HU224217B1 - Gombaellenes hatóanyaggal és polimerrel bevont magrészt tartalmazó pelletek - Google Patents

Gombaellenes hatóanyaggal és polimerrel bevont magrészt tartalmazó pelletek Download PDF

Info

Publication number
HU224217B1
HU224217B1 HU0002056A HUP0002056A HU224217B1 HU 224217 B1 HU224217 B1 HU 224217B1 HU 0002056 A HU0002056 A HU 0002056A HU P0002056 A HUP0002056 A HU P0002056A HU 224217 B1 HU224217 B1 HU 224217B1
Authority
HU
Hungary
Prior art keywords
itraconazole
pellet
pellets
polymer
coating
Prior art date
Application number
HU0002056A
Other languages
English (en)
Inventor
Jozef Peeters
Roger Petrus Gerebern Vandecruys
Paul Marie Victor Gilis
Valentin Florent Victor de Condé
Original Assignee
Janssen Pharmaceutica N.V.
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Janssen Pharmaceutica N.V. filed Critical Janssen Pharmaceutica N.V.
Publication of HUP0002056A2 publication Critical patent/HUP0002056A2/hu
Publication of HUP0002056A3 publication Critical patent/HUP0002056A3/hu
Publication of HU224217B1 publication Critical patent/HU224217B1/hu

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
    • A61K9/16—Agglomerates; Granulates; Microbeadlets ; Microspheres; Pellets; Solid products obtained by spray drying, spray freeze drying, spray congealing,(multiple) emulsion solvent evaporation or extraction
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/496—Non-condensed piperazines containing further heterocyclic rings, e.g. rifampin, thiothixene or sparfloxacin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/48—Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate
    • A61K9/50—Microcapsules having a gas, liquid or semi-solid filling; Solid microparticles or pellets surrounded by a distinct coating layer, e.g. coated microspheres, coated drug crystals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/48—Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate
    • A61K9/50—Microcapsules having a gas, liquid or semi-solid filling; Solid microparticles or pellets surrounded by a distinct coating layer, e.g. coated microspheres, coated drug crystals
    • A61K9/5073—Microcapsules having a gas, liquid or semi-solid filling; Solid microparticles or pellets surrounded by a distinct coating layer, e.g. coated microspheres, coated drug crystals having two or more different coatings optionally including drug-containing subcoatings
    • A61K9/5078—Microcapsules having a gas, liquid or semi-solid filling; Solid microparticles or pellets surrounded by a distinct coating layer, e.g. coated microspheres, coated drug crystals having two or more different coatings optionally including drug-containing subcoatings with drug-free core
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/10—Antimycotics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
    • A61K9/141—Intimate drug-carrier mixtures characterised by the carrier, e.g. ordered mixtures, adsorbates, solid solutions, eutectica, co-dried, co-solubilised, co-kneaded, co-milled, co-ground products, co-precipitates, co-evaporates, co-extrudates, co-melts; Drug nanoparticles with adsorbed surface modifiers
    • A61K9/146—Intimate drug-carrier mixtures characterised by the carrier, e.g. ordered mixtures, adsorbates, solid solutions, eutectica, co-dried, co-solubilised, co-kneaded, co-milled, co-ground products, co-precipitates, co-evaporates, co-extrudates, co-melts; Drug nanoparticles with adsorbed surface modifiers with organic macromolecular compounds

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Agricultural Chemicals And Associated Chemicals (AREA)

Abstract

A találmány itrakonazolt tartalmazó új, kisméretű pelletekre, ezekneka pelleteknek az előállítási eljárására, továbbá olyan orálisadagolási formákra vonatkozik, amelyek e pelletek gyógyászatiszempontból hatásos mennyiségét tartalmazzák. A találmány előnye, hogylehetővé teszi itrakonazolt tartalmazó, olyan adagolási formákmegvalósítását, amelyek útján egy gombafertőzésben szenvedő betegszámára az itrakonazol naponta egyszer adagolható. Ennek alapján atalálmány tárgyát képezi egy olyan pellet, amely (a) központi,lekerekített vagy gömb alakú magrészt; (b) vízben oldható polimerbőlés itrakonazolból álló filmbevonatot; és (c) polimer záróbevonatottartalmaz, ahol a magrész átmérője 250 ?m-től 355 ?m-ig terjed. Atalálmány előnye abban áll, hogy a beteg számára akár kapszulában,akár tablettában naponta egyszer adható az itrakonazol hatásosmennyisége; kétszeri adagolás nem szükséges.

Description

A találmány tárgyát képezik itrakonazolt tartalmazó új, kisméretű pelletek, eljárás ezeknek a pelleteknek az előállítására, valamint orális adagolási formák, amelyek ezeknek a pelleteknek gyógyászati szempontból hatásos mennyiségét tartalmazzák. Ennek alapján egy ilyen, egyszeri adagolásra alkalmas forma naponta egyszer adagolható gombafertőzésben szenvedő betegek számára.
Hatékony, azol szerkezetű gombaellenes hatóanyagokat - így az itrakonazolt - tartalmazó gyógyászati készítmények kifejlesztését jelentős mértékben hátráltatja az a tény, hogy ezek a gombaellenes hatóanyagok vízben nagyon kevéssé oldódnak. Ezeknek a vegyületeknek az oldhatósága és biológiai értékesülése ciklodextrinekkel vagy azok származékaival alkotott komplexeik útján növelhető, amint ezt a WO-85/02767 számú közzétett nemzetközi bejelentésben és a 4 764 604 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírásban közölték.
Az 1994. március 17-én közzétett WO-94/05263 számú nemzetközi szabadalmi bejelentésben 25-30 mesh (600-710 pm) méretű, gombaellenes hatóanyaggal, közelebbről itrakonazollal (vagy szaperkonozallal) és valamilyen polimerrel, különösen (hidroxi-propil)-metil-cellulózzal bevont, cukormagrészt tartalmazó gyöngyöket írnak le. Ezeket a magrészeket egy zárófilmbevonattal végzett burkolás után gyöngyöknek nevezik. Ezeket a gyöngyöket orális adagolásra alkalmas kapszulákba töltik. Az itrakonazol a bevont gyöngyök felületéről könnyen felszabadul, s így az itrakonazol (vagy szaperkonazol) biológiai értékesülése (,,bioavailability”-je) az itrakonazol ismert, orális adagolási formáihoz képest javul.
A WO-94/05263 számú bejelentésben leírt, bevonatos gyöngyök előállítása különleges műszaki eljárást és berendezést igényel célüzemben. Valóban, a technika jelenlegi állása szerint közölt gyöngyöket egy sereg műveletet igénylő, igen bonyolult módon állítják elő. Először a hatóanyagot tartalmazó bevonóoldatot állítják elő úgy, hogy a gombaellenes hatóanyag megfelelő mennyiségét és egy hidrofil polimer, előnyösen (hidroxi-propil)-metil-cellulóz (HPMC) megfelelő mennyiségét alkalmas oldószerben oldják. E célra alkalmazható oldószerrendszer a diklór-metán (DKM) és valamilyen alkohol keveréke. E keveréknek legalább 50 tömeg% DKM-et kell tartalmaznia, amely a hatóanyag oldószere. Mivel a (hidroxi-propil)-metil-cellulóz a DKM-ben nem oldódik teljesen, legalább 10% alkoholt kell hozzáadni. Ezt követően a 600-710 pm méretű cukormagrészt a hatóanyaggal bevonják egy fluidizált ágyas, fenékről permetező (porlasztó) eszközzel ellátott granulálóberendezésben. Nemcsak a beporlasztás sebességét kell gondosan szabályozni, hanem a fluidizált ágyas granulátorban a hőmérséklet szabályozása is kritikus jellegű. Ennek következtében ez az eljárás számos szabályozást igényel jó minőségű, reprodukálható termék előállítására. Ez a technológia megfelelő módon ugyan, azonban csak részben oldja meg a maradék szerves oldószerek, így a DKM és metanol vagy etanol kérdését, amelyek a bevonatban jelen vannak. Valamennyi oldószer eltávolítására, amelyek a hatóanyaggal bevont közbenső termékben maradnak, egy külön szárítási lépés szükséges. Végül a kapott termékre záróbevonatot visznek fel.
A WO-94/05263 számú bejelentésben továbbá megemlítik, hogy a magrészek mérete lényeges jelentőségű. Egyrészt, ha a magrészek túlságosan nagy méretűek, akkor kisebb felszíni terület áll rendelkezésre a hatóanyagot tartalmazó bevonatréteg felvitelére, ami vastagabb bevonatrétegeket eredményez. Ez problémákat jelent a gyártási eljárásban, mivel intenzív szárítási lépés szükséges a maradék oldószer mennyiségének csökkentésére a bevonatrétegben. Az intenzív szárítási körülmények károsan érinthetik a hatóanyag leoldódását a pelletekről, s így szélsőségesen gondos szabályozást igényelnek a gyártási eljárás során. Másrészt, a kisméretű magrészek összes felülete nagyobb a bevonás céljára, s ennek következtében vékonyabb bevonatrétegek készíthetők. Ennek következtében kevésbé intenzív szárítási lépés alkalmazható a maradék oldószerek mennyiségének a csökkentésére. A túlságosan kisméretű, például 500-600 pm (30-35 mesh) méretű magrészek hátránya abban áll, hogy a bevonóeljárás során erősen hajlamosak az összetapadásra. Ebből az a következtetés vonható le, hogy az optimális magméret 600-710 pm (25-30 mesh), amelynek megtartásával csomósodás vagy intenzív szárítási lépés nem terheli a gyártási eljárást.
Körülbelül 460 mg tömegű gyöngyöket - ami körülbelül 100 mg itrakonazollal egyenértékű - töltöttek egy (0 méretű) keményzselatin-kapszulába, és a gombás fertőzésben szenvedő betegnek naponta egyszer két ilyen kapszulát adagoltak. így a naponta adagolt gyógyszer összes tömege 2*(460+97)=1010 mg. Ezek a kapszulák számos országban Sporanox™ márkanéven vannak forgalomban. Sajnálatos, hogy a kívánt gombaellenes hatás elérésére két kapszulát kell bevenni egy étkezés után. Igen kívánatos tehát egy olyan gyógyszerforma, amelynek egyetlen egysége tartalmazza a hatásos komponens megkívánt, napi dózisát a fentebb említett két egység helyett.
Az itrakonazol - kémiailag (±)-cisz-4-{4-[4-(4-{[2(2,4-diklór-fenil)-2-(1 H-1,2,4-triazol-1 -il-metil)-1,3-dioxolan-4-il]-metoxi)-fenil)-1-piperazinil]-fenil}-2,4-dihidro-2(1-metil-propil)-3H-1,2,4-triazol-3-on - széles spektrumú gombaellenes hatású vegyület, amelyet orális, parenterális és topikus alkalmazásra fejlesztettek ki, és írtak le a 4 267 179 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírásban. Difluoranalógja, a szaperkonazol - kémiailag (±)-cisz-4-{4-[4-(4-{[2-(2,4-difluor-fenil )-2-( 1H1,2,4-triazol-1 -íl-metil)-1,3-dioxolan-4-il]-metoxi}-fenil)-1 -piperazinil]-fenil)-2,4-dihidro-2-(1 -metoxi-propil)-3H-1,2,4-triazol-3-on - kedvezőbb hatékonysággal bír az Aspergillus spp. ellen a 4 916 134 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírás szerint. Mind az itrakonazol, mind a szaperkonazol négy diasztereoizomer keveréke, amelyek előállítását és alkalmazhatóságát a WO-93/19061 számú nemzetközi szabadalmi bejelentésben ismertetik: az itrakonazol és szaperkonazol diasztereoizomerjeinek a jelölése: {2R-[2a,4a,4(R*)j},
HU 224 217 Β1 (2R-[2a,4a,4(S*)]}, {2S-[2a,4a,4(S*)j} és {2S[2a,4a,4(R*)]}. A továbbiakban alkalmazott „itrakonazol” elnevezést széles körű értelemben használjuk, és ez magában foglalja az itrakonazol vagy valamelyik sztereoizomerjének szabad bázisformáját és gyógyászati szempontból elfogadható addíciós sóját, vagy valamelyik sztereoizomerjének, vagy két vagy három sztereoizomeije keverékének szabad bázisformáját vagy gyógyászati szempontból elfogadható addíciós sóit. Az előnyös itrakonazolvegyület a szabad bázis alakú (±)-(cisz) forma. A savaddíciós sókat úgy kaphatjuk, hogy a bázisformát megfelelő savval reagáltatjuk. A megfelelő savak például szervetlen savak, így a halogénhidrogénsavak, például a sósav és bróm-hidrogénsav; kénsav; salétromsav; foszforsav; vagy szerves savak, így az ecetsav, propánsav, hidroxiecetsav, 2-hidroxi-propánsav, 2-oxopropánsav, etándisav, propándisav, butándisav, (Z)-buténdisav, (E)-buténdisav, 2-hidroxi-butándisav, 2,3-dihidroxi-butándisav, 2-hidroxi-1,2,3-propántrikarbonsav, metánszulfonsav, etánszulfonsav, benzolszulfonsav, 4-metil-benzolszulfonsav, ciklohexánszulfaminsav, 2-hidroxi-benzoesav, 4-amino-2-hidroxi-benzoesav.
Megjegyezzük, hogy az itrakonazol terápiásán hatásos plazmaszintjei legalább 24 óráig könnyen fenntarthatok, mivel felezési ideje eléggé hosszú. Ennek feltétele az, hogy az itrakonazol eljusson a plazmába. Az oldott itrakonazolnak gyomorból végbemenő felszívódása önmagában nem problematikus. Ennek következtében nincsen szükség az itrakonazol lassú felszabadulását biztosító adagolási formára, hanem egy közvetlen felszabadulású gyógyszerforma ugyanúgy megfelelő. Más szavakkal: az itrakonazol adagolása során a fő nehézség abban áll, hogy a gyógyászatilag hatásos mennyiségeket úgy kell biztosítanunk, hogy az itrakonazol megfelelő mennyisége elég hosszú időn át maradjon az oldatban, és így lehetővé váljék bejutása a vérkeringésbe; és ne alakuljon át olyan formává - különösen kristályos itrakonazollá (amely például akkor képződik, ha az itrakonazol vizes közegben kicsapódik) - amelynek biológiai értékesülése nehéz.
Váratlanul azt találtuk, hogy a WO-94/05263 számú bejelentésben leírt pelleteknél lényegesen kisebb méretű és kedvezőbb biológiai értékesüléssel rendelkező pelletek célszerűen előállíthatók. Ezekben az új pelletekben a magrész zöme jelentősen csekélyebb, mint a technika jelenlegi állása szerinti gyöngyöké, s így az összesen 200 mg itrakonazoladag teljes térfogata két kapszula helyett egy kapszulába tölthető. Ehhez járul hozzá, hogy a naponta adagolt gyógyszer összes tömege 1010 mg-nál kisebb.
A találmány olyan itrakonazoltartalmú gyógyászati készítményeket, valamint vízben oldható polimert bocsát rendelkezésre, amelyek egy gombafertőzésben szenvedő betegnek adagolhatok, s ennek alapján naponta egy alkalommal egyetlen adagolási egység adagolható. Az adagolási forma az új pelletek gyógyászati szempontból hatásos mennyiségét tartalmazza, amint ezt a következőkben részletesen leírjuk.
Közelebbről, a találmány olyan pelletekre vonatkozik, amelyek: (a) egy központi, lekerekített vagy gömb alakú magrészt, (b) vízben oldható polimerből és itrakonazolból álló filmbevonatot és (c) polimer záróbevonatot tartalmaznak; jellemző módon a magrész átmérője 250 pm-től 355 pm-ig terjed (45-60 mesh méretű).
A fentebb említett méretű pelleteket, gyöngyöket vagy magrészeket úgy valósíthatjuk meg, hogy névlegesen standardizált próbaszitákon át végezzük a szitálást, a következő helyen leírtak szerint: CRC Handbook, 64. kiadás, F—114. oldal. A névlegesen standardizált sziták jellemzője az úgynevezett mesh-szám, illetve a lyukbőség (μιτι-ben kifejezve), DIN 4188 (mm), ASTM E 11-70 (No.), Tyler® (mesh) vagy BS 410 (mesh) standardértékek. Ebben a leírásban és az igénypontokban a szemcseméreteket a mesh-számmal, illetve a lyukbőséggel pm-ben, és az ASTM E11-70 szabvány szerint a megfelelő szitaszámmal adjuk meg.
A találmány szerinti pelletekben célszerűen alkalmazható magrészek anyagai sokfélék lehetnek, azzal a feltétellel, hogy ezek az anyagok gyógyászati szempontból elfogadhatók, megfelelő (körülbelül 45-60 mesh) méretűek és megfelelő szilárdságúak. Ilyen anyagokra példaként említhetők: polimerek, például képlékeny gyanták; szervetlen anyagok, például szilika, üveg, hidroxi-apatit, sók (nátrium- vagy kálium-klorid, kalciumvagy magnézium-karbonát); szerves anyagok, így aktív szén, savak (citromsav, fumársav, borkősav, aszkorbinsav és hasonló savak), valamint ezek szacharidjai és származékai. Különösen megfelelő anyagok a szacharidok, így cukrok, oligoszacharidok, poliszacharidok és származékaik, például a glükóz, ramnóz, galaktóz, laktóz, szacharóz, mannit, szorbit, dextrin, maltodextrin, cellulóz, mikrokristályos cellulóz, (karboxi-metil)-cellulóz-nátrium, és a keményítőfajták (kukorica-, rizs-, burgonya-, búza- vagy tápiókakeményítő).
A találmány szerinti pelletekben magrészként különösen előnyösen alkalmazhatók a 45-60 mesh méretű cukorgömbrészek (lásd: USP 22/NF XVII, 1989. oldal), amelyek 62,5-9,15 tömeg% szacharózból állnak, míg a maradék keményítő és esetleg dextrinek; ezek gyógyászati szempontból inertek vagy neutrálisak. Ennek alapján a szakterület technológiájában az ilyen magrészek mint neutrális pelletek is ismertek.
A 45-60 mesh méretű cukormagrészekből kapható pelletek a pellet összes tömegére vonatkoztatva (a) 10-25% maganyagot; (b) 39-60% vízben oldható polimert; (c) 26-40% itrakonazolt és (d) 4-7% záróbevonat-polimert tartalmaznak.
A találmány szerinti pelletekben lévő, vízben oldható polimer olyan polimer, amelynek látszólagos viszkozitása 2%-os vizes oldatban 20 °C hőmérsékleten 1-100 mPa s. Ilyen, vízben oldható polimer például a következő polimerek közül választható:
- alkil-cellulózok, így a metil-cellulóz,
- hidroxi-alkil-cellulózok, így a hidroxi-metil-cellulóz vagy a hidroxi-etil-cellulóz, hidroxi-propil-cellulóz és hidroxi-butil-cellulóz,
- (hidroxi-alkil)-(alkil-cellulózok), például a hidroxi-etil-metil-cellulóz és a hidroxi-propil-metil-cellulóz,
- (karboxi-alkil)-cellulózok, például a (karboximetil)-cellulóz,
HU 224 217 Β1
- (karboxi-alkil)-cellulózok alkálifémsói, így a (karboxi-metil)-cellulóz-nátriumsó,
- (karboxi-alkil)-alkil-cellulózok, például a (karboxi-metil)-etil-cellulóz,
- (karboxi-alkil)-cellulóz-észterek,
- keményítők,
- pektinek, például a (karboxi-metil)-amilopektin-nátriumsó, kitinszármazékok, így a kitozán,
- poliszacharidok, például az alginsav, vagy az alginsav alkálifém- és ammóniumsói; karragenánok, galaktomannánok, tragakanta, agar-agar, arabmézga, guarmézga és xantángumi,
- poliakrilsavak és sóik,
- polimetakrilsavak és sóik, metakrílát kopolimerek, poli(vinil-alkohol),
- poli(vinil-pirrolidon), valamint a poli(vinil-pirrolidon) vinil-acetáttal alkotott kopolimerjei,
- poli(alkilén-oxid)-ok, így a poli(etilén-oxid) és a poli(propilén-oxid), valamint az etilén-oxid és propilén-oxid kopolimerjei.
A fentiekben fel nem sorolt, gyógyászati szempontból elfogadható és a fenti meghatározásoknak megfelelő fizikai-kémiai sajátságokkal rendelkező polimerek szintén alkalmazhatók a találmány szerinti szemcsék (részecskék) előállítására.
A gyógyszerhatóanyagot tartalmazó fedőréteg előnyösen vízben oldható polimert tartalmaz; ilyenek például: a (hidroxi-propil)-metil-cellulóz (Methocel®, Pharmacoat®), metakrílát (Eudragit E®), (hidroxi-propil)-cellulóz (Klucel®), vagy valamilyen polividon. Előnyösen alkalmazható, vízben oldható polimerek például a (hidroxi-propil)-metil-cellulózok (HPMC). Ezek a HPMC-polimerek megfelelő mennyiségű hidroxi-propil- és metoxicsoportot tartalmaznak, aminek következtében vízben oldódnak. Az olyan HPMC-k, amelyek metoxiszubsztitúciós foka körülbelül 0,8 és körülbelül 2,5 között van, és hidroxi-propil moláris szubsztitúciójuk mértéke körülbelül 0,05-tól körülbelül 3,0-ig terjed, általában vízben oldhatók. A metoxiszubsztitúció foka a metil-éter-csoportok átlagos száma a - cellulózmolekula egyetlen anhidroglükóz-egységében. A hidroxi-propil moláris szubszitúciójának mértéke a cellulózmolekula minden egyes anhidroglükóz-egységével reakcióba lépő propilén-oxid móljainak az átlagos száma. A (hidroxi-propil)-metil-cellulóz a „hypromellose” amerikai egyesült államokbeli elfogadott neve (lásd: Martindale: The Extra Pharmacopoeia 29. kiadás, 1435. oldal). Előnyösen kis viszkozitású, például körülbelül 5 mPa s viszkozitású (hidroxi-propil)-metil-cellulózt, így (hidroxi-propil)-metil-cellulóz 2910 jelű terméket alkalmazunk, amely utóbbinak a viszkozitása 5 mPa s. A „2910” négy számjegyű számban az első két számjegy jelzi a metoxicsoportok megközelítő, százalékos mennyiségét, míg a harmadik és negyedik számjegy a hidroxi-propoxi-csoportok megközelítő százalékát jelzi. Az 5 mPa s érték 2%-os, 20 °C hőmérsékletű vizes oldat látszólagos viszkozitását jelenti.
Megfelelők például azok a HPMC-k, amelyek viszkozitása körülbelül 1 mPa s-tól körülbelül 100 mPa s-ig, közelebbről körülbelül 3 mPas-tól körülbelül mPa s-ig terjed, előnyösen körülbelül 5 mPa s. Legelőnyösebb HPMC-típus, amelynek viszkozitása 5 mPa s, a kereskedelmi forgalomban lévő HPMC 2910 5 mPa s.
Az optimális oldódási eredményeket akkor érhetjük el, ha a gyógyszerhatóanyag szilárd diszperziós vagy oldott állapotban van jelen, ami pásztázó differenciális kalorimetriával igazolható.
A hatóanyagnak a polimerhez viszonyított tömeg/tömeg aránya 1:1 és 1:12 között, előnyösen 1:1 és 1:5 között van. Az itrakonazol és HPMC 2910 5 mPa s esetén (ebben a sorrendben), ez az arány körülbelül 1:1-től körülbelül 1:2-ig terjedhet, optimálisan körülbelül 1:1,5 (azaz 2:3). Az itrakonazolnak más, vízben oldható polimerjeihez viszonyított tömegarányát a szakterületen jártas személy egyszerű kísérletezéssel meghatározhatja. Az alsó határt gyakorlati megfontolások szabják meg. Valójában, mivel az itrakonazol terápiásán hatásos mennyisége adott (körülbelül 50 mg-tól körülbelül 33 mg-ig, előnyösen körülbelül 200 mg naponta), az aránynak az alsó határértékét annak a keveréknek a maximális mennyisége határozza meg, amelyet egy gyakorlatilag alkalmazható méretű adagolási formába bedolgozhatunk. Ha a vízben oldható polimer mennyisége túlságosan magas, akkor a terápiás szint eléréséhez szükséges keverék abszolút mennyisége nagyobb, mint amely egyetlen kapszulába vagy tablettába foglalható. így például a kapszulák maximális térfogata körülbelül 0,95 ml (00 méret), és a pelletek ennek legfeljebb 70 tömeg/térf.%-át vehetik fel, ami körülbelül 0,665 g-nak felel meg. Ennek következtében az itrakonazol mennyiségének alsó határa a (hidroxi-propil)-metil-cellulózhoz viszonyítva körülbelül 1:12 (50 mg itrakonazol + 600 mg vízben oldható polimer).
Másrészt, ha ez az arány túlságosan magas, akkor az itrakonazol mennyisége a vízben oldható polimer mennyiségéhez képest viszonylag magas, és fennáll annak a veszélye, hogy az itrakonazol a vízben oldható polimerben nem oldódik kielégítő mértékben; ennek következtében az igényelt biológiai értékesülés nem érhető el. Az 1:1 felső határt az a tény szabja meg, hogy megfigyeltük: a fentebb meghatározott arány felett a HPMC-ben az itrakonazol nem teljesen oldódott fel. Nyilvánvaló, hogy az 1:1 értékű felső határérték különleges, vízben oldható polimerek esetében alulbecsült érték. Mivel ez az arány kísérletezéssel könnyen megállapítható, olyan szilárd diszperziók, ahol a hatóanyagnak a polimerhez viszonyított aránya 1:1-nél nagyobb, szintén a találmány oltalmi körébe tartoznak.
A pelleteknek fentebb leírt, hatóanyagot tartalmazó rétege továbbá egy vagy több, gyógyászati szempontból elfogadható segédanyagot, így lágyítószereket, ízesítőszereket, színezékeket, tartósítószereket és ezekhez hasonló komponenseket is magában foglalhat. Ezeknek a segédanyagoknak inerteknek kell lenniük; más szavakkal a gyártási körülmények között semmiféle bomlásuknak vagy leépülésüknek nem szabad bekövetkeznie.
A jelenleg ismert, itrakonazolt és HPMC 2910 5 mPa s-ot tartalmazó készítményekben a lágyí4
HU 224 217 Β1 tószer mennyisége előnyösen csekély, a 0% és 15% tömegarány közötti tartományban van, előnyösen 5 tömeg%-nál kisebb, legelőnyösebben 0 tömeg%. Más, vízben oldható polimerek esetében a lágyítószerek különböző, gyakran nagyobb mennyiségekben alkalmazhatók. Célszerűen alkalmazhatók a gyógyászati szempontból elfogadható termékek, ilyenek például: a kis molekulatömegű polialkoholok, így az etilénglikol, propilénglikol, 1,2-butilénglikol, 2,3-butilénglikol, sztirol-glikol; polietilénglikolok, így a dietilénglikol, trietilénglikol, tetraetilénglikol; egyéb, 1000 g/mol-nál kisebb molekulatömegű polietilénglikolok; 200 g/mol-nál kisebb molekulatömegű polipropilénglikolok; glikol-éterek, például a monopropilénglikol-monoizopropil-éter; propilénglikol-monoetil-éter; dietilénglikol-monoetil-éter; észter típusú lágyítószerek, így a szorbit-laktát, etil-laktát, butil-laktát, etil-glikolát, allil-glikolát; valamint aminok, így az etanolamin, dietanol-amin, trietanol-amin, monoizopropanol-amin; trietilén-tetramin, 2-amino-2-metil-1,3-propándiol. Ezek közül különösen előnyösen alkalmazhatók a kis molekulatömegű polietilénglikolok, etilénglikol, a kis molekulatömegű polipropilénglikol és különösen a propilénglikol.
A hatóanyaggal bevont magrészekre egy polimer záróbevonat-réteget viszünk fel a pelletek összetapadásának a megakadályozására, amelynek nem kívánt következménye az oldódás sebességének és a biológiai értékesülésnek a csökkenése. Polimer záróbevonat-rétegként polietilénglikolból (PEG), különösen polietilénglikol 20 000 (Macrogol 20 000) termékből álló vékony réteget (bevonatot) alkalmazunk.
Az előnyös pelletek (a) 16,5-19% cukormagrészt; (b) 43-48% (hidroxi-propil)-metil-cellulóz 2910 5 mPa s terméket; (c) 29-33% itrakonazolt; és (d) 5-6% polietilénglikol 20 000 terméket tartalmaznak.
A találmány szerinti pelletek továbbá különböző adalékokat, például sűrítőszereket, csúsztatószereket (a gördülékenységet elősegítő anyagokat), felületaktív anyagokat, tartósítószereket, komplexképző és kelátozó komponenseket, elektroliteket vagy más hatásos komponenseket, például gyulladáscsökkentő szereket, antibakteriális hatóanyagokat, fertőtlenítőszereket és vitaminokat tartalmazhatnak.
A találmány szerinti pelletek célszerűen különböző gyógyászati adagolási formákká alakíthatók. A megfelelő adagolási formák a gombaellenes hatáshoz elegendő mennyiségű, fentebb leírt pelleteket tartalmaznak. A pelleteket előnyösen keményzselatin-kapszulákba töltjük úgy, hogy minden egyes adagolási formában például 100 vagy 200 mg hatóanyag (hatásos komponens) áll rendelkezésre. így például a 00 méretű keményzselatin-kapszulák alkalmasak olyan pelletek kialakítására, amelyek 29-33 tömeg% itrakonazolt tartalmaznak, ami körülbelül 200 mg aktív komponenssel egyenértékű.
A találmány szerinti pelleteket célszerűen előállíthatjuk az alábbi módon.
A hatóanyagot tartalmazó oldatot úgy állítjuk elő, hogy egy megfelelő oldószerrendszerben megfelelő mennyiségű itrakonazolt és vízben oldható polimert oldunk. Megfelelő oldószerrendszer a diklór-metán (DKM) és valamilyen alkohol, előnyösen etanol keveréke (amely utóbbi például butanollal denaturálva lehet). Az elegynek legalább 50 tömeg% DKM-et kell tartalmaznia, amely a gyógyszerhatóanyagot oldja. Mivel a (hidroxi-propil)-metil-cellulóz a DKM-ben nem oldódik teljesen, legalább 10% alkoholt kell hozzáadnunk. A bevonóoldatban a DKM/alkohol arányt viszonylag alacsonynak vesszük, így a DKM/etanol arány 75/25 és 55/45 közötti arányban lehet (tömeg/tömeg), különösen előnyös, ha ez az arány 60:40 (tömeg/tömeg). A szilárd anyagok mennyisége, tehát az itrakonazol és a vízben oldható polimer mennyisége a hatóanyagot tartalmazó bevonóoldatban 7 és 10 tömeg% közötti tartományban lehet, előnyösen körülbelül 8,7 tömeg%.
A hatóanyagot tartalmazó bevonat felvitelét (ipari méretben) célszerűen fluidizált ágyas granulátumban (például Glatt típusú WSG-30 vagy GPCG-30 berendezésben) végezzük, amely Wurster-féle fenékről beporlasztó eszközzel (például 46 cm-es Wurster-eszközzel) van ellátva. A laboratóriumi méretű eljárást Glatt típusú WSG-1 berendezésben, 15 cm-es Wurster-féle, alsó elhelyezésű toldalékkal végezhetjük. Ennek a folyamatnak a paraméterei nyilván az alkalmazott berendezéstől függenek.
A beporlasztás sebességét gondosan szabályozni kell. Ha a beporlasztás sebessége túlságosan alacsony, akkor a permet egy része beszáradhat, és ez veszteséget okoz a termékben. Ha a porlasztás sebessége nagyon magas, akkor a termék túlságosan nedvesedig és ennek következménye a csomósodás. Mivel az összetapadás jelenti a legtöbb nehézséget, kezdetben alkalmazhatunk kisebb porlasztási sebességet, melyet a bevonóeljárás sebességének növekedésével
- amint a pelletek növekednek - később megnövelünk.
A bevonás teljesítményét a porlasztás légnyomása
- amellyel a hatóanyagot tartalmazó bevonóoldatot felvisszük - szintén befolyásolja. Ha a porlasztás légnyomása csekély, akkor ennek következményeként nagyobb cseppecskék alakulnak ki, és az összetapadási hajlam növekszik. Ha a porlasztás légnyomása magas, akkor a hatóanyagot tartalmazó oldat permete beszáradhat; megfigyeltük azonban, hogy ez a nehézség nem következik be. Ennek következtében a porlasztás légnyomása közel maximális szintre szabályozható.
A fluidizáló levegő térfogata a berendezés kivezető-levegőszelepének a működésével szabályozható; úgy kell beállítanunk, hogy a pelletek keringése optimális legyen. Ha a levegő térfogata túlságosan csekély, akkor a pelletek fluidizálása nem kielégítő; ha a levegőtérfogat túlságosan magas, akkor ez az ellenkező irányban végbemenő, a berendezésben kialakuló áramlások következtében megzavarja a pelletek keringését. A találmány szerinti eljárásban optimálisnak azt találtuk, hogy a kimeneti levegőszelepet maximális méretének körülbelül 50%-ára nyitottuk, és ezt a nyílást fokozatosan maximumának körülbelül 60%-ára növeltük, ahogyan a bevonóeljárás előrehaladt.
A bevonási eljárást előnyösen körülbelül 50 °C és körülbelül 55 °C közötti hőmérsékletű bemeneti levegő5
HU 224 217 Β1 hőmérséklet alkalmazásával hajtjuk végre. Ennél magasabb hőmérséklet alkalmazása a folyamatot meggyorsíthatja, azonban azzal a hátránnyal jár, hogy az oldószer elpárolgása olyan gyors, hogy a bevonófolyadék a pelletek felületén nem oszlik el egyenletesen, és ennek következménye nagy porozitású hatóanyagot tartalmazó bevonatréteg kialakulása. Ahogyan a bevont pelletek halmazsűrűsége növekedik, úgy a hatóanyag oldódása jelentős mértékben el nem fogadható szintre csökkenhet. Nyilvánvaló, hogy az eljárás optimális hőmérséklete továbbá függ az alkalmazott berendezéstől, a magrész jellegétől, a gombaellenes hatóanyag természetétől, a sarzs térfogatától, az oldószertől és a porlasztás sebességétől is.
A paraméterek optimális bevonást eredményező beállítását az alábbi példában részletesen leírjuk. Ha a bevonási eljárást ezen körülmények megtartásával végezzük, akkor igen jól reprodukálható eredményekhez jutunk.
A visszamaradó oldószer mennyiségének a hatóanyagot tartalmazó bevonatrétegben fennálló koncentrációjának csökkentésére a hatóanyaggal bevont magrészeket célszerűen bármilyen alkalmas szárítóberendezésben száríthatjuk. Kedvező eredmények érhetők el vákuum-szárítóberendezés alkalmazásával körülbelül 60 °C és 90 °C közötti hőmérséklet-tartományban, előnyösen körülbelül 80 °C-on, körülbelül 15—40 kPa, előnyösen 20-30 kPa nyomáson legalább 24 órányi, előnyösen körülbelül 36 órás szárítással. A vákuum-szárítóberendezést előnyösen annak minimális sebességével, például percenként 2-3 fordulattal forgatjuk. Szárítás után a hatóanyaggal bevont magrészek szitálhatok.
A polimer záróbevonat-réteget a hatóanyaggal bevont magrészekre Wurster-féle alulról porlasztó eszközzel ellátott, fluidizált ágyas granulátorban visszük fel. Ez a záróbevonat-réteg előállítható úgy, hogy megfelelő mennyiségű, fedőbevonásra alkalmas polimert megfelelő oldószerrendszerben oldunk. Ilyen rendszer például a DKM és valamilyen alkohol, előnyösen etanol keveréke, amely utóbbi például butanonnal denaturált lehet. Az alkalmazott DKM/alkohol arány hasonló lehet a hatóanyaggal végzett bevonás során alkalmazott arányhoz; így körülbelül 75:25-től körülbelül 55:45-ig terjedő tömegarány-tartományban lehet; értéke különösen körülbelül 60:40 (tömegalapon). A záróbevonatra alkalmazott polimer mennyisége a porlasztóit oldatban 7 és 12 tömeg% között váltakozhat, előnyösen körülbelül 10 tömeg%. A záróbevonatként alkalmazott, porlasztott oldatot előnyösen keverjük a záróbevonat létesítésének eljárása során. Ezen utolsó lépés kivitelezésére a paramétereket lényegében hasonló értéken tartjuk, mint a hatóanyaggal végzett bevonási eljárás során. A megfelelő körülményeket részletesebben az alább következő példában írjuk le. A záróbevonat létesítésére alkalmazott polimerréteg felvitele után egy további szárítási lépés válhat szükségessé. Az oldószer feleslegét könnyen eltávolíthatjuk, ha a berendezést az alkalmazott paraméterbeállítás után körülbelül 5-15 percig működtetjük a porlasztás befejezése után.
Mind a hatóanyaggal való bevonás eljárását, mind a záróbevonat létesítését előnyösen inért gáz védelmében, például nitrogén alkalmazásával végezzük. A bevonóberendezést előnyösen földelnünk kell, és hatékony kondenzálórendszerrel ellátott, megfelelő oldószer-regeneráló berendezéssel kell ellátnunk.
A hatóanyaggal bevont, záróréteggel bevont pelleteket standard, automatikus kapszulatöltő gépek alkalmazásával keményzselatin-kapszulákba tölthetjük. Az elektrosztatikus feltöltődés kialakulását előnyösen megelőzhetjük alkalmas földelő- és ionmentesítő berendezéssel.
A kapszulatöltés sebessége a tömegeloszlást befolyásolhatja, ezért szabályozni kell. Jó eredmények érhetők el, ha a berendezést maximális sebességének körülbelül 75% és 85% közötti értékével működtetjük; sok esetben teljes sebességgel is dolgozhatunk.
Az orális adagolásra alkalmazható formaként a tablettákat is figyelembe vehetjük. Ezek a szokásos tablettázási eljárásokkal, a szokásos komponensekkel vagy segédanyagokkal, a szokásos tablettázóberendezések segítségével állíthatók elő. Ehhez járul, hogy csekély költséggel létesíthetők. A tabletták alakja kerek, ovális vagy hosszúkás tégla alakú lehet. Abból a célból, hogy a beteg könnyebben tudja lenyelni a nagyméretű adagolási formát, a tablettákat megfelelő alakra formáljuk. Ezért a kényelmesebb bevétel céljából a tabletták előnyösen inkább hosszúkásak, mint kerek formájúak. Különösen előnyösek a bikonvex, ellipszoid alakú tabletták; amint a későbbiekben részletesen kifejtjük, a tablettán elhelyezett filmbevonat is hozzájárul a tabletta könnyebb bevételéhez.
Olyan tablettákat, amelyek a szájon át bevéve a gombaellenes hatóanyagot közvetlenül felszabadítják, és biológiai értékesülésük kedvező, úgy állítunk elő, hogy a tabletták a gyomorban könnyen szétessenek (közvetlen felszabadulás), továbbá a felszabadult szemcsék egymástól olyan távolságra maradjanak, hogy ne tapadjanak össze; a gombaellenes szer helyi koncentrációi magasak legyenek; és a hatóanyag kicsapódása lehetővé váljék (biológiai értékesülés szempontja). A kívánt hatás úgy érhető el, hogy a szemcséket egy szétesést elősegítő szer és egy hígítószer elegyében homogénen eloszlatjuk. A célszerűen alkalmazható, szétesést elősegítő szerek nagy expanziós koefficienssel rendelkeznek. Ilyenek például a hidrofil, vízben oldhatatlan vagy csak kevéssé oldódó térhálósított polimerek, például a kroszpovidon [térhálósított poli(vinil-pirrolidon)], továbbá a kroszkarmellóz [térhálósított (karboxi-metil)-cellulóz-nátriumsój. A közvetlen felszabadulást biztosító, találmány szerinti tablettákban a szétesést elősegítő szer mennyisége általában körülbelül 3 tömeg%-tól körülbelül 15 tömeg%-ig terjedhet, előnyösen körülbelül 7-9 tömeg% közötti tartományban van, különösen előnyösen körülbelül 8,5 tömeg%. Ez a mennyiség a szokott értéknél nagyobb a tablettákban abból a célból, hogy a szemcsék a bevétel után a gyomortartalomnak nagy térfogatában eloszoljanak. Mivel a szétesést elősegítő szerek természetüknél fogva késleltetett felszabadulást eredményező készítmé6
HU 224 217 Β1 nyékét létesítenek, ha tömegesen alkalmazzuk, előnyösen hígítószerként vagy töltőanyagként inért anyaggal hígítjuk. Hígítószer vagy töltőanyag céljára sokféle anyag alkalmazható. Erre példaként említhető a porlasztással szárított vagy vízmentes laktóz, szacharóz, dextróz, mannit, szorbít, keményítő, cellulóz (például a mikrokristályos Avicel™ cellulóz), a vízmentes vagy dihidrát alakú, kétszer bázisos kalcium-foszfát (CaHPOJ, valamint más anyagok, amelyek a szakterületen ismertek, továbbá ezek keverékei. Előnyösen alkalmazható a kereskedelmi forgalomban lévő, porlasztással szárított keverék, amely 75% laktózmonohidrátból és 25% mikrokristályos cellulózból áll, kereskedelmi márkaneve Microcelac™. A hígítószer vagy töltőanyag mennyisége a tablettákban célszerűen körülbelül 20 tömeg%-tól körülbelül 40 tömeg%-ig, előnyösen körülbelül 25 tömeg%-tól körülbelül 32 tömeg%-ig váltakozhat.
A tablettába egy vagy több, további szokásos segédanyagot is foglalhatunk. Ilyen segédanyagok például: a kötőanyagok, pufferanyagok, csúsztatószerek, a gördülékenységet elősegítő szerek, sűrítőszerek, édesítőszerek, ízesítőanyagok és színezékek. Egyes segédanyagok többféle célt is szolgálhatnak.
A csúsztatószerek és síkosítószerek bizonyos adagolási formák gyártásában alkalmazhatók; a tabletták gyártásában ezeket általánosan használják. Ilyenek például a hidrogénezett növényi olajok, így a hidrogénezett gyapotmagolaj; a magnézium-sztearát, sztearinsav, nátrium-lauril-szulfát, magnézium-lauril-szulfát; kolloid szilika, talkum; valamint ezek keverékei; és más, a szakterületen ismert komponensek. Jelentős csúsztató- és síkosítószer a magnézium-sztearát, valamint a magnézium-sztearát kolloid szilikával alkotott keverékei. Előnyös csúsztatószer az I. típusú hidrogénezett növényi olaj (mikronizált formában), és legelőnyösebb a hidrogénezett, szagtalanított gyapotmagolaj [kereskedelmi forgalomba hozza a Karlshamns cég Akofine NF™ néven (régebbi neve Sterotex™)]. A síkosító- és csúsztatószerek mennyisége a tabletta összes tömegére vonatkoztatva általában 0,2-7,0 tömeg%.
A találmány szerinti tablettákhoz további segédanyagok, így például színezőszerek és pigmentek adhatók. Ilyen színezőszerek és pigmentek például a titán-dioxid, valamint az étkezési célra alkalmas festékanyagok. A színezőszer a találmány szerinti tablettában lehetséges komponens; ha azonban alkalmazzuk, akkor a színezék a tabletta összes tömegére vonatkoztatva legfeljebb 3,5 tömeg% mennyiségben lehet jelen.
Az ízesítőszerek a készítményben esetlegesen vannak jelen. Ilyen szerepet játszhatnak: a szintetikus ízesítőolajok és zamatosító aromaanyagok és természetes olajok, növényi levelek kivonatai, virágok, gyümölcsök kivonatai, valamint ezek kombinációi. Ezek közé tartozik a fahéjolaj, gaultériaolaj, borsmentaolajok, babérolaj, ánizsolaj, eukaliptuszolaj és kakukkfűolaj. Ízesítőszerként alkalmazható továbbá a vanília, citrusolaj, így a citromolaj, narancsolaj; szőlőolaj, lime (zöldcitromfajta olaja), és a grapefruit, valamint a gyümölcsesszenciák, ezek között az alma-, banán-, körte-, barack-, szamóca-, málna-, cseresznye-, szilva-, ananász-, őszibarack-esszencia. Az ízesítőszer mennyisége számos tényezőtől, például a célzott organoleptikus hatástól függhet. Az ízesítőszer mennyisége általában körülbelül 0 tömeg%-tól körülbelül 3 tömeg%-ig terjed.
Amint ez a szakterületen jól ismert, a tablettakeverékek a tablettázási eljárás előtt szárazon vagy nedvesen granulálhatok. Önmagában a tablettázóeljárás egyébként standard folyamat, és a gyakorlatban könnyen megvalósítható úgy, hogy a szokványos tablettázóprés alkalmazásával a kívánt keverékből vagy komponensek elegyéből megfelelő formájú tablettát alakítunk ki.
A találmány szerinti tabletták továbbá filmbevonattal is elláthatók az íz javítására, a bevétel megkönnyítésére és elegáns küllemük biztosítása céljából. A szakterületen számos, e célra alkalmas polimer filmbevonatanyag ismert. Filmbevonás céljára előnyös anyag a (hidroxi-propil)-metil-cellulóz (HPMC), különösen a HPMC 2910 5 mPa s. További, célszerűen alkalmazható filmképző polimerek például a (hidroxi-propil)-cellulóz és az akrilát-metakrilát kopolimerek. A filmképző polimeren kívül a filmbevonat továbbá lágyítószert (például propilénglikolt) és adott esetben pigmentet (például titán-dioxidot) is tartalmazhat. A filmbevonatot alkotó szuszpenzió továbbá tapadás elleni anyagként talkumot is tartalmazhat. A találmány szerinti közvetlen felszabadulást biztosító tablettákban a filmbevonat csekély, és tömegalapon kifejezve a tabletta összes tömegére vonatkoztatva körülbelül 3,5 tömeg%-nál kevesebb.
Előnyösek azok az adagolási formák, ahol a szemcsék tömege az adagolási forma összes tömegére vonatkoztatva 40-60 tömeg%, a hígítószer mennyisége 20 és 40 tömeg% között van, a szétesést elősegítő szer mennyisége 3-10 tömeg%; és a maradék a fentebb leírt egy vagy több segédanyag összege.
Példaként említünk egy 200 mg itrakonazolt tartalmazó, orális adagolási formát, amelynek összetétele:
250-355 pm (45-60 mesh)
méretű, cukorgömbrészek 265 mg
itrakonazol 200 mg
HPMC 290 5 mPa s 200 mg
mikrokristályos cellulóz 529 mg
I. típusú mikronizált,
hidrogénezett növényi olaj 6 mg
A fentebb leírt eljárási paraméterek alkalmazásával
célszerűen reprodukálható gyártási eljárás áll rendelkezésünkre olyan pelletek előállítására, amelyek 45-60 mesh méretű magrészt, gombaellenes hatóanyagot tartalmazó hatóanyag-bevonatréteget és vízben oldható polimert tartalmazó bevonatréteget, valamint vékony, polimer záróbevonat-réteget tartalmaznak. Farmakokinetikai vizsgálatok azt mutatják, hogy az így kapott pelletek kiváló oldódási és biológiai értékesülési tulajdonságokkal rendelkeznek.
Előnyösek azok a találmány szerinti adagolási formák, amelyekből a rendelkezésre álló itrakonazolnak legalább 80%-a 60 percen belül oldódik, ha egy
HU 224 217 Β1
200 mg itrakonazollal ekvivalens adagolási formát a <711> USP (Amerikai Egyesült Államok Gyógyszerkönyve szerinti) teszt szerint egy USP-2 szerinti oldódásvizsgáló berendezésben a következő, szigorúan megtartott körülmények között vizsgálunk: 900 ml mesterséges gyomomedvet (1,8 g nátrium-klorid, 6,3 ml tömény sósav és 9 g Polysorbate 20 hígítva 900 ml-re desztillált vízzel), 37 °C hőmérsékleten lapátkeverővei 100 rpm sebességgel (percenkénti fordulatszámmal) keverjük. A fenti definíciónak megfelelőknek tekinthetők az olyan kapszulák, amelyeknél Q nagyobb 85%-nál (60 perc alatt). A találmány szerinti kapszulák előnyösen gyorsabban oldódnak, s ezért Q-értékük 85%-nál nagyobb (30 perc alatt).
A találmány tárgyát képezi továbbá egy javított módszer oldódási sebesség mérésére pelletkészítményekből végbemenő kioldódás során; ez a javított módszer abban áll, hogy az oldóközeg körülbelül 1 tömeg/térf.% kis molekulatömegű, neminos felületaktív anyagot, például Polysorbate 20 terméket tartalmaz. A technika jelenlegi állása szerinti ismert oldóközeghez képest ezeknek a módosított oldóközegeknek az előnye, hogy váratlanul sokkal megfelelőbb korrelációt kapunk az in vitro körülmények közötti oldódási adatok és az in vivő körülmények közötti kísérletekből számított farmakokinetikai paraméterek között.
Egy vizsgálatunkban saját pelletkészítményeink több tételét: két ismert és új pelletkészítményt, valamint több, nem engedélyezett, másolt pelletkészítményt hasonlítottunk össze.
Ha ezeknek a készítményeknek az oldódási sebességét mesterséges gyomornedvben (1,8 g nátrium-klorid, 6,3 ml tömény sósav hígítva desztillált vízzel 900 ml-re) összehasonlítottuk az AUC (a görbe alatti terület, a biológiai értékesülés jelzője) mért arányával, valamint a Cmax (legmagasabb plazmaszint) arányával, akkor a korrelációs koefficiens 0,900-nek (AUC), illetve 0,8913-nek (Cmax) adódott; az új módszer alkalmazásával ezek a korrelációs koefficiensek 0,957-nek (AUC), illetve 0,9559-nek (Cmax) adódtak.
A találmány további tárgyát képezi a fentebb leírt pelletek alkalmazása gyógyszerészeti adagolási forma előállításában orális adagolás céljára egy gombafertőzésben szenvedő beteg számára, ahol egyetlen ilyen adagolási forma adagolható naponta egyszer a beteg számára.
A találmány továbbá a fentiekben leírt pelletek alkalmazására is vonatkozik, gyógyszerészeti adagolási forma előállítására orális adagolás céljára egy gombafertőzésben szenvedő beteg számára, amelyre jellemző, hogy az említett beteg számára naponta egy alkalommal egyetlen adagolási forma adagolható.
A találmányt az alábbi, nem korlátozó jellegű példában részletesen ismertetjük.
Az alábbi bevonási eljárásokat kisméretű, korlátozott kapacitású berendezésben végezzük. Ennek következtében az eljárást körülbelül annak felében megszakítjuk, és az anyagot két egyenlő részletre osztjuk, amelyeket ettől kezdve külön-külön dolgozunk fel. Nyilvánvaló, hogy egy nagyobb, ipari méretű gyártásra megfelelő berendezésben az eljárást nem kell megszakítani, és a bevonási eljárások egy lépésben hajthatók végre.
a) 1. porlasztásra alkalmazott itrakonazololdat literes rozsdamentes acéledényben 6,383 kg diklór-metánt (DKM) és 4,255 kg etanolt töltünk 5 μ szűrőnyílású szűrőn át. Ehhez keverés közben 370 g itrakonazolt és 555 g (hidroxi-propil)-metil-cellulóz 2910 5 mPa s terméket adunk. A keverést teljes oldódásig folytatjuk.
b) 2. és 3. porlasztásra alkalmazott itrakonazololdat 10 literes rozsdamentes acéledénybe 5,434 kg DKM-et és 3,623 kg etanolt töltünk egy 5 μ szűrőnyílású szűrőn át. Ehhez keverés közben 315 g itrakonazolt és 472,5 g (hidroxi-propil)-metil-cellulóz 2910 5 mPa s terméket adunk. A 2. itrakonazol-porlasztóoldat keverését a teljes oldódásig folytatjuk. Az eljárást a 3. itrakonazol-porlasztóoldat esetében ismételjük.
c) A záróbevonat céljára alkalmazott 1. és 2. porlasztóoldat literes rozsdamentes acéledénybe 472,5 g DKM-et és 315 g etanolt töltünk keverés közben, majd 87,5 g polietilénglikol 20 000 (Macrogol 20 000) terméket adunk hozzá, és az 1. oldatot addig keverjük, amíg homogénné nem válik. A 2. oldatot ugyanilyen módon állítjuk elő.
d) A hatóanyaggal végzett bevonási eljárás Fluidizált ágyas szemcsézőberendezésbe (WSG-1 típusú Glatt-féle berendezés), amely 15 cm méretű Wurster-féle (alulról porlasztó) toldalékkal van ellátva, 575 g 250-355 μσι (45-60 mesh) méretű cukorgömbszemcséket töltünk. A gömbszemcséket száraz levegővel körülbelül 50 °C-ra melegítjük. A fluidizáló levegő térfogatát úgy szabályozzuk, hogy a kimeneti levegőszelepet maximális nyílásának megközelítőleg 45%-ára nyitjuk. Az 1. itrakonazol-porlasztóoldatot a berendezésben mozgó gömbszemcsékké porlasztjuk. Az oldatot 15 g/perc porlasztási sebességgel, körülbelül 0,19-0,2 MPa porlasztási levegőnyomással atomizáljuk. A porlasztási eljárás befejeződése után a bevont gömbszemcséket úgy szárítjuk, hogy kiegészítőleg körülbelül 2 percen át 60 °C hőmérsékletű száraz levegőt bocsátunk be. A bevont gömbszemcséket ezután a berendezésben lehűlni hagyjuk úgy, hogy körülbelül 10-20 percen át 20-25 °C hőmérsékletű száraz levegőt vezetünk be. Ekkor a berendezést kiürítjük, a részben hatóanyaggal bevont gömbszemcséket összegyűjtjük, és két egyenlő, egyenként körülbelül 730 g tömegű részre osztjuk.
A berendezésbe töltjük a részben hatóanyaggal bevont gömbszemcsék 1. részét, és a gömbszemcséket száraz levegővel körülbelül 50 °C-ra melegítjük. A fluidizáló levegő térfogatát úgy szabályozzuk, hogy a kimeneti levegőszelepet maximális nyílásának körülbelül 45%-ára kinyitjuk. A 2. itrakonazol-porlasztóoldatot a berendezésben mozgó gömbszemcsékre porlasztjuk. Az oldatot körülbelül 15 g/perc kibocsátási sebességgel porlasztjuk, kö8
HU 224 217 Β1 rülbelül 0,19-0,2 MPa atomizáló (porlasztó) levegőnyomással. A porlasztási eljárás befejezése után a bevont szemcséket úgy szárítjuk, hogy körülbelül 2 percen át 60 °C hőmérsékletű, száraz levegőt vezetünk be. A bevont gömbszemcséket a berende- 5 zésben hagyjuk lehűlni úgy, hogy körülbelül 10-20 percen át 20-25 °C hőmérsékletű száraz levegőt vezetünk be. Ekkor a berendezést kiürítjük, a hatóanyaggal teljesen bevont gömbszemcséket összegyűjtjük, és rozsdamentes acéledényben tá- 10 roljuk.
A hatóanyaggal részben bevont gömbszemcsékből álló 2. részt hasonló módon alakítjuk át hatóanyaggal teljesen bevont gömbszemcsékké a 3. itrakonazol-porlasztóoldattal. 15
e) Közbenső szárítás
A maradék oldószermennyiségek minimálissá tétele céljából a bevont gömbszemcséket szárítási lépésbe visszük. A bevont gömbszemcséket 24 órán át körülbelül 80 °C hőmérsékleten, 20-30 kPa nyo- 20 máson szárítjuk. A szárított, bevont gömbszemcséket szitán át (Sweco SW U; a szita nyílása 0,75 mm) szitáljuk a halmazok eltávolítása céljából (körülbelül 300 g), így körülbelül 2,594 kg pelletet kapunk, amelyet ismét két egyenlő részre osztunk. 25
f) A záróbevonat előállítási eljárása
A szárított, bevont gömbszemcsék 1. részét ismét a Wurster-féle toldalékkal ellátott, fluidizált ágyas granulátorba visszük, és száraz levegővel körülbelül 50 °C hőmérsékletre melegítjük. Ezt követően a be- 30 rendezésbe mozgó, bevont gömbszemcsékre porlasztjuk az 1. záróbevonatot alkotó porlasztóoldatot. Az oldatot körülbelül 15 g/perc kibocsátási sebességgel, körülbelül 0,16 MPa atomizáló (porlasztó) levegőnyomással porlasztjuk. A porlasztási eljá- 35 rás befejezése után a pelleteket úgy szárítjuk, hogy percen át 60 °C hőmérsékletű száraz levegőt vezetünk be. A bevont gömbszemcséket a berendezésben hagyjuk lehűlni úgy, hogy körülbelül 5-15 percen át 20-25 °C hőmérsékletű, száraz levegőt vezetünk be. A pelleteket a berendezésből eltávolítjuk, és megfelelő tartóedényekben tároljuk. A szárított, bevont gömbszemcsék 2. részét a 2. záróbevonatot alkotó porlasztóoldattal hasonló módon vonjuk be.
g) A kapszulák töltése
A hatóanyaggal bevont pelleteket 00 méretű keményzselatin-kapszulákba töltjük standard automatikus kapszulatöltő berendezések (például Model GFK-1500, a Höffliger és Karg cég gyártmánya, Németország) alkalmazásával. Kedvező tömegeloszlással rendelkező kapszulák előállítása céljából a kapszulatöltés sebességét a maximális sebességnek körülbelül 75-85%-ára csökkentjük. Minden egyes kapszulába körülbelül 650 mg pellet tölthető, ami körülbelül 200 mg itrakonazollal egyenértékű. A fentebb leírt eljárási paraméterek alkalmazásával 200 mg itrakonazolt tartalmazó, olyan keményzselatin-kapszulákat kapunk, amelyek az összes követelményt - különösen az oldódási jellemzőket - kielégítik.
h) Oldódási tulajdonságok
Az oldódási in vitro vizsgálatokat a 200 mg itrakonazolt tartalmazó kapszulakészítményen végezzük. A közeg 900 ml mesterséges gyomornedv (1,8 g nátrium-klorid, 6,3 ml tömény sósav és 9 g polysorbate 20 desztillált vízzel 900 ml-re hígítva) 37 °C hőmérsékleten a 2. berendezésben (az Egyesült Államok 23. Gyógyszerkönyve, <711>, Oldódás, 1791-1793. old.) (lapátkeverővei, 100 rpm fordulatszámmal). Az alábbi táblázatban feltüntetett eredményeket kaptuk:
Idő (perc) A hatásos adag számított koncentrációja (tömeg%-ban)
1. minta 2. minta 3. minta 4. minta 5. minta 6. minta Átlag
0 0,00 0,00 0,00 0,00 0,00 0,00 0,00
5 13,23 9,95 11,41 10,87 10,90 12,68 11,51
15 62,55 57,38 71,55 62,37 55,44 64,62 62,32
30 104,13 95,36 106,20 100,13 106,52 98,28 101,77
45 108,27 99,54 108,59 101,25 108,99 101,43 104,68
60 108,18 99,09 108,36 101,34 108,45 101,97 104,57
i) Tablettakészítmény
A fentebb leírt eljárást követve tablettatételt állítunk elő, amelyben az itrakonazolnak a (hidroxi-pro- 55 pil)-metil-cellulóz 2910 5 mPa s termékhez viszonyított tömegaránya 1:1. 665 mg pelletet (amely 265 mg, 250-355 pm méretű cukorgömbszemcsét,
200 mg itrakonazolt és 200 mg polimert tartalmaz)
529 mg mikrokristályos cellulózzal és 6 mg (mikroni- 60 zált) I. típusú hidrogénezett növényi olajjal keverünk, majd Exenterpress Courtois 27 berendezésben préseljük. Ehhez 20 mm*9,5 mm méretű, ovális présfejet alkalmazunk, amelynek felszíni területe 167,26 mm2; a kompressziós nyomás 2700 kg/cm2; így olyan tablettát kapunk, amelynek nominális tömege 1200 mg, és keménysége 10,2 DaN. Az így előállított tabletta szétesési ideje 2 percnél rövidebb.

Claims (10)

  1. SZABADALMI IGÉNYPONTOK
    1. Pellet, amely (a) egy központi, lekerekített vagy gömb alakú magrészt;
    (b) vízben oldható polimerből és itrakonazolból álló filmbevonatot; és (c) polimer záróbevonatot tartalmaz, ahol a magrész átmérője 250 pm-től 355 μηη-ig terjed 45-60 mesh méretű).
  2. 2. Az 1. igénypont szerinti pellet, amely a pellet teljes tömegére vonatkoztatva
    a) 10-25% maganyagot;
    b) 39-60% vízben oldható polimert;
    c) 26-40% itrakonazolt; és
    d) 4-7% záróbevonatot alkotó polimert tartalmaz.
  3. 3. A 2. igénypont szerinti pellet, ahol a magrész anyaga 250-355 μηη (45-60 mesh) méretű cukorgömbszemcse, a vízben oldható polimer (hidroxi-propil)-metil-cellulóz.
  4. 4. A 3. igénypont szerinti pellet, ahol az itrakonazolnak a vízben oldható polimerhez viszonyított tömegaránya 1:1-1:2.
  5. 5. A 2. igénypont szerinti pellet, ahol a záróbevonat polimerje polietilénglikol.
  6. 6. A 3. igénypont szerinti pellet, amely
    a) 16,5-19% cukormagrészt;
    b) 43-48% (hidroxi-propil)-metil-cellulóz 2910 5 mPa s terméket;
    c) 29-33% itrakonazolt és
    d) 5-6% polietilénglikol 20 000 terméket tartalmaz.
  7. 7. Gyógyászati adagolási forma, amely az 1-6. igénypontok bármelyike szerinti pelletek gombaellenes hatás szempontjából hatásos mennyiségét tartalmazza.
  8. 8. A 7. igénypont szerinti adagolási forma, ahol az adagolási forma keményzselatin-kapszula.
  9. 9. Eljárás az 1-6. igénypontok bármelyike szerinti pelletek előállítására, azzal jellemezve, hogy
    a) 250-355 pm (45-60 mesh) méretű cukorgömbszemcséket fedőréteggel látunk el úgy, hogy azokra intrakonazol és vízben oldható polimer diklór-metánból és etanolból álló szerves oldószerrel készült oldatát porlasztjuk egy Wurster-féle (alulról porlasztó) toldalékkal ellátott, fluidizált ágyas granulátorban;
    b) az így kapott, bevont magrészeket szárítjuk; és
    c) a szárított magrészeket záróbevonattal látjuk el úgy, hogy azokra egy záróbevonatot alkotó polimernek diklór-metánból és etanolból álló szerves oldószerrel készült oldatát porlasztjuk egy Wurster-féle (alulról porlasztó) toldalékkal ellátott fluidizált ágyas granulátorban.
  10. 10. A 9. igénypont szerinti eljárással előállított, hatóanyaggal bevont pelletek.
HU0002056A 1997-03-26 1998-03-18 Gombaellenes hatóanyaggal és polimerrel bevont magrészt tartalmazó pelletek HU224217B1 (hu)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
EP97200914 1997-03-26
PCT/EP1998/001773 WO1998042318A1 (en) 1997-03-26 1998-03-18 Pellets having a core coated with an antifungal and a polymer

Publications (3)

Publication Number Publication Date
HUP0002056A2 HUP0002056A2 (hu) 2000-12-28
HUP0002056A3 HUP0002056A3 (en) 2001-01-29
HU224217B1 true HU224217B1 (hu) 2005-06-28

Family

ID=8228147

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
HU0002056A HU224217B1 (hu) 1997-03-26 1998-03-18 Gombaellenes hatóanyaggal és polimerrel bevont magrészt tartalmazó pelletek

Country Status (31)

Country Link
EP (1) EP0969821B1 (hu)
JP (1) JP3608800B2 (hu)
KR (1) KR100520936B1 (hu)
CN (1) CN1206984C (hu)
AP (1) AP1227A (hu)
AT (1) ATE241969T1 (hu)
AU (1) AU734248B2 (hu)
BG (1) BG64434B1 (hu)
BR (1) BR9806174A (hu)
CA (1) CA2269501C (hu)
CY (1) CY2384B1 (hu)
CZ (1) CZ295502B6 (hu)
DE (1) DE69815316T2 (hu)
DK (1) DK0969821T3 (hu)
EE (1) EE03904B1 (hu)
ES (1) ES2201485T3 (hu)
HK (1) HK1022840A1 (hu)
HU (1) HU224217B1 (hu)
ID (1) ID21477A (hu)
IL (1) IL129575A (hu)
NO (1) NO325102B1 (hu)
NZ (1) NZ335364A (hu)
OA (1) OA11162A (hu)
PL (1) PL190566B1 (hu)
PT (1) PT969821E (hu)
RU (1) RU2218153C2 (hu)
SI (1) SI0969821T1 (hu)
SK (1) SK284813B6 (hu)
TR (1) TR199900990T2 (hu)
UA (1) UA60318C2 (hu)
WO (1) WO1998042318A1 (hu)

Families Citing this family (47)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
NZ505245A (en) 1998-07-17 2001-12-21 Janssen Pharmaceutica Nv Pharmaceutical compositions of itraconazole and a water-soluble polymer to treat fungal infection
ES2157731B1 (es) 1998-07-21 2002-05-01 Liconsa Liberacion Controlada Preparacion farmaceutica oral de un compuesto de actividad antifungica y procedimiento para su preparacion.
BR0009176A (pt) 1999-03-24 2001-12-18 Fmc Corp Partìcula granular, forma de dosagem, métodopara preparar uma partìcula granular, misturaseca, e, formulação granular
KR100432949B1 (ko) * 2000-06-13 2004-05-31 코오롱제약주식회사 생체이용율이 향상된 이트라코나졸의 분립체 조성물과이를 이용한 이트라코나졸 제제 및 그 제조방법
US6663897B2 (en) * 2001-02-06 2003-12-16 Dsm Ip Assets B.V. Oral itraconazole formulations and methods of making the same
CZ304273B6 (cs) 2001-02-14 2014-02-12 Tibotec Pharmaceuticals Ltd. 2-(Substitovaná-amino)benzothiazolsulfonamidová sloučenina, způsob její přípravy a farmaceutická kompozice s jejím obsahem
MXPA03009179A (es) 2001-04-09 2004-11-22 Tibotec Pharm Ltd 2-(amino sustituido)-benzoxazol sunfonamidas, inhibidores de amplio espectro de la vih proteasa.
MXPA03010258A (es) 2001-05-11 2005-03-07 Tibotec Pharm Ltd 2-amino-benzoxazol sulfonamidas, inhibidores de amplio espectro de la vih proteasa.
AU2002317063A (en) * 2001-06-12 2002-12-23 Smartrix Technologies Inc Itraconazole granulations: pharmaceutical formulations for oral administration and method of preparing same
US8071133B2 (en) 2001-08-20 2011-12-06 Stiefel Laboratories, Inc. Oral dosage forms of water insoluble drugs and methods of making the same
JP4578101B2 (ja) 2001-12-21 2010-11-10 テイボテク・フアーマシユーチカルズ・リミテツド 幅広いスペクトルのｈｉｖプロテアーゼ阻害剤である複素環置換フェニル含有スルホンアミド
MY142238A (en) 2002-03-12 2010-11-15 Tibotec Pharm Ltd Broadspectrum substituted benzimidazole sulfonamide hiv protease inhibitors
US7462636B2 (en) 2002-05-17 2008-12-09 Tibotec Pharmaceuticals Ltd Broadspectrum substituted benzisoxazole sulfonamide HIV protease inhibitors
EP1546153A1 (en) 2002-08-14 2005-06-29 Tibotec Pharmaceuticals Ltd. Broadspectrum substituted oxindole sulfonamide hiv protease inhibitors
KR100557680B1 (ko) * 2002-11-23 2006-03-07 한국유나이티드제약 주식회사 이트라코나졸의 용해도 개선을 위한 펠렛제제 및 그제조방법
SI1438960T2 (sl) * 2003-01-14 2013-04-30 Cimex Pharma Ag Sestavek itrakonazola, dispergiranega v hidrofilnem polimeru, z izboljšano biorazpoložljivostjo
DE60312636T3 (de) * 2003-01-14 2014-12-24 Acino Pharma Ag Bioaequivalente Zusammensetzung in der Form einer festen Dispersion enthaltend Itraconazol und ein hydrophiles Polymer
US7897179B2 (en) 2003-08-06 2011-03-01 Nostrum Pharmaceuticals, Inc. Pharmaceutical composition containing water soluble drug
CN1849117B (zh) 2003-09-11 2010-05-26 泰博特克药品有限公司 Hiv病毒的侵入抑制剂
EP1568369A1 (en) 2004-02-23 2005-08-31 Boehringer Ingelheim Vetmedica Gmbh Use of meloxicam for the treatment of respiratory diseases in pigs
AR048650A1 (es) 2004-05-04 2006-05-10 Tibotec Pharm Ltd Derivados de (1,10b-dihidro-2-(aminocarbonil-fenil)-5h-pirazolo[1,5 c][1,3]benzoxazin-5-il)fenil metanona como inhibidores de la replicacion viral del vih
US7378441B2 (en) 2004-05-07 2008-05-27 Sequoia Pharmaceuticals, Inc. Resistance-repellent retroviral protease inhibitors
AU2005243439B2 (en) 2004-05-17 2011-09-29 Tibotec Pharmaceuticals Ltd. 1-heterocyclyl-1,5-dihydro-pyrido(3,2-b)indol-2-ones
CN1953982B (zh) 2004-05-17 2011-07-06 泰博特克药品有限公司 4-取代-1,5-二氢-吡啶并[3,2-b]吲哚-2-酮
US7622581B2 (en) 2004-05-17 2009-11-24 Tibotec Pharmaceuticals Ltd. 6,7,8,9-substituted 1-phenyl-1,5-dihydro-pyrido[3,2-b]indol-2-ones useful as anti-infective pharmaceutical agents
WO2007113290A1 (en) 2006-04-03 2007-10-11 Tibotec Pharmaceuticals Ltd. Hiv inhibiting 3,4-dihydro-imidazo[4,5-b]pyridin-5-ones
US8277843B2 (en) * 2006-09-04 2012-10-02 Panacea Biotec Limited Programmable buoyant delivery technology
KR100809903B1 (ko) * 2006-09-05 2008-03-06 주식회사유한양행 안정화된 클로피도그렐-함유 입자, 그의 제조방법, 및 이를포함하는 약학 조성물
CN101283984B (zh) * 2007-04-12 2010-05-26 永胜药品工业股份有限公司 高生物使用率的经杀真菌剂和聚合物涂覆的核心微粒状物
JP2008280254A (ja) * 2007-05-08 2008-11-20 Everest Pharm Industrial Co Ltd 生体に使用される比率が高い、殺菌剤と重合物を塗粧してる核心微粒状物
US8313527B2 (en) 2007-11-05 2012-11-20 Allergan, Inc. Soft prosthesis shell texturing method
JP5745855B2 (ja) 2007-11-28 2015-07-08 セコイア、ファーマシューティカルズ、インコーポレイテッドＳｅｑｕｏｉａ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ，Ｉｎｃ． シトクロムｐ４５０ ２ｄ６を阻害するための組成物および方法
EP2257160B1 (en) 2008-02-21 2017-07-05 Sequoia Pharmaceuticals, Inc. Diamide inhibitors of cytochrome p450
US9050184B2 (en) 2008-08-13 2015-06-09 Allergan, Inc. Dual plane breast implant
US8877822B2 (en) 2010-09-28 2014-11-04 Allergan, Inc. Porogen compositions, methods of making and uses
US9205577B2 (en) 2010-02-05 2015-12-08 Allergan, Inc. Porogen compositions, methods of making and uses
US9138309B2 (en) 2010-02-05 2015-09-22 Allergan, Inc. Porous materials, methods of making and uses
GB2479213B (en) 2010-04-01 2013-07-10 Theravida Inc Pharmaceutical formulations for the treatment of overactive bladder
CN102971018B (zh) * 2010-05-11 2016-02-03 阿勒根公司 致孔剂组合物、制备方法及用途
US11202853B2 (en) 2010-05-11 2021-12-21 Allergan, Inc. Porogen compositions, methods of making and uses
US8679279B2 (en) 2010-11-16 2014-03-25 Allergan, Inc. Methods for creating foam-like texture
CN102100678B (zh) * 2011-02-18 2012-10-17 天津力生制药股份有限公司 伊曲康唑硫酸盐微丸及其制备方法
WO2014093669A1 (en) 2012-12-13 2014-06-19 Allergan, Inc. Device and method for making a variable surface breast implant
US10092392B2 (en) 2014-05-16 2018-10-09 Allergan, Inc. Textured breast implant and methods of making same
RU2718906C2 (ru) * 2016-01-20 2020-04-15 Теравида, Инк. Способы и композиции для лечения гипергидроза
BR112020020941A2 (pt) * 2018-04-16 2021-03-02 Bristol-Myers Squibb Company formulações apixaban
CN114767636B (zh) * 2022-04-11 2023-11-07 苏州中化药品工业有限公司 伊曲康唑微丸、制备方法及伊曲康唑微丸胶囊

Family Cites Families (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE3346123A1 (de) * 1983-12-21 1985-06-27 Janssen Pharmaceutica, N.V., Beerse Pharmazeutische praeparate von in wasser schwerloeslichen oder instabilen arzneistoffen und verfahren zu ihrer herstellung
GB8506792D0 (en) * 1985-03-15 1985-04-17 Janssen Pharmaceutica Nv Derivatives of y-cyclodextrin
PH30929A (en) * 1992-09-03 1997-12-23 Janssen Pharmaceutica Nv Beads having a core coated with an antifungal and a polymer.
NZ333514A (en) * 1996-06-28 2000-05-26 Schering Corp Oral pharmaceutical composition comprising a triazole antifungal compound

Also Published As

Publication number Publication date
KR20000052971A (ko) 2000-08-25
DE69815316T2 (de) 2004-04-29
IL129575A0 (en) 2000-02-29
NO992114D0 (no) 1999-04-30
HUP0002056A2 (hu) 2000-12-28
BR9806174A (pt) 1999-10-19
NZ335364A (en) 2000-08-25
EP0969821A1 (en) 2000-01-12
JP2001520663A (ja) 2001-10-30
SI0969821T1 (en) 2003-10-31
DK0969821T3 (da) 2003-09-15
ID21477A (id) 1999-06-17
WO1998042318A1 (en) 1998-10-01
KR100520936B1 (ko) 2005-10-17
RU2218153C2 (ru) 2003-12-10
CY2384B1 (en) 2004-06-04
ATE241969T1 (de) 2003-06-15
DE69815316D1 (de) 2003-07-10
ES2201485T3 (es) 2004-03-16
EE03904B1 (et) 2002-12-16
BG103356A (en) 2000-03-31
PL190566B1 (pl) 2005-12-30
EE9900453A (et) 2000-04-17
EP0969821B1 (en) 2003-06-04
OA11162A (en) 2003-04-16
PL335542A1 (en) 2000-04-25
TR199900990T2 (xx) 1999-10-21
AP9901516A0 (en) 1999-06-30
CZ139899A3 (cs) 1999-10-13
IL129575A (en) 2004-06-20
CN1244796A (zh) 2000-02-16
AP1227A (en) 2003-11-24
CA2269501A1 (en) 1998-10-01
CA2269501C (en) 2005-11-08
PT969821E (pt) 2003-10-31
UA60318C2 (uk) 2003-10-15
HUP0002056A3 (en) 2001-01-29
AU7210798A (en) 1998-10-20
AU734248B2 (en) 2001-06-07
SK284813B6 (sk) 2005-12-01
NO992114L (no) 1999-08-26
JP3608800B2 (ja) 2005-01-12
HK1022840A1 (en) 2000-08-25
CZ295502B6 (cs) 2005-08-17
NO325102B1 (no) 2008-02-04
BG64434B1 (en) 2005-02-28
SK54499A3 (en) 2000-01-18
CN1206984C (zh) 2005-06-22

Similar Documents

Publication Publication Date Title
HU224217B1 (hu) Gombaellenes hatóanyaggal és polimerrel bevont magrészt tartalmazó pelletek
AU766041B2 (en) Pellets having a core coated with an antifungal and a polymer
US9642806B2 (en) Antifungal compositions with improved bioavailability
SI9300461A (en) Beads having a core coated with an antifugal and a polymer
WO2021152060A1 (en) Controlled release selexipag composition
KR20010041460A (ko) 지질 저하제 및 중합체로 피복된 핵을 갖는 펠릿
MXPA99004411A (en) Pellets having a core coated with an antifungal and a polymer
MXPA00008322A (en) Pellets having a core coated with an antifungal and a polymer
MXPA00010649A (en) Pellets having a core coated with a lipid lowering agent and a polymer

Legal Events

Date Code Title Description
HFG4 Patent granted, date of granting

Effective date: 20050503