EA010486B1 - Замещенные оксиндолсульфонамидные ингибиторы вич-протеазы широкого спектра действия - Google Patents

Abstract

Настоящее изобретение относится к соединениям, имеющим формулу (I), их N-оксидам, солям, стереоизомерным формам, рацемическим смесям, пролекарствам, сложным эфирам и метаболитам, где Rи R, каждый, означает Н, необязательно замещенный Cалкил, Салкенил, Сциклоалкил, арил, Het, Het; Rможет также обозначать радикал формулы (RR)NC(RR)CR-; t равно 0, 1 или 2; Rозначает Н или Салкил; L означает -С(=O)-, -O-С(=O)-, -NR-C(=O)-, -O-Салкандиил-С(=O)-, -NR-Cалкандиил-C(=O)-, -S(=O)-, -O-S(=O)-, -NR-S(=O); Rозначает Салкил, арил, Сциклоалкил, СциклоалкилСалкил или арилСалкил; Rозначает Н, СалкилОС(=O), карбоксил, аминоС(=O), моно- или ди(Салкил)аминоС(=O), Сциклоалкил, Салкенил, Салкинил или необязательно замещенный Cалкил; формула (II) представляет формулу (III) или формулу (IV); Rи Rозначают Салкенил, Салкинил, Сциклоалкил или Cалкил, необязательно замещенный по одному или нескольким атомам; Rи Rмогут также означать водород, арил, Het, Het; Rозначает водород или Cалкил, необязательно замещенный по одному или нескольким атомам углерода. Оно также относится к применению ингибиторов ВИЧ-протеазы широкого спектра действия, способам их получения, а также содержащим их фармацевтическим композициям и диагностическим наборам. Оно также относится к их комбинациям с другим антиретровирусным агентом и их применению в анализах в качестве соединений для сравнения или в качестве агентов.

Description

По настоящей заявке испрашивается приоритет на основании Европейской заявки ЕР 02078384.1, поданной 14 августа 2002 г., содержание которой специально включено в данное описание посредством ссылки.

Настоящее изобретение относится к замещенным оксиндолсульфонамидам, их применению в качестве ингибиторов ВИЧ-протеазы широкого спектра действия, способам их получения, а также к содержащим их фармацевтическим композициям и диагностическим наборам. Настоящее изобретение относится также к комбинациям замещенных оксиндолсульфонамидов с другими антиретровирусными реагентами. Оно также относится к их применению в анализах в качестве вещества, выбранного для сравнения, или в качестве реагентов.

Вирус, который вызывает синдром приобретенного иммунодефицита (СПИД), известен под многими названиями, в том числе Т-вирус лимфоцитов III (НТЬУ-Ш), или лимфаденопатия-ассоциированный вирус (ЬАУ), или вирус, ассоциируемый со СПИД (АРУ), или вирус иммунодефицита человека (ВИЧ). В настоящее время идентифицированы два отдельных семейства, т. е. ВИЧ-1 и ВИЧ-2. Далее аббревиатура ВИЧ используется как общий термин для обозначения указанных вирусов.

Одним из критических путей в жизненном цикле ретровируса является процессинг предшественников полипротеина аспартатной протеазой. Например, в случае ВИЧ белок дад-ροΐ процессируется ВИЧпротеазой. Правильный процессинг предшественников полипротеинов аспартатной протеазой необходим для сборки инфекционных вирионов, и, таким образом, аспартатная протеаза является привлекательной мишенью для антивирусной терапии. В частности, для лечения ВИЧ привлекательной мишенью является ВИЧ-протеаза.

Ингибиторы ВИЧ-протеазы (ΡΙ) обычно назначают больным СПИД в сочетании с другими антиВИЧ соединениями, такими как, например, нуклеозидные ингибиторы обратной транскриптазы (ΝΒΤΙ), ненуклеозидные ингибиторы обратной транскриптазы (ΝΝΚΤΙ), нуклеотидные ингибиторы обратной транскриптазы (Ν1ΚΤΙ) или другие ингибиторы протеазы. Несмотря на то, что указанные антиретровирусные агенты весьма полезны, они обладают общим ограничением, а именно, ферменты-мишени в ВИЧ способны мутировать таким образом, что известные лекарства становятся менее эффективными или даже неэффективными против этих мутантных ВИЧ. Или другими словами, ВИЧ создает всевозрастающую резистентность к имеющимся лекарствам.

Резистентность ретровирусов и, в частности, ВИЧ, к действию ингибиторов является основной причиной неудачи в терапии. Например, половина пациентов, получающих комбинированную ВИЧ терапию, не полностью реагируют на лечение, главным образом вследствие резистентности вируса к одному или нескольким лекарствам. Более того, было показано, что резистентный вирус передается вновь инфицированным индивидуумам, что приводит к существенному ограничению выбора терапии для указанных пациентов, ранее не получавших лекарства. На Международной конференции по проблеме СПИД, которая проходила в Париже в июле 2003 г., исследователи сообщали, что наиболее широко проведенное в настоящее время исследование, посвященное устойчивости по отношению к лекарствам от СПИД, показывало, что приблизительно 10% всех вновь инфицированных людей в Европе заражены штаммами, резистентными к лекарствам. Меньшие по объему тесты с целью определения распространения резистентности были проведены в центре повышенного риска в Сан-Франциско. Эти тесты показали, что наибольший процент резистентности составляет 27%. Таким образом, в данной области существует потребность в новых соединениях для ретровирусной терапии, в частности для лечения СПИД. Особенно остро ощущается потребность в соединениях, которые активны не только против ВИЧ дикого типа, но также и против все чаще встречающихся резистентных ВИЧ.

Известные антиретровирусные препараты, которые часто вводят по схемам приема лекарств с использованием комбинированной терапии, как указано выше, со временем развивают резистентность. Часто это может заставить врача повышать уровни активных лекарств в плазме с тем, чтобы указанные антиретровирусные препараты восстановили свою активность против видоизмененных ВИЧ. Следствием этого является крайне нежелательное повышение количества назначаемых таблеток. Повышение уровней лекарства в плазме может также приводить к повышению риска несоблюдения предписанной терапии. Таким образом, важно не только иметь в распоряжении соединения, активные по отношению к широкому кругу ВИЧ-мутантов, но и важно, чтобы отсутствовало или же существовало небольшое различие в отношении, касающемся активности против видоизмененного вируса и активности против ВИЧ дикого типа (это отношение также называют показателем резистентности, или ЕВ) для широкого диапазона видоизмененных ВИЧ-штаммов. В этом случае для пациентов в течение более длительного периода времени могут быть сохранены прежние схемы приема лекарств с использованием комбинированной терапии, т.к. повышается вероятность того, что видоизмененный ВИЧ будет чувствителен к активным ингредиентам.

Важно также осуществлять поиск высокоэффективных соединений против вируса дикого типа и против широкого круга мутантов, поскольку количество назначаемых таблеток может быть снижено, если удается сохранить минимальные терапевтические уровни. Одним из дополнительных путей снижения указанного количества назначаемых таблеток является поиск анти-ВИЧ соединений, обладающих хорошей биодоступностью, т.е. обладающих благоприятным фармакокинетическим и метаболическим

- 1 010486 профилем, с тем, чтобы дневная доза могла быть минимизирована и, следовательно, уменьшено количество таблеток, которое необходимо принимать.

Другим благоприятным свойством анти-ВИЧ соединения является то, что связывание ингибитора белком плазмы оказывает минимальное или не оказывает никакого влияния на его эффективность.

Таким образом, в медицине существует острая потребность в ингибиторах протеазы, которые способны бороться с широким спектром мутантов ВИЧ и характеризуются небольшими изменениями в показателе резистентности. Дополнительными преимуществами обладают те ингибиторы протеазы, которые обладают хорошей биодоступностью и на эффективность которых оказывает небольшое влияние или вовсе не оказывает влияние связывание их белком плазмы.

В настоящее время на рынке имеется или разработано несколько ингибиторов протеазы. Одна из конкретных структур основного ядра соединения (приводится ниже) раскрывается в ряде ссылок, таких как АО 95/06030, АО 96/22287, АО 96/28418, АО 96/28463, АО 96/28464, АО 96/28465 и АО 97/18205. Раскрываемые там соединения описываются как ингибиторы протеазы ретровируса.

В АО 99/67254 раскрываются 4-замещенные фенилсульфонамиды, способные ингибировать протеазы ретровируса, устойчивые к действию многих лекарств.

Было показано, что замещенные оксиндолсульфонамиды по настоящему изобретению имеют благоприятный фармакологический профиль. Они не только активны по отношению к ВИЧ дикого типа, но и показывают широкий спектр активности против различных видоизмененных ВИЧ, обладающих устойчивостью по отношению к известным ингибиторам протеазы.

Настоящее изобретение относится к замещенным оксииндольным ингибиторам протеазы, имеющим формулу

и их Ν-оксидам, солям, стереоизомерным формам, рацемическим смесям, пролекарствам, сложным эфирам и метаболитам, где

Р| и Р₈. каждый независимо, означает водород, С_1-6алкил, С_2-6алкенил, арилС_1-6алкил, С_3-7циклоалкил, С_3-7циклоалкилС_1-6алкил, арил, Не!¹, Не!¹С1-6алкил, Не!², Не!²С1-6алкил;

Я₁ может также обозначать радикал формулы

где К₉, К_10а и К_10Ь, каждый независимо, означает водород, С_1-4алкилоксикарбонил, карбоксил, аминокарбонил, моно- или ди(С_1-4алкил)аминокарбонил, С_3-7циклоалкил, С_2-6алкенил, С_2-6алкинил или С_1-4алкил, необязательно замещенный арилом, Не!¹, Не!², С_3-7циклоалкилом, С_1-4алкилоксикарбонилом, карбоксилом, аминокарбонилом, моно- или ди(С_1-4алкил)аминокарбонилом, аминосульфонилом, С_1-4алкил8(О)_!, гидрокси, циано, галогеном или необязательно моно- или дизамещенной аминогруппой, где каждый из заместителей независимо выбирают из С_1-4алкила, арила, арилС_1-4алкила, С_3-7циклоалкила, С_3-7цикло

- 2 010486 алкилС_1-4алкила, Не!¹, Не!², Не!¹С1-4алкила и Не!²С1_4алкила; при этом К₉, К_10а и атом углерода, к которому они присоединены, могут также образовывать Сз_-7циклоалкилльный радикал; если Ь означает -О-С_1-6 алкандиил-С(=О)- или -НК₈-С_1-6алкандиил-С(=О)-, то К₉ может также обозначать оксогруппу;

К_11а означает водород, С_2-6алкенил, С_2-6алкинил, С_3-7циклоалкил, арил, необязательно моно- или дизамещенный аминокарбонил, необязательно моно- или дизамещенный аминоС_1-4алкилкарбонилокси, С_1-4 алкилоксикарбонил, арилоксикарбонил, Не!¹ оксикарбонил, Не!²оксикарбонил, арилоксикарбонилС_1-4алкил, арилС_1-4алкилоксикарбонил, С_1-4алкилкарбонил, С_3-7циклоалкилкарбонил, С_3-7циклоалкилС_1-4алкилоксикарбонил, С_3-7циклоалкилкарбонилокси, карбоксиС_1-4алкилкарбонилокси, С_1-4алкилкарбонилокси, арилС1-4алкилкарбонилокси, арилкарбонилокси, арилоксикарбонилокси, Не!¹карбонил,

Не!¹карбонилокси, Не!¹С1-4алкилоксикарбонил, Не!²карбонилокси, Не!²С1-4алкилкарбонилокси, Не!²С1-4 алкилоксикарбонилокси или С1-4алкил, необязательно замещенный арилом, арилокси, Не!² или гидрокси; при этом заместители в аминогруппах, каждый независимо, выбирают из С1-4алкила, арила, арилС1-4алкила, С3-7циклоалкила, С3-7циклоалкилС1-4алкила, Не!¹, Не!², Не!¹С1-4алкила и Не!²С_1-4алкила;

К_11Ь означает водород, С_3-7циклоалкил, С_2-6алкенил, С_2-6алкинил, арил, Не!¹, Не!² или С1-4алкил, необязательно замещенный галогеном, гидрокси, С1-4алкил8(=О)!, арилом, С3-7 циклоалкилом, Не!¹, Не!², необязательно моно- или дизамещенной аминогруппой, где каждый заместитель независимо выбирают из С1-4алкила, арила, арилС_1-4алкила, С_3-7 циклоалкила, С_3-7циклоалкилС_1-4алкила, Не!¹, Не!², Не!¹С1-4алкила и Не!²С1-4алкила;

где Кць может быть присоединен к остальной части молекулы через сульфонильную группу;

!, каждый независимо, означает 0, 1 или 2;

К₂ означает водород или С_1-6алкил;

Ь означает -С(=О)-, -О-С(=О)-, -ИК₈-С(=О)-, -О-С_1-6алкандиил-С(=О)-, -ИК₈-С_1-6алкандиил-С(=О)-, -8(=О)₂-, -О-8(=О)₂-, -ИК₈-8(=О)₂, где либо группа С(=О), либо группа -8(=О)₂ присоединена к фрагменту ΝΚ₂; и где независимо каждый С_1-6алкандиильный фрагмент необязательно может быть замещен гидрокси, арилом, Не!¹ или Не!²;

К₃ означает С_1-6алкил, арил, С_3-7циклоалкил, С_3-7циклоалкилС_1-4алкил или арилС_1-4алкил;

К₄ означает водород, С_1-4алкилоксикарбонил, карбоксил, аминокарбонил, моно- или ди(С_1-4алкил) аминокарбонил, С_3-7 циклоалкил, С_2-6алкенил, С_2-6алкинил или С_1-6алкил, необязательно замещенный одним или несколькими заместителями, каждый из которых независимо выбирают из арила, Не!¹, Не!², С_3-7 циклоалкила, С_1-4алкилоксикарбонила, карбоксила, аминокарбонила, моно или ди(С_1-4алкил)аминокарбонила, аминосульфонила, моно или ди(С_1-4алкил)аминосульфонила, С_1-4алкил8(=О)_!, гидрокси, циано, галогена или необязательно моно- или дизамещенной аминогруппы, где каждый заместитель независимо выбирают из С_1-4алкила, арила, арилС_1-4алкила, С_3-7циклоалкила, С_3-7циклоалкилС_1-4алкила, Не!¹, Не!², Не!¹С1-4алкила и Не!²С1-4алкила;

К_5а и К_5Ь, каждый независимо, выбирают из водорода, С_1-6алкила, С_2-6алкенила, С_2-6алкинила, С_3-7 циклоалкила, арила, Не!¹, Не!²; где каждый из заместителей, выбранных из С1-6алкила, С2-6алкенила, С2-6 алкинила или С3-7циклоалкила, необязательно замещен по одному или нескольким атомам углерода заместителем, независимо выбранным из группы, включающей амино, моно- или ди(С1-4алкил)амино, гидрокси, карбоксил, оксо, меркапто, галоген, циано, нитро, С1-4алкилокси, С1-4алкилкарбонил, С1-4алкилкарбонилокси, С1-4алкилоксикарбонил, арил, С3-7циклоалкил, Не!¹, Не!², С1-4алкилкарбонилокси, С_1-4алкилоксикарбонил;

К.₆ означает водород или С_1-6алкил, один или несколько атомов углерода которого необязательно замещены одним или несколькими заместителями, независимо выбранными из группы, включающей амино, моно- или ди(С_1-4алкил)амино, гидрокси, меркапто, оксо, циано, нитро, галоген, карбоксилС_1-4 алкилокси, С_1-4алкилкарбонил, С_1-4алкилкарбонилокси, С_1-4алкилоксикарбонил, С_3-7циклоалкил, арил, Не!¹, Не!²; где каждый С1-4алкил необязательно может быть замещен амино, моно- или ди(С1-4алкил) амино, гидрокси, меркапто, оксо, циано, нитро, галогеном, карбокси.

Особый интерес представляют свободное основание, соль или Ν-оксид соединений формулы (I) и их стереоизомерные формы.

Мутанты фермента ВИЧ-протеазы определяют как фермент ВИЧ-протеазу, которая имеет по крайней мере одно видоизменение в последовательности аминокислот, по сравнению с последовательностью аминокислот в ВИЧ-протеазе дикого типа. Чтобы в данном описании обозначить мутации, ссылка на дикий тип дается как НХВ2 (дикий тип ВИЧ ΙΙΙΒ ЬА1), последовательность которого можно найти в хранилище СеиВаик Национального института здоровья США.

Стандарт чувствительности или альтернативно устойчивости фермента ВИЧ-протеазы к действию лекарства устанавливают с помощью коммерчески доступных ингибиторов ВИЧ-протеазы. Как указывалось выше, существующие коммерческие ингибиторы ВИЧ-протеазы могут с течением времени терять эффективность против популяции ВИЧ пациента. Причина состоит в том, что благодаря действию

- 3 010486 имеющегося конкретного ингибитора ВИЧ-протеазы существующая популяция ВИЧ, в основном обычно фермент ВИЧ-протеаза дикого типа, видоизменяется в другие мутанты, которые значительно менее чувствительны к действию того же самого ингибитора ВИЧ-протеазы. Если наблюдается подобный феномен, то говорят о резистентных мутантах. Если указанные мутанты устойчивы не только к одному конкретному ингибитору ВИЧ-протеазы, но и к множеству других коммерчески доступных ингибиторов ВИЧ-протеазы, то говорят о ВИЧ-протеазе, устойчивой по отношению ко многим лекарствам. Одним из способов выражения устойчивости мутанта к конкретному ингибитору ВИЧ-протеазы является отношение между величиной ЕС_5о указанного ингибитора ВИЧ-протеазы по отношению к мутантной ВИЧпротеазе и величиной ЕС₅₀ указанного ингибитора ВИЧ-протеазы по отношению к ВИЧ-протеазе дикого типа. Указанное отношение называют также кратностью резистентности (ЕК).

Многие из мутантов, имеющиеся в клинике, имеют величину кратности резистентности, равную 100 или более, по отношению к коммерчески доступным ингибиторам ВИЧ-протеазы, таким как саквинавир, индинавир, ритонавир и нелфинавир. Имеющиеся в клиниках мутанты фермента ВИЧ-протеазы могут быть охарактеризованы мутацией по месту кодона 10, 71 и/или 84. Примеры подобных имеющихся в клиниках мутантов ВИЧ-протеазы приведены в табл. 2.

Соединения по настоящему изобретению показывают величину кратности резистентности в диапазоне от 0,01 до 100 по отношению по крайней мере к одному, и в некоторых случаях и к широкому кругу имеющихся в клиниках мутантов ВИЧ-протеаз. Особую группу соединений формулы (I) составляют такие соединения формулы (I), которые имеют величину кратности резистентности по отношению по крайней мере к одной мутантной протеазе в диапазоне от 0,1 до 100, предпочтительно в диапазоне от 0,1 до 50 и более предпочтительно в диапазоне от 0,1 до 30. Особый интерес представляют соединения формулы (I), которые имеют величину кратности резистентности по отношению по крайней мере к одной мутантной протеазе в диапазоне от 0,1 до 20, и еще больший интерес представляют такие соединения формулы (I), которые имеют величину кратности резистентности по отношению по крайней мере к одной мутантной протеазе в диапазоне от 0,1 до 10.

Таким образом, настоящее изобретение относится к соединению формулы (I) для изготовления лекарственного средства, которое можно применять для ингибирования репликации ВИЧ, имеющего мутантную ВИЧ-протеазу, в частности мутантную ВИЧ-протеазу, обладающую устойчивостью по отношению ко многим лекарствам. Оно также относится к применению соединения формулы (I) для изготовления лекарственного средства, которое можно применять для лечения или борьбы с болезнью, связанной с вирусной инфекцией ВИЧ, при этом протеаза ВИЧ является мутантной, в частности является мутантной ВИЧ-протеазой, обладающей устойчивостью по отношению ко многим лекарствам.

Другими словами, настоящее изобретение относится к способу ингибирования мутантной ВИЧпротеазы, в частности мутантной ВИЧ-протеазы, обладающей устойчивостью по отношению ко многим лекарствам, у млекопитающего, инфицированного указанной мутантной ВИЧ-протеазой, при этом указанный способ включает контактирование указанной мутантной ВИЧ-протеазы у указанного млекопитающего с эффективным количеством соединения формулы (I). Настоящее изобретение относится также к способу ингибирования репликации ВИЧ, который имеет мутантную ВИЧ-протеазу, в частности мутантную ВИЧ-протеазу, обладающую устойчивостью по отношению ко многим лекарствам, у млекопитающего, при этом указанный способ включает контактирование указанного ВИЧ, обладающего мутантной ВИЧ-протеазой, у указанного млекопитающего с эффективным количеством соединения формулы (I). Далее настоящее изобретение относится к способу лечения или борьбы с болезнью млекопитающего, связанной с вирусной инфекцией ВИЧ, где протеаза ВИЧ является мутантной, в частности мутантной ВИЧ-протеазой, обладающей устойчивостью по отношению ко многим лекарствам, при этом указанный способ включает контактирование указанного ВИЧ, инфицирующего указанное млекопитающее, у которого протеаза ВИЧ является мутантной, с эффективным количеством соединения формулы (I).

Особый интерес представляют такие соединения по настоящему изобретению, которые могут быть использованы при изготовлении лекарственного средства для лечения индивидуумов, инфицированных мутантной ВИЧ-протеазой, содержащей мутацию по крайней мере одной аминокислоты в положении 10, 71 или 84, или, по крайней мере, комбинацию мутаций в двух указанных положениях или, по крайней мере, комбинацию мутаций во всех трех положениях.

Обладающий основными свойствами атом азота в соединениях по настоящему изобретению может быть превращен в четвертичный атом азота с помощью любого агента, известного специалистам в данной области, в том числе, например, с помощью низших алкилгалогенидов, диалкилсульфатов, галогенидов с длинной цепью и аралкилгалогенидов.

Встречающийся в данном описании термин замещенный, который используют для определения соединений формулы (I), означает, что один или несколько атомов водорода, указанных в выражении замещенный, заменен(ы) набором из указанной группы, при условии, что нормальная валентность указанного атома не превышена и что замещение приводит к получению химически стабильного соединения, т.е. соединения, которое достаточно устойчиво, чтобы его можно было выделить из реакционной смеси с необходимой степенью чистоты и приготовить из него терапевтический агент.

Используемый в данном описании термин галоген как группа или часть группы является общим

- 4 010486 термином для обозначения фтора, хлора, брома или иода.

Термин С_1-4алкил как группа или часть группы означает насыщенные углеводородные радикалы с прямой или разветвленной цепью, имеющие от 1 до 4 атомов углерода, такие как, например, метил, этил, пропил, бутил и 2-метилпропил и т.п.

Термин С_1-балкил как группа или часть группы означает насыщенные углеводородные радикалы с прямой или разветвленной цепью, имеющие от 1 до 6 атомов углерода, такие как группы, определенные для С_1-4алкила, и пентил, гексил, 2-метилбутил, 3-метилпентил и т.п.

Термин С_1-6алкандиил как группа или часть группы означает двухвалентные насыщенные углеводородные радикалы с прямой или разветвленной цепью, имеющие от 1 до 6 атомов углерода, такие как, например, метилен, этан-1,2-диил, пропан-1,3-диил, пропан-1,2-диил, бутан-1,4-диил, пентан-1,5-диил, гексан-1,6-диил, 2-метилбутан-1,4-диил, 3-метилпентан-1,5-диил и т.п.

Термин С_2-6алкенил как группа или часть группы означает углеводородные радикалы с прямой или разветвленной цепью, имеющие от 2 до 6 атомов углерода и содержащие по крайней мере одну двойную связь, такие как, например, этенил, пропенил, бутенил, пентенил, гексенил и т.п.

Термин С_2-6алкинил как группа или часть группы означает углеводородные радикалы с прямой или разветвленной цепью, имеющие от 2 до 6 атомов углерода и содержащие по крайней мере одну тройную связь, такие как, например, этинил, пропинил, бутинил, пентинил, гексинил и т. п.

Термин С_3-7циклоалкил как группа или часть группы является общим термином для обозначения циклопропила, циклобутила, циклопентила, циклогексила или циклогептила.

Термин арил как группа или часть группы по определению включает фенил и нафтил, оба необязательно могут быть замещены одним или несколькими заместителями, независимо выбранными из С1-6 алкила, необязательно моно- или дизамещенного аминоС_1-6алкила, С_1-6алкилокси, галогена, гидрокси, необязательно моно- или дизамещенного амино, нитро, циано, галогенС_1-6алкила, гидроксиС_1-6алкила, карбоксила, С_1-6алкоксикарбонила, С_1-6алкилкарбонилоксиС_1-6алкила, С_1-6алкилоксикарбонилоксиС_1-6 алкила, С_3-7циклоалкила, Не!¹, Не!², необязательно моно- или дизамещенного аминокарбонила, метилтио, метилсульфонила и фенила, необязательно замещенного одним или несколькими заместителями, каждый из которых независимо выбран из С1-6алкила, необязательно моно- или дизамещенного аминоС1-6алкила, С1-6алкилокси, галогена, гидрокси, необязательно моно- или дизамещенного амино, нитро, циано, галогенС1-6алкила, карбоксила, С1-6алкоксикарбонила, С3-7 циклоалкила, Не!¹, необязательно моно- или дизамещенного аминокарбонила, метилтио и метилсульфонила; при этом необязательные заместители в аминогруппе независимо выбирают из С1-6алкила, С_1-6алкокси-А-, Не!¹-А-, Не!¹С1-6алкила, Не!¹С1-6алкил-А-, Не!¹окси-А-, Не!¹оксиС_1-4алкил-А-, фенил-А-, фенилокси-А-, фенилоксиС_1-4алкил-А-, фенилС_1-6алкил-А-, С_1-6алкилоксикарбониламино-А-, амино-А-, аминоС_1-6алкила и аминоС_1-6алкил-А-, где каждая из аминогрупп необязательно может быть монозамещена или там, где это возможно, дизамещена С1-4алкилом, и А означает С_1-6алкандиил, -С(=О)-, -С(=8)-, -8(=О)₂-, С_1-6алкандиил-С(=О)-, С_1-6алкандиил-С(=8)- или С_1-6 алкандиил-8(=О)₂-; где местом присоединения А к атому азота является С_1-6алкандиильная группа в тех фрагментах, которые содержат указанную группу.

Термин галогенС_1-6алкил как группа или часть группы определяется как С_1-6алкил, замещенный одним или несколькими атомами галогена, предпочтительно атомами хлора или фтора, более предпочтительно атомами фтора. Предпочтительные галогенС_1-6алкильные группы включают, например, трифторметильную или дифторметильную группу.

Термин гидроксиС_1-6алкил как группа или часть группы определяется как С_1-6алкил, замещенный одним или несколькими гидроксигруппами.

Термин Не!¹ как группа или часть группы определяется как насыщенный или частично ненасыщенный моноциклический, бициклический или трициклический гетероцикл, имеющий 3-14 членов в кольце, предпочтительно 5-10 членов в кольце и более предпочтительно 5-8 членов в кольце, содержащий в качестве членов в кольце один или несколько гетероатомов, каждый из которых независимо выбирают из азота, кислорода и серы, и необязательно замещенный по одному или нескольким атомам углерода С_1-6алкилом, необязательно моно- и дизамещенным аминоС_1-6алкилом, С_1-6алкилокси, галогеном, гидрокси, оксо, необязательно моно- и дизамещенным амино, нитро, циано, галогенС_1-6алкилом, гидроксиС_1-6алкилом, карбоксилом, С_1-6алкоксикарбонилом, С_1-6алкилкарбонилоксиС_1-6алкилом, С_1-6алкилоксикарбонилС1-6алкилом, С3-7циклоалкилом, необязательно моно- и дизамещенным аминокарбонилом, метилтио, метилсульфонилом, арилом и насыщенным или частично ненасыщенным моноциклическим, бициклическим или трициклическим гетероциклом, имеющим 3-14 членов в кольце и содержащим в качестве членов в кольце один или несколько гетероатомов, каждый из которых независимо выбирают из азота, кислорода и серы, и где необязательные заместители в любой аминогруппе независимо выбирают из С_1-6алкила, С_1-6алкилокси-А-, Не! -А-, Не! С_1-6алкила, Не! С_1-6алкил-А-, Не! окси-А-, Не! оксиС_1-4алкил-А-, арил-А-, арилокси-А-, арилоксиС_1-4алкил-А-, арилС_1-6алкил-А-, С_1-6алкилоксикарбониламино-А-, амино-А-, аминоС_1-6алкила и аминоС_1-6алкил-А-, где каждая из аминогрупп необязательно может быть монозамещена или там, где это возможно, дизамещена С_1-4алкилом, и значение А указано выше.

Термин Не!² как группа или часть группы определяется как ароматический моноциклический, бициклический или трициклический гетероцикл, имеющий 3-14 членов в кольце, предпочтительно 5-10

- 5 010486 членов в кольце и более предпочтительно 5-6 членов в кольце, содержащий в качестве членов в кольце один или несколько гетероатомов, каждый из которых независимо выбирают из азота, кислорода и серы, и необязательно замещенный по одному или нескольким атомам углерода С1_-6алкилом, необязательно моно- и дизамещенным аминоС_1-6алкилом, С_1-6алкилокси, галогеном, гидрокси, необязательно моно- и дизамещенным амино, нитро, циано, галогенС_1-6алкилом, гидроксиС_1-6алкилом, карбоксилом, С_1-6алкоксикарбонилом, С_1-6алкилкарбонилоксиС_1-6алкилом, С_1-6алкилоксикарбонилС_1-6алкилом, С_3-7циклоалкилом, необязательно моно- и дизамещенным аминокарбонилом, метилтио-, метилсульфонилом, арилом, группой Не!¹ и ароматическим моноциклическим, бициклическим или трициклическим гетероциклом, имеющим 3-14 членов в кольце; где необязательные заместители в любой аминогруппе независимо выбирают из С1-6алкила, С1-6алкилокси-А-, Не!¹-А-, Не!-С1-6алкила, Не!¹С1-6алкил-А-, Не!¹окси-А-, Не!¹оксиС1-4алкил-А-, арил-А-, арилокси-А-, арилоксиС_1-4алкил-А-, арилС_1-6алкил-А-, С_1-6алкилоксикарбониламино-А-, амино-А-, аминоС1-6алкила и аминоС1-6алкил-А-, где каждая из аминогрупп необязательно может быть монозамещена или там, где это возможно, дизамещена С_1-4алкилом, и значение А указано выше.

Как использовано в данном описании, элемент (=0) вместе с атомом углерода, к которому он присоединен, образует карбонильный фрагмент. Элемент (=0) вместе с атомом серы, к которому он присоединен, образует сульфоксид. Элемент (=0)₂ вместе с атомом серы, к которому он присоединен, образует сульфонил.

Как использовано в данном описании, элемент (=8) вместе с атомом углерода, к которому он присоединен, образует тиокарбонильный фрагмент.

Как использовано в данном описании, термин один или несколько означает возможность того, что все доступные атомы углерода, замещены там, где это возможно, предпочтительно одним, двумя или тремя заместителями.

В том случае, когда переменная группа (например, галоген или С_1-4алкил) появляется один или несколько раз в любой составной части, каждое определение является независимым.

Термин пролекарство, как использовано в данном описании, означает фармакологически приемлемые производные, такие как сложные эфиры, амиды и фосфаты, так, что полученный ίη νίνο продукт биотрансформации производного является активным лекарственным средством, как это показано для соединений формулы (I). В данное описание включена ссылка на Сообтап апб С11тап (Тйе Рйаттасо1ощса1 Вак1к о£ Тйетареибск, 8'¹' еб, МсСтате-Н111, 1п!. Еб. 1992, Вю!гапк£отта!юп о£ Эгидк. р. 13-15), которые в общем виде описывают пролекарства. Пролекарства из соединения по настоящему изобретению получают путем модификации имеющихся в соединении функциональных групп таким образом, чтобы модификации могли расщепляться, как при проведении обычных манипуляций, так и в условиях ш νίνΌ, в исходное родственное соединение. Пролекарства включают соединения по настоящему изобретению, в которых гидроксигруппа, например гидроксигруппа при асимметрическом атоме углерода, или аминогруппа присоединена к любой такой группе, которая после того, как пролекарство вводят пациенту, расщепляется с образованием, соответственно, свободной гидроксигруппы или свободной аминогруппы.

Типичные примеры пролекарств описаны, например, в АО 99/33795, АО 99/33815, АО 99/33793 и АО 99/33792, которые включены в настоящее описание посредством ссылки.

Пролекарства отличаются превосходной растворимостью в воде, повышенной биодоступностью и легко метаболизируются ш νί\Ό в активные ингибиторы.

Для использования в терапии соли соединений формулы (I) являются такими солями, в которых противоион является фармацевтически или физиологически приемлемым. Тем не менее, соли, имеющие фармацевтически неприемлемый противоион, также находят применение, например, при получении или очистке фармацевтически приемлемого соединения формулы (I). Все соли как фармацевтически приемлемые, так и неприемлемые, входят в объем настоящего изобретения.

Фармацевтически приемлемые или физиологические переносимые аддитивные солевые формы, которые соединения по настоящему изобретению способны образовывать, удобно получать с использованием соответствующих кислот, например, таких неорганических кислот, как галогено-водородные кислоты, в частности хлористо-водородная или бромисто-водородная кислота; серная, гемисерная, азотная, фосфорная и подобные кислоты; или, например, таких органических кислот, как уксусная, аспарагиновая, додецилсерная, гептановая, гексановая, никотиновая, пропановая, гидроксиуксусная, молочная, пировиноградная, щавелевая, малоновая, янтарная, малеиновая, фумаровая, яблочная, винная, лимонная, метансульфоновая, этансульфоновая, бензолсульфоновая, п-толуолсульфоновая, цикламовая, салициловая, п-аминосалициловая, памовая и подобные кислоты.

И наоборот, указанные кислотно-аддитивные солевые формы обработкой соответствующим основанием могут быть превращены в форму свободного основания.

Соединения формулы (I), содержащие кислый протон, могут быть превращены в их нетоксичные аддитивные соли металлов и аминов обработкой соответствующими органическими и неорганическими основаниями. Подходящие основные солевые формы включают, например, аммониевые соли, соли щелочных или щелочно-земельных металлов, в частности соли лития, натрия, калия, магния, кальция и подобные соли, соли с органическими основаниями, в частности соли с бензатином, Ν-метил-Э

- 6 010486 глютамином, гидрабамином, и соли с аминокислотами, такими как, например, аргинин, лизин и т.п.

И наоборот, указанные основно-аддитивные солевые формы могут быть превращены в формы свободной кислоты обработкой соответствующей кислотой.

Термин соли включает также гидраты и аддитивные формы с растворителями, которые способны образовывать соединения по настоящему изобретению. Примерами подобных форм являются, в частности, гидраты, алкоголяты и т. п.

Следует понимать, что Ν-оксидные формы по настоящему изобретению включают соединения формулы (I), в которых один или несколько атомов азота окислены с образованием так называемых Νоксидов.

Соединения по настоящему изобретению могут также существовать в своих таутомерных формах. Следует понимать, что подобные формы, хотя они не указаны в явном виде в приведенной выше формуле, входят в объем настоящего изобретения.

Термин стереохимически изомерные формы соединений по настоящему изобретению, как указано выше в настоящем описании, означает все возможные соединения, полученные из тех же самых атомов, связанных той же самой последовательностью связей, но отличающиеся трехмерными структурами, не совместимыми друг с другом, которые могут образовывать соединения по настоящему изобретению. Если не упоминается или не указывается иное, химическое обозначение соединения включает смеси всех возможных стереохимически изомерных форм, которые может иметь указанное соединение по настоящему изобретению. Указанные смеси могут содержать все диастереомеры и/или энантиомеры основной молекулярной структуры указанного соединения. Следует понимать, что все стереохимически изомерные формы соединений по настоящему изобретению, как в чистом виде, так и в смеси друг с другом, входят в объем настоящего изобретения.

Чистые стереоизомерные формы соединений и промежуточных соединений, которые приведены в настоящем описании, определяют как изомеры, в значительной степени свободные от других энантиомерных или диастереомерных форм той же самой основной молекулярной структуры указанных соединений и промежуточных соединений. В частности, термин стереохимически чистый относится к соединениям или промежуточным соединениям, имеющим изомерный избыток, составляющий по крайней мере 80% (т.е. минимум 90% одного изомера и максимум 10% других возможных изомеров) вплоть до стереохимического избытка 100% (т.е. 100% одного изомера при отсутствии других изомеров), в частности, к соединениям или промежуточным соединениям, имеющим изомерный избыток, составляющий от 90 вплоть до 100%, еще более предпочтительно к соединениям, имеющим изомерный избыток, составляющий от 94 вплоть до 100%, и наиболее предпочтительно к соединениям, имеющим изомерный избыток, составляющий от 97 вплоть до 100%. Термины энантиомерно чистый и диастереомерно чистый следует понимать аналогично, но в этом случае учитывают, соответственно, энантимерный и диастереомерный избыток рассматриваемой смеси.

Чистые стереоизомерные формы соединений и промежуточных соединений по настоящему изобретению могут быть получены с помощью хорошо известных в данной области методов. Например, энантиомеры могут быть отделены друг от друга избирательной кристаллизацией их диастереомерных солей с оптически активными кислотами и основаниями. Примерами указанных солей являются винная кислота, дибензоилвинная кислота, дитолуоилвинная кислота и камфосульфоновая кислота. Кроме того, энантиомеры могут быть разделены методами хроматографии с применением хиральных неподвижных фаз. Указанные чистые стереохимически изомерные формы могут быть также получены из соответствующих чистых стереохимически изомерных форм соответствующих исходных соединений, при условии, что реакция протекает стереоспецифично. Если необходимы конкретные стереоизомеры, то указанные соединения предпочтительно синтезируют с помощью стереохимических способов получения. В указанных способах успешно применяют энантиомерно чистые исходные соединения.

Диастереомерные рацематы формулы (I) могут быть получены отдельно с помощью обычных способов. Подходящими физическими способами, которые могут успешно использоваться, являются, например, селективная кристаллизация и хроматография, в частности колоночная хроматография.

Для специалиста в данной области должно быть понятно, что соединения формулы (I) содержат по крайней мере два асимметрических центра и, таким образом, могут существовать в различных стереоизомерных формах. Эти два асимметрических центра обозначены звездочкой (*) на приведенной ниже фигуре.

Абсолютная конфигурация каждого асимметрического центра, который может присутствовать в соединении формулы (I), может быть показана стереохимическими идентификаторами К. и 8, при этом обо- 7 010486 значения К и 8 соответствуют правилам, изложенным в Риге Арр1. СНет. 1976, 45, 11-30. Атом углерода, несущий гидроксигруппу и отмеченный звездочкой (*), предпочтительно имеет К-конфигурацию. Атом углерода, несущий группу К³ и обозначенный звездочкой (*), предпочтительно имеет 8-конфигурацию.

Следует понимать, что настоящее изобретение включает все изотопы атомов, встречающихся в соединениях по настоящему изобретению. Изотопы включают такие атомы, которые имеют тот же атомный номер, но различные величины массы. В качестве общего примера и без ограничения, изотопы водорода включают тритий и дейтерий. Изотопы углерода включают С-13 и С-14.

Независимо от того, в каком месте настоящего описания он используется, термин соединение формулы (I) или соединение по настоящему изобретению, или аналогичный термин включает соединения общей формулы (I), их Ν-оксиды, соли, стереомерные формы, рацемические смеси, пролекарства, сложные эфиры и метаболиты, а также их аналоги с четвертичным атомом азота.

Особую группу соединения составляют такие соединения формулы (I), для которых возможно одно или несколько следующих ограничений:

К₁ означает водород, Не!¹, Не!², арил, Не!¹С1-6алкил, Не!²С1-6алкил, арилС_1-6алкил; в частности, К₁ означает водород, насыщенный или частично ненасыщенный моноциклический или бициклический гетероцикл, имеющий 5-8 членов в кольце, содержащий в качестве членов в кольце один или несколько гетероатомов, каждый из которых независимо выбирают из азота, кислорода и серы, и необязательно замещенный; фенил, необязательно замещенный одним или несколькими заместителями; ароматический моноциклический гетероцикл, имеющий 5-6 членов в кольце, содержащий в качестве членов в кольце один или несколько гетероатомов, каждый из которых независимо выбирают из азота, кислорода и серы, и необязательно замещенный по одному или нескольким атомам углерода; или С_1-6алкил, замещенный ароматическим моноциклическим гетероциклом, имеющим 5-6 членов в кольце, содержащим в качестве членов в кольце один или несколько гетероатомов, каждый из которых независимо выбирают из азота, кислорода и серы, и необязательно замещенным по одному или нескольким атомам углерода;

К2 означает водород;

Ь означает -С(=О)-, -О-С(=О)-, -О-С_1-6алкандиил-С(=О)-, в частности Ь означает -С(=О)-, -О-С(=О)-, -О-СН₂-С(=О)-, где группа С (=О) присоединена к фрагменту ΝΚ₂;

К₃ означает арилС_1-4алкил, например арилметильную группу, в частности фенилметил;

К₄ означает необязательно замещенный С_1-6алкил, в частности С_1-6алкил, необязательно замещенный арилом, Не!¹, Не!², С_3-7циклоалкилом или моно- или дизамещенным амино, где каждый заместитель независимо выбирают из С_1-4алкила, арила, Не!¹ и Не!²;

О означает >С=С-К_5а, где К_5а означает арил, Не!¹, Не!²; где каждый из указанных заместителей необязательно замещен по одному или нескольким атомам заместителем, независимо выбранным из группы, включающей амино, моно- или ди(С1_-4алкил)амино, гидрокси, С1_-6алкилокси, карбоксил, оксо, С_1-6алкил, гидроксиС_1-6алкил, С_1-4алкилкарбонилокси, С_1-4алкилоксикарбонил, С_1-4алкилкарбонилоксиС_1-4алкил, С_1-4алкилоксикарбонилС_1-4алкил, Не!¹;

К_5а может также означать С_1-6алкил, необязательно дополнительно замещенный аминогруппой, моно- или ди(С_1-4алкил)амино, гидрокси, С_1-6алкилокси, карбонилом, оксо, меркапто, С₁4алкилкарбонилокси, С1-4алкилоксикарбонилом;

означает >С=С-К_5а, где К_5а означает водород; и

К6 означает водород.

Специальную группу соединений составляют такие соединения формулы (I), в которой

К2 означает водород;

Ь означает -С(=О)-, -О-С(=О)-, -О-СН₂-С(=О)-, где группа С(=О) присоединена к фрагменту ΝΚ₂;

К3 означает фенилметил;

К₄ означает С_1-6алкил; и

О означает >С=С-К_5а, где К_5а означает Не!¹, арил, Не!²; где каждый из указанных заместителей необязательно замещен по одному или нескольким атомам заместителем, независимо выбранным из группы, включающей амино, моно- или ди(С_1-4алкил) амино, гидрокси, С_1-6алкилокси, аминоС_1-6алкил, моноили ди(С_1-4алкил)аминоС_1-4алкил, карбоксил, оксо, С_1-6алкил, гидроксиС_1-6алкил, меркапто, С_1-4алкилкарбонилокси, С_1-4алкилоксикарбонил, С_1-4алкилкарбонилоксиС_1-4алкил, С_1-4алкилоксикарбонилС_1-4алкил, С_3-7циклоалкил, арил, Не!¹, Не!².

Другую специальную группу соединений составляют такие соединения формулы (I), в которой

К2 означает водород;

Ь означает -С(=О)-, -О-С(=О)-, -О-СН₂-С(=О)-, где группа С(=О) присоединена к фрагменту ΝΚ₂;

К3 означает фенилметил;

К₄ означает С_1-6алкил и

О означает >С=С-К_5а, где К_5а означает арил, необязательно замещенный по одному или нескольким атомам заместителем, независимо выбранным из группы, включающей амино, моно- или ди(С_1-4алкил) амино, гидрокси, С_1-6алкилокси, аминоС_1-6алкил, моно- или ди(С_1-4алкил)аминоС_1-4алкил, карбоксил, оксо, С_1-6алкил, гидроксиС_1-6алкил, меркапто, С_1-4алкилкарбонилокси, С_1-4алкилоксикарбонил, С_1-4алкилкарбонилоксиС_1-4алкил, С_1-4алкилоксикарбонилС_1-4алкил, С_3-7циклоалкил, арил, Не!¹, Не!².

- 8 010486

Еще одну специальную группу соединений составляют такие соединения формулы (I), в которой

Я₂ означает водород;

Ь означает -С(=О)-, -О-С(=О)-, -О-СН₂-С(=О)-, где группа С(=О) присоединена к фрагменту ΝΚ₂;

Я₃ означает фенилметил;

Я₄ означает С_1-6алкил и

О означает >С=С-Я_5а, где Я_5а означает водород.

Другую, представляющую интерес группу соединений составляют такие соединения формулы (I), в которой Я₂ означает водород;

Ь означает -С(=О)-, -О-С(=О)-, -О-СН₂-С(=О)-, где группа С(=О) присоединена к фрагменту ΝΚ₂;

Я₃ означает фенилметил;

Я₄ означает С_1-6алкил и

О означает >С=С-Я_5а, где Я_5а означает Не!², необязательно замещенный по одному или нескольким атомам заместителем, независимо выбранным из группы, включающей амино, моно- или ди(С_1-4алкил) амино, гидрокси, С_1-6алкилокси, аминоС_1-6алкил, моно- или ди(С_1-4алкил)аминоС_1-4алкил, карбоксил, оксо, С_1-6алкил, гидроксиС_1-6алкил, меркапто, С_1-4алкилкарбонилокси, С_1-4алкилоксикарбонил, С_1-4алкилкарбонилоксиС_1-4алкил, С_1-4алкилоксикарбонилС_1-4алкил.

Другую особую группу соединений составляют соединения формулы (I), в которой

Я₂ означает водород;

Ь означает -С(=О)-, -О-С(=О)-, -О-СН₂-С(=О)-, где группа С(=О) присоединена к фрагменту ΝΚ₂;

Я₃ означает фенилметил;

Я₄ означает С_1-6алкил и

О означает >С=С-Я_5а, где Я_5а означает алкильную группу, необязательно замещенную по одному или нескольким атомам заместителем, независимо выбранным из группы, включающей амино, моно- или ди(С_1-4алкил)амино, гидрокси, С_1-6алкилокси, карбоксил, оксо, С_1-4алкилкарбонилокси, С_1-4алкилоксикарбонил, С_3-7циклоалкил, арил, Не!¹, Не!².

Другую, представляющую интерес группу соединений составляют такие соединения формулы (I), в которой Ь означает -О-С_1-6алкандиил-(С=О)-.

Еще одну, представляющую интерес группу соединений составляют такие соединения формулы (I), в которой О означает >С=С-Я_5а, где Я_5а означает С_1-6алкил, арил или Не!², каждый из которых необязательно замещен по одному или нескольким атомам заместителем, независимо выбранным из группы, включающей амино, моно- или ди(С1-4алкил)амино, гидрокси, С1-4алкилокси, карбоксил, оксо, сульфгидрил, С_1-4алкилкарбонилокси, С_1-4алкилоксикарбонил, С_3-7циклоалкил, арил, Не!¹ и Не!².

Другую группу соединений составляют такие соединения формулы (I) или любая их подгруппа, где О означает >С=С-Я_5а, где Я_5а является водородом.

Специальную группу соединений составляют такие соединения формулы (I), в которой Я₁-Ь означает группу Не!¹-О-С(=О), Не!²-С_1-6алкандиил-О-С(=О), арил-О-С_1-6алкандиил-С (=О) или арил-С(=О).

Особый интерес представляют такие соединения формулы (I), в которой Я₁ означает водород, С_1-6 алкил, С_2-6алкенил, арилС_1-6алкил, С_3-7циклоалкил, С_3-7циклоалкилС_1-6алкил, арил, Не!¹, Не!¹С1-6алкил, Не!², Не!²С1-6алкил; в частности Я₁ означает водород, С_1-6алкил, С_2-6алкенил, арилС_1-6алкил, С_3-7циклоалкил, С_3-7циклоалкилС_1-6алкил, арил, Не!², Не!²С_1-6алкил.

Представляющую интерес группу соединений составляют такие соединения формулы (I), в которой Я₁ означает водород, С_1-6алкил, С_2-6алкенил, арилС_1-6алкил, С_3-7циклоалкил, С_3-7циклоалкилС_1-6алкил, арил, Не!¹, Не!¹С1-6алкил, Не!², Не!²С1-6алкил; где Не!¹ представляет собой 5 или 6-членное кольцо, включающее в качестве членов кольца один или несколько гетероатомов, выбранных из азота, кислорода или серы, и необязательно замещенное по одному или нескольким членам кольца.

Предпочтительную группу соединений составляют такие соединения, в которых сульфонамидная группа присоединена к оксиндольной группе в положении 6.

Подходящую группу соединений составляют такие соединения формулы (I), в которой Я₁ означает арил или арилС_1-6алкил; в частности арильный фрагмент в определении Я₁ дополнительно замещен по одному или нескольким из членов кольца, при этом каждый заместитель независимо выбирают из С_1-4 алкила, гидрокси, галогена, необязательно моно- или ди(С_1-4алкил)амино, необязательно моно- или ди (С_1-4алкил)аминоС_1-4алкила, нитро и циано; заместитель предпочтительно выбирают из метила, этила, хлора, иода, брома, гидроксигруппы и циано, и, в частности, арильный фрагмент является 6-12-членным кольцом, более предпочтительно арильный фрагмент в определении Я₁ представляет собой 6-членное кольцо.

Подходящей группой соединений являются такие соединения формулы (I), в которой Я₁ означает Не!² или Не!²С1-6алкил, где Не!² в определении Я1 содержит один или несколько гетероатомов, каждый из которых независимо выбирают из азота, кислорода и серы; в частности фрагмент Не!² в определении Я₁ дополнительно замещен по одному или нескольким из членов кольца, при этом каждый заместитель независимо выбирают из С_1-4алкила, гидрокси, галогена, необязательно моно- или дизамещенного амино, нитро и циано; заместитель предпочтительно выбирают из метила, этила, хлора, иода, брома, гидрокси, амино и циано.

- 9 010486

Другую группу соединений составляют такие соединения формулы (I), в которой Я| означает Не!² или Не!²С1-6алкил, Ь означает -С(=О)-, -О-С(=О)-, -О-С1_6алкандиил-С(=О)-; в частности фрагмент Не!² в определении В1 представляет собой ароматический гетероцикл, имеющий 5-6 членов в кольце и содержащий в кольце один или несколько гетероатомов, каждый из которых независимо выбирают из азота, кислорода и серы, в частности фрагмент Не!² представляет собой ароматический гетероцикл, имеющий 5-6 членов в кольце и содержащий в кольце два или более гетероатомов, каждый из которых независимо выбирают из азота, кислорода и серы.

Подходящую группу соединений составляют такие соединения формулы (I), в которой В₁ означает Не!¹ или Не!¹С1-6алкил, где Не!¹ в определении В1 содержит один или несколько гетероатомов, каждый из которых независимо выбирают из азота, кислорода и серы; в частности фрагмент Не!¹ в определении В₁ дополнительно замещен по одному или нескольким из членов кольца, при этом каждый заместитель независимо выбирают из С_1-4алкила, гидрокси, галогена, необязательно моно- или дизамещенного амино и циано; заместитель предпочтительно выбирают из метила, этила, хлора, иода, брома, гидрокси и циано.

Подходящую группу соединений составляют такие соединения формулы (I), в которой В₁ означает Не!¹С1-6алкил, Не!¹, где указанный Не!¹ в определении В1 представляет собой моноциклическую группу, имеющую 5-6 членов в кольце, где Не!¹ содержит один или несколько гетероатомов, каждый из которых независимо выбирают из азота, кислорода и серы; в частности фрагмент Не!¹ в определении В₁ дополнительно замещен по одному или нескольким атомам углерода, при этом каждый заместитель независимо выбирают из С_1-4алкила, гидрокси, галогена, необязательно моно- или дизамещенного амино и циано; заместитель предпочтительно выбирают из метила, этила, хлора, иода, брома, гидрокси и циано.

Подходящую группу соединений составляют такие соединения формулы (I), в которой В₁ означает Не!¹, где указанный Не!¹ является бициклической группой и имеет 7-10 членов, при этом Не!¹ содержит один или несколько гетероатомов, каждый из которых независимо выбирают из азота, кислорода и серы; в частности, фрагмент Не!¹ в определении В1 дополнительно замещен по одному или нескольким атомам углерода, при этом каждый заместитель независимо выбирают из С1-4алкила, гидрокси, галогена, необязательно моно- или дизамещенного амино и циано; заместитель предпочтительно выбирают из метила, этила, хлора, иода, брома, гидрокси, амино и циано, и, в частности, фрагмент Не!¹ содержит 2 или более гетероатомов, выбранных из азота, кислорода и серы; в соответствии с одним аспектом В1 означает бициклический Не!¹, содержащий в одном из колец гетероатом кислорода, Ь выбран из -О-(С=О)-, и О означает >С=С-В_5а, где В_5а и К.₆ являются водородом.

Подходящую группу соединений составляют такие соединения формулы (I), в которой В₁ означает Не!¹, где указанный Не!¹ является насыщенной бициклической группой и имеет 5-10 членов в кольце, при этом Не!¹ содержит один или несколько гетероатомов, каждый из которых независимо выбирают из азота, кислорода и серы; в частности фрагмент Не!¹ в определении В₁ дополнительно замещен по одному или нескольким атомам углерода, при этом каждый заместитель независимо выбирают из С1-4алкила, гидрокси, галогена, необязательно моно- или дизамещенного амино и циано; заместитель предпочтительно выбирают из метила, этила, хлора, иода, брома, гидрокси, амино и циано; в частности фрагмент Не!¹ имеет 5-8 членов в кольце; в частности фрагмент Не! имеет 6-8 членов в кольце, при этом Не!¹ содержит 2 или более гетероатомов, выбранных из азота, кислорода и серы.

Подходящей группой соединений являются такие соединения формулы (I), в которой В₁-Ь означает группу бистетрагидрофуран-О-С(=О)-.

Представляющую интерес группу соединений составляют такие соединения формулы (I), в которой В₁ является группой С или С-С_1-6алкил, где группу С выбирают из тиазолильной, имидазолильной, оксазолильной, оксадиазолильной, диоксазолильной, пиразолильной, пиразинильной, имидазолинонильной, хинолинильной, изохинолинильной, индолильной, пиридазинильной, пиридинильной, пирролильной, пиранильной, пиримидинильной, фуранильной, триазолильной, тетразолильной, бензофуранильной, бензоксазолильной, изоксазолильной, изотиазолильной, тиадиазолильной, тиофенильной, тетрагидрофурофуранильной, тетрагидропиранофуранильной, бензотиофенильной, карбазоильной, имидазолонильной, оксазолонильной, индолизинильной, триазинильной, хиноксалинильной, пиперидинильной, пиперазинильной, морфолинильной, тиаморфолинильной, пиразинильной, тиенильной, тетрагидрохинолинильной, тетрагидроизохинолинильной, β-карболинильной, диоксанильной, дитианильной, оксоланильной, диоксоланильной, тетрагидротиофенильной, тетрагидропиранильной, тетрагидропиранильной группы; где группа С необязательно конденсирована с бензольным кольцом; где группа С необязательно дополнительно замещена по одному или нескольким членам кольца; группу С предпочтительно выбирают из тиазолильной, имидазолильной, оксазолильной, оксадиазолильной, пиразолильной, пиридинильной группы, необязательно замещенной по одному или нескольким членам кольца.

Представляющими интерес соединениями являются такие соединения формулы (I), где В₁ означает гексагидрофуро [2,3-Ь] фуранил или оксазолил.

Другими, представляющими интерес соединениями являются такие соединения формулы (I) или такие соединения, принадлежащие к любой их подгруппе, где В₁ означает гексагидрофуро[2,3Ь]фуранил, тетрагидрофуранил, оксазолил, тиазолил, и Ь означает прямую связь.

Представляющими интерес соединениями являются также такие соединения формулы (I) или такие

- 10 010486 соединения, принадлежащие к любой их подгруппе, где Κι означает гексагидрофуро [2,3-Ь] фуранил, тетрагидрофуранил, оксазолил, тиазолил, пиридинил или фенил, необязательно замещенный одним или несколькими заместителями, независимо выбранными из С1_-6алкила, гидрокси, амино, галогена, аминоС1_-4 акила и моно- или ди(С_1-4алкил)аминогруппы; и Ь является -О-.

Еще одними, представляющими интерес соединениями являются такие соединения формулы (I) или такие соединения, принадлежащие к любой их подгруппе, где Κ₁ означает гексагидрофуро[2,3Ь]фуранил, тетрагидрофуранил, оксазолил или фенил, замещенный одним или несколькими заместителями, независимо выбранными из С_1-6алкила, гидрокси, амино, галогена, аминоС_1-4алкила и моно- или ди (С_1-4алкил)аминогруппы; и Ь означает С_1-6алкандиил-О-, где -О- присоединен к атому азота амида.

Также представляющими интерес соединениями являются такие соединения формулы (I) или такие соединения, принадлежащие к любой их подгруппе, где Κ₁ означает гексагидрофуро [2,3-Ь] фуранил, тетрагидрофуранил, оксазолил, тиазолил, пиридинил или фенил, необязательно замещенный одним или несколькими заместителями, независимо выбранными из гидрокси, амино, галогена, аминоС_1-4алкила и моно- или ди(С_1-4алкил)аминогруппы; и Ь означает -С_1-6алкандиил, где -О- присоединен к группе В¹.

Особый интерес представляют такие соединения формулы (I) или такие соединения, принадлежащие к любой их подгруппе, где -Ь-В¹ означает -О-(гексагидрофуро[2,3-Ь]фуранил), -О-тетрагидрофуранил, -О-метил (необязательно замещенный фенил), -О-метилпиридинил, -О-метилтиазолил, -Ометилоксазолил, -метил-О- (необязательно замещенный фенил) или необязательно замещенный фенил. Предпочтительными заместителями в фенильной группе являются метил, амино, гидрокси, галоген и аминометил.

Специальный интерес представляют такие соединения формулы (I) или такие соединения, принадлежащие к любой их подгруппе, где В¹ означает гексагидрофуро [2,3-Ь] фуранил, тетрагидрофуранил, оксазолил, тиазолил, пиридинил или фенил, необязательно замещенный одним или несколькими заместителями, независимо выбранными из С_1-6алкила, гидрокси, амино, хлора, брома, аминоС_1-4акила и моноили ди(С_1-4акил)амино.

Другую специальную подгруппу соединений формулы (I) или соединений, принадлежащих к любой их подгруппе, представляют такие соединения, где -Ь-В¹ означает -О-(гексагидрофуро[2,3-Ь]фуранил), -О-тетрагидрофуранил, -О-метилтиазолил, -О-метилоксазолил, -метил-О-(2,6-диметифенил), -метил-О(4-аминометил-2,6-диметилфенил), -метил-О-(4-амино-2,6-диметилфенил), 3 -гидрокси-2-метилфенил или 3-амино-2-метилфенил; и О означает >С=С-В_5а, где В_5а означает метил или водород, и В является водородом.

Подходящую группу соединений представляют соединения формулы (I) в виде соли, где соль выбирают из трифторацетата, фумарата, хлорацетата и метансульфоната.

Представляющую интерес группу соединений представляют соединения формулы (I), у которых кратность резистентности, определяемая в соответствии с методами, приведенными в настоящем описании, составляет в интервале от 0,01 до 100 по отношению к образцам ВИЧ, имеющим по крайней мере одну мутацию в ВИЧ-протеазе, по сравнению с последовательностью дикого типа (в частности, М38432, К03455, ф 327742) в положении, выбранном из 10, 71 и 84; в частности в ВИЧ-протеазе имеются по крайней мере две мутации в положениях, выбранных из 10, 71 и 84; в частности соединения имеют кратность резистентности в диапазоне от 0,1 до 100, в частности в диапазоне от 0,1 до 50, преимущественно в диапазоне от 0,1 до 30. Особую группу соединений представляют соединения формулы (I), у которых кратность резистентности по отношению по крайней мере к одной мутантной ВИЧ-протеазе составляет диапазон от 0,1 до 20, и еще больший интерес представляют такие соединения формулы (I), у которых кратность резистентности по отношению по крайней мере к одной мутантной ВИЧ-протеазе составляет диапазон от 0,1 до 10. Представляющие интерес соединения дополнительно имеют величину Κ.'₅₀ по крайней мере 100 нМ по отношению к вирусу дикого типа при проведении ίη νίΐΓΟ скрининга в соответствии с приведенными в настоящем описании методами.

Предпочтительными соединениями являются такие энантиомерные формы соединений формулы (I) или соединений, принадлежащих к любой их подгруппе, которые имеют (18,2В)-1-бензил-2гидроксипропильную конфигурацию.

Представляющую интерес группу соединений формулы (I) составляют соединения, в которых В_5а означает водород.

Наиболее предпочтительными соединениями являются гексагидрофуро[2,3-Ь]фуран-3-иловый эфир (1-бензил-2-гидрокси-3-{изобутил[2-оксо-3-(1Нпиррол-2-илметилен)-2,3-дигидро-1Н-индол-5-сульфонил]амино}пропил)карбаминовой кислоты;

гексагидрофуро [2,3-Ь] фуран-3-иловый эфир (1 -бензил-2-гидрокси-3-{изобутил[3-(6-метилфуран-2илметилен)-2-оксо-2,3-дигидро-1Н-индол-5-сульфонил]амино}пропил)карбаминовой кислоты;

гексагидрофуро[2,3-Ь]фуран-3-иловый эфир (1-бензил-3-{3-[2-этилбутилиден)-2-оксо-2,3-дигидро1Н-индол-5-сульфонил]изобутиламино}-2-гидроксипропил)карбаминовой кислоты;

гексагидрофуро[2,3-Ь]фуран-3-иловый эфир {1-бензил-2-гидрокси-3-[изобутил-(3-изобутилиден-2оксо-2,3-дигидро-1Н-индол-5-сульфонил)амино]пропил}карбаминовой кислоты;

гексагидрофуро[2,3-Ь]фуран-3-иловый эфир {1-бензил-3-[(3-фуран-2-илметилен-2-оксо-2,3

- 11 010486 дигидро-1Н-индол-5-сульфонил)изобутиламино]-2-гидроксипропил}карбаминовой кислоты; гексагидрофуро [2,3-Ь] фуран-3-иловый эфир (1 -бензил-2-гидрокси-3-{изобутил[3-(4-метоксибензилиден)-2-оксо-2,3-дигидро-1Н-индол-5-сульфонил]амино}пропил)карбаминовой кислоты;

гексагидрофуро [2,3-Ь]фуран-3-иловый эфир (1 -бензил-2-гидрокси-3-{изобутил[2-оксо-3 -(4-пиридин-2-илбензилиден)-2,3-дигидро-1Н-индол-5-сульфонил]амино}пропил)карбаминовой кислоты;

гексагидрофуро[2,3-Ь]фуран-3-иловый эфир (1-бензил-2-гидрокси-3-{[3-(4-гидрокси-3,5-диметилбензилиден)-2-оксо-2,3-дигидро-1Н-индол-5-сульфонил]изобутиламино}пропил)карбаминовой кислоты;

гексагидрофуро[2,3-Ь]фуран-3-иловый эфир (1-бензил-3-{[3-(4-диметиламинобензилиден)-2-оксо2,3-дигидро-1Н-индол-5-сульфонил]изобутиламино}-2-гидроксипропил)карбаминовой кислоты;

гексагидрофуро[2,3-Ь]фуран-3-иловый эфир (1-бензил-2-гидрокси-3-{ [3-(1Н-индол-2-илметилен)-2оксо-2,3-дигидро-1Н-индол-5-сульфонил]изобутиламино}пропил)карбаминовой кислоты;

гексагидрофуро[2,3-Ь]фуран-3-иловый эфир (1-бензил-2-гидрокси-3-{изобутил[3-(5-метилтиофен-2илметилен)-2-оксо-2,3-дигидро-1Н-индол-5-сульфонил]амино}пропил)карбаминовой кислоты;

гексагидрофуро[2,3-Ь]фуран-3-иловый эфир (1-бензил-2-гидрокси-3-{изобутил[3-(1-метил-1Нпиррол-2-илметилен)-2-оксо-2,3-дигидро-1Н-индол-5-сульфонил]амино}пропил)карбаминовой кислоты;

5-(5-{[3 -(гексагидрофуро [2,3-Ь] фуран-3 -илоксикарбониламино)-2-гидрокси-4-фенилбутил]изобутилсульфамоил}-2-оксо-1,2-дигидроиндол-3-илиденметил)фуран-2-илметиловый эфир уксусной кислоты;

гексагидрофуро[2,3-Ь]фуран-3-иловый эфир {1-бензил-3-[(3-бензилиден-2-оксо-2,3-дигидро-1Ниндол-5-сульфонил)изобутиламино]-2-гидроксипропил}карбаминовой кислоты;

гексагидрофуро[2,3-Ь]фуран-3-иловый эфир (1-бензил-3-{ [3-(4-диэтиламино-3-гидроксибензилиден)-2-оксо-2,3-дигидро-1Н-индол-5-сульфонил]изобутиламино}-2-гидроксипропил)карбаминовой кислоты;

гексагидрофуро [2,3-Ь]фуран-3-иловый эфир (1 -бензил-2-гидрокси-3-{ [3 -(2-гидроксибензилиден)-2оксо-2,3-дигидро-1Н-индол-5-сульфонил]изобутиламино}пропил)карбаминовой кислоты;

гексагидрофуро [2,3-Ь]фуран-3-иловый эфир (1 -бензил-2-гидрокси-3-{изобутил[3 -(2-метоксибензилиден)-2-оксо-2,3-дигидро-1Н-индол-5-сульфонил]амино}пропил)карбаминовой кислоты;

гексагидрофуро [2,3-Ь] фуран-3-иловый эфир (1 -бензил-2-гидрокси-3-{ [3 -(4-гидрокси-3-метоксибензилиден)-2-оксо-2,3-дигидро-1Н-индол-5-сульфонил]изобутиламино}пропил)карбаминовой кислоты;

гексагидрофуро [2,3-Ь] фуран-3-иловый эфир (1 -бензил-3-{изобутил[3 -(5-метилфуран-2-илметилен)2-оксо-2,3-дигидро-1Н-индол-5-сульфонил]амино}-2-фосфонооксипропил)карбаминовой кислоты;

4-(5-{[3 -(гексагидрофуро [2,3-Ь] фуран-3 -илоксикарбониламино)-2-гидрокси-4-фенилбутил]изобутилсульфамоил}-2-оксо-1,2-дигидроиндол-3-илиденметил)бензойная кислота, их Ν-оксиды и соли и их стереоизомерные формы.

Соединения формулы (I) в общем случае могут быть получены способами, аналогично описанным в АО 95/06030, АО 96/22287, АО 96/28418, АО 96/28463, АО 96/28464, АО 96/28465 и А0 97/18205.

Конкретные методики осуществления реакций для получения соединений по настоящему изобретению приведены ниже. В приведенных ниже методиках получения продукты реакций могут быть выделены из реакционной среды и, если необходимо, подвергнуты дальнейшей очистке методами, хорошо известными в данной области, такими как экстракция, кристаллизация, растирание и хроматография.

Схема А-1

Промежуточные соединения формулы (а-2) могут быть получены взаимодействием 1,3дигидроиндол-2-она (а-1) с хлорсульфоновой кислотой при повышенной температуре, предпочтительно в интервале 50-60°С, при перемешивании.

- 12 010486

Схема А-2

Для получения замещенных по атому азота 1,3-дигидроиндол-2-онов формулы (а-3), 1,3дигидроиндол-2-оны можно подвергнуть взаимодействию с активированным алкильным производным Р₆Х, таким как алкилгалогенид, в подходящем полярном апротонном растворителе и в присутствии основания. Промежуточные соединения формулы а-4 могут быть получены из промежуточных соединений формулы а-3 в соответствии со схемой А-1.

Ь-1

Получение Ь-1. Это промежуточное соединение можно получить по методике, приведенной в \УО 97/18205.

Получение Ь-2. Промежуточное соединение Ь-1 перемешивают в органическом растворителе в присутствии катализатора, такого как Рй/С или Рй(ОН)₂/С в атмосфере водорода. В указанных условиях удаляют защитную группу Ρ₁.

Получение Ь-3. К промежуточному соединению Ь-2 в органическом растворителе добавляют К.|-(Б)(уходящая группа) и основание. Альтернативно, реагент В1-(Ь)-(уходящая группа) можно добавлять в присутствии комплекса 1-(3-диметиламинопропил)-3-этилкарбодиимид-хлористо-водородная кислота (БОС) и 1-гидроксибензотриазола (НОВТ) в органическом растворителе. Реакционную смесь перемешивают в течение 6-24 ч при температуре в интервале от 15 до 40°С и затем растворитель выпаривают.

Получение Ь-4. Спиртовой раствор промежуточного соединения Ь-3 подкисляют с целью удаления защитной группы Р2. Смесь перемешивают в течение 6-24 ч при температуре в интервале от 15 до 40°С и затем добавляют органический растворитель. рН смеси доводят до нейтрального значения и промывают насыщенным раствором соли. Органический слой сушат и концентрируют, получая промежуточное соединение Ь-4.

Получение Ь-5. Промежуточное соединение а-4 добавляют к промежуточному соединению Ь-4 в органическом растворителе в присутствии амина. Смесь перемешивают при температуре в интервале от 15 до 40°С в течение 4-24 ч и промывают щелочным раствором. Органический слой сушат и растворитель выпаривают.

Получение Ь-6. Взаимодействие промежуточного соединения Ь-5 с альдегидами (В_5а-С(=О)-Н) приводит к получению Ь-6. Реакцию преимущественно проводят в спиртах в присутствии органического основания при повышенной температуре в интервале от 50°С до температуры дефлегмации.

- 13 010486

Схема С

Промежуточное соединение с-2 можно получить добавлением амина формулы Η₂Ν-Κ₄ к промежуточному соединению с-1 в подходящем растворителе, таком как изопропанол.

По схеме С энантиомерно чистые соединения формулы с-2 получают лишь в том случае, когда с-1 является энантимерно чистым. Если с-1 представляет собой смесь стереоизомеров, то с-2 также состоит из смеси стереоизомеров.

Подробное описание синтеза

1. Схема А-1.

Смесь 46 мл хлорсульфоновой кислоты и 10 г 1,3-дигидроиндол-2-она (а-1) нагревают до 50°С в течение 12 ч. После охлаждения смеси до комнатной температуры ее выливают в воду со льдом и экстрагируют дихлорметаном. Органический слой отделяют, сушат над Мд§0₄ и растворитель выпаривают, получая 16,33 г (94%) промежуточного соединения а-2 (2-оксо-2,3-дигидро-1Н-индол-5сульфонилхлорида).

2. Схема А-2.

Для получения замещенных по атому азота 1,3-дигидроиндол-2-онов формулы (а-3), 1,3дигидроиндол-2-он подвергают взаимодействию с активированным алкильным производным К.₆Х. таким как алкилгалогенид, в подходящем полярном апротонном растворителе, таком как тетрагидрофуран (ТГФ), диметилформамид (ДМФА), дихлорметан (ЭСМ), в присутствии основания, такого как ΝαΗ, карбонат калия или карбонат натрия. Смесь перемешивают при комнатной температуре и добавляют активированные алкилы, такие как алкилгалогенид или ацилгалогенид (Щ-Х, где X является галогеном, преимущественно выбранным из С1, I, Вг; К₆ выбран из С1_-6алкила, -С(=0)-С1_-6алкила, -СН₂-С(=0)О-С1_-6алкила).

Реакционную смесь перемешивают в течение ночи при комнатной температуре. Затем добавляют воду и смесь экстрагируют подходящим растворителем и сушат над сульфатом магния. Промежуточное соединение а-3 выделяют кристаллизацией или очисткой на силикагеле. Промежуточное соединение а-4 получают в соответствии с методикой, приведенной на схеме А-1.

3. Схема В.

3.1. Получение Ь-1.

Это промежуточное соединение может быть получено в соответствии с методикой, приведенной в АО 97/18205.

3.2. Получение Ь-2.

Смесь промежуточного соединения Ь-1 в присутствии Рб/С в спиртах и или Рб(ОН)₂/С в циклогексене или 1,3-циклогексадиене перемешивают в течение ночи в атмосфере водорода с целью удаления защитной группы Р₁. Для проведения синтеза соединений по настоящему изобретению К₂ на этой стадии синтеза может также представлять собой защитную группу Р1. Предпочтительной защитной группой является бензил, более предпочтительно Р₁ и К₂ оба являются бензилом, образуя тем самым дибензильный фрагмент. Подходящими спиртами для проведения указанной реакции являются, например, МеОН, Е1ОН, изопропанол. Смесь отфильтровывают и растворитель упаривают, получая промежуточное соединение Ь-2.

3.3. Получение Ь-3.

К промежуточному соединению Ь-2 в органическом растворителе добавляют К|-(Г)-(уходящая группа) и основание. Эта реакция представляет собой предпочтительный путь получения карбаматов. Альтернативно, реагент К₁-(Г)-(уходящая группа) можно добавлять в присутствии комплекса 1-(3диметиламинопропил)-3-этилкарбодиимид-хлористо-водородная кислота (ЕЭС) и 1-гидроксибензотриазола (НОВТ) или спирта, такого как трет-бутанол, в подходящем растворителе, таком как дихлорметан. Применяя альтернативную стратегию, можно получить амиды. Реакционную смесь перемешивают в течение ночи при комнатной температуре и растворитель выпаривают. Промежуточное соединение очищают на силикагеле.

3.4. Получение Ь-4.

Смесь промежуточного соединения В-3 в спирте, таком как метанол, этанол или изопропанол, подкисляют (например, добавлением НС1) с целью удаления защитной группы Р₂. Подходящими защитными группами являются, в частности, Ьос, Гтое, СЬ/. Предпочтительной защитной группой является Ьос. Смесь перемешивают в течение ночи при комнатной температуре. Затем добавляют органический рас- 14 010486 творитель. Подходящими растворителями являются, например, этилацетат, ацетонитрил, ацетон, циклогексан, хлороформ, толуол. рН смеси доводят до нейтрального значения и затем смесь промывают насыщенным раствором соли. Нейтрализацию предпочтительно проводят карбонатом натрия. Органический слой сушат над Мд8О₄ и концентрируют, получая промежуточное соединение Ь-4.

3.5. Получение Ь-5.

а-4 добавляют к смеси промежуточного соединения Ь-4 в органическом растворителе в присутствии амина. Этилацетат, ацетонитрил, ацетон, циклогексан, хлороформ и толуол являются примерами подходящих органических растворителей. Амины предпочтительно выбирают, например, из триэтиламина, диизопропиламина. Смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 6-18 ч и промывают раствором бикарбоната натрия и затем насыщенным раствором соли. Органический слой сушат над Мд8О₄ и растворитель выпаривают. Соединение очищают на силикагеле.

3.6. Получение Ь-6.

Взаимодействие промежуточного соединения Ь-5 с альдегидами (К_5а-С(=О)-Н) приводит к получению Ь-6. Реакцию преимущественно проводят в спиртах в присутствии органического основания, например пиперидина, при температуре в интервале от 65-100°С.

4. Получение соединения 7.

о

<1-6

4.1. Получение й-2.

Смесь 76,9 г промежуточного соединения й-1 в МеОН и 5 г 10%-ного Рй/С перемешивают в течение ночи в атмосфере водорода. Смесь фильтруют, используя фильтр, такой как целит, и растворитель выпаривают, получая 48 г (96%) промежуточного соединения й-2 (трет-бутил-Ы-[3-амино-2-гидрокси-4фенилбутил]-Ν-изобутилкарбамат).

4.2. Получение й-3.

К смеси 7 г промежуточного соединения й-2 в 300 мл дихлорметана (ЭСМ) добавляют 5,63 г 1[[(3К,3а8,6аК)-гексагидрофуро[2,3-Ь]фуран-3-ил]оксикарбонилокси]-2,5-пирролидинона (полученный в соответствии с методикой, приведенной в АО 99/67417) и 2,1 г триэтиламина. Реакционную смесь перемешивают в течение ночи при комнатной температуре и растворитель выпаривают. Соединение очищают на силикагеле, получая 9 г (88%) промежуточного соединения с-3 (гексагидро [2,3-Ь] фуран-3-ил-№{1бензил-3-[(трет-бутоксикарбонил)(изобутил)амино]-2-гидроксипропил}карбамат).

4.3. Получение й-4.

К смеси 9 г промежуточного соединения й-3 в 200 мл этанола по каплям добавляют раствор хлористо-водородной кислоты (например, 6Ν НС1) в изопропаноле. Смесь перемешивают в течение ночи при комнатной температуре. Добавляют 300 мл этилацетата и смесь трижды промывают раствором бикарбоната натрия и насыщенным раствором соли. Органический слой сушат над Мд8О₄ и концентрируют, получая 5,5 г (77%) промежуточного соединения й-3 (гексагидро[2,3-Ь]фуран-3-ил-№[1-бензил-2-гидрокси3-(изобутиламино)пропил] карбамат).

- 15 010486

4.4. Получение й-5.

К смеси 3,34 г соединения й-4 в 100 мл ЭСМ и 1,72 г триэтиламина добавляют 2,4 г 2-оксо-2,3дигидро-1Н-индол-5-сульфонилхлорида. Смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 12 ч и промывают раствором бикарбоната натрия и насыщенным раствором соли. Органический слой сушат над Мд§О₄ и растворитель удаляют. Соединение очищают на силикагеле и получают 4 г (80%) промежуточного соединения с-5 (гексагидро[2,3-Ь]фуран-3-ил-Ы-(1-бензил-2-гидрокси-3-{изобутил[(2-оксо-2,3дигидро-1Н-индол-5 -ил)сульфонил] амино }пропил)карбамат) (соединение 21).

4.5. Получение й-6 (соединение 7).

К смеси 1 г промежуточного соединения й-5 в 40 мл этанола и 217 мг пиперидина добавляют 206 мг фурфурола. Смесь перемешивают при 85°С в течение 6 ч. Добавляют воду и смесь экстрагируют этилацетатом. Органический слой сушат над Мд§О₄ и растворитель удаляют. Соединение очищают на силикагеле и получают 1,1 г (95%) соединения 7 (й-6) (гексагидро[2,3-Ь]фуран-3-ил-Ы-{1-бензил-3-[({3-[(Е)2-фурилметилиден]-2-оксо-2,3-дигидро-1Н-индол-5-ил}сульфонил)(изобутил)амино]-2-гидроксипропил} карбамат) в смеси 70/30 Е/Ζ по данным ЯМР.

Соединения формулы (I) могут быть также превращены в соответствующие Ν-оксидные формы с помощью известных в данной области методов превращения трехвалентного азота в его Ν-оксидные формы. Указанную реакцию Ν-окисления в общем случае можно осуществлять взаимодействием исходного соединения формулы (I) с подходящим органическим или неорганическим пероксидом. Подходящие неорганические пероксиды включают, например, пероксид водорода, пероксиды щелочных или щелочно-земельных металлов, в частности пероксид натрия, пероксид калия; подходящие органические пероксиды включают надкислоты, такие как, например, бензолкарбопероксокислота или галогензамещенная бензолкарбопероксокислота, например 3-хлорбензолкарбопероксокислота, пероксоалкановые кислоты, в частности надуксусная кислота, алкилгидропероксиды, в частности трет-бутилгидропероксид. Подходящими растворителями являются, например, вода, низшие алканолы, в частности этанол и т.п., углеводороды, в частности толуол, кетоны, в частности 2-бутанон, галогензамещенные углеводороды, в частности дихлорметан, и смеси указанных растворителей.

Соединения по настоящему изобретению могут, таким образом, применяться для животных, предпочтительно млекопитающих, и, в частности, для человека в качестве фармацевтических средств как таковые, в смеси друг с другом или в форме фармацевтических препаратов.

Кроме того, настоящее изобретение относится к фармацевтическим препаратам, которые в качестве активных компонентов содержат эффективную дозу по крайней мере одного соединения формулы (I) в дополнение к обычным фармацевтически безвредным эксципиентам и вспомогательным агентам. Фармацевтические препараты обычно содержат 0,1-90 мас.% соединения формулы (I). Фармацевтические препараты могут быть приготовлены с помощью известных специалистам в данной области способов, как таковыми. Для этого по крайней мере одно соединение формулы (I) вместе с одним или несколькими твердыми или жидкими фармацевтическими эксципиентами и/или вспомогательными агентами и, если необходимо, в комбинации с другими фармацевтически активными соединениями переводят в подходящую для введения форму или дозированную форму, которую затем можно использовать в качестве фармацевтического средства в терапии человека или ветеринарии.

Фармацевтические средства, которые содержат соединение по настоящему изобретению, могут вводиться перорально, парентерально, в частности внутривенно, ректально, путем ингаляции или местно, при этом предпочтительный путь введения будет зависеть от индивидуального случая, в частности от конкретного хода протекания расстройства, лечение которого проводят. Пероральное введение является предпочтительным.

Специалист в данной области благодаря своему опыту знаком с вспомогательными средствами, которые подходят для требуемого фармацевтического состава. Помимо растворителей полезными являются также гелеобразующие агенты, основы для суппозиториев, вспомогательные средства для таблеток и другие носители для активных соединений, антиоксиданты, диспергаторы, эмульгаторы, пеногасители, отдушки, консерванты, солюбилизаторы, агенты для создания эффекта депо, буферные соединения или красители.

Благодаря своим благоприятным фармацевтическим свойствам, в частности благодаря их активности по отношению к стойким ко многим лекарствам ферментам ВИЧ-протеазам, соединения по настоя

- 16 010486 щему изобретению полезны при лечении ВИЧ-инфицированных индивидуумов и для профилактики указанных индивидуумов. В общем случае, соединения по настоящему изобретению могут быть полезны при лечении теплокровных животных, инфицированных вирусами, существование которых опосредуется или зависит от фермента протеазы. Состояния, которые можно предупреждать или лечить соединениями по настоящему изобретению, особенно состояния, связанные с ВИЧ и другими патогенными ретровирусами, включают СПИД, СПИД-связанный комплекс (АКС), прогрессирующую генерализованную лимфаденопатию (РСЬ), а также заболевания центральной нервной системы (ЦНС), вызываемые ретровирусами, такие как, например, опосредованное ВИЧ слабоумие и рассеянный склероз.

Таким образом, соединения по настоящему изобретению или любая их подгруппа могут применяться в качестве лекарственных средств против вышеуказанных состояний. Указанное применение в качестве лекарственного средства или способ лечения включают системное введение ВИЧинфицированным субъектам количества соединения, эффективного для борьбы со связанными с ВИЧ состояниями и другими патогенными ретровирусами, особенно ВИЧ-1. Следовательно, соединения по настоящему изобретению могут применяться для приготовления лекарственного средства, полезного для лечения состояний, связанных с ВИЧ и другими патогенными ретровирусами, в частности, лекарственных средств, полезных для лечения пациентов, инфицированных ВИЧ, устойчивым ко многим лекарствам ВИЧ.

В соответствии с предпочтительным осуществлением настоящее изобретение относится к применению соединения формулы (I) или любой его подгруппы при изготовлении лекарственного средства для лечения или борьбы с инфекцией или заболеванием, связанным с инфекцией устойчивого ко многим лекарствам ретровируса у млекопитающих, в частности ВИЧ-1 инфекции. Изобретение относится также к способу лечения ретровирусной инфекции или заболевания, связанного с инфекцией устойчивого ко многим лекарствам ретровируса, который заключается во введении нуждающемуся в этом млекопитающему эффективного количества соединения формулы (I) или любой его подгруппы.

В соответствии с другим предпочтительным осуществлением настоящее изобретение относится к применению соединения формулы (I) или любой его подгруппы для изготовления лекарственного средства для ингибирования протеазы устойчивого ко многим лекарствам ретровируса у млекопитающего, инфицированного указанным ретровирусом, в частности ретровирусом ВИЧ-1.

В соответствии с еще одним предпочтительным осуществлением настоящее изобретение относится к применению соединения формулы (I) или любой его подгруппы для изготовления лекарственного средства для ингибирования репликации устойчивого ко многим лекарствам ретровируса, в частности репликации ВИЧ-1.

Соединения по настоящему изобретению могут также найти применение в ингибировании ех νίνο образцов, содержащих ВИЧ, или которые, как ожидается, подвергаются действию ВИЧ. Таким образом, соединения по настоящему изобретению могут применяться для подавления ВИЧ, присутствующего в образце выделенной из организма жидкости, которая содержит ВИЧ или, как ожидается, может содержать ВИЧ или может быть подвергнута действию ВИЧ.

Также в качестве лекарственного средства может быть использована комбинация антиретровирусного соединения и соединения по настоящему изобретению. Таким образом, настоящее изобретение относится также к продукту, содержащему (а) соединение по настоящему изобретению и (Ь) другое артиретровирусное соединение в качестве комбинированного препарата для одновременного, раздельного или последовательного применения при лечении ретровирусных инфекций, в частности лечении инфекций, вызываемых устойчивыми ко многим лекарствам ретровирусами. Так, при борьбе или лечении ВИЧ-инфекций, или инфекций, или заболеваний, связанных с ВИЧ-инфекциями, такими как синдром приобретенного иммунодефицита (СПИД) или СПИД-связанный комплекс (АКС), соединения по настоящему изобретению могут совместно вводиться в комбинации, например, с ингибиторами связывания, такими как, например, сульфат декстрана, сурамин, полианионы, растворимый СЭ4, РКО-542, ВМ8806; с ингибиторами слияния, такими как, например, Т20, Т1249, 5-хеликс, Ό-пептид, АЭ8-Л; с ингибиторами связывания корецептора, такими как, например, ΑΜΌ 3100, АМО-3465, ΑΜΌ7049, АМО3451 (бицикламс), ТАК 779; с ингибиторами 8НС-С (8СН351125), 8НС-Э; с ингибиторами РКО-140КТ, такими как, например, фоскарнет и пролекарства; с нуклеозидными КП, такими как, например, АХТ, ЗТС, ΌΌΟ. ЬОк Ό4Τ, абакавир, РТС, ЭАРЬ. 6ОТС, ΌΡΟ 817; с нуклеотидными КП, такими как, например, РМЕА, РМРА (тенофовир); с ΝΝ^Π, такими как, например, невирапин, делавирдин, эфавиренц, 8 и 9-С1 ПВО (тивирапин), ловирид, ТМС-125, дапивирин, МКС-442, ИС 781, ИС 782, каправирин, ЬРС 961, ОРС963, ОРС082, ОРС083, каланолид А, 81-1366, Т8АО, 4-дезаминированный Т8АО, МУ150, МУ026048; с ингибиторами РНКазы Н, такими как, например, 8Р1093У, ΡΌ126338; с ингибиторами ТАТ, такими как, например, КО-5-3335, К12, К37; с ингибиторами интегразы, такими как, например, Ь 708906, Ь 731988, 8-1360; с ингибиторами протеазы, такими как, например, ампренавир и пролекарство &ν908, ритонавир, нелфинавир, саквинавир, индинавир, лопинавир, палинавир, ВМ8 186316, атазанавир, 1)РС 681, 1)РС 684, типранавир, АС1776, мозенавир, С83333, ΚΝΣ-413, ΚΝΣ-272, Ь754394, Ь756425, ЬС-71350, ΡΌ161374, ΡΌ173606, ΡΌ177298, ΡΌ178390, ΡΌ178392, ΡΝυ 140135, ТМС-114, маслиновая кислота, υ-140690; с ингибиторами гликозилирования, такими как, например, кастаноспермин, деокси

- 17 010486 ноджиримицин.

Комбинация может обеспечить синергический эффект, при этом вирусная инфективность и связанные с ней симптомы могут быть предупреждены, значительно снижены или полностью устранены.

Соединения по настоящему изобретению могут также вводиться в комбинации с иммуномодуляторами (в частности, с бропиримином, антителом против α-интерферона человека, 1Ь-2, метионинэнкефалином, α-интерфероном и налтрексоном), антибиотиками (в частности, пентамидина изотиоратом), цитокинами (в частности, Т112). модуляторами цитокинов, хемокинами или их рецепторами (в частности, ССР5) или гормонами (в частности, гормоном роста) с целью уменьшения интенсивности симптомов заболевания, борьбы или устранения ВИЧ-инфекции и ее симптомов. Указанная комбинированная терапия в виде различных составов может назначаться одновременно, последовательно или независимо друг от друга. Альтернативно, такая комбинация может быть введена в виде единого состава, где активные ингредиенты высвобождаются из состава одновременно или раздельно.

Соединения по настоящему изобретению могут также вводиться в комбинации с модуляторами метаболизации, которые применяют после введения лекарственного средства индивидууму. Указанные модуляторы включают соединения, которые препятствуют метаболизации у цитохромов, таких как цитохром Р450. Известно, что существует несколько изоферментов цитохрома Р450, одним из которых является цитохром Р450 ЗА4. Примером модулятора метаболизации при посредничестве цитохрома Р450 является ритонавир. Такая комбинированная терапия в виде различных составов может назначаться одновременно, последовательно или независимо друг от друга. Альтернативно, такая комбинация может быть введена в виде единого состава, где активные ингредиенты высвобождаются из состава одновременно или раздельно. Указанный модулятор может вводиться в той же или другой пропорции, что и соединение по настоящему изобретению. Массовое отношение модулятора к соединению по настоящему изобретению (модулятор:соединение по настоящему изобретению) предпочтительно составляет 1:1 или менее, более предпочтительно отношение составляет 1:3 или менее, преимущественно отношение составляет 1:10 или менее, более преимущественно отношение составляет 1:30 или менее.

Для получения формы для перорального введения соединения по настоящему изобретению смешивают с подходящими добавками, такими как эксципиенты, стабилизаторы или инертные разбавители, и с помощью обычных методов им придают подходящие формы, такие как таблетки, таблетки с покрытием, твердые капсулы, водные, спиртовые или масляные растворы. Примерами подходящих инертных носителей являются гуммиарабик, магнезия, карбонат магния, фосфат калия, лактоза, глюкоза или крахмал, в частности кукурузный крахмал. В этом случае препарат можно получить в виде сухих или влажных гранул. Подходящими масляными эксципиентами или растворителями являются растительные или животные масла, такие как подсолнечное масло или рыбий жир. Подходящими растворителями для водных и спиртовых растворов являются вода, этанол, растворы сахара и их смеси. Для других форм введения в качестве дополнительных вспомогательных веществ применимы также полиэтиленгликоли и полипропиленгликоли.

Для подкожного или внутривенного введения активные соединения, если необходимо, вместе с веществами, которые обычно используют для этой цели, такими как солюбилизаторы, эмульгаторы или другие вспомогательные соединения, вводят в растворы, суспензии или эмульсии. Соединения формулы (I) могут быть лиофилизованы, и полученные лиофилизаты используют, например, для получения инъекций или препаратов для инфузии. Подходящими растворителями являются, например, вода, физиологический раствор или спирты, в частности этанол, пропанол, глицерин, а также растворы сахара, такие как растворы глюкозы или маннита, или же смеси указанных различных растворителей.

Подходящими фармацевтическими составами для введения в форме аэрозолей или спреев являются, например, растворы, суспензии или эмульсии соединений формулы (I) или их физиологически переносимых солей в фармацевтически приемлемом растворителе, таком как этанол или вода, или смеси указанных растворителей. Если необходимо, составы могут дополнительно содержать другие фармацевтические вспомогательные соединения, такие как поверхностно-активные вещества, эмульгаторы или стабилизаторы, а также пропеллент. Указанные препараты обычно содержат активное соединение с концентрацией в диапазоне приблизительно от 0,1 до 50%, в частности приблизительно от 0,3 до 3 мас.%.

Для увеличения растворимости и/или стабильности соединений формулы (I) в фармацевтических композициях преимущественно применяют α-, β- или γ-циклодекстрины и их производные. Растворимость и/или стабильность соединений формулы (I) в фармацевтических композициях могут быть также улучшены сорастворителями, такими как спирты. При получении водных растворов аддитивные соли соединений по настоящему изобретению, очевидно, более подходят благодаря их большей растворимости в воде.

Подходящими циклодекстринами являются α-, β- или γ-циклодекстрины (СО) или их простые эфиры и их смеси, при этом одна или несколько гидроксигрупп в андроглюкозных фрагментах циклодекстрина замещены С1_-6алкилом, в частности метилом, этилом или изопропилом, например случайным образом метилированный β-СО; гидроксиС1_-6алкил, в частности гидроксиэтил, гидроксипропил или гидроксибутил; карбоксиС1_-6алкил, в частности карбоксиметил или карбоксиэтил; С1_-6алкилкарбонил, в част

- 18 010486 ности ацетил; С_1-6алкилоксикарбонилС_1-6алкил или карбоксиС_1-6алкилоксиС_1-6алкил, в частности карбоксиметоксипропил или карбоксиэтоксипропил; С_1-6алкилкарбонилоксиС_1-6алкил, в частности 2ацетилоксипропил. В качестве комплексообразователей и/или солюбилизаторов особо следует отметить β-ΟΌ, случайным образом метилированный β-СО, 2,6-диметил-в-СО, 2-гидроксиэтил-в-СП, 2гидроксиэтил-у-СО, 2-гидроксипропил-У-СП и (2-карбоксиметокси)пропил-в-СО, и особенно 2гидроксипропил-в-СЭ (2-НР-в-СЭ).

Термин смешанный простой эфир означает производные циклодекстринов, в которых по крайней мере две гидроксигруппы циклодекстрина этерифицированы различными группами, такими как, например, гидроксипропильная или гидроксиэтильная группа.

Представляющий интерес способ получения составов из соединений по настоящему изобретению в комбинации с циклодекстрином или его производными описан в ЕР-А-721331. Хотя приведенные там составы описаны для ингредиентов с противогрибковой активностью, они в равной степени интересны для получения составов с соединениями по настоящему изобретению. Приведенные составы особенно пригодны для перорального введения и включают ингредиент, обладающий антигрибковой активностью, достаточное количество циклодекстрина или его производного в качестве солюбилизатора, водную кислую среду в качестве объемного жидкого носителя и спиртовой сорастворитель, что значительно упрощает приготовление композиции. Указанные составы можно сделать более приятными на вкус путем добавления фармацевтически приемлемых подсластителей и/или отдушек.

Другие удобные способы увеличения растворимости соединений по настоящему изобретению в фармацевтических композициях описаны в АО 94/05263, АО 98/42318, ЕР-А-499299 и АО 97/44014, которые все включены в настоящее описание посредством ссылки.

Более конкретно соединения по настоящему изобретению могут быть составлены в виде фармацевтической композиции, содержащей терапевтически эффективное количество частиц, содержащих твердую дисперсию, включающую (а) соединение формулы (I) и (Ь) один или несколько фармацевтически приемлемых водорастворимых полимеров.

Термин твердая дисперсия означает систему в твердом состоянии (в противоположность жидкому или газообразному состоянию), включающую по крайней мере два компонента, при этом один компонент более или менее равномерно диспергирован в другом компоненте или других компонентах. В том случае, когда указанная дисперсия компонентов такова, что указанная система полностью химически и физически однородна, или гомогенна, или состоит из одной фазы в соответствии с принятым в термодинамике определением, то такую твердую дисперсию называют твердым раствором. Твердые растворы являются предпочтительными физическими системами, поскольку содержащиеся в них компоненты обычно легко биодоступны для организма, в который их вводят.

Термин твердая дисперсия охватывает также дисперсии, которые характеризуются меньшей гомогенностью в объеме, чем твердые растворы. Такие дисперсии не полностью химически или физически однородны или содержат более одной фазы.

Водорастворимым полимером в частицах преимущественно является полимер, кажущаяся вязкость 2%-ного водного раствора которого при 20°С составляет 1-100 мПа-с.

Предпочтительными водорастворимыми полимерами являются гидроксипропилметилцеллюлоза, или НРМС. В общем случае растворимыми в воде являются НРМС, степень метоксилирования в которых составляет приблизительно от 0,8 до 2,5, и молярное гидроксипропильное замещение составляет приблизительно от 0,05 до приблизительно 3,0. Степень метоксилирования означает среднее количество простых метильных эфирных групп на ангидроглюкозную единицу в молекуле целлюлозы. Молярное гидроксипропильное замещение означает среднее количество молей оксида пропилена, которые вступили во взаимодействие с каждой ангидроглюкозной единицей молекулы целлюлозы.

Частицы, указанные выше, можно изготовить, получив сначала твердую дисперсию компонентов, и затем указанную дисперсию необязательно перетирают или перемалывают. Для получения твердых дисперсий существует множество способов, включая экструзию из расплава, сушку распылением и испарение раствора, при этом предпочтительной является экструзия из расплава.

Соединения по настоящему изобретению предпочтительно составляют в форме наночастиц, на поверхности которых адсорбирован модификатор поверхности в количестве, достаточном для того, чтобы поддерживать эффективный размер частиц менее 1000 нм. Как полагают, полезными модификаторами поверхности являются такие модификаторы, которые физически прикрепляются к поверхности антиретровирусного агента, но не связываются химически с антиретровирусным агентом.

Подходящие модификаторы поверхности могут быть преимущественно выбраны из известных органических и неорганических фармацевтических эксципиентов. Указанные эксципиенты включают различные полимеры, олигомеры с низкой молекулярной массой, натуральные продукты и поверхностноактивные вещества. Предпочтительные модификаторы поверхности включают неионогенные и анионогенные поверхностно-активные вещества.

Еще один, представляющий интерес способ получения составов из соединений по настоящему изобретению предусматривает фармацевтическую композицию, в которой соединения по настоящему изо

- 19 010486 бретению введены в гидрофильные полимеры, и нанесение полученной смеси в виде пленки на множество небольших шариков, получая, таким образом, композицию с хорошей биодоступностью, которая легко может быть изготовлена и из которой удобно готовить фармацевтические дозировки для перорального введения.

Указанные шарики содержат (а) центральное ядро округленной или сферической формы, (Ь) покрывающую его пленку из гидрофильного полимера и антиретровирусного агента и (с) защитный полимерный слой.

Вещества, пригодные в качестве центрального ядра в шариках многообразны, при условии, что указанные вещества являются фармацевтически приемлемыми и имеют подходящие размеры и твердость. Примерами подобных веществ являются полимеры, неорганические соединения, органические соединения и сахариды и их производные.

Путь введения может зависеть от состояния субъекта, совместно применяемых лекарств и т.п.

Другим аспектом настоящего изобретения является набор или контейнер, содержащий соединение формулы (I) в количестве, эффективном для применения в качестве стандарта или реагента при проведении теста или анализа, с целью определения способности потенциального фармацевтического средства ингибировать ВИЧ-протеазу, рост ВИЧ или и то, и другое. Этот аспект изобретения может найти применение в исследовательских фармацевтических программах.

Соединения по настоящему изобретению могут использоваться в фенотипических анализах на устойчивость, таких как известные рекомбинантные анализы, при клиническом лечении болезней, развивающих устойчивость, таких как ВИЧ. Наиболее приемлемой системой мониторинга резистентности является рекомбинантный анализ, известный как Лпйуйодгат™. Лпйуйодгат™ представляет собой высокоавтоматизированный и высокопроизводительный рекомбинантный анализ второго поколения, который позволяет измерить чувствительность, особенно чувствительность вирусов по отношению к соединениям по настоящему изобретению (Нейодк К. с1 а1., Лпйт1сгоЬ Лдспй СйетоШег, 1998; 42(2): 269-276, включенной в данное описание посредством ссылки).

Интересно, что соединения по настоящему изобретению могут включать химически активные фрагменты, способные образовывать ковалентные связи в локализованных местах таким образом, что указанное соединение обладает повышенной способностью удерживаться в тканях и увеличенным периодом полужизни. Термин химически активные группы, как использовано в данном описании, означает группы, способные образовывать ковалентную связь. Реакционноспособные группы обычно устойчивы в водной среде и обычно представляют собой карбоксильные, фосфорильные или преимущественно ацильные группы или в виде сложного эфира, или смешанного ангидрида, или имидата, или малеимидата за счет их способности образовывать ковалентную связь с такими функциональными группами, как амино, гидрокси или тиольная группа по месту-мишени, например, в компонентах крови, таких как альбумин. Соединения по настоящему изобретению могут связываться с малеимидом или его производными с образованием конъюгатов.

Доза вводимых соединений по настоящему изобретению или их физиологически переносимых солей зависит от индивидуального случая и для достижения оптимального эффекта, как правило, должна быть адаптирована к условиям индивидуального случая. Так, в каждом случае терапии или профилактики она, конечно, зависит не только от частоты введения и эффективности и продолжительности действия применяемых соединений, но и от типа и тяжести инфекции и симптомов, от пола, возраста, массы, совместно применяемых лекарств и индивидуальной восприимчивости человека или животного к лечению, а также от того, является ли терапия неотложной или профилактической. Как правило, дневная доза соединения формулы (I) в случае введения пациенту массой приблизительно 75 кг составляет от 1 мг до 1 г, предпочтительно от 3 мг до 0,5 г. Доза может вводиться в форме индивидуальной дозы или же она может быть разделена на несколько, например две, три, четыре индивидуальные дозы.

Экспериментальная часть

Получение соединений формулы (I) и их промежуточных соединений.

- 20 010486

Таблица 1 Соединения по настоящему изобретению получены в соответствии с указанными выше способами. Если стереохимия не указана, то соединение присутствует в виде рацемической смеси. Волнистая связь указывает на то, что заместитель Ка может быть в цис- или транс-положении или в виде рацемической смеси указанных изомеров.

- 21 010486

Антивирусные анализы

Соединения по настоящему изобретению анализируют на антивирусную активность в клеточном анализе. Анализ показывает, что указанные соединения обладают высокой активностью против ВИЧ дикого типа лабораторного штамма ВИЧ (штамм ВИЧ ЬА1). Клеточный анализ проводят согласно следующей методике.

Экспериментальный метод клеточного анализа

ВИЧ-инфицированные МТ4 клетки или МТ4 клетки с имитацией инфекции инкубируют в течение 5 дней в присутствии различных концентраций ингибитора. По окончании инкубационного периода ВИЧинфицированные клетки были убиты реплицирующим вирусом в контрольных культурах в отсутствие какого-либо ингибитора. Жизнеспособность клеток определяют путем измерения концентрации МТТ, растворимого в воде тетразолиевого красителя желтого цвета, который в митохондриях лишь живых клеток превращается в нерастворимый в воде формазан розового цвета. После солюбилизации изопропанолом полученных кристаллов формазана поглощение раствора определяют на длине волны 540 нм. Величина поглощения напрямую коррелирует с количеством оставшихся в культуре живых клеток после 5 дней инкубирования. Ингибирующую активность соединения контролируют в инфицированных вирусом клетках и выражают величинами ЕС₅₀ и ЕС₉₀. Указанные значения обозначают количество соединения, необходимое для защиты, соответственно, 50% и 90% клеток от цитопатогенного воздействия вируса. Токсичность соединения измеряют в клетках с имитацией инфекции и выражают величиной СС50, которая означает концентрацию соединения, необходимую для 50%-ного ингибирования роста клеток. Индекс селективности (81) (отношение СС₅₀/ЕС₅₀) указывает на избирательность действия ингибитора против ВИЧ. В том случае, когда результаты указаны в виде, например, величин рЕС50 или рСС50, то это означает, что результат выражают в виде отрицательного логарифма результата, выраженного, соответственно, величинами ЕС50 или СС50.

Антивирусный спектр

Вследствие возрастания числа устойчивых к лекарствам штаммов ВИЧ соединения по настоящему изобретению исследуют на их эффективность по отношению к выделенным в клинических условиях штаммам ВИЧ, которые содержат несколько мутаций (табл. 2 и 3). Указанные мутации связаны со стойкостью к ингибиторам протеазы и приводят к вирусам, которые показывают различную степень фенотипической перекрестной резистентности по отношению к коммерчески доступным лекарствам, таким как, например, саквинавир, ритонавир, нелфинавир, индинавир и ампренавир.

Таблица 2 Список мутаций, имеющихся в использованных генах протеазы штаммов ВИЧ (А-Е)

А	У0031, Ъ0101, УО32Т, ЬОЗЗМ, Ε035ϋ, 5037Υ, 30370, Μ046Ι, К057К/К, 0058Е, ЬОбЗР, К070Т, А071V, 1072У, 108+У, Ь089У
В	У0031, Ь0101, К020К, Е0350, Μ036Ι, 8037Ν, ОО58Е, Ι062Υ, ЬОбЗР, А071V, 1О72М, 00738, У0771,1084У, 1065V, И90М
С	У0031, ГО 101,10157, Ε019Ι, К020М, 8037Ν, Й.041К, 1054У, О058Е, 1063Р, А071У, Ю84У, Е090М, 10931.
в	УООЗ1, 0010Ι7Γ, НИЗУ, Б0331, Ε035ϋ, Μ036Ι, М046Ь, К055К, К057К, ЬОбЗР, Ι066Ρ, А071У, 1084У, N0880,1Л90М
Е	У0031,00101, У0111, А022У, Ь0241, Ε035ϋ, Μ036Ι, 8037Т, К041К, 1054У, 1062У, ЬОЙЗР, А071У, 1084У
В	1Λ10Ρ, Μ046Ι, М071У, 1084У

Результаты.

В качестве оценки широты спектра активности соединений по настоящему изобретению определяют кратность резистентности (ЕЕ), выражаемую отношением ЕЕ=ЕС₅₀(мутантный штамм)/ЕС₅₀(штамм

- 22 010486

ВИЧ ЬА1).

В табл. 3 приведены результаты антивирусных исследований в терминах кратности резистентности. Как видно из таблицы, соединения по настоящему изобретению эффективны для ингибирования широкого спектра мутантных штаммов: Столбец А: значение ЕК по отношению к мутанту А, столбец В: значение ЕК по отношению к мутанту В, столбец С: значение ЕК по отношению к мутанту С, столбец Ό: значение ЕК по отношению к мутанту Ό, столбец Е: значение ЕК по отношению к мутанту Е, столбец Е: значение ЕК по отношению к мутанту Е. Токсичность (Тох) выражают в виде величины рСС50, которую определяют с использованием клеток с имитацией инфекции. Столбец \¥Т показывает величину рЕС₅₀ по отношению к штамму ВИЧ-ЬА1 дикого типа.

Таблица 3

Результаты исследования токсичности и резистентности по отношению к мутантным штаммам А-Е (выражены в виде ЕК)

№	А	в	С	В	Е	Г	Тох	\ντ
1	4,3	8,7	2,1	2,0	6,2	10	4,9	8,5
2	1,7	3,6	1	3,8	3,1	3,9	4,7	8,01
3	3,0	3,8	2,6	3,0	7,1	6,8	4	7,9
4	2,3	1,9	1,7	1,9	2,4	2,0	4	7,8
5	1,9	8,3	2,0	2,0	4,2	6,5	4Д	7,8
6	2,5	7,1	1,6	1,4	2,0	7,9	4,3	7,7
7	1,8	2,6	1,7	24	5,9	1,9	4,1	7,7
8	1,7	5,0	1,5	1,5	2,0	1,7	4,2	7,7
9	1,3	6,2	2,0	1,9	3,0	6,3	4,2	7,6
10	1,4	1,3	1,3	1,3	1,5	2,0	4	7,6
11	1,5	4,7	1,4	3,4	34	3,5	4	7,4
21	1,0	1,1	0,7	0,33	0,56	1,2	4,0	6,8

Ιη νϊΐΐ'ο фармакокинетические исследования

Проникающую способность различных соединений оценивают с использованием методики теста Сасо-2, описанного Аидийупк е! а1. (Аидийупк е! а1. (1998), Ιη!. 1. οί Рйагт., 166, 45-54), где клетки Сасо2 с количеством пассажей в диапазоне от 32 до 45 выращивают на 24-луночных планшетах для культивирования в течение 21-25 дней. Целостность монослоя клеток определяют, измеряя трансэпителиальное электрическое сопротивление (ТЕЕК). Тестирование проводят при рН 7,4 и при концентрации 100 мкМ донорного соединения.

Равновесная растворимость в искусственных желудочных соках в термодинамических условиях является хорошей мерой профиля растворимости соединения в желудке и в различных частях кишечника. Кислотность искусственного желудочного сока (8СЕ) (без пепсина) устанавливают на уровне рН 1,5. Кислотность искусственного кишечного сока (81Е) (без желчных солей) устанавливают на уровне рН 5, рН 6,5, рН 7 и рН 7,5. В экспериментальной методике применяют 96-луночные микропланшеты с плоским дном, при этом в каждую лунку добавляют 1 мг соединения (исходный раствор в метаноле) и упаривают досуха. Соединения вновь солюбилизуют в 8СЕ или 81Е и инкубируют в течение ночи на смесителе-качалке при температуре 37°С. После фильтрования концентрацию соединения определяют с помощью УФ-спектрофотометрии.

Пероральная доступность у крыс и собак

Соединения готовят в виде раствора или суспензии с концентрацией 20 м/мл в ДМСО, РЕС400 или 40%-ном циклодекстрине (ί.Ό40%) в воде. Для большинства экспериментов с мышами формируют три группы по величине дозы: 1) однократная внутрибрюшинная доза 20 мг/кг состава в ДМСО; 2) однократная оральная доза 20 мг/кг состава в РЕС400 и 3) однократная оральная доза 20 мг/кг состава в циклодекстрине. Через регулярные интервалы времени после введения дозы берут пробы крови и определяют концентрацию лекарственного средства в сыворотке с помощью биоаналитического метода ЖХ-МС.

Повышение системной биодоступности

Для описываемого типа соединений (ингибиторы протеазы) известно, что ингибирование процессов метаболической деградации может заметно повысить системную доступность за счет уменьшения обмена при первичной метаболизации в печени и уменьшения коэффициента очищения в плазме. Этот принцип повышения может быть применен к фармакологическому действию лекарства в клинических условиях. Этот принцип может быть также исследован как на крысах, так и на собаках путем одновременного ведения соединения, которое ингибирует ферменты обмена веществ Су!-р450. Известными блокираторами являются, например, ритонавир и кетоконазол.

Анализы на связывание белком

Известно, что белки сыворотки человека, такие как альбумин (Н8А) или α-1 кислый гликопротеин

- 23 010486 (ААС), связывают многие лекарства, что приводит к возможному уменьшению эффективности этих соединений. Для того чтобы определить, будет ли это связывание оказывать неблагоприятное воздействие на соединения по настоящему изобретению, активность соединений против ВИЧ измеряют в присутствии сыворотки человека и таким образом оценивают эффект связывания ингибиторов протеазы с указанными белками.

Клетки МТ4 инфицируют ВИЧ БА! со значением разнообразия инфекций (МОЦ 0,001-0,01 ССГО₅₀ (50%-ная инфекционная доза клеточной культуры на клетку, ССГО₅₀). После инкубирования в течение 1 ч клетки промывают и помещают на 96-луночный планшет, содержащий серии разбавлений соединения в присутствии 10% ЕС8 (сыворотка плода коровы), 10% ЕС8+1 мг/мл ААС (а₁-кислый гликопротеин), 10% ЕС8+45 мг/мл Н8А (альбумин сыворотки человека) или 50% сыворотки человека (Н8). Через 5 или 6 дней инкубирования рассчитывают величину ЕС₅₀ (50%-ная эффективная концентрация в анализах на клетках) путем определения жизнеспособности клеток или путем количественной оценки уровня ВИЧрепликации. Жизнеспособность клеток измеряют с помощью вышеуказанного анализа. На 96-луночный планшет, содержащий последовательные разбавления соединения в присутствии 10% ЕС8 или 10% ЕС8+1 мг/мл ААС, добавляют ВИЧ (дикий тип или устойчивый штамм) и клетки МТ4 до конечной концентрации, соответственно, 200-250 ССГО₅₀/лунка и 30000 клеток/лунка. Через 5 дней инкубирования (37°С, 5% СО₂) жизнеспособные клетки определяют колориметрическим способом с использованием тетразолия МТТ (3-[4,5-диметилтиазол-2-ил]-2,5-дифенилтетразолийбромид) (Раитек е! а1., 1. У1го1. МеШобз 1988, 20, 309321).

Составы

Активный ингредиент, в данном случае любое соединение формулы (I), растворяют в органическом растворителе, таком как этанол, метанол или метиленхлорид, предпочтительно смесь этанола и метиленхлорида. Полимеры, такие как сополимер поливинилпирролидона с винилацетатом (РУР-УА) или гидроксипропилметилцеллюлоза (НРМС), обычно с вязкостью 5 мПа-с, растворяют в органических растворителях, таких как этанол, метанол или метиленхлорид. Полимер преимущественно растворяют в этаноле. Растворы полимера и соединения смешивают и затем сушат методом распыления. Отношение соединение/полимер выбирают в диапазоне от 1/1 до 1/6. Промежуточные значения составляют 1/1,5 и 1/3. Подходящее отношение составляет 1/6. Твердую дисперсию высушенного методом распыления порошка затем помещают в капсулы для введения. Количество лекарственного средства в одной капсуле составляет диапазон от 50 до 100 мг, в зависимости от размера используемых капсул.

Таблетки с покрытием

Приготовление ядра таблетки.

Смесь 100 г активного ингредиента, в данном случае любого соединения формулы (I), 570 г лактозы и 200 г крахмала тщательно смешивают и увлажняют раствором 5 г додецилсульфата натрия и 10 г поливинилпирролидона приблизительно в 200 мл воды. Влажную порошкообразную смесь просеивают, сушат и вновь просеивают. Затем добавляют 100 г микрокристаллической целлюлозы и 15 г гидрированного растительного масла. Все полученное количество хорошо смешивают и прессуют в таблетки, получая 10000 таблеток, каждая из которых содержит 10 мг активного ингредиента.

Покрытие.

К раствору 10 г метилцеллюлозы в 75 мл денатурированного этанола добавляют раствор 5 г этилцеллюлозы в 150 мл дихлорметана. Затем добавляют 75 мл дихлорметана и 2,5 мл 1,2,3-пропантриола. Расплавляют 10 г полиэтиленгликоля и растворяют в 75 мл дихлорметана. Последний раствор добавляют к ранее полученному раствору и затем добавляют 2,5 г октадеканоата магния, 5 г поливинилпирролидона и 30 мл концентрированной суспензии красителя и всю полученную смесь гомогенизуют. Ядра таблеток покрывают полученной смесью в аппарате для нанесения покрытий.

Claims (11)

1. Соединение, имеющее формулу его Ν-оксид, соль, стереоизомерная форма, рацемическая смесь или сложный эфир, где К1 представляет собой Не!;

Ь означает -О-С(=О)-;

К2 и К6 представляют собой водород;

К₃ представляет собой С_1-4алкиларил;

К₄ представляет собой С_1-6алкил;

- 24 010486

В_5а выбирают из С_1-6алкила, арила или Не!, где арил необязательно замещен по одному или нескольким атомам углерода заместителем, независимо выбранным из группы, включающей ди(С_1-4алкил)амино, гидрокси, карбоксил, С_1-4алкилокси, С_1-4 алкилкарбонил, Не!;

Не! представляет собой моноциклический или бициклический гетероцикл, содержащий 5-9-членов в цикле, включающий один гетероатом, независимо выбранный из азота, кислорода или серы; указанный гетероцикл необязательно замещен С_1-6алкилом, С_1-4алкилкарбонилокси;

К._5Ь представляет собой водород.

2. Соединение по п.1, где В₁ представляет собой 5-8-членный гетероцикл, имеющий кислород в качестве гетероатома.

3. Соединение по п.1 или 2, где Ь означает -О-С(=О)-.

4. Соединение по любому из пп.1-3, где В_5а выбирают из С_1-6алкила, арила или Не!, где арил необязательно замещен по одному или нескольким атомам углерода заместителем, независимо выбранным из группы, включающей ди(С_1-4алкил)амино, гидрокси, карбоксил, С_1-4алкилокси, С_1-4 алкилкарбонил, Не!;

Не! представляет собой моноциклический или бициклический гетероцикл, содержащий 5-9-членов в цикле, включающий один гетероатом, выбранный из азота, кислорода или серы; указанный гетероцикл необязательно замещен С₁-С₆алкилом, С_1-4алкилкарбонилокси;

В_5Ь представляет собой водород.

5. Соединение по п.1, где соединением является гексагидрофуро[2,3-Ь]фуран-3-иловый эфир (1-бензил-2-гидрокси-3-{изобутил[2-оксо-3-(1Нпиррол-2-илметилен)-2,3-дигидро-1Н-индол-5-сульфонил]амино}пропил)карбаминовой кислоты;

гексагидрофуро[2,3-Ь]фуран-3-иловый эфир (1-бензил-2-гидрокси-3-{изобутил[3-(5-метилфуран-2илметилен)-2-оксо-2,3-дигидро-1Н-индол-5-сульфонил]амино}пропил)карбаминовой кислоты;

гексагидрофуро[2,3-Ь]фуран-3-иловый эфир (1-бензил-2-гидрокси-3-{изобутил[3-(5-метилтиофен-2илметилен)-2-оксо-2,3-дигидро-1Н-индол-5-сульфонил]амино}пропил)карбаминовой кислоты;

гексагидрофуро[2,3-Ь]фуран-3-иловый эфир (1-бензил-2-гидрокси-3-{изобутил[3-(1-метил-1Нпиррол-2-илметилен)-2-оксо-2,3-дигидро-1Н-индол-5-сульфонил]амино}пропил)карбаминовой кислоты;

гексагидрофуро[2,3-Ь]фуран-3-иловый эфир (1-бензил-3-{3-[2-этилбутилиден)-2-оксо-2,3-дигидро1Н-индол-5-сульфонил]изобутиламино}-2-гидроксипропил)карбаминовой кислоты;

гексагидрофуро[2,3-Ь]фуран-3-иловый эфир {1-бензил-2-гидрокси-3-[изобутил(3-изобутилиден-2оксо-2,3-дигидро-1Н-индол-5-сульфонил)амино]пропил}карбаминовой кислоты;

гексагидрофуро[2,3-Ь]фуран-3-иловый эфир {1-бензил-3-[(3-фуран-2-илметилен-2-оксо-2,3-дигидро-1Н-индол-5-сульфонил)изобутиламино]-2-гидроксипропил}карбаминовой кислоты;

гексагидрофуро [2,3-Ь] фуран-3-иловый эфир (1-бензил-2-гидрокси-3-{изобутил[3 -(4-метоксибензилиден)-2-оксо-2,3-дигидро-1Н-индол-5-сульфонил]амино}пропил)карбаминовой кислоты;

гексагидрофуро [2,3-Ь] фуран-3-иловый эфир (1 -бензил-2-гидрокси-3-{изобутил[3-(2-метоксибензилиден)-2-оксо-2,3-дигидро-1Н-индол-5-сульфонил]амино}пропил)карбаминовой кислоты;

гексагидрофуро [2,3-Ь] фуран-3-иловый эфир (1 -бензил-2-гидрокси-3-{ [3 -(4-гидрокси-3-метоксибензилиден)-2-оксо-2,3-дигидро-1Н-индол-5-сульфонил]изобутиламино}пропил)карбаминовой кислоты;

гексагидрофуро [2,3-Ь]фуран-3-иловый эфир (1 -бензил-2-гидрокси-3-{изобутил[2-оксо-3 -(4-пиридин-2-илбензилиден)-2,3-дигидро-1Н-индол-5-сульфонил]амино}пропил)карбаминовой кислоты;

гексагидрофуро[2,3-Ь]фуран-3-иловый эфир (1 -бензил-2-гидрокси-3-{[3-(4-гидрокси-3,5-диметилбензилиден)-2-оксо-2,3-дигидро-1Н-индол-5-сульфонил]изобутиламино}пропил)карбаминовой кислоты;

гексагидрофуро[2,3-Ь]фуран-3-иловый эфир (1-бензил-3-{[3-(4-диметиламинобензилиден)-2-оксо2,3-дигидро-1Н-индол-5-сульфонил]изобутиламино}-2-гидроксипропил)карбаминовой кислоты;

гексагидрофуро[2,3-Ь]фуран-3-иловый эфир (1-бензил-2-гидрокси-3-{ [3-(1Н-индол-2-илметилен)-2оксо-2,3-дигидро-1Н-индол-5-сульфонил]изобутиламино}пропил)карбаминовой кислоты;

5-(5-{[3-(гексагидрофуро[2,3-Ь]фуран-3-илоксикарбониламино)-2-гидрокси-4-фенилбутил]изобутилсульфамоил}-2-оксо-1,2-дигидроиндол-3-илиденметил)фуран-2-илметиловый эфир уксусной кислоты;

гексагидрофуро[2,3-Ь]фуран-3-иловый эфир {1-бензил-3-[(3-бензилиден-2-оксо-2,3-дигидро-1Ниндол-5-сульфонил)изобутиламино]-2-гидроксипропил}карбаминовой кислоты;

гексагидрофуро[2,3-Ь]фуран-3-иловый эфир (1-бензил-3-{ [3-(4-диэтиламино-3-гидроксибензилиден)-2-оксо-2,3-дигидро-1Н-индол-5-сульфонил]изобутиламино}-2-гидроксипропил)карбаминовой кислоты;

гексагидрофуро [2,3-Ь] фуран-3-иловый эфир (1-бензил-2-гидрокси-3-{ [3 -(2-гидроксибензилиден)-2оксо-2,3-дигидро-1Н-индол-5-сульфонил]изобутиламино}пропил)карбаминовой кислоты;

- 25 010486 гексагидрофуро [2,3-Ъ] фуран-3-иловый эфир (1 -бензил-3-{изобутил[3 -(5-метилфуран-2-илметилен)2-оксо-2,3-дигидро-1Н-индол-5-сульфонил]амино}-2-фосфонооксипропил)карбаминовой кислоты;

4-(5-{[3 -(гексагидрофуро [2,3-Ъ] фуран-3 -илоксикарбониламино)-2-гидрокси-4-фенилбутил]изобутилсульфамоил}-2-оксо-1,2-дигидроиндол-3 -илиденметил)бензойная кислота, его Ν-оксид и соль или его стереоизомерная форма.

6. Фармацевтическая композиция, включающая эффективное количество по крайней мере одного соединения по любому из пп.1-5 и фармацевтически приемлемый эксципиент.

7. Способ ингибирования протеазы устойчивого ко многим лекарствам ретровируса у млекопитающего, инфицированного указанным ретровирусом, который включает введение ингибирующего протеазу количества соединения по любому из пп.1-5 нуждающемуся в этом указанному млекопитающему.

8. Способ лечения или борьбы с инфекцией или заболеванием, связанным с инфекцией млекопитающего, устойчивой ко многим лекарствам ретровируса, который включает введение указанному млекопитающему эффективного количества по крайней мере одного соединения по любому из пп.1-5.

9. Способ ингибирования репликации устойчивого ко многим лекарствам ретровируса, который включает контактирование ретровируса с эффективным количеством по крайней мере одного соединения по любому из пп.1-5.

10. Применение соединения по любому из пп.1-5 в качестве лекарства.

11. Применение соединения по любому из пп.1-5 при изготовлении лекарственного средства для лечения или борьбы с инфекцией или заболеванием, связанным с инфекцией млекопитающего, устойчивой ко многим лекарствам ретровируса.