DK168484B1 - Analogifremgangsmåde til fremstilling af phenylethanolaminderivater eller fysiologisk accetable syreadditionssalte deraf - Google Patents

Description

DK 168484 B1 i

Opfindelsen angår en analogifremgangsmåde til fremstilling af hidtil ukendte phenylethanolaminderivater med den i kravets indledning angivne almene formel I eller fysiologisk acceptable syreadditionssalte deraf.

Disse forbindelser udviser a- og β-adrenerg blokerende virkning og er nyttige som antihypertensive midler med ringe bivirkninger.

GB patentskrift nr. 1 321 701 omhandler en række forbindelser med formlen R2 OH R^ R1 E6 hvori R1 betyder RS, RSO eller RSO~ (hvor R er en alkyl- 2 ^ 3 gruppe med 1-10 carbonatomer), R og R hver for sig betyder et hydrogenatom, en alkoxygruppe med 1-4 carbonatomer eller en alkylthiogruppe med 1-4 carbonatomer, 4 R betyder et hydrogenatom eller en alkylgruppe med 5 6 1-4 carbonatomer, og R og R hver for sig betyder en alkylgruppe med 1-16 carbonatomer, substitueret med en phenylgruppe eller en substitueret phenylgruppe. Det angives i patentbeskrivelsen, at disse forbindelser udviser β-adrenerg blokerende virkning, perifer vasodila-terende virkning, antiarrhytmisk virkning og hypotensiv virkning.

US patentskrift nr. 3 860 647 omhandler en række forbindelser med formlen DK 168484 B1 2 H2NS02 BHR' hvori R er et hydrogenatom eller en alkylgruppe med 1-4 carbonatomer, R* er en alkylgruppe med 1-6 carbon-atomer, en cycloalkylgruppe med 3-6 carbonatomer, xc6h4(ch2)2ch(ch3), xc6h4(ch2)2c(ch3)2, xc6h4ch2ch(ch3) eller XCgH4CH2C(CH3)2 (hvori X er et hydrogenatom, en hydroxylgruppe eller en methoxygruppe), og Y er et hydrogenatom eller en hydroxygruppe. Ifølge patentskriftet udviser disse forbindelser kun β-adrenerg blokerende virkning.

Desuden omhandler GB patentskrift nr. 1 266 058 en række forbindelser med formlen h2noc-— HO—([ y— CH-CHg-NHR'

OH

hvori R* er en aralkyl eller aryloxyalkylgruppe, der eventuelt er substitueret med en eller flere hydroxy, grupper eller O-alkylgrupper i aryldelen. Det angives i patentskriftet, at disse forbindelser udviser a- og β-adrenerg blokerende virkning, og at de er nyttige som lægemidler til behandling af hypertension og angina pectoris« . DK 168484 B1 3

Ved behandlingen af hypertension medfører anvendelsen af perifere vasodilatorer til hypotensivt formål en alvorlig ulempe, idet der forekommer en refleks-tachycardia induceret af nedsættelsen af blodtrykket.

For nylig er der blevet gjort forsøg på at overvinde denne vanskelighed ved anvendelse af perifere vasodilatorer sammen med β-adrenerge blokeringsmidler, der har en virkning, som kontrollerer refleks-tachycardia, men dette behandlingssystem medfører den ulempe, at der kræves to forskellige medikamenter, og de må indgives separat.

Ved fremgangsmåden ifølge den foreliggende opfindelse tilvejebringes farmaceutisk nyttige forbindelser, som har hypotensiv virkning på grund af perifer vasodilation (α-adrenerg blokerende virkning) og β-adrenerg blokerende virkning, og som kan anvendes som antihypertensive midler uden den ledsagende uønskede bivirkning at frembringe refleks-tachycardia som ved anvendelse af konventionelle vasodilatorer.

Fremgangsmåden ifølge opfindelsen er ejendommelig ved det i kravets kendetegnende del anførte.

Da forbindelserne med formlen I let kafi danne syreadditionssalte og indeholder mindst et asymmetrisk carbon-atom, omfatter opfindelsen også fremstillingen af fysiologisk acceptable syreadditionssalte af forbindelserne, racemiske forbindelsesblandinger og de enkelte optisk aktive stoffer.

Når i beskrivelsen carbonatomerne mærket *1 og *2 i de følgende forbindelser A, B og C er et asymmetrisk carbonatom, betegnes den racemiske forbindelse og den 4 DK 168484 B1 racemiske blanding som og ±2' °9 når carbonatomerne mærket *3 og *4 er asymmetriske, betegnes den racemiske forbindelse og den racemiske blanding som i^' og 12'» r1hNS°2 E3 )TA *1 *2 1*3 s4

i i21 i4 2 n A

OH ΈΓ Z ΈΓ r1hnS02 r3 \\ *2 1^3

U \>-C0-CH-N-C-(CHo) -R5 B

R-^=/ l2 i l4 2 n R Z Rh f *4 1*3 5

ZM-C-\CH0) -IT C

i c 11 '4 R

hvori Z betyder et hydrogenatom eller en benzylgruppe, og R, R^, R^, B?, R^, og n har den for formel I angivne betydning.

Forbindelserne med formlen I og syreadditionssaltene deraf udviser som nævnt såvel a- som β-adrenerg blokerende virkning. De kan derfor anvendes til forskellige behandlinger. De kan f.eks. anvendes som antihypertensive midler med færre uheldige bivirkninger til behandling af perifere vasculære forstyrrelser, såsom Ray-nauds sygdom, og til behandling af angina pectoris, arrhytmi og migræne.

De farmakologiske virkninger af de omhandlede forbindelser blev bestemt ved hjælp af følgende forsøg. Virkningerne af forbindelser fremstillet ved fremgangsmå- DK 168484 B1 5 den ifølge opfindelsen blev sammenlignet med virkningerne af 5-/ l-hydroxy-2-(l-methyl-3-phenyl-propyl) aminoethyl7salicylamid (almindeligt navn: labetalol), som er en af de typiske forbindelser omhandlet i GB patentskrift nr. 1 266 058.

A. a- og β-adrenerge blokerende virkninger.

a) α-adrenerg blokerende virkning:

Blodtrykket blev målt' på rotter anæsthetiseret med urethan og behandlet med pentolinium. Virkningerne af prøverne (intravenøs injektion) med hensyn til at antagonere det hypertensive respons på phenylephrin (10 ^,ug/kg i.v.) blev målt og resultaterne fremgår af tabel I.

b) β-adrenerg blokerende virkning:

Den β-adrenerge blokeringsevne blev målt efter metoden beskrevet af Tachikawa, Takenaka, et al, /"Yakugaku-Zasshi, 93 (12), 1573-1580 (197317· Hjertets slaghastighed blev målt på rotterne, som blev forbehandlet med reserpin (8 mg/kg i.p.) 18 timer før forsøget og anæsthetiseret med pentobarbital (55 mg/kg i.p.). Bilateral vagotomi blev foretaget ved halsen. Prøveforbindelsernes virkninger med hensyn til at antagonere den isoproterenol-inducerede (0,1 ^ug/kg i.v.) tachycardia blev målt, og resultaterne fremgår af tabel I.

B. Antihypertensive virkninger på spontant hypertensive rotter.

Intravenøs indgivning: Det systoliske blodtryk og hjertets slaghastighed blev målt ved direkte registrering af blodtrykket i ved bevidsthed værende spontant hypertensive rotter med et systolisk blodtryk højere end 150 mmHg efter metoden beskrevet af Mizoguchi et al 6 DK 168484 B1 /“Nippon Taishitsugaku-Zasshi, 32, 59-63 (1969/7·

Oral indgivning: Det systoliske blodtryk blev målt indirekte fra halen under anvendelse af et programmeret elektrosphygmanometer (Nacro Bio-Systems Inc., PE-300) på spontant hypertensive rotter med et systolisk blodtryk på mere end 150 mmHg, og resultatet fremgår af tabel II.

7 DK 168484 B1

TABEL I

a- og β-blokerende virkning

Prøve a-blokering (rotte) β-blokering (rotte) _ED50 (mg/kg i.v.)_. ED50 (mg/kg i.v.)

Forbindelse ifølge opfindelsen (eks. nr.) 2 0,69 0,69 7 0,89 0,26 9 0,23 0,014 11 0,13 0,15 15 0,14 0,65 16 0,7 0,25 19 0,035 22 1»1 0,42 24 1,8 0,052 28 0,068 o, 28 30(i1+i2) 0,43 . 0,095 30 (ix) 1,2 0,071 3 0(i 2) 0,093 0,41 33 0,066 0,27 35 0,66 0,044 37 0,0091 0,53 39 0,86 0,013 41 0,034 0,16 44 0,30 0,049 46 1,1 0,022 48 1,9 0,012 53 0,85 0,19 57 0,27 0,080 58 0,2 0,1 67(i1+i2) 0,27 0,083 67(i1) 0,24 . 0,057 67(i2) 0,054 0,47

Kendt forbindelse

Labetalol 1,1 0,11 8 DK 168484 B1

TABEL II

Antihypertensiv virkning

Prøve Ændring i systolisk blod tryk (mmHg) ved 10 mg/kg p.o.

Forbindelse ifølge opfindelsen (eks. nr.) * 7 -25+4,2 11 -11+4,3 14 -34+5,2 18 -27+6,1 22(i^,) -23+4,3 28 -20+4,3 30(^+12) -40+6,6 30(^) -18+6,1 30(i2) -33+5,7 33 -11+5,5 35 -30+4,9 37 -33+6,9 40 -20+4,5 41 -35+6,4 42 -49+4,9 54 -31±2,8 55 -54+5,4 56 -47+6,6 67(i.j+i2) -43±5,8 67(i^) -28+7,7 67(i2) -32+6,7 68(i^f) -27+6,1 69 -27+6,2 7 0(i1,) -30+4,3

Kendt forbindelse

Labetalol -10+3,6_ Værdierne er angivet som gennemsnit + usikkerheden for for 5 til 10 dyr.

9 DK 168484 B1

Den kliniske indgivning af de omhandlede forbindelser udføres sædvanligvis ved intravenøs injektion eller oralt i form af de frie baser eller syreadditionssaltene deraf (f.eks. hydrochlorider, sulfater, maleater, acetater, fumarater, lantater og citrater). Det er hensigtsmæssigt at indgive 10-50 mg pr. gang af forbindelsen flere gange pr. dag ved intravenøs indgivning eller 500-300 mg af forbindelsen tre gange pr. dag ved oral indgivning.

De omhandlede forbindelser kan sammensættes i sædvanlige dosisformer, som f.eks. tabletter, kapsler, piller, opløsninger, etc., og i disse tilfælde*·kan medikamenterne fremstilles på konventionel måde under anvendelse af sædvanlige medicinske hjælpemidler.

Fremgangsmåden ifølge opfindelsen belyses nærmere ved hjælp af de følgende reaktionsligninger.

Reaktion a Reaktion b , « R1HNSO, rxhnso2 ?r \ λ f~VcHCH-X CH-R2 jtj fe ii E"^:=/ R3 S' R3 H2H-a(0H2)rR5 / H2N0(CH2)nR5 r»4 /

R III I * r III

R1HNSQ2·^ Ϋ (f V—CH0HNHC(CHoLR5 i >==/ I I 2 n R OH Ir- 10 DK 168484 B1 hvori X betyder et halogenatom, og R, R^, R2, R^, r\ R^ og n har den tidligere angivne betydning.

Ved disse reaktioner dannes den ønskede forbindelse med formlen I ved aminering af enten halogenhydrinet med formlen II (reaktion a) eller epoxidet med formlen IV (reaktion b) med aminen med formlen III. Disse reaktioner kan udføres under i det væsentlige samme betingelser.

Omsætningen udføres sædvanligvis ved at omsætte halogenhydrinet med formlen II eller epoxidet med formlen IV med en ækvimolær mængde eller et overskud af aminen med formlen III i et organisk opløsningsmiddel. Som det organiske opløsningsmiddel til anvendelse ved reaktionen kan f.eks. nævnes ethanol, toluen, methylethyl-keton, acetonitril og tetrahydrofuran. Reaktionen skrider frem ved rumtemperatur eller under opvarmning, men den udføres sædvanligvis ved kogning under tilbagesvaling for at fremme reaktionen.

Det dannede reaktionsprodukt kan isoleres og renses under anvendelse af en extraktion med opløsningsmiddel, adskillelse ved søjlechromatografi, krystallisering etc.

Reaktion c r1hnso9 \_ B2 B5

(L COCHN - c- (0Ho Y R5 V

I ‘4 2 n 1 CH2~0 R HNS0o ^ \f R2 R3 (L V-CH-OH-HHC-(CH,)„R5 '1

i U

OH R^ 11 DK 168484 B1 hvori R, R1, R2, R3, R4, R1 og n har den i det foregående angivne betydning.

Ved denne reaktion dannes den ønskede forbindelse med formlen I ved reduktion af aminoketonen med formlen V. Det. vil sige: (i) Den ønskede forbindelse med formlen 1 opnås ved at reducere ketongruppen (-C0-) i sidekæden af amino-ketonen med formlen V til gruppen -CHOH under anvendelse af et hensigtsmæssigt reduktionsmiddel, såsom en komplex metallisk hydridforbindelse, f.eks. natriumbor-hydrid eller diboran. Reduktionen udføres i et organisk opløsningsmiddel under afkøling eller ved rumtemperatur.

Den N-beskyttende benzylgruppe påvirkes ikke ved reduktion af aminoketonen under anvendelse af det førnævnte reduktionsmiddel, og til fjernelse af benzylgruppen udføres en katalytisk hydrogenering på sædvanlig måde under anvendelse af palladium-på-kul som katalysator · efter reduktionen.

(ii) I en anden udførelsesform udføres reduktionen ved, at aminoketonen med formlen V underkasten en katalytisk hydrogenering i nærvær af en konventionel hydrogeneringskatalysator, såsom palladium-på-kul, hvorved reduktionen af carbonylgruppen i sidekæden og debenzyleringen foretages på samme tid.

Den således fremstillede forbindelse med formlen I har mindst ét asymmetrisk carbonatom og højst fire asymmetriske carbonatomer (nemlig i det tilfælde, hvor carbonatomerne med markeringerne x-j_, 12 DK 168484 B1 κ0 ** og */, som "beskrevet i det foregående alle er asymmetriske carbonatomer), og derfor findes der isomere deraf. Adskillelsen af de racemiske forbindelser eller racemiske blandinger (i^, når carbonatomerne og »2 er asymmetriske carbonatomer, og adskillelsen af de racemiske blandinger (i^', ^2'^' n®r carbonatomerne °9 x4 er asymmetriske carbonatomer, foretages på konventionel måde, såsom ved fraktioneret krystallisering, eller adskillelsen kan praktiseres på anden måde ved at adskille benzylderivatet af forbindelsen med formlen I under anvendelse af chromatografi på en silicagel-søjle og derpå underkaste benzylderivatet debenzylering. Adskillelsen af den racemiske blanding af den ønskede forbindelse kan også opnås ved i forvejen at udvælge en af de isomere i^' og ' af råmaterialet med formlen III.

I det følgende gives typiske eksempler på forbindelser fremstillet ved fremgangsmåden ifølge opfindelsen: 5-£l-Hydroxy-2- [_2- ( 2-methoxyphenoxy) -1-methylethylaminqj -ethyl^ -2-methylbenzensulf onamid.

5- [l-h.ydroxy-2- [_2- ( 2-methoxyphenoxy) -1-methyl ethyl amino] -ethyij -2-methoxybenzensulf onamid.

2-hydroxy-5- ^l-hydroxy-2- [2- (2-methoxyphenoxy)-l-methyl-ethylamino] ethyl^benzensulfonamid.

5- ^l-hydroxy-2- [2- ( 2-methoxyphenoxy) ethyl aminoj ethyl^ -2-methylbenzensulf onamid. 1 ^l-hydroxy-2- [3- ( 2-methoxyphenyl) -1-methylpropyl amino] -ethyf^ 2-methylbenzensulf onamid.

13 DK 168484 B1 2-hydroxy-5-jl-hydroxy-2- [2-(2-methoxyphenoxy)ethylaminoj -ethyljbenzensulfonamid.

5-jl-hydroxy-2-[2-(2-hydroxyphenoxy)-l-methylethylami-no]-ethylj-2-methylbenzensulfonamid.

5- jl-hydroxy-2- ^2- (2-ethoxyphenoxy) -l-methylethylamin<J -ethylj -2-methylbenzensulf onamid.

5-{l-hydroxy-2- jj^-( 2-ethoxyphenoxy) ethylamino] ethyl)j -2-methylbenzensulfonamid.

5- jl-hydroxy-2- \z- (2-ethoxyphenoxy) ethylamin<J ethyl^j -2-methoxybenzensulf onamid.

5- jl-hydroxy-2- [2- ( 2-hydroxymethylphenoxy) ethylaminoj ethylj -2-methylbenzensulfonamid.

2-hydroxy-5- jl-hydroxy-2 [2- (2-ethoxyphenoxy)ethylaminoj -ethyj^j benzensulf onamid.

5- jl-hydroxy-2- {2-(2-methoxyphenoxy)ethylaminojethylj -2-methoxybenzensulf onamid.

5- jl-hydroxy-2- Γ2- ( 2-ethoxy-4-hydroxymethylphenoxy ) ethylaminoj ethylj -2-methylbenzensulfonamid.

5- jl-hydroxy-2- [2- (2-hydroxyphenoxy) ethylaminoj ethylj -2-methylbenzensulf onamid.

Fremgangsmåden ifølge opfindelsen forklares nærmere ved hjælp af de efterfølgende udførelseseksempler„

Nogle af udgangsmaterialerne med formlen III, som anvendes ved fremgangsmåden ifølge opfindelsen, er hidtil ukendte' forbindelser, og 14 DK 168484 B1 * fremstillingen af disse forbindelser belyses i de efterfølgende referenceeksempler.

Referenceeksemnel 1 O Λ ΪΤΐΓ j CH COCH2Br (1) Til 400 ml af en blanding af eddikesyre og koncentreret saltsyre 1:1 efter volumen blev der sat 54 g 3-amino- 4-methylacetophenon. Efter afkøling af blandingen til 0°C blev der dråbevis tilsat en opløsning af 42 g natriumni-tril i 100 ml vand til blandingen ved 0-2°C„ Derefter blev blandingen omrørt 20 minutter ved 0°C, afkølet til -10°C til -5°C, og derpå blev der til blandingen hurtigt sat en kold opløsning af 20 g kobber (II) -chloriddihydrat og' 120 g svovldioxid opløst i 300 ml eddikesyre.

Derpå blev der efter omrøring af den resulterende blanding i 3 timer ved rumtemperatur sat 250 ml vand til blandingen, og reaktionsproduktet blev extraheret med 800 ml benzen. Det opnåede benzenlag blev vasket med vand, tørret over vandfri magnesiumsulfat, og efter fjernelse af den vandfri magnesiumsulfat blev opløsningsmidlet afdestilleret under reduceret tryk til opnåelse af et brunt olieagtigt stof. Til det olieagtige stof blev der sat 250 ml vandfri ammoniak under afkøling. Blandingen blev omrørt natten over ved rumtemperatur til udfældning af krystaller. Krystallerne blev oparbejdet ved filtrering, vasket med vand og tørret til tilvejebringelse af 61 g rå 5-acetyl-2-methylbenzensulfonamid.

Det rå produkt blev afkrystalliseret fra isopropanol.

DK 168484 Bl 15

Smeltepunktet for det således opnåede produkt var 144-146°C.

(2) Til 480 ml eddikesyre blev der sat 50 g 5-acetyl- 2-methylbenzensulf onamid. Blandingen blev opvarmet under omrøring, indtil sulfonamidet var fuldstændigt opløst. Derpå blev opvarmningen standset, der blev tilsat 38 g brom dråbevis til blandingen efterfulgt af omrøring i 20 minutter, og derpå blev eddikesyren afdestilleret under reduceret tryk. Således udfældede krystaller, og efter næsten fuldstændig afdestillering af eddikesyre blev der tilsat 50 ml ether. Efter omhyggelig vask af kry stall erne blev de udvundet ved filtrering. Krystallerne blev yderligere vasket med ether og tørret til tilvejebringelse af 52 g farveløse krystaller af 5-brom-acetyl-2-methylbenzensulfonamid med et smeltepunkt på 144,5-146,5°C.

Referenceeksempel 2 so2hh2 CH5—CH—CH2 I 200 ml methanol blev der opløst 10 g 5-bromacetyl- 2-methylbenzensulfonamid. Derpå blev der gradvis sat 6,5 g natriumborhydrid til opløsningen. Efter omrøring af blandingen i 2,5 timer ved rumtemperatur blev methanol afdestilleret under reduceret tryk, der blev sat 100 ml vand til resten, og reaktionsproduktet blev extraheret 3 gange, hver gang med 100 ml ethylacetat. Det opnåede ethylacetatlag blev tørret med vandfri magnesiumsulfat, og ethylacetat blev afdestilleret under reduceret tryk til tilvejebringelse af 6,2 g bleggule krystaller af 5-epoxyethyl-2-methylbenzensulfonamid med et smeltepunkt 16 DK 168484 B1 på 151-153° C.

Referenceeksempel 5

Isomer af I ! CH-BH2 ch3 (1) I 100 ml isopropanol blev der opløst 35,4 g (0,02 mol) 2-acetyl-l,4-benzodioxan og 25,6 g (0,024 mol) benzylamin. Efter tilsætning af 0,02 g platinoxid til opløsningen, blev der foretaget hydrogenering ved en katalytisk reduktion ved normalt tryk, indtil absorptionen standsede. Platinoxidet blev frafiltreret, og filtratet blev destilleret under reduceret tryk til tilvejebringelse af 37,0 g rå N-benzyl-l-(l,4-benzodioxan-2-yl)ethylamin med et kogepunkt på 150 til 165°C ved 0,7 mm Hg. 1 I 200 ml ether blev der opløst 13,5 g rå N-benzyl-l-(l,4-benzodioxan-2-yl)ethylamin. Derpå blev der til opløsningen sat 100 ml 1 N saltsyre efterfulgt af rystning. Derpå blev etherlaget øjeblikkeligt fjernet, og der blev sat 100 ml ether til opløsningen efterfulgt af omrøring ved rumtemperatur til dannelse af farveløse krystaller. Blandingen fik lov at henstå i tre dage i et isskab, og krystaller blev udvundet ved filtrering til opnåelse af rå N-benzyl-l-(l,4-benzodioxan-2-yl)ethylaminhydro-chlorid (isomer i^,). Ved omkrystallisering af det rå produkt fra 20 ml vand, opnåedes 4,5 g ren N-benzyl-l-(l,4-benzodioxan-2-yl)ethylaminhydrochlorid med et smeltepunkt på 178-180°C. Produktet blev overført i en base på sædvanlig måde efterfulgt af destillation til tilveje- 17 DK 168484 B1 bringelse af 3 g ren N-benzyl-l-(l,4~benzodioxan-2-yl) ethylamin (isomer i^f) base.

Også det vandige lag blev udvundet fra ovennævnte filtrat og efter overføring af produktet deri i en base på konventionel måde blev opløsningen chromatograferet på en silicagel-søjle, i hvilken der var pakket 200 ml sili-cagel, under anvendelse af en blaning af chloroform og ethylacetat i forholdet 3:1 efter volumen som elue-ringsmiddel. Restbasen i^, blev fuldstændigt elueret, og derpå blev der elueret rå N-benzyl-l-(l,4~benzodioxan- 2-yl)ethylamin (isomer 12») base. Fraktionerne indeholdende den isomere i2, blev opsamlet, og efter afdestillering af opløsningsmidlet blev resten destilleret under reduceret tryk til tilvejebringelse af 2,5 g ren N-ben-zyl-l-(l,4-benzodioxan-2-yl)ethylamin (isomer 12») base med et kogepunkt på 165-168°C ved 0,8 mm Hg.

(3) I 50 ml methanol blev der opløst 7 g ren N-benzyl- 1- (l,4-benzodioxan-2-yl)ethylamin (i·^,). Efter tilsætning af en dråbe ethanolisk saltsyre og 0,5 g 1090 palladium-på-kul til opløsningen blev den katalytiske reduktion udført ved normalt tryk, indtil absorptionen af gasformig hydrogen standsede. Derpå blev palladium-på-kul frafiltreret, filtratet blev syrnet ved tilsætning af ethanolisk saltsyre, og opløsningsmidlet blev afdestilleret. Derpå blev der sat 20 ml isopropanol til resten, og det dannede produkt blev udvundet ved filtrering til tilvejebringelse af 4,4 g (75,7%) l-(l,4-benzodioxan- 2- yl)ethylamin (i-^,) hydrochlorid med et smeltepunkt på 234-235°C. Produktet blev derpå overført i en base på konventionel måde og destilleret under reduceret tryk til tilvejebringelse af 2,9 g (62,3%) l-(l,4-benzodio-xan-2-yl)ethylamin (i^r) med et kogepunkt på 88-90°C ved 0,1 mm Hg.

18 DK 168484 B1

Referenceeksempel 4 ch2nkch2ch2o-^^—ch2oh 0¾¾ (1) Under omrøring af en blanding af 30 g 3-ethoxy-4-hydroxybenzylalkohol, 125 g vandfri kaliumcarbonat, og 600 ml methylethylketon blev der sat 168 g 1,2-dibrom-ethan til blandingen, og den resulterende blanding blev kogt under tilbagesvaling i 48 timer under omrøring.

Efter afkøling blev reaktionsblandingen filtreret under sugning, og filtratet blev destilleret under reduceret tryk til tilvejebringelse af et bleggult olieagtigt stof. Produktet blev opløst i 300 ml ether, og opløsningen blev vasket to gange, hver gang med 50 ml af en vandig % natriumhydroxidopløsning og derpå med 50 ml vand, tørret over vandfri natriumsulfat og destilleret under reduceret tryk til tilvejebringelse af et gult olieagtigt stof. Til produktet blev der sat 100 ml af en blanding af ether og petroleumsether 1:1 efter volumen til dannelse af krystaller, som blev udvundet ved filtrering under sugning til tilvejebringelse af 39 g 3-ethoxy-4-(2-bromethoxy)benzylalkohol med et smeltepunkt på 51- 53°C. 1

En blanding af 27,5 g 3-ethoxy-4-(2-bromethoxy)-benzylalkohol og 53,5 g benzylamin blev opvarmet til 130-135°C i 1,5 timer under omrøring. Efter afkøling af reaktionsblandingen blev der tilsat 300 ml ethylacetat, og blandingen blev vasket to gange, hvér gang med 50 ml vand, tørret med vandfri natriumsulfat og destilleret under reduceret tryk til tilvejebringelse af et orange- 19 DK 168484 B1 farvet olieagtigt produkt. Til produktet blev der sat 50 ml acetone til dannelse af krystaller, som blev udvundet ved filtrering under sugning til tilvejebringelse af 22,5 g N-benzyl-2-(2-ethoxy-4-hydroxymethylphenoxy) ethylamin med et smeltepunkt på l64-l67°C.

Referenceeksempel 5 SOpHHp CH30-^y C0CH5

Efter afkøling af 200 g chlorsulfonsyre til 0-5°C blev der gradvis sat 30 g 4-methoxyacetophenon til syren under omrøring. Blandingen blev omrørt natten over ved rumtemperatur og derpå opvarmet til 50-60°C i tre timer. Efter afkøling blev reaktionsblandingen udhældt i isstykker, og derved udfældede krystaller blev extraheret med 500 ml ethylacetat. Det dannede ethylacetatlag blev vasket med vand, tørret med vandfrit magnesiumsulfat, og efter fjernelse af* det vandfri magnesiumsulfat blev opløsningsmidlet afdestilleret under reduceret tryk til tilvejebringelse af 37,1 g af et bleggult fast produkt. Produktet blev opløst i 150 ml tetrahydrofuran og efter tilsætning dertil af 300 ml vandfri ammoniak under afkøling blev blandingen omrørt natten over til dannelse af krystaller, som blev udvundet ved filtrering, vasket med vand og tørret til tilvejebringelse af 25 g 5-acetyl-2~methoxybenzensulfonamid med et smeltepunkt på 207-209°C.

EKSEMPEL 1 20 DK 168484 B1 SO2NH2 j f> CHCHgNHCHCHgCHg-^^ OH CH3

En blanding af 3,3 g l-methyl-3-pbenylpropylamin, 50 ml ethanol og 2,5 g 3-(2-brom-l-hydroxyethyl)benzensulfon-amid blev kogt under tilbagesvaling i 4 timer under omrøring. Efter afkøling af reaktionsblandingen blev ethanol af destilleret under reduceret tryk. Resten blev opløst i 50 ml benzen, og efter frafiltrering af de udfældede krystaller blev benzenen afdestilleret under reduceret tryk. Derpå blev det viskose olieagtige stof som således opnået underkastet chromatografi på en silicagelsøjle og elueret med en blanding af chloroform og methanol 8,5:1,5 efter volumen til tilvejebringelse af 1,1 g viskost olieagtigt stof.

Det olieagtige stof blev igen underkastet chromatografi på en silicagelsøjle og elueret med en blanding af ethyl-acetat og methanol i forholdet 9:1 efter volumen til tilvejebringelse af 0,4 g amorft pulver af 3-[l-hydroxy-2-(l-methyl-3-phenylpropylamino) ethyl Jbenzensulf onamid. Produktet havde følgende fysiske og kemiske egenskaber.

1) Amorf form 2) Elementar analyse for ci8H24N2°3®:

Ctø) Htø)' Ntø)

Beregnet: 62,04 6,94 8,04

Fundet: 62,13 6,88 8,06 3) NMR-spektrum (CDCl^) ppm: 21 DK 168484 B1 1.03 (3H, d, CHCH3) 4,66 (IH, m, CHOH) EKSEMPEL 2 f2NH2 r°Y^i CHCH2rriCH OH CH3 I 20 ml ethanol blev der opløst 2,1 g (0,012 mol) af den isomere (i^’)'af 1-(1,4-benzodioxan-2-yl)ethylamin og 1.4 g (0,006 mol) 2-chlor-5-epoxyethylbenzensulfonamid. Opløsningen blev kogt under tilbagesvaling i 3 timer under omrøring, og ethanol blev afdestilleret under reduceret tryk til tilvejebringelse af et viskost olieagtigt produkt. Produktet blev chromatograferet på en silicagel-søjle og renset under anvendelse af ethylacetat som elue-ringsmiddel. Derpå blev ethylacetatet afdestilleret fuldstændigt under reduceret tryk til tilvejebringelse af 1,1 g af den karamellignende isomere (i^*) af 2-chlor-5-{l-hydroxy-2- [ 1,4-benzodioxan-2-yl) ethylamino ] ethyl} benzen-sulfonamid. Produktet havde følgende fysiske og kemiske egenskaber.

1) Amorf form 2) Elementar analyse for C-jj^-^NgO^SCl: C(°/o) H(9é) N(%)

Beregnet: 52,36 5,13 6,78

Fundet: 52,09 5,21 6,52 3) MR-spektrum (CDCl^) ppm: 1,12 (3H, d, CHCH3) 4,67 (IH, q, CHOHj 22 DK 168484 B1 4) Massespektrum: 412 (M+).

På tilsvarende måde som i eksempel 2 fremstilledes de efterfølgende forbindelser ifølge eksemplerne 3-7.

EKSEMPEL 3 ci-^^-chch2nhchch2ch2 OH CH5 2-Chlor-5- [ 1-hydroxy-2- (l-methyl-3-phenylpropylamino) -ethyl Jbenzensulf onamid

Fysiske og kemiske egenskaber 1) Amorf form 2) Anal. . f or (C^H^N^SCl) C(%) H(°/o) N(°/o)

Beregnet: 56,46 6,05 7,52

Fundet: 56,67 6,18 7,29 23 DK 168484 B1 3-Chlor-5-[14hydroxy-2-(l-methyl-3-phenylpropylamino)-ethyl]benzensulfonamidhydrochlorid *

Fysiske og kemiske egenskaber (1) Amorf form (2) Anal. for (C^H^NgO^SCl-HCl) C(%) H(%) N(%)

Beregnet: 51,55 5,77 6,68

Fundet: 51,35 5,74 6,41 (3) MR (CDC13 + D20 + Na2C03) ppm: 1,09 (3H, d, CHCH3), 4,72 (IH, n, CHOH).

EKSEMPEL 5 so2m2

^Q^OE0E2mOEOE2O

OH CH3 Cl 5-{l-Hydroxy-2-[2-(2-chlorphenoxy)-1-methylethylamino]-ethyl}-2-methylbenzensulfonamid

Fysiske og kemiske egenskaber (1) Amorf form (2) Anal. for (C18H23N204SCl) C{%) H(%) N(%)

Beregnet: 54,20 5,81 7,02

Fundet: 54,02 5,67 6,66 24 DK 168484 B1 (3) MR (CDC13) ppm: 1,15 (3H, d, CHCH3), 2,60 (3H, s, CE^-^), 4,70 (IH, m, CHOH).

EKSEMPEL 6 SOgMHg

/7 Λ /Π\ H./C00H

3r—V CHCH9MHCHCH9CH9—(7 7 -1/2 ||

Vziy I ά I X=/ xC00H

OH CH3 2-3romo-5-/_1 -h.ydroxy-2- (1 -methyl-3-plienylpropylamino) -ethyl/tensen-sulfonamid—-fumarat

Fysiske og kemiske egenskaber (1) Amorf form (2) Anal* (^20^25^2^5^^) C(?0 H(?0 NOØ

Beregnet: 49,49 5,19 5,77

Fundet: 49,76' 5,28 5,51 (5) MR (dg-DMSO) ppm: 1,29 ( 3H, m, CHCH5), 5,02 (1H, m, CHOH).

EKSEMPEL 7 ^2m2 CH3

CH3 vJ/~CHCH2mCGH2° “O

OH CH3 Sot3 5-{l-Hydroxy-2-/“2-(2-metlioxypJienoxy-1,1 -dimethylethyl-amino7ethyl}-2-methylbenzen^sulfonamid

Fysiske og kemiske egenskaber (1) smp.: 161 - 162°C

25 DK 168484 B1 (2) Anal. (C20H28N205S) 0(90 E(%) Ntø)

Beregnet: 58,80 6^91 6,86

Pundet: 58,52 7,11 6,67 (5) IBS (CDC15+ dg-DMSO) ppm: 1i'7 (5H, s. C(CH3)2 ), 2,64 (3H, s, CH- ), 3,79 (3H, s, 0CH5), 4,64 (1H, q, CHOH).

EKSEMPEL 8 so2hh2

CH^-^y-GH0H2mGE2GE20-<^-C1 *HC1 OH

I 70 ml ethanol blev der opløst 2,53 g 2-(4-chlorphenoxy)ethyl-amin. Efter til opløsningen at have sat 3 g 5-epoxyethyl- 2-methylbenzensulfonamid blev blandingen kogt under tilbagesvaling i 6 timer. Efter afkøling af reaktionsblandingen blev ethanol afdestilleret under reduceret tryk til tilvejebringelse af et .bleggult olieagtigt produkt. Produktet blev chromatograferet på en silicagelsøjle og elueret successivt under anvendelse af en blanding af benzen og ethylacetat i volumenforholdet 1:1, ethylacetat og en blanding af ethylacetat og methanol- i volumenforholdet 9:1/ hvorved der blev opnået et bleggult viskøst olieagtigt produkt. Produktet blev udkrystalliseret fra en lille smule isopropylalkohol, og krystallerne blev udvundet ved filtrering under sugning og vasket med ether til opnåelse af farveløse krystaller af 5-[1 -Hydroxy-2~( 2-(4-chlorphenoxy)ethylaminq7ethyl| - 2-methylbensen sulfonamid 26 DK 168484 B1

Fysiske og kemiske egenskaber som hydrochloridet:

(1) Siap.: 169 - 172°C

(2) Anal. (C.j l^O^SCl^HCl) C (tf) H(tf) N(tf)

Beregnet: 48,46 5,26 6,65

Fundet: 48,37 5,23 6,51 (3) KMR (dg-DHSO + D20 + Na2C03) ppm: 2,64 (3H, ), 4,80 (1H, m, CHOH).

På tilsvarende måde som i eksempel 8 fremstilledes de efterfølgende forbindelser ifølge eksemplene 9-17.

* EKSEMPEL, 9 30,,11¾ OH,chch2mch2ch20-O-oh 0H OCH, 5-{l -Hydroxy-2-/“ 2- (4-hydroxy-2-metlioxyp]ienoxy) ethylamino7 ethyl}-2-methylb enz en- sulf onami d

Fysiske og kemiske egenskaber-

il) smp.: 189 - 191°C

(2) Anal. (C^H^OgS) C(tf) H(tf) 3Sr(tf)

Beregnet: 54,53 6,10 7,07

Fundet: 54,46 6,19 7,13 (3) MR (dg-DMSO) ppm: 2,53 (3H, s, CH3-@ ), 3,68 (3H, s, OCH,), 4,92 (1H, m, GHOH)· DK 168484 Bl 27 EKSEMPEL 10 so9im9 il ^ CH5 CHCH2HHCH2CH20 —CH2CH=CH2 0H OCH3 5-{2-/”2~(4-allyi-2-methoxyphenoxy)ethylamino7-1-hydroxy-ethyl}-2-methylbenzen- sulfonamid

Fysiske og kemiske egenskaber

(1) snip .: 152 - 154°C

(2) Anal. (C21H2gN205S) COS) Htø) N(JS)

Beregnet: 59,98 6,71 6,66

Fundet: 59,88' 6,79 6,74 (5) MR (dg-DMSO) ppm: 2,60 (3H, s, CH5-@ ), 3,76 (3H, s, 00¾), 4,76 (IH, t, CHOH).

EKSEMPEL 11 so2mh2 0¾ CHCHgMCHgOHgO--^^

OH CH20H

5-{1-Hydroxy-2-/“2“(2-hydroxymethylphenoxy)ethylamino7-ethyl]· -2-methylbenzen-siilfonamid

Fysiske og kemiske egenskaber -

(1) smp.: 129 - 130°C

(2) Anal. (C18H24N205S) 0(%) K(%) Ή(%)

Beregnet: 56,83 6,36 7,36

Fundat: 56,69 6,43 7,44 28 DK 168484 B1 (3) Eaa (dg-DMSO) ppm: 2,56 (3K, s, CH3—© ), 4,03 (2H, t, CH2CH20), 4,51 (2H, s, CH20H), 4,68 (1H, t, CHOH).

EKSEMPEL 12 S0oIiHo A r-\ CECH2imCHCH20 -</3 0H CH3 OCH5 2-Chloro-5- {i -hydroxy-2-/~2-(2-methoxyphenoxy)-1-methyl-ethylamino/ethyl) benzen-sulfonamid .Fysiske og kemiske egenskaber

(1) s Bip.: 176 - 179°C

(2) Anal. (C^H^CIW^S) COO H(g) Ή(%)

Beregnet: 52,11 5,59 6,27

Fundet: 52,19' 5,66 6,09 (3) MR (dg-DMSO + CDCl^) ppm: 1,15 (5H, d, CHCH5), 3,82 (3H, s, OOE^), 4,75 (1H, m, CHOH).

EKSEMPEL 13 5¾1% ch5 CH3“v3~ CHCH2MCCH20”^^ OH CH3 2-Methyl-5-/~2-(1,1-dimethyl-2-phenoxyethylamino)-1-hydroxyethyl7benzen-sulfonamid

Fysiske og kemiske: egenskaber

(1) smp.: 184 - 185°C

29 DK 168484 B1 (2) Anal. (C^H^N^S) C(tf) H(%) N(%)

Beregnet: 60,30 6,92 7,40

Fundet: 60,36 7,04 7,45 (3) i'!-:?. (dg-DMSO) ppm: 1,12 (6H, s, 0(CH3)2 ), 2,62 (3H, s, CH^-^ ), 3,7β (2H, s, CCH20), 4,68 (1H, t, CHOH).

EKSEMPEL 14 ΤΠι - j ! , CH ~ CEGK2 MCH2 CH2 0 “Y_/ * HC1 rm ' un och2ch=ch2 5-{2-/‘'2-(2-Allyloxyphenoxy)ethylamino7-1-lJydroxyethylJ- 2-meth.3rltenzen-su.lfonamidhydroctilorid

Fysiske og kemiske egenskaber

(1) ssp.: 141 - 142°C

(2) Anal. (¾¾¾¾3 ,HC1) C(?i) HOS) N(?0 Beregnet: 54,23 6,14 6,32

Fundet: 53,93 6,17 6,43 (3) KMR (dg-DMSO + D20 + Ite^CO-) ppm: 2,64 (3H, s, CH3 -0 ), 4,78 (1H, m, CHOH), 6,08 (1H, m,.0CH2CH=CH2).

S02NH2 30 DK 168484 B1 EKSEMPEL 15

CK3 —C5HCH2NHCH2CH20—^^-Cl OH 0CH

5 5- {1 -Hydroxy-2-/“2- (4-chloro-2-methoxyphenoxy) ethylamino7-ethylj-2-methyl'benzensulfonamid

Fysiske og kemiske egenskaber

(1) snp.: 124 - 126°C

(2) Anal. (C^H^H^SCl) 0{%) H(°0 Έ(%)

Beregnet: 52,11 5,59 6,75

Fundet: 52,24 5,48 * 6,69 (3) MR (dg-DMSO) ppm: 2,57 (3H, s, CHj-© ), 3,77 (3H, s, OCH3), 4,63 C1H, m, CHOH).

EKSEMPEL 16 - S0oliHo

A

0H5~O- 0HCH2SH0H2CH20-O

°H irat

P

5“{2-/‘’2-(2-Acetylph.enoxy) ethylamino7-1 -hydroxyethylj^- 2-metkylbenzensulfonamid -

Fysiske-og kemiske egenskaber

(1) snip.: 104 - 106°C

(2) Anal. (C^H^H^S) H(#) Ktø)

Beregnet: 58,15 6,16 7,14

Fundet: 57,99' 6,07 7,11 (3) MR (dg-DMSO) ppm: 2,48 (6H, s, CH+ Y ), -2 OOOH, 5 4,66 (1H, m,’CHOH).

31 DK 168484 B1 EKSEMPEL 17 f2™2 CH30 CHCH2imCH2CH20--v3 OH · och2ch=ch2 5-i1-Hydroxy-2-/~2-(2-allyloxyphenoxy)ethylamino7 ethylj- 2-methoxybenzen-sulfonamid -Fysiske og kemiske egenskaber

(1) smp.: 156-158°C

(2) Anal. (C^H^OgS) C(%) H(%) N(%)

Beregnet: 56,86 6,20 6,63

Fundeti 56,55' 6,24 6,67 (3) MR (dg-DMSO) ppm: 2,72 (2H, d, CHCH2N), 2,92 (2H, t, NCHgCHg), 3,90 (3H, s, OCHj), 4,03 *(2H, t, CH2CH20), 4,40 - 4.30 (3H, CH2CH=CH2 + CHOH).

EKSEMPEL 18 so2nh2 CH^V_y CHCH2NHCHCH2CH2~~<y~^ *HG1 OH CH3 1). En blanding af 12 g (0,05 mol) N-benzyl-l-methyl-3~ phenylpropylamin, 50 ml methylethylketon og 6,8 g (0,023 mol) 5-bromacetyl-2-methylbenzensulfonamid blev kogt under tilbagesvaling i 4 timer under omrøring. Efter afkøling af reaktionsblandingen blev ethylketon afdestilleret under reduceret tryk, og den dannede rest blev opløst i benzen. Derpå blev der sat ether til opløsningen, og efter fjernelse af hydrobromidet af aminen som udfældet blev opløsningsmidlet 32 DK 168484 B1 afdestilleret under reduceret tryk til tilvejebringelse af et viskost olieagtigt produkt.

2) . Produktet blev opløst i 50 ml ethanol, og efter tilsætning til opløsningen af et overskud af natriumbor-hydrid blev blandingen omrørt i 2 timer ved rumtemperatur efterfulgt af afdestillering af ethanol under reduceret tryk. Resten blev opløst i ethylacetat, og det opnåede ethylacetatlag blev vasket med vand, tørret over vandfri natriumsulfat og koncentreret under reduceret tryk til tilvejebringelse af ca. 9 g af et bleggult viskost olieagtigt produkt. Produktet blev underkastet chromatografi på en silicagelsøjle under eluering med benzen og derpå en blanding af benzen og ethylacetat i volumenforholdet 10:1 til tilvejebringelse af 6,9 g 5-[l-hydroxy-2-(N-benzyl-l-methyl-3-phenylpropylamino) ethyl]-2-methylbenzensulf onamid som et farveløst viskost olieagtigt produkt.

3) . I 50 ml methanol blev der opløst 2,8 g af det i det foregående opnåede produkt. Efter tilsætning dertil af 1 g lOSé's palladium-på-kul blev produktet underkastet en katalytisk reduktion ved normal temperatur og normalt tryk. Efter absorbering af den teoretiske mængde hydrogen blev katalysatoren frafiltreret, og filtratet blev derpå destilleret under reduceret tryk til tilvejebringelse af et farveløst viskost olieagtigt produkt. Produktet blev behandlet med ethanolisk hydrogenchlorid, hvorved der opnåedes 2,34 g af et farveløst amorft fast stof (hydrochlorid). Produktet blev omksystalliseret fra isopropanol til tilvejebringelse af 1,8 g farveløse krystaller af 5-[l-hydroxy-2- (l-methyl-3-phenylpropylamino) ethyl ] -2-methylbenzensulf on-amidhydrochlorid. Produktet havde følgende fysiske og kemiske egenskaber.

1) Smp.: 169-172,5° C

2) Element ar analyse for C^I^g^O^S.HCl: C(%) H(%) N(%)

Beregnet: 57,20 6,82 7>02

Fundet: 57,11 6,82 6,70 33 DK 168484 B1 3) MR-spektrum (CDCl^ + D2O + ^200^) ppm: 1,04 (3H, d, CHCH3) 2,6 (3H, s, CH3-<Q>) 4,64 (IH, q, CHOH) EKSEMPEL 19-61

Ved at gå frem efter den i eksempel 18 angivne procedure fremstilledes følgende forbindelser.

EKSEMPEL 19 - so2nh2 DK 168484 B1 34 CHjO —CHCH2MHCHCH2CH2—<^> -HC1 OH CH, i 5-/**1 -Hydroxy-2- (1 Mnethyl-3-phenylpropylamino) ethyl/-2-methoxybenzen- sulfonamidhydrochlorid

Fysiske og kemiske egenskaber

(1) Smp. : 185 - 188°C

(2) Anal. (C19H26H204S*HC1) C(%) H(?0 2ST(95)

Beregnet: 55,00 6,56 6,75

Fundet: 54;15 6,56 6,58 (3) ME (CDC13 + P20 + Na2C05) ppm: 1,03 (3H, d, CHCHj), 3,90 (3H, s, OCHj), 4,55 (IH, q, CHOH).

EKSEMPEL 20 S02I!HCH3 CH50—— CHCH2IffiCHCH2CH2—-HC1 OH CH5 5-/”l -Hydroxy-2- (1 -methyl-3-phenylpropylamino) ethyl7-2-methoxy-IT-methylbenzen-sulf onamidhydrochlorid

Fysiske og kemiske egenskaber

(1) Sinp.: 162 - 164°C

(2) Anal. *HC1) COO H(?'o) N(tf)

Beregnet: 56,00 6,81 6,53

Fundet: . 56,65 6,87 . 6,38 (3) MR (CDCl^ + D20 + l'Ta2C03) ppm: 1,08 (3H, d, CHCH3), 2,54 (3H, s, HHCH3), 3,94 (3H, s,-0CH3), 4,62 (1H, q, CHOH).

35 DK 168484 B1 EKSEMPEL .21 1¾1¾ och5 CH50 -^J^CHCH2fflGHCH2CH2-^^-0H *HC1 OH CH5 5-11 -Hydroxy-2-/~3-(4-hydroxy-3-methoxypheny 1) -1 -methyl-propylamino7e thylj -2-methoxybenzensulf onamidhydrochlorid

Fysiske og kemiske egenskaber (1) Amorf form (2) Anal. ·Η01) G(%) E(%) ' N(#)

Beregnet: 52,11 6,34 6,08

Fundet: 52,01 6,28 5,98 (3) KKR (D20) ppm: 1,41 (3H, d, CHCH3), 3,83 (3H, s, OCHj), 3,97 (3H, s, OCH5), 5,21 (1H, m, CHOH) EKSEMPEL 22 S0otoL> *HC1 OH*—\y 'V- CHCHoMHCH— 3 W | 2 j OH CH5 5- (i -Hydroxy-2-/“l - (1,4-benzodioxan-2~yl) ethylamino7 ethylj - 2-methylbenzensulf onamidhydrochlorid (i^f).': (Denne forbindelse blev fremstillet under anvendelse af én (i-^.*) af de to isomere--(i^1, i2>)af l'I-benzyl-1-methyl-3-phenylpropylamin.)

Fysiske og kemiske egenskaber (1) Amorf form (2) Anal. (C^H^I^S-HC1) G{%) H(9é) N(?i)

Beregnet: 53,20' 5,88 6,53

Fundet: 53,31 5,76 6,44 (3) MR (CDCl^ + D20 + Na2C03) ppm: 1,14 (3H, d, CHCH3), 2,6 (3H, s, )» 4,68 (1H, q, CHOHj.

EKSEMPEL 23 -- SOgKHg 36 DK 168484 B1 CH3 CHCH2BHCHCH20 -^3 *HC1

OH CH, I

^ OCH,

P

5-{l -Hydroxy-2-/""2- (2-methoxyphenoxy )-1 -methylethylamino7-ethylj -2-methylbenzen.sulfonamidhydrochlorid

Fysiske og kemiske egenskaber (1 ) Amorf form (2) Anal. (C19H26-T205S *HC1) C(?0 H(%) N(tf)

Beregnet: 52,95 6,32 6,50

Fundet: 52,51 6,49 6,45 (3) 105H (dg-BMSO + ODCl^ + D20 + NagCO^) ppm: 1,2 (3H, d, GH0H3), 2,64 (3H% s, CH3—@ ), 3,8 C5H, s, 0CH3), 4,75 (1H, m, CHOH).

EKSEMPEL 24 --- SOoKHo K /-Λ (/>-ckch2 kkchch2 ch2--^_v *hci

OCF- 0H CH3 P

3-/~1 -Hydroxy-2- (1 -methyl-3-phenylpropylamino) ethy2^~5~ methoxybenz en- sulf onamichydrochlorid

Fysiske og kemiske egenskaber (1) Amorf form (2) Anal. (C-^gN^S-HC1) ...C(.%) H(%) ' N(%)

Beregnet: 55,00 6,56 6,75

Fundet* 54,97 6,60 6,59 (3) HMR (dg-DMSO) ppm: 1,34 (3H, d, CHCH3), 3,85 (3H, s, 0CH3), 5,16 (1H, m,.CHOH).

EKSEMPEL 25.

- S02IJH2 37 DK 168484 B1 ^3^0^110¾11110110¾0 -O ,HC1 OH CH, ' 3 OC3H7 5--[ 1 -Hydroxy-2-/~2- (2-propoxyphenoxy)-1-methylethylamino7- ethylj-2-methylbenzen-sulfonamidkydrochlorid Fysiske og kemiske egenskaber (1) Amorf form..

(2) Anal. (C21 H^lv^S-HC1) C(%) H(%) N(tf)

Beregnet: 54,95 6,81 6,10

Fundet: 54 j 76 6f91 6,05 (3) EI-IR (CDCl^ + D20 + Na2C03) ppm: 0;9β (3H, t, OC5H2CH2CH5), 1,12 (3H, d, CHCH-), 2,56 (3H, s, CH3—0 ), 4,70 (1H, m, CHOH).

EKSEMPEL 26· S02BH2 OCH3 CK3~^=y~ ohoh2mghch2 o —. H01 OH CH3 5-{i -Hydroxy-2-/~2- (2,6-dimethoxyphenoxy)-1 -methylethyl-amino7ethylj -2-methylbenzen-sulfonamidhydrochlorid

Fysiske og kemiske egsnskaber (1) Amorf form (2) Anal. (C20H281T206S*HC1) 0(%) H(%) N(9é)

Beregnet: 52,11 6,34 6,08

Fundet: 51,89 6,54 5,92 (3) HMR (dg-DMSO + CDC13 + D20 + Na2C03) ppm: 1,12 (3H, d, CHCH3), 2,64 (3H, s, CH3—© ), 3,80 (6H, s,,OCH3), 4,72 (1H, m, CHOH).

38 . DK 168484 B1 EKSEMPEL 27 _ ---- S02NH2 CH5 —\Jy~CHGH2miCHCH20 -O ·HC1 OH CH? ocHj 5- {1 -Hydroxy-2-/~2-(3-methoxypbenoxy)-1 -methylethylamino7-ethyl]-2-methylbenzensulfonamidhydrochlorid ...

Fysiske og kemiske egenskaber .

(1) Amorf foimi (2) Anal. (C^^^S-HCl) C(%) E(%) Ή(%)

Beregnet: 52,95 6,32 6,50

Fundet: 52,73 6,23 6,40 (3) HHR (d6-DMS0) ppm: 1,36 (3H, d, CHCH3), 2,61 (3H, s, CH5-@ ), 3,7β (3H, s, 0CH5), 5,08 (1H, m, CHOH).

EKSEMPEL 28 = so2m2 ce3° —chch2 nhchch2 o —· HC1 0H cil3 0CH5 5-{l-Hydroxy-2-/”2-(2-methoxyphenoxy)-1~methylethylamino7-e thyl} - 2 -me tho xy b enz en sulf onamidhydrochlor id

Fysiske ...og kemiske egenskaber (1) Amorf form (2) Anal. (C^Hg^OgS-HCl) ΰ(%) H(9é)

Beregneti 51,06 6,09 6,27

Fundet:.- 50,81' 6,02 6,25 (3) HHR (CDCl^ + D20 + Ha^CO^) ppm: 1,12 (3H, d, CHCH3), 3,75 (3H, s, 0CH3), 3,87 (3H, s, 0CH3), 4,62 (1H, m, CHOH).

EKSEMPEL 29 --- S02ffii2 39 DK 168484 B1 —CHCH9IIHCHCH0CHr, —*HC1 ^TiH 'H 2Λ==/ OCH3 Urt3 3-/~1-Hydroxy-2- (1-methyl-3-phenylpropylamino)ethjlJ-A-methoxybenzensulfonamidhydrochlorid .

Fysiske og kemiske egenskaber (1) Amorf form (2) Anal. (C^H^N^S-HCl) G(%) H(%) ff(tf)

Beregnet: 55,00 6,56 6,75

Fundet: 54,61 6,57 β;54 (3) ME (dg-DMSO) ppm: 1,35 (3H, d, CHCH5), 3,SS (3H, s, OCH3), 5,25 (IH, a, CHOH).

EKSEMPEL 30 _____ - S0PI'IK2 i “ CH5^Q^~CHCH2mGH0H20H2~^Q^ *HC1 °H K OCRj 5_ ( ί -Hydroxy-2-/~3-(2-methoxyplienyl)--1 -methylpropylamino7-ethylj -2-methylbenzensulfonamidhydrochlorid

Fysiske og kemiske egenskaber

(1) Smp.: 164 - 165°C

(2) Anal. (C2qH28N2O^S‘HC1) C(%) R(%) Ή(%)

Beregnet: 56,00 6,81 6,53

Fundet: 55,83 6,90 6,66 (3) NMR (0DC13 + dg-DMSO +D20 + IJa2C03) ppm: 1,10 (3H, d, CHCH3), 2,65 (3H, s, CH3 ~<2> ), 4,70 (1E, q,-CHOH).

40 DK 168484 B1 M§gffJL.-31 so^ ch3 -^-chch2mhchch20-^3 *HC1

°h k /~iQ

OCH3 5 5- {1 -Hydroxy-2-,/”2- (2,3-dimethoxyphenoxy) -1 -methylethyl-amino7ethyl}--2-methylbenzensulfonamidhydrochlorid

Fysiske og kemiske egenskaber (1) Amorf form (2) Anal. (020Η28λΤ2°65*Ησΐ'Η20)' C(?é) H(9S) K(#)

Beregnet: 50,15 6,52 5,85

Fundet: 49,74 6,18 5,26 (3) Kl® (d6-DMS0 + CDC13 + D20 + Ife2C03) ppm: 1,18 (3H, d, CHCH3), 2,65 (3H, s, CHj-Q ), 5,94 (3H, s, 0CH3), 4,78 (1H, t, CHOK).

EKSEMPEL_32 L? 2 CH3 "ΗαΗ2™σΗβΗ2°·χ3 »HC1 OH CH3 ζ~λ 5-[l-Hydroxy-2-/ 1-methyl-2-(d-napthoxy) ethydamino7ethylJ·-2 -m e thy Ib enz en sulf onamidhydro chlor id

Fysiske og kemiske, egenskaber (1) Amorf form (2) Anal. (C22H26N2°4S‘HC1) 0(90 H(?0 Ή(%)

Beregnet: 58,59 6,04 6,21

Fundet: 57,99' 6,31 6,08 (3) KT>IR (dg-DMSO + CDC13 + j)20 + Ha2C03) ppm: 1,28 (3H, d, CHCH3), 2,64 (3H, s, CH3-@ ), 4,76 (1H, m, CHOH).

4i DK 168484 B1 β^33 so2nh2 _ · CH5—chch2 mhchch2 O —·HC1 0H CH5 OCH2CH- 5-^1-Hydro xy-2-/'"2~(2-ethoxyphenoxy)-1 -methylethylamino7-ethyl} -2-methylbenzensulfonamidhydrochlorid

Fysiske og kemiske egenskaber (1) Amorf form (2) Anal. (C20H281']2°5S’HC1) C(tf) E(%) E(%)

Beregnet: 53,99 6,57 6,30

Fundet: 53,67 6,77 6,39 (3) MKR (CDC13 + D20 + Na2C05) ppm: 1,07 - 1,15 (3H, d, GHCH^), 1,34 (3H, t, CHjCHgO), 2,56 (3H, s, CH5“© ), 4,02 (2H, q, CHjCHgO), 4,70 (1H, m, CHOH).

EKSEMPEL 34 —"J.........--111 -- ch3 gh2 ch2 —^_V-ckch2 i® chch2 οη2-0 *HC1 i I '—' OH CH3 5-/~1 “Hy droxy-2- (1 -methyl-3-plienylpropylamino) ethyl7-2-propylbenzensulfonamidhydrochlorid

Fysiske og kemiske-egenskaber (1) Amorf form (2) Anal. (^HjqI^S-HCI) 0(%) H(tf) E(%)

Beregnet: 59,07' 7,32 6,56

Fundet: 58,79 7,21 6,35 (3) HI-IR (dg-DMSO + D20 + Na2C03) ppm: 1,0 (3H, t, CH2CK2CH3), 1,08 (3H, d, CHCH3), 4,76 (1H, m, CHOH).

42 DK 168484 B1 EKSEMPEL π on3~<(J-OEOE2moEOE2o · HC1 L £h3 ^ 5-{l -Hydroxy-2-/"*2-(2-hydroxyphenoxy)-1-methyletliylamino7-ethyl}· -2-methylbenzensulfonamidhydrochlorid

Fysiske og kemiske egenskaber (1) Amorf form (2) Anal. (C18H24I\T205S *HC1) C(9S) H(9$) W(JÉ)

Beregnet: 51,86 6,04 6,72

Fundet: 51,92 6,14 6,66 (3) MR (dg-JDMSO + D20 + Na2C03) ppm: 1,12 (3E, d, CHCH3), 2,65 (3H, s, CHj-® ), 4,-34 (1H, m, CHOK).

EKSEMPEL 36 - S0oBH9 2 CHjO—CHCH2NHCHCH2 CH2-fJ> . HC1 °H3 Q0E3 5- -Hydrosy-2“^_3-(2-met]ioxyphenyl)-1-methylpropylamino7-ethyl}-2-methoxybenzensulfonamidhydrochlorid

Fysiske og kemiske egenskaber

(1) Smp.:180 - 185°C

(2) Anal. (O^Hgg^OjS'HCl) C(%) H(%) N(9é)

Beregnet: 53,98 6,57 6,30

Fundet: 54,02 6,62 6,27 (3) MR (CDClj + D20 + Ka2C03) ppm: 1,09 (3H, d, CH0H5), 4,57 (1H, m, CHOH).

EKSEMPEL 37 - so2mh2 43 DK 168484 B1 HO—^3“ΟΗ0Η2ΗΗ0Η0Η20—^3 ·Η01 °H °H3 tn3 2-Hydroxy-5-{ 1 -hydroxy-2-/“2- (2-methoxyphenoxy)-1-methyl-ethylamino7ethyl} benzensulfonamidhydrochlorid

Fysiske og kemiske egenskaber

(1) Smp.: 194 - 196°C

(2) Anal, (C^H^OgS-HCl) C(%) H(?é) S(%)

Beregnet: 49,92 5,82 6,47 7,41

Fundet: 49,94 5,91 6,27 7,15 (5) MR (dg-DMSO) ppm: 1,38 (3H, d, CHCH3), 3,63 (5H, s, OCHj), 5,00 (1H, m, CHOH)· EKSEMPEL_38 SOgflHg CH3-'^^“CHCH21JHCH2CH2CH2° *HC1

OH

5-^"l -Hydroxy-2- (3-phenoxypropy lamino ) ethyl7-2-methyl- benzensulfonamidhydrochlorid

Fysiske og kemiske egenskaber

(1) Smp.: 149 - 151°C

(2) Anal. (C-isH^tf^S’HCl) _ C(%) H(%) N(%)

Beregnet: 55,95 6,29 6,99

Fundet: 55,69 6,31 6,55 (3) MR (CDClj + D20 + Na2C03) ppm: 1,84 (2H, m, CH2GH2CH2), 2,56 (3H, s, CHj-© ), 3,90 (2H, t, CH2CH20), 4,71 (1H, m, CHOH).

EKSEMPEL 3_9 _____ - so2nh2 44 DK 168484 B1

CH3 —CHCH2 NHCH2 CH2 O —OH . HC1 OH

5- {i -Hydroxy-2-^~2-(4-h.ydroxyphenoxy ) ethylamino7 etliyjJ -2- methylbenzensulfonamidhydrochlorid

Fysiske og kemiske egenskaber (1) Amorf form (2) Anal. (C17H22ir205S*HCl) C(%) E(%) Ή(%)

Beregnet: 50,68 5,75 6,95

Fundet: 50,32 5,89 6,78 (3) MR (dg-DMSO) ppm: 2,65 (3H, - s, CH5—0 ), 5,17 (1H, m, CHOH).

EKSEMPEL 40 S02HH2 0H3 H^Jh3HCH2M0H20H20-^~ CH3 »HC1 0H OCH5 5- (1 -Hydroxy-2-/~ 2- (2-methoxy-4-metliylplienoxy) ethylamino7-ethyl}'-2-metliylbenzen6ulfonamidhydrochlorid

Fysiske og kemiske egenskaber

(1) Smp.: 198 - 200°C

(2) Anal. (C^HggH^S'HCl) C(%) E{%) E(%)

Beregnet: 52,96 6,31 ’ 6,50

Fundet: 52,61 6,36 6,56 (3) MR (d6-DMS0 + CDClj + DgO + FagCOj) ppm: 2,26 and 2,6 (3H + 3H, s, GE^ —@ x 2), 3,78 (3H, s, 0CH5), 4,76 (1H, t, CHOH).

\ 45 DK 168484 B1 EKSEMPEL 41 --— so2nh2 ch3 —chch2 nhch2 ch2 °—*HC1 °H L3 5- {i ~Hydroxy-2-/~2-( 2-metti02yphienoxy) ethylaraino7etliyl} -2- methylbenzensulfonamidhydrochlorid

Fysiske og kemiske egenskaber

(1) Smp.: 166 - 169°G

(2) Anal. (C18H24IT205S«HC1«1/2H20) 0{%) E{%) Ή{%)

Beregnet: 50,76 6|15 6,58

Fundet: 51,02 6,22 6,33 (3) MR (CDCl^ + D20 + Na2C03) ppm: 2f68 (3H, s, CH), 3,84 (3H, s, OOH3), 4,12 (2H, t, NHCH2CH2P), 4,83 (1H, m, CHOH).

EKSEMPEL 42 -=-— so2rø2 CH3°—'^3~CHCH2BHCH2CH20 —^3 *HC1 °H L3 5- (1 -Hydroxy-2-/"2-(2-methoxyphenoxy) ethylamino7 ethyl}-2- methoxybenzensulfonamidhydrochlorid

Fysiske og kemiske egenskaber

(1) Smp.: 179 -180°C

(2) Anal. (C18H24N2°6S#HC1) C(%) H(%) N(9é)

Beregnet: 49,94 5,82 6,47

Fundet: 49,62 5,85 6,54 (3) MR (dg-DMSO) ppm: 3,72 and 3,93 (3H + 3H, s, CH3O-© or 0-^ ), 5,10 (1H, m, CHOH). OCH^ 46 DK 168484 B1 EK.SSMPg.L_43 so2bh2 ch3oH^- chch2nhch2ch20-^- ch2oh 0H OCgHtj 5-{l -Hydroxy-2-/”2-(2-etlioxy-4-hydroxymet]aylplienozy)etliyl-amino7 ethyl] -2-metlioxybenzensulf onamid

Fysiske og kemiske .egenskaber

* (1) Smp.: 175 - 178°C

(2) Anal.

0(96) H(96) · N(96)

Beregnet: 54,53 6,41 6,36

Fundet: 54,43 6,37 6,31 (3) MR (dg-DMSO) ppm: 1,21 (3H, t, CH5CH20), 3,94 (3H, s, OCHj), 4,48 (2H, s, ®-CH20H), 5,06 (1H, m, CHOH).

EKSEMPEL 44 - so2m2

CH3 —<^-chch2bhch2ch2o -^3“ CH20H

0H OCH5 5- {1 -Hydroxy-2-/~2- (4-hydroxymethyl-2-metlioxyplienozy ) -ethylamino7etliy^l-2-metliylbenzen sulf onamid

Fysiske og kemiske egenskaber

(1) Smp.: 137 - 139°C

(2) Anal. (C,gH2gN20gS) 0(96) H(96) ff(96)

Beregnet: 55,60 6,38 6,82

Fundet: 55,56 6,56 6,76 (3) MR (dg-DMSO) ppm: 2,56 (3H, s, CH^-® ), 2,75 (2H, d, CHCH^IT), 2,92 (2Hf t, RCH2CH2), 3,73 (3H, s, 00H3), 4,00 (2H, t, 0ΐζϋΗ20), 4,40 (2H, s, @-CH20H),

4,70 (1H, t, CHOHTT

« DK 168484 B1 EKSEMPEL« S02HH2 HO—CHCH2NHCH2CH20—^^-CH2OH .HC1 . OCH5 2-Hydr02y-5- {1 -hydroxy-2-/-2- (4-hydro:^ethyl-2-methoxy-phenoxy) ethylamino7 ethyl} benzensulf onamidhydrochlorid

Fysiske og kemiske egenskaber (1) Smp.: 161 - 162.5°0 (2) Anal. (C18H24li207S*H0l.H2O) 0(5i) H(#) H(#)

Beregnet: 46,30 5,83 6,00

Fundet: 46,38 5,73 5,66 (3) HMR (dg-DMSO + D20) ppm: 2,92 (2Hf d, CHCH2N), 3,10 (2H, t, NCH^Hg), 3,70 (3H, s, 0CH3), 4,10 (2H, t, OHgCHgO), 4,42 (2H, s, @-CH20H), 4,72 (1H, t, CHOH).

-EKSEMPEL. 46 - so2m2 CE3-^^-onoH2mQE2CE2o -p- CH20H OH OC2H5 5-fl-Hydroxy-2-^~2-(2-ethoxy-4-hydroxymethylpheno2y)-ethylamino7ethylJ -2-methylbenzensulfonamid"

Fysiske og kemiske egenskaber (1) Amorf form (2) Anal. (C2QH2gN20gS) C(%) H(%) * N(%)

Beregnet: 56,59 6,65 6,60

Fundet: 56,48 6,71 6,49 (3) MR (dg-DMSO) ppm: 1,21 (3H, t, CH3CH20), 2,61 (3H, s, CHj-Ø ), 4,42 (2H, s, @-CH20H), 5,03 (1H, m, ΌΗΟΗ).

EKSEMPEL 47 - so2hh2 48 DK 168484 B1

CH3—\-W~ CHCH2IiKCHGH20—CVCH20H

OH CH, ' 3 OCH3 5-f 1 -Hydroxy-2~7“2- (4-hydroxymethyl-2-methoxyphenoxy) -1 -methylethylamino7 ethyl) -2-methylbenzensulf onamid

Fysiske og kemiske egenskaber (1) Amorf form (2) Anal. (¾)¾3½3) C(?0 H(tf) N(g)

Beregnet: 56,59 6,65 6,60

Fundet: 56,79 6,50 6,46 (3) MR (dg-DMSO + D20) ppm: 1,00 - 1.16 (3H, d, CHCH3), 2,57 (3H, s, 0%-^ ), 3.72 (3H, s, 0CH3), 4,45 (2H, s, @-CH20H), 4.72 (1H, m, CHOH).

EKSEMPEL 48 _ -- f2m2 CH3 CHOH, NHCHCHg CH2—<^>— OH · HC1 OH CH3 5-{l-Hydroxy-2-/"3-(4-hydroxyphenyl)-1-methylpropylamino7- ethyl) -2-methylbenzensulf onamidhydrochlorid Fysiske, og kemiske egenskaber (1) Amorf form (2) Anal. (C19H26H204S*HC1) 0(%) H(?S) · N(?£)

Beregnet: 55,00' 6,56 6,75

Fundet: 55,19 6,47 6,55 (3) MR (dg-DMSO + D20 + Na2003) ppm: 1,10 (3H, d, CHCH3), 2,61 (3H, s, CHj-^ ), 4,66 (IH, m, CHOH).

49 DK 168484 B1 EKSEMPEL 49 ™S O 2 ^ ai 2 * CH3—0-CHCH2lfflCJH2CH20 —*HG1 OH ' c2h5 5-11 -Hydroxy-2-/~2- (2-ethylphenoxy) etliylamino7 ethy 1 j-2-methylbenzensulfonamidhydrochlorid

Fysiske og kemiske egenskaber

(1) Smp.: 153 - 155°G

(2) Anal. (C-jgH^N^S-HCl) C(°/o) H(/o) N(tf)

Beregnet: 55,00 6,56 6,75

Fundet: 54,91 6,48 6,70 (3) HHR (dg-DMSO + I>20 + NagCO^) ppm: 1,12 (5H, t, Q ), 2,59 (3H, s, 0H.-0 ), 4,72 (1H, t, CHOH).

EKSEMPEL 50 -— SOpKH« P\ 2 /°^ch2 CH*~Cv_ CHCH2IfflGH2GH20~V-V” 0

OH

5- (i -Hydroxy-2-/~2- (1,3-benzodioxol-5-*yloxy )ethylamino7-ethyl} -2 -raetiijrlb enz ensulf onamid

Fysiske og kemiske egenskaber

(1) Smp.: 131 - 133°C

(2) Anal. (Ο^Η^Ε^Ο^Β) C(fo) H(Jé) N(%)

Beregnet: 54,81 5,62 7,10

Fundet: 54,74«- 5,58 7,26 (3) NMR (dg-DMSO) ppm: 2,58 (3H, s, CHj-© ), 4,68 (1H, t, CHOH), 5,94 (2H, s ^0^¾).

so DK 168484 B1 EKSEMPEL 51 SOgBHg PCHj CH3—CHCH2 NHCHCH2 C —(\_7—OH *HC1 OH CH5 5- {1 -Hydroxy-2-/**3~(4-“bydroxy-3-methoxyplienyl)-1 -methyl-propylamino7ethyl} -2-methylbenzensulfonamidhydrochlorid

Fysiske og kemiske egenskaber (1 ) Amorf form (2) Anal. (C20H28N205S *HC1) 0(90 H(jo') Ή(%)

Beregnet: 53,98 6,57 6,30

Fundet: 53,57 6,72 6,15 (3) KMR. (CDClj + D20 + Na2C05) ppm: 1,00 (3H, d, CHCH3), 2,60 (3H, s, CH3-@ ), 3,80 (3H, s, 0CH3), 4,58 (1H, m, CHOH).

.EKSEMPEL, 5 2 CH3~Λ^>~ CHCHgNHCHCHgCHg—*HC1 OH CH3 5- {i -Hydroxy-2-/~1 -metiiyl-3- (1 -napbtiiyl)propylamino7-ethyl}-2-methylbenzeris.ulfonamidliydrochlorid

Fysiske‘og kemiske egenskaber (1) Amorf form (2) Anal. (C23H28K2°3S*HC1) 0(%) H(tf) , .R(%)

Beregnet: 61,52 6,51 6,24

Fundet: 61,48 6,62 6,21 (3) røR (dg-DMSO + CD013 + D20 + ffagCOj) ppm: 1,15 (3H, d, CHCH3), 2,62 (3H, s, CR^—Q ), 4,70 (1H, m, CHOH).

• f EKSEMPEL 53 -— SOgNKg si DK 168484 B1 ΟΠ3-0- chch2nhch2ch2o o°och3 OH ' 00¾ 3 5-{2-/~2-(2-methoxy-4-methoxycarbonylphenoxy)ethylamino7-1 -hydroxyethyl} -2-methylbenzensulf onamid

Fysiske og kemiske egenskaber

(1) Snp 142 - 144°C

(2) Anal. (C20H26!'T207S) C(%) H(&) Ntø)

Beregnet: 54,78 5;98 6,39

Fundet: 54,91 5,92 6,27 (3) 3KR (CDC1-) ppm: 2,61 (3H, s, CH3-^ ), 3,03 (2H, t, NCH2CH2), 3,33 (6H, s, C00CK3 + 00H3), 4,17 (2H, t, CHgCHgO), 4,7β (1H, t, OHOH).

EKSEMPEL- 54 "ϊ3β!Β=ί=====ΒΒ^ββ==^ o j—\ 2 ’ /-λ CH3 —chch2mhch2 ch2 0 'HC1

QH I

oc2h5 5-{l -Hydroxy-2-/*’2-(2-etlioxyplienoxy)ethylamino7ethylj -2-methylbenzensulfonamidhydrochlorid

Fysiske og kemiske egenskaber

(1) Smp.: 155 - 157°C

(2) Anal. (C19-H26kT205S-HC1) C(9S) H(tf) N(?0

Beregnet: 52,96 6,31 6,50

Fundet: 52,67 6,38 6,37 (3) NMR (dr-DMSO) ppm: 1,15 (3H, t,. CH3CH20), 2,60 (3H, s, 01% ), 3,96 (2H, q, CH3CH20), 5,12 (1H, t, OHOH).

Ι.Ί.ϊ 52 DK 168484 B1 EKSEMPEL 55 ""-^ f 21IH2

CH3°-O-CHCH2røCH2CH20-O *HC1 OH I

oc2h5 5- f 1 -Hydroxy-2-/”2- (2-ethoxyphenoxy)etbylamino7 ethylj -2-methoxybenzensulfonamidhydrochlorid

Fysiske og kemiske egenskaber

(1) Smp.: 183 - 134.5°C

(2) Anal. (C1gH26N206S-HC1) 0(?0 H(J6) N(9é)

Beregnet: 51j06 6,09 6,27

Fundet: 50,70 6,14 6,05 (3) MB. (d6-DMS0) ppm: 1 r16 (3H, t, CH5CH20), 3,80 - 4,10 (5H, OCH^+CH^C^O), 5,12 (1H, t, CHOH).

EKSEMPEL 56 - SOgMHg 0HCH2mGH20H2°~4^ *HC1

OH I

oc2h5 2-Hydroxy-5-{l-bydroxy-2-/ 2-(.2-ethoxyphenoxy )ethylamino7~ ethyl} benzensulfonamidhydrochlorid

Fysiske og kemiske egenskaber

(1) Smp.:199 - 200.5°C

(2) Anal. (C18^4N206S*HC1*H20) G(%) E(%) N(?0

Beregnet: 47,94 6,04 6,21

Fundet: 47,94 5,75 6,21 (3) NMR (dg-DMSO) ppm: 1,10 (3H, t, CH3CH20), 3,96 (2H, q, CHjCHgO), 5,00 (1H, t, CHOH).

EKSEMPEL 57 --— so2nk2 53 DK 168484 B1 ch3—chch2hhch2ch2o

°H - OK

5-{l -Hydroxy-2-/’"2- (2-hydroxyphenoxy )ethylamino7 ethyl] -2-methylbenzensulfonamid

Fysiske og kemi-ske egenskaber

(1) Snip.: 102 - 104°C

(2) Anal. (C17H22N205S) G(%) H(tf) K(%)

Beregnet: 55,72 6,05 7,64

Fundet: 55,61 6,21 7,59 (3) MR (CDC13) ppm: 2,59 (3H, s, CH3HD )» 2,90 (2H> CH2CH2N), 4,02 (2H, t, CH2CH20), 4,79 (1H, t, CHOH).

EKSEMPEL 58 - so2nh2

nh2~<Q)— chch2bhchoh2ch2 -O

OH CH3 2-Amino-5-/_1-bydroxy-2-(1-methyl-3-phenylpropylamino)-ethyl7benzensulfonamid

Fysiske og kemiske egenskaber (1) Amorf form (2) Anal. (0^qH23N303S) C(/o) Η(?ό) H(9é)

Beregnet: 59,48 6,93 . 11,56

Fundet:. 59,69 7,02 11,48 (3) MR (CDC13) ppm: 1,11 (3H, d, CHCH3), 4,59 (1H, t, CHOH).

54 DK 168484 B1 EKSEMPEL 59 - Ρ°2Μ2 CH30-^- CHCHMHCHgCHgO— °HCH3 Ϊη3 5-(i-Hydroxy-2-/ 2-(2-methoxyphenoxy)ethylamino7propylj-2 -m e t hoxy b enz ensulf onamid

Fysiske og kemiske egenskaber (1) Smp.: 151 - 153°C * (2) Anal. (C-^gHgOgS) C 00 H(?0 H00

Beregnet: 55,60 6,38 6,82

Fundet: 55,25 6,38 6,66 (3) MB. (dg-DMSO) ppm: 0,79 (3H, d, CFCH3), 3,76 and 3;90 ( 3H+3H, s, CH^O · 0-<p ),

4,30 (1H, d, CHOK). 0GH

3 ÉKSEMEEl·. 60 so2nh2

ch3 o chchihch2 ch2 0 —^^-OH

0H°H3 5-{1 -Hydroxy-2“7~2-(4-bydroxyphenoxy)ethylamino/propylj- 2-methoxybenzensulfonamid

Fysiske og kemiske egenskaber

(1) Smp.: 166 - 168°C

(2) Anal. (C^H^OgS) 0(fo) R(%) Ή(%)

Beregnet: 54,53 6,10 7,07

Fundet: 54,31 6,16 6,94 (3) MMR (dg-DMSO) ppm: 0,76 (3H, d, CHCH3), 4r26 (1H, d, CHOH).

55 DK 168484 B1 EKSEMPEL 61 S02NH2 0H,0 —<^)-CHGHIiHCH2CH2GH2—<Q) °4h3 5-/_1-Hydroxy-2-(3-phenylpropylamino)propyl7-2-methoxy-benzensulfonamid

Fysiske og kemiske egenskaber

' (1) Smp.: 130 - 132°C

(2) Anal. (C

Q(°/o) H(°/o) N(?0

Beregnet: 60,30 6,92 7,40

Fundet: 60,16 6,96 7,15 (3) NMR (d6-DMS0) ppm: 0,73 (3H, d, CHCH3), 3,88 (3H, s, OOH^), 4,26 (1H, d, CHOH).

♦· t EKSEMPEL 62 so2m2 0H3a—(^^—GHCH2NH0H20H20~<^} *hgi OH OCH5 I en autoklav blev der anbragt 10 g 5-{N-benzyl-N-[2-(2-methoxyphenoxy)ethyl ] aminoacetyl^ -2-methoxybenz ensulf onamid, 100 ml methanol, 1,85 ml koncentreret saltsyre og 1 g 10 Jé's palladium-på-kul, og blandingen blev omrørt i 6 timer ved rumtemperatur under hydrogentryk. Derpå blev palladium-på-kul frafiltreret, en lille smule koncentreret saltsyre blev sat til filtratet, og opløsningsmidlet blev afdestilleret under reduceret tryk, hvorpå der blev sat 50 ml ethanol til den således opnåede rest til dannelse af krystaller, som blev udvundet ved filtrering under sugning og tørret til tilvejebringelse af 8,28 g af de farveløse krystaller af 5-{l-hydroxy- DK 168484 B1 56 2- [ 2- (2-methoxyphenoxy) ethylamino ] ethy^f -2-methoxybenzen-sulfonamidhydrochlorid. Produktet blev derpå omkrystalliseret fra ethanol. Produktet havde følgende fysiske og kemiske egenskaber.

1) Smp.: 179-181° C.

2) Elementar analyse for C^g^^I^OgS.HCl: C(%) HØO N(?0

Beregnet: 49,94 5,82 6,47

Fundet: 49,85 5,79 6,43 3) MR-spektrum (dg-DMSO) ppm: 3,72 og 3,93 (3H + 3H, s, CH^O—© eller 0 ) 0(¾ 5,10 (IH, m, CHOH) EKSEMPEL 63 so2rø2 CH3 CHCHgNHCHgCHgOHf^ -HC1 d)H I ' OCH^ 1). I 200 ml methanol blev der opløst 20 g 5- {l-hydroxy- 2- [N-benzyl-2- ( 2-methoxyphenoxy) ethylamino ] ethyl}— 2-methyl-benzensulfonamid. Efter tilsætning dertil af 20 ml ethanol indeholdende ca. 10 % hydrogenchlorid og 1 g 10 $’s pal-ladium-på-kul blev blandingen rystet i en hydrogenstrøm.

Efter endt hydrogenabsorption blev katalysatoren frafiltreret, og filtratet blev destilleret under reduceret tryk. Resten blev opløst i 100 ml varm methanol, og opløsningen fik lov at henstå natten over i et isskab, hvorved der opnåedes DK 168484 B1 57 12.8 g a-krystaller af 5-{l-hydroxy-2-[2-(2-methoxyphe-. noxy)ethylamino]ethyl}-2-methylbenzensulfonamidhydro-chlorid som farveløse krystaller. De fysiske og kemiske egenskaber af produktet var som følger: 1) Smp.: 169-171° C.

2) Elementaranalyse for C^g^^^O^S.HCl:

C(%) H(%) NW

Beregnet: 51,86 6,04 6,72

Fundet: 51,65 6,23 6,64 3) NMR-spektrum (dg-DMSO + CDCl^ + D2O + Na2C0^) ppm: 2,68 (3H, s, CH3-(3 ) 3,04 (2H, t, NCH2CH2) 3,84 (3H, s, 0CH3) 4,12 (2H, t, CH2CH20) 4,83 (IH, t, CHOH) 4) Røntgen-diffraktion (elektrisk kraft Cu-Ka 40 kV, 30 mA, JL= 1,5418 Å)

Afstand (Å) Relativ intensitet (I)3* 15,50 meget stærk 7,76 meget stærk 6,07 svag 5,40 svag 5,16 meget stærk 4,67 svag 4,53 stærk 3,87 medium 3,60 medium 3,58 medium *)

Den relative intensitet blev vist ved eventuel anvendelse af standard.

DK 168484 B1 58 2). I 250 ml ethanol blev der opløst en rest opnået ved reduktion af 58 g 5-{i-hydroxy-2-[N-benzyl-2-(2-methoxy-phenoxy)ethylamino ]ethyl}·-2-methyIbenzensulfonamid som under trin 1) i varm tilstand. Opløsningen blev omrørt kraftigt under iskøling til udfældning af farveløse fine krystaller, som blev udvundet ved filtrering under sugning og vasket med en lille smule ethanol til tilvejebringelse af 46 g krystaller af β-typen. Produktet havde følgende egenskaber.

1) Smp.: 158-160° C.

2) Elementaranalyse for C^g^/^O^S.HCl: C(%) E(%) N(%)

Beregnet: 51,86 6,04 6,72

Fundet: 51,71 6,13 6,59 3) NMR-spektrum: de samme som for a-typen.

4) Røntgen-diffraktion (elektrisk kraft Cu-Ka 40 kV, 30 mA, 7i= 1,5418 Å)

Afstand (Å) Relativ intensitet (I)H

8.67 medium 6,76 medium 6,33 svag 5.90 svag 4.90 medium 4,74 medium 4.67 stærk 4,46 stærk 4,29 stærk 3,92 meget stærk 3,72 stærk 3,20 stærk 3,12 svag DK 168484 B1 59 EKSEMPEL 64 so2nh2

chgh2mhohch2 oh2-Q

OH CH5 I 50 ml methanol blev der opløst 1,5 g 2-chlor-5-[l-hydroxy-2- (l-methyl-3-phenylpropylamino) ethyl ]benzen-sulfonamid. Efter tilsætning dertil af 0,5 g 10 %*s palladium-på-kul blev den katalytiske reduktion udført ved normal temperatur og normalt tryk. Efter absorption af hydrogen, indtil hydrogenabsorptionen standsede, blev katalysatoren skilt fra ved filtrering og vasket med 200 ml methanol. Methanolopløsningen blev kombineret med filtratet, og kombinationen blev destilleret under reduceret tryk. Resten blev opløst i 30 ml vand, og efter fjernelse af uopløst stof blev opløsningen gjort basisk ved tilsætning af en vandig natriumhydroxidopløsning. Reaktionsblandingen blev derpå ekstraheret med 100 ml ethyl-acetat under afkøling. Ekstrakten blev vasket med vand, tørret over vandfri magnesiumsulfat, og derpå blev opløsningsmidlet afdestilleret under reduceret tryk. Resten blev chromatograferet på en silicagelsøjle, idet produktet blev elueret med en blanding af ethylacetat og methanol i et volumenforhold på 9:1, og fraktionerne indeholdende det ønskede produkt blev samlet og tørret under reduceret tryk til tilvejebringelse af 0,72 g karamellignende fast 3-[l~ hydroxy-2-(l-methyl-3-phenylpropylamino)ethylJbenzensul-fonamid.

Den i dette eksempel opnåede forbindelse stemte overens med den i eksempel 1 opnåede forbindelse i henseende til NMR-spektra, IR-absorptionsspektra og tyndtlagschromatografi.

DK 168484 B1 60 På lignende måde som i eksempel 64 fremstilledes forbindelsen ifølge eksempel 65 .

EKSEMPEL 65 V . *, so2hh2 0

chch2mch —C

OH CH3 3-Cl-hydroxy-2- [1- (1,4-benzodioxan-2-yl) ethylamino ] ethyl} -benzensulfonamid

Fysiske og kemiske egenskaber 1) Amorf form 2) Anal. C18H22N205S-HC1 C(%) E{%) N(%)

Beregnet: 51,97 5,57 * 6,74

Fundet: 51,76 5,63 6,61 3) NMR (CDC13) ppm: 1,25 (3H, d, CHCH3), 5,13 (IH, m, CHOH).

DK 168484 B1 61 EKSEMPEL 66 so2nh2 CH3_^chch2mchch2ch2-^Q ·Η01 OH CH5 OCH^ (1) . I 1000 ml methanol blev opløst 110 g 5-{_2-£N-benzyl- 3-(2-methoxyphenyl) -1-methylpropylamino^acetyl] -2-methyl-benzensulfonamid. Efter tilsætning dertil af 10,2 g na-triumborhydrid efterfulgt af omrøring natten over ved rumtemperatur blev methanol afdestilleret.under reduceret tryk. Resten blev opløst i ethylacetat, og opløsningen blev vasket med vand, tørret over vandfri magnesiumsulfat og destilleret under reduceret tryk til tilvejebringelse af ca. 114 g .af en diastereomer blanding af i^ og i2 af 5-{l-hydroxy- 2-[N-benzyl-3-(2-methoxyphenyl)-1-methylpropylamino]ethyl] -2-methylbenzensulfonamid som et viskost olieagtigt produkt. Produktet blev underkastet chromatografi på en silica-gel-søjle, i-^-delen og i2-delen blev udvundet hver for sig under anvendelse af benzen og ethylacetat i volumenforholdet 5:1, og hver isomer. :blev renset igen med en blanding af benzen og ethylacetat i volumenforholdet 9:1, hvorved i^-forbindelsen og i2-forbindelsen blev opnået hver for sig som farveløse viskose olieagtige materialer. 1 . I 200 ml methanol blev der. opløst 8,5 g af den i det foregående opnåede i^-forbindelse. Efter tilsætning dertil af 1,0 g 10^’s palladium-på-kul og 0,1 ml koncentreret saltsyre blev den katalytiske reduktion udført ved normal temperatur og normalt tryk. Efter absorbering af en teoretisk mængde hydrogen blev katalysatoren frafiltreret, og filtratet blev destilleret unde.r reduceret tryk. Resten blev underkastet chromatografi på en silica-gel-søjle, og produktet blev ellueret under anvendelse af en blanding af chloroform og methanol i volumenforholdet 9:1 til tilvejebrin- DK 168484 B1 62 gelse af et viskost olieagtigt produkt. Produktet blev krystalliseret fra isopropanol til tilvejebringelse af 4,95 g af det hvide krystallinske produkt af i-^-forbindelsen 5-{l-hydroxy-2-[3- (2-methoxyphenyl)-l-methylpro-pylamincQ ethyl} -2-methylbenzensulf onamidhydrochlorid. Produktet havde følgende egenskaber: 1) Smeltepunkt: 176,5-177,5°C.

2) Elementaranalyse for ^20^29^2^4®^Σ C(%) H(%) N(J6)

Beregnet: 56,00 6,81 6,53

Fundet : 55,90 6,89 6,48 3) NMR-spektrum (CDCl^ + dg-DMSO + D^O + Na^CO^) ppm: 1,10 (3H, d, CHCH3) 2,66 (3H, s, CKy-Q . ) 3,82 (3H, s, 0CH3 ) 4,72 (IH, q, CHOH) (3). Ved at gå frem efter samme metode som i det foregående trin (1) under anvendelse af 8,0 g af i2-forbindel-sen opnåedes 4,6 g hvide krystaller af i2~forbindelsen af 5-{l-hydroxy-2- [3-(2-methoxyphenyl)-l-methylpropylami-no^ ethyl} -2-methylbenzensulfonamidhydrochlorid. Produktet havde følgende egenskaber: 1) Smeltepunkt: 151»5-153,5°C.

2) Elementaranalyse for 020^9^0^501: C(°/0 H(%) N(%)

Beregnet: 56,00 6,81 6,53

Fundet : 55,91 7,11 6,49 3) NMR-spektrum (CDCL^ + dg-DMSO + D26 + Na2C03) ppm: 1,08 (3H, d, CHCH3 ) 2,64 (3H, s, CH3—Q ) 3,80 (3H, s, 0CH3 ) 4,68 (IH, q, CHOH) DK 168484 B1 63 EKSEMPEL 67 SO2NH2 CH0H2NHCHCH20-q> OH CH3 oCH3 (l). I 1000 ml methanol blev der opløst 166,4 g 5-jl-hy-droxy-2- [N-benzyl-2- ( 2- ( 2-methoxyphenoxy) -1-methylethyl-aminq] ethyl] -2-methylbenzensulfonamid. Efter tilsætning dertil af 13 g 10%’s palladium-på-kul absorberedes en teoretisk mængde hydrogen. Derpå blev katalysatoren frafiltreret, og methanol blev fradestilleret under reduceret tryk. Resten blev neddykket i 200 ml ethanol, og krystallerne blev udvundet ved filtrering til tilvejebringelse af 26,6 g af de rå krystaller af den i2-isomere af 5-^1-hydroxy-2- [2- (2-methoxyphenoxy )-l-methylethylamincT\ ethyl] - 2-methylbenzensulfonamid. Produktet blev omkrystalliseret 4 gange fra ethanol til tilvejebringelse af den i2"isome-re af 5- {l-hydroxy-2- [2- (2-methoxyphenoxy ) -1-methylethyl-amino}ethyl] -2-methylbenzensulfonamid. Produktet havde følgende fysiske og kemiske egenskaber.: 1) Smeltepunkt: 153-154°C.

2) Element ar analyse for C^g^gNgOgS: C(%) E(%) N(9é)

Beregnet: 57,85 6,64 7,10

Fundet : 57,72 6,60 6,98 3) NMR-spektrum (dg-DMSO) ppm: 1,10 (3H, d, CHCH3 ) 2,62 (3H, s, CHj-Q ) 3,72 (3H, s, OCHj ) 4,74 (IH, m, CHOH) DK 168484 B1 64 (2). Filtratet fik lov at henstå natten over ved rumtemperatur, og de dannede krystaller blev udvundet ved filtrering til tilvejebringelse af 72,1 g rå krystaller af den ^-isomere af 5-{l-hydroxy-2-^2-(2-methoxyphenoxy)- 1-methylethylamino] ethyl] -2-methylbenzensulfonamid. Ved gentagelse af omkrystalliseringen af produktet 4 gange fra ethanol opnåedes den i^-isornere af 5-[l-hydroxy-2-[2-(2-methoxyphenoxy)-l-methylethylamino] ethyl] -2-methylbenzensulfonamid. Produktet havde følgende fysiske og kemiske egenskaber: 1) Smeltepunkt: 145-147°C.

2) Elementar analyse for C19H26N2°5S: C(°/o) H(°/o) N(%) _

Beregnet: 57,85 6,64 7,10

Fundet : 57,75 6,66 7,06 3) NMR-spektrum (dg-DMSO) ppm: 1,06 (3H, d, CHCHj ) 2,59 (3H, s, CH3—-Q ) 3,76 (3H, s, OCHj ) 4,66 (IH, m, CHOH ) EKSEMPEL 68 HO—νΛ—CHCHpMCH—ko \=/ \ d \ OH CH5

Fremstilling af (i^-i^*) og (Ϊ2"^ΐ’^ 2-hydroxy-5-{l-hydroxy-2- [1- (1,4-benzodioxan-2-yl) ethylamino] ethyl] -ben-zensulfonamid.

DK 168484 B1 65 (1) . En blanding af 10,76 g (0,04 mol) N-benzyl-l-(l,4- benzodioxan-2-yl)ethylamin 7,68 g (0,02 mol) 2- benzyloxy-5-bromacetylbenzensulfonamid og 50 ml methyl-ethylketon blev kogt under tilbage sval'ing i 2 timer under omrøring, og derpå blev methylethylketon afdestilleret under reduceret tryk. Resten blev underkastet chroma-tografi på en silica-gel-søjle og ellueret under anvendelse af en blanding af chloroform og ethylacetat i volumen-forholdet 2:1 til tilvejebringelse af 9,6 g af den i^*-isomere af 2-benzyloxy-5-[N-benzyl-l-(l,4-benzodioxan-2-ylJethylaminoacetyl^benzensulfonamid.

(2) . Produktet blev opløst i 500 ml methanol, og efter tilsætning dertil af 3 g natriumborhydrid ved rumtemperatur blev blandingen omrørt i 2 timer. Derpå blev methanol afdestilleret, der blev tilsat 100 ml vand, og produktet blev extraheret med 300 ml ethylacetat. Ethylace-tatlaget blev udvundet, vasket med vand, tørret over vandfri magnesiumsulfat, og ethylacetat blev afdestilleret under reduceret tryk. Resten blev underkastet chromatogra-fi på en silica-gel-søjle og ellueret under anvendelse af en blanding af chloroform og ethylacetat i volumenforholdet 2:1 til tilvejebringelse af først 4,0 g (i^-i^·*) af 2-benzyloxy-5-{l-hydroxy-2-{N-benzyl-1-(1,4-benzodio-xan-2-yl)-ethylaminq[ ethyl] benzensulf onamid og derpå 1,2 g af (i2~i^’) af 2-benzyloxy-5-{l-hydroxy-2-[N-benzyl-l-(1,4-benzodioxan-2-yl) ethylamino] ethyl} benzensulf onamid.

NMR-spektrum (CDCl^) for (i-^-i^*) opnået i det foregående ppm: 1,19 (3H, d, CHCH3 ) 4,60 (IH, q, CHOH) NMR-spektrum (CDCl^) for (12-1-^1) ppm:* 1,16 (3H, d, CHCH3 ) 4,42 (3H, t, CHOH ) DK 168484 B1 66 (3a). I 100 ml methanol hlev der opløst 4,0 g 2-benzyl-oxy-5-{l-hydroxy-2- [N-benzyl-1- (1,4-benzodioxan-2-yl) ethyl-amino^ ethyl] benzensulfonamid (i^-i^') °S efter tilsætning dertil af 0,5 g 10%fs palladium-på-kul og én dråhe alkoholisk hydrogenchlorid absorberedes en teoretisk mængde hydrogen deri ved rumtemperatur. Derpå blev katalysatoren frafiltreret, og efter tilsætning til filtratet af et lille overskud af alkoholisk hydrogenchlorid blev methanol afdestilleret under reduceret tryk. Der blev sat ether til resten, hvorved denne størknede. Det ved filtrering under sugning opnåede faste stof blev omkrystalliseret fra methanol til tilvejebringelse af 2,5 g farveløse krystaller af 2-hydroxy-5-{l-hydroxy-2-[l-(l,4-benzodioxan- 2-yl) ethylamincfj ethyl] benzensulfonamidhydrochlorid (i-^-i-^ ’) med et smeltepunkt på 132-134°C.

Elementaranalyse for. #HC1: C(%) H(%) N(%)

Beregnet: 50,17 5,38 6,50

Fundet : 50,23 5,41 6,45 NMR-spektrum (CDCl^ + dg-DMSO): <*> : 1,90 (3H, d, CHCH^ ) 5,20 (IH, m, CHOH ) (3b). I 50 ml methanol blev der opløst 1 g 2-benzyloxy-5- {l-hydroxy-2- [N-benzyl-1-(1,4-benzodioxan-2-yl)ethyla-mind]ethyl]benzensulfonamid (ig-ii*) og efter tilsætning dertil af 0,5 g 10%fs palladium-på-kul og 1 dråbe alkoholisk hydrogenchlorid blev der absorberet en teoretisk mængde hydrogen ved rumtemperatur. Derpå blev katalysatoren frafiltreret og efter tilsætning til filtratet af et lille overskud alkoholisk hydrogenchlorid blev methanol afde-stilleret under reduceret tryk. Der blev sat ether til resten, hvorved denne størknede. Det ved filtrering under sugning opnåede faste stof blev omkrystalliseret fra iso-propanol til tilvejebringelse af 0,4 g farveløse krystal- DK 168484 B1 67 ler af 2-hydroxy-5-{l-hydroxy-2-[l-(l,4-ben2odioxan-2-yl)ethylamino] ethyl]b enz ensulfonamid (i^-i^'), som havde et smeltepunkt på 205-210°C.

Elementaranalyse for C-^gfl^^OgSttHCl: C(°/o) H(%) N(%)

Beregnet: 50,17 5,38 6,50

Fundet : 49,96 5,35 6,56 NMR-spektrum (CDCl^ + dg-DMSO): & : 1,91 (3H, d, CHCH3 ) 5,23 (IH, m, CHOH) På lignende måde som i eksempel 74 fremstilledes følgende forbindelse ifølge eksempel 75· EKSEMPEL 69 S02Mr HO —^\-CHCH2NHCBH2CH20--^^ -HC1 0H ‘ och3 2-hydroxy-5—(l-hydroxy-2-\Z- ( 2-methoxyphenoxy)ethylaminq] -ethyl]benzensulfonamidhydrochlorid. Produktet havde følgende fysiske og kemiske egenskaber:

1) Smeltepunkt: 192-197°C

2) 'Elementaranalyse for OgS'HCl: C(%) E(%) N(9é) éeregnet: 48,74 5,53 6,69

Fundet : 48,57 5,^5 6,44 3) NMR-spektrum (CDCl^ + dg-DMSO) ppm: 3,76 (5H, s, 0CH3 ), 5,09 (IH, m, CHOH ).

DK 168484 B1 68 EKSEMPEL 70 (1) . I 300 ml methylethylketon blev der opløst 7,3 g 5-bromacetyl-2-methoxybenzensulfonamid og 12,4 g N-benzyl- 1- (l,4-benzodioxan-2-yl)ethylamin, og efter kogning under tilbagesvaling af opløsningen i 1 time blev opløsningsmidlet afdestilleret. Der blev sat ether til resten, og efter frafiltrering af hydrobromidet af sekundær amin som således udfældet blev filtratet inddampet til tørhed. Den opnåede klæbrige rest blev chromatograferet på en silica-gel-søjle og ellueret under anvendelse af en blanding af benzen og ethylacetat i volumenforholdet 95:5. Derpå blev produktet underkastet tyndlags-chromatografi på silica-gel under anvendelse af en blanding af benzen og ethylacetat i volumenforholdet 2:1, og der blev opnået 4,7 g af den i^’-isomere af 5-{N-benzyl-N-^l-(1,4-benzodioxan-2-yl) ethylamino[ acetyl^-2-methoxybenzensulfonamid, som udviste en R^-·værdi på 5,7, og 4,2 g af den i^’-isomere af samme forbindelse, som udviste en R^-værdi på 4,1, hvilke i-somere begge blev opnåede som olieagtige materialer.

(2) . I 80 ml methanol blev der opløst 4 g af førnævnte i^’-isomere af aminoketonen, og efter tilsætning dertil af 0,8 g natriumborhydrid under omrøring og iskøling blev blandingen omrørt yderligere 3 timer ved rumtemperatur. Derpå blev opløsningsmidlet afdestilleret, og r'ésten blev extraheret 3 gange, hver gang med 200 ml chloroform. Ex-trakterne blev kombineret, vasket med vand, tørret over vandfri magnesiumsulfat og inddampet til tørhed til tilvejebringelse af 3,2 g af en klæbrig rest. Produktet blev chromatograferet på en silica-gel-søjle og ellueret under anvendelse af chloroform og methanol i volumenforholdet 95:5 til tilvejebringelse af 2,5 g af pulveret af den i^'-isomere af 5-{l-hydroxy-2-[N-benzyl-N-£l-(l,4-benzodioxan- 2- yl) ethylamincfjjethyl} -2-methoxybenzensiilf onamid.

Ved at gå frem efter samme procedure som ved fremstillin- DK 168484 B1 69 gen af førnævnte i^*-isomere under anvendelse af 4 g af den i^'-isomere af aminoketonen opnås 2,8 g karamellignende pulver af de i2'-isomere af 5-{l-hydroxy-2-[_N-benzyl-N-[l- (1,4-benzodioxan-2-yl)ethylamincTlJethyl] -2-methoxybenzensulfonamid.

NMR-spektrum (CDCl^) for (i^*) ppm: 1,14 (3H, d, CHCH3 ) 4,00 (3H, s, 0CH3 ) 4,65 (IH, m, CHOH ) NMR-spektrum (CDC13) for (i2’) ppm: 1,07 (3H, d, CHCH3 ) 3,94 (3H, s, 0CH3 ) 4,57 (IH, m, CHOH ) (3). En blanding af 2 g af den i^’-isomere af 5--fl-hy-droxy-2- [N-benzyl-N- [l- (l, 4-benzodioxan-2-yl)ethylamincT]} -ethyl}-2-methoxybenzensulfonamid, 400 mg 10%fs palladium-på-kul, 40 ml methanol og 0,4 mg koncentreret saltsyre blev underkastet katalytisk reduktion ved normal og temperatur og normalt tryk, og efter absorption af den teoretiske mængde hydrogen blev katalysatoren frafiltreret. Derpå blev filtratet inddampet til tørhed. Den således dannede karamellignende rest blev udkrystalliseret fra isopropanol til tilvejebringelse af 1,2 g af det ønskede 5-{l-hydroxy-2-[l-(1,4-benzodioxan-2-yl)ethylaminoj ethyl}- 2-methoxybenzensulfonamidhydro.chlorid (i^')> som har et smeltepunkt på 201-202°C.

Element ar analyse for C-j^H^OgNgS · HC1: C (#) Htø) N(9é)

Beregnet: 51>29 5>66 6,30

Fundet : 50,81 5,55 6,11 DK 168484 Bl 70 NMR-spektrum (CDCl^ + D20 + Na2C0^) ppm: 1,16 (3H, d, CHCH3 ) 3,94 (3H, s, 0CH3 ) 4,66 (IH, m, CHOH )

Ved at gå: frem efter samme måde som i det foregående til fremstilling af den i-^’-isomere under anvendelse af 2 g af den i2’-isomere af 5-{l-hydroxy-2-[N-benzyl-N-£l-(1,4-benzodioxan-2-yl) ethylamino] 3 ethyl*] -2-methoxybenz ensulf on-amid opnåedes 1,5 g af den ønskede 5-{l-hydroxy-2-[l-(l,4-benzodioxan-2-yl) ethylaminoj ethyl] - 2-methoxyb enz ensulf on-amidhydrochlorid (i2f), der havde et smeltepunkt på 215-217°C.

Elementaranalyse for C^gH^Og^S.HCl: - C(%) E(%) N(%)

Beregnet: 51,29 5,66 6,30

Fundet : 50,88 5,64 6,14 MR-spektrum (CDC13 + D20 + Na2C03) ppm: 1,14 (3H, d, CHCH3 ) 3,96 (3H, s, 0CH3 ) 4,59 (IH, m, CHOH ) I det følgende angives fremgangsmåder til at adskille den racemiske blanding (i,’) baseret på de asymmetriske car-bonatomer 3 og “4 opnået i eksempel 76 og endvidere den isomere (i^’-i^) og den isomere (i^’-i2) baseret på de a-symmetriske carbonatomer % og *3 som vist i (4) og fremgangsmåden til yderligere reduktion af hver enkelt isomer som således fraskilt er vist under (5)· (4). 9 g af den i^’-isomere af 5-{l-hydroxy-2-£N-benzyl- N-[l- (1,4-benzodioxan-2-yl) ethylaminojj ethylj -2-methoxy-benzensulfonamid som fremstillet under trin (2) blev chro- DK 168484 B1 71 matograferet på en silica-gel-søjle og ellueret under anvendelse af en blanding af benzen og ethylacetat i volumenforholdet 8:2 til tilvejebringelse af 3,7 g af den i-somere og 1,5 g af den isomere (i-^-ig) såvel som 3,2 g af en blanding af isomere (i^'-i^) og (1^-12), der hver især er pulvere.

♦ NMR-spektrum (CDCl^) for (l^'-i^) ppm: 1,20 (3H, d, CHCH3 ) 3,94 (3H, s, 0CH3 ) 4,60 (IH, m, CHOH ) NMR-spektrum (CDC13) for (1^-12) ppm: 1,16 (3H, d, CHCH3 ) 3,90 (3H, s, 0CH3 ) 4,44 (IH, m, CHOH ) (5). En blanding af 1,5 g af den isomere (i-^-i·^) af 5-[l-hydroxy-2- [N-benzyl-N-[l- (1,4-benzodioxan-2-yl) ethyl-amino}}-ethyl}-2-methoxybenzensulfonamid, 300 mg 109é's palladium-på-kul, 30 ml methanol og 0,3 ml koncentreret saltsyre blev underkastet katalytisk reduktion ved normal temperatur og normalt tryk, og efter absorption af en teoretisk mængde hydrogen blev katalysatoren frafiltreret. Derpå blev filtratet inddampet til tørhed. Den sirup-agtige rest blev udkrystalliseret fra isopropanol til tilvejebringelse af 1,2 g af det ønskede 5-{l-hydroxy-2-tl-(1,4-benzodioxan-2-yl) ethylamino} ethyl} -2-methoxybenzen-sulfonamidhydrochlorid (i-^'-i^) med et smeltepunkt på 209-211°C.

Element ar analyse for C^Hg^^Og S 'HCl: C(%) E(%) N(9é) Cl(9é)

Beregnet: 31,29 5,66 6,30 7,97

Fundet : 51,00 5,74 6,47' 7,92 . DK 168484 B1 72 NMR-spektrum (dg-DMSO) ppm: 1,37 (3H, d, CHCH3 ) 3,91 (3H, s, 0CH3 ) 5,16 (IH, m, CHOH )

Massespektrum: 408 (M+).

Ved at gå: frem efter samme procedure som ved fremstilling af den i det foregående angivne isomere (i^f-i^) under anvendelse af 0,5 g af den isomere 5-{l-hydroxy-2-[_N-benz-yl-N-^1-(1,4-benzodioxan-2-yl)ethylaminoQ ethylj -2-methoxy-benzensulfonamid opnåedes 0,35 g af det ønskede 5-{_l-hy-droxy-2-£l-(1,4-benzodioxan-2-yl)-ethylamino] ethyl] -2-methoxybenzensulfonamidhydrochlorid der havde et smeltepunkt på 18β-188°0.

Elementaranalyse for C-^^^NgOgS · HC1: C(9é) H(%) N(#) Cl(%)

Beregnet: 51,29 5,66 6,50 7,97

Fundet : 51,08 5,71 6,43 7,90 . NMR-spektrum (dg-DMSO) ppm: 1,34 (3H, d, CHCH3 ) 3,90 (3H, s, 0CH3 ) 5,14 (IH, m, CHOH )

Massespektrum: 408 (M+).

Claims (3)

10 R-^W 0H l4 hvori R betyder hydrogen, halogen, en hydroxygruppe, en C- -alkylgruppe, en Cn -alkoxygruppe eller en aminogrup-1-0 1 2 3 4 15 pe, R , R , R og R , som er ens eller forskellige, hver 5 for sig betyder hydrogen eller en C-^^alkylgruppe, R betyder en phenylgruppe, som eventuelt har en substituent valgt blandt hydroxy og j-alkoxy, en 1,4-benzodioxan-2-yl-gruppe, en phenoxygruppe, som eventuelt har én eller 20 to substituenter valgt blandt halogen, hydroxy, galkyl, hydroxymethyl, allyl, C^^alkoxy, allyloxy, acetyl og 3,4-methylendioxy, eller en naphthyl- eller naphthyl-oxygruppe, og n er 0 eller et helt tal fra 1 til 3, idet 5 R er en l,4-benzodioxan-2-yl-gruppe, en eventuelt sub-25 stitueret phenoxygruppe som ovenfor eller en naphthyl-eller naphthyloxygruppe, når R er en hydroxygruppe, eller fysiologisk acceptable syreadditionssalte deraf, kendetegnet ved, at 30 (a) en halogenhydrin med formlen: R1HNS0, \= R2

35 R-Al/irH'X DK 168484 B1 1 2 hvori X betyder halogen, og R, R og R har den ovenstående betydning, omsættes med en amin med formlen: R3 5 1 5

0 H,N-C-(CH,) R III z i z n έ4 3 4 5 hvori R , R , R og n har den ovenstående betydning, 10 eller (b) et epoxid med formlen r1hnso9 \ 15 / \ 2 L J)—CH CH-R R 1 2 hvori R, R og R har den ovenstående betydning, omsættes 2q med en amin med den ovenstående formel III, eller (c) en aminoketon med formlen: r1hnso2 25 V-COCH— N— C— (CH0) R5 ---\_J I, 2 n V /—i R O* 30 1 2 3 4 5 hvori R,R,R,R,R,R og n har den ovenstående betydning, reduceres, og hvis den N-beskyttende benzylgrup-pe ikke er fjernet ved reduktionen, fjernes den fra reduktionsproduktet, O O DK 168484 B1 hvorpå, om ønsket, en dannet forbindelse med formlen I, 1 2 hvori R er chlor i 2-stilling på phenylgruppen, R , R og 3 4 5 R er hydrogen, R er methyl, og enten n er 2, og R er 5 phenyl, eller n er 0, og R er 1,4-benzodioxan-2-yl, re-5 duceres katalytisk til dannelse af den tilsvarende forbindelse, hvor R er hydrogen, og den dannede forbindelse, om ønsket, omdannes til et fysiologisk acceptabelt syreadditionssalt deraf. 10 15 20 25 30 35