DE960492C

DE960492C - Verfahren zur Herstellung kristallisierter Inselhormonpraeparate

Info

Publication number: DE960492C
Application number: DEF8460A
Authority: DE
Inventors: Dr Eugen Doerzbach; Dr Fritz Lindner
Original assignee: Hoechst AG
Current assignee: Hoechst AG
Priority date: 1952-02-29
Filing date: 1952-02-29
Publication date: 1957-03-21

Description

Verfahren zur Herstellung kristallisierter Inselhormonpräparate In der Patentschrift 947 333 ist ein Verfahren zur Herstellung von kristallisierten Inselhormonpräparaten mit stark protrahierter Wirkung beschrieben, dass darin besteht, daß man Inselhormonkris.talle bei etwa neutraler Reaktion mit Lösungen von solchen Verbindungen der Acridün- und Chinolinre:ihe verrührt, deren. Basen mit einem zwischen 6,5 und 9 liegenden p11-Wert entweder unlöslich oder nur kolloid löslich sind.
Es wurde nun gefunden,, daß man zu ähnlich protrahiert wirkenden Produkten, kommt, wenn man statt der dort beschriebenen Acridin- bzw. Chinolinderivate basische Eiweißkörper oder deren Abbauprodukte verwendet, wie beispielsweise Globin, Histone, Protamine und ihre Abbauprodukte.
Die Umsetzung erfolgt unter denselben Bedingungen wie in dem obengenannten Verfahrnen.. Die Eiweißkörper werden ebenso, vollständig wie die Acridin- und Chinodinbasen von, den Inselhormonkri@stallen aufgenommen.
Nach den Verfahren der schweizerischem. Patentschriften, 255 252,, 216 822, der USA.-Patentschrift 2 179 384 und der deutschen Patentschrift 712 791 werden die krietallis.ierten Umsetzungsprodukte von Insulin, mit hasischen Eiweißkörpern in. der Weise hergestellt, daß man die, Kri,stallisation unter ganz bestimmten Bedingungen, die peinlich genau eingehalten, werden müssen, durchführt. Es, ist dabei nicht ohne weiteres möglich; immer gleichmäßige Krista.Ile zu erhalten, wie sie für Präparate mit einer ganz bestimmten. protrahierten Wirkung notwendig sind.
Im Gegensatz dazu gelingt es nach. dem Verfahren., fertige Hormonkristalle, die man beispielsweist im Gang der Insulinhers.üellung erhält, direkt für die Herstellung der neuen. Produkte zu benutzen, wobei keine Veränderung der Kristallform und Kristallgröße erfolgt. Dadurch ergibt sich eine ganz wesentliche Vereinfachung und eine größere Sicherheit in der Herstellung der gewünschten Endprodukte.
Vor allem ist zu beriicksichtigen, daß z. B: beim Verfahren. nach der schweizerischen Patentschrift 255 252 die Umsetzung zwischen Insulin und Proteinveirbi.ndung stets über die Insulinlösu.ng erfolgt. Selbst das. Beispiel 5 der genannten PatentschTIft weist darauf hin, daß »das Präparat im Verlaufe von 15 bis 20 Minuten kristallin wird«. In allen anderen. Beispielen ist nach deutlicher, daß zunächst Lösungen der Ausgangskristalle hergestellt werden: und die Verfahrensprodukte schließlich wieder kristallin anfallen. Die Insulnnkristafle, die als Ausgangsstoffe dies vorliegenden Verfahrens dienen sind: großtechnisch zugänglich und können daher in gleichmäßiger, jederzeit reproduzierbarer Größe eingesetzt werden. An dem Zn-Gehadt der eingesetzten Insulinkristalle wird durch das vorliegende Verfahren nichts geändert. Das Überraschende dies vorliegenden Verfahrens gegenüber bekannten Verfahren ist darin zu erblicken, daß die fertigen Insulinkrista.l!le lediglich durch das Verrühren bei etwa neutraler Reaktion mit Lösungen basischer Eiweißkörper oder ihrer Abhauprodukte ohne Formänderung, d. h. also unter Beibehaltung der von Anfang an ausgesuchten Kristallgröße, in stark protrahiert wirkende Insulinpräparäte übergeführt werden können. Bei dem gesamten. Vorgang bleiben die Insudinkri.stalle in Gestalt und, Größe erhalten" sie nehmen lediglich die basischen. Eiweißkörper chemisch auf. Dies war nicht zu erwarten.. Beispi:e1 8 mg Protaminsulfat werden. in Wasser gelöst, mit Natronlauge auf pH 2 gestellt und auf 40 ccm aufgefüllt. In diese Lösung werden. 8o mg kristallisiertes Inselhormon eingetragen, und es wird; unter Nachstellen. des pH-Wertes mit nlio Natronlauge 24 Stunden verrührt. Nach dieser Zeit ist, in. der Mutterlauge kein. Protein mehr nachzuweisen. Die Kristalle werden ausgeschleudert, mit Wasser gew#aschen und getrocknet. Man. erhält ein. Produkt, das in wUriger Suspension gespritzt eine stark protrahierte Wirkung aufweist.

Claims

PATENTANSPRUCH: Verfahren. zur Herstellung von kristallisierten Inselhormonpräparaten mit stark protrahierter Wirkung, dadurch gekennzeichnet, daß man fertige Inselhormonkristalle bei etwa neutraler Reaktion mit Lösungen von basischen Eiweißkörpern oder ihren Abhauprodukten verrührt. In Betracht gezogene Druckschriften: Schweizerische Patentschriften Nr. 255 252, 216 822; USA.-Patentschrift Nr. 2 179 384; deutsche Patentschrift Nr. 712 7g1.