JP4945441B2 - ヒスタミンｈ３受容体薬剤、調製、及び治療的使用 - Google Patents

Description

この特許出願は、２００４年６月２日に出願された米国仮特許出願第６０／５７６，４２１号の利益を請求する。

本発明は、新規なベンジルエーテル化合物と、そのような化合物の中間体及び製造方法、並びにこれらの化合物の医薬組成物としての使用、該化合物を含有する医薬組成物、並びにこれらの化合物及び組成物を使用する治療方法に関する。

ヒスタミン神経は、視床下部の結節乳頭領域内に源を発し、脳のほぼ全範囲に投射している。ヒスタミンＨ３受容体（Ｈ３Ｒ）は比較的ニューロン特異的であり、ヒスタミンを含む多数のモノアミンの放出を阻害する。ヒスタミンＨ３受容体は、中枢及び末梢神経系の双方に位置するシナプス前自己受容体及びヘテロ受容体である。ヒスタミンＨ３受容体は、ヒスタミン放出を制御する自己受容体、又はドーパミン、セロトニン、及びアセチルコリンを含む他の神経伝達物質の細胞放出を制御するヘテロ受容体である。これらは、Ｈ３受容体により仲介される細胞応答の例である。

最近の証拠により、Ｈ３受容体は、インビトロ及びインビボにて、固有の、構成的な活性を示す（即ち、アゴニストの不在下で活性である）ことが示唆されている。この活性は、インバースアゴニストとして作用する化合物により阻害することができる。従って、ヒスタミンＨ３受容体アンタゴニスト又はインバースアゴニストは、脳内でＨ３受容体により制御される神経伝達物質の放出を増大させることが期待できる。それに対して、ヒスタミンＨ３受容体アゴニストは、ヒスタミン生合成の阻害、並びにヒスタミン及び例えばセロトニン及びアセチルコリン等の他の神経伝達物質の放出の阻害を招く。これらの発見は、ヒスタミンＨ３受容体アゴニスト、インバースアゴニスト、及びアンタゴニストが、ニューロンの活性、及びヒスタミンＨ３受容体を発現し得る他の細胞の活性の重要なメディエータであり得ることを示唆している。

ヒスタミンＨ３受容体の逆作動又は選択的拮抗は、脳内のヒスタミン及び他のモノアミンの濃度を上昇させ、例えば食物消費のような活動を阻害すると共に、非特異的な末梢的結果を最小限にする。この機構を介して、ヒスタミンＨ３受容体の逆作動又は選択的拮抗は、覚醒の延長、認知機能の改善、食物摂取の低下、及び前庭反射の正常化を引き起こす。従って、ヒスタミンＨ３受容体は、アルツハイマー病、気分及び注意力の調整（ｍｏｏｄａｎｄａｔｔｅｎｔｉｏｎａｄｊｕｓｔｍｅｎｔｓ）、認知欠損、肥満症、めまい、統合失調症、てんかん、睡眠障害、睡眠発作及び動揺病の新しい治療法のための重要なターゲットである。

ヒスタミンは、４種の受容体サブタイプ、Ｈ１Ｒ、Ｈ２Ｒ、Ｈ３Ｒ、及び新たに確認されたＧＰＲｖ５３と指定された受容体［（Ｏｄａ Ｔ．等、Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．２７５（４７）：３６７８１−６（２０００）］を介してその活性を仲介する。ＧＰＲｖ５３受容体の別名は、ＰＯＲＴ３又はＨ４Ｒである。Ｈ１Ｒ、Ｈ２Ｒ及びＨ３Ｒに関しては比較的選択性を有するリガンドが開発されているが、Ｈ３ＲをＨ４Ｒから区別できる特異的リガンドは殆ど開発されていない。Ｈ４Ｒは、人の白血球中に高いレベルで発見される、広く分布した受容体である。Ｈ３Ｒ受容体の拮抗をターゲットとした場合、ＧＰＲｖ５３受容体の活性化又は阻害が望ましくない副作用を生じ得る。Ｈ４Ｒ受容体の確認は、ヒスタミン生物学を根本的に変化させており、この問題はヒスタミンＨ３受容体アンタゴニストの開発において考慮する必要がある。

数種のヒスタミンＨ３受容体アンタゴニストが作成されており、これらは概ね４（５）位が置換されたイミダゾール環を有する点で、ヒスタミンと類似している（Ｇａｎｅｌｌｉｎ等、ＡｒｓＰｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａ、１９９５、３６：３、４５５−４６８）。このような構造を有するアンタゴニスト及びアゴニストに関する多様な特許及び特許出願には、ＥＰ第１９７８４０号、ＥＰ第４９４０１０号、ＷＯ第９７／２９０９２号パンフレット、ＷＯ第９６／３８１４１号パンフレット、及びＷＯ第９６／３８１４２号パンフレットがある。これらのイミダゾール含有化合物は、血液脳関門の通過が乏しく、チトクロムＰ−４５０タンパクと相互作用し、また肝臓及び眼毒性を有するという欠点がある。最近、ヒスタミンＨ３受容体の他のイミダゾール及び非イミダゾールリガンドが開示されている。本発明の化合物は、当該技術分野にて開示されている化合物とは異なる構造を有する。

ヒスタミンＨ３受容体アゴニスト、インバースアゴニスト又はアンタゴニストとして作用してＨ３受容体の活性を調節し、Ｈ３受容体の調節により利益を受け得る疾病を治療する代替的な又は改良された医薬を使用した、改良された治療法が今尚必要とされている。本発明は、新規なクラスのベンジルエーテル化合物が、ヒスタミンＨ３受容体と高い親和性、選択的且つ強力な活性を有するという発見に基き、このような貢献を当該技術に提供するものである。本発明は独特の構造、及びその活性において他の化合物と異なっている。

本発明は、式Ｉで構造的に示される化合物又はその薬理学的に許容できる塩を提供する。

（Ｉ）
（式中、Ｑ、Ｔ、Ｄ、Ｘ、及びＹは、独立して炭素（水素又はここで示される任意の置換基で置換されている）又は窒素であり、ただし、Ｑ、Ｔ、Ｄ、Ｘ、及びＹの２個以下が窒素であり、
Ｄ、Ｘ、及びＹは、窒素であり、
Ｒ１、Ｒ２、及びＲ３は、それぞれ独立して、
−Ｈ，−ハロゲン，−（Ｃ_１−Ｃ_７）アルキル（１〜３個のハロゲンで任意に置換されている），−ＣＦ_３，−ＣＮ，−Ｃ（Ｏ）Ｒ１０，−ＣＯ（Ｏ）Ｒ７，−ＣＯ（Ｏ）Ｌｉ，Ｃ（Ｏ）（Ｃ_３Ｃ_５）シクロアルキル、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ７Ｒ８，−ＯＣＦ_３，−ＯＲ７，−ＮＲ７Ｒ８，−ＮＲ９ＳＯ_２Ｒ７，−ＮＲ９Ｃ（Ｏ）Ｒ７，−ＮＲ９ＣＯ_２Ｒ７，−ＮＲ９Ｃ（Ｏ）ＮＲ７Ｒ８，−ＳＲ７，ＳＯ_２Ｒ７，ＳＯ_２ＣＦ_３，−ＳＯ_２ＮＲ７Ｒ８，−Ｓ（Ｏ）Ｒ７，−ＣＨ_２ＳＯ_２Ｒ１０，又はヘテロアリールＲ９であり、ただし、Ｄが窒素であるときＲ１又はＲ２又はＲ３はＤに付着しておらず、Ｘが窒素であるときＲ１又はＲ２又はＲ３はＸに付着しておらず、Ｔが窒素であるときＲ１又はＲ２又はＲ３はＴに付着しておらず、Ｑが窒素であるときＲ１又はＲ２又はＲ３はＱに付着しておらず、Ｙが窒素であるときＲ１又はＲ２又はＲ３はＹに付着しておらず、
Ｒ４及びＲ５は、それぞれ独立して、
−Ｈ，−ＯＨ，−ハロゲン，−ＣＦ_２Ｈ，−ＣＦ_３，−（Ｃ_１−Ｃ_３）アルキル（１〜３個のハロゲンで任意に置換されている）、又は−ＯＲ９であり、
Ｒ６は、
−Ｈ，−ハロゲン，−ＣＦ_３，−（Ｃ_１−Ｃ_３）アルキル（１〜３個のハロゲンで任意に置換されている），−ＮＨ_２，−ＮＲ７Ｒ８，−ＯＨ，又は−ＯＲ７であり、
Ｒ７及びＲ８は、それぞれ独立して、
−Ｈ、又は−（Ｃ_１−Ｃ_７）アルキル（１〜３個のハロゲンで任意に置換されている）であり、Ｒ７及びＲ８は、それらが付着する原子と結合して３〜７員環を形成でき、
Ｒ９は、−Ｈ、又は−（Ｃ_１−Ｃ_３）アルキル（１〜３個のハロゲンで任意に置換されている）であり、
Ｒ１０は、−Ｈ，−（Ｃ_１−Ｃ_７）アルキル（１〜３個のハロゲンで任意に置換されている），又は−フェニルである。）

本発明は、ヒスタミンＨ３受容体に対する選択性及び高い親和性を示し、従ってヒスタミンＨ３受容体拮抗薬又は逆作動薬として有用な、式Ｉの化合物を提供する。本発明は更に、Ｈ４Ｒ受容体に対する親和性と比較してヒスタミンＨ３受容体に対する親和性が大きいことにより特徴付けられる、式Ｉの拮抗薬又は逆作動薬を提供する。本発明の別の一局面において、本発明は、式Ｉの化合物の中間体、及び製造方法を提供する。更に別の一局面において、本発明は、式Ｉの化合物、又はその薬剤的に許容される塩、及び薬剤的に許容される担体、希釈剤、又は賦形剤を含有する医薬組成物を提供する。加えて、本発明は、神経系疾患、及びヒスタミンＨ３受容体に関連した他の疾患を治療する方法であって、該治療を必要とする患者に、式Ｉの化合物、又は式Ｉの医薬組成物の有効量を投与することを含む方法を提供する。

本願で化合物、組成物、及び方法の説明に使用する一般的な用語は、通常の意味を有する。本願全体を通して、以下の用語は指定した意味を有する。
用語「ＧＰＲｖ５３」は、Ｏｄａ等（前出）に記載されているような最近確認された新規なヒスタミン受容体を意味する。この受容体の別名は、ＰＯＲＴ３又はＨ４Ｒである。
用語「Ｈ３Ｒ」は、ヒスタミンを含む多数のモノアミンの放出を阻害するヒスタミンＨ３受容体を意味する。
用語「Ｈ１Ｒ」は、ヒスタミンＨ１受容体サブタイプを意味する。
用語「Ｈ２Ｒ」は、ヒスタミンＨ２受容体サブタイプを意味する。
用語「Ｈ３Ｒ拮抗薬」は、作動薬Ｒ（−）αメチルヒスタミンに応答したホルスコリン刺激によるｃＡＭＰ産生を遮断する能力を有する本発明の化合物として定義する。用語「Ｈ３Ｒ逆作動薬」は、Ｈ３Ｒの構成的活性を阻害する能力を有する本発明の化合物として定義する。「選択的Ｈ３Ｒ拮抗薬又は逆作動薬」は、Ｈ４Ｒヒスタミン受容体と比較してＨ３ヒスタミン受容体に対してより高い親和性を有する、本発明の化合物を意味する。

本明細書の一般式において、一般的な化学用語はそれらの通常の意味を有する。
例えば、「Ｃ_１−Ｃ_３アルキル」は、１〜３個の炭素原子、例えばメチル、エチル、プロピル、及び同様物であり、１〜３個のハロゲンで任意に置換されてもよいと定義され、「Ｃ_１−Ｃ_７アルキル」は、１〜７個の炭素原子、例えばメチル、エチル、プロピル、ブチル、ペンチル、ヘキシル、ヘプチル、及び同様物、並びにその分岐又は異性体形態であり、また本願では１〜３個のハロゲンで任意に置換されてもよいと定義される。

「Ｃ３−Ｃ５シクロアルキル」は、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、及びシクロヘキシル、シクロヘプチル等のような、３〜７個の炭素原子を有する環を意味する。

「ヘテロアリール」は、５個の原子を含み、かつＮ、Ｏ及びＳ（ＳＯ及びＳＯ_２を含む）から選択された少なくとも１個の環ヘテロ原子を含む単環式芳香族環を意味する。ヘテロアリールの例には、ピロリル、イソオキサゾリル、イソチアゾリル、ピラゾリル、オキサゾリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、チアゾリル、イミダゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、フラニル、チエニル、及び同様物が含まれる。

「Ｂｏｃ」又は「ＢＯＣ」は、ｔ−ブチルカルバメートを指す。「ＨＯＢｔ」は、１−ヒドロベンゾトリアゾールである。「ＰＳ−トリスアミン」は、トリス−（２−アミノエチル）アミンポリスチレンである。「ＰＳ−カルボジイミド」又は「ＰＳ−ＣＤＩ」は、Ｎ−シクロヘキシルカルボジイミド−Ｎ’−プロピルオキシメチルポリスチレンである。「ＰＳ−ＤＩＥＡ」は、Ｎ、Ｎ−（ジイソプロピル）アミノメチルポリスチレン（１％無機帯電防止剤）である。「ＰＳ−ＤＭＡＰ」は、Ｎ−（メチルポリスチレン）−４−（メチルアミノ）ピリジンである。

「ハロゲン」又は「ハロ」は、フルオロ、クロロ、ブロモ及びヨードを意味する。本願で使用されている用語「任意に置換された」は、問題の基が非置換であるか、又は特定した一つ若しくは二つ以上の置換基で置換されていることを意味する。問題の基が二つ以上の置換基で置換されている場合、該置換基は、同一であっても、異なっていてもよい。

更に、「独立して」、「独立して〜である」、及び「独立して選択される」という表現が使用される場合、問題の基は、同一であるか、又は異なると理解するべきである。

用語「患者」は、人及び人ではない動物、例えばペット動物（犬、猫、及び同様物）、並びに家畜動物を含む。家畜動物は、食物生産のために飼育される動物である。反すう動物、例えば、雌牛、雄牛、雌子牛、去勢牛、羊、水牛、野牛、山羊及びアンテロープ等は、家畜の例である。家畜の他の例は、豚、及び例えば鶏、家鴨、七面鳥及び鵞鳥のような鳥類（家禽類）を含む。家畜の更なる他の例は、水産養殖で飼育される魚、貝及び甲殻類を含む。また、食物生産に使用される外来動物、例えばアメリカワニ、水牛及び走鳥類（例、エミュー、レア、又は駝鳥）等も含まれる。治療されるべき患者は、好ましくは哺乳動物、特に人である。

本願で使用されている用語「治療」、「治療している」及び「治療する」は、それらが一般に受け入れられる意味、即ち、本願に記載されている疾病、疾患、又は病状の進行又は重症度を予防、阻止、抑制、緩和、改善、遅滞、停止、遅延、又は逆行させるための患者の管理及びケアを含み、それには症状又は合併症の緩和若しくは軽減、又は疾病、疾患、若しくは状態の治癒若しくは排除が含まれる。

「組成物」は医薬組成物を意味し、式Ｉの化合物を含む活性成分（一つ又は複数）と、担体を構成する不活性成分（一つ又は複数）とを含有する医薬製品を包含することを意図する。従って、本発明の医薬組成物は、本発明の化合物及び薬理学的に許容できる担体を混合して形成された任意の組成物を包含する。

用語「適切な溶媒」は、反応物を十分に溶解して、その内部で所望の反応が行われる媒体が得られる、進行中の反応に不活性な任意の溶媒、又は溶媒の混合物を指す。

用語「単位剤形」は、人である対象及び人ではない他の動物のための単位用量に適した、物理的に分離した単位を意味し、各単位は適切な医薬担体と関連して所望の治療効果を生み出すように計算された所定量の活性物質を含有する。

上記に定義した所定の用語は、構造式中、二つ以上存在してもよく、それらが使用される際には、各用語は他とは独立して定義されるものとする。

一実施態様において、本発明は、上記にて詳細に説明したような式Ｉの化合物を提供する。本発明の全化合物が有用であるが、特定の化合物は特に興味深く、また好ましい。以下に好ましい化合物の数個のグループのリストを示す。各リストを他のリストと組み合わせて、好ましい実施態様の更なるグループを形成し得ることを理解されよう。他の実施態様は、
１．Ｑ、Ｔ、Ｄ、Ｘ、及びＹは炭素（水素又はここで示される任意の置換基で置換されている）であり、
２．Ｘは炭素であり、Ｒ１はＸに付着し、
３．Ｄは炭素であり、Ｒ１はＤに付着し、
４．Ｙは炭素であり、Ｒ１はＹに付着し、
５．Ｄは炭素であり、Ｒ１はＤに付着し、Ｒ１は、−ＮＲ９ＳＯ_２Ｒ７，−ＳＯ_２Ｒ７，−ＳＯ_２ＣＦ３，−ＳＯ_２ＮＲ７Ｒ８，及び−Ｓ（Ｏ）Ｒ７からなる群より選ばれ、
６．Ｒ２はハロゲンであり、
７．Ｑ、Ｔ、Ｄ、Ｘ、又はＹの１つは窒素であり、
８．Ｑは窒素であり、
９．Ｔは窒素であり、
１０．Ｄは窒素であり、
１１．Ｘは窒素であり、
１２．Ｙは窒素であり、
１３．Ｑ、Ｔ、Ｄ、Ｘ、又はＹの２つは窒素であり、
１４．Ｄ及びＱは窒素であり、
１５．Ｔ及びＸは窒素であり、
１６．Ｄ及びＹは窒素であり、
１７．Ｄ及びＱは窒素であり、
１８．Ｑ及びＹは窒素であり、
１９．Ｒ４はハロゲンであり、
２０．Ｒ４はハロゲンであり、Ｒ５はハロゲンであり、
２１．Ｒ６は、−（Ｃ_１−Ｃ_３）アルキル（１〜３個のハロゲンで任意に置換されている）
２２．Ｒ６は−ＣＨ_３であり、
２３．Ｒ１は、−ハロゲン，−（Ｃ_１−Ｃ_７）アルキル（１〜３個のハロゲンで任意に置換されている），−ＣＮ，−Ｃ（Ｏ）Ｒ１０，ＣＯ（Ｏ）Ｌｉ，−Ｃ（Ｏ）（Ｃ_３−Ｃ_５）シクロアルキル，−Ｃ（Ｏ）ＮＲ７Ｒ８，−ＯＣＦ_３，−ＯＲ７，−ＮＲ７Ｒ８，ＮＲ９ＳＯ_２Ｒ７，−ＮＲ９Ｃ（Ｏ）Ｒ７，−ＮＲ９ＣＯ_２Ｒ７，−ＮＲ９Ｃ（Ｏ）ＮＲ７Ｒ８，ＳＲ７，−ＳＯ_２Ｒ７，ＳＯ_２ＣＦ_３，−ＳＯ_２ＮＲ７Ｒ８，−Ｓ（Ｏ）Ｒ７，−ＣＨ_２ＳＯ_２ＮＲ１０，又は−ヘテロアリール−Ｒ９であり、Ｒ２及びＲ３は、それぞれ独立して、−Ｈ，−ハロゲン，−（Ｃ_１−Ｃ_７）アルキル（１〜３個のハロゲンで任意に置換されている），ＣＮ，−Ｃ（Ｏ）Ｒ７，−Ｃ（Ｏ）（Ｃ_３−Ｃ_５）シクロアルキル，Ｃ（Ｏ）ＮＲ７Ｒ８，−ＯＣＦ_３，−ＯＲ７，ＮＲ７Ｒ８，−ＮＲ９ＳＯ_２Ｒ７，−ＮＲ９Ｃ（Ｏ）Ｒ７，−ＮＲ９ＣＯ_２Ｒ７，−ＮＲ９Ｃ（Ｏ）ＮＲ７Ｒ８，ＳＲ７，−ＳＯ_２Ｒ７，−ＳＯ_２ＣＦ_３，−ＳＯ_２ＮＲ７Ｒ８，−Ｓ（Ｏ）Ｒ７，ＣＨ_２ＳＯ_２ＮＲ_１０，又は−ヘテロアリール−Ｒ９であり、Ｒ４及びＲ５は、独立して、−Ｈ，−ＯＨ，−ハロゲン，−ＣＦ_２Ｈ，−ＣＦ_３，−（Ｃ_１−Ｃ_３）アルキル（１〜３個のハロゲンで任意に置換されている），又は−ＯＲ９であり、ただし、Ｒ４が水素であるときＲ５は水素でない。

ヒスタミンＨ３受容体との相互作用のために、本発明の化合物及び組成物は、ヒスタミンＨ３受容体との相互作用が有益な、幅広い症状及び疾患の治療に有用である。従って、本発明の化合物は、例えば中枢神経系、末梢神経系、心血管系、肺系、胃腸系及び内分泌系の疾病又は症状の予防、治療及び／又は緩和に用途を有し得ると共に、現在の治療に関連した望ましくない副作用の一つ又は二つ以上を軽減及び／又は除去する。これらの疾病又は症状には、ヒスタミンＨ３受容体の調節に反応するものが含まれる。これらの障害は、本明細書において、「ヒスタミンＨ３受容体に伴う神経系障害及び他の障害」と称される。「ヒスタミンＨ３受容体に伴う神経系障害及び他の障害」には、特に限定されないが、肥満症、認知障害、注意力欠如障害、記憶障害（ｍｅｍｏｒｙｐｒｏｃｅｓｓｅｓ）、例えばアルツハイマー病及び注意欠陥多動性障害のような痴呆症及び認知障害、双極性障害、認知能力の向上、精神疾患における認知欠損、記憶欠損、学習障害、痴呆症、軽度認知機能障害、偏頭痛、気分及び注意力の変化（ｍｏｏｄａｎｄａｔｔｅｎｔｉｏｎａｌｔｅｒａｔｉｏｎ）、動揺病、睡眠発作、神経原性炎症、強迫性障害、パーキンソン病、統合失調症、鬱病、てんかん、及び発作又はてんかん性発作、例えば睡眠発作のような睡眠障害、例えばメニエール病のような前庭機能障害、偏頭痛、動揺病、疼痛、薬物乱用、鬱病、てんかん、時差ぼけ、覚醒、トゥーレット症候群、めまい、及び同様物を含むがこれらに限定されない神経系疾患、並びに例えば急性心筋梗塞のような心血管疾患、例えば皮膚癌、甲状腺髄様癌及び黒色腫のような癌、例えば喘息のような呼吸器疾患、胃腸疾患、炎症、及び感染性ショック、糖尿病、２型糖尿病、インシュリン抵抗性症候群、メタボリック症候群、多嚢胞性卵巣症候群、症候群Ｘ、及び同様物のような疾病又は症状が含まれる。本発明の方法は、式Ｉの化合物の予防であるか治療的な投与を含む。

更に、本発明は、ヒスタミンＨ３受容体を阻害するのに使用され；哺乳動物におけるＨ３受容体を介した細胞応答を阻害するため；細胞におけるヒスタミンレベルを選択的に増加させ又は細胞によりヒスタミン放出を増加させるため；過剰なヒスタミンＨ３受容体活性から生じる疾患を治療するため；神経系疾患及び哺乳動物におけるヒスタミンＨ３受容体に関与する疾患を治療するため；記憶過程欠乏、痴呆、認識障害、アルツハイマー病、注意欠如多動性障害、パーキンソン病、精神分裂症、低下、癲癇、発作または痙攣、睡眠障害、疲労、敏捷性赤字、前庭の機能不全、片頭痛、動揺病、肥満、及び痛みを治療するために使用される、式Ｉの化合物もしくはその薬理学的な塩、又は式Ｉの医薬組成物を提供する。

本発明は、ヒスタミンＨ３受容体を阻害するための医薬品の製造；哺乳動物におけるＨ３受容体を介した細胞応答を阻害するための医薬品の製造；細胞におけるヒスタミンレベルを選択的に増加させ又は細胞によりヒスタミン放出を増加させるための医薬品の製造；過剰なヒスタミンＨ３受容体活性から生じる疾患を治療するための医薬品の製造；神経系疾患及び哺乳動物におけるヒスタミンＨ３受容体に関与する疾患を治療するための医薬品の製造；記憶過程欠乏、痴呆、認識障害、アルツハイマー病、注意欠如多動性障害、パーキンソン病、精神分裂症、低下、癲癇、発作または痙攣、睡眠障害、疲労、敏捷性赤字、前庭の機能不全、片頭痛、動揺病、肥満、及び痛みを治療するための医薬品の製造における、式Ｉの化合物もしくはその薬理学的な塩、又は式Ｉの医薬組成物の使用を更に提供する。

本発明は、哺乳動物における過剰なヒスタミンＨ３により生じる状態を治療する方法；哺乳動物におけるヒスタミンＨ３受容体を阻害する方法；哺乳動物におけるＨ３受容体を介した細胞応答を阻害する方法；細胞におけるヒスタミンレベルを選択的に増加させ又は細胞によりヒスタミン放出を増加させる方法；過剰なヒスタミンＨ３受容体活性から生じる疾患を治療する方法；神経系疾患及び哺乳動物におけるヒスタミンＨ３受容体に関与する疾患を治療する方法；記憶過程欠乏、痴呆、認識障害、アルツハイマー病、注意欠如多動性障害、パーキンソン病、精神分裂症、低下、癲癇、発作または痙攣、睡眠障害、疲労、敏捷性赤字、前庭の機能不全、片頭痛、動揺病、肥満、及び痛みを治療する方法；であって、そのような治療を必要とする哺乳動物に、式Ｉの化合物もしくはその薬理学的に許容できる塩、又は式Ｉの医薬組成物のヒスタミンＨ３受容体阻害量を投与することを含む方法を更に提供する。

更に、本発明は、ヒスタミンＨ３受容体を阻害するための使用に適合され；哺乳動物におけるＨ３受容体を介した細胞応答を阻害するための使用に適合され；細胞におけるヒスタミンレベルを選択的に増加させ又は細胞によりヒスタミン放出を増加させるための使用に適合され；過剰なヒスタミンＨ３受容体活性から生じる疾患を治療するための使用に適合され；神経系疾患及び哺乳動物におけるヒスタミンＨ３受容体に関与する疾患を治療するための使用に適合され；記憶過程欠乏、痴呆、認識障害、アルツハイマー病、注意欠如多動性障害、パーキンソン病、精神分裂症、低下、癲癇、発作または痙攣、睡眠障害、疲労、敏捷性赤字、前庭の機能不全、片頭痛、動揺病、肥満、及び痛みを治療するための使用に適合された医薬組成物を提供する。

更に、本発明の化合物は、ヒスタミンＨ３受容体に欠陥を有する患者を識別するための診断薬として適用可能であり得る。本発明の実施態様は、当該技術分野における方法により補足された、本願に記載する方法により合成したポジトロン断層法（ＰＥＴ）のリガンドとしての本願に記載する例を含む。別の一実施態様において、中間体化合物は、本発明の最終化合物の製造に有用であり、又はそれら自体がＨ３拮抗薬若しくは逆作動薬活性を有し得る。

本願で使用されるように、用語「立体異性体」は、同一の原子から構成され、同一の結合で結合されているが、異なる三次元構造を有する化合物を指す。三次元構造は、立体配置と称される。本願で使用されるように、用語「エナンチオマー」は、分子が互いに重ね会わせることができない鏡像体である２つの立体異性体を指す。用語「キラル中心」は、異なる４個の基が結合した炭素原子を指す。本願で使用されるように、用語「ジアステレオマー」は、エナンチオマーではない立体異性体を指す。また、一つのキラル中心においてのみ異なる立体配置を有する２つのジアステレオマーは、本願にて「エピマー」と称する。用語「ラセミ体（ｒａｃｅｍａｔｅ）、」「ラセミ混合物」又は「ラセミ体（ｒａｃｅｍｉｃｍｏｄｉｆｉｃａｔｉｏｎ）」は、等しい割合のエナンチオマーからなる混合物を指す。

本発明の化合物はキラルであってもよく、分離された、純粋な、若しくは一部精製されたエナンチオマーとしての任意のエナンチオマー、又はそのラセミ混合物も、本発明の範囲内に含まれるものとする。更に、分子内に二重結合、完全若しくは一部飽和環系、２つ以上の不斉中心、又は回転が制限された結合が存在する場合、ジアステレオマーが形成され得る。分離された、純粋な、若しくは一部精製されたジアステレオマーとしての任意のジアステレオマー、又はその混合物も、本発明の範囲内に含まれるものとする。更に、本発明の数個の化合物は、異なる互変異性体形態で存在してもよく、本発明の化合物が形成可能な互変異性体形態は、いずれも本発明の範囲内に含まれるものとする。このように、当業者に周知のように、特定のアリールは互変異性体形態で存在し得る。本発明も、式Ｉの化合物の互変異性体、エナンチオマー及び他の立体異性体を含む。このような変形物は、本発明の範囲に含まれるものとする。

用語「Ｒ」及び「Ｓ」は、有機化学にて通常使用されているように、本願ではキラル中心の特定の立体配置を示すものとして使用する。
用語「Ｒ」（ｒｅｃｔｕｓ）は、最も優先度の低い基に向かう結合に沿って見た場合、基の優先度が時計回り（優先度の最も高いものから、２番目に低いものへ）であるキラル中心の立体配置を指す。
用語「Ｓ」（ｓｉｎｉｓｔｅｒ）は、最も優先度の低い基に向かう結合に沿って見た場合、基の優先度が反時計回り（優先度の最も高いものから、２番目に低いものへ）であるキラル中心の立体配置を指す。基の優先度は、その原子番号に基づく（原子番号が減少する順）。優先度の部分的なリスト、及び立体化学についての説明は、「ＮｏｍｅｎｃｌａｔｕｒｅｏｆＯｒｇａｎｉｃＣｏｍｐｏｕｎｄｓ：ＰｒｉｎｃｉｐｌｅｓａｎｄＰｒａｃｔｉｃｅ」、（Ｊ．Ｈ．Ｆｌｅｔｃｈｅｒ等、ｅｄｓ．、１９７４）、１０３〜１２０ページに収録されている。

記号

は、頁の平面から前方に突き出る結合を指す。記号

は、頁の平面から後方に突き出る結合を指す。記号

は、立体化学が規定されない結合を指す。

式Ｉの化合物は、ジアステレオマー混合物として存在する場合、例えばメタノール若しくは酢酸エチル又はそれらの混合物のような適切な溶媒から分別再結晶することにより、ジアステレオ異性のエナンチオマー対に分離し得る。かように得られたエナンチオマー対は、例えば分割剤として光学活性酸を使用する従来の手段により、個々の立体異性体に分離され得る。代替的に、式Ｉの化合物のいずれかのエナンチオマーは、周知の立体配置を有する光学的に純粋な出発物質又は試薬を使用する立体特異的な合成、又はエナンチオ選択的な合成により得ることができる。

本願で使用される用語「エナンチオマー濃縮」は、一方のエナンチオマーの量を他方と比較して増大させることを意味する。
達成されるエナンチオマー濃縮を表現する便利な方法は、以下の方程式：
ｅｅ＝Ｅ１−Ｅ２×１００
Ｅ１＋Ｅ２
（式中、Ｅ１は、第一エナンチオマーの量であり、Ｅ２は第二エナンチオマーの量である。）により求められるエナンチオマー過剰率、又は「ｅｅ」の概念である。従って、二種のエナンチオマーの最初の比が、例えばラセミ混合物中に存在するように５０：５０であり、最終的な比７０：３０を生成するに十分なエナンチオマー濃縮を達成する場合、第一エナンチオマーに関するｅｅは４０％である。しかしながら、もし最終的な比が９０：１０である場合、第一エナンチオマーに関するｅｅは８０％である。９０％を越えるｅｅが好ましく、９５％を越えるｅｅが最も好ましく、また９９％を越えるｅｅが特に最も好ましい。エナンチオマー濃縮は、例えばキラルカラムを用いたガス又は高速液体クロマトグラフィーのような標準的な手順を用いて、当業者により容易に測定される。エナンチオマー対の分離に必須である適切なキラルカラム、溶離液、及び条件の選択は、当業者の知識の範囲内にある。加えて、式Ｉの化合物の特定の立体異性体及びエナンチオマーは、例えばＪ．Ｊａｃｑｕｅｓ等、「Ｅｎａｎｔｉｏｍｅｒｓ、Ｒａｃｅｍａｔｅｓ、ａｎｄＲｅｓｏｌｕｔｉｏｎｓ」ＪｏｈｎＷｉｌｅｙａｎｄＳｏｎｓ、Ｉｎｃ．、１９８１、並びにＥ．Ｌ．Ｅｌｉｅｌ及びＳ．Ｈ．Ｗｉｌｅｎ、「ＳｔｅｒｅｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙｏｆＯｒｇａｎｉｃＣｏｍｐｏｕｎｄｓ」（Ｗｉｌｅｙ−Ｉｎｔｅｒｓｃｉｅｎｃｅ１９９４）、及び１９９８年４月２９日に発行された欧州特許出願公開第ＥＰ−Ａ−８３８４４８号に開示されている当業者周知の技術及び工程を用いて製造することができる。分割法の例には、再結晶法やキラルクロマトグラフィが含まれる。

一般に、用語「薬理学的な」は、形容詞として使用される場合、生体にとって実質的に無毒であることを意味する。例えば、本願で使用されるように、用語「薬理学的な塩」は、生体にとって実質的に無毒な式Ｉの化合物の塩を指す。例えばＢｅｒｇｅ、Ｓ．Ｍ、Ｂｉｇｈｌｅｙ、Ｌ．Ｄ．、及びＭｏｎｋｈｏｕｓｅ、Ｄ．Ｃ．、「Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓａｌｔｓ」Ｊ．Ｐｈａｒｍ．Ｓｃｉ．、６６：１、１９７７を参照されたい。本発明は、本化合物の薬理学的に許容できる塩も包含する。また、薬理学的に許容できる酸付加塩が、本化合物が形成できるあらゆる水和物であることも意図される。更に、薬理学的に許容できる塩は、リジン、アルギニン、及びオルニチンのような塩基性アミノ酸塩を含む。典型的な薬理学的な塩には、式Ｉの化合物を無機又は有機の酸又は塩基と反応させることにより製造された塩が含まれる。このような塩は各々、酸付加塩又は塩基付加塩として周知である。これら薬理学的な塩は、それらが誘導された化合物と比較して高い溶解性を有し、従って、液剤又は乳剤としての製剤により適している場合が多い。

用語「酸付加塩」は、式Ｉの化合物を無機酸又は有機酸と反応させることにより製造された式Ｉの化合物の塩を指す。薬理学的な酸付加塩の例としては、例えばＢｅｒｇｅ、Ｓ．Ｍ、Ｂｉｇｈｌｅｙ、Ｌ．Ｄ．、及びＭｏｎｋｈｏｕｓｅ、Ｄ．Ｃ．、Ｊ．Ｐｈａｒｍ．Ｓｃｉ．、６６：１、１９７７を参照されたい。本発明の化合物は本来塩基性であり得るため、多数の無機酸及び有機酸のいずれとも反応して、薬理学的な酸付加塩を形成する。

酸付加塩は、化合物合成の直接的生産物として得ることができる。代替的に、遊離塩基を適切な酸を含む適切な溶媒中に溶解し、溶媒を蒸発させることによって塩を単離するか、又は別様に塩と溶媒とを分離してもよい。

酸付加塩を形成するために一般に使用される酸は、塩酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸、硫酸、リン酸等のような無機酸、及びｐトルエンスルホン酸、エタンスルホン酸、メタンスルホン酸、シュウ酸、ｐブロモフェニルスルホン酸、雪状炭酸、コハク酸、クエン酸、酒石酸、安息香酸、酢酸等のような有機酸である。好ましい薬理学的な酸付加塩は、例えば塩酸、臭化水素酸及び硫酸のような鉱酸と共に形成された塩、並びに例えばマレイン酸、酒石酸、及びメタンスルホン酸のような有機酸と共に形成された塩である。従って、そのような薬理学的に許容できる塩の例には、硫酸塩、ピロ硫酸塩、重硫酸塩、亜硫酸塩、重亜硫酸塩、リン酸塩、リン酸一水素塩、リン酸二水素塩、メタリン酸塩、ピロリン酸塩、塩化物、臭化物、ヨウ化物、酢酸塩、プロピオン酸塩、デカン酸塩、カプリル酸塩、アクリル酸塩、ギ酸塩、イソ酪酸塩、カプロン酸塩、ヘプタン酸塩、プロピオール酸塩、シュウ酸塩、マロン酸塩、コハク酸塩、スベリン酸塩、セバシン酸塩、フマル酸塩、マレイン酸塩、ブチン−１，４−ジオエート、ヘキシン−１，６−ジオエート、安息香酸塩、クロロ安息香酸塩、メチル安息香酸塩、ジニトロ安息香酸塩、ヒドロキシ安息香酸塩、メトキシ安息香酸塩、フタル酸塩、スルホン酸塩、キシレンスルホン酸塩、フェニル酢酸塩、フェニルプロピオン酸塩、フェニル酪酸塩、クエン酸塩、乳酸塩、βヒドロキシ酪酸塩、グリコール酸塩、酒石酸塩、メタンスルホン酸塩、プロパンスルホン酸塩、ナフタレン−１−スルホン酸塩、ナフタレン２スルホン酸塩、マンデル酸塩及び同様物がある。

当業者は、式Ｉの化合物のいくつかは本来酸性であり得るため、多数の無機及び有機塩基のいずれとも反応して薬理学的な塩基付加塩を形成することを理解するであろう。用語「塩基付加塩」は、式Ｉの化合物を無機又は有機塩基と反応させることにより製造される、式Ｉの化合物の塩を指す。薬理学的な塩基付加塩の例としては、例えばＢｅｒｇｅ、Ｓ．Ｍ、Ｂｉｇｈｌｅｙ、Ｌ．Ｄ．、及びＭｏｎｋｈｏｕｓｅ、Ｄ．Ｃ．、Ｊ．Ｐｈａｒｍ．Ｓｃｉ．、６６：１、１９７７を参照されたい。薬理学的な塩基付加塩の形成に通常使用される塩基は、例えばアンモニウム又はアルカリ若しくはアルカリ土類金属の水酸化物、炭酸塩、重炭酸塩、及び同様物のような無機塩基である。従って、本発明の塩を製造するに有用な塩基には、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化アンモニウム、炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、重炭酸ナトリウム、重炭酸カリウム、水酸化カルシウム、炭酸カルシウム、及び同様物が含まれる。薬理学的な塩基付加塩の例には、式Ｉの化合物のアンモニウム塩、リチウム塩、カリウム塩、ナトリウム塩、カルシウム塩、マグネシウム塩、メチルアミノ塩、ジエチルアミノ塩、エチレンジアミノ塩、シクロヘキシルアミノ塩、及びエタノールアミノ塩、及び同様物がある。カリウム塩及びナトリウム塩の形態が特に好ましい。本発明は式Ｉの化合物の薬理学的な塩基付加塩も想定している。

本発明の薬理学的な塩は、一般に式Ｉの化合物を、等モル又は過剰量の酸又は塩基と反応させて形成される。反応物質は一般に、共溶媒、例えば酸付加塩の場合、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、メタノール、エタノール、イソプロパノール、ベンゼン及び同様物、又は塩基付加塩の場合、水、アルコール、若しくは例えばジクロロメタンのようなクロロ化溶媒中で混合される。塩は通常、約１時間〜約１０日以内に溶液から沈殿し、濾過又は従来の他の方法により単離され得る。

式Ｉの化合物の薬剤的に許容される塩は全て、本発明の範囲内に含まれると想定される。本発明の化合物は、低分子量溶媒と共に溶媒和物を形成し得る。このような溶媒和物も、本発明の範囲内に含まれると想定される。

本発明はまた、投与されると、薬理学的に活性な物質となる前に代謝プロセスによる化学的転換を受ける、本発明の化合物のプロドラッグも包含する。一般に、このようなプロドラッグは本発明の機能的誘導体であり、これらはインビボで本発明の化合物に容易に転換され得る。適切なプロドラッグ誘導体を選択及び製造する従来の手順は、例えば「Ｄｅｓｉｇｎ ｏｆ ｐｒｏｄｒｕｇ」、ｅｄ．Ｈ．Ｂｕｎｄｇａａｒｄ、Ｅｌｓｅｖｉｅｒ、１９８５に記載されている。

式Ｉの化合物は、当業者により様々な手順に従って製造され得、そのいくつかは以下に示す手順及びスキームにて説明する。式Ｉの化合物の製造に必要なステップの特定の順序は、合成する特定の化合物、出発化合物、及び置換された部分の相対的な障害性に依存する。試薬又は出発物質は当業者により容易に入手可能であり、商業的に入手が不可能なものについては、当該技術分野で通常使用されている標準的な手順を、以下に示す手順及びスキームと共に従って、当業者により容易に合成される。

以下のスキーム、手続、調製及び実施例は、本発明の実施態様をより詳細に説明するために提供するものであり、本発明の範囲を限定するものと解釈するべきではない。当業者は本発明の趣旨及び範囲から逸脱せずに、様々な変更を為し得ることを認識するであろう。明細書中に言及する全刊行物は、本発明が属する技術分野の当業者の水準を表すものである。

本明細書の製造及び実施例で使用されている用語及び略語は、別に示さない限り、それらの通常の意味を有する。例えば、本願に使用されているように、以下の用語はここに示す意味を有する。「ｅｑ」は等量を指し、「Ｎ」は正常又は正常さを指し、「Ｍ」はモル又はモル濃度を指し、「ｇ」はグラム（１又は複数）を指し、「ｍｇ」はミリグラムを指し、「Ｌ」はリットルを指し、「ｍＬ」はミリリットルを指し、「μＬ」はマイクロリットルを指し、「ｍｏｌ」はモルを指し、「ｍｍｏｌ」はミリモルを指し、「ｐｓｉ」は１平方インチ当たりのポンドを指し、「ｍｉｎ」は分を指し、「ｈ」又は「ｈｒ」は時間を指し、「℃」は摂氏温度を指し、「ＴＬＣ」は薄層クロマトグラフィーを指し、「ＨＰＬＣ」は、高速液体クロマトグラフィーを指し、「Ｒｆ」は保持因子を指し、「Ｒｔ」は保持時間を指し、「δ」はテトラメチルシランから低磁場側での百万分の一を指し、「ＭＳ」は質量分析法を指し、観測質量（ＯｂｓｅｒｖｅｄＭａｓｓ）は別に示さない限り（Ｍ＋１）を示す。「ＭＳ（ＦＤ）」は電解脱離質量分析法を指し、「ＭＳ（ＩＳ）」はイオンスプレー質量分析法を指し、「ＭＳ（ＦＩＡ）」はフローインジェクション分析質量分析法を指し、「ＭＳ（ＦＡＢ）」は、高速原子衝撃質量分析法を指し、「ＭＳ（ＥＩ）」は、電子衝撃質量分析法を指し、「ＭＳ（ＥＳ）」は電子スプレー質量分析法を指し、「ＵＶ」は紫外分光法を指し、「１ＨＮＭＲ」は、プロトン核磁気共鳴分光法を指す。更に、「ＩＲ」は赤外分光法を指し、ＩＲスペクトルについて列挙した吸収極大は、関心の吸収極大のみであり、観測された全吸収極大ではない。「ＲＴ」は室温を指す。

一般的調製
スキームＡ

スキームＡにおいて、Ｒａ及びＲａ’は各々独立してＦ、Ｃｌ、ＣＦ３アルキルであるがこれらに限定されるものではなく、二置換化合物を含んでもよい。ＲｂはＨ、又は対応するカルボキシル酸塩であり、Ｒｃはアルキル、アミノ、ヒドロキシであり得るがこれらに限定されるものではなく、Ａｒはフェニル、ピリジン、ピリミジン、ピラジン、ピリダジンに限定されない任意の一、二又は三置換の６員環芳香族又はヘテロ芳香族環である。スキームＡ、ステップ１において、ビアリールカルボン酸又は酸のリチウム、ナトリウム又はカリウム塩（ここでＲｂはＨ、Ｌｉ、Ｎａ又はＫであり得る）を文献にて周知の多数の異なる方法を用いて、対応するアミドに転換する。これらの方法の数個は、Ｋｌａｕｓｎｅｒ＆Ｂｏｄａｎｓｋｙ、Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ、１９７２、９、４５３−４６３によるペプチド合成のカップリング試薬に関する概説中に見出すことができる。

例えば、４−ヒドロキシ安息香酸、又は対応するリチウム若しくはナトリウム塩を、適切な有機溶媒、例えばジクロロメタン、ＤＭＦ又はそれらの混合物中に懸濁させる。
適切なアミドカップリング試薬、即ちＥＤＣ、ＤＣＣ、ＴＢＴＵ等を室温で加え、続いてＨＯＢｔ、ＨＡＴＵ等を加える。ジイソプロピルエチルアミン及び適切なアミン、この場合（Ｓ）（＋）−１−（２−ピロリジニルメチル）ピロリジンを混合物に加える。この混合物を室温で８〜４８時間撹拌する。水を加えて反応をクエンチする。得られた混合物を、周知の技術によって抽出、濃縮及び精製し得る。

代替的に、塩化チオニル又は塩化オキザリル及び数滴のＤＭＦを用いて、対応する酸又はその塩から対応する酸塩化物を形成することができ、これを適切なアミンで処理して所望のアミドを与える。

スキームＡ、ステップ２において、例えばＤＭＦ、アセトン、ＴＨＦ又はＣＨ_２Ｃｌ_２のような適切な溶媒中で、例えばＣｓ_２ＣＯ_３、Ｋ_２ＣＯ_３、又はトリエチルアミン等の適切な塩基と共に、アルキルブロミド、クロライド、ヨージド、メシラート、トシラート等を用いて、フェノールをアルキル化してベンジルエーテルに変換する。アルキル化は、室温で、又は加熱しながら実行し得る。

例えば、（４−ヒドロキシ−フェニル）−（２−（Ｓ）−ピロリジン−１−イルメチル−ピロリジン−１−イル）−メタノン（ここでＲａ、Ｒａ’＝Ｈ）、及びＣｓ_２ＣＯ_３をＤＭＦ中に懸濁させ、３−（ブロモメチル）ピリジン臭化水素を加える。混合物を室温で２４〜４８時間撹拌する。水性処理後、粗材料を周知の技術により精製し得る。

代替的に、例えばＴＨＦ又はＣＨ_２Ｃｌ_２のような適切な溶媒中で、ミツノブ（Ｍｉｔｓｕｎｏｂｕ）反応又は関連した反応により、アルキルアルコールと、例えばＤＥＡＤ、ＤＩＡＤ等のカップリング試薬とをトリフェニルホスフィンと共に使用して、ベンジルエーテルを形成してもよい。反応を水でクエンチして、得られた混合物を、当該技術分野にて周知の技術に従って抽出、濃縮、及び精製し得る。

例えば、ＴＨＦのような適切な溶媒中で、（４−ヒドロキシ−フェニル）−（２−（Ｓ）−ピロリジン−１−イルメチル−ピロリジン−１−イル）−メタノン、ピラジン−２−イル−メタノール、及びトリフェニルホスフィンの混合物にＤＥＡＤを加える。混合物を、室温で一夜撹拌する。得られた混合物を、当該技術分野で周知の方法に従って抽出、濃縮、及び精製し得る。

スキームＢ

スキームＢにおいて、Ｒ_ａ、Ｒ_ａ’、Ｒ_ｂ、Ｒ_ｃ及びＡｒは、以前に定義した通りである。Ｒ_ｄは、Ｍｅ、Ｅｔ、Ｂｚ又はブチルエステルであり得る。スキームＢ（ステップ１）において、カルボン酸エステルを、スキームＡ（ステップ２）に記載した方法によりアルキル化する。

例えば、アセトン中の４−ヒドロキシ安息香酸メチル、４−（トリフルオロメチルチオ）ベンジルブロミド、及びＫ_２ＣＯ_３を、５時間加熱還流する。混合物を室温に冷却し、濾過する。溶媒を除去してベンジルエーテルを与える。これを更に周知の技術により精製してもよく、又は場合により精製せずに使用する。

スキームＢ、ステップ２において、標準的な条件を用いて、得られたエステル（Ｒ_ｅ＝Ｍｅ、Ｅｔ、Ｂｚ等）をけん化して、対応するカルボン酸、又は該酸のリチウム、ナトリウム又はカリウム塩（Ｒ_ｂは、Ｈ、Ｌｉ、Ｎａ又はＫであり得る）を得てもよい。例えば、ジオキサン中の４−（４−トリフルオロメチルスルファニル−ベンジルオキシ）−安息香酸メチルの混合物を、水酸化リチウム一水和物のＨ_２Ｏ溶液に加える。混合物を室温で２４〜４８時間撹拌する。溶媒を真空下で除去して粗リチウム塩を与え、これを更に精製することなく使用する。

スキームＢ、ステップ３において、酸又は対応するリチウム、ナトリウム若しくはカリウム塩（Ｒ_ｂ＝Ｈ、Ｌｉ、Ｎａ、Ｋ）を、スキームＡ（ステップ１）に記載した方法により、ピロリジニルメチルピロリジンアミドに変換する。

スキームＣ

スキームＣにおいて、Ｒ_ａ、Ｒ_ａ’、Ｒ_ｃ、及びＲ_ｄは、以前に定義した通りである。Ｒ_ｇは、アルキル化、アシル化、酸化、還元、スルホニル化、けん化等を介して更にＲ_ｈに変換され得る任意の官能基であり得る。例えば、ＣＨ_２Ｃｌ_２中の４−（４−トリフルオロメチルスルファニル−ベンジルオキシ）−安息香酸メチルを、３−クロロ過安息香酸に加える。混合物を室温で一夜撹拌する。１Ｍ水酸化ナトリウム水溶液を加え、混合物を当該技術分野で周知の技術に従って抽出、濃縮、及び精製する。エステルを、スキームＢ（ステップ２及びステップ３）に記載した方法により、ピロリジニルメチルピロリジンアミドに変換し得る。

スキームＤ

スキームＤにおいて、Ｒ_ａ、Ｒ_ａ’、Ｒ_ｃ、Ｒ_ｇ、及びＲ_ｈは、以前に定義した通りである。例えば、［４−（２−（Ｓ）−ピロリジン−１−イルメチル−ピロリジン−１−カルボニル）−フェノキシメチル］−安息香酸メチルを、スキームＢ（ステップ２）に記載したようにけん化して、スキームＡ（ステップ１）に記載したように、対応する環式アミドに変換する。

中間体調整１
（４−ヒドロキシ−フェニル）−（２−（Ｓ）−ピロリジン−１−イルメチル−ピロリジン−１−イル）−メタノン

手順Ａ：４−ヒドロキシ安息香酸（１３．５ｇ、９７．９ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（４００ｍＬ）中に懸濁させる。ＥＤＣ（２０．０ｇ、１０４．３ｍｍｏｌ）及びＨＯＢｔ（１４．１ｇ、１０４．３ｍｍｏｌ）を、室温にてこの順序で加える。ＤＩＥＡ（２８．４ｍＬ、１６３ｍｍｏｌ）及び（Ｓ）（＋）−１−（２−ピロリジニルメチル）ピロリジン（１０．０ｇ、６５．２ｍｍｏｌ）を混合物に加える。混合物を室温で一夜撹拌する。水及び酢酸エチルを混合物に加える。生成物は水溶性であり、多数回の有機洗浄を必要とする。一緒にした有機層をＮａ_２ＳＯ_４上で乾燥し、蒸発させる。粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（傾斜：１００％ＣＨ_２Ｃｌ_２〜ＭｅＯＨ／ＣＨ_２Ｃｌ_２中１０％２Ｍ ＮＨ_３）により精製して、所望の生成物（５２％）を与える。ＭＳ（ＥＳ＋）：２７５；１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：７．２９（ｂｍ，２Ｈ），６．７６（ｄ，２Ｈ），４．５０（ｍ，１Ｈ），３．５２（ｍ，２Ｈ），２．９０（ｂｍ，１Ｈ），２．７０（ｂｍ，４Ｈ），２．０４（ｂｍ，１Ｈ），１．９５（ｂｍ， ２Ｈ），１．６７（ｂｍ，６Ｈ）．

中間体調整２
４−［４−（２−（Ｓ）−ピロリジン−１−イルメチル−ピロリジン−１−カルボニル）−フェノキシシメチル］−安息香酸リチウム塩

［４−（２−（Ｓ）−ピロリジン−１−イルメチル−ピロリジン−１−カルボニル）−フェノキシメチル］−安息香酸メチル（１．１４ｇ、２．７ｍｍｏｌ）のジオキサン（２０ｍＬ）中の混合物に、ＬｉＯＨ（７８ｍｇ、３．２６ｍｍｏｌ）のＨ_２Ｏ（１０ｍＬ）溶液を加える。この混合物を室温で２４時間撹拌する。溶媒を真空下で除去して粗リチウム塩を与え、これを更に精製することなく使用する。

中間体調整３
（２−フルオロ−４−ヒドロキシ−フェニル）−（２−（Ｓ）−ピロリジン−１−イルメチル−ピロリジン−１−イル）−メタノン

標記化合物は、手順Ａに実質的に類似した方法で、２−フルオロ−４−ヒドロキシ安息香酸［ＣＡＳ ６５１４５−１３−３］から調製する。ＭＳ（ＥＳ＋）２９３．１

中間体調整４
（３−フルオロ−４−ヒドロキシ−フェニル）−（２−（Ｓ）ピロリジン−１−イルメチル−ピロリジン−１−イル）メタノン

標記化合物は、手順Ａに実質的に類似した方法で、３−フルオロ−４−ヒドロキシ安息香酸 ［ＣＡＳ ３５０−２９−８］から調製する。ＭＳ（ＥＳ＋）２９３．１

中間体調整５
４−（４−トリフルオロメチルスルファニル−ベンジルオキシ）−安息香酸メチルエステル

手順Ｅ：４−ヒドロキシ安息香酸メチル（２．０ｇ、１３．１ｍｍｏｌ）、４−（トリフルオロメチルチオ）ベンジルブロミド（４．６ｇ、１７ｍｍｏｌ）、及びＫ_２ＣＯ_３（４．５ｇ、３２．８ｍｍｏｌ）のアセトン（７０ｍＬ）中の混合物を、５時間加熱還流する。混合物を室温に冷却し、濾過する。溶媒を除去して粗材料を与え、これを更に精製することなく使用する。

中間体調整６
４−（４−トリフルオロメタンスルホニル−ベンジルオキシ）−安息香酸メチルエステル

４−（４−トリフルオロメチルスルファニル−ベンジルオキシ）−安息香酸メチル（１．４３ｇ、４．２ｍｍｏｌ）のＣＨ_２Ｃｌ_２（４０ｍＬ）中の混合物に、３−クロロ過安息香酸（５．０７ｇ、２９．４ｍｍｏｌ）を加える。混合物を室温で一夜撹拌する。１Ｍ水酸化ナトリウム水溶液を加え、混合物をＥｔＯＡｃ（３×）で抽出する。一緒にした有機相をブラインで洗浄し、乾燥し（Ｎａ_２ＳＯ_４）、濃縮して表題の化合物１．５３ｇを白色固体として与え、これを更に精製することなく使用する。

中間体調整７
４−（ピリジン−２−イルメトキシ）−安息香酸メチルエステル

標記化合物は、手順Ｅに実質的に類似した方法で、メチル４−ヒドロキシ安息香酸及び２−（ブロモメチル）ピリジンヒドロブロマイドから調製する。

中間体調整８
２−フルオロ−４−（ピリジン−２−イルメトキシ）−安息香酸メチルエステル

標記化合物は、手順Ｅに実質的に類似した方法で、２−フルオロ−４−ヒドロキシ−安息香酸メチルエステル及び２−（ブロモメチル）ピリジンヒドロブロマイドから調製する。ＭＳ（ＥＳ＋）２６２

中間体調整９
２，６−ジフルオロ−４−（ピリジン−２−イルメトキシ）−安息香酸メチルエステル

標記化合物は、手順Ｅに実質的に類似した方法で、２，６−ジフルオロ−４−ヒドロキシ−安息香酸メチルエステル及び２−（ブロモメチル）ピリジンヒドロブロマイドから調製する。ＭＳ（ＥＳ＋）２８０

中間体調整１０
２−（Ｒ）−メチル−１−（２−（Ｓ）−ピロリジニルメチル）ピロリジンジヒドロクロライド塩

（Ｓ）−（−）−１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−２−ピロリジンメタノール（１０．４７ｇ、５２ｍｍｏｌ）を５０ｍｌジクロロメタンに溶解する。トリエチルアミン（８．７ｍＬ、６２ｍｍｏｌ）を加え、次いで塩化メタンスルホニル（４．４ｍＬ、５７．２ｍｍｏｌ）をゆっくり滴加する。反応物を室温で４時間撹拌した後、酢酸エチル及び水間に分割する。酢酸エチル層を０．１Ｎ ＨＣｌ、飽和重炭酸ナトリウムで洗浄し、乾燥し（Ｎａ_２ＳＯ_４）、真空下で濃縮して、対応するメシラートを与える。

粗メシラートをＴＨＦ（５０ｍＬ）中に溶解し、トリエチルアミン（２２ｍＬ、１５６ｍｍｏｌ）を加えた後、Ｒ−メチルピロリジン塩酸塩（ＣＡＳ １３５３２４−８５−５、９．４９ｇ、７８ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を７０℃で２４時間加熱する。粗反応混合物を酢酸エチル及び水間に分割する。酢酸エチル層を飽和重炭酸ナトリウムで洗浄し、乾燥し（Ｎａ_２ＳＯ_４）、真空下で濃縮して、粗アミンを与える。フラッシュクロマトグラフィー（ＣＨ_２Ｃｌ_２中１〜１０％ＭｅＯＨ）により精製して、所望のアミンを得る。

Ｂｏｃ保護したアミンをＡｃＯＨ中１Ｍ ＨＣｌ ５ｍｌに溶解し、室温で１８時間撹拌する。次いで、混合物を真空下で濃縮して、表題の化合物（０．９５ｇ）を与える。ＭＳ（ＥＳ＋）１６９．２

中間体調整１１
２−フルオロ−４−（６−メチル−ピリジン−２−イルメトキシ）−安息香酸メチルエステル

標記化合物は、ＫＩ（１．３当量）に、２−フルオロ−４−ヒドロキシ−安息香酸メチルエステル［１９７５０７−２２−５］及び２−（クロロメチル）−６−メチル−ピリジンヒドロクロライド［ＣＡＳ ３０９９−２９−４］を添加することを除き、手順Ｅに実質的に類似した方法で、調製する。ＭＳ（ＥＳ＋）２７６．２

中間体調整１２
４−（６−メチル−ピリジン−２−イルメトキシ）−安息香酸メチルエステル

標記化合物は、ＫＩ（１．３当量）に、４−ヒドロキシ−安息香酸メチルエステル及び２−（クロロメチル）−６−メチル−ピリジンヒドロクロライド ［ＣＡＳ ３０９９−２９−４］を添加することを除き、手順Ｅに実質的に類似した方法で、調製する。ＭＳ（ＥＳ＋）２５８．２

中間体調整１３
２−フルオロ−４−（４−メタンスルホニル−ベンジルオキシ）−安息香酸メチルエステル

標記化合物は、ＫＩ（１．０当量）に、２−フルオロ−４−ヒドロキシ−安息香酸メチルエステル［ＣＡＳ １９７５０７−２２−５］及び４−メチルスルホニルベンジルクロライドを添加することを除き、手順Ｅに実質的に類似した方法で、調製する。１ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ）８．０（ｄ，２Ｈ），７．９（ｔ，１Ｈ），７．７（ｄ，２Ｈ），７．１（ｄｄ，１Ｈ），７．０（ｄｄ，１Ｈ），５．４（ｓ，２Ｈ），３．８（ｓ，３Ｈ），３．３（ｓ，３Ｈ）

中間体調整１４
（２−フルオロ−４−ヒドロキシ−フェニル）−［２−（Ｓ）（２−（Ｒ）−メチル−ピロリジン−１−イルメチル）−ピロリジン−１−イル］−メタノン

標記化合物は、手順Ａに実質的に類似した方法で、２−フルオロ−４−ヒドロキシ安息香酸及び２−（Ｒ）−メチル−１−（２−（Ｓ）−ピロリジニルメチル）ピロリジンから調製する。ＭＳ（ＥＳ＋）３０７．３

中間体調整１５
２−フルオロ−４−（４−トリフルオロメタンスルホニル−ベンジルオキシ）−安息香酸メチルエステル

標記化合物は、手順Ｅ及び一般的調整６に実質的に類似した方法で、２−フルオロ−４−ヒドロキシ−安息香酸メチルエステル［ＣＡＳ １９７５０７−２２−５］及び４−（トリフルオロメチルチオ）ベンジルブロマイドから調製する。ＭＳ（ＥＳ＋）３９３．２

中間体調整１６
２−（Ｒ）−メチル−１−（２−（Ｓ）−ピロリジニルメチル）ピロリジン

（Ｓ）ＢＯＣプロリン（ＣＡＳ １５７６１−３９−４）及び２−（Ｒ）−メチル−ピロリジンヒドロクロライド（ＣＡＳ １３５３２４−８５−５）を、手順Ａに実質的に類似した方法で結合させ、２（Ｓ）−（２（Ｒ）−メチル−ピロリジン−１−カルボニル）−ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルを得る。この物質をトリフルオロ酢酸（１０当量）を加えると共にジクロロメタン中で５〜１０℃で撹拌して脱保護し、次いで室温で１８時間撹拌した。反応物を濃縮し、Ｈ_２Ｏ中に溶解し、Ｋ_２ＣＯ_３を用いてｐＨを８〜９に調整し、ＣＨ_２Ｃｌ_２で数回抽出した。抽出物を一緒にし、乾燥して（Ｎａ_２ＳＯ_４）、真空下で濃縮して（２（Ｒ）−メチル−ピロリジン−１−イル）−ピロリジン−２−イル−メタノンを得た。１Ｍ水素化リチウムアルミニウム／ＴＨＦ溶液（３当量）を等容積のＴＨＦで希釈して、Ｎ_２下で（２（Ｒ）−メチル−ピロリジン−１−イル）−ピロリジン−２−イル−メタノンのＴＨＦ溶液を滴加しながら撹拌して、反応物を穏やかに発熱させた。反応混合物を４０℃で４５分、次いで室温で１８時間撹拌した。混合物を氷浴内で冷却し、反応温度を１５℃未満に保持しながらＨ_２Ｏ（３当量）、４Ｎ ＮａＯＨ（３当量）、次いでＨ_２Ｏ（９当量）でクエンチした。混合物を一夜撹拌し、濾過し、沈殿をＴＨＦで３回洗浄した。濾液と洗浄液を一緒にし、濃縮して２−（Ｒ）−メチル−１−（２−（Ｓ）−ピロリジニルメチル）ピロリジンを得た。ＭＳ（ＥＳ＋）１６９．３（Ｍ＋Ｈ）＋．表題の化合物をそのまま使用するか、又はＳＣＸクロマトグラフィー若しくは蒸留により精製した。

実施例１
（４−ベンジルオキシ−フェニル）−（２−（Ｓ）−ピロリジン−１−イルメチル−ピロリジン−１−イル）−メタノン

４−ベンジルオキシ安息香酸（１１６ｍｇ、０．５１ｍｍｏｌ）及びＰＳ−カルボジイミド（５００ｍｇ、０．６６ｍｍｏｌ、１．３２ｍｍｏｌ／ｇ）の、ＣＨ_２Ｃｌ_２（５ｍＬ）中５％ＤＭＦの懸濁液に、（Ｓ）（＋）−１−（２−ピロリジニルメチル）ピロリジン（８０ｍｇ、０．５１ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を室温で３日間撹拌した。反応混合物を濾過し、樹脂をＣＨ_２Ｃｌ_２で洗浄した。濾液を濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＣＨ_２Ｃｌ_２、次いでＭｅＯＨ／ＣＨ_２Ｃｌ_２中の５％２Ｍ ＮＨ_３中）にかけて生成物６２．７ｍｇ（３４％）を与えた。観察質量：３６５（Ｍ＋１）

手順Ｂ：（４−ヒドロキシ−フェニル）−（２−（Ｓ）−ピロリジン−１−イルメチル−ピロリジン−１−イル）−メタノン（１００ｍｇ、０．３６ｍｍｏｌ）、Ｃｓ_２ＣＯ_３（０．２４ｇ、０．７３ｍｍｏｌ）、及び適切なアルキルブロミド（０．４３ｍｍｏｌ）（５ｍＬ）のＤＭＦ（５ｍＬ）中の混合物を、室温で一夜撹拌した。混合物をＥｔＯＡｃ及びＨ_２Ｏ間に分割した。水性相をＥｔＯＡｃ（２×）で抽出した。一緒にした有機相を乾燥し（Ｎａ_２ＳＯ_４）、濃縮した。粗生成物を逆相クロマトグラフィーにより抽出して、所望の生成物をトリフルオロ酢酸塩として与えた。

以下の実施例は、適切な物質から出発し、手順Ｂと実質的に類似した方法により製造した。

実施例１８
［４−（ピリジン−３−イルメトキシ）−フェニル］−（２−（Ｓ）−ピロリジン−１−イルメチル−ピロリジン−１−イル）−メタノン

標記化合物は、（４−ヒドロキシ−フェニル）−（２−（Ｓ）−ピロリジン−１−イルメチル−ピロリジン−１−イル）−メタノン及び３−（ブロモメチル）ピリジンヒドロブロマイドを用いて、手順Ｂと実質的に類似した方法で調整した。ＭＳ（ＥＳ＋）３６６．２

実施例１９
［４−（ピリジン−４−イルメトキシ）−フェニル］−（２−（Ｓ）−ピロリジン−１−イルメチル−ピロリジン−１−イル）−メタノン

標記化合物は、（４−ヒドロキシ−フェニル）−（２−（Ｓ）−ピロリジン−１−イルメチル−ピロリジン−１−イル）−メタノン及び４−（ブロモメチル）ピリジンヒドロブロマイドを用いて、手順Ｂと実質的に類似した方法で調整した。ＭＳ（ＥＳ＋）３６６．２

実施例２０
［４−（４−メタンスルホニル−ベンジルオキシ）−フェニル］−（２−（Ｓ）−ピロリジン−１−イルメチル−ピロリジン−１−イル）−メタノン

手順Ｃ：（４−ヒドロキシ−フェニル）−（２−（Ｓ）−ピロリジン−１−イルメチル−ピロリジン−１−イル）−メタノン（１．２３ｇ、４．５ｍｍｏｌ）、Ｃｓ_２ＣＯ_３（２．２ｇ、６．８ｍｍｏｌ）、ＫＩ（０．７５ｇ、４．５ｍｍｏｌ）及び４−メチルスルホニルベンジルクロライド（１．０ｇ、５．１ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１５ｍＬ）中の混合物を、室温で一夜撹拌した。この混合物をＥｔＯＡｃ及びＨ_２Ｏ間に分割した。水性相をＥｔＯＡｃ（２×）で抽出した。一緒にした有機相を乾燥し（Ｎａ_２ＳＯ_４）、濃縮した。粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製した。ＭＳ（ＥＳ＋）４４３．２

実施例２１
Ｎ，Ｎ−ジメチル−４−［４−（２−（Ｓ）−ピロリジン−１−イルメチル−ピロリジン−１−カルボニル）−フェノキシシメチル］−ベンズアミド

標記化合物は、（４−ヒドロキシ−フェニル）−（２−（Ｓ）−ピロリジン−１−イルメチル−ピロリジン−１−イル）−メタノン及び４−クロロメチル−Ｎ，Ｎ−ジメチル−ベンズアミド［ＣＡＳ １２１０８３−５１−０］を用いて、手順Ｃと実質的に類似した方法で調整した。ＭＳ（ＥＳ＋）４３６．３

実施例２２
Ｎ，Ｎ−ジメチル−３−［４−（２−（Ｓ）−ピロリジン−１−イルメチル−ピロリジン−１−カルボニル）−フェノキシシメチル］−ベンズアミド

標記化合物は、（４−ヒドロキシ−フェニル）−（２−（Ｓ）−ピロリジン−１−イルメチル−ピロリジン−１−イル）−メタノン及び３−クロロメチル−Ｎ，Ｎ−ジメチル−ベンズアミド ［ＣＡＳ ４４２９１０−２６−１］を用いて、手順Ｃと実質的に類似した方法で調整した。ＭＳ（ＥＳ＋）４３６．３

実施例２３
Ｎ−メチル−４−［４−（２−（Ｓ）−ピロリジン−１−イルメチル−ピロリジン−１−カルボニル）−フェノキシシメチル］−ベンズアミド

標記化合物は、（４−ヒドロキシ−フェニル）−（２−（Ｓ）−ピロリジン−１−イルメチル−ピロリジン−１−イル）−メタノン及び４−クロロメチル−Ｎ−メチル−ベンズアミド ［ＣＡＳ ２２０８７５−８８−７］を用いて、手順Ｃと実質的に類似した方法で調整した。ＭＳ（ＥＳ＋）４２２．２

実施例２４
（２−（Ｓ）−ピロリジン−１−イルメチル−ピロリジン−１−イル）−［４−（６−トリフルオロメチル−ピリジン−３−イルメトキシ）−フェニル］−メタノン

標記化合物は、（４−ヒドロキシ−フェニル）−（２−（Ｓ）−ピロリジン−１−イルメチル−ピロリジン−１−イル）−メタノン及び３−（クロロメチル）−６−（トリフルオロメチル）ピリジンを用いて、手順Ｃと実質的に類似した方法で調整した。ＭＳ（ＥＳ＋）４３４．２

実施例２５
［４−（６−クロロ−ピリジン−３−イルメトキシ）−フェニル］−（２−（Ｓ）−ピロリジン−１−イルメチル−ピロリジン−１−イル）−メタノン

標記化合物は、（４−ヒドロキシ−フェニル）−（２−（Ｓ）−ピロリジン−１−イルメチル−ピロリジン−１−イル）−メタノン及び２−クロロ−５−（クロロメチル）ピリジン［ＣＡＳ ７０２５８−１８−３］を用いて、手順Ｃと実質的に類似した方法で調整した。ＭＳ（ＥＳ＋）４００．２

実施例２６
［４−（４−メトキシ−ベンジルオキシ）−フェニル］−（２−（Ｓ）−ピロリジン−１−イルメチル−ピロリジン−１−イル）−メタノントリフルオロアセテート

標記化合物は、（４−ヒドロキシ−フェニル）−（２−（Ｓ）−ピロリジン−１−イルメチル−ピロリジン−１−イル）−メタノン及び４−メトキシベンジルクロライドを用いて、逆相クロマトグラフィーで精製を行った点を除き、手順Ｃと実質的に類似した方法で調整した。ＭＳ（ＥＳ＋）３９５．２

実施例２７
（２−（Ｓ）−ピロリジン−１−イルメチル−ピロリジン−１−イル）−［４−（２−トリフルオロメトキシ−ベンジルオキシ）−フェニル］−メタノントリフルオロアセテート

標記化合物は（４−ヒドロキシ−フェニル）−（２−（Ｓ）−ピロリジン−１−イルメチル−ピロリジン−１−イル）−メタノン及び（１−クロロメチル）−２−トリフルオロメトキシベンゼンを用いて、逆相クロマトグラフィーで精製を行った点を除き、手順Ｃと実質的に類似した方法で調整した。ＭＳ（ＥＳ＋）４４９．２

実施例２８
４−［４−（２−（Ｓ）−ピロリジン−１−イルメチル−ピロリジン−１−カルボニル）−フェノキシシメチル］−安息香酸メチルエステル

標記化合物は、（４−ヒドロキシ−フェニル）−（２−（Ｓ）−ピロリジン−１−イルメチル−ピロリジン−１−イル）−メタノン及びメチル４−（ブロモメチル）安息香酸を用いて、手順Ｂと実質的に類似した方法で調整した。ＭＳ（ＥＳ＋）４２３．３

実施例２９
｛４−［４−（ピロリジン−１−カルボニル）−ベンジルオキシ］−フェニル｝−（２−（Ｓ）−ピロリジン−１−イルメチル−ピロリジン−１−イル）−メタノン

手順Ｄ：４−［４−（２−（Ｓ）−ピロリジン−１−イルメチル−ピロリジン−１−カルボニル）−フェノキシメチル］−安息香酸リチウム塩（０．２ｇ、０．４８ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（５ｍＬ）中の混合物に、ＥＤＣ（０．１１ｇ、０．５８ｍｍｏｌ）及びＨＯＢｔ（７８ｍｇ、０．５８ｍｍｏｌ）を加えた。この混合物にＤＩＥＡ（０．３７ｍＬ、０．９６ｍｍｏｌ）及びピロリジン（３４μＬ、０．４１ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を室温で一夜撹拌した。この混合物をＨ_２Ｏ及びＥｔＯＡｃ間に分割した。水性相をＥｔＯＡｃ（２×）で抽出し、一緒にした有機相を乾燥し（Ｎａ_２ＳＯ_４）、蒸発させた。粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製した。ＭＳ（ＥＳ＋）４６２．３

実施例３０
｛４−［４−（アゼチジン−１−カルボニル）−ベンジルオキシ］−フェニル｝−（２−（Ｓ）−ピロリジン−１−イルメチル−ピロリジン−１−イル）−メタノン

標記化合物は、４−［４−（２−（Ｓ）−ピロリジン−１−イルメチル−ピロリジン−１−カルボニル）−フェノキシシメチル］−安息香酸リチウム塩及びアゼチジンから、手順Ｄと実質的に類似した方法で調整した。ＭＳ（ＥＳ＋）４４８．２

実施例３１
｛４−［４−（ピペリジン−１−カルボニル）−ベンジルオキシ］−フェニル｝−（２−（Ｓ）−ピロリジン−１−イルメチル−ピロリジン−１−イル）−メタノン

標記化合物は、４−［４−（２−（Ｓ）−ピロリジン−１−イルメチル−ピロリジン−１−カルボニル）−フェノキシシメチル］−安息香酸リチウム塩及びピペリジンから、手順Ｄと実質的に類似した方法で調整した。ＭＳ（ＥＳ＋）４７６．２

実施例３２
［２−フルオロ−４−（４−メタンスルホニル−ベンジルオキシ）−フェニル］−（２−（Ｓ）−ピロリジン−１−イルメチル−ピロリジン−１−イル）−メタノン

標記化合物は、（２−フルオロ−４−ヒドロキシ−フェニル）−（２−（Ｓ）−ピロリジン−１−イルメチル−ピロリジン−１−イル）−メタノン及び４−メチルスルホニルベンジルクロライドから、手順Ｃと実質的に類似した方法で調整した。ＭＳ（ＥＳ＋）４６１．２

実施例３３
４−［３−フルオロ−４−（２−（Ｓ）−ピロリジン−１−イルメチル−ピロリジン−１−カルボニル）−フェノキシシメチル］−Ｎ，Ｎ−ジメチル−ベンズアミド

標記化合物は、（２−フルオロ−４−ヒドロキシ−フェニル）−（２−（Ｓ）−ピロリジン−１−イルメチル−ピロリジン−１−イル）−メタノン及び４−クロロメチル−Ｎ，Ｎ−ジメチル−ベンズアミド［ＣＡＳ １２１０８３−５１−０］を用いて、手順Ｃと実質的に類似した方法で調整した。ＭＳ（ＥＳ＋）４５４．２

実施例３４
［２−フルオロ−４−（ピリジン−４−イルメトキシ）−フェニル］−（２−（Ｓ）−ピロリジン−１−イルメチル−ピロリジン−１−イル）−メタノン

標記化合物は、（２−フルオロ−４−ヒドロキシ−フェニル）−（２−（Ｓ）−ピロリジン−１−イルメチル−ピロリジン−１−イル）−メタノン及び４−（ブロモメチル）ピリジンヒドロブロマイドを用いて、手順Ｂと実質的に類似した方法で調整した。ＭＳ（ＥＳ＋）３８４．２

実施例３５
［４−（６−クロロ−ピリジン−３−イルメトキシ）−２−フルオロ−フェニル］−（２−（Ｓ）−ピロリジン−１−イルメチル−ピロリジン−１−イル）−メタノン

標記化合物は、（２−フルオロ−４−ヒドロキシ−フェニル）−（２−（Ｓ）−ピロリジン−１−イルメチル−ピロリジン−１−イル）−メタノン及び２−クロロ−５−（クロロメチル）ピリジン［ＣＡＳ ７０２５８−１８−３］を用いて、手順Ｃと実質的に類似した方法で調整した。ＭＳ（ＥＳ＋）４１８．３

実施例３６
［２−フルオロ−４−（４−フルオロ−ベンジルオキシ）−フェニル］−（２−（Ｓ）−ピロリジン−１−イルメチル−ピロリジン−１−イル）−メタノン

標記化合物は、（２−フルオロ−４−ヒドロキシ−フェニル）−（２−（Ｓ）−ピロリジン−１−イルメチル−ピロリジン−１−イル）−メタノン及び４−フルオロベンジルブロマイドを用いて、手順Ｂと実質的に類似した方法で調整した。ＭＳ（ＥＳ＋）４０１．２

実施例３７
［３−フルオロ−４−（４−メタンスルホニル−ベンジルオキシ）−フェニル］−（２−（Ｓ）−ピロリジン−１−イルメチル−ピロリジン−１−イル）−メタノン

標記化合物は、（３−フルオロ−４−ヒドロキシ−フェニル）−（２−（Ｓ）−ピロリジン−１−イルメチル−ピロリジン−１−イル）メタノン及び４−メチルスルホニルベンジルクロライドから、手順Ｃと実質的に類似した方法で調整した。ＭＳ（ＥＳ＋）４６１．２

実施例３８
４−［２−フルオロ−４−（２−（Ｓ）−ピロリジン−１−イルメチル−ピロリジン−１−カルボニル）−フェノキシシメチル］−Ｎ，Ｎ−ジメチル−ベンズアミド

標記化合物は、（３−フルオロ−４−ヒドロキシ−フェニル）−（２−（Ｓ）−ピロリジン−１−イルメチル−ピロリジン−１−イル）メタノン及び４−クロロメチル−Ｎ，Ｎ−ジメチル−ベンズアミド［ＣＡＳ １２１０８３−５１−０］から、手順Ｃと実質的に類似した方法で調整した。ＭＳ（ＥＳ＋）４５４．２

実施例３９
（２−（Ｓ）−ピロリジン−１−イルメチル−ピロリジン−１−イル）−［４−（４−トリフルオロメチルスルファニル−ベンジルオキシ）−フェニル］−メタノン

手順Ｆ：４−（４−トリフルオロメチルスルファニル−ベンジルオキシ）−安息香酸メチル（０．３３ｇ、０．９６ｍｍｏｌ）のジオキサン（１０ｍＬ）中の混合物に、水酸化リチウム一水和物（４８ｍｇ、１．１５ｍｍｏｌ）のＨ_２Ｏ（５ｍＬ）溶液を加えた。混合物を室温で一夜撹拌した。反応は完了せず、従って更なる水酸化リチウム一水和物（４８ｍｇ、１．１５ｍｍｏｌ）のＨ_２Ｏ（５ｍＬ）溶液を加えた。混合物を室温で６時間撹拌した。溶媒を真空下で除去して粗リチウム塩を与え、これを更に精製することなく使用した。

４−（４−トリフルオロメチルスルファニル−ベンジルオキシ）−安息香酸リチウム塩のジクロロメタン（２０ｍＬ）及びＤＭＦ（５ｍＬ）中の混合物に、ＥＤＣ（０．２２ｇ、１．２ｍｍｏｌ）、ＨＯＢｔ（０．１６ｇ、１．２ｍｍｏｌ）、及びＤＩＥＡ（０．３５ｍｌ、１．９ｍｍｏｌ）を加えた。数分後、（Ｓ）（＋）−１−（２−ピロリジニルメチル）ピロリジン（０．１９ｍＬ、１．２ｍｍｏｌ）を加え、混合物を室温で一夜撹拌した。この混合物を水及び酢酸エチル間に分割し、水性相を酢酸エチル（２×）で抽出した。一緒にした有機相を乾燥し（Ｎａ_２ＳＯ_４）、蒸発させた。粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製した。ＭＳ（ＥＳ＋）４６５．２

実施例４０
（２−（Ｓ）−ピロリジン−１−イルメチル−ピロリジン−１−イル）−［４−（４−トリフルオロメタンスルホニル−ベンジルオキシ）−フェニル］−メタノン

標記化合物は、４−（４−トリフルオロメタンスルホニル−ベンジルオキシ）−安息香酸メチルエステルから、手順Ｆと実質的に類似した方法で調整した。ＭＳ（ＥＳ＋）４９７．２

実施例４１
［４−（ピリジン−２−イルメトキシ）−フェニル］−（２−（Ｓ）−ピロリジン−１−イルメチル−ピロリジン−１−イル）−メタノン

標記化合物は、４−（ピリジン−２−イルメトキシ）−安息香酸メチルエステルから、手順Ｆと実質的に類似した方法で調整した。ＭＳ（ＥＳ＋）３６６

実施例４２
［４−（ピリジン−２−イルメトキシ）−フェニル］−（２−（Ｓ）−ピロリジン−１−イルメチル−ピロリジン−１−イル）−メタノンジヒドロ塩素酸塩

［４−（ピリジン−２−イルメトキシ）−フェニル］−（２−（Ｓ）−ピロリジン−１−イルメチル−ピロリジン−１−イル）−メタノン（１．９４ｇ、５．３ｍｍｏｌ）のジエチルエーテル溶液、及びメタノールをＨＣｌのエーテル（１０．７ｍｍｏｌ、１Ｍ）溶液に加えた。混合物を濃縮し、油状残留物をジエチルエーテルとメタノールの混合物中に溶解し、再度濃縮した。固体を石油エーテルで粉砕し、固体を乾燥して帯黄色固体２．２ｇを得た。ＭＳ（ＥＳ＋）３６６．３

実施例４３
［４−（４−フルオロ−ベンジルオキシ）−フェニル］−（２−（Ｓ）−ピロリジン−１−イルメチル−ピロリジン−１−イル）−メタノンヒドロクロライド塩

［４−（４−フルオロ−ベンジルオキシ）−フェニル］−（２−（Ｓ）−ピロリジン−１−イルメチル−ピロリジン−１−イル）−メタノン（０．１６５ｇ、０．４３ｍｍｏｌ）をジエチルエーテル中に懸濁させ、固体が溶解する迄、メタノールを滴加した。１Ｍ ＨＣｌのジエチルエーテル（０．４３ｍｍｏｌ）溶液を加え、混合物を濃縮し、乾燥した。ＭＳ（ＥＳ＋）３８３

実施例４４
［２−フルオロ−４−（ピリジン−２−イルメトキシ）−フェニル］−（２−（Ｓ）−ピロリジン−１−イルメチル−ピロリジン−１−イル）−メタノン

標記化合物は、２−フルオロ−４−（ピリジン−２−イルメトキシ）−安息香酸 メチルエステルから、手順Ｆと実質的に類似した方法で調整した。ＭＳ（ＥＳ＋）３８４

実施例４５
［２−フルオロ−４−（ピリジン−２−イルメトキシ）−フェニル］−（２−（Ｓ）−ピロリジン−１−イルメチル−ピロリジン−１−イル）−メタノンジヒドロクロライド塩

［２−フルオロ−４−（ピリジン−２−イルメトキシ）−フェニル］−（２−（Ｓ）−ピロリジン−１−イルメチル−ピロリジン−１−イル）−メタノン（０．３８６ｇ、１ｍｍｏｌ）のメタノール（３ｍＬ）溶液に、４Ｍ ＨＣｌのジオキサン（２ｍｍｏｌ）溶液を加えた。混合物を濃縮し、油状残留物をＣＨ_２Ｃｌ_２中に溶解し、再度濃縮し、乾燥した。ＭＳ（ＥＳ＋）３８４

実施例４６
［２，６−ジフルオロ−４−（ピリジン−２−イルメトキシ）−フェニル］−（２−（Ｓ）−ピロリジン−１−イルメチル−ピロリジン−１−イル）−メタノン

標記化合物は、２，６−ジフルオロ−４−（ピリジン−２−イルメトキシ）−安息香酸メチルエステルから、手順Ｆと実質的に類似した方法で調整した。ＭＳ（ＥＳ＋）４０２．２

実施例４７
［２−フルオロ−４−（ピリジン−２−イルメトキシ）−フェニル］−［２−（Ｓ）−（２−（Ｒ）−メチル−ピロリジン−１−イルメチル）−ピロリジン−１−イル］−メタノン

標記化合物は、２−フルオロ−４−（ピリジン−２−イルメトキシ）−安息香酸 リチウム 塩及び２−（Ｒ）−メチル−１−（２−（Ｓ）−ピロリジニルメチル）ピロリジンジヒドロクロライド塩から、手順Ａと実質的に類似した方法で調整した。ＭＳ（ＥＳ＋）３９８．３

実施例４８
［４−（ピラジン−２−イルメトキシ）−フェニル］−（２−（Ｓ）−ピロリジン−１−イルメチル−ピロリジン−１−イル）−メタノン

（４−ヒドロキシ−フェニル）−（２−（Ｓ）−ピロリジン−１−イルメチル−ピロリジン−１−イル）−メタノン（０．５７ｇ、２．０ｍｍｏｌ）、ピラジン−２−イル−メタノール［ＣＡＳ ６７０５−３３−５］（０．２５ｇ、２．３ｍｍｏｌ）、及びトリフェニルホスフィン（０．５７ｇ、２．２ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２０ｍＬ）中の混合物に、ＤＥＡＤ（０．３６ｍＬ、２．３ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を室温で一夜撹拌し、酢酸エチル及び水間に分割した。水性相を酢酸エチル（２×）で抽出し、一緒にした有機相を乾燥し（Ｎａ_２ＳＯ_４）、濃縮した。粗材料をＳＣＸクロマトグラフィーで、次いで２０％（１０％２Ｍ ＭｅＯＨ／ＣＨ_２Ｃｌ_２）／８０％ＣＨ_２Ｃｌ_２〜７０％（１０％２Ｍ ＭｅＯＨ／ＣＨ_２Ｃｌ_２）／３０％ＣＨ_２Ｃｌ_２で溶出するシリカゲルクロマトグラフィーで精製して、表題の化合物１２ｍｇを得た。ＭＳ（ＥＳ＋）３６７．３

実施例４９
４−［４−（２−（Ｓ）−ピロリジン−１−イルメチル−ピロリジン−１−カルボニル）−フェノキシシメチル］−安息香酸リチウム塩

［４−（２−（Ｓ）−ピロリジン−１−イルメチル−ピロリジン−１−カルボニル）−フェノキシメチル］−安息香酸メチル（１．１４ｇ、２．７ｍｍｏｌ）のジオキサン（２０ｍＬ）中の混合物に、ＬｉＯＨ（７８ｍｇ、３．２６ｍｍｏｌ）のＨ_２Ｏ（１０ｍＬ）溶液を加えた。混合物を室温で２４時間撹拌した。溶媒を真空下で除去して粗リチウム塩を与え、これを当該技術分野にて周知の方法に従って更に精製した。中間体の製造２も参照されたい。

実施例５０
［２，６−ジフルオロ−４−（ピリジン−２−イルメトキシ）−フェニル］−［２−（Ｓ）−（２−（Ｒ）−メチル−ピロリジン−１−イルメチル）−ピロリジン−１−イル］−メタノン

標記化合物は、２，６−ジフルオロ−４−（ピリジン−２−イルメトキシ）−安息香酸メチルエステル及び２−（Ｒ）−メチル−１−（２−（Ｓ）−ピロリジニルメチル）ピロリジンから、手順Ｆと実質的に類似した方法で調整した。ＭＳ（ＥＳ＋）４１６．２

実施例５１
［２−（Ｓ）−（２−（Ｒ）−メチル−ピロリジン−１−イルメチル）−ピロリジン−１−イル］−［４−（ピリジン−２−イルメトキシ）−フェニル］−メタノン

標記化合物は４−（ピリジン−２−イルメトキシ）−安息香酸メチルエステル及び２−（Ｒ）−メチル−１−（２−（Ｓ）−ピロリジニルメチル）ピロリジンから、手順Ｆと実質的に類似した方法で調整した。ＭＳ（ＥＳ＋）３８０．２

実施例５２
［４−（ピリジン−２−イルメトキシ）−フェニル］−（２−（Ｒ）−ピロリジン−１−イルメチル−ピロリジン−１−イル）−メタノン

標記化合物は、４−（ピリジン−２−イルメトキシ）−安息香酸メチルエステル及び１−［（２Ｒ）−２−ピロリジニルメチル］ピロリジン［ＣＡＳ ６０４１９−２３−０］から、手順Ｆと実質的に類似した方法で調整した。ＭＳ（ＥＳ＋）３６６．３

実施例５３
［２−フルオロ−４−（６−メチル−ピリジン−２−イルメトキシ）−フェニル］−［２−（Ｓ）−（２−（Ｒ）−メチル−ピロリジン−１−イルメチル）−ピロリジン−１−イル］−メタノン

標記化合物は、２−フルオロ−４−（６−メチル−ピリジン−２−イルメトキシ）−安息香酸 メチルエステル及び２−（Ｒ）−メチル−１−（２−（Ｓ）−ピロリジニルメチル）ピロリジンから、手順Ｆと実質的に類似した方法で調整した。ＭＳ（ＥＳ＋）４１２．３

実施例５４
［４−（６−メチル−ピリジン−２−イルメトキシ）−フェニル］−［２−（Ｓ）−（２−（Ｒ）−メチル−ピロリジン−１−イルメチル）−ピロリジン−１−イル］−メタノン

標記化合物は、４−（６−メチル−ピリジン−２−イルメトキシ）−安息香酸メチルエステル及び２−（Ｒ）−メチル−１−（２−（Ｓ）−ピロリジニルメチル）ピロリジンから、手順Ｆと実質的に類似した方法で調整した。ＭＳ（ＥＳ＋）４１２．３

実施例５５
［２−フルオロ−４−（４−メタンスルホニル−ベンジルオキシ）−フェニル］−［２−（Ｓ）−（２−（Ｒ）−メチル−ピロリジン−１−イルメチル）−ピロリジン−１−イル］−メタノン

標記化合物は、２−フルオロ−４−（４−メタンスルホニル−ベンジルオキシ）−安息香酸メチルエステル及び２−（Ｒ）−メチル−１−（２−（Ｓ）−ピロリジニルメチル）ピロリジンから、手順Ｆと実質的に類似した方法で調整した。ＭＳ（ＥＳ＋）４７５．２

実施例５６
［２−フルオロ−４−（４−フルオロ−ベンジルオキシ）−フェニル］−［２−（Ｓ）−（２−（Ｒ）−メチル−ピロリジン−１−イルメチル）−ピロリジン−１−イル］−メタノントリフルオロアセテート塩

標記化合物は、（２−フルオロ−４−ヒドロキシ−フェニル）−［２−（Ｓ）（２−（Ｒ）−メチル−ピロリジン−１−イルメチル）−ピロリジン−１−イル］−メタノン及び４−フルオロベンジルブロマイドから、手順Ｂと実質的に類似した方法で調整した。ＭＳ（ＥＳ＋）４１５．３

実施例５７
［４−（２−ベンゼンスルホニルメチル−ベンジルオキシ）−２−フルオロ−フェニル］−［２−（Ｓ）−（２−（Ｒ）−メチル−ピロリジン−１−イルメチル）−ピロリジン−１−イル］−メタノントリフルオロアセテート塩

標記化合物は、（２−フルオロ−４−ヒドロキシ−フェニル）−［２−（Ｓ）（２−（Ｒ）−メチル−ピロリジン−１−イルメチル）−ピロリジン−１−イル］−メタノン及び１−ブロモメチル−２−［（フェニルスルホニル）メチル］ベンゼンから、手順Ｂと実質的に類似した方法で調整した。ＭＳ（ＥＳ＋）５５１．２

実施例５８
［２−フルオロ−４−（６−メトキシ−ピリジン−３−イルメトキシ）−フェニル］−［２−（Ｓ）−（２−（Ｒ）−メチル−ピロリジン−１−イルメチル）−ピロリジン−１−イル］−メタノントリフルオロアセテート塩

標記化合物は、（２−フルオロ−４−ヒドロキシ−フェニル）−［２−（Ｓ）（２−（Ｒ）−メチル−ピロリジン−１−イルメチル）−ピロリジン−１−イル］−メタノン及び５−（クロロメチル）−２−メトキシ−ピリジンヒドロクロライド［ＣＡＳ １２０２７６−３６−０］から、手順Ｂと実質的に類似した方法で調整した。ＭＳ（ＥＳ＋）４２８．３

実施例５９
［４−（２−フルオロ−４−トリフルオロメタンスルホニル−ベンジルオキシ）−フェニル］−［２−（Ｓ）−（２−（Ｒ）−メチル−ピロリジン−１−イルメチル）−ピロリジン−１−イル］−メタノン

標記化合物は、２−フルオロ−４−（４−トリフルオロメタンスルホニル−ベンジルオキシ）−安息香酸メチルエステル及び２−（Ｒ）−メチル−１−（２−（Ｓ）−ピロリジニルメチル）ピロリジンから、手順Ｆと実質的に類似した方法で調整した。ＭＳ（ＥＳ＋）５２９．３

スキーム、製造及び手順の反応を実施する最適時間は、従来のクロマトグラフ技術により反応の進行を監視することによって決定され得る。更に、本発明の反応は、例えばアルゴン、又は特に窒素のような不活性雰囲気下で実施することが好ましい。溶媒の選択は、その溶媒が進行中の反応に対して不活性であり、反応物を十分に溶解して所望の反応を達成させる限り、一般に重要ではない。化合物は、続く反応に使用する前に単離及び精製することが好ましい。数種の化合物は、その形成中に反応溶液から結晶化する場合があり、その後濾過により収集するか、又は反応溶媒を抽出、蒸発若しくはデカンテーションにより除去する。式Ｉの中間体及び最終生成物は、所望であれば、例えば再結晶化、又は例えばシリカゲル若しくはアルミナ等の固体支持体上のクロマトグラフィーのような通常の技術を用いて、更に精製してもよい。

当業者は全ての置換基が全ての反応条件に適合するものではないことを理解するであろう。これらの化合物は、合成中、都合のよい地点で周知の方法により保護又は修飾され得る。

式Ｉの化合物は、投与前に単位剤形に処方されることが好ましい。従って、本発明の更なる別の実施態様は、式Ｉの化合物と、一種又は二種以上の薬理学的に許容できる担体、希釈剤又は賦形剤とを含有する医薬組成物である。

本発明の医薬組成物は、周知かつ容易に入手可能な成分を使用して、周知の手順により製造される。本発明の製剤を製造する際、活性成分（式Ｉの化合物）は通常、担体と共に混合され、又は担体により希釈され、又はカプセル、小袋、紙若しくは他の容器の形態であり得る担体内に封入されるであろう。担体が希釈剤の役割を果たす場合、該担体はビヒクル、賦形剤、又は活性成分の媒体として作用する固体、半固体又は液体材料であり得る。従って、組成物は錠剤、ピル、散剤、ロゼンジ、小袋、カシェ、エリキシル、懸濁剤、乳剤、液剤、シロップ、エアゾル（固体又は液体媒体として）、軟及び硬カプセル、坐薬、無菌注射液、並びに無菌包装散剤の形態を有し得る。

適切な担体、賦形剤、及び希釈剤のいくつかの例には、乳糖、右旋糖、蔗糖、ソルビトール、マンニトール、澱粉、アカシアガム、リン酸カルシウム、アルギナート、トラガカント、ゼラチン、ケイ酸カルシウム、微結晶セルロース、ポリビニルピロリドン、セルロース、水、シロップ、メチルセルロース、メチル及びプロピルヒドロキシベンゾエート、滑石、ステアリン酸マグネシウム及び鉱油が含まれる。製剤は更に、滑沢剤、湿潤剤、乳化剤及び懸濁剤、保存剤、甘味剤又は矯味矯臭剤を含有してもよい。本発明の組成物は、患者に投与された後に活性成分を迅速、持続又は遅延放出するように処方することができる。

本発明の組成物は、持続放出形態で処方されて、任意の一種又は二種以上の成分又は活性成分の速度放出制御を提供して治療的効果、即ち抗ヒスタミン活性及び同様物を最適化するようにしてもよい。持続放出に適した剤形には、様々な崩壊速度を有する層を含む多層錠、又は活性成分を含浸し、錠剤形に形成された放出制御ポリマーマトリクス、又はそのような含浸若しく封入した多孔質ポリマーマトリクスを有するカプセルが含まれる。

液体形態の製剤には、液剤、懸濁剤及び乳剤が含まれる。例として、非経口注入用には水若しくはプロピレングリコール水溶液、又は経口用の液剤、懸濁剤及び乳剤には甘味剤及び乳白剤をこれに更に追加したものが挙げられる。液体形態の製剤には、鼻腔内投与用の液剤も含まれる。

吸入に適したエアゾル製剤には、溶液、及び粉末形態の固体が含まれ得、これらは例えば不活性圧縮気体、例えば窒素のような薬理学的に許容できる担体と一緒にされ得る。

坐薬を製造する際、最初に低融点ワックス、例えばココアバターのような脂肪酸グリセリドの混合物等を融解し、撹拌又は同様の混合により活性成分を内部に均質に分散させる。次いで溶融した均質混合物を都合のよい寸法の鋳型に注ぎ、冷却して固化させる。

経口又は非経口投与のいずれかのために、使用直前に液体形態に変換されることを意図した固体形態の製剤も、固体形態の製剤に含まれる。その液体形態には液剤、懸濁剤及び乳剤が含まれる。

本発明の化合物は、経皮的に送達することもできる。経皮組成物はクリーム、ローション、エアゾル及び／又は乳液の形態をとり得、この目的のための当該技術分野にて慣習的なマトリクス又はリザーバ型の経皮パッチに含ませることができる。

化合物は、経口投与されることが好ましい。

医薬製剤は、単位剤形にあることが好ましい。この形態にて、製剤は、適切な量、例えば所望の目的を達成するための有効量の活性成分を含有する、適切な寸法の単位用量に更に分割される。

製剤の単位用量中に含まれる本発明の活性組成物の量は、一般に、特定の用途に従って、約０．０１ｍｇ〜約１、０００ｍｇ、好ましくは約０．０１〜約９５０ｍｇ、より好ましくは約０．０１〜約５００ｍｇ、一般には約１〜約２５０ｍｇの間で変動又は調整され得る。使用される実際の用量は、患者の年齢、性別、体重及び治療する症状の重篤さに応じて変更することができる。そのような技術は、当業者に周知である。一般的には、活性成分を含有する人用の経口剤形は、一日に１回又は２回投与され得る。

有用性
式Ｉの化合物は、ヒスタミンＨ３受容体のアンタゴニスト又はインバースアゴニストとして有効であり、従ってＨ３受容体の活性を阻害する。より詳細には、これら化合物は、ヒスタミンＨ３受容体の選択的アンタゴニスト又はインバースアゴニストである。選択的アンタゴニスト又はインバースアゴニストとして、式Ｉの化合物は、肥満症及び他の摂食に関連した疾患、並びに認知障害を含むがこれらに限定されない、ヒスタミンＨ３受容体の不活性化に応答する疾病、疾患、又は症状の治療に有用である。Ｈ３Ｒの選択的アンタゴニスト又はインバースアゴニストは、脳のヒスタミンレベル及びおそらく他のモノアミンのレベルを上昇させる結果、食物消費を阻害すると共に抹消的結果を最小限にすると仮定される。多数のＨ３Ｒアンタゴニストが公知であるが、肥満症又は認知障害の満足すべき薬として証明されているものは全く存在しない。ヒスタミンがエネルギー恒常性に重要な役割を果たしているとの証拠が益々増大している。視床下部内で神経伝達物質として作用するヒスタミンは、食欲を阻害した。ヒスタミンは、多数の細胞タイプで見られる殆ど普遍的なアミンであり、Ｇタンパク共役受容体（ＧＰＣＲ）のファミリーと共役する。このファミリーは、それによりヒスタミンが受容体の分布に基づいて異なる細胞応答を誘導することができる機構を提供する。Ｈ１Ｒ及びＨ２Ｒの両方は幅広く分布している。Ｈ３Ｒは、主として脳内、特に視床及び尾状核内に発現する。Ｈ３Ｒは、脳の摂食中枢内にて高密度で発現することが発見された。新しいヒスタミン受容器Ｈ４Ｒは、最近確認された。Ｈ４Ｒは、末梢白血球中に高いレベルで見出されているが、脳内ではある研究者によって低いレベルでのみ確認されている一方、他の研究者は脳内で確認することができない。しかしながら、Ｈ３Ｒ周辺で開始された薬物発見のいずれの取り組みにおいても、Ｈ４Ｒ及び他のサブタイプを考慮する必要がある。

本発明の化合物は、［３Ｈ］αメチルヒスタミンをリガンドとして使用するＨ３Ｒ結合アッセイに基づいた、競合的阻害シンチレーション近接アッセイ（ＳＰＡ）を用いて容易に評価され得る。ＨＥＫを含むがこれに限定されない安定な細胞株を、Ｈ３ＲをコードするｃＤＮＡでトランスフェクトして、結合アッセイに使用する膜を調製することができる。ヒスタミン受容体サブタイプについてのこの技術を、以下（ヒスタミン受容体サブタイプ膜の調製）に説明する。

（ヒスタミン受容体サブタイプ膜の調製）に説明されているように単離された膜を、［３５Ｓ］ＧＴＰχＳ機能アッセイに使用した。［３５Ｓ］ＧＴＰχＳの膜に対する結合は、アゴニスト活性を示す。式Ｉの本発明の化合物について、アゴニストの存在下で結合阻害能を試験した。交互にて、同一のトランスフェクト細胞株を、Ｈ３Ｒアゴニストがホルスコリン−活性化ｃＡＭＰ合成を阻害するｃＡＭＰアッセイにて使用した。式Ｉの化合物について、アゴニストの存在下でホルスコリン刺激ｃＡＭＰ合成を可能にする能力を試験した。

ヒスタミン受容体サブタイプ膜の調製
Ａ．Ｈ１Ｒ膜の調製
ヒトヒスタミン１受容体（Ｈ１Ｒ）のためのｃＤＮＡを、ＣＭＶプロモーター（ｐｃＤＮＡ３．１（＋）、Ｉｎｖｉｔｏｇｅｎ）を含む哺乳動物の発現ベクター内にクローン化し、ＦｕＧＥＮＥ Ｔｒａｎｆｅｃｔｉｏｎ Ｒｅａｇｅｎｔ（Ｒｏｃｈｅ Ｄｉａｇｎｏｓｔｉｃｓ Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ）を使用してＨＥＫ２９３細胞内にトランスフェクトした。Ｇ４１８（５００μ／ｍｌ）を使用してトランスフェクト細胞を選択した。
選択に耐えたコロニーを増殖させ、放射性リガンド結合アッセイに基づくシンチレーション近接アッセイ（ＳＰＡ）を用いて、９６−ウエル皿内で増殖した細胞に対するヒスタミン結合を試験した。即ち、個々の選択されたクローンを発現している細胞を、ウエルに２５、０００細胞にて播種し、４８時間増殖させることにより（３７℃、５％ＣＯ_２）、９６−ウエル皿（Ｃｏｓｔａｒ Ｃｌｅａｒ Ｂｏｔｔｏｍ Ｐｌａｔｅｓ、＃３６３２）内でコンフルエントな単層として増殖させた。増殖培地を除去し、ウエルをＰＢＳ（−Ｃａ^２＋又はＭｇ^２＋）で２回濯いだ。全結合のために、５０ｍＭトリス−ＨＣＬ（アッセイバッファ）、ｐＨ７．６、１ｍｇ小麦胚芽レクチンＳＰＡビーズ（Ａｍｅｒｓｈａｍ Ｐｈａｒｍａｃｉａ Ｂｉｏｔｅｃｈ、＃ＲＰＮＱ０００１）、及び０．８ｎＭ３Ｈ−ピリラミン（Ｎｅｔ−５９４、ＮＥＮ）を含有するＳＰＡ反応内（１ウエル当たり総容積＝２００μｌ）で細胞をアッセイした。アステミゾール（１０μＭ、Ｓｉｇｍａ＃Ａ６４２４）を適切なウエルに加えて、非特異的結合を測定した。プレートをＦａｓＣａｌでカバーし、室温で１２０分間インキュベートした。インキュベートの後、プレートを１、０００ｒｐｍ（〜８００ｇ）にて室温で１０分間、遠心分離した。プレートをＷａｌｌａｃ Ｔｒｉｌｕｘ １４５０ Ｍｉｃｒｏｂｅｔａシンチレーションカウンター内で計数した。結合が陽性の数個のクローンを選択し、単一のクローン（Ｈ１Ｒ４０）を用いて、結合試験のための膜を調製した。〜１０ｇの細胞ペレットを３０ｍｌアッセイバッファに再懸濁させ、ボルテックスにより混合し、（４０、０００ｇ、４℃）１０分間遠心分離した。ペレットの再懸濁、ボルテックス、及び遠心分離は、更に２回繰り返した。最終的な細胞ペレットを３０ｍｌに再懸濁し、ＰｏｌｙｔｒｏｎＴｉｓｓｕｅ Ｈｏｍｏｇｅｎｉｚｅｒでホモジナイズした。Ｃｏｏｍａｓｓｉｅ Ｐｌｕｓ Ｐｒｏｔｅｉｎ Ａｓｓａｙ Ｒｅａｇｅｎｔ（Ｐｉｅｒｃｅ）を用いてタンパク質を決定した。ＳＰＡ受容体−結合アッセイにて、１ウエルにつき５μｇのタンパク質を使用した。

Ｂ．Ｈ２Ｒ膜の調製
ヒトヒスタミン２受容体のためのｃＤＮＡを、上述したようにクローン化、発現及びＨＥＫ２９３細胞内にトランスフェクトした。細胞に結合しているヒスタミンを、上述したＳＰＡによりアッセイした。全結合のために、５０ｍＭトリス−ＨＣｌ（アッセイバッファ）、ｐＨ７．６、１ｍｇ小麦胚芽レクチンＳＰＡビーズ（Ａｍｅｒｓｈａｍ Ｐｈａｒｍａｃｉａ Ｂｉｏｔｅｃｈ、＃ＲＰＮＱ０００１）、及び６．２ｎＭ３Ｈ−チオチジン（Ｎｅｔ−６８８、ＮＥＮ）を含有するＳＰＡ反応内（１ウエル当たり総容量＝２００μｌ）で細胞をアッセイした。シメチジン（１０μＭ、Ｓｉｇｍａ＃Ｃ４５２２）を適切なウエルに加えて、非特異的結合を測定した。

結合が陽性の数個のクローンを選択し、単一のクローン（Ｈ２Ｒ１０）を用いて、結合試験のための膜を調製した。ＳＰＡ受容体−結合アッセイにて、１ウエルにつき５μｇのタンパク質を使用した。

Ｃ．Ｈ３Ｒ膜の調製
ヒトヒスタミン３受容体のためのｃＤＮＡを、上記の（Ａ Ｈ１Ｒ膜の調製）に説明したようにクローン化、及び発現させた。Ｇ４１８（５００μ／ｍｌ）を使用してトランスフェクト細胞を選択し、増殖させ、上述したＳＰＡによりヒスタミン結合を試験した。全結合のために、５０ｍＭトリス−ＨＣＬ（アッセイバッファ）、ｐＨ７．６、１ｍｇ小麦胚芽レクチンＳＰＡビーズ（Ａｍｅｒｓｈａｍ Ｐｈａｒｍａｃｉａ Ｂｉｏｔｅｃｈ、＃ＲＰＮＱ０００１）、及び１ｎＭ（３Ｈ）−ｎ−α−メチルヒスタミン（ＮＥＮ、ＮＥＴ１０２７）を含有する、上述したＳＰＡ反応内（ウエル当たり総容量＝２００μｌ）で細胞をアッセイした。チオペリミドを加えて、非特異的結合を測定した。結合が陽性の数個のクローンを選択し、単一のクローン（Ｈ３Ｒ８）を用いて、上述した結合試験のための膜を調製した。ＳＰＡ受容体−結合アッセイにて、１ウエルにつき５μｇのタンパク質を使用した。

本発明による化合物は、本願に記載するＨ３受容体結合アッセイで測定して、５μＭ以下のＫｉ値を有することが好ましい。実施例に記載した全化合物は、１μＭを越えるＨ３受容体に対する親和性を示した。本発明による化合物は、本願に記載するＨ３受容体結合アッセイで測定して、１μＭ未満、好ましくは５００ｎＭ未満、及び更に好ましくは２００ｎＭ未満のＫｉ値を有することがより好ましい。最も好ましい本発明の化合物は、２０ｎＭを越えるＨ３受容体に対する親和性を示す。更に、本発明による化合物は、Ｈ４Ｒ受容体と比較して、ヒスタミンＨ３受容体に対してより高い結合親和性を有することが好ましい。

Ｄ．Ｈ４Ｒ膜の調製
ヒトＨ４Ｒ受容体のためのｃＤＮＡを、上記の（Ａ Ｈ１Ｒ膜の調製）に説明したようにクローン化し、発現させた。
トランスフェクト細胞を選択し、ヒスタミン結合を試験し、選択した。
ＨＥＫ２９３ ＧＰＲｖ５３５０細胞を、５％ＦＢＳ及び５００ｕｇ／ｍｌＧ４１８で補充したＤＭＥＭ／Ｆ１２（Ｇｉｂｃｏ）内でコンフルエントまで増殖させ、ＤｅｌｂｅｃｃｏのＰＢＳ（Ｇｉｂｃｏ）で洗浄し、スクレーピングにより回収した。
全細胞をＰｏｌｙｔｒｏｎ ｔｉｓｓｕｅｍｉｚｅｒにより結合バッファ、５０ｍＭトリスｐＨ７．５中でホモジナイズした。
細胞溶解物５０ｕｇを、９６ウエル皿内において、結合バッファ中で３ｎＭ（３Ｈ）ヒスタミン及び化合物と共に室温で２時間インキュベートした。
Ａｔｏｍｔｅｃセルハーベスターを用いて、グラスファイバーフィルター（ＰｅｒｋｉｎＥｌｍｅｒ）を介して溶解物を濾過した。
メルトオン（ｍｅｌｔ−ｏｎ）シンチレーターシート（ＰｅｒｋｉｎＥｌｍｅｒ）を用いて、フィルターをＷａｌｌａｃ Ｔｒｉｌｕｘ１４５０ Ｍｉｃｒｏｂｅｔａシンチレーションカウンター内で５分間計数した。

薬理学的結果
ｃＡＭＰ ＥＬＩＳＡ
上述したように調製したＨＥＫ２９３ Ｈ３Ｒ８細胞を５０、０００細胞／ウエルの密度にて播種し、５％ＦＢＳ及び５００ｕｇ／ｍｌ Ｇ４１８で補充したＤＭＥＭ／Ｆ１２（Ｇｉｂｃｏ）中で一夜増殖させた。翌日、組織培地を除去し、４ｍＭ ３−イソブチル１−メチルキサンチン（Ｓｉｇｍａ）を含有する５０μｌ細胞培地で代替して、室温で２０分間インキュベートした。５０μｌの細胞培地にアンタゴニストを加えて、室温で２０分間インキュベートした。次に、１×１０−１０〜１×１０−５Ｍの用量応答におけるＲ（−）αメチルヒスタミン（ＲＢＩ）を５０μｌ細胞培地中にてウエルに加え、室温で５分間インキュベートした。次いで、２０μＭホルスコリン（Ｓｉｇｍａ）を含有する５０μｌの細胞培地を各ウエルに加え、室温で２０分間インキュベートした。組織培地を除去し、細胞を０．１Ｍ ＨＣｌに溶解し、ｃＡＭＰをＥＬＩＳＡ（Ａｓｓａｙ Ｄｅｓｉｇｎｓ、Ｉｎｃ．）により測定した。

［３５Ｓ］ＧＴＰγ［Ｓ］結合アッセイ
アゴニスト存在下でのＨ３Ｒ膜に対する［３５Ｓ］ＧＴＰγ［Ｓ］結合の阻害に関して、選択された化合物のアンタゴニスト活性を試験した。９６−ウエルのＣｏｓｔａｒプレート内で、２００ｕｌの最終容積の２０ｍＭ ＨＥＰＥＳ、１００ｍＭ ＮａＣｌ、５ｍＭ ＭｇＣｌ２及び１０ｕＭ ＧＤＰ、ｐＨ７．４中にて室温でアッセイを実施した。Ｈ３Ｒ８を発現しているＨＥＫ２９３細胞株（２０ｕｇ／ウエル）から単離した膜及びＧＤＰを、５０μｌ容積のアッセイバッファ中にて各ウエルに加えた。次いで、アンタゴニストを５０μｌ容積のアッセイバッファ中にてウエルへ加え、室温で１５分間インキュベートした。次いで、用量応答１×１０−１０〜１×１０−５Ｍ又は１００ｎＭの固定濃度のいずれかのアゴニストＲ（−）αメチルヒスタミン（ＲＢＩ）を５０μｌ容積のアッセイバッファ中にてウエルに加え、室温で５分間インキュベートした。２００ｐＭの最終濃度のＧＴＰγ［３５Ｓ］を５０μｌ容積のアッセイバッファ中にて各ウエルに加えた後、２０ｍｇ／ｍｌ ＷＧＡを被覆したＳＰＡビーズ（Ａｍｅｒｓｈａｍ）５０μｌを加えた。プレートをＷａｌｌａｃ Ｔｒｉｌｕｘ １４５０ Ｍｉｃｒｏｂｅｔａシンチレーションカウンター内で１分間計数した。放射性リガンドの受容体に対する特異的結合を５０％を越えて阻害した化合物を、連続的に希釈してＫ［ｉ］（ｎＭ）を決定した。指定した化合物についての結果を、以下に示す。

前記された説明から、当業者は、本発明の基本的特性を確認することができ、その趣旨および範囲から逸脱することなく、さまざまな使用及び症状に適合するように、本発明のさまざまな改変及び変更態様を行うことができる。このように、他の実施形態も請求項の範囲内である。

Claims (2)

1. 式Ｉで構造的に示される化合物又はその薬理学的に許容できる塩：
   

   

   （Ｉ）
   （式中、Ｑ、Ｔ、Ｄ、Ｘ、及びＹは、独立して炭素又は窒素であり、ただし、Ｑ、Ｔ、Ｄ、Ｘ、及びＹの２個以下が窒素であり、
   Ｒ１、Ｒ２、及びＲ３は、それぞれ独立して、
   −Ｈ，−ハロゲン，−（Ｃ_１−Ｃ_７）アルキル（１〜３個のハロゲンで任意に置換されている），−ＣＦ_３，−ＣＮ，−Ｃ（Ｏ）Ｒ１０，−ＣＯ（Ｏ）Ｒ７，−ＣＯ（Ｏ）Ｌｉ，−Ｃ（Ｏ）（Ｃ_３−Ｃ_５）シクロアルキル、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ７Ｒ８，−ＯＣＦ_３，−ＯＲ７，−ＮＲ７Ｒ８，−ＮＲ９ＳＯ_２Ｒ７，−ＮＲ９Ｃ（Ｏ）Ｒ７，−ＮＲ９ＣＯ_２Ｒ７，−ＮＲ９Ｃ（Ｏ）ＮＲ７Ｒ８，−ＳＲ７，−ＳＯ_２Ｒ７，−ＳＯ_２ＣＦ_３，−ＳＯ_２ＮＲ７Ｒ８，−Ｓ（Ｏ）Ｒ７，−ＣＨ_２ＳＯ_２Ｒ１０，又は−ヘテロアリール−Ｒ９であり、ただし、Ｄが窒素であるときＲ１又はＲ２又はＲ３はＤに付着しておらず、Ｘが窒素であるときＲ１又はＲ２又はＲ３はＸに付着しておらず、Ｔが窒素であるときＲ１又はＲ２又はＲ３はＴに付着しておらず、Ｑが窒素であるときＲ１又はＲ２又はＲ３はＱに付着しておらず、Ｙが窒素であるときＲ１又はＲ２又はＲ３はＹに付着しておらず、
   Ｒ４及びＲ５は、それぞれ独立して、
   −Ｈ，−ＯＨ，−ハロゲン，−ＣＦ_２Ｈ，−ＣＦ_３，−（Ｃ_１−Ｃ_３）アルキル（１〜３個のハロゲンで任意に置換されている）、又は−ＯＲ９であり、
   Ｒ６は、
   −Ｈ，−ハロゲン，−ＣＦ_３，−（Ｃ_１−Ｃ_３）アルキル（１〜３個のハロゲンで任意に置換されている），−ＮＨ_２，−ＮＲ７Ｒ８，−ＯＨ，又は−ＯＲ７であり、
   Ｒ７及びＲ８は、それぞれ独立して、
   −Ｈ、又は−（Ｃ_１−Ｃ_７）アルキル（１〜３個のハロゲンで任意に置換されている）であり、Ｒ７及びＲ８は、それらが結合する窒素原子と一緒になって３〜７員環を形成でき、
   Ｒ９は、−Ｈ、又は−（Ｃ_１−Ｃ_３）アルキル（１〜３個のハロゲンで任意に置換されている）であり、
   Ｒ１０は、−Ｈ，−（Ｃ_１−Ｃ_７）アルキル（１〜３個のハロゲンで任意に置換されている），又は−フェニルである）。
2. （４−ベンジルオキシ−フェニル）−（２−（Ｓ）−ピロリジン−１−イルメチル−ピロリジン−１−イル）−メタノン，
   ３−［４−（２−（Ｓ）−ピロリジン−１−イルメチル−ピロリジン−１−カルボニル）−フェノキシシメチル］−ベンゾニトリル，
   （２−（Ｓ）−ピロリジン−１−イルメチル−ピロリジン−１−イル）−［４−（３−トリフルオロメトキシ−ベンジルオキシ）−フェニル］−メタノン，
   ［４−（３−メトキシ−ベンジルオキシ）−フェニル］−（２−（Ｓ）−ピロリジン−１−イルメチル−ピロリジン−１−イル）−メタノン，
   （２−（Ｓ）−ピロリジン−１−イルメチル−ピロリジン−１−イル）−［４−（３−トリフルオロメチル−ベンジルオキシ）−フェニル］−メタノン，
   （２−（Ｓ）−ピロリジン−１−イルメチル−ピロリジン−１−イル）−［４−（４−トリフルオロメチル−ベンジルオキシ）−フェニル］−メタノン，
   ４−（４−メチル−ベンジルオキシ）−フェニル］−（２−（Ｓ）−ピロリジン−１−イルメチル−ピロリジン−１−イル）−メタノン，
   ［４−（３−メチル−ベンジルオキシ）−フェニル］−（２−（Ｓ）−ピロリジン−１−イルメチル−ピロリジン−１−イル）−メタノン，
   ４−［４−（２−（Ｓ）−ピロリジン−１−イルメチル−ピロリジン−１−カルボニル）−フェノキシメチル］−ベンゾニトリル，
   （２−（Ｓ）−ピロリジン−１−イルメチル−ピロリジン−１−イル）−［４−（４−トリフルオロメトキシ−ベンジルオキシ）−フェニル］−メタノン，
   ［４−（３−フルオロ−ベンジルオキシ）−フェニル］−（２−（Ｓ）−ピロリジン−１−イルメチル−ピロリジン−１−イル）−メタノン，
   ［４−（４−フルオロ−ベンジルオキシ）−フェニル］−（２−（Ｓ）−ピロリジン−１−イルメチル−ピロリジン−１−イル）−メタノン，
   ［４−（２−メチル−ベンジルオキシ）−フェニル］−（２−（Ｓ）−ピロリジン−１−イルメチル−ピロリジン−１−イル）−メタノン，
   ［４−（２，６−ジフルオロ−ベンジルオキシ）−フェニル］−（２−（Ｓ）−ピロリジン−１−イルメチル−ピロリジン−１−イル）−メタノン，
   （２−（Ｓ）−ピロリジン−１−イルメチル−ピロリジン−１−イル）−［４−（２−トリフルオロメチル−ベンジルオキシ）−フェニル］−メタノン，
   ［４−（２−ベンゼンスルホニルメチル−ベンジルオキシ）−フェニル］−（２−（Ｓ）−ピロリジン−１−イルメチル−ピロリジン−１−イル）−メタノン，
   ［４−（４−ベンゾイル−ベンジルオキシ）−フェニル］−（２−（Ｓ）−ピロリジン−１−イルメチル−ピロリジン−１−イル）−メタノン，
   ［４−（ピリジン−３−イルメトキシ）−フェニル］−（２−（Ｓ）−ピロリジン−１−イルメチル−ピロリジン−１−イル）−メタノン，
   ［４−（ピリジン−４−イルメトキシ）−フェニル］−（２−（Ｓ）−ピロリジン−１−イルメチル−ピロリジン−１−イル）−メタノン，
   ［４−（４−メタンスルホニル−ベンジルオキシ）−フェニル］−（２−（Ｓ）−ピロリジン−１−イルメチル−ピロリジン−１−イル）−メタノン，
   Ｎ，Ｎ−ジメチル−４−［４−（２−（Ｓ）−ピロリジン−１−イルメチル−ピロリジン−１−カルボニル）−フェノキシメチル］−ベンズアミド，
   Ｎ，Ｎ−ジメチル−３−［４−（２−（Ｓ）−ピロリジン−１−イルメチル−ピロリジン−１−カルボニル）−フェノキシメチル］−ベンズアミド，
   Ｎ−メチル−４−［４−（２−（Ｓ）−ピロリジン−１−イルメチル−ピロリジン−１−カルボニル）−フェノキシメチル］−ベンズアミド，
   （２−（Ｓ）−ピロリジン−１−イルメチル−ピロリジン−１−イル）−［４−（６−トリフルオロメチル−ピリジン−３−イルメトキシ）−フェニル］−メタノン，
   ［４−（６−クロロ−ピリジン−３−イルメトキシ）−フェニル］−（２−（Ｓ）−ピロリジン−１−イルメチル−ピロリジン−１−イル）−メタノン，
   ［４−（４−メトキシ−ベンジルオキシ）−フェニル］−（２−（Ｓ）−ピロリジン−１−イルメチル−ピロリジン−１−イル）−メタノン，
   （２−（Ｓ）−ピロリジン−１−イルメチル−ピロリジン−１−イル）−［４−（２−トリフルオロメトキシ−ベンジルオキシ）−フェニル］−メタノン，
   ４−［４−（２−（Ｓ）−ピロリジン−１−イルメチル−ピロリジン−１−カルボニル）−フェノキシメチル］−安息香酸メチルエステル，
   ｛４−［４−（ピロリジン−１−カルボニル）−ベンジルオキシ］−フェニル｝−（２−（Ｓ）−ピロリジン−１−イルメチル−ピロリジン−１−イル）−メタノン，
   ｛４−［４−（アゼチジン−１−カルボニル）−ベンジルオキシ］−フェニル｝−（２−（Ｓ）−ピロリジン−１−イルメチル−ピロリジン−１−イル）−メタノン，
   ｛４−［４−（ピペリジン−１−カルボニル）−ベンジルオキシ］−フェニル｝−（２−（Ｓ）−ピロリジン−１−イルメチル−ピロリジン−１−イル）−メタノン，
   ［２−フルオロ−４−（４−メタンスルホニル−ベンジルオキシ）−フェニル］−（２−（Ｓ）−ピロリジン−１−イルメチル−ピロリジン−１−イル）−メタノン，
   ４−［３−フルオロ−４−（２−（Ｓ）−ピロリジン−１−イルメチル−ピロリジン−１−カルボニル）−フェノキシメチル］−Ｎ，Ｎ−ジメチル−ベンズアミド，
   ［２−フルオロ−４−（ピリジン−４−イルメトキシ）−フェニル］−（２−（Ｓ）−ピロリジン−１−イルメチル−ピロリジン−１−イル）−メタノン，
   ［４−（６−クロロ−ピリジン−３−イルメトキシ）−２−フルオロ−フェニル］−（２−（Ｓ）−ピロリジン−１−イルメチル−ピロリジン−１−イル）−メタノン，
   ［２−フルオロ−４−（４−フルオロ−ベンジルオキシ）−フェニル］−（２−（Ｓ）−ピロリジン−１−イルメチル−ピロリジン−１−イル）−メタノン，
   ［３−フルオロ−４−（４−メタンスルホニル−ベンジルオキシ）−フェニル］−（２−（Ｓ）−ピロリジン−１−イルメチル−ピロリジン−１−イル）−メタノン，
   ４−［２−フルオロ−４−（２−（Ｓ）−ピロリジン−１−イルメチル−ピロリジン−１−カルボニル）−フェノキシメチル］−Ｎ，Ｎ−ジメチル−ベンズアミド，
   （２−（Ｓ）−ピロリジン−１−イルメチル−ピロリジン−１−イル）−［４−（４−トリフルオロメチルスルファニル−ベンジルオキシ）−フェニル］−メタノン，
   （２−（Ｓ）−ピロリジン−１−イルメチル−ピロリジン−１−イル）−［４−（４−トリフルオロメタンスルホニル−ベンジルオキシ）−フェニル］−メタノン，
   ［４−（ピリジン−２−イルメトキシ）−フェニル］−（２−（Ｓ）−ピロリジン−１−イルメチル−ピロリジン−１−イル）−メタノン，
   ［４−（ピリジン−２−イルメトキシ）−フェニル］−（２−（Ｓ）−ピロリジン−１−イルメチル−ピロリジン−１−イル）−メタノン，
   ［４−（４−フルオロ−ベンジルオキシ）−フェニル］−（２−（Ｓ）−ピロリジン−１−イルメチル−ピロリジン−１−イル）−メタノン，
   ［２−フルオロ−４−（ピリジン−２−イルメトキシ）−フェニル］−（２−（Ｓ）−ピロリジン−１−イルメチル−ピロリジン−１−イル）−メタノン，
   ［２−フルオロ−４−（ピリジン−２−イルメトキシ）−フェニル］−（２−（Ｓ）−ピロリジン−１−イルメチル−ピロリジン−１−イル）−メタノン，
   ［２，６−ジフルオロ−４−（ピリジン−２−イルメトキシ）−フェニル］−（２−（Ｓ）−ピロリジン−１−イルメチル−ピロリジン−１−イル）−メタノン，
   ［２−フルオロ−４−（ピリジン−２−イルメトキシ）−フェニル］−［２−（Ｓ）−（２−（Ｒ）−メチル−ピロリジン−１−イルメチル）−ピロリジン−１−イル］−メタノン，
   ［４−（ピラジン−２−イルメトキシ）−フェニル］−（２−（Ｓ）−ピロリジン−１−イルメチル−ピロリジン−１−イル）−メタノン，
   ４−［４−（２−（Ｓ）−ピロリジン−１−イルメチル−ピロリジン−１−カルボニル）−フェノキシメチル］−安息香酸，
   ［２，６−ジフルオロ−４−（ピリジン−２−イルメトキシ）−フェニル］−［２−（Ｓ）−（２−（Ｒ）−メチル−ピロリジン−１−イルメチル）−ピロリジン−１−イル］−メタノン，
   ［２−（Ｓ）−（２−（Ｒ）−メチル−ピロリジン−１−イルメチル）−ピロリジン−１−イル］−［４−（ピリジン−２−イルメトキシ）−フェニル］−メタノン，
   ［４−（ピリジン−２−イルメトキシ）−フェニル］−（２−（Ｒ）−ピロリジン−１−イルメチル−ピロリジン−１−イル）−メタノン，
   ［２−フルオロ−４−（６−メチル−ピリジン−２−イルメトキシ）−フェニル］−［２−（Ｓ）−（２−（Ｒ）−メチル−ピロリジン−１−イルメチル）−ピロリジン−１−イル］−メタノン，
   ［４−（６−メチル−ピリジン−２−イルメトキシ）−フェニル］−［２−（Ｓ）−（２−（Ｒ）−メチル−ピロリジン−１−イルメチル）−ピロリジン−１−イル］−メタノン，
   ［２−フルオロ−４−（４−メタンスルホニル−ベンジルオキシ）−フェニル］−［２−（Ｓ）−（２−（Ｒ）−メチル−ピロリジン−１−イルメチル）−ピロリジン−１−イル］−メタノン，
   ［２−フルオロ−４−（４−フルオロ−ベンジルオキシ）−フェニル］−［２−（Ｓ）−（２−（Ｒ）−メチル−ピロリジン−１−イルメチル）−ピロリジン−１−イル］−メタノン，
   ［４−（２−ベンゼンスルホニルメチル−ベンジルオキシ）−２−フルオロ−フェニル］−［２−（Ｓ）−（２−（Ｒ）−メチル−ピロリジン−１−イルメチル）−ピロリジン−１−イル］−メタノン，
   ［２−フルオロ−４−（６−メトキシ−ピリジン−３−イルメトキシ）−フェニル］−［２−（Ｓ）−（２−（Ｒ）−メチル−ピロリジン−１−イルメチル）−ピロリジン−１−イル］−メタノン，及び
   ［４−（２−フルオロ−４−トリフルオロメタンスルホニル−ベンジルオキシ）−フェニル］−［２−（Ｓ）−（２−（Ｒ）−メチル−ピロリジン−１−イルメチル）−ピロリジン−１−イル］−メタノン
   からなる群より選ばれる請求項１記載の化合物、又はその薬理学的に許容できる塩。