DK157292B - Fremgangsmaade til fremstilling af 6(r)-(2-(8'-acyloxy-2'-methyl-6'-methyl-(eller hydrogen)-polyhydronaphthyl-1')-ethyl)-4-hydroxy-3,4,5,6-tetrahydro-2h-pyran-2-oner eller tilsvarende hydroxysyrer eller farmaceutisk acceptable salte af hydroxysyrerne eller c1-4alkylestere deraf eller phenyl-, dimethylamino- eller acetylaminosubstituerede alkylestere deraf - Google Patents

Fremgangsmaade til fremstilling af 6(r)-(2-(8'-acyloxy-2'-methyl-6'-methyl-(eller hydrogen)-polyhydronaphthyl-1')-ethyl)-4-hydroxy-3,4,5,6-tetrahydro-2h-pyran-2-oner eller tilsvarende hydroxysyrer eller farmaceutisk acceptable salte af hydroxysyrerne eller c1-4alkylestere deraf eller phenyl-, dimethylamino- eller acetylaminosubstituerede alkylestere deraf Download PDF

Info

Publication number
DK157292B
DK157292B DK046181AA DK46181A DK157292B DK 157292 B DK157292 B DK 157292B DK 046181A A DK046181A A DK 046181AA DK 46181 A DK46181 A DK 46181A DK 157292 B DK157292 B DK 157292B
Authority
DK
Denmark
Prior art keywords
formula
compound
ethyl
hydroxy
acid
Prior art date
Application number
DK046181AA
Other languages
English (en)
Other versions
DK46181A (da
DK157292C (da
Inventor
Alvin K Willard
Robert L Smith
William F Hoffman
Original Assignee
Merck & Co Inc
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=27494171&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=DK157292(B) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Priority claimed from US06/175,232 external-priority patent/US4293496A/en
Application filed by Merck & Co Inc filed Critical Merck & Co Inc
Publication of DK46181A publication Critical patent/DK46181A/da
Publication of DK157292B publication Critical patent/DK157292B/da
Application granted granted Critical
Publication of DK157292C publication Critical patent/DK157292C/da

Links

Classifications

    • CCHEMISTRY; METALLURGY
    • C07ORGANIC CHEMISTRY
    • C07DHETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D309/00Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom, not condensed with other rings
    • C07D309/16Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom, not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
    • C07D309/28Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom, not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D309/30Oxygen atoms, e.g. delta-lactones
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61PSPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/06Antihyperlipidemics

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Steroid Compounds (AREA)
  • Pyrane Compounds (AREA)

Description

DK 157292 B
Den foreliggende opfindelse angâr en fremgangsmâde til fremstilling af en gruppe hidtil ukendte 6(R)-[2-(8'-acyloxy-2'-methyl-6'-methyl-(eller hydrogen)-polyhydronaphthyl-1')-ethyl]-4(R)-hydroxy-3,4,5,6-tetrahydro-2H-pyran-2-oner med formlen Ia_e: 5 HO. «
, V
R-Ü-0 H
J* CK3 F’ hvor R' er H eller CH3, R er lige eller forgrenet alkyl med 1-10 carbonatomer, und-tagen 2-(S)-butyl, 10 og de stiplede linier ved X, Y og Z betegner éventuelle dobbeltbin-dinger, hvilke dobbeltbindinger, nâr én eller flere er til stede, er enten X og Z i kombination, eller X, Y eller Z alene, eller de tilsvarende dihydroxysyrer med formlen IIa_e:
HO
V^n:ooh [on 0 Nr
11 J
R-C-0 „ f R' 15 hvor R, R', X, Y og Z har de ovennævnte betydninger, eller et farmaceutisk acceptabelt sait deraf med en base, en alkyl-ester deraf med 1-4 carbonatomer i alkylgruppen eller en phenyl-, di-methylamino- eller acetylaminosubstitueret alkylester med 1-4 carbon-20 atomer i alkylgruppen. Fremgangsmâden ifolge opfindelsen er ejendom-melig ved, at man
DK 157292 B
2 1) opvarmer en forbindelse med formlen IIIa_e:
W
0 vw rANf/k^CH3
Jacfe zj R' hvor R', X, Y og Z har de ovennævnte betydninger, 5 med et alkalimetalhydroxid· i et protisk oplosningsmiddel efterfulgt af syrning og lactonisering til opnâelse af en forbindelse med formlen iva_e, 2) omsætter den dannede forbindelse med formlen IVa_e: H0_ . Λ
XJ
î"d R‘
IV
a-e 10 hvor R', X, Y og Z har de ovennævnte betydninger, med t-butyldimethylchlorsilan under en inert atmosfære ved omgivel- sernes temperatur i nærværelse af en syreacceptor, 3) acylerer den resulterende 4-t-butyldimethylsilyloxyforbindelse med 15 formlen Va_e 3
DK 157292 B
CH, CK, J, l CH3—t—Si-ΟγγΟ
%Œ3 V
HO H ÎH
^Λϋ<^σΐ3
Va-e hvor R' , X, Y og Z har de ovennævnte betydninger, ved a) omroring deraf i en oplosning med et syrechlorid med form- 5 len RC0C1, hvor R har den ovennævnte betydning, i pyridin i en inert atmosfære i nærværelse af en acyleringskatalysa-tor, eller b) omroring deraf i oplosning ved omgivelsernes temperatur med en syre med formlen RCOOH, hvor R har den ovennævnte be- 10 tydning, og N,N'-dicyclohexylcarbodiimid i nærværelse af en acyleringskatalysator, og 4) fjerner silylgruppen fra den dannede forbindelse med formlen VIa_e Γ3 f3 Œ3-c b (¾ CH3 γ R-00-0 H /Η rIVb 1 Φ y 1 hvor R, R', X, Y og Z har de ovennævnte betydninger, ved omroring ved omgivelsernes temperatur i tetrahydrofuran i nærværelse af tre ækvivalenter tetrabutylammoniumchlorid og fire ækviva-lenter eddikesyre pr. ca, 1 ækvivalent silylforbindelse til dannelse 4
DK 157292 B
af en forbindelse med formlen Ia_e som vist ovenfor, hvorpâ man om ensket hydrolyserer en forbindelse med formlen Ia_e med en base til opnâelse af et tilsvarende sait af den tilsvarende dihydroxysyre med den ovenfor angivne formel IIa_e, syrner et sâledes dannet sait til 5 opnâelse af en tilsvarende fri dihydroxysyre, eller behandler en forbindelse med formlen Ia_e under sur eller basisk katalyse med en C^.^-alkanol eller med en phenyl-, dimethylamino- eller acetylami-noalkanol med 1-4 carbonatomer i alkylgruppen til dannelse af en tilsvarende ester af den tilsvarende dihydroxysyre med den ovenfor 10 angivne formel IIa_e.
Det er kendt, at visse mevalonatderivater inhiberer biosyntesen af cholestérol, jvf. F.M. Singer et al., Proc. Soc. Exper. Biol. Med., 102, 370 (1959) og F.H. Hulcher, Arch. Biochem. Biophys., 146, 422 (1971). Ikke desto mindre har aktiviteten af disse kendte forbindel-15 ser ikke altid vist sig at være tilfredsstillende, sâ de har ikke fundet praktisk anvendelse.
For nylig rapporterede Endo et al. (U.S. patentskrift nr. 4.049.495, patentskrift nr. 4.137.322 og patentskrift nr. 3.983.140) fremstil-lingen af fermenteringsprodukter, der var ret aktive ved inhiberingen 20 af cholestérol-biosyntese. Den mest aktive fra denne gruppe af natur-ligt forekommende produkter, nu benævnt compactin, IIIa (R'-H), vist i tabel I, blev rapporteret af Brown et al. (J. Chem. Soc. Perkin I 1165 (1976)) som værende af komplex mevalonolacton-struktur.
Senere rapporterede Monaghan et al. i U.S. patentskrift nr.
25 4.231.938, hvortil der henvises, en inhibitor, betegnet MK-803 og med formlen IIIa (R'-CHg i tabel I, som blev isoleret fra en helt anden ferraentering. Albers-Schonberg et al. (USSN 154.157, indleveret 28. maj 1980) beskrev et dihydroderivat af MK-803, betegnet 11¾ (R'=CH3) i tabel I, med lige sâ stor styrke som MK-803, isoleret fra 30 samme fermentering som MK-803. Patchett et al. (USSN 118.050, indleveret 4. februar 1980) beskriver dihydro- og tetrahydroderivater af MK-803 med forskellige formler (11¾ >c 0g e (R'-CHg) i tabel I), fremstillet ved katalytisk hydrogenering af MK-803.
DK 157292 B
5 I DK patentansogning nr. 2553/75 beskrives fremstillingen af en for-bindelse med betegnelsen ML236B ved dyrkning af Pénicillium citrinum, hvilken forbindelse i én af betydnitigerne af R, hvor R er 2-methyl-butyryloxy (R' = H), svarer til den som udgangsmateriale anvendte 5 forbindelse med formlen IIIa (R' = H). I USA patentskrift nr.
4.137.322 beskrives dihydroxysyrer af forbindelsen ML236B. I USA patentskrift nr. 4.231.938 beskrives fremstilling af en forbindelse med betegnelsen MSD803 (der ogsâ betegnes MK803) ved dyrkning af Aspergillus terreus, hvilken forbindelse svarer til forbindelsen med 10 betegnelsen ML236B bortset fra, at R' er lig med CH3. I tysk offent-liggorelsesskrift nr. 30 06 216 beskrives fremstillingen af en forbindelse med betegnelsen Monacholin K, der er den samme forbindelse som forbindelsen med betegnelsen MSD803, men som fâs ved dyrkning af Monascus ruber. I europæisk offentliggorelsesskrift nr. 22478 be-15 skrives fremstillingen af forbindelser svarende til ML236B og MSD803 samt dihydroxysyrer deraf.
I de fremdragne modhold beskrives sâledes forbindelser, der anvendes som udgangsmaterialer til fremstilling af forbindelser med formlen I.
For forbindelserne med formlen I er det pâvist, at forbindelserne har 20 en uventet nyttig virkning i forhold til den kendte forbindelse MSD803 (der ogsâ betegnes MK803) og de tilsvarende kendte derivater af denne forbindelse, jfr. tabel VI nedenfor.
En tetrahydro-analog IIIe (R'=H) til compactin blev rapporteret og offentliggjort i japansk patentansogning (Kokai) 55009-024.
25 Endnu senere blev en dihydro-analog af compactin med formlen 111^ (R=H) isoleret fra compactin-fermenteringssubstrater som rapporteret af Gullo et al., (U.S. patentansogning nr. 207.508, indleveret 17. november 1980).
Udgangsmaterialerne IIIa og III^ (R'=0113) fremstilles som produkter 30 fra fermentering af stammen Aspergillus terreus, ATCC nr. 20542, be-tegnet MF-4845 i kultursamlingen hos Merck & Co., Inc., Rahway, New Jersey, U.S.A.
DK 157292 B
6
Fremstilling af forbindelser IIIa og III^ (8/=(¾) A. Fermentering
Et Γ0Γ med lyofiliseret kultur MF-4845 blev âbnet aseptisk og indhol-det suspenderet i en Erlenmeyer-kolbe pâ 250 ml (podekolbe) indehol-5 dende ca. 10 ml medium, som havde felgende sammensætning:
Maj sstebevæske 5 g
Tomatpasta 40 g
Havremel 10 g
Glucose 10 g 10 Sporstofoplesning 10 g
Destilleret vand 1000 ml
pH 6,8 med NaOH
Sporstofoplesning :
FeS04.7H20 1000 mg 15 MnS04.4H20 1000 mg
CuCl2.2H20 25 mg
CaCl2.2H20 100 mg H3BO3 56 mg (NH4)gMoy024.4H20. 19 mg 20 ZnS04.7H20 200 mg
Destilleret afioniseret vand 1000 ml
Den podede kolbe blev inkuberet i 24 timer ved 28°G pâ en omryster ved 220 omdr./min. (5 cm udslag). En 2 liters Erlenmeyer-kolbe inde-holdende 500 ml af mediet blev derpâ podet med 10 ml fra forste trins 25 fermenteringsvækst fra podeblandingen. Denne blev ogsâ omrystet i 24 timer ved 28°C.
En fermenteringsbeholder pâ 757 1 af rustfrit stâl blev derpâ fyldt med 485 liter af et medium indeholdende:
DK 157292 B
7
Cerelose 4,5% vægt/vol.
Peptoniseret mælk 2,5% vægt/vol.
Autolyseret gær 0,25% vægt/vol.
Polyglycol P2000 0,25 vol.% 5 hvis pH var indstillet til 7,0. Der blev steriliseret 15 minutter ved 121°C. 1 liter fra det andet trin i det foregâende blev derpâ tilsat, og blandingen blev inkuberet ved 85 omdr./min. i 12 timer og derpâ ved 130 omdr./min. i 84 timer ved 28°C med en luftstrem af 2,36 1/s i 12 timer efterfulgt af 4,72 1/s i 84 timer.
10 B. Isolation 1. Ekstraktion
To portioner pâ 378,5 1 helpræparat blev kombineret, syrnet under omrering til pH 4,1 ved omhyggelig tilsætning af 800 ml koncentreret saltsyre, ekstraheret ved tilsætning af 284 1 ethylacetat og yderli-15 gere omroring i 2 timer.
Der blev derpâ tilsat ca. 11,3 kg siliciumoxid-filterhjælp, og den totale opslæmning blev pumpet gennem en 61 cm filterpresse. Yderli-gere 284 1 ethylacetat blev anvendt til at vaske pressekagen med og fortsætte ekstraktionen ved at vende pumperetningen gennem pressen 20 fire gange. Derpâ blev ait vaskeoplesningsmiddel udtaget fra pressen og kombineret med det ferste filtrat. Tofase-filtratet fik lov at sætte sig, og vandlaget blev fjernet. Ethylacetatlaget blev vasket med 38 1 afioniseret vand, faserne fik lov at adskille, og ethylace-tatekstrakterne blev koncentreret under vakuum til en rest pâ ca.
25 38 1.
2. Lactonisering
Ethylacetatekstrakter fra yderligere 1135,5 1 substrat eller helpræparat blev sat til ovennævnte ekstrakt, og volumenet blev reduce-ret til ca. 114 1 ved vakuumdestillation. Ca. 189 1 toluen blev til-30 sat, og portionen blev koncentreret under vakuum til 121 1; dette trin blev gentaget; derpâ blev der tilsat en tilstrækkelig mængde
DK 157292 B
8 frisk toluen til at bringe volumenet op pâ 284 1. Uden vakuum blev portionen bragt til tilbagesvaling og holdt der i 2 timer ved en temperatur over 106eC.
Denne oplesning blev dèrpâ koncentreret under vakuum til et lille 5 volumen, som blev yderligere koncentreret til en olieagtig rest i en stor roterende inddamper under vakuum.
3. Chromatografi pâ silicagel
Den i det foregàende opnàede ekstrakt blev skyllet fri for andre op-lesningsmidler ved tilsætning af 7,6 1 methylenchlorid og rekoncen-10 trering til en olie.
Den olieagtige rest blev oplest i ca. 19 1 ethylacetat/methylenchlo-rid (30/70, vol./vol.) blanding, og en opslæmning blev fremstillet ved tilsætning af 2,8 kg silicagel. Opslæmningen blev som et lag fort til toppen af en 30,5 cm x 127 cm silicagel-sejle pakket i samme op-15 lesningsmiddelblanding.
Der blev elueret med ethylacetat/methylenchlorid (40/60, vol./vol.) ved 800 ml/min. Der var et forleb pâ 38 1 efterfulgt af yderligere fraktioner pâ hver 15 1, der blev opsamlet.
Fraktionerne 6 til 10 inklusive blev koncentreret trader vakuum til en 20 olieagtig rest, som blev oplest i varm ethylacetat, behandlet med aktivt kul, filtreret varmt og afkelet. Krystaller af forbindelse IIIa (R'-Cl^) blev frafiltreret og moderluden blev koncentreret til en olie til yderligere chromatografi. Ren IIIa (R'-CHj) har et smel-tepunkt pâ 170-171°C.
25 4. Rechromatografi pâ silicagel
Moderludsresterne fra tilsvarende helpræparatekstrat-oparbejdninger svarende til yderligere 2271 1 fermenteringsproduktion blev kombine-ret med ovennævnte i methylenchloridoplesning. Halvdelen af denne oplesning blev udtaget til yderligere silicagel-chromatografi. En 30 lille alikvot viste et totalt indhold af fast stof pâ 325 g. Oples- 9
DK 15 7 2 9 2 B
ningen blev behandlet med 40 g aktivt kul, filtreret og filterkagen skyllet med methylenchlorid, Kombinationen af filtrat og vaskevæske blev koncentreret under vakuum til en olieagtig rest. Denne blev genoplost i 800 ml ethylacetat/methylenchlorid (30/70, vol./vol.) og 5 opslæmmet med 225 g silicagel. Opslæmningen blev fort til toppen af et 14 x 36 cm sojleleje af silicagel pakket i samme oplosningsmiddel-blanding. Udvikling skete med ethylacetat/methylenchlorid (40/60, vol./vol.). Et forlob pâ 3 liter blev sat til side, hvorpà fraktioner pâ hver 800 ml blev samlet.
10 5. Chromatografi pâ omvendt-fase pakning 40 ml fra fraktion 12 fra ovennævnte chromatografi blev koncentreret til en olie, der vejede 500 mg, og olien blev genoplost i 5 ml aceto-nitril. Denne acetonitriloplosning blev fort til en 1,6 cm (ydre dia-meter) x 183 cm lang chromatografikolonne af rustfrit stâl pakket 15 med præparativ omvendt-fase væskechromatografi-kolonnepakningsmateri-ale "Bondapak C18/PorasilB" (Waters Associates, Inc., Milford, Mass.
01757). Kolonnen blev elueret med en blanding bestàende af 55 vol.Z acetonitril og 45 vol.Z 0,05 M ammoniumphosphat pH 3. Elueringsvolu-menet mellem 1360 ml og 1700 ml blev kombineret pâ basis af refrak-20 tionsindexbestemmelse. Det organiske oplosningsmiddel blev fjernet i vakuum, og den resterende vandige oplosning blev ekstraheret med ethylacetat. Fjernelse i vakuum af ethylacetat efterlod 120 mg af en forbindelse, som udkrystalliserede fra en koncentreret acetonitrilop-losning, hvilket gav krystaller af forbindelse III<j (R'=CH3), smp.
25 129-131°C.
Fremstilling af forbindelser 111¾ c e
Udgangsmaterialer 111¾. IIIC og IIIe (R'=0¾) fremstilles efter folgende reaktionsskema og præparative metoder.
De desmethylanaloge 111¾. IIIC og IIIe (R'=H) opnâs i det væsentlige 30 som beskrevet af Fatchett et al., men ud fra IIIa (R'“H) i hvert tilfselde.
DK 157292 B
10
Til fremstilling af forbindelse IIIe er det fordelagtigt at reducere forbindelse III^, eftersom den anskede transfusion af perhydronaph-thalenringen, der er til stede i udgangsmaterialerne, bibeholdes i slutproduktet, og man behaver ikke adskille isomere.
11
DK 1 57292 B
REAKTIONSSKEMA
r*:^' f,"V
ch2-ch-ch-c^ = ch3-ch2-ch-c>o ^ T h r (î) v ; h| ^ /NlA^O^ R ' '' pr m. izlb a X. (2)
>v1 HOfcf^V-ssO
//° sT
ch3-ch2-çh-c^ y CH3 |XN1As^ck3 (3> me V5 CH^-CH^-CH-C ί
Ah ? r _^ CH3 jil h
S* *' ' H
III ' (4) IXIe
U
DK 157292 B
12
Reaktioner og reagenser 1. Hydrogenering ved ca. 20-75°C og omtrent atmosfærisk tryk til ca.
4 atmosfærer over tris(triphenylphosphin)chlorrhodium i et aromatisk oplesningsmiddel, sâsom benzen, toluen eller xylen, foretrukkent 5 toluen. Foretrukne betingelser er ca. 40°C og ca. 2-7 atmosfærer i toluen.
2. Hydrogenering ved ca. 20-25°C og omkring atmosfærisk tryk over 5%'s palladium pà calciumcarbonat i en lavere alkanol, sâsom en alkanol med 1-3 carbonatomer, specielt éthanol.
10 3. Hydrogenering ved ca. 20-25°C og atmosfærisk tryk over platinoxid i ethylacetat.
4. Hydrogenering ved 20-25°G- og atmosfærisk tryk over 10%'s palladium pâ kul i ethylacetat.
Hydrogeneringen forklares nærmere ved hjælp af de efterfalgende 15 eksempler.
EKSEMPEL A
6a[2-(8'/?-2-(S)-methylbutyryloxy-2'/î,6'a-dimethyl-l' ,2',3',4',6',7',-8',8a'-octahydronaphthyl-l)ethyl]-4/?-hydroxy-3,4,5,6-tetrahydro-2H-pyran-2-on, IIIb (R'=CH3).
20 En blanding af 50 mg (0,1236 mmol) forbindelse IIIa (R'=CH3) og en lige sâ stor molær mængde (114,35 mg, 0,1236 mmol) tris(triphenyl-phosphin)chlorrhodium i 10 ml ter toluen blev hydrogeneret ved stue-temperatur i 6 dage med en total optagelse af 14,6 ml hydrogen.
Blandingen blev inddampet til terhed i vakuum. Den rode rest blev 25 underkastet præparativ tyndtlagschromatografi pâ selvnitratimpræg-nerede silicagelplader og blev udviklet to gange i 10%'s ethylace-tat/ether-system. Udbyttet af forbindelse IIIb (R'=CH3) var 22,3 mg.
DK 157292 B
13
Massespektrum (M/e) 406 (m+) 304 (m-102) 286 (m-102-18) NMR (CDCI3, 300 MHz) 5 6 4,37 (m, 1H) 4,60 (m, 1H) 5,34 (d af t, J = 2,5 Hz, 1H) 5,41 (m, 1H)
EKSEMPEL B
10 6a[2-(8'/?-2-(S)-methylbutyryloxy-2'/?,6'a-diniethyl-l' ,2' ,3' ,5' ,6' ,7' ,-8a'-octahydronaphthyl-l)ethyl]-4/5-hydroxy-3,4,5,6-tetrahydro-2H-pyran-2-on, IIIC (R'=CH3).
En oplasning af 80,91 mg (0,2 niinol) forbindelse IIIa (R'=CH=) i 10 ml absolut éthanol blev i nærværelse af en lige sâ stor vægtmængde 5%'s 15 Pd-pà-CaC03 hydrogeneret ved 1 atmosfære indtil en optagelse af 1 molækvivalent hydrogen var iagttaget. Katalysatoren blev derpâ fjer-net ved filtrering, og filtratet blev inddampet til torhed (81 mg).
Efter rensning ved præparativ tyndtlagschromatografi til fjernelse af en lille smule biprodukt af tetrahydroforbindelsen blev der isoleret 20 72 mg af 1,4-reduktionsproduktet under IIIC (R'=CH3).
Massespektrum (M/e) 406 (m+) 304 (m-102) 286 (304-H20) NMR (CDCI3, 300 MHz) 25 S 4,38 (m, 1H) 4,64 (m, 1H) 5,28 (d af t, J = 3,5 Hz, 1H) 5,48 (m, 1H)
DK 157292 B
14
EKSEMPEL G
6a-[2-(8'jS-2(S)-methylbutyryloxy-2'a,6'|9-dimethyl-l' ,2' ,3' ,4' ,4'aa, -5' ,6' ,7' ,8' ,8a' -decahydronaphthyl-1)-ethyl] -4/?-hydroxy-3,4,5,6-tetra-hydro-2H-pyran-2-on, IIIe (R'=CH3).
5 En oplosning af 80,91 g (0,2 mmol) forbindelse IIIa (R'-CHg) i 10 ml ethylacetat blev hydrogeneret i nærværelse af en lige sa stor vægt-mængde platinoxid ved 1 atmosfæres tryk. Inden 1 time var der optaget nejagtig 2 molækvivalenter hydrogen. Katalysatoren blev fjernet ved filtrering, og filtratet blev koncentreret til terhed til opnâelse af 10 en olie. De cis- og trans-isomere blev adskilt ved præparativ tyndt-lagschromatografi pâ silicagelplader (10%'s ethylacetat/ethersystem, bànd iagttaget ved vandpâsprej tning) . Den trans-isomere IIIe (R'=0¾) forekommer som den mere polære plet, sammenlignet med den cis-isomère, og der blev isoleret 60 mg.
15 Massespektrum (M/e) 408 (m+) 323 (m-85) 306 (m-102) NMR (CDC13, 300 MHz) S- 4,36 (bred singlet, 1H).
20 4,59 (m, 1H) 5,19 (d af t, J = 2,5 Hz, 1H)
EKSEMPEL D
Fermentativ produktion af forbindelse III^ (R'=H)
Et naturligt isolat af Pénicillium citrinum, NRRL 8082 blev anvendt 25 til fremstilling af en gær/malt-ekstrakt (YME) skrâkultur, som blev inkuberet i 2 uger ved 28°C.
En del af skrâkulturen (en femtedel) (MF-4870a) blev anvendt til at pode hver af 5 podekolber (250 ml) indeholdende 44 ml KF-podemedium med CaCl2- De blev inkuberet i 3 dage ved 28°C og 220 omdr./mi-n· En
DK 157292 B
15 portion af podevæksten (ca. 1,5 ml) blev anvendt til at pode hver af 100 produktionsmediumkolber (250 ml uden ledeplader) indeholdende 40 ml LM-produktionsmedium uden maltekstrakt. Produktionskolberne blev inkuberet i 4 dage ved 25°C.
5 En anden gruppe produktionsmediumkolber (140), hver indeholdende 40 ml LM-produktionsmedium uden modifikation blev podet og inkuberet under samme betingelser som tidligere beskrevet. Substraterne eller fermenteringspræparaterne fra begge fermenteringer blev kombineret.
De forskellige medier, der er anvendt i de foregâende fermenteringer 10 er: Y ME-skràkultur
Dextrose 4 g/liter
Maltekstrakt 10 g/liter Gærekstrakt 4 g/liter 15 Agar 20 g/liter
Destilleret vand til 1 liter pH 7,0 KF-podemedie med CaCfy CaCl2 10 g 20 Majsstobevæske 5 g
Tomatpasta 40 g
Havremel 10 g
Cerelose 10 g
Sporstofblanding 10 ml 25 Destilleret vand 1000 ml pH 6,8
DK 157292 B
16
Sporstofblanding
FeS04.7H20 1 g
MnS04.4H20 1 g
CuCl2.2H20 25 mg 5 CaCl2 100 mg H3BO3 56 mg (NH4)gMo2024.4H20 19 mg
ZnS04.7H20 - 200 mg
Destilleret vand 1000 ml 10 IM-produktionsmedium uden maltekstrakt
Dextrose 20 g
Glycerol 20 ml
Ardamin pH 10 g
CoCl2.6H20 8 mg 15 Polyglycol p 2000 0,25%
Destilleret vand 1000 ml pH 7,0 LM-produktionsmedlum uden modifikation Dextrose 20 g 20 Glycerol 20 ml
Ardamin pH 10 g
Maltekstrakt 20 g
CoCl2.6H20 8 mg
Polyglycol p 2000 0,25% 25 Destilleret vand 1000 ml pH 7,0 B. Isolation
Det kombinerede helpræparat (10,3 liter) blev filtreret, og mycelie-kagen blev vasket med 2,5 liter afioniseret vand. Kombinationen af 30 filtrat og vaskevæske blev indstillet til pH 4 med 1 N saltsyre. Den vandige oplosning blev ekstraheret med 7 liter ethylacetat, og eks-trakten blev vasket tilbage med 3x2 liter vandig natriumhydroxidop-losning. Den kombinerede natriumhydroxidoplosning blev indstillet til pH 3,8 med 1 N saltsyre og ekstraheret med 2 liter og 1 liter ethyl-
DK 157292 B
17 acetat. Den kombinerede ethylacetatopl0sning blev torret over vandfri Na2S0^, filtreret og koncentreret til torhed. Den olieagtige rest blev oplest i toluen og kogt under tilbagesvaling i 1 time. Toluenop-losningen blev koncentreret til torhed, og resten blev oplost i 18 ml 5 af en blanding af n-hexan/toluen/methanol (4/1/1 efter volumen). Den-ne oplesning blev fort til en 30 mm (ID) x 40 cm Sephadex® LH20 sojle bragt i ligevægt i saisine oplosningsmiddelsystem. Efter eluering med 300 ml oplesningsmidde1 blev der opnâet en 10 ml fraktion, som blev koncentreret til en olie. HPLC-chromatografi pâ en ES Industries 10 "Chromega"® sojle eller kolonne (9 mm x 50 cm) under anvendelse af en blanding af acetonitril/vand (60/40 efter volumen) som eluerings-middel gav 45 mg dihydrocompactin (forbindelse III^, R'=H), molvægt 392,2560 ved massespektrum (beregnet for ¢23113505, 392,2558).
I KBr er hoved IR-spidserne fra en Fourier Transform -IR (FTIR, 15 Nicolet, model 7199) ved 1724, 1704, 1258, 1078 og 1070 cm'1. Af betydning er en spids ved 3005 cm-^· og fraværet af en spids ved 3030 cm-·*·.
NMR spektrum blev opnâet i CDCI3 (ca. 1 mg/0,5 ml) pâ et Varian SC-300 superledende NMR-spektrometer. I det folgende angives spids-20 positioneme i ppm (S) i forhold til den indre reference tetramethyl-silan (TMS).
DK 157292 B
18 S Tilskrives 5.62 d,d,d (2,17, 4,5, 10,0) H3. (eller 4') 5,43 d (10) H4. (eller 3') 5 5,20 m Hg» 4.63 m H6 4,39 m H4 2,75 d,d (17,5, 5,5) 2.63 d,d,d (17,5, 4,0, 1,5) 3-CH2 10 2,39 m CH3HÇC=0 2,29 m H4a» + H2» 1,14 d ÇH3CHC=0 0,90 t GH3CH2 0,84 d 2' -ÇH3 15 __ d: doublet; m: multiplet; t: triplet Sandsynligheden indikerer, at strukturen er:
HO
,.xr H" 20 Det har nu vist sig, at α-methylbutyrylgruppen i forbindelse IHa og hydroderivater IIIg_e, kan fjernes helt til fremstilling af en række 6(R)-[2-(8-hydroxy-2-methyl-6-methyl-(eller hydrogen)-polyhydronaph-thyl-l)ethyl]-4(R)-hydroxy-3,4,5,6-tetrahydro-2H-pyran-2-oner, som er yderst nyttige som mellemprodukter til fremstillingen af de her om-25 handlede hidtil ukendte estere, der er endnu kraftigere til irihibe-ring af choiesterolsyntese.
Fremstillingen af de hidtil ukendte alkoholer udfores ved at opvarme estrene IIIa_e (R'=CH3) med et alkalimetalhydroxid, sàsom lithium-hydroxid, kaliumhydroxid eller natriumhydroxid i et protisk oplos-
DK 157292 B
19 ningsmiddel, sâsom vand eller alkoholer i forlænget tid. Foretrukkent er lithiumhydroxid i vand ved tilbagesvaling i 50 til 72 timer eller under tryk ved hojere temperaturer pâ 120 til 180°C i kortere tids-rum pâ 8 til 24 timer.
5 Pyranonringen àbnes let, men fjernelsen af sidekæde-acylgruppen udfo-res ikke let. Opvarmningen mà være forlænget, og/eller der mâ anven-des tryk. En inert atmosfære er ogsâ til hjælp. Det er helt uventet, at molekyler med sâ mange yderst folsomme funktionelle centre kan modstâ de hârde betingelser, der er nodvendige til fjernelse af den i 10 hej grad hindrede α-methylbutyrylgruppe. Det er specielt uventet at finde de hoje udbytter.
I tilfældet med forbindelser IIIa_e (R'=H) er hydrolysen af 8'-estre-ne dog meget lettere at udfore til fuldendelse pâ ca. 20 timer til opnâelse af IVa_e (R'=H).
15 Forbindelsen IVa (R'=H) er kendt som ML-236A som rapporteret af Endo et al. i US patentskrift nr. 3 983 140. ML-236A fâs ved dyrkning af en mikroorganisme tilharende slægten Pénicillium (SANK 18767) i et dyrkningsmedium og isolering af forbindelsen fra dyrkningsvæsken.
Produkterne kan isoleres ved syrning og ekstraktion med organiske op-20 losningsmidler, som giver trihydroxysyren af forbindelserne IVa_e.
Disse trihydroxysyrer genlactoniseres, fx ved opvarmning af en oplas-ning af syren i et passende organisk oplosningsmiddel, sâsom toluen eller benzen, i et apparatur, der tillader kontinuerlig fraskillelse af det dannede vand.
25 Disse alkoholer har formlerne IVa_e.
Det har vist sig, at 8'-hydroxyforbindelserne med formlen IV kan acy-leres til opnâelse af en hidtil ukendt række 8-acyloxyforbindelser med formlerne I og II med tilherende definitioner. Disse hidtil ukendte forbindelser er inhibitorer for cholestérol-syntese in vivo.
30 Den absolutte konfiguration af disse forbindelser kendes fra rontgen-diffraktionsanalyse. Tabel I giver en tabelopstilling af disse struk*
DK 157292 B
20 turer og deres stereokemiske forhold. Referencetallene til de for-skellige forbindelser, herunder dem til de forskellige rækker polyhy-dronaphthyl-formler, forbliver de samme i hele beskrivelsen. Hver af estrene Ia_e (R'=0¾) fremstillet ifelge opfindelsen indeholder 7 5 eller 8 kirale centre. Den relative og absolutte konfiguration af disse asymmetriske centre er angivet i tabel I. For ester Ia (R'-Ctl·}) er Cahn, Ingold, Prelog-betegnelserne for de absolutte konfiguratio-ner specifikt angivet soin 4(R), 6(R), l'(S), 2'(S), 6'(R), 8'(S) og 8a'(R) [R.S. Cahn, C. Ingold and V. Prelog, Angew. Chem. Int. Ed., 5, 10 385 (1966)].
KO i/V 0 A?
Rf Ia(R'*CH3)
Som angivet i formlerne Ia.e har aile disse forbindelser samme rum-orientering for grupper ved hvert kiralt carbonatom og tilhorer der-15 for samme stereokemiske række. R-S-betegnelsen for hvert center beho-ver ikke være identisk med den, der findes for esteren Ia (R'-CH3) pâ grund af detaljerne for sekvensreglerne, der er anvendt ved den be-stemmelse. I de to estere 1^ og Ie, som har et yderligere kiralt carbonatom, der ikke findes i esteren Ia, er hydrogenatomet ved 4a' ned-20 adrettet (eller i α-stilling) som vist i tabel I, hvilket giver trans-ringkonfiguration.
DK 157292 B
21
TABEL I
Forbindelserne fremstillet ifolge opfindelsen, udgangsmaterialerne og nogle af mellemprodukterne og deres stereokemiske forhold 5 - " « y , ^ R1' ” R,>' y -ç-
3 ÿ H H AfJ^JCH
rv il Jk< _ Λτν' 3
3 Λτν°ί, J X V zT J
I Y V #* ^ R1 R’
III IV
^e-e a-e R’ = H eller CR^
Stereokemi for hydronaphthylrækken Række Dobbeltbindinger Struktur
10 a X og Z S'/QO
b X r.330
c Y s,okAJ
,xp
d Z H
,7X1 R fi
DK 157292 B
22
De ved fremgangsmâden ifelge opfindelsen fremstillede 8'-acyloxyfor-bindelser, hvor R er lige eller forgrenet alkyl med 1-10 carbonato-mer, er nyttige som antihypercholesterolæmiske midler til behandling af athérosclérose, hyperlipæmia og lignende lidelser hos mennesker.
5 De kan administreres oralt eller parenteralt i form af en kapsel, en tablet, et injicerbart præparat eller lignende. Det er sædvanligvis onskeligt at anvende den" orale vej. Doser kan afhængigt af alderen, alvoren, legemsvægten og andre tilstande hos patienterne varieres, men daglige doser for voksne ligger i omrâdet ca. 2 til 2000 mg 10 (foretrukkent 10 til 100 mg) indgivet i tre eller fire opdelte doser.
Hojere doser kan med fordel anvendes efter behov.
Fremstillingen af forbindelserne fremstillet ifolge opfindelsen be-skrives ved hjælp af reaktionsskema A.
DK 157292 B
23
REAKTIONSSKEMA A
Γ1 f1 Φ ( ® “TIMYY°
-* Wa-e -> «3 M
Έ h°h Ih R, œ, ai, v
I 1 I I
I I ^6 O eller I
CK, CH, Sr / ! 3 3 Ξ ^ ® ->1h6h ». WH3 r- I® t ©
-> II
a-e
Definitioner - X, Y, Z, R og R' har den tidligere angivne betydning, 5 og a - e er defineret i forbindelse med tabel I.
Reaktioner 1) Alkalimetalhydroxid, opvarmning i et protisk oplosningsmiddel, syrning og lactonisering.
2) t-Butyldimethylchlorsilan ved omgivelsernes temperatur i en inert 10 atmosfære i nærværelse af en syreacceptor.
Behandling med RC0C1 i pyridinoplesning i nærværelse af en acyle-ringskatalysator under en inert atmosfære.
DK 157292 B
24 4) Behandling med RCOOH og N,N' -dicyclohexylcarbodiimid i nærværelse af en acyleringskatalysator, foretrukkent under en inert atmosfære.
5) Tre ækvivalenter tetrabutylammoniumfluorid og fire ækvivalenter eddikesyre pr. ca. 1 ækvivalent ester i tetrahydrofuran, foretrukkent 5 i en inert atmosfære.
6) Vandig alkali efterfulgt af omhyggelig syrning med fortyndet syre.
Med den nye fremgangsmâde ifolge opfindelsen beskyttes 4-hydroxyl-gruppen pâ pyranonringen i alkoholerne IVa_e forst med en t-butyldi-methylsilylgruppe ved omsætning med t-butyldimethylchlorsilan i en 10 inert atmosfære ved omgivelsernes temperatur i nærværelse af en syre-acceptor, sâsom imidazol, til tilvejebringelse af de beskyttede alko-holer Va_e. 8-hydroxylgruppen pâ polyhydronaphthylringen acyleres derpâ pâ én af to mâder. Den forste omfatter behandling med syre-chloridet af den onskede acylgruppe i pyridin, fx i nærværelse af 4-15 dimethylaminopyridin som katalysator. Den anden omfatter behandling af 8'-polyhydronaphtholen med den frie syre af den onskede acylgruppe og N,N'-dicyclohexylcarbodiimid, fx med 4-pyrrolidinopyridin som katalysator i dichlormethan. Disse procedurer giver de beskyttende estre VIa_e. Fjernelsen af silyl-beskyttelsesgruppen fra 4-hydroxyl-20 gruppen i pyranonringen udfores derpâ under anvendelse af tre ækviva-lenter tetrabutylammoniumfluorid og fire ækvivalenter eddikesyre pr. ækvivalent estere VIa_e, til opnâelse af de onskede forbindelser Ia.e. Forholdet mellem reagenser i sidste reaktion er kritisk for ud-byttet for processen og reriheden for produkterne.
25 De acylgrupper, der sâledes pâfores 8'-hydroxylgruppen, er sâdanne, hvori R er lige eller forgrenet alkyl med 1 til 10 carbonatomer, bortset fra (S)-2-butyl.
Det foretrækkes, at R' er CH3. Foretrukne definitioner for R er: forgrenet alkyl med 3-10 carbonatomer, bortset fra (S)-2-butyl.
30 Foretrukne forbindelser er de, hvori R er 1,1-diethylpropyl, 1-ethyl-1-methylpropyl eller 1,1-dimethylpropyl. Det er særligt foretrukkent,
DK 157292 B
25 at ingen af symbolerne X, Y eller Z er en dobbeltbinding. Alternativt er X og Z begge dobbeltbindinger.
Forbindelser Ia_e kan hydrolyseres med baser, sâsom NaOH, til opnâ-else af saltene, sâsom natriumsaltet af forbindelser IIa_e. Anvendel-5 sen af baser med andre farmaceutisk acceptable kationer giver salte af disse kationer. Omhyggelig syrning af saltene giver hydroxysyrerne IIa_e, som vender tilbage til forbindelserne Ia_e ved surt pH. Be-handling af forbindelse Ia_e under sur eller ’basisk katalyse med ; methanol, éthanol, propanol eller butanol eller med phenyl-, dimeth- 10 ylamino- eller acetylaminoalkanoler med 1-4 carbonatomer i alkylgrup-pen giver de tilsvarende estere af forbindelser IIa_e, som ogsâ er freinstillet ved fremgangsmâden ifolge opfindelsen.
De farmaceutisk acceptable salte af forbindelserne fremstillet ifolge opfindelsen omfatter sâdanne dannet ud fra kationer, som natrium, 15 kalium, aluminium, calcium, lithium, magnésium, zink og tétraméthylammonium, sâvel som de salte, der dannes af ammoniak eller aminer, sâsom ethylendiamin, N-methylglucamin, lysin, arginin, ornithin, cholin, N,N'-dibenzylethylendiamin, chlorprocain, diethanolamin, procain, N-benzylphenethylamin, l-p-chlorbenzyl-2-pyrrolidin-l'-yl-20 methylbenzimidazol, diethylamin, piperazin og tris(hydroxymethyl)ami-nomethan.
Opfindelsen forklares nærmere ved hjælp af de efterfolgende eksemp-ler.
EKSEMPEL 1 25 6(R)-[2-(8'(S)-2",2"-dimethylpropanoyloxy-2'(S),6'(R)-dimethyl- 1',2',6',7',8',8'a(R)-hexahydronaphthyl-1'(S))ethyl]-4-(R)-hydroxy- 3,4,5,6-tetrahydro-2H-pyran-2-on.
DK 157292 B
26
Trin A: 6(R)-[2-(8'(S)-hydroxy-2*(S),6'(R)-dimethyl-1',2',6',7',- 8',8a'(R)-hexahydronaphthyl-1 '(S))ethyl]-4(R)-hydroxy- 3,4,5,6-tetrahydro-2H-pyran-2-on, IVa (R'=CH3)
En blanding af 8,0 g (19,78 moi) MK-803 (IIIa, R'=CH3) og 8,31 g 5 (197,8 mmol) LÎ0H.H20 i 600 ml vand blev omrart ved tilbagesvaling under en nitrogenatmosfære i 56 timer. Reaktionsblandingen blev af-kalet til 0eC og under omraring behandlet med 20 ml koncentreret saltsyre. Blandingen blev derpâ ekstraheret med tre portioner ether pâ hver 250 ml, og de kombinerede ekstrakter blev vasket successivt 10 med tre portioner vand pâ hver 200 ml og derpâ med 200 ml mættet saltvand. Efter tarring over MgSO^ blev den organiske oplasning fil-treret og oplasningsmidlet inddampet i vakuum til opnâelse af en olieagtig rest. Denne rest blev oplast i 200 ml toluen og opvarmet ved tilbagesvaling under en nitrogenatmosfære i 2 timer med kontinu-15 erlig fraskillelse af vand til bevirkning af relactonisering. Af-dampning af toluenen og triturering af resten med hexan gav 5,15 g (81%) af titelforbindelsen IVa (Ε'-0Η3) som et hvidt fast stof, som ikke kræver yderligere rensning.
En analytisk prave blev fremstillet ved omkrystallisering af en del 20 af dette materiale fra butylchlorid til opnâelse af hvide klynger eller klaser, smp. 128-131°C (vakuum); NMR (CDC13) S 0,87 (d, 3, J - 7Hz, CH3), 1,16 (d, 3, J = 7Hz, CH3), 2,64 (m, 2, pyran C3H'er), 25 4,27 (brm, 1, naphthalen GgH), 4,37 (m, 1, pyran C^H), 4,71 (m, 1, gyran CgH), 5,56 (m, 1, naphthalen C5H), 5,79 (dd, 1, J = 6,10 Hz, naphthalen C3H), 30 6,03 (d, 1, J “ 10 Hz, naphthalen C^H); IR (CHC13) 3400 (OH), 1725 (C=0), 1240, 1120, 1080 cm-1.
DK 157292 B
27
Analyse beregnet for C^9H28°4>0,IC4H9CI: C 70,67, H 8,84 Fundet: C 70,77, H 8,75
Alternativ freinstilling af 6(R)-[2-[8'(S)-hydroxy-2'(S),6'(R)-dimeth-yl-1',2',6',7',8',8a'(R)-hexahydronaphthyl-1'(S)]ethyl]-4(R)-hydroxy-5 3,4,5,6-tetrahydro-2H-pyran-2on, IVa (R'=CH3)
En suspension af 188 mg (0,463 mmol) MK-803 (IIIa, R'=CH3) i 5 ml (5 mmol) vandig 1 N LiOH-oplosning omrystes 12 timer ved 135°C i en trykbeholder pâ 30 ml og af rustfrit stàl. Den afkolede reaktions-blanding syrnes med 1 M H3PO4 og ekstraheres med ethylacetat. Ethyl-10 acetatoplesningen terres (MgSO^.) og filtreres, og oplesningsmidlet afdampes. Resten opleses i 20 ml toluen, som opvarmes til tilbagesva-ling i 4 timer i et Dean-Stark-apparat til bevirkning af genlacto-nisering. Afdampning af toluenen giver titelforbindelsen.
Trin B: Fremstilling af 6(R)-[2-(8'(S)-hydroxy-2'(S),6'(R)-dimeth- 15 yl-1',2',6',7',8',8'a(R)-hexahydronaphthyl-1'(S))ethyl]- 4(R)-(dimethyl-tert.-butylsilyloxy)-3,4,5,6-tetrahydro-2H-pyran-2-on, Va (R'=013).
En blanding af alkoholen IVa (R'-Cl^) (18,3 g, 57,1 mmol) fra trin A, 21,5 g (142,8 mmol) tert-butyldimethylchlorsilan og 19,4 g (285,6 20 mmol) imidazol i 200 ml Ν,Ν-dimethylformamid blev omrort ved 20°C under nitrogenatmosfære i 18 timer. Reaktionsblandingen blev derpâ fortyndet med 1500 ml ether og vasket successivt med vand, 2%'s vandig saltsyre, vand og mættet natriumbicarbonat. Etheroplesningen blev terret over MgSO,^, filtreret og reduceret til et volumen pâ 1 25 liter. Efter tilsætning af 600 ml hexan blev volumenet reduceret til 600 ml pâ et dampbad. Produktet udkrystalliserede ved stuetempera-tur; efter isolering og luftterring gav dette 13,7 g af et hvidt vatagtigt fast stof. Moderluden blev reduceret til 250 ml, og der blev isoleret et andet hold krystaller efter denne oplosnings hen-30 stand ved 0°C natten over. Det kombinerede udbytte var 17,13 g (69%) af titelforbindelsen som et hvidt vatagtigt fast stof, smp. 142-144°C (vakuum);
DK 157292 B
28 NMR (CDCI3) S 0,10 (s, 6, (CH3)2Si), 0,90 (s, 9, (CH3)3CSi), 1,19 (d, 3, J — 7 Hz, CH3), 2,58 (d, 2, J - 4 Hz, pyran C3H'er), 4,3 (m, 2, pyran C4H og naphthalen CgH), 4,70 (m, 1, pyran CgH), 5,57 (m, 1, naphthalen C5H), 5,58 (dd, 1, J — 6,10 Hz, naphthalen C3H), 6,03 (d, 5 1, J = 10 Hz, naphthalen C4H).
Analyse beregnet for C25H42O4S1: C 69,08 H 9,74 Fundet: C 69,46 H 9,83
Trin C: Fremstilling af 6(R)-[2-(8'(S)-2",2"-dimethylpropanoyloxy- 10 2'(S),6'(R)-dimethyl-1',2',6',7',8',8'a(R)-hexahydronaph- thyl-1'(S))ethyl]-4(R)-(dimethyl-tert-butylsilyloxy)-3,4,- 5,6-tetrahydro-2H-pyran-2-on, VIa (R'=CH3)
En oplosning af 6,0 g (13,8 mmol) af alkoholen Va (R'=CH3) fra trin B og 200 mg 4-dimethylaminopyridin i 50 ml pyridin blev afkolet til 0°C 15 under en nitrogenatmosfære. Til den omrorte oplosning blev der sat 6,8 ml (6,65 g, 55,2 mmol) pivaloylchlorid i lobet af 15 minutter. Reaktionsblandingen blev omrort ved 0°C i 1 time og derpà ved 20°C i 4 dage. Reaktionsblandingen blev fortyndet med 750 ml ether og vasket med 2%'s vandig saltsyre, indtil vaskevæsken var sur, og med mættet 20 NaHCO3-opl0sning. Efter torring over MgSÛ4 blev oplosningen filtreret og inddampet til opnâelse af 7,81 g af titelforbindelsen som en let orangefarvet olie: NMR (CDG13) δ 0,09 (s, 6 (CH3)2Si), 0,88 (s, 9, (CH3)3CSi), 25 1,28 (s, 9, (CH3)3CC02-), 2,57 (d, 2, J - 4 Hz, pyran C3H'er), 4,32 (m, 1, pyran C4H), 4,63 (m, 1, pyran C6H), 5,34 (m, 1, naphthalen CgH), 30 5,54 (m, 1, naphthalen C5H) , 5,78 (dd, 1, J - 6,10 Hz, naphthalen C3H), 6,03 (d, 1, J * 10 Hz, naphthalen C4H).
DK 157292 B
29
Under anvendelse af en procedure soin i det væsentlige beskrevet i eksempel 1, trin C, men ved at erstatte det deri anvendte pivaloyl-chlorid med en ækvimolekylær mængde af syrechloridet med formlen R-G0C1 fremstilles esterne med formlen VIa (R'=CH3), der er angivet i 5 tabel II.
Tabel II
0 NMR(CDCIt, <$) || --- R-C-0 CH3C02- 2,02(s,3,CH5CO2-) 0 CH3y^Y^°" l,19(d,J=7Hz,a-CH3 ester) CH3 l,21(d,J*7H2fa-CH3 ester)
Total 3H
(CH3)2CHCH2CC2- 0,83(d,6,J=6Hz,(CH3)2CH-) (CH3)2CHC02- 1,13 (d,6,J*6Hz(CH3)2CH) CH3(CH2)3C02- 0,95 (t,3,J=7Hz,CH3-(CH2)3-
Trin D: Fremstilling af 6(R)-[2-(8'(S)-2",2"-dimethylpropanoyloxy- 10 2'(S),6'(R)-dimethyl-1',2',6',7',8',8'a(R)-hexahydronaph- thyl-1'(S))ethyl]-4(R)-hydroxy-3,4,5,6-tetrahydro-2H-pyran-2-on, Ia (R'=CH3).
Til en oplasning af 10,0 g (31,7 mmol) Bu4N+F“.3H20 og 2,4 ml (2,5 g, 42,3 mmol) eddikesyre i 50 ml tetrahydrofuran blev der sat 7,81 g 15 (13,8 mmol) af silyletheren VIa (R'=CH3) fra trin C i 50 ml tetrahy drofuran. Denne blanding blev omrert ved 20°C under en nitrogenatmos-fære i 18 timer.
Reaktionsblandingen blev fortyndet med 700 ml ether og vasket succès-sivt med 2%'s vandig saltsyre, vand og mættet vandig NaHC03. Den 20 organiske oplosning blev terret (MgSO^) og filtreret. Afdampning af oplesningsmidlet efterlod 6,45 g af et off-white stof. Dette materia-
DK 157292 B
30 le blev udkrystalliseret fra 100 ml butylchlorid, og de isolerede krystaller blev torret ved 35°C/0,01 mm Hg i 4 timer til opnâelse af 4,0 g (72%) af titelforbindelsen som næsten hvide nàle, smp. 167,5- 170,50 C (vakuum); 5 NMR (CDG13) S 0,88 (d, 3, J - 7 Hz, CH3) 1,08 (d, 3, J - 7 Hz, CH3) 1,19 (s, 9, (CH3)3C) 2,67 (d, 2, J - 4 Hz, pyran C3H'er) 4,39 (m, 1, pyran C4H) 10 4,65 (m, 1, pyran GgH) 5,36 (m, 1, naphthalen CgH) 5,55 (m, 1, naphthalen C5H) 5,80 (dd, 1, J — 6,10 Hz, naphthalen C3H) 6,04 (d, 1, J - 10 Hz, naphthalen C4H) 15 HPLC (4,6 mm x 25 cm Partisil 10 PAC, 10%'s isopropanol/hexan, 4 ml/min.) retentionstid 4,4 min.
Analyse beregnet for C24H36O5: C 71,25 H 8,97
Fundet: C 71,40 H 8,93.
Ved at anvende proceduren fra eksempel 1, trin D, men i stedet for 20 2,2-dimethylpropanoyloxy-silylether forbindelse VIa (R' - CH3) at anvende en ækvimolær mængde af de evrige estere med formlen VIa (R' = CH3) som beskrevet i tabel II, fremstilles estere med formlen Ia (R' = CH3) som angivet i tabel III.
TABEL III
31
DK 157292 B
RCO2- Formel Smp. (°C) CH3 | C24H36°5 139-148 ch3 (CH3)2CHCH2C02- C24H36°5 126-128 (CH3)2CHC02- C23H34°5 144-147 CH3C02- C21H30O5*0*1C4H9 153-156 (vac) 5 CH3(012)3002- c24h36°5 halvfast EKSEMPEL 2 6(R)-[2-(8'(S)-2H-ethyl-2"-methylbutyryloxy-2'(S),6'(R)-dimethyl-10 1',2',6',7',8',8a'(R)-hexahydronaphthyl-1'(S))ethyl]-4(R)-hydroxy- 3,4,5,6-tetrahydro-2H-pyran-2-on
Trin A: 6(R)-[2-(8'(S)-2"-ethyl-2"-methylbutyryloxy-2'(S),6'(R)- dimethyl-1',2',6',7',8',8a'(R)-hexahydronaphthyl-1'(S))-ethyl]-4(R)-(dimethyl-tert-butylsilyloxy)-3,4,5,6-tetrahy-15 dro-2H-pyran-2-on VIa (R' = CH3) 3,0 g 2-ethyl-2-methylbutyrylchlorid (20 mmol) blev sat til en magne-tisk omrart oplasning af 2,17 g (5 mmol) alkohol Va (R' = CH3) og 74 mg 4-pyrrolidinopyridin i 20 ml pyridin. Denne reaktionsblanding blev omrart ved 100°C under en atmosfære af N2 i 9 tîmer. Reaktionsblan-20 dingen blev fortyndet med 500 ml ether og vasket med 1 N HCl, indtil vaskevæsken var sur, og derpâ med saltvand (3 x 50 ml). Efter tarring over MgSÜ4 blev oplasningen filtreret og inddampet til opnâelse af 4,2 g af en brun olie. Denne olie blev chromatograferet pâ en 6 x 15
DK 157292 B
32 cm sejle af silicagel (37-63 μια). Eluering (under lufttryk) med ether/hexan (1:1, vol./vol.) gav 2,6 g (95%) af titelforbindelsen som en viskos gui olie: NMR (CDC13) δ 0,08 (s, 6, (CH3)2Si) 5 0,9 (s, 9, (CH3)3CSi) 2,57 (d, 2, J - 4 Hz, pyran C3H'er) 4,30 (m, 1, pyran C4H) 4,63 (m, 1, pyran CgH) 5,42 (m, 1, naphthalen CgH) 10 5,53 (m, 1, naphthalen C5H) 5,78 (dd, 1, J = 6,10 Hz, naphthalen C3H) 6,03 (d, 1, J = 10 Hz, naphthalen C4H).
Under anvendelse af proceduren ifolge eksempel 2, trin A, men i stedet for 2-ethyl-2-methylbutyrylchlorid at anvende en ækvimolær 15 mængde af syrechloridet med formlen R-COC1, fremstilles esterne med formlen VIa (R' = CH3), der er angivet i tabel IV.
TABEL IV
O
R-Ιίθ NMR(CDCl3fi ) ^C-C02- 0,87 (m, 9, CH3CH2CH2 (CH3CH2) 2CC02) ^C-C02- 0,78 (t,9, J=7Hz, (CH3CH2) 3CC02) l,48(q#6,J«7Hz,(CH3CH2)3CC02)
—I
1^12 (s, 6, (CH3)2CC02) 0,83 (t,3, (OI3CH2CC02)
DK 157292 B
33
Trin B : 6 (R) - [ 2 - ( 8 ' ( S ) - 2 " -ethyl-2"-methylbutyryloxy-2'(S),6'(R)- dimethyl-1',2',6',7',8',8a'-(R)-hexahydronaphthyl-1'(S))-ethyl]-4(R)-hydroxy-3,4,5,6-tetrahydro-2H-pyran-2-on
Ved at anvende proceduren som beskrevet i eksempel 1, trin D, men 5 som udgangsmateriale at anvende silyletheren fra eksempel 2, trin A, dannes titelforbindelsen, smp. 111-113°C (026^40¾) ‘
Tilsvarende fremstilles estere med formlen Ia som angivet i tabel V ved anvendelse af de avrige estere Via (R' = CH3) som beskrevet i tabel IV som udgangsmaterialer.
10 TABEL V
RCO2- Formel Smp. (°C) VM>C°2- C28H44°5 81-83 ^:-C02- C27H4205 129-132 -Ç-C02- C25H38°5 135-138 15 EKSEMPEL 3 Trin A:
Fremstilling af 6(R)-[2-(8(S)-hydroxy-2(S),6(R)-dimethyl-1,2,6,7,8,8a(R)-hexahydronaphthyl-1(S)ethyl] -4 (R)-hydroxy-3,4,5,6-tetrahydro-2H-pyran-2-on (2).
20 En blanding af mevinolin (forbindelse 3, 50,2 g, 0,124 mol) og
Li0H.H20 (52 g, 1,24 mol) i 3 liter vand blev omrart magnetisk under tilbagesvaling under nitrogenatmosfære i 72 tîmer. Den omrarte blanding blev afkalet til 0°C (is/acetonebad) og behandlet med 12N HCl (120 ml, 1,44 mol) med en sâdan hastighed, at temperaturen ikke over-25 steg 3°C. Denne blanding blev mættet med fast NaCl og ekstraheret
DK 157292 B
34 med ether (4 x 500 ml). De kombinerede ekstrakter blev vasket med saltvand (2 x 250 ml), tarret over magnesiumsulfat og inddampet, hvilket gav en orangefarvet olie (31,7 g). Denne olie blev oplast i 250 ml toluen, og oplasningen blev opvarmet under tilbagesvaling un-5 der nitrogenatmosfære i 4 timer med kontinuerlig fraskillelse af vandet i et Dean-Stark-apparat for at forârsage relactonisering. Af-dampning af toluenet efterlod en olieagtig remanens, som blev oplast i ether (1,5 liter). Denne oplasning blev vasket med mættet NaHCÛ3 (250 ml), 250 ml H2O og 250 ml saltvand, tarret og Inddampet, hvilket 10 gav en fast remanens. Triturering af dette faste stof med 200 ml hexan gav titelforbindelsen som et fladefarvet fast stof (29,7 g, 75%), som ikke krævede yderligere oprensning til synteseformâl. Der blev fremstillet en analytisk prave ved omkrystallisation af en del af det ovennævnte faste stof af n-butylchlorid til dannelse af farve-15 lase klynger, smeltepunkt 128-131°C.
Trin B:
Fremstilling af 6(R)-[2-(8(S)-hydroxy-2(S),6(R)-dimethyl-l,2,6,7,8,8a(R)-hexahydronaphthy1-1(S)ethyl]-4(R)-tert.butyldimethyl-silyloxy-3,4,5,6-tetrahydro-2H-pyran-2-on (3).
20 En oplasning af alkoholen med formlen IV (18,3 g, 0,057 mol) fremstillet i trin A, tert.butyldimethylsilylchlorid (10,3 g, 0,068 mol) og 9,3 g imidazol (0,137 mol) i 200 ml DMF blev omrart magnetisk ved omgivelsestemperatur under nitrogenatmosfære i 18 timer. Reaktions-blandingen blev fortyndet med 1500 ml ether og vasket successivt med 25 200 ml vand, 200 ml 2%'s HCl, 200 ml vand, 200 ml mættet NaHCÛ3 og 2 x 200 ml vand og tarret over magnesiumsulfat. Den filtrerede etherop-lssning blev koncentreret til ether, fortyndet med 600 ml hexan, og den resulterende oplasning blev koncentreret til 600 ml, hvilket gav et fast stof (13,7 g). Man fik et andet udbytte af krystaller 30 (3,4 g) ved at reducere moderluden til 250 ml og opbevare denne ved 0°C natten over. Det kombinerede udbytte var 17,1 g (69%), og det faste stof smeltede ved 142-144°C.
DK 157292 B
35
Trin C:
Fremstilling af 6(R)-[2-(8(S)-hydroxy-2(S),6(S)-dimethyl-1,2,3,4,4a- (S),5,6,7,8,8a(S)-decahydronaphthyl-l(S)ethyl]-4(R)-tert.butyldimeth-ylsilyloxy- 3,4,5,6-tetrahydro-2H-pyran-2-on (4) 5 En blanding af den i trin B vundne silylether (5,0 g, 0,0115 mol) og PtÛ2 (1,0 g) i 200 ml ethylacetat blev hydrogeneret i en Paar-lav-trykshydrogenator natten over. Katalysatoren blev fjernet ved filtre-ring, filtratet blev inddampet til terhed, hvilket efterlod et hvidt fast stof. Dette faste stof blev chromatograferet pâ en 80 mm's sojle 10 indeholdende 18 cm silicagel (37-63 μπι). Eluering under lufttryk med methylenchlorid/acetone (98:2, v/v, 1,5 liter) gav et indledende gennemlob, som blev kasseret. Fortsat eluering med samme eluent (2 liter) gav titelforbindelsen som et hvidt fast stof (3,4 g, 67%), smeltepunkt 146-147°C.
15 Trin D:
Fremstilling af 6(R)-[2-[8(S)-(2,2-dimethylbutyryloxy)-2(S),6(S)-dimethyl-1,2,3,4,4a(S),5,6,7,8,8a(S)-decahydronaphthyl-l(S)]ethyl]-4(R)-tert.butyldimethylsilyloxy-3,4,5,6-tetrahydro-2H-pyran-2-on (5).
2,2-dimethylbutyrylchlorid (0,067 g, 0,0005 mol) sættes til en magne-20 tisk omrert oplosning af den i trin C fremstillede forbindelse (0,11 g, 0,00025 mol) og 0,0074 g 4-pyrrolidinopyridin (0,00005 mol) i 2 ml pyridin. Efter opvarmning af denne oplosning ved 100°C i 3 ti-mer under nitrogenatmosfære tilsattes yderligere 0,0335 g 2,2-dimethylbutyrylchlorid, og der tilsattes 0,039 g 4-pyrrolidinopyridin, og 25 opvarmningen fortsatte i yderligere 3 timer.
Reaktionsblandingen blev afkolet, fortyndet med 50 ml ether og vasket med 2 x 5 ml 3N HCl og 2 x 10 ml saltvand. Etheroplosningen blev terret over magnesiumsulfat, filtreret og inddampet, hvilket gav en gui olie (0,136 g). Denne olie blev chromatograferet pâ en 30 mm's 30 sojle indeholdende 15 cm silicagel (37-63 μια). Sejlen blev elueret under lufttryk med CH2CI2 (300 ml) og derefter 100 ml Gt^C^/acetone (98:2, v/v), hvilket gav et indledende gennemleb, som blev kasseret.
DK 157292 B
36
Fortsat eluering med Cl^Cl^/acetone (98:2, v/v, 50 ml) gav det anske-de produkt soin en bleggul olie (0,081 g, 60%).
Trin E:
Fremstilling af 6(R)- [2-[8(S)-(2,2-dimethylbutyryloxy-2(S)-6(S)-5 dimethyl-l,2,3,4,4a(S),5,6,7,8,8a(S)-decahydronaphthyl-l(S)]ethyl]-4(R)-hydroxy-3,4,5,6-tetrahydro-2H-pyran-2-on.
Den i trin D vundne silylether (0,5 g, 0,00093 mol) sattes til 30 ml af en THF-oplasning indeholdende 0,224 g iseddike (0,00372 mol) og 0,88 g tetrabutylammoniumfluorid-trihydrat (0,00279 mol). Denne 10 oplasning blev omrart magnetisk under nitrogenatmosfære i 48 timer. Reaktionsoplasningen blev fortyndet med 150 ml ether og vasket med 25 ml H2O og 2 x 75 ml saltvand. Etheroplasningen blev tarret over magnesiumsulfat, filtreret og inddampet, hvilket gav en viskos olie (0,45 g). Denne olie blev chromatograferet pâ en 40 mm's sajle inde-15 holdende 15 cm silicagel (37-63 μιη). Sajlen blev elueret med CH2CI2/-acetone (85:15, v/v) under lufttryk, og 20 ml's fraktioner blev indsamlet. Fraktionerne 21-37 blev kombineret og koncentreret til tarhed, hvilket gav titelforbindelsen i form af et fast stof (0,37 g, 94%). En analytisk prave blev fremstillet ved omkrystallisation af 20 det faste stof af ether/hexan, hvilket gav farvelase plader, smelte-punkt 159-160PC.
EKSEMPEL 4 6(R)-{2-[8(S)(2"-ethyl-2"-methylbutyryloxy)-2'(S),6'(S)-dimethyl-1',2',3',4',4a'(S),5',6',7',8',8a'(S)-decahydronaphthy1-1'(S)]ethyl}-25 4(R)hydroxy-3,4,5,6-tetrahydro-2H-pyran-2-on, Ie (R' - CH3)
Trin A: 6(R)-[2-(8'(S)hydroxy-2'(S),6'(S)-dimethyl-l',2',3',4',4a'- (S),5',6',7',8',8a'(S)-decahydronaphthyl-l'(S))ethyl]-4(R)-hydroxy-3,4,5,6-tetrahydro-2H-pyran-2-on IVe (R' - CH3) 30 En oplasning af 2,0 g (6,2 mmol) af alkoholen IVa (R' * CH3) i 100 ml ethylacetat blev hydrogeneret i nærvær af platinoxid (1 g) ved 18
DK 157292 B
37 kg's tryk, indtil optagelsen af 2 molækvivalenter hydrogen blev iagt-taget. Katalysatoren blev fjernet ved filtrering, og filtratet blev inddampet til terhed til tilvejebringelse af et hvidt fast stof (1,9 g), som blev chromatograferet pâ en 6 x 20 cm sejle af silicagel 5 (37-63 μια). Eluering (under lufttryk) med acetone/methylenchlorid (3:7, vol./vol.) gav 1,0 g (50%) af titelforbindelsen som et farve-lost fast stof.
En analytisk prove blev fremstillet ved omkrystallisering af en del af materîalet fra chloroform til opnâelse af et hvidt vatagtigt fast 10 stof, smp. 166-168°C.
Trin B: 6(R)-[2-(8'(S)-hydroxy-2'(S),6'(S)-dimethyl-l',2',3', 4',4a'(S),5',6',7',8',8a'(S)-decahydronaphthyl-l'(S)-eth-yl]-4(R)-(dimethyl-tert-butylsilyloxy)-3,4,5,6-tetrahydro-2H-pyran-2-on, Ve (R' = CH3) 15 En oplesning af alkoholen IVe (R' ~ CH3) (1,0 g, 3,1 mmol), imidazol (1,05 g, 15,4 mmol) og tert-butyldimethylchlorsilan (1,16 g, 7,7 mmol) i 20 ml Ν,Ν-dimethylformamid blev omrert ved 20eC under en nitrogenatmosfære i 18 timer. Reaktionsoplasningen blev fortyndet med 200 ml ether og vasket successivt med vand, 2%'s vandig saltsyre og 20 saltvand. Ether-oplosningen blev terret over MgSO^ og inddampet til opnâelse af et hvidt fast stof (1,8 g), som blev chromatograferet pâ en 6 x 20 cm sejle af silicagel (37-63 pm). Eluering under lufttryk med acetone/methylenchlorid (1:19, vol./vol.) gav 1,0 g (74%) af titelforbindelsen som et hvidt fast stof, smp. 136-138°G.
25 Trin C: 6(R)-{2[8'(S)(2"-ethyl-2"-methylbutyryloxy)-2'(S),6'(S)- dimethyl-1',2',3',4',4a'(S),5',6',7',8',8a'(S)-decahydro-naphthyl-1'(S)]ethyl)-4(R)(dimethyl-tert-butylsilyloxy)- 3,4,5,6-tetrahydro-2H-pyran-2-on, VIe (R' = CH3)
Ved i trin A i eksempel 2 at erstatte alkoholen Va (R' = CH3) med en 30 ækvimolær mængde alkohol Ve (R' = CH3) og ved at gâ frem efter proce-duren i trin A i eksempel 2 opnâedes en tilsvarende mængde af titelforbindelsen, VIe (R' = CH3) som en gui olie.
DK 157292 B
38 NMR (CDC13) 8 0,08 (S, 6, (CH3)2Si) 0,90 (S, 9, (CH3)3CSi) 1,13 (S, 6, (CH3)2G02) 2,63 (m, 2, pyran C3H'er) 5 4,33 (m, 1, pyran C4H) 4,60 (m, 1, pyran CgH) 5,23 (m, 1, naphthalen CgH).
Trin D: 6(R)-[2-[8'(S)(2"-ethyl-2"-methylbutyryloxy)-2'(S),6(S)- dimethyl-1',2',3',4',4a'(S),5',6',7',8',8a'(S)-decahydro-10 naphthyl-1'(S)]ethyl)-4(R)-hydroxy-3,4,5,6-tetrahydro-2H- pyran-2-on, Ie (R' =- CH3)
Ved i eksempel 1, trin C, at erstatte silyletheren med en ækvimolær mængde af silyletheren VIe (R' - CH3) fra eksempel 4, trin C og ved at gâ frem efter proceduren ifelge trin C i eksempel 1 opnâedes en 15 tilsvarende mængde af titelforbindelsen som et fast stof.
Der blev fremstillet en analytisk prove ved omkrystallisering af materialet fra hexan til opnâelse af hvide nâle, smp. 146-147°C.
EKSEMPEL 5 6(R)-{2-[8'(S)-(2"-ethyl-2"-methylbutyryloxy)-2'(S),6'(R)-dimethyl-20 1',2',3',4',6',7',8a'(S)-octahydronaphthyl-1'(S)]ethyl)-4(R)-hydroxy- 3,4,5,6-tetrahydro-2H-pyran-2-on, 1¾ (R' - CH3)
Trin A: 6(R) - [2-(8' (S)-hydroxy-2' (S) ,6' (R)-dimethyl-1' ,2',3',4' 6',7',8a'(S)-octahydronaphthyl-1'(S)-ethyl]-4(R)-hydroxy- 3,4,5,6-tetrahydro-2H-pyran-2-on, IV^ (R' - CH3) 25 Ved at anvende proceduren som beskrevet for udgangsmaterialet IVa (R' — CH3) ved hydrolyse af MK-803 ved kogning under tilbagesvaling med vandig Li0H.H20 i 56 timer, men i stedet for MK-803 at anvende en ækvimolær mængde forbindelse 11¾ (R' - CH3) opnâs i sammenligneligt udbytte titelforbindelsen IV^ (R' - CH3), smp. 136-139°C.
DK 157292 B
39
Ved at gâ frem efter proceduren i eksempel 4, trin B, C og D, men i stedet for forbindelsen IVe (R' = CH3) ï trin A at anvende en ækvimo-lær mængde forbindelse IV^ (R' = CH3) fra trin A i dette eksempel op-nâs i sammenlignelige udbytter folgende forbindelser: .
5 Trin B: 6(R)-[2-(8'(S)-hydroxy-2'(S),6'(R)-dimethyl-1',2',3',4',- 6',7',8a'(S)-octahydronaphthyl-1'(S)-ethyl]-4(R)-(dimethyl-tert-butylsilyloxy)-3,4,5,6-tetrahydro-2H-pyran-2-on, (R' - CH3), smp. 140-142°C.
Trin C: 6(R){-2-[(8'(S)-(2"-ethyl-2"-methy!butyryloxy)-2'(S), 10 6'(R)-dimethyl-1',2',3',4', 6 ',7',8a'(S)-octahydronaphthyl- 1'(S)]ethyl}-4(R)-(dimethyl-tert-butylsilyloxy)-3,4,5,6-tetrahydro-2H-pyran-2-on, VI^ (R' = CH3), hvori 0 R-C-0 er J^~C02- 15 Trin D: 6(R)-{2-[8'(S)(2"-ethyl-2"-methylbutyryloxy)-2'(S),6'(R)- dimethyl-1',2',3',4',6',7',8a'(S)-octahydronaphthyl-1'(S)]-e thy1]-4(R)hydroxy-3,4,5,6-tetrahydro-2H-pyran-2-on, 1¾ (R' = CH3), smp. 129-131°C, hvori 0 R-C-0 er 20 EKSEMPEL 6
Forbindelser fremstillet ved fremgangsmâden ifolge opfindelsen, hvor R betegner 1,1-dimethylpropyl, blev testet for deres HMG-CoA-reduc-taseinhiberende virkning, der blev sammenlignet med virkningen af den 25 kendte forbindelse MSD803 og kendte derivater af denne.
Resultaterne er vist i tabel VI nedenfor, hvor den enzyminhiberende virkning er angivet som IC(inhiberende koncentration)5Q (nM).
40
DK 157292 B
Tabel VI
Indvirkningen af erstatning af a-methylbutanoat-sidekæden med α-dimethylbutanoat pâ inhiberingen af HMG-CoA-reductase a IC50-værdi L nr. _ Relativ styrke c (nM)
Irl 54,103-00007 1*9 ?i -°Xf 0,89 2,1 «VV3 v> L-1$4,183-00W01 3 1,6
Oi3 H
L-648,243-D0Y01 0.-0.4¾.0 1,3 1,2 CH3 h Λ V5 CH3-CH2-CH-C^ : H54,855-0DL03 Vrr* 2,0 «3 * ‘Ve 1^548,239-DOH01 ( 1,4 1,4 L-1$4,847-0DL02 J 32,6 “3
DK 157292 B
41
Tabel VI fortsat L-648,240-00X01 16,2 2'° “3 L-154.IS6-O0VO2 4 # ?
«3 B
* 3 1 1 5 L*647,316-OOE01 “•'«a-jrS, K'"
«3 B
“‘TT0 , 1/-637,312-OON 08 cB,-cHa-jB<° T 3 'b Ρ>.7ΧΤ 11 3,3 L-648.234-O0P01 ’œr-
»*[Y
l/-648,233-00FOl
B
?. ;*çr 648,232-00X01 ^ 5 , 7 2,9 B _ ____ a - Forbindelserne blev analyseret sont natriumsaltet af den âbne 5 hydroxysyre. De blev fremstillet som 4 mg/ml's oplosninger i 10% éthanol. Fortyndinger blev fremstillet i DMSO fer analysen. b - IC5Q-Værdier blev bestemt under anvendelse af fire niveauer af hver inhibitor ved HMG-CoA-reductaseforsog, som var en smule
DK 157292 B
42 modificeret i forhold til de tidligere beskrevne (A.W. Alberts et al., Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 1980, s. 3957-3961).
Ved den reviderede protokol blev enzymet inkuberet i 5 minutter med inhibitor og NADPH for initiering af reaktionen med [^C]-HMG-CoA 5 (12,5 μM, 5,9 /iGi/^mol). ICsQ-værdier blev beregnet ud fra den pro- centvise inhibering under anvendelse af "kurveM-programmet i en HP-85-computer.
. c - Bestemt for hvert par af forbindelser ved sammenligning af IC5Q-værdierne af α-methylbutanoatesteren med den tilsvarende a-10 dîmethylbutanoates ter.
Af tabel VI fremgâr det, at forbindelser, hvor R er 1,1-dimethylpro-pyl, har en inhiberende virkning pâ enzymet HMG-CoA-reductase, hvil-ken virkning er 1,2-3,3 gange stærkere end den naturligt forekommende forbindelses virkning. 1 2 3 4 5 6 EKSEMPEL 7 2
Typiske formuleringer for fyldning af en hârd gelatinekapsel nr. 0 er 3 3,125, 6,25, 12,5, 25 eller 50 mg af en af de hidtil ukendte forbin 4 delser, fx produkterne fra eksempel 1, trin D eller eksempel 2, trin 5 B, og en tïlstrækkelig mængde findelt lactose til at give et totalt 6 kapselindhold pâ ca. 580-590 mg.

Claims (5)

1. Fremgangsmâde til fremstilling af en 6(R)-[2-(8'-acyloxy-2'-met-hyl-6'-methyl-(eller hydrogen)-polyhydronaphthyl-1')-ethyl]-4(R)-hydroxy-3,4.5,6-tetrahydro-2H-pyran-2-on med formlen Ia_e: 5 »0___ J ^ R’ hvor R' er H eller CH3, R er lige eller forgrenet alkyl med 1-10 carbonatomer, und-tagen 2-(S)-butyl, 10 og de stiplede linier ved X, Y og Z betegner éventuelle dobbeltbin-dinger, hvilke dobbeltbindinger, nâr én eller flere er til stede, er enten X og Z i kombination, eller X, Y eller Z alene, eller de tilsvarende dihydroxysyrer med formlen IIa_e: HCL y^NTOOH l joh o il J E'c1 ? 6 AU^ch3 R1 * ^ ^ 15 hvor R, R', X, Y og Z har de ovennævnte betydminger, eller et farmaceutisk acceptabelt sait deraf med en base, en alkyl-ester deraf med 1-4 carbonatomer i alkylgruppen eller en phenyl-, di-methylamino- eller acetylaminosubstitueret alkylester med 1-4 carbon-20 atomer i alkylgruppen, kendetegnet ved, at man DK 157292 B 1. opvarmer en forbindelse med formlen IIIa.e: 0 kj VS »/· Γ XY ZJ R1'* hvor R', X, Y og Z har de ovennævnte betydninger, 5 med et alkalimetalhydroxid i et protisk oplesningsmiddel efterfulgt af syming og lactonisering til opnâelse af en forbindelse med formlen iva.e, 2. omsætter den dannede forbindelse med formlen IVa_e: HO _ . _ χτ XïCf- R’ IVa-e 10 hvor R' , X, Y og Z har de ovennævnte betydninger, med t-butyldimethylchlorsilan under en inert atmosfære ved omgivel-sernes temperatur i nærværelse af en syreacceptor, 3. acylerer den resulterende 4-t-butyldimethylsilyloxyforbindelse med 15 formlen Va_e DK 157292 B CH, CE, _I3I. Œ3 | f'Vv0 bî3 œ3 1^6 HO H (jj pl*KÀJ> V* hvor R', X, Y og Z har de ovennævnte betydninger, ved a) omrering deraf i en oplesning med et syrechlorid med form- 5 len RC0C1, hvor R har den ovennævnte betydning, i pyridin i en inert atmosfære i nærværelse af en acy1er ingskatalys a-tor, eller b) omrering deraf i oplesning ved omgivelsernes temperatur med en syre med formlen RCOOH, hvor R har den ovennævnte be- 10 tydning, og N,N' -dicyclohexylcarbodiimid i nærværelse af en acyleringskatalysator, og 4. fjerner silylgruppen fra den dannede forbindelse med formlen VIa_e Γ3 f3 Œfl cr3œ3 y *-a>-Ç H |^h \ HY Zj 1 2 3 4 hvor R, R', X, Y og Z har de ovennævnte betydninger, 2 ved omroring ved omgivelsernes temperatur i tetrahydrofuran i nærvæ 3 relse af tre ækvivalenter tetrabutylammoniumchlorid og fire ækviva- 4 lenter eddikesyre pr. ca. 1 ækvivalent silylforbindelse til dannelse DK 157292 B af en forbindelse med formlen Ia.e som vist ovenfor, hvorpâ man om ansket hydrolyserer en forbindelse med formlen Ia_e med en base til opnâelse af et tilsvarende sait af den tilsvarende dihydroxysyre med den ovenfor angivne formel IIa.e, syrner et sâledes dannet sait til 5 opnâelse af en tilsvarende fri dihydroxysyre, eller behandler en forbindelse med formlen Ia_e under sur eller basisk katalyse med en C^.^-alkanol eller med en phenyl-, dimethylamino- eller acetylami-noalkanol med 1-4 carbonatomer i alkylgruppen til dannelse af en tilsvarende ester af den tilsvarende dihydroxysyre med den ovenfor 10 angivne formel IIa_e.
2. Fremgangsmâde ifalge krav 1, kendetegnet ved, at R' er CH3. j
3. Fremgangsmâde ifalge krav 1 eller 2, kendetegnet ved, at R er forgrenet alkyl med 3-10 carbon-15 atomer, bortset fra 2(S)-butyl, især 1-ethyl-l-methylpropyl, 1,1-di-ethylpropyl eller 1,1-dimethylpropyl.
4. Fremgangsmâde ifalge et hvilket som helst af de foregâende krav, kendetegnet ved, at hverken X, Y eller Z er en dobbelt-binding, 1
5. Fremgangsmâde ifalge krav 1, kendetegnet ved, at R' betegner CH3, R betegner forgrenet alkyl med 3-10 carbonatomer, bortset fra 2(S)-butyl, især 1-ethyl-l-methylpropyl, 1,1-diethylpropyl eller 1,1-dimethylpropyl, og at X og Z er dobbeltbindinger.
DK046181A 1980-02-04 1981-02-03 Fremgangsmaade til fremstilling af 6(r)-(2-(8'-acyloxy-2'-methyl-6'-methyl-(eller hydrogen)-polyhydronaphthyl-1')-ethyl)-4-hydroxy-3,4,5,6-tetrahydro-2h-pyran-2-oner eller tilsvarende hydroxysyrer eller farmaceutisk acceptable salte af hydroxysyrerne eller c1-4alkylestere deraf eller phenyl-, dimethylamino- eller acetylaminosubstituerede alkylestere deraf DK157292C (da)

Applications Claiming Priority (8)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US11804980A 1980-02-04 1980-02-04
US11805180A 1980-02-04 1980-02-04
US11805180 1980-02-04
US11804980 1980-02-04
US17546080A 1980-08-05 1980-08-05
US17523280 1980-08-05
US17546080 1980-08-05
US06/175,232 US4293496A (en) 1980-02-04 1980-08-05 6(R)-[2-(8-Hydroxy-2,6-dimethylpolyhydronaphthyl-1)-ethyl]-4(R)-hydroxy-3,4,5,6-tetrahydro-2H-pyran-2-ones

Publications (3)

Publication Number Publication Date
DK46181A DK46181A (da) 1981-08-05
DK157292B true DK157292B (da) 1989-12-04
DK157292C DK157292C (da) 1990-05-07

Family

ID=27494171

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
DK046181A DK157292C (da) 1980-02-04 1981-02-03 Fremgangsmaade til fremstilling af 6(r)-(2-(8'-acyloxy-2'-methyl-6'-methyl-(eller hydrogen)-polyhydronaphthyl-1')-ethyl)-4-hydroxy-3,4,5,6-tetrahydro-2h-pyran-2-oner eller tilsvarende hydroxysyrer eller farmaceutisk acceptable salte af hydroxysyrerne eller c1-4alkylestere deraf eller phenyl-, dimethylamino- eller acetylaminosubstituerede alkylestere deraf

Country Status (22)

Country Link
EP (1) EP0033538B1 (da)
AU (1) AU548996B2 (da)
CA (1) CA1199322A (da)
CY (1) CY1404A (da)
DD (1) DD155989A5 (da)
DE (1) DE3173042D1 (da)
DK (1) DK157292C (da)
ES (1) ES8609296A1 (da)
FI (1) FI78082C (da)
GR (1) GR74798B (da)
HK (1) HK16488A (da)
IE (1) IE51478B1 (da)
IL (1) IL62044A (da)
MA (1) MA19054A1 (da)
MY (1) MY8700745A (da)
NL (1) NL930009I2 (da)
NO (2) NO154229C (da)
NZ (1) NZ196172A (da)
PT (1) PT72441B (da)
RO (1) RO82367B (da)
SG (1) SG61087G (da)
YU (1) YU28181A (da)

Families Citing this family (54)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPH0692381B2 (ja) * 1980-03-31 1994-11-16 三共株式会社 Mb−530a誘導体
US4432996A (en) * 1980-11-17 1984-02-21 Merck & Co., Inc. Hypocholesterolemic fermentation products and process of preparation
US4343814A (en) * 1980-11-17 1982-08-10 Merck & Co., Inc. Hypocholesterolemic fermentation products
EP0094443A1 (en) * 1982-05-17 1983-11-23 Merck & Co. Inc. 6(R)-(2-(8(S) (2,2-dimethylbutyryloxy)-2(S),6(S)-dimethyl-1,2,3,4,4a(S),5,6,7,8,8a(S)-decahydronaphthyl-1(S))ethyl)-4(R)-hydroxy-3,4,5,6-tetrahydro-2H-pyran-2-one, process for preparing and pharmaceutical composition containing the same
US4503072A (en) * 1982-12-22 1985-03-05 Merck & Co., Inc. Antihypercholesterolemic compounds
DE3461180D1 (en) * 1983-01-24 1986-12-11 Sandoz Ag Analogs of mevalonolactone and derivatives thereof, processes for their production, pharmaceutical compositions containing them and their use as pharmaceuticals
DE3481190D1 (de) * 1983-10-11 1990-03-08 Merck & Co Inc Verfahren zur herstellung von 6(r)-(2-(8(s)(2,2-dimethylbutyryloxy)-2(s),6(s)-dimethyl-1,2,3,4,4a(s),5,6,7,8,8a(s)-decahydronaphthyl-1(s))ethyl)-4(r)-hydroxy-3,4,5,6-tetrahydro-2h-pyran-2-on.
EP0137445B1 (en) * 1983-10-11 1990-01-03 Merck & Co. Inc. Process for c-methylation of 2-methylbutyrates
US4668699A (en) * 1985-08-05 1987-05-26 Merck & Co., Inc. Novel HMG-CoA reductase inhibitors
US4833258A (en) * 1987-02-17 1989-05-23 Merck & Co., Inc. Intermediates useful in the preparation of HMG-COA reductase inhibitors
US4997848A (en) 1987-10-27 1991-03-05 Sankyo Company, Limited Octahydronaphthalene oxime derivatives for cholesterol synthesis inhibition
US5021451A (en) * 1988-11-14 1991-06-04 Hoffman-La Roche Inc. Method for inhibiting hyperproliferative diseases
GB8915280D0 (en) * 1989-07-04 1989-08-23 British Bio Technology Compounds
US5110825A (en) * 1989-12-28 1992-05-05 Shionogi & Co., Ltd. Benzofuran derivative
GB9100174D0 (en) * 1991-01-04 1991-02-20 British Bio Technology Compounds
NZ250609A (en) * 1992-12-28 1995-07-26 Sankyo Co Hexahydronaphthalene esters and ring closed lactones; preparation and medicaments
US6268392B1 (en) 1994-09-13 2001-07-31 G. D. Searle & Co. Combination therapy employing ileal bile acid transport inhibiting benzothiepines and HMG Co-A reductase inhibitors
US6642268B2 (en) 1994-09-13 2003-11-04 G.D. Searle & Co. Combination therapy employing ileal bile acid transport inhibiting benzothipines and HMG Co-A reductase inhibitors
CA2180296C (en) * 1995-07-03 2007-01-09 Yoshio Tsujita Treatment of arteriosclerosis and xanthoma
ES2131037T3 (es) * 1995-12-06 2001-12-16 Balkanpharma Razgrad Ad Procedimiento de preparacion de lovastatina.
CA2185961A1 (en) 1996-09-19 1998-03-20 K.S. Keshava Murthy Process for producing simvastatin
US6083497A (en) 1997-11-05 2000-07-04 Geltex Pharmaceuticals, Inc. Method for treating hypercholesterolemia with unsubstituted polydiallylamine polymers
SI9800057A (sl) * 1998-02-26 1999-08-31 Krka, Tovarna Zdravil, D.D. Postopek za pripravo simvastatina in njegovih derivatov
CA2240983A1 (en) 1998-06-18 1999-12-18 Yong Tao Process to manufacture simvastatin and intermediates
AU2157400A (en) 1998-12-23 2000-07-31 G.D. Searle & Co. Combinations of cholesteryl ester transfer protein inhibitors and hmg coa reductase inhibitors for cardiovascular indications
AU2157500A (en) 1998-12-23 2000-07-31 G.D. Searle Llc Combinations of cholesteryl ester transfer protein inhibitors and bile acid sequestering agents for cardiovascular indications
JP2002533410A (ja) 1998-12-23 2002-10-08 ジー.ディー.サール エルエルシー 心臓血管に適用するためのコレステリルエステル転送タンパク質阻害剤およびフィブリン酸誘導体の組み合わせ
HUP0104793A2 (en) 1998-12-23 2002-06-29 Searle Llc Combinations of ileal bile acid transport inhibitors and fibric acid derivatives for cardiovascular indications
EP1140188B1 (en) 1998-12-23 2003-05-28 G.D. Searle LLC. Combinations of ileal bile acid transport inhibitors and cholesteryl ester transfer protein inhibitors for cardiovascular indications
ATE228012T1 (de) 1998-12-23 2002-12-15 Searle Llc Kombinationen von ileumgallensäuretransports inhibitoren und gallensäure sequestriermitteln für kardiovaskuläre indikationen
ATE242007T1 (de) 1998-12-23 2003-06-15 Searle Llc Kombinationen von cholesteryl ester transfer protein inhibitoren und nicotinsäure derivaten für kardiovaskuläre indikationen
US6794544B2 (en) 2000-03-10 2004-09-21 Pharmacia Corporation Method for the preparation of tetrahydrobenzothiepines
CZ303774B6 (cs) * 2000-09-07 2013-05-02 Kaneka Corporation Zpusob krystalizace hydroxykarboxylové kyseliny
MXPA04003524A (es) 2001-11-02 2004-07-23 Searle Llc Compuestos de benzotiepina monofluorados y difluorados novedosos como inhibidores de transporte de acido biliar co-dependiente de sodio apical (asbt) y captacion de taurocolato.
JP2005521653A (ja) 2002-01-17 2005-07-21 ファルマシア コーポレイション 先端ナトリウム同時依存性胆汁酸輸送(asbt)およびタウロコール酸塩取込みの阻害剤としての新規アルキル/アリールヒドロキシまたはケトチエピン化合物
SI21187A (sl) 2002-03-26 2003-10-31 Krka, Tovarna Zdravil D.D., Novo Mesto Postopek za pripravo 4-oksitetrahidropiran-2-onov
KR20040092790A (ko) * 2003-04-29 2004-11-04 씨제이 주식회사 심바스타틴 중간체 제조방법
EP1741427A1 (en) 2005-07-06 2007-01-10 KRKA, D.D., Novo Mesto Pharmaceutical composition comprising simvastatin and ezetimibe
ME01648B (me) 2006-07-05 2014-09-20 Nycomed Gmbh Kombinacija inhibitora hmg-coa reduktaze rosuvastatina sa inhibitorom fosfodiesteraze 4,kao što je roflumilast, roflumilast-n-oksid za liječenje inflamatornih plućnih oboljenja
WO2009013764A2 (en) * 2007-07-24 2009-01-29 Jubilant Organosys Limited Process for producing 6(r)-[2-(8'(s)-2 ',2 '-dimethylbutyryloxy-2'(s),6'(r)-dimethyl-1,2,6,7', 8',8a'(r)- hexahydronaphthyl-l'(s))ethyl]-4(r)-hydroxy-3,4,5,6- tetrahydro-2h-pyran-2-one
JOP20080381B1 (ar) 2007-08-23 2023-03-28 Amgen Inc بروتينات مرتبطة بمولدات مضادات تتفاعل مع بروبروتين كونفيرتاز سيتيليزين ككسين من النوع 9 (pcsk9)
ES2330184B1 (es) 2008-06-03 2010-07-05 Neuron Biopharma, S.A. Uso de estatinas como anticonvulsivantes, antiepilepticos y neuroprotectores.
ES2343049B1 (es) 2008-10-15 2011-06-10 Neuron Biopharma, S.A. Biosintesis de derivados de monacolina j.
EP2204170A1 (en) 2008-12-01 2010-07-07 LEK Pharmaceuticals D.D. Pharmaceutical composition comprising ezetimibe and simvastatin
WO2010069593A1 (en) 2008-12-19 2010-06-24 Krka, D. D., Novo Mesto Use of amphiphilic compounds for controlled crystallization of statins and statin intermediates
EP2327682A1 (en) 2009-10-29 2011-06-01 KRKA, D.D., Novo Mesto Use of amphiphilic compounds for controlled crystallization of statins and statin intermediates
EP2216016A1 (en) 2009-02-06 2010-08-11 LEK Pharmaceuticals d.d. Process for the preparation of a pharmaceutical composition comprising ezetimibe
EP2241561A1 (en) * 2009-04-16 2010-10-20 Neuron Biopharma, S.A. Neuroprotective, hypocholesterolemic and antiepileptic compound
WO2011002424A2 (en) 2009-07-02 2011-01-06 Bilgic Mahmut Solubility and stability enchancing pharmaceutical formulation
AR079336A1 (es) 2009-12-11 2012-01-18 Irm Llc Antagonistas de la pro-proteina convertasa-subtilisina/quexina tipo 9 (pcsk9)
EP2368543A1 (en) 2010-03-25 2011-09-28 KRKA, tovarna zdravil, d.d., Novo mesto Method of preparing a granulated pharmaceutical composition comprising simvastatin and/or ezetimibe
ES2380473B1 (es) * 2010-10-13 2013-02-19 Neuron Biopharma, S.A. Compuesto neuroprotector, hipocolesterolémico, antiinflamatorio y antiepiléptico.
CA2865796A1 (en) 2011-12-29 2013-07-04 Trustees Of Tufts College Functionalization of biomaterials to control regeneration and inflammation responses
AR091462A1 (es) 2012-06-15 2015-02-04 Genentech Inc Anticuerpos anti-pcsk9, formulaciones, dosificacion y metodos de uso

Citations (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DK136485B (da) * 1974-06-07 1977-10-17 Sankyo Co Fremgangsmåde til fremstilling af fysiologisk aktive forbindelser, kaldet ML-236 A, ML-236 B og ML-236 C.
US4137322A (en) * 1976-11-02 1979-01-30 Sankyo Company Limited ML-236B carboxylic acid derivatives and their use as antihyperlipemic agents
DE3006216A1 (de) * 1979-02-20 1980-09-04 Sankyo Co Neue verbindung monacolin k, verfahren zu ihrer herstellung und diese verbindung enthaltende arzneimittel
US4231938A (en) * 1979-06-15 1980-11-04 Merck & Co., Inc. Hypocholesteremic fermentation products and process of preparation
EP0022478B1 (en) * 1979-06-15 1983-02-23 Merck & Co. Inc. Polyhydro-3,7-dimethyl-8-(2-(tetrahydro-4-hydroxy-6-oxo-2h-pyran-2-yl)-ethyl)-1-naphthylenyl-2-methylbutanoates, corresponding hydroxy acids, process for preparing and pharmaceutical compositions containing the same

Family Cites Families (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4049495A (en) 1974-06-07 1977-09-20 Sankyo Company Limited Physiologically active substances and fermentative process for producing the same
JPS6026094B2 (ja) 1978-07-04 1985-06-21 三共株式会社 テトラヒドロml↓−236bおよびその誘導体並びにそれを有効成分とする高脂血症治療剤
PT72394B (en) 1980-02-04 1982-09-06 Merck & Co Inc Process for preparing dihydro and tetrahydromevinoline hypocholesterolimics

Patent Citations (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DK136485B (da) * 1974-06-07 1977-10-17 Sankyo Co Fremgangsmåde til fremstilling af fysiologisk aktive forbindelser, kaldet ML-236 A, ML-236 B og ML-236 C.
US4137322A (en) * 1976-11-02 1979-01-30 Sankyo Company Limited ML-236B carboxylic acid derivatives and their use as antihyperlipemic agents
DE3006216A1 (de) * 1979-02-20 1980-09-04 Sankyo Co Neue verbindung monacolin k, verfahren zu ihrer herstellung und diese verbindung enthaltende arzneimittel
US4231938A (en) * 1979-06-15 1980-11-04 Merck & Co., Inc. Hypocholesteremic fermentation products and process of preparation
EP0022478B1 (en) * 1979-06-15 1983-02-23 Merck & Co. Inc. Polyhydro-3,7-dimethyl-8-(2-(tetrahydro-4-hydroxy-6-oxo-2h-pyran-2-yl)-ethyl)-1-naphthylenyl-2-methylbutanoates, corresponding hydroxy acids, process for preparing and pharmaceutical compositions containing the same

Also Published As

Publication number Publication date
PT72441B (pt) 1984-08-01
FI78082B (fi) 1989-02-28
CA1199322A (en) 1986-01-14
AU548996B2 (en) 1986-01-09
MY8700745A (en) 1987-12-31
PT72441A (pt) 1981-03-01
NL930009I1 (nl) 1993-04-01
DE3173042D1 (en) 1986-01-09
EP0033538A3 (en) 1982-02-24
FI78082C (fi) 1989-06-12
ES499079A0 (es) 1985-10-16
NL930009I2 (nl) 1993-09-16
RO82367A (ro) 1984-02-21
NO154229C (no) 1986-08-13
DK46181A (da) 1981-08-05
DK157292C (da) 1990-05-07
EP0033538A2 (en) 1981-08-12
NO154229B (no) 1986-05-05
SG61087G (en) 1987-10-23
HK16488A (en) 1988-03-11
IL62044A (en) 1987-03-31
NO810358L (no) 1981-08-05
IL62044A0 (en) 1981-03-31
NO1994001I1 (no) 1994-07-01
MA19054A1 (fr) 1981-10-01
YU28181A (en) 1983-10-31
IE51478B1 (en) 1987-01-07
GR74798B (da) 1984-07-12
IE810204L (en) 1981-08-04
ES8609296A1 (es) 1985-10-16
RO82367B (ro) 1984-02-28
DD155989A5 (de) 1982-07-21
NZ196172A (en) 1985-01-31
AU6657381A (en) 1981-08-13
CY1404A (en) 1988-04-22
FI810287L (fi) 1981-08-05
EP0033538B1 (en) 1985-11-27

Similar Documents

Publication Publication Date Title
DK157292B (da) Fremgangsmaade til fremstilling af 6(r)-(2-(8&#39;-acyloxy-2&#39;-methyl-6&#39;-methyl-(eller hydrogen)-polyhydronaphthyl-1&#39;)-ethyl)-4-hydroxy-3,4,5,6-tetrahydro-2h-pyran-2-oner eller tilsvarende hydroxysyrer eller farmaceutisk acceptable salte af hydroxysyrerne eller c1-4alkylestere deraf eller phenyl-, dimethylamino- eller acetylaminosubstituerede alkylestere deraf
US4450171A (en) Antihypercholesterolemic compounds
US4444784A (en) Antihypercholesterolemic compounds
US4293496A (en) 6(R)-[2-(8-Hydroxy-2,6-dimethylpolyhydronaphthyl-1)-ethyl]-4(R)-hydroxy-3,4,5,6-tetrahydro-2H-pyran-2-ones
EP0033536B1 (en) 6(r)-(2-(8&#39;-etherified-hydroxy-2&#39;,6&#39;-dimethylpolyhydro-naphthyl-1&#39;)-ethyl)-4(r)-hydroxy-3,4,5,6-tetrahydro-2h-pyran-2-ones, the hydroxy acid form of said pyranones, the salts of said acid form, process for preparing the same and an antihypercholesterolemic pharmaceutical composition containing the same
USRE36520E (en) HMG-CoA reductase inhibitors
US5116870A (en) HMG-CoA reductase inhibitors
US4820865A (en) MB-530B derivatives containing them
US4294846A (en) Hypocholesteremic fermentation products and products of preparation
EP0022478B1 (en) Polyhydro-3,7-dimethyl-8-(2-(tetrahydro-4-hydroxy-6-oxo-2h-pyran-2-yl)-ethyl)-1-naphthylenyl-2-methylbutanoates, corresponding hydroxy acids, process for preparing and pharmaceutical compositions containing the same
US5021453A (en) 3-keto HMG-CoA reductase inhibitors
CA1340331C (en) Hmg-coa reductase inhibitors
US4968693A (en) 3-keto HMG-COA reductase inhibitors
US5130306A (en) 5-Oxygenated HMG-COA reductase inhibitors
US4970231A (en) 4-substituted HMG-CoA reductase inhibitors
US4866090A (en) Novel HMG-CoA reductase inhibitors
US4420491A (en) Hypocholesteremic fermentation products and process of preparation
US4965200A (en) Process for the preparation of 3-keto, 5-hydroxy simvastatin analogs
USRE36481E (en) HMG-CoA reductase inhibitors
EP0033537A2 (en) Hydrogenation products of mevinolin and dihydromevinolin, a process for preparing the same and an antihypercholesterolemic pharmaceutical composition containing the same
US4343814A (en) Hypocholesterolemic fermentation products
US4795811A (en) Intermediates for preparing HMG-CoA reductase inhibitors
US5041562A (en) 3-keto HMG-CoA reductase inhibitors
EP0306263B1 (en) Novel hmg-coa reductase inhibitors
JP2582785B2 (ja) 新規HMG−CoAレダクタ−ゼ阻害剤