заполнения капсул расфасовывают в твердожелатиновые капсулы размера 3.
Пример 13. Свечи, содержащие 50 мг действующего вещества.
Состав:
действующее вещество 50 мг
отвержденный жир (ААерз зоИАиз} д.8, до 1700 мг
Получение: отвержденный жир расплавляют при температуре приблизительно 38°С, затем в этом расплавленном отвержденном жире до гомогенности диспергируют измельченное действующее вещество и дисперсию после охлаждения примерно до 35°С разливают по предварительно охлажденным формам.
Пример 14. Раствор для инъекций, содержащий 10 мг действующего вещества на 1 мл
Состав:
действующее вещество 10 мг
маннит 50 мг
сывороточный альбумин человека вода для инъекций 10 мг до 1 мл
Получение: маннит растворяют в воде для инъекций (ВдИ), после чего добавляют сывороточный альбумин человека, затем в этом растворе при нагревании растворяют действующее вещество, добавлением ВдИ объем смеси доводят до указанного выше и в завершение в атмосфере азота расфасовывают в ампулы.

Claims (24)

  1. ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ
    1. Карбоксамидные соединения общей формулы I в которой и1, и2 обозначают СН, где один из и1 и и2 может обозначать Ν; и
    V1, V2, V3 обозначают СН, где один или два из V1, V2 и V3 могут обозначать Ν; и 12
    К , К независимо друг от друга обозначают Н, С1-С6алкил, С3-С7циклоалкил, С3-С7циклоалкил-С1С3алкил, ш-гидрокси-С2-С3алкил, ш-(С1-С3алкокси)-С2-С3алкил, С1-С4алкоксикарбонил-С1-С3алкил, амино-С2-С4алкил, С1-С3алкиламино-С2-С4алкил либо ди(С1-С3алкил)амино-С2-С4алкил, фенил или фенил(С1-С3алкил), при этом в указанных группах и остатках один или несколько С-атомов могут быть одно- или многозамещены атомом Р и/или один или два С-атома независимо друг от друга могут быть однозамещены атомом С1 или атомом Вг, а фенильная группа может быть одно- или многозамещена остатком К12 и/или может быть однозамещена нитрогруппой, или
    К1 и К2 образуют С2-С8алкиленовый мостик таким образом, что К1К2Х- обозначает группу, выбранную из азетидина, пирролидина, пиперидина, азепана, 2,5-дигидро-1Н-пиррола, 1,2,3,6-тетрагидропиридина, 2,3,4,7-1Н-тетрагидро-1Н-азепинила, 2,3,6,7-тетрагидро-1Н-азепина, пиперазина, в котором свободная иминная функция может быть замещена остатком К13, морфолина и тиоморфолина, при этом в указанном алкиленовом мостике один или несколько атомов водорода могут быть заменены на остаток К14, а сам этот алкиленовый мостик может быть замещен одной или двумя идентичными или различными карбо- или гетероциклическими группами Су таким образом, что алкиленовый мостик и группа Су связаны между собой простой либо двойной связью через совместный С-атом с образованием спироциклической кольцевой системы, через два совместных смежных С- и/или Ν-атома с образованием конденсированной бициклической кольцевой системы или через три или более С- и/или Ν-атома с образованием системы соединенных мостиком колец;
    К3 обозначает Н или СгС6алкил;
    X обозначает алкиленовый мостик, выбранный из метилена, 1,2-этилена, 1,3-пропилена и 1,4бутилена, при этом один или два атома углерода независимо один от другого могут быть замещены гидроксилом, ш-гидрокси-С1-С3алкилом, ш-(С1-С3алкокси)-С1-С3алкилом и/или С1-С3 алкоксигруппой, один или два атома углерода в каждом случае могут быть замещены одной или двумя идентичными или различными С1-С4алкильными группами, в каждом случае один или несколько атомов углерода могут быть одно- или многозамещены атомом Р, в каждом случае один или два атома углерода независимо друг от друга могут быть однозамещены атомом С1 или атомом Вг и/или алкиленовый мостик может быть соединен с К1, включая соединенный с К1 и X Ν-атом, с образованием гетероциклической группы;
    Ζ выбран из группы, включающей -СН2-, -СН2-СН2-, -СН2-СН(СН3)-, -СН2-С(СН3)2-, -СН(СН3)-СН2-, -С(СН3)2-СН2-;
    Υ выбран из двухвалентных циклических групп, к которым относятся фенилен и пиридинилен, где указанные выше циклические группы могут быть одно- или многозамещены по одному или нескольким С-атомам остатком К20, а в случае фенильного кольца дополнительно могут быть также однозамещены нитрогруппой;
    А выбран из двухвалентных циклических групп, к которым относятся 1,4-фенилен, 1,4-циклогексилен, 1,4-циклогексенилен, 1,4-пиперидинилен, 1,2,3,6-тетрагидропиридин-1,4-илен, 2,5-пиридинилен и 1,4-пиперазинилен;
    где указанные выше циклические группы могут быть одно- или многозамещены по одному или нескольким С-атомам остатком К20, а в случае фенильного кольца дополнительно могут быть также однозамещены нитрогруппой, и/или могут быть одно- или многозамещены по одному или нескольким Νатомам остатком К21, или А И К3 могут быть соединены между собой таким образом, что фрагмент в формуле I представляет собой фрагмент субформулы II
    - 116 012834
    ζ) обозначает группу, выбранную из групп субформул Ша-Ш§
    -СК6К7- , Ша •СК6=СК7-, ГПЬ , Шс
    ΑΆ-, ПИ
    -СО-ΝΚ9-, Ше
    -скМе, ШГ
    -со-, пи
    I?, I?, I? независимо друг от друга имеют одно из следующих значений: Η, В, С1, Вг, СН3, СНР2,
    СРз, С2Н5, С3Н7, СН(СН3)2, ОСНз, ОСНР2, ОСРз, ОС2Н5, ОС3Н7 и ОСН(СН3)2;
    В обозначает С1-С6алкил, С1-С6алкенил, С1-С6алкинил, С3-С7циклоалкил-С1-С3алкил, С3-С7циклоалкенил-С1-С3алкил, Сз-С7циклоалкил-С1-С3алкенил или Сз-С7циклоалкил-С1-С3алкинил, при этом один или несколько С-атомов могут быть одно- или многозамещены галогеном и/или однозамещены гидрокси- или цианогруппой и/или циклические группы могут быть одно- или многозамещены остатком К20;
    XV обозначает простую связь, иминогруппу или 1\[-(С1-Сзалкил)иминогруппу;
    к обозначает 1; или
    В обозначает циклопропил, циклобутил, циклопентил, циклопентенил, циклогексил, циклогексанонил, циклогексенил, фенил, циклогептил, циклогептенил, азиридинил, азетидинил, пирролидинил, пирролинил, пирролил, пиперидинил, тетрагидропиридинил, дигидропиридинил, пиридинил, азепанил, пиперазинил, 1Н-пиразолил, имидазолил, триазолил, тетразолил, морфолинил, тиоморфолинил, индолил, изоиндолил, хинолинил, бензоимидазолил, изохинолинил, фуранил или тиенил, при этом связь с группой XV или при определенных условиях непосредственно с группой А осуществляется через С-атом карбоциклического фрагмента или необязательно сконденсированного фенильного или пиридинового кольца либо через Ν- или С-атом гетероциклического фрагмента, или
    В совместно с присоединенной двойной связью группой XV выбран из группы, включающей циклопентилиденметил, циклогексилиденметил и циклогексанон-4-илиденметил, при этом указанные выше циклические группы могут быть одно- или многозамещены по одному или нескольким С-атомам остатком К20, а в случае фенильной группы дополнительно могут быть также однозамещены нитрогруппой, и/или могут быть одно- или многозамещены по одному или нескольким Ν-атомам остатком К21;
    XV обозначает простую связь, -СН2- или -СН=;
    к обозначает 1;
    Су обозначает одну из следующих карбо- или гетероциклических групп:
    насыщенную 3-7-членную карбоциклическую группу, ненасыщенную 5-7-членную карбоциклическую группу, фенильную группу, насыщенную 4-7-членную либо ненасыщенную 5-7-членную гетероциклическую группу с Ν-, О- или 8-атомом в качестве гетероатома, насыщенную либо ненасыщенную 57-членную гетероциклическую группу с двумя или более Ν-атомами либо с одним или двумя Ν-атомами и одним О- или 8-атомом в качестве гетероатомов или ароматическую гетероциклическую 5- или 6членную группу с одним или несколькими идентичными или различными гетероатомами, выбранными из Ν, О и/или 8, при этом указанные выше циклические группы могут быть одно- или многозамещены по одному или нескольким С-атомам остатком К20, а в случае фенильной группы дополнительно могут быть также однозамещены нитрогруппой, и/или одно- или многозамещены по одному или нескольким Νатомам остатком К21;
    К6, К7, К8, К9 независимо друг от друга обозначают Н, метил, трифторметил, этил, изопропил или нпропил, а К6 и К7 могут также обозначать В;
    К12 имеет одно из указанных для К20 значений;
    К13 обозначает Н, С1-С6алкил, С3-С7циклоалкил, С3-С7циклоалкил-С1-С3алкил, С4-С7циклоалкенил, С4-С7циклоалкенил-С1-С3алкил-, со-гидрокси-С2-С3алкил, со-(С1-С3алкокси)-С2-С3алкил, амино-С1-С6алкил, С1-С3алкиламино-С1-С6алкил или ди(С1-С3алкил)амино-С1-С6алкил, фенил, фенил(С1-С3алкил)-, пиридинил, диоксолан-2-ил, С1-С3алкилкарбонил, гидроксикарбонил-С1-С3алкил, С1-С4алкоксикарбонил, С1-Сзалкилкарбониламино-С2-С3алкил, С 1-С3алкилсульфонил или С1-Сзалкилсульфониламино-С2-С3алкил;
    К14 обозначает галоген, С1-С4алкил, гидроксил, С1-С4алкоксигруппу, С1-С4алкокси-С1-С3алкил, гидрокси-С1-С3алкил, С1-С4алкилкарбонил, С1-С4алкоксикарбонил, С1-С4алкоксикарбонил-С1-С3алкил, С1-С4
    - 117012834 алкоксикарбониламиногруппу, С1-С4алкоксикарбониламино-С1-Сзалкил, аминогруппу, (С1-С4алкил) аминогруппу или ди(С1-С4алкил)аминогруппу;
    К20 обозначает галоген, гидроксигруппу, цианогруппу, С1-С4алкил, С3-С7циклоалкил, гидрокси-С1С3алкил, К22-С1-С3алкил или имеет одно из указанных для К22 значений;
    К21 обозначает С1-С3алкил, со-гидрокси-С2-С3алкил, фенил, фенил-С1-С3алкил, С1-С3алкилкарбонил, карбоксигруппу, С1-С4алкоксикарбонил, С 1-С3алкилсульфонил, фенилкарбонил или фенил-С1-С3алкилкарбонил;
    К22 обозначает пиридинил, фенил, фенил-С1-С3алкоксигруппу, С1-С3алкоксигруппу, С1-С3алкилтиогруппу, Η-СО-, С1-С3алкилкарбонил, С1-С4алкоксикарбонил, аминокарбонил, С1-С3алкиламинокарбонил, ди(С1-С3алкил)аминокарбонил, С 1-С3алкил сульфонил, С 1-С3алкил сульфинил, С 1-С3алкил сульфониламиногруппу, аминогруппу, С1-С3алкиламиногруппу, ди(С1-С3алкил)аминогруппу, фенил-С1-С3алкиламиногруппу, 1\[-(С1-Сзалкил)фенил-С1-Сзалкиламиногруппу, ацетиламиногруппу, пропиониламиногруппу, фенилкарбонил, фенилкарбониламиногруппу, фенилкарбонилметиламиногруппу, (4-морфолинил)карбонил, (1 -пирролидинил)карбонил, (1 -пиперидинил)карбонил, (гексагидро-1 -азепинил)карбонил, (4-метил-1-пиперазинил)карбонил, метилендиоксигруппу или аминокарбониламиногруппу;
    К26, К27 независимо друг от друга имеют одно из указанных для К20 значений или в случае фенильной группы могут также обозначать нитрогруппу, при этом многократно присутствующие остатки К26, К27 могут иметь идентичные или различные значения; и ш, η независимо друг от друга равны 0, 1 или 2;
    3 12 13 14 20 21 22 при этом в каждой из групп и в каждом из остатков Ζ, К , К , К , К , К , К , К один или несколько С-атомов могут быть одно- или многозамещены фтором, и/или один или два С-атома независимо друг от друга могут быть однозамещены хлором или бромом и/или одно или несколько фенильных колец независимо друг от друга дополнительно содержат один, два или три заместителя, выбранных из группы, включающей Г, С1, Вг, I, С1-С4алкил, С1-С4алкоксигруппу, дифторметил, трифторметил, гидроксигруппу, аминогруппу, С1-С3алкиламиногруппу, ди(С1-С3алкил)аминогруппу, ацетиламиногруппу, аминокарбонил, СТ4, дифторметоксигруппу, трифторметоксигруппу, амино-С1-С3алкил, С1-Сзалкиламино-С1-С3алкил и ди(С1-Сзалкил)амино-С1-С3алкил, и/или могут быть однозамещены нитрогруппой, а также их таутомеры, их диастереомеры, их энантиомеры и их смеси и их физиологически совместимые соли.
  2. 2. Карбоксамидные соединения по п.1, отличающиеся тем, что А и К3 соединены между собой таким образом, что фрагмент
    О в формуле I представляет собой фрагмент субформулы II где <2 обозначает группу, выбранную из групп субформул Ша-Ш§
    -ск6к7-, 1Па -скб=ск7-, 1ПЬ -Ν=ΟΚ5- , Шс -Ν=Ν-, ПИ -СО-ΝΚ9-, Ше -σκ8=Ν-, ЛИ -СО-, ΙΙΙβ
    I?, I?, I?, К6, К7, К8 и К9 имеют указанные в π. 1 значения.
  3. 3. Карбоксамидные соединения по п.1, отличающиеся тем, что фрагмент
    К2 представляет собой группу одной из следующих субформул:
    - 118012834 где один или несколько Н-атомов образованного группой К'КЖ- гетероцикла могут быть заменены на К14 и соединенное с образованным группой Ι<'ΐ<2Ν- гетероциклом кольцо может быть одно- или многозамещено по одному или нескольким С-атомам остатком К20, а в случае фенильного кольца дополнительно может быть также однозамещено нитрогруппой, и
    К13, К14, К20, К21 и X имеют указанные в п.1 значения.
  4. 4. Карбоксамидные соединения по одному из предыдущих пунктов, выбранные из группы соединений формул 04.14:
    - 119 012834
    - 120 012834 где и1, и2, V2 независимо друг от друга обозначают С или Ν;
    К23, К24 независимо друг от друга обозначают Η, Р, метил или трифторметил;
    К , К , К независимо друг от друга имеют одно из указанных для К в п.1 значений или в случае фенильной группы могут также обозначать нитрогруппу, при этом многократно присутствующие остатки К25, К26, К27 могут иметь идентичные или различные значения;
    ΐ обозначает 0, 1, 2, 3 или 4;
    т, η независимо друг от друга обозначают 0, 1 или 2 и
    Ь1, Ь2, Ь3, К1, К2, К3, К6, К7, К8, К9, К20 и Х имеют указанные в п.1 значения.
  5. 5. Карбоксамидные соединения по одному из предыдущих пунктов, отличающиеся тем, что они со- в которой В выбран из группы, включающей С1-С6алкил, С1-С6алкенил, С1-С6алкинил, С3-С7циклоалкил-С1-С3алкил, С3-С7циклоалкенил-С1-С3алкил, С3-С7циклоалкил-С1-С3алкенил и С3-С7циклоалкилС1-С3алкинил, где один или несколько С-атомов могут быть одно- или многозамещены галогеном и/или однозамещены гидрокси- или цианогруппой и/или циклические группы могут быть одно- или многозамещены остатком К20, а к, \, и2, V2, К23, К24, К26, К27, т, η, Ь1, Ь2, Ь3, К1, К2, К3, К6, К7, К8, К9, К20 и X имеют указанные в п.4 значения.
  6. 6. Карбоксамидные соединения по п.4 или 5, отличающиеся тем, что каждый из и и V обозначает С-атом.
  7. 7. Карбоксамидные соединения по одному из пп.4-6, отличающиеся тем, что X обозначает-СН2-, -СН(СНэ)- или -С(СНэ)2-.
  8. 8. Карбоксамидные соединения по одному из пп.4-6, отличающиеся тем, что К25, К26, К27 независимо друг от друга обозначают Р, С1, Вг, I, ОН, цианогруппу, метил, дифторметил, трифторметил, этил, нпропил, изопропил, метоксигруппу, дифторметоксигруппу, трифторметоксигруппу, этоксигруппу, нпропоксигруппу или изопропоксигруппу, а в случае замещения фенильной группы могут также обозначать нитрогруппу, при этом многократно присутствующие остатки К25, К26, К27 могут иметь идентичные или различные значения; ] обозначает 0, 1 или 2 и т, η независимо друг от друга обозначают 0 или 1.
  9. 9. Карбоксамидные соединения по одному из предыдущих пунктов, отличающиеся тем, что К6, К7, К8 и/или К9 независимо друг от друга обозначают Н, метил, трифторметил, этил, изопропил или нпропил, а К6 и К7 могут также обозначать Р.
  10. 10. Карбоксамидные соединения по п.1, выбранные из группы соединений, включающей:
    (1) 7-(4-хлорфенил)-3-[2-(4-пирролидин-1-илметилфенил)этил]-3Н-хиназолин-4-он, (2) 3-[2-(4-пирролидин-1-илметилфенил)этил]-7-п-толил-3Н-хиназолин-4-он,
    - 121 012834 (3) 3-[2-(4-пирролидин-1-илметилфенил)этил]-7-(4-трифторметилфенил)-3Н-хиназолин-4-он, (4) 7-(4-метоксифенил)-3-[2-(4-пирролидин-1-илметилфенил)этил]-3Н-хиназолин-4-он, (5) 7-(3,4-дихлорфенил)-3-[2-(4-пирролидин-1-илметилфенил)этил]-3Н-хиназолин-4-он, (6) 7-(4-фторфенил)-3-[2-(4-пирролидин-1-илметилфенил)этил]-3Н-хиназолин-4-он, (7) 7-(4-этилфенил)-3-[2-(4-пирролидин-1-илметилфенил)этил]-3Н-хиназолин-4-он, (8) 2-метил-3-[2-(4-пирролидин-1-илметилфенил)этил]-7-(4-трифторметилфенил)-3Н-хиназолин-4- он, (9) 2-метил-3-[2-(4-пирролидин-1-илметилфенил)этил]-7-п-толил-3Н-хиназолин-4-он, (10) 7-(4-хлорфенил)-2-метил-3-[2-(4-пирролидин-1-илметилфенил)этил]-3Н-хиназолин-4-он, (11) 7-(4-хлорфенил)-3-[2-(4-пирролидин-1-илметилфенил)этил]-1Н-хиназолин-2,4-дион, (12) 7-(4-хлорфенил)-3-{2-[4-((8)-2-метоксиметилпирролидин-1-илметил)фенил]этил}-3Н-хиназолин-4-он, (13) 7-(4-хлорфенил)-3-[2-(4-диметиламинометилфенил)этил]-3Н-хиназолин-4-он, (14) 7-(4-хлорфенил)-3-[2-(4-пиперидин-1-илметилфенил)этил]-3Н-хиназолин-4-он, (15) 7-(4-хлорфенил)-3-[2-(4-морфолин-4-илметилфенил)этил]-3Н-хиназолин-4-он, (16) 7-(4-хлорфенил)-3-[2-(4-пирролидин-1 -илметилфенил)этил]-3Н-бензо [б][1,2,3]триазин-4-он, (17) 5-(4-фторфенил)-2-[2-(4-пирролидин-1-илметилфенил)этил]изоиндол-1,3-дион, (18) [2-(4-пирролидин-1-илметилфенил)этил]амид 4'-хлорбифенил-4-карбоновой кислоты, (19) [2-(4-диэтиламинометилфенил)этил]амид 4'-хлорбифенил-4-карбоновой кислоты, (20) [2-(4-пиперидин-1-илметилфенил)этил]амид 4'-хлорбифенил-4-карбоновой кислоты, (21) [2-(4-диэтиламинометилфенил)этил]амид 4'-метоксибифенил-4-карбоновой кислоты, (22) [2-(4-диэтиламинометилфенил)этил]метиламид 4'-хлорбифенил-4-карбоновой кислоты, (23) [2-(4-пирролидин-1-илметилфенил)этил]амид 4-(4-хлорфенил)циклогексанкарбоновой кислоты, (24) [2-(4-пирролидин-1-илметилфенил)этил]амид 4-метилфенилпиперидин-1-карбоновой кислоты, (25) [2-(4-пирролидин-1-илметилфенил)этил]амид 4-(4-хлорфенил)-3,6-дигидро-2Н-пиридин-1карбоновой кислоты, (26) [2-(4-пирролидин-1-илметилфенил)этил]амид 4-(4-хлорфенил)пиперидин-1-карбоновой кислоты, (27) [2-(4-пирролидин-1-илметилфенил)пропил]амид 4'-хлорбифенил-4-карбоновой кислоты, (28) (4-пирролидин-1-илметилбензилокси)амид 4'-хлорбифенил-4-карбоновой кислоты, (29) 4-циклогексил-К-[2-(4-пирролидин-1-илметилфенил)этил]бензамид, (30) [2-(3-метокси-4-пирролидин-1-илметилфенил)этил]амид 4'-хлорбифенил-4-карбоновой кислоты, (31) 7-(4-хлорфенил)-3-{2-[6-(4-метилпиперазин-1-ил)пиридин-3-ил]этил}-3Н-хиназолин-4-он, (32) {2-[6-(4-метилпиперазин-1-ил)пиридин-3-ил]этил}амид 4'-хлорбифенил-4-карбоновой кислоты, (33) 7-(3 -метоксифенил)-3-[2-(4-пирролидин-1-илметилфенил)этил]-3Н-хиназолин-4-он, (34) 4-(4-оксоциклогексил)-К-[2-(4-пирролидин-1-илметилфенил)этил]бензамид, (35) [2-(4-пирролидин-1-илметилфенил)этил]амид 4-циклогексил-1-циклогексилкарбоновой кислоты, (36) [2-(4-пирролидин-1-илметилфенил)этил]амид 4-бензилпиперидин-1-карбоновой кислоты, (37) [2-(4-пирролидин-1-илметилфенил)этил]амид 4-циклогексилпиперидин-1-карбоновой кислоты, (38) [2-(4-пирролидин-1-илметилфенил)этил]амид 4-(4-хлорфенил)пиперазин-1-карбоновой кислоты, (39) [2-(4-пирролидин-1-илметилфенил)этил]амид 4-(4-фторфенил)пиперидин-1-карбоновой кислоты, (40) [2-(4-пирролидин-1-илметилфенил)этил]амид 4-(4-метоксифенил)пиперазин-1-карбоновой кислоты, (41) [2-(4-пирролидин-1-илметилфенил)этил]амид 4-фенилпиперидин-1-карбоновой кислоты, (42) (4'-хлорбифенил-4-ил)-[3-(4-пирролидин-1-илметилфенил)пиперидин-1-ил]метанон, (43) [2-метил-2-(4-пирролидин-1-илметилфенил)пропил]амид 4'-хлорбифенил-4-карбоновой кислоты, (44) [2-(4-пирролидин-1-илметилциклогексил)этил]амид 4'-хлорбифенил-4-карбоновой кислоты, (45) 4 -бензил-Ν -[2-(4 -пирролидин-1-илметилфенил)этил] бензамид, (46) 4-(4-оксоциклогексилиденметил)-К-[2-(4-пирролидин-1-илметилфенил)этил]бензамид, (47) [2-(2-фтор-4-пирролидин-1-илметилфенил)этил]амид 4'-хлорбифенил-4-карбоновой кислоты, (48) 5-(4-хлорфенил)-2-[2-(4-пирролидин-1 -илметилфенил)этил] -2,3-дигидроизоиндол-1-он, (49) 4-пиперидин-1-ил-К-[2-(4-пирролидин-1-илметилфенил)этил]бензамид, (50) 7-(4-хлорфенил)-3-{2-[4-(4-гидрокси-4-фенилпиперидин-1-илметил)фенил]этил}-3Н-бензо[б] [1,2,3]триазин-4-он, (51) 7-(4-хлорфенил)-3-{2-[4-(3-азаспиро[5.5]ундец-3-илметил)фенил]этил}-3Н-хиназолин-4-он, (52) 7-(4-хлорфенил)-3-{2-[4-(3-азаспиро[5.5]ундец-3-илметил)фенил]этил}-3Н-бензо[б][1,2,3]триа- 122 012834 зин-4-он, (53) 7-(4-хлорфенил)-3-{2-[4-(4-гидрокси-4-фенилпиперидин-1-илметил)фенил]этил}-3Н-хиназолин-4-он, (54) 7-(4-хлорфенил)-3-(2-{4-[4-(пиридин-2-илокси)пиперидин-1-илметил]фенил}этил)-3Н-хиназолин-4-он, (55) 6-(4-хлорфенил)-2-[2-(4-пирролидин-1-илметилфенил)этил]-2Н-изохинолин-1-он, (56) [2-(3-бром-4-пирролидин-1-илметилфенил)этил]амид 4'-хлорбифенил-4-карбоновой кислоты, (57) [2-(3-метил-4-пирролидин-1-илметилфенил)этил]амид 4'-хлорбифенил-4-карбоновой кислоты, (58) {2-[4-(1-этилпиперидин-2-ил)фенил]этил}амид 4'-хлорбифенил-4-карбоновой кислоты, (59) {2-[4-(4-ацетилпиперазин-1-илметил)фенил]этил}амид 4'-хлорбифенил-4-карбоновой кислоты, (60) {2-[4-(2-азабицикло[2.2.1]гепт-5-ен-2-илметил)фенил]этил}амид 4'-хлорбифенил-4-карбоновой кислоты, (61) {2-[4-(1,3-дигидроизоиндол-2-илметил)фенил]этил}амид 4'-хлорбифенил-4-карбоновой кислоты, (62) (2-{4-[(диизопропиламино)метил]фенил}этил)амид 4'-хлорбифенил-4-карбоновой кислоты, (63) {2-[3-бром-4-(2,5-дигидропиррол-1-илметил)фенил]этил}амид 4'-хлорбифенил-4-карбоновой кислоты, (64) {2-[4-(2-диметиламинометилпирролидин-1-илметил)фенил]этил}амид 4'-хлорбифенил-4-карбоновой кислоты, (65) {2-[4-(3-диметиламинопирролидин-1-илметил)фенил]этил}амид 4'-хлорбифенил-4-карбоновой кислоты, (66) [2-(2-бром-4-пирролидин-1-илметилфенил)этил]амид 4'-хлорбифенил-4-карбоновой кислоты, (67) 4-пент-1 -инил-Ы-[2-(4-пирролидин-1 -илметилфенил)этил] бензамид, (68) [2-(6-пирролидин-1-илметилпиридин-3-ил)этил]амид 4'-хлорбифенил-4-карбоновой кислоты, (69) [2-(1-пирролидин-1-илиндан-5-ил)этил]амид 4'-хлорбифенил-4-карбоновой кислоты, (70) [2-(2-нитро-4-пирролидин-1-илметилфенил)этил]амид 4'-хлорбифенил-4-карбоновой кислоты, (71) [2-(4-пирролидин-1-илметилфенил)этил]амид 2',4'-дихлорбифенил-4-карбоновой кислоты, (72) {2-[4-(3-аминопирролидин-1-илметил)фенил]этил}амид 4'-хлорбифенил-4-карбоновой кислоты, (73) {2-[4-(2-аминометилпирролидин-1-илметил)фенил]этил}амид 4'-хлорбифенил-4-карбоновой кислоты, (74) {2-[4-(2-метил-2,6-диазаспиро[3.4]окт-6-илметил)фенил]этил}амид 4'-хлорбифенил-4-карбоновой кислоты, (75) [2-(5-пирролидин-1-илметилпиридин-2-ил)этил]амид 4'-хлорбифенил-4-карбоновой кислоты, (76) [2-(3-этил-4-пирролидин-1-илметилфенил)этил]амид 4'-хлорбифенил-4-карбоновой кислоты, (77) {2-[4-(2,5-дигидропиррол-1-илметил)фенил]этил}амид 4'-бромбифенил-4-карбоновой кислоты, (78) 4-(5-хлортиофен-2-ил)-Ы-[2-(4-пирролидин-1-илметилфенил)этил]бензамид, (79) [2-(2-метил-4-пирролидин-1-илметилфенил)этил]амид 4'-хлорбифенил-4-карбоновой кислоты, (80) {2-[3-бром-4-(2,5-дигидропиррол-1-илметил)фенил]этил}амид 4'-бром-3-фторбифенил-4- карбоновой кислоты, (81) [2-(4-пирролидин-1-илметилфенил)этил]амид 4'-хлор-2-фторбифенил-4-карбоновой кислоты, (82) [2-(4-пирролидин-1-илметилфенил)этил]амид 4'-этилбифенил-4-карбоновой кислоты, (83) трет-бутиловый эфир [1-(4-{2-[(4'-хлорбифенил-4-карбонил)амино]этил}бензил)пирролидин-2илметил]карбаминовой кислоты, (84) {2-[4-(2-метилпиперидин-1-илметил)фенил]этил}амид 4'-хлорбифенил-4-карбоновой кислоты, (85) {2-[4-(2-метилпирролидин-1-илметил)фенил]этил}амид 4'-хлорбифенил-4-карбоновой кислоты, (86) (2-{4-[(циклопропилметиламино)метил]фенил}этил)амид 4'-хлорбифенил-4-карбоновой кислоты, (87) {2-[4-(3,4-дигидро-1Н-изохинолин-2-илметил)фенил]этил}амид 4'-хлорбифенил-4-карбоновой кислоты, (88) [2-(4-{ [(2-гидроксиэтил)метиламино]метил}фенил)этил]амид 4'-хлорбифенил-4-карбоновой кислоты, (89) трет-бутиловый эфир [1-(4-{2-[(4'-хлорбифенил-4-карбонил)амино]этил}бензил)пирролидин-3ил] карбаминовой кислоты, (90) {2-[4-(2,6-диметилпиперидин-1-илметил)фенил]этил}амид 4'-хлорбифенил-4-карбоновой кислоты, (91) [2-(4-азетидин-1-илметилфенил)этил]амид 4'-хлорбифенил-4-карбоновой кислоты, (92) [2-(4-пирролидин-1-илметилфенил)этил]амид 3,4'-дихлорбифенил-4-карбоновой кислоты, (93) [2-(4-пирролидин-1-илметилфенил)этил]амид 4'-фторбифенил-4-карбоновой кислоты, (94) [2-(4-пирролидин-1-илметилфенил)этил]амид 4'-хлор-3-фторбифенил-4-карбоновой кислоты, (95) [2-(4-пирролидин-1-илметилфенил)этил]амид 2'-фтор-4'-хлорбифенил-4-карбоновой кислоты, (96) [2-(4-пирролидин-1-илметилфенил)этил]амид 5-(4-хлорфенил)пиридин-2-карбоновой кислоты,
    - 123 012834 (97) {2-[4-(2,5-дигидропиррол-1-илметил)фенил]этил}амид 4'-хлорбифенил-4-карбоновой кислоты, (98) [2-(4-пирролидин-1-илметилфенил)этил]амид 4'-бромбифенил-4-карбоновой кислоты и (99) {2-[4-(1-пирролидин-1-илэтил)фенил]этил}амид 4'-хлорбифенил-4-карбоновой кислоты.
  11. 11. Карбоксамидные соединения по п.10, выбранные из группы соединений (1)-(30), (47) и (50)-(99).
  12. 12. Способ получения карбоксамидных соединений формулы I в которой А, В, ^, X, Υ, Ζ, К1, К2, К3 и к имеют одно из указанных для них в п.1 значений, заключающийся в том, что для случая А, когда остаток К3 не соединен с группой А:
    а) в случае, если А представляет собой соединенную через атом азота с карбоксамидной группой азотсодержащую гетероциклическую группу, которая наряду с атомом азота может также содержать еще один или другие гетероатомы, выбранные из Ν, О и 8, по меньшей мере один амин формулы Н1 , ζχ\ ζζ\ к—Ν Υ Ν-н 1-1, в которой К1, К2, К3, X, Υ и Ζ имеют указанные выше значения, подвергают в растворителе или смеси растворителей в присутствии по меньшей мере одного основания взаимодействию с КДТ (1,1'-карбонилди(1,2,4-триазолом)) и по меньшей мере одним вторичным амином формулы Н2 дД-^-к6 1_2’ в которой А, В, и к имеют указанные выше значения, а группа А содержит в качестве функциональной группы вторичный амин, а
    б) в остальных случаях по меньшей мере одну карбоновую кислоту формулы Н3
    О д
    НС) А-Д/-Дв 1-3, в которой А, В, и к имеют указанные выше значения, подвергают в растворителе или смеси растворителей в присутствии по меньшей мере одного основания взаимодействию с ТБТУ (тетрафторборатом 2-(1Н-бензотриазол-1-ил)-1,1,3,3-тетраметилурония) и по меньшей мере одним амином формулы Н1
    X /ζ\
    К1—Ν Υ Ν-Η 1-1,
    К2 к3 в которой К1, К2, К3, X, Υ и Ζ имеют указанные выше значения;
    для случая Б, когда остаток К3 соединен с группой А:
    а) в случае, если группа О обозначает -СК6К7- (Ша), где К6 и К7 имеют указанные выше значения, амин формулы Ы. 1 в которой К1, К2, X, Υ и Ζ имеют указанные выше значения, подвергают взаимодействию с производным эфира о-бромметилбензойной кислоты формулы Ы.2 в которой К6, К7, ^, В и к имеют указанные выше значения,
    б) в случае, если группа О обозначает -СК6=СК7- (ШЬ), где К6 и К7 имеют указанные выше значения, изохинолиноновое производное формулы ^.2
    - 124 012834 ρ7 в которой К6, К7, Ψ, В и к имеют указанные выше значения, подвергают взаимодействию с электрофильным соединением формулы ТЬ.3 в которой Υ и Ζ имеют указанные выше значения, а ОМз представляет собой приемлемую уходя щую группу, предпочтительно мезилат, с получением изохинолинового производного формулы ТЬ.4
    1Ь.4, в которой К6, К7, Ψ, В, Υ, Ζ и к имеют указанные выше значения, и затем это изохинолиновое производное формулы ТЬ.4 по известным методам дериватизируют до соединения формулы I,
    в) в случае, если группа Р обозначает Ж=СК8- (Шс), где К8 имеет указанные выше значения, фталазиноновое производное формулы 04
    О в которой К8, Ψ, В и к имеют указанные выше значения, подвергают взаимодействию с электрофильным соединением формулы 05 в которой Υ И Ζ имеют указанные выше значения, а ОМз представляет собой приемлемую уходящую группу, предпочтительно мезилат, с получением фталазинонового производного формулы 0.6 к8 в которой К8, Ψ, В, Υ, Ζ и к имеют указанные выше значения, и затем полученное таким путем фталазиноновое производное формулы 06 по известным методам дериватизируют до соединения формулы I, в котором Р обозначает Ж=СК8- (Шс),
    г) в случае, если группа Р обозначает -Ν=Ν- (ПО), о-аминобензамидное производное формулы 0.1 в которой К1, К2, Ψ, В, X, Υ, Ζ и к имеют указанные выше значения, превращают в присутствии приемлемого нитрита и кислоты в соединение формулы I, в которой Р обозначает -Ν=Ν-,
    д) в случае, если группа Р обозначает -СОЖК9- (Ше), где К9 имеет указанные выше значения, оаминобензамидное производное формулы 01
    О в которой К1, К2, К9, Ψ, В, X, Υ, Ζ и к имеют указанные выше значения,
    - 125 012834 превращают в присутствии КДИ (карбонилдиимидазола) в соединение формулы I, в которой С) обозначает -ίΌ-ΝΧ9-,
    е) в случае, если группа О обозначает -СВ8=№ (Ш£), где В8 имеет указанные выше значения, оаминобензамидное производное формулы £
    О в которой В1, В2, ^, В, X, Υ, Ζ и к имеют указанные выше значения, подвергают взаимодействию с карбоновой кислотой В8СООН, где В8 имеет указанные выше значения, и/или с соответствующим активированным производным карбоновой кислоты с получением хиназолинонового производного формулы I, в которой С) обозначает -СВ8=№,
    ж) в случае, если группа О обозначает -СО- (Ш§), изобензофурандионовое производное формулы ^.2 в которой ^, В и к имеют указанные выше значения, подвергают взаимодействию с амином формулы ^.1
    К1 ζ\ ΖΝΗ* 18.1,
    X χζ в которой В1, В2, X, Υ и Ζ имеют указанные выше значения, с получением соединения формулы I, в которой С) обозначает -СО-.
  13. 13. Физиологически совместимые соли карбоксамидных соединений по одному из пп.1-11.
  14. 14. Композиция, содержащая по меньшей мере одно карбоксамидное соединение по одному из пп.1-11 и/или соль по п.13 и необязательно одно или несколько физиологически совместимых вспомогательных веществ.
  15. 15. Лекарственное средство, содержащее по меньшей мере одно карбоксамидное соединение по одному из пп.1-11 и/или соль по п.13 и необязательно один или несколько инертных носителей и/или разбавителей.
  16. 16. Применение по меньшей мере одного карбоксамидного соединения по одному из пп.1-11 и/или соли по п.13 для влияния на пищевое поведение млекопитающего.
  17. 17. Применение по меньшей мере одного карбоксамидного соединения по одному из пп.1-11 и/или соли по п.13 для снижения веса тела и/или для предупреждения увеличения веса тела млекопитающего.
  18. 18. Применение по меньшей мере одного карбоксамидного соединения по одному из пп.1-11 и/или соли по п.13 для получения лекарственного средства с антагонистической в отношении МСН-рецептора активностью.
  19. 19. Применение по меньшей мере одного карбоксамидного соединения по одному из пп.1-11 и/или соли по п.13 для получения лекарственного средства, пригодного для профилактики и/или лечения состояний и/или заболеваний, вызываемых МСН или состоящих в иной причинной связи с МСН.
  20. 20. Применение по меньшей мере одного карбоксамидного соединения по одному из пп.1-11 и/или соли по п.13 для получения лекарственного средства, пригодного для профилактики и/или лечения связанных с нарушением обмена веществ расстройств и/или расстройств приема пищи, прежде всего ожирения, булимии, нервной булимии, кахексии, анорексии, нервной анорексии и гиперфагии.
  21. 21. Применение по меньшей мере одного карбоксамидного соединения по одному из пп.1-11 и/или соли по п.13 для получения лекарственного средства, пригодного для профилактики и/или лечения обусловленных ожирением заболеваний и/или нарушений, прежде всего диабета, главным образом диабета типа II, диабетических осложнений, включая диабетическую ретинопатию, диабетическую невропатию, диабетическую нефропатию, инсулинорезистентность, патологическую толерантность к глюкозе, кровоизлияния в мозг, сердечной недостаточности, сердечно-сосудистых заболеваний, прежде всего артериосклероза и артериальной гипертонии, артрита и гонита.
  22. 22. Применение по меньшей мере одного карбоксамидного соединения по одному из пп.1-11 и/или соли по п.13 для получения лекарственного средства, пригодного для профилактики и/или лечения гиперлипидемии, панникулита, отложения жира, злокачественного мастоцитоза, системного мастоцитоза, эмоциональных расстройств, аффективных расстройств, депрессий, состояний страха, нарушений сна, нарушений репродуктивной функции, сексуальных расстройств, нарушений памяти, эпилепсии, различ
    - 126 012834 ных форм деменции и гормональных расстройств.
  23. 23. Применение по меньшей мере одного карбоксамидного соединения по одному из пп.1-11 и/или соли по п.13 для получения лекарственного средства, пригодного для профилактики и/или лечения нарушений мочеиспускания, например недержания мочи, гиперактивности мочевого пузыря, императивных позывов на мочеиспускание, никтурии и/или энуреза.
  24. 24. Фармацевтическая композиция, содержащая первое действующее вещество, выбранное из карбоксамидных соединений по одному из пп.1-11 и/или солей по п.13, а также второе действующее вещество, выбранное из группы, включающей действующие вещества для лечения диабета, действующие вещества для лечения диабетических осложнений, действующие вещества для лечения ожирения, предпочтительно отличные от антагонистов МСН, действующие вещества для лечения артериальной гипертонии, действующие вещества для лечения гиперлипидемии, включая артериосклероз, действующие вещества для лечения артрита, действующие вещества для лечения состояний страха и действующие вещества для лечения депрессий, и необязательно один или несколько инертных носителей и/или разбавителей.
EA200500301A 2002-08-24 2003-08-16 Новые карбоксамидные соединения, обладающие антагонистическим в отношении мсн действием, содержащие эти соединения лекарственные средства и способ их получения EA012834B1 (ru)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
DE10238865A DE10238865A1 (de) 2002-08-24 2002-08-24 Neue Carbonsäureamid-Verbindungen mit MCH-antagonistischer Wirkung, diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel und Verfahren zu ihrer Herstellung
PCT/EP2003/009099 WO2004024702A1 (de) 2002-08-24 2003-08-16 Neue carbonsäureamid-verbindungen mit mch-antagonistischer wirkung, diese verbindungen enthaltende arzneimittel und verfahren zu ihrer herstellung

Publications (2)

Publication Number Publication Date
EA200500301A1 EA200500301A1 (ru) 2006-02-24
EA012834B1 true EA012834B1 (ru) 2009-12-30

Family

ID=31501914

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
EA200500301A EA012834B1 (ru) 2002-08-24 2003-08-16 Новые карбоксамидные соединения, обладающие антагонистическим в отношении мсн действием, содержащие эти соединения лекарственные средства и способ их получения

Country Status (21)

Country Link
EP (1) EP1534689A1 (ru)
JP (1) JP2006507246A (ru)
KR (1) KR20050040928A (ru)
CN (1) CN1678591A (ru)
AR (1) AR043046A1 (ru)
AU (1) AU2003258620A1 (ru)
BR (1) BR0313790A (ru)
CA (1) CA2496563A1 (ru)
DE (1) DE10238865A1 (ru)
EA (1) EA012834B1 (ru)
EC (1) ECSP055615A (ru)
HR (1) HRP20050179A2 (ru)
MX (1) MXPA05002158A (ru)
NO (1) NO20050068L (ru)
PE (1) PE20040974A1 (ru)
PL (1) PL375344A1 (ru)
RS (1) RS20050173A (ru)
TW (1) TW200413332A (ru)
UA (1) UA82853C2 (ru)
WO (1) WO2004024702A1 (ru)
ZA (1) ZA200500086B (ru)

Families Citing this family (49)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US7351719B2 (en) 2002-10-31 2008-04-01 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Amide compounds having MCH-antagonistic activity and medicaments comprising these compounds
EP1593667A4 (en) * 2003-02-12 2009-03-04 Takeda Pharmaceutical AMINE DERIVATIVE
WO2005033063A2 (en) 2003-10-01 2005-04-14 The Procter & Gamble Company Melanin concentrating hormone antagonists
JP4667384B2 (ja) * 2003-10-07 2011-04-13 レノビス， インコーポレイテッド イオンチャネルリガンドとしてのアミド誘導体および薬学的組成物、ならびにこれらを使用する方法
US7592373B2 (en) 2003-12-23 2009-09-22 Boehringer Ingelheim International Gmbh Amide compounds with MCH antagonistic activity and medicaments comprising these compounds
US7605176B2 (en) 2004-03-06 2009-10-20 Boehringer Ingelheim International Gmbh β-ketoamide compounds with MCH antagonistic activity
US7524862B2 (en) 2004-04-14 2009-04-28 Boehringer Ingelheim International Gmbh Alkyne compounds with MCH antagonistic activity and medicaments comprising these compounds
DE102004017934A1 (de) 2004-04-14 2005-11-03 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Neue Alkin-Verbindungen mit MCH-antagonistischer Wirkung und diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel
WO2005115389A2 (en) * 2004-05-25 2005-12-08 Pfizer Products Inc. Specific ppar agonists for treating negative energy balance
TW200613272A (en) * 2004-08-13 2006-05-01 Astrazeneca Ab Isoindolone compounds and their use as metabotropic glutamate receptor potentiators
DE102004039789A1 (de) 2004-08-16 2006-03-02 Sanofi-Aventis Deutschland Gmbh Arylsubstituierte polycyclische Amine, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung als Arzneimittel
US7968574B2 (en) 2004-12-28 2011-06-28 Kinex Pharmaceuticals, Llc Biaryl compositions and methods for modulating a kinase cascade
EP1836169B9 (en) 2004-12-28 2012-07-04 Kinex Pharmaceuticals, LLC Compositions and methods of treating cell proliferation disorders
EP1912940A1 (en) * 2005-08-12 2008-04-23 AstraZeneca AB Substituted isoindolones and their use as metabotropic glutamate receptor potentiators
US7807706B2 (en) 2005-08-12 2010-10-05 Astrazeneca Ab Metabotropic glutamate-receptor-potentiating isoindolones
US8329704B2 (en) 2005-12-21 2012-12-11 Janssen Pharmaceutica, N.V. Substituted pyrazinone derivatives for use in MCH-1 mediated diseases
TW200804347A (en) 2006-01-10 2008-01-16 Janssen Pharmaceutica Nv Urotensin II receptor antagonists
CA2636873A1 (en) * 2006-02-15 2007-08-23 Sanofi-Aventis Azacyclyl-substituted aryldihydroisoquinolinones, process for their preparation and their use as medicaments
MY149854A (en) 2006-02-15 2013-10-31 Sanofi Aventis Novel aminoalcohol-substituted aryldihydroisoquinolinones, process for their preparation and their use as medicaments
KR20080095879A (ko) * 2006-02-15 2008-10-29 사노피-아벤티스 신규 아자사이클릴-치환된 아릴티에노피리미디논, 이의 제조 방법 및 이의 약물로서의 용도
BRPI0707870A2 (pt) * 2006-02-15 2011-05-10 Sanofi Aventis ariltienopirimidinonas substituÍdas com amino Álcool, processo para sua preparaÇço e seu uso como medicamentos
CA2656564C (en) 2006-06-29 2015-06-16 Kinex Pharmaceuticals, Llc Biaryl compositions and methods for modulating a kinase cascade
TWI398440B (zh) * 2006-06-29 2013-06-11 Kinex Pharmaceuticals Llc 雙芳基組成物與調節激酶級聯之方法
WO2008016534A1 (en) 2006-07-31 2008-02-07 Janssen Pharmaceutica, N.V. Urotensin ii receptor antagonists
MX2009000334A (es) 2006-08-25 2009-01-28 Boehringer Ingelheim Int Nuevos derivados de piridona con actividad antagonista de mch y medicamentos que comprenden estos compuestos.
CA2664112C (en) 2006-12-05 2015-02-17 Janssen Pharmaceutica N.V. Novel substituted diaza-spiro-pyridinone derivatives for use in mch-1 mediated diseases
US20100197908A1 (en) 2006-12-11 2010-08-05 Boehringer Ingelheim International Gmbh Pyridazine Derivatives with MCH Antagonistic Activity and Medicaments Comprising These Compounds
US7935697B2 (en) 2006-12-28 2011-05-03 Kinex Pharmaceuticals, Llc Compositions for modulating a kinase cascade and methods of use thereof
BRPI0720323A2 (pt) * 2007-01-03 2016-08-09 Cortex Pharma Inc composto, método de tratamento, composição farmacêutica e uso do composto
EP2124562B1 (en) 2007-03-09 2016-04-20 Second Genome, Inc. Bicycloheteroaryl compounds as p2x7 modulators and uses thereof
TWI417100B (zh) 2007-06-07 2013-12-01 Astrazeneca Ab 二唑衍生物及其作為代謝型麩胺酸受體增效劑-８４２之用途
EP2025674A1 (de) 2007-08-15 2009-02-18 sanofi-aventis Substituierte Tetrahydronaphthaline, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung als Arzneimittel
CN101412682B (zh) * 2007-10-19 2012-06-27 上海药明康德新药开发有限公司 芳基氨茴酸及其衍生物的合成方法
MX2010011288A (es) * 2008-04-23 2010-11-09 Rigel Pharmaceuticals Inc Compuestos de carboxamida para el tratamiento de trastornos metabolicos.
SA109300358B1 (ar) 2008-06-06 2012-11-03 استرازينيكا ايه بي مقويات مستقبل جلوتامات ذي انتحاء أيضي من أيزو إندولون
ATE546448T1 (de) 2008-08-02 2012-03-15 Janssen Pharmaceutica Nv Urotensin-ii-rezeptorantagonisten
TW201040153A (en) 2009-02-13 2010-11-16 Sanofi Aventis Novel substituted tetrahydronaphthalenes, process for preparation thereof and use thereof as medicaments
UY32442A (es) 2009-02-13 2010-09-30 Sanofi Aventis Nuevos indanos sustituidos, procesos para su preparacion y uso de los mismos como un medicamento
CA2796419C (en) 2010-04-16 2018-11-06 Kinex Pharmaceuticals, Llc Compositions and methods for the prevention and treatment of cancer
GB201009853D0 (en) 2010-06-11 2010-07-21 Chroma Therapeutics Ltd HSP90 inhibitors
JP5934787B2 (ja) 2011-05-10 2016-06-15 ギリアード サイエンシーズ， インコーポレイテッド イオンチャネルモジュレーターとしての縮合複素環式化合物
NO3175985T3 (ru) 2011-07-01 2018-04-28
UY34171A (es) 2011-07-01 2013-01-31 Gilead Sciences Inc Compuestos heterocíclicos fusionados como moduladores del canal iónico
UY34194A (es) * 2011-07-15 2013-02-28 Astrazeneca Ab ?(3-(4-(espiroheterocíclico)metil)fenoxi)azetidin-1-il)(5-(fenil)-1,3,4-oxadiazol-2-il)metanona en el tratamiento de la obesidad?
US8933079B2 (en) * 2012-03-07 2015-01-13 Boehringer Ingelheim International Gmbh Pyridone and pyridazinone derivatives as anti-obesity agents
SI2890680T1 (en) 2012-08-30 2018-08-31 Athenex, Inc. Conventus Building N- (3-FLUOROBENZYL) -2- (5- (4-MORFOLINOPHENYL) PIRIDIN-2-IL) ACETAMIDE AS PROTEIN TIROZINE KINASE PROTECTORS
FR3000491B1 (fr) * 2012-09-27 2015-08-28 Univ Lille Ii Droit & Sante Composes utilisables dans le traitement des infections mycobacteriennes
CN110407824B (zh) * 2019-08-08 2021-07-02 安徽医科大学 芳基甲酰胺类化合物及其制备方法、药物组合物及用途
AU2020351178A1 (en) * 2019-09-17 2022-03-17 Bial-R&D Investments, S.A. Substituted, saturated and unsaturated N-heterocyclic carboxamides and related compounds for their use in the treatment of medical disorders

Citations (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2001021577A2 (en) * 1999-09-20 2001-03-29 Takeda Chemical Industries, Ltd. Melanin concentrating hormone antagonist
WO2002006245A1 (en) * 2000-07-05 2002-01-24 Synaptic Pharmarceutical Corporation Selective melanin concentrating hormone-1 (mch1) receptor antagonists and uses thereof
WO2002051809A1 (en) * 2000-12-22 2002-07-04 Schering Corporation Piperidine mch antagonists and their use in the treatment of obesity
WO2002057233A1 (en) * 2000-12-01 2002-07-25 Schering Corporation Mch antagonists and their use in the treatment of obesity
EP1283199A1 (en) * 2000-05-16 2003-02-12 Takeda Chemical Industries, Ltd. Melanin-concentrating hormone antagonist
WO2003032980A1 (en) * 2001-10-17 2003-04-24 Glaxo Group Limited 5'-carbamoyl-1,1'-biphenyl-4-carboxamide derivatives and their use as p38 kinase inhibitors
WO2003033476A1 (en) * 2001-10-15 2003-04-24 Smithkline Beecham Plc Pyrimidinones as melanin concentrating hormone receptor 1

Patent Citations (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2001021577A2 (en) * 1999-09-20 2001-03-29 Takeda Chemical Industries, Ltd. Melanin concentrating hormone antagonist
EP1283199A1 (en) * 2000-05-16 2003-02-12 Takeda Chemical Industries, Ltd. Melanin-concentrating hormone antagonist
WO2002006245A1 (en) * 2000-07-05 2002-01-24 Synaptic Pharmarceutical Corporation Selective melanin concentrating hormone-1 (mch1) receptor antagonists and uses thereof
WO2002057233A1 (en) * 2000-12-01 2002-07-25 Schering Corporation Mch antagonists and their use in the treatment of obesity
WO2002051809A1 (en) * 2000-12-22 2002-07-04 Schering Corporation Piperidine mch antagonists and their use in the treatment of obesity
WO2003033476A1 (en) * 2001-10-15 2003-04-24 Smithkline Beecham Plc Pyrimidinones as melanin concentrating hormone receptor 1
WO2003032980A1 (en) * 2001-10-17 2003-04-24 Glaxo Group Limited 5'-carbamoyl-1,1'-biphenyl-4-carboxamide derivatives and their use as p38 kinase inhibitors

Also Published As

Publication number Publication date
NO20050068L (no) 2005-03-04
EA200500301A1 (ru) 2006-02-24
AR043046A1 (es) 2005-07-13
UA82853C2 (en) 2008-05-26
RS20050173A (en) 2007-09-21
CA2496563A1 (en) 2004-03-25
JP2006507246A (ja) 2006-03-02
AU2003258620A1 (en) 2004-04-30
DE10238865A1 (de) 2004-03-11
MXPA05002158A (es) 2005-05-23
ZA200500086B (en) 2006-07-26
ECSP055615A (es) 2005-05-30
PE20040974A1 (es) 2005-01-12
BR0313790A (pt) 2005-07-12
HRP20050179A2 (en) 2006-05-31
WO2004024702A1 (de) 2004-03-25
KR20050040928A (ko) 2005-05-03
EP1534689A1 (de) 2005-06-01
TW200413332A (en) 2004-08-01
CN1678591A (zh) 2005-10-05
PL375344A1 (en) 2005-11-28

Similar Documents

Publication Publication Date Title
EA012834B1 (ru) Новые карбоксамидные соединения, обладающие антагонистическим в отношении мсн действием, содержащие эти соединения лекарственные средства и способ их получения
EP1377293B1 (en) Aryl and biaryl piperidines used as mch antagonists
EA013013B1 (ru) Новые алкиновые соединения, обладающие антагонистическим в отношении мсн действием, и содержащие эти соединения лекарственные средства
US8288417B2 (en) N-substituted piperidines and their use as pharmaceuticals
EA009040B1 (ru) Новые амидные соединения, обладающие антагонистическим в отношении мсн действием, и содержащие эти соединения лекарственные средства
US20040242572A1 (en) New carboxamide compounds having melanin concentrating hormone antagonistic activity, pharmaceutical preparations comprising these compounds and process for their manufacture
US20030092715A1 (en) Aryl and biaryl compounds having MCH modulatory activity
KR20080066821A (ko) Ｍｃｈ 길항 활성을 가진 (헤테로)아릴 화합물 및 당해화합물을 포함하는 약제
AU2005273986A1 (en) Amido compounds and their use as pharmaceuticals
KR20090034899A (ko) 도파민 ｄ3 수용체 리간드로서의 신규 카보닐화된 (아자)사이클로헥산
TW200540169A (en) Mtp inhibiting aryl piperidines or piperazines substituted with 5-membered heterocycles
EA018032B1 (ru) Производные фенилсульфамоилбензамидов в качестве антагонистов брадикининовых рецепторов, способ их получения и фармацевтическая композиция, их содержащая
JP2007532596A (ja) Ｍｃｈ拮抗効果を有する新規アルキン化合物及び前記化合物を含有する薬物
US7592373B2 (en) Amide compounds with MCH antagonistic activity and medicaments comprising these compounds
KR20060002747A (ko) 치환 알킬 아미도 피페리딘
US7605176B2 (en) β-ketoamide compounds with MCH antagonistic activity
US20050245529A1 (en) Alkyne compounds with MCH antagonistic activity and medicaments comprising these compounds
US5296485A (en) Substituted N-phenylpiperidines and drugs therefrom
JP2007520466A (ja) 摂食障害を治療するためのｍｃｈアンタゴニスト（メラニン含有ホルモン）の形態で使用される３−（４−ピペリジン−１−イルメチル−フェニル）−プロピオン酸−フェニルアミド誘導体及び関連化合物
JP4945441B2 (ja) ヒスタミンｈ３受容体薬剤、調製、及び治療的使用
JP2007527424A (ja) ＭＣＨ拮抗作用を有するβ−ケトアミド化合物及びこれを含む医薬
US7524862B2 (en) Alkyne compounds with MCH antagonistic activity and medicaments comprising these compounds
US20050267120A1 (en) Alkyne compounds with MCH antagonistic activity and medicaments comprising these compounds
NZ538962A (en) Novel carboxamide compounds having an MCH-antagonistic effects, medicaments containing said compounds, and methods for the production thereof
KR20070022792A (ko) Ｎ-치환된 피페리딘 및 이의 약제로서의 용도

Legal Events

Date Code Title Description
MM4A Lapse of a eurasian patent due to non-payment of renewal fees within the time limit in the following designated state(s)

Designated state(s): AM AZ BY KZ KG MD TJ TM RU