DE830956C

DE830956C - Verfahren zur Herstellung von Aminodiolen

Info

Publication number: DE830956C
Application number: DEP1648A
Authority: DE
Inventors: George William Moersch
Original assignee: Parke Davis and Co LLC
Current assignee: Parke Davis and Co LLC
Priority date: 1950-05-23
Filing date: 1950-05-23
Publication date: 1952-02-07

Description

Verfahren zur Herstellung von Aminodiolen Die I:ründung bezieht sich auf ein Verfahren zur I terstelhing von \minodiolen der allgemeinen Formel \voriu 1Z Wasserstoff oder ein Acylradikal und R1 und h=. die gleich oder verschieden sein können, Wasserstoff, llalogen, niedere Alkyl- oder Alkoxyradikale bedeuten. Diese _\ininodiole besitzen aiiti-Biotische Eigenschaften oder sind von großem Wert bei der Herstellung von anderen organischen Verbindungen, die solche Eigenschaften besitzen.
Die Produkte der Erfindung sowie auch die verwendeten Ausgangsstoffe und Zwischenprodukte existieren in strukturellen oder diastereomeren Formen wie auch in optisch isomeren Formen. Der Begriff diastereomere Isomere oder Form, wie er hier verwendet wird, bezieht sich auf die cis- oder trans-Stellungen in der Ebene innerhalb des Moleküls. Um zwischen diesen beiden Diastereomeren zii unterscheiden, werden die cis-X'erbindungen im folgenden auf die reguläre (reg.) Reihe oder Form und die trans-Diastereomeren auf die pseudo-(y)-lZeilie oder -Form bezogen. Solche Verbindungen werden manchmal auch als zur Reihe der erythro-und threo-Form gehörig bezeichnet. Die cis-Verbindungen sind diejenigen Produkte, in denen die zwei am stärksten polaren Gruppen auf der gleichen Seite der Ebene der beiden asymmetrischen Kohlenstoffatome oder, wie im Falle der Oxazolinzwischenprodukte, die -CH20H oder äquivalente Gruppe und die Phenyl-Gruppe auf der gleichen Seite der Ebene des Oxazolinringes liegen. Im Gegensatz hierzu sind die trans- oder pseudo-Verbindungen solche, bei denen die vorgenannten Gruppen sich auf entgegengesetzten Seiten der Ebene der asymmetrischen Kohlenstoffatome oder des Oxazolinringes befinden.
Beide, die reguläre und die pseudo-Form, existieren als Racemate der optisch aktiven rechts, d, und links, 1, Rotationsisomeren sowie auch in der Form der einzelnen oder getrennten rechts, d, und links. 1, Tiptischen Isomeren.
Infolge der Schwierigkeit der Darstellung dieser Strukturunterschiede in graphischen Formeln werden die üblichen Strukturformeln sowohl in der Beschreibung wie auch in den Ansprüchen verwendet, und eine Bemerkung unter oder neben der Formel wird angegeben, um die spezielle diastereomere und optische Konfiguration der Verbindung zu kennzeichnen. Wenn die Formel das ungetrennte Geinisch der diastereomeren und optischen Isomeren darstellt, wird die Bemerkung ungetrennt verwendet «-erden. Es sei jedoch ausdrücklich verstanden, clafi. wenn bei einer Strukturformel keine Bemerkung erscheint, diese Formel in ihrem allgemeinen Sinn verstanden werden soll, d. h., daß sie die 1-y-, d-yp-, 1-reg.- oder d-reg.-Isomeren in getrennter Form sowohl wie auch dl-yp-, oder dl.-reg.-optischekacemate oder <las gesamte ungetrennte Gemisch der diastereomeren und optischen Isomeren darstellt.

Das Verfahren nach der vorliegenden Erfindung verwendet als Ausgangsstoffe Aminooxyverbindungen der allgemeinen Formel worin Ri und R2 das gleiche bedeuten, wie oben angegeben wurde, und R' eine Oxymethyl- oder eine veresterte Carboxylgruppe darstellt. Gemäß der Erfindung werden solche Aminooxyverbindungen mit einem Iminoäther der allgemeinen Formel worin R.; und R", die gleich oder verschieden sein können, ein niederes Alkyl-, ein halogeniertes niederes .\lkvl-, 1'henyl-, substituiertes I'hen v1-, Plieiivlalkvl- oder ähnliches Radikal bedeuten, oder mit einem Salz dieser Iminoäther tongesetzt, unter Ge-@vinnung einer -1'-Oxazolinverliindung der allgemeinen Formel und in dem Fall, in dem R' eine veresterte Carboxylgrttppe darstellt, wird diese Carboxylgruppe zu einer Oxymetlivlgrtilipe reduziert und die Hydroxvlgruppe des d-()x\methyl-A2-oxazolins unter Gewinnung eines-_\cvlox@methyl--1'-()xazolitis der allgemeinen Formel acyliert. Dann wird der 1'lieiivlring des 4-Acvloxymethyl-_1z-oxazolins unter Gewinnung eitles oxymethyl-5-nitrophenvl- 1z-oxazolitis der allgemeinen Formel nitriert und dieses 4-:\cyloxN,niethyl-5-nitrophenvl-,1z-oxazoliri direkt oder stufenweise zu einem Aminodiol der allgemeinen Formel verseift. Die diesem Verfahren enthaltenen Umsetzungen können schematisch wie folgt dargestellt werden

1 lieriii haben fit, R2, 1Z3 und R" die gleiche Bedetl-

tutig, wie oben angegeben, und R"' ist ein Kohlen-

\vasserstoffradikal, (las gegebenenfalls liierte Sub-

stituenten trägt.

13(i _\ttsfiilirting der Reaktion, die in dem vor-

stehenden Schema mit :\ bezeichnet ist, zwischen

der .\minooxy\-erl)indung und dein Iminoätlier soll

die Temperatur unterhalt> etwa 5o=. vorzugsweise

1)e1 etwa 20 bis 35@, gehalten werden. Da in vielen

Rillen die freien Basen der Iminoäther ziemlich ti»-

beständig sind, ist es vorzuziehen, den Imitioäther iii

Vorin eines \lineralsäuresalzes zu verwenden. 1)1e

.\tnillooxy\-erl)indung kann entweder als freie Base

oder in Salzform verwendet werden, wobei, wenn

eilt Salz verwendet wird, ein Äquivalent einer

basischen Snl)stanz, wie wässel-iges Ammoniak,

\atriunicarbonat, \atriutnliydroxyd u. (1g1. zum

keaktionsgemisch zttgegel)en wird. um die Anlino-

oxyverb ndung in Freiheit zu setzen. Mine Viel-

zahl von Lösungsmitteln, wieWasser, \vasserhaltige

und wasserfreie, niedere aliphatische Alkohole.

Chloroform, Äther u. dgl. können als Reaktions-

niedium verwendet werden.

Die Reduktion des in 4-Stellung carboxylierten

I2-Oxazolins zum entsprechenden .I-Oxyrlletllyl--12-

oxazolin, wie bei B in dem vorstehenden Schema an-

gegeben, kann entweder katalytisch unter Verwen-

dung von gasförmigem `'Wasserstoff in Gegenwart

eillos -Metallhydrierungskatalysators oder unter \'er-

weildung von Lithiumaluminiumhydrid durchge-

führt werden. Die letztgenannte Reduktionsmethode

wird vorgezogen, insbesondere wenn die RS-Gruppe

ein lialogeniertes niederes Alkylradikal darstellt.

I )fiese \letliocle \vird in einem im weselitlicheii wasser-

freien, liydrowlfreien organischen I_ösungstnittcl.

\vie Äther. Benzol, Dioxan, Toluol. Tetraclilor-

kohlenstoff oder 'hetraiiydroftiran durchgeführt.

\ach Beendigung der Reaktion \vird dass iil)er-

schiissige Litliiumaluminiumh_vdrid durch Zugale

von Wasser zersetzt und das ge\viinschte d-Oxv-

itietliyl-_I'-oxazolin aus dein Izeaktionsgemisch

isoliert. Die angewandte :Menge I,itliiumalunii-

iiiutnhy-drid kann in ziemlich weiten Grenzen vari-

iert werden. In allen Fällen ist es vorzuziehen.

etwas mehr als die theoretisch erforderliche Menge

1)r1 der Ausführung der Reduktion zti ver\venden.

Die Umwandlung <pes d-Oxvmethyl--I2-oxazolins

in (las entsl)rechende .I-.'\cyloxymethvl- 12-oxazolin

(in (lern vorstehenden Schema bei C angegeben) kann

durch Behandlung mit einem .\cyllialoge»i(1 oder

\cylanhydrid durchgeführt werden. Die lZeaktion

wird vorzugsweise unter im \vesentlichen wasser-

freien Bedingungen unter Verwendung eines Vber-

schtisses des Acylierungsmittels und eines basischen

Katalysators, wie Pyridin. @fritnetliylaniin, Dinie-

tiivlaniiiti. \-Äthylpiperidin und ähnlicher org-t-

nisclier tertiärer Aniine, durchgeführt. l)ie .\cvl@c#-

rung kann auch in einem wässerigen Reaktic»ls-

medium unter Verwendung eines basischen Kata-

Ivsators. \vie eines Alkalihydroxyds, Alkalicar-

honats oder der erwähnten organischen Katal_vsa-

toren, ausgeführt werden.

1)1e \itrierung des 1'henylringes des 4-.\cylox\--

triethyl-J2-oxazolins (Stufe I) in (lein vorstehenden

Schema) wird durch 13elian<llwlg des d-_\cvl@xv-

methyl-'2-oxazolills 111i1 iooo/oigei- Salpetersatire,

rauchender Sall)eter s@inre (>der edlem (@elili;cil voll

konzentrierter @all)eters:inre und @chwefels:iurc

\orgenoninien. Die Terlll)('rattir \\:ihrend der F-Zeak-

tion wird unterhalb etwa 2; . \t)1-zugs\\-eise 1)e1

etwa -- i o 1)1s - i o . gellaltcll. \\e»» R 1 und 1Z_,

\\-assersto t darstellen. ergibt die \ itrierttng im

\vesetltlichen das 1>-Tsc)nlerc. I)ie \ er\vell<lulig \c)11

rooo,/oigel- oder rauchendci- Salpetersäure wird vor-

gezogen, da diese IZeagelizi@» eine l1ölicre Atisbelne

all dein i» p-Stellung nitrierten Produkt crgcl>en als

die Mischsäure.

Mrie aus dem vorstehenden Schema ersichtlich ist.

k<innen die ,-Acyloxymethvl- 1=-clxazc)line. die rille

Nitrogruppe in dem 1'hclivlri»g citthalten, elmveder

direkt oder stufenweise zti (leint ge\vü»schten .\mi»c)-

oder Acvlamidodiol verseift werden.

Die Verseifutig (per d-.\c\I()x\mUtll\I-S-nitl-o-

plielivl-_12-oxazoli»e zu der entsprechenden .T-Oxy-

methylverbindung (Stufe 1, in deni vorstehenden

Schema) wird unter Verwendung eines alkalischen

Verseif;ingsmittels bei einer Temperatur unterhalb

etwa 35° durchgeführt. Die besten Ergebnisse wer-

den hei Verwendung eines Reaktionsmediums er-

halteii-Glas ein mit Wasser mischbares organisches

I,ösu!lgsmittel enthält oder aus dieseln besteht, uni

die Löslichkeit der Oxazolitiverhindtingen zu er-

höhen. Einige für diesen Zweck besonders geeignete

Reaktionsmedien sind Methanol. Äthanol, Isopro-

patiol. Dioxan. \cctc»i. \letllvl:itllvlkctc)It mid

deren wässerige Gemische. Als alkalische \'er-

seifungsinittel können dic# \lk<llihvdroxyde und

-carbonate so\vie .\mmo»inmh\(11-()x\ d tind die Erd-

alkal@hvdr@xv<lc vcr\vcnclet \\(r cl(Il. I >fies( alkali-

schen Stoffe kiiitllcii all :c)lch@ \cr\\@'li(let \\er(leil

oder während der Reaktiv)» durch l-nisetzutig des

Lösungsmittels mit deni alkalischen Verseifungs-

mittel gebildet werden. Zum Beispiel kann Natrium-

äthylat zu einem wässerigen alkoholischen Re-

aktionsmedium zugegeben \verdeli. wobei Natrium-

hydroxyd und. Alkohol durch Unisetzung finit dem

in dein wässerigen Alkohol elithaltelien Wasser

gebildet werden.

Die Verseifungen 1# 1111(l 11 »ach vorstehendem

Schema werden durch 13eliaiidltitig (pes -12-Oxazolills

mit verdünnter \f iiteralsäui-e und \etitralisation des

so erhaltenen Salzes des t-\ itr@l@hc»yl-t-aryl@xy-

2-aminc>l>rol>a rt-1-c)ls lagert sich ilie freie Base

spontan 1n das ge\\'llll@@lltl' t-@l@l'c)1)hl'll\1-2-aC\-1-

amidopropan-r, 3-(10l 1,111- \\'ä hreiid der Behand-

lung mit @lineralsätire \\ird (las Reaktionsgemisch

\-orzugs\\-eise bei einer Temperatur unterhalb etwa

35'- gehalten, obgleich 1)e1 sorgsamer Arbeit das

Reaktionsgemisch \vc»ige \lintiten auf höhere "I'ein-

peraturen erhitzt \\-erden kaiirr. \\'(r111 (las Erhitzen

zulange fortgc'sctzt \vird. (,i-fc)lgt vc)Ilständige Ver-

seifung zum _\miliocliol. Ini Falle (ler d-\letli\-1-

12-oXaZolin\-erl)i»duiig erfc)rdert die \-ollstiiiidi(,e

\-erseifung in t 5"/oigcr Salzsätirc bei 1)ampfbacl-

temperatur etwa i/_ Stunde, während ein 1,'r\\-ärmeii

während i oder 2\finuten (las_\cvlamidodiol ergibt.

Die bevorzugte Temperatur für die Reaktion liegt

bei etwa io bis 30°. Ein mit Wasser mischbares

organisches Lösungsmittel kann gegebenenfalls zur

Erhöhung vier Löslichkeit der Oxazoline verwendet

werden, obgleich dies in weitem Umfange eine An-

gelegenheit freier Wahl ist.

Die Verseifungsreaktion F kann auch durch Er-

hitzen des d-Oxymethyl-A2-oxazolins mit @\'asser

durchgeführt werden. Die Reaktion wird gev. iillii-

lich einfach durch Kochen eines wässerigen Ge-

inisches oder einer wässerigen Lösung des 4-(>xv-

inetlivl--1=-oxazolins bewirkt. Das Verseiftiligs-

Produkt, das entsprechende i-\ itrophenyl-i-acvl-

oxy-2-aminopropan-3-ol lagert sich während der

Erhitzung spontan in das gewünschte .\cv@amicto-

diol um.

Die vollständige Verseifung zum Aminodiol (G in

dein vorstehenden Schema) wird durch Erhitzen des

4-Acyloxymetliyl- oder .I-Oxymetiiyl-_122-oxazolins

mit Mineralsäure durchgeführt. In den meisten

Fällen genügen bei io bis i5o/oiger Säure t/2 bis

i Stunde bei 75 bis ioo° zur Durchführung der

'\'erseifung, obgleich in dem Fall der schwerer

verseifbaren Derivate, wie 2-Phenvl-A-oXazolili-

verbindungen, es manchmal notwendig ist, die Er-

hitzungsperiode etwas zu verlängern. Die Acyl-

aminodiole werden in die Aminodiole unter den

gleichen Bedingungen umgewandelt, wie sie für die

vollständige Verseifung der A-Oxazoline angewen-

det werden.

Die Erfindung wird durch die folgenden Beispiele

erläutert.

Beispiel i

20,9 g Ätliyl-dl-y,-plieriylserinat wid r i.3 g Aceti-

niinoäthylätlierhydrochlorid werden zusammen in

5o ccm trockenem Chloroform n/_ Stunde bei 25'

geschüttelt. Das Reaktionsgemisch wird zur Ent-

fernung des unlöslichen Ammoniumchlorids filtriert

und das Chloroform aus dem Filtrat im Vakuum

abdestilliert. Das so erhaltene zurückbleibende 01 ist

cll-y@- 2_@\lethvl-5-1>hen_vl-@-carlnäthox_v-.J''-oxazolin.

(las die Formel

hat.

11.7 g dl-@,-2-\let@yl-5-pheuvl-@-car@n@it@oxv-_1'-

oxazolin in 50o ccin trockenem Äther werden im

Verlauf voll etwa 3 Stunden zu einer Lösung voll

i g 1.itliiumaluniinitimhvdrid in i25occm trocke-

nem Äther zugegeben. Das Reaktionsgemisch wird

etwa i Stunde gerührt, und dann wird das über-

schüssige 1-itliitimaltiminiunihydrid durch vorsich-

tige 7tigabe von ioo ccrn kaltem \\'asser zersetzt.

Das Reaktionsgemisch wird im Vakuum zur Trockene eingedampft, und der Rückstand erschöpfend mit kaltem absolutem Äthanol extrahiert. Die Verdampfung des Alkohols ergibt das gewünschte dl - W - 2-Methyl-5-phenyl-4-oxymethyl -A-oxazolin. Dieses Produkt, das die Formel

hat, schmilzt nach Unikristallisation aus Äthyl-

acetat bei 114'. An Stelle der Eindampfung des

Reaktionsgemisches zur Trockene, wie oben be-

schrieben. kann der Äther im Vakuum abdestilliert,

und das gewünschte dl-V-2-@'fethyl-5-phenyl-:l-oxy-

inetlivl- 1=-oxazolin aus dem wässerigen Riickstand

mit Xthylacetat extrahiert werden.

dl-yl-2-'.\letllyl-5-phetiyl-I-oxymethyl-:12-oxazoliil

kann aus dl-V-i-l'henvl-2-amitiopropati-i, 3-diol in

der folgenden Weise hergestellt werden:

Ein Gemisch aus 2,12 g dl-y"-i-Plienyl-2-amitio-

propan-i, 3-diol und 2 g Acetiminoäthylätherhydro-

chlorid in 25 ccm Wasser Nverden bei Raum-

temperatur 1/g Stunde geschüttelt. Das kristalline

dl-W-2-lIethyl -5-phenyl -.4- oxymethy 1-A-oxazolin

wird gesammelt und durch Umkristallisation aus

Äthvlacetat gereinigt. F. i i-4@'.

Ein Gemisch aus 15 g dl-yr2-Methyl-5-phenyl-

4-oxymetliyl-A-oxazolin, i2ocemtrockenemPyridin

und 2o ccm 1?ssigsäureanhydrid werden über Nacht

bei Raumtemperatur stehengelassen. Das Reak-

timisgernisch wird mit kaltem Wasser behandelt

und (las sich abscheidende 01 in Äthvlacetat auf-

genommen. Die Ätlivlacetatlösung wird getrocknet,

das Äthvlacetat abdestilliert, und das zurück-

bleibende kristalline Produkt durch Umkristallisa-

tion aus lfethanolwassergemisch unikristalli-

siert, F. i6o@. Das so erhaltene Produkt ist dl-it,-

2-btethyl-5-plielnvl-.I-acetoxyinethyl-_12-oxazolin der

Formel

1o g dl-y1-2-Methyl-5-1>llenvl-.4-acetoxN metllyl-J2-

oxazolin \verden in kleinen Anteilen unter Rühren

zti 5o ccm ioo%iger Salpetersäure gegeben, wobei

die "Temperatur unterhalb etwa io", vorzugsweise

bei o bis 3°. gehalten wird. Nachdem die "Zugabe vollendet ist, wird das Reaktionsgemisch '/E Stunde gerührt und dann auf Eis gegossen. Das unlösliche rohe dl-y-2-Methyl-5-p-nitrophenyl-4-acetoxymethyl-d2-oxazolin wird gesammelt und durch Umkristallisation aus Äthanol oder Äthylacetat gereinigt. Die Formel dieser Verbindung ist 1o g (il-ip-2-Methyl-5-p-nitrophenvl-4-acetoxynietlivl-_-12-oxazolin werden bei o° in einer Lösung aus 185 ccm 0,2 n-Natronlauge und 185 ccm Aceton gelöst. Das Reaktionsgemisch wird i Stunde stehengelassen und dann durch Zugale von Salzsäure genau neutralisiert. Das :bceton wird durch \-aktiumdestillation entfernt, und das kristalline dl-@,-2-@lethvl-@-p-nitro@ihenvl-4-oxvmethvl- 12-oxazolin aus dem verbleihenden Rückstand gewonnen. Nach Umkristallisation ans Alkohol schmilzt dieses Produkt. (las die Formel hat, bei 157 bis i58°.

l#'alls gewünscht, kann die gleiche Umwandlung unter Verwendung von alkoholischem Ammoniak durchgeführt werden. Nachdem die Reaktion vollständig ist, wird der Alkohol durch Destillation entfernt, der Rückstand mit Wasser gewaschen und das unlösliche Produkt durch Umkristallisation gereinigt, F. 157 bis 6 g dl-y1-2-Metliyl-5-p-nitrophetivl-4-oxvnietlivld 2-oxazolin werden zu 50 ccm verdünnter Salzsäure (enthaltend 2,2 ccm konzentrierter Säure) zugegeben, und das Reaktionsgemisch bei Raumtemperatur 15 Minuten geschüttelt. Das Reaktionsgemisch wird im Vakuum unter Gewinnung des salzsauren Salzes von dl-y-i-p-Nitrophenyl-i-acetoxv-2-aminopropan-3-ol, F. 16 bis 165°, zur Trockene eingedampft, worauf dieses Produkt aus Methanol umkristallisiert wird. Das salzsaure Sa17 von dl-y-i-p-Nitrophenyl-i-acetoxy-2-aminopropan-3-ol wird in Wasser gelöst und die Lösung in der Kälte mit .\ininoiiiiiiiilivdroxvd alkalisch gemacht. Das sich aus der Lösung abscheidende dlyi-i-p-N itropheny 1-2-acetamidopropan-i, 3-diol wird gesammelt und durch Umkristallisation aus Äthyl acetat gereinigt, F. 166,5 bis i67,5°. Weitere Mengen des Produktes können durch Extraktion der Mutterlaugen mit Äthylendichlorid erhalten werden. Die Formel dieses Produktes ist

Dieses gleiche Produkt kann durch Zugabe von

dl-y-2-'Methyl-5-p-nitropfien),1-4-oxN,methyl-A-oxa-

zolin zu Wasser, Kochen des Gemisches wäh-

rend etwa '/2 Stunde, Abkühlen der Lösung

und Sammeln des Produktes erhalten werden. Es

kann auch durch \-erivendung \-c;ii dl-y,-2-Methvl-

5-p-nitroplienyl-4-ac<#tox(.illetlivl-_12-oXazolin bei

der oben beschriebenen Sätireli3-drolvse erhalten

werden. Das Produkt aus allen diesen Umsetzungen

schmilzt bei 166,5 bis i67,5°.

4,4 g dl-y-2-Methy 1-4-oxvinethvl-5-p-nitrophenyl-

42-oxazolin wird auf dein \\'as:erliacle i Stunde

mit 25 ccm r n-Salzsäure erhitzt. Das Reaktions-

gemisch wird abgekühlt Lind mit 2oo/oiger Natron-

lauge alkalisch gemacht und die gefällte freie Base

dl-V-i-p-Nitrophenvl-2-aminopropan-1, 3-diol ge-

sammelt. Nach lümkristallisation aus Äthanol

schmilzt dieses Produkt, das die Formel

hat, bei t40.5°.

Das gleiche Produkt kaiirr erhalten werden. wenn

das oben verwendete dl-itl-2-\leth_vl-4-oxvmetliyl-

5-nitroptietiyl-A-oxazoliti durch dl-y,-2-\'(ethyl-

4-acetoxvniethyl-5-p-iiitrolllienvl-.I=-oxazolin oder

dl - y, - i - p-Nitrophen_vl-2-acetami(lopropan-i , 3-diol

ersetzt wird.

Beispie12

20,9 g Ätliyl-1-y.,-phenvlserinat und 18,2 g Di-

chloracetiminoäthvlätherlivdrochlorid werden zu-

sammen in 5o ccm trockenem Chloroform 1/2 Stunde

bei 25° geschüttelt. Das Reaktionsgemisch wird

zur Entfernung des unlöslichen Ammonium-

chlorids filtriert, und das Chloroform im Vaku-

um aus dem Filtrat abdestilliert. Das so er-

haltene zurückbleibende Ö1 ist 1-yl-2-Diclilormethyl-

5-pheivl-4-carbätlioxv-4=-oxazoIiii, cla@ dieFormel

hat. 15 g 1-1p-2-Dichlormethyl-5-phenyl-4-carbäthoxy-42-oxazolin werden in 400 ccm trockenem Äther gelöst und zu einer Lösung von i g Lithiumaluminiumhydrid in einem Liter trocknen Äther im Verlaufe von etwa 3 Stunden zugegeben. Das Reaktionsgemisch wird etwa i Stunde gerührt, und dami wird das überschüssige Lithiumaluminiumhydrid durch vorsichtige Zugabe von 225 ccm kaltem N\,'asser zersetzt. Das Reaktionsgemisch wird im Vakuum zur Trockene eingedampft, und der Rückstand erschöpfend mit absolutem Äthanol extrahiert. Die Äthanolextrakte werden getrocknet, und der Alkohol wird unter Gewinnung des gewünschten 1-yrDichlormethy'1-5-phetivl-4-oxvmethyl-_12-oxazolins abdestilliert. Dieses Produkt, das die Formel hat, kann, falls gewünscht, durch Umkristallisation aus Äthylacetat gereinigt werden.

Eine abgeänderte Methode zur Herstellung von 1-yr2-Dichlormethyl-5-phenyl-4-oxYmethyl-42-oxazolin ist die folgende: 8,3 g 1-yri-Phenyl-2-aminopropan-i, 3-diol werden mit 9,1 g Dichloracetiminoäthylätherhydrochlorid in ioo ccm Chloroform bei Raumtemperatur 1/2 Stunde geschüttelt. Das Chloroform wird abdestilliert, und das kristalline 1-V-2-Dichlormethyl-5-phenyl-4-oxymethyl-d2-oxazolin wird gesammelt und durch Umkristallisation aus Äthylacetat gereinigt.
10 g 1-y-2-Dichlormethyl-5-phenyl-4-oxYmethyld2-oxazolin werden zu 75 ccm trockenem Pyridin und 15 ccm Essigsäureanhydrid zugegeben. Das Reaktionsgemisch wird über Nacht bei Raumtemperatur stehengelassen und dann mit kaltem Wasser behandelt. Das sich aus der Lösung ausscheidende 01 wird in Äthylacetat aufgenommen, die ÄthylacetatlÖsung getrocknet, und das Äthylacetat abdestilliert. Das zurückbleibende Produkt, das 1-yp-2-Dichlormethyl-5-phenyl-4-acetoxymethyl-d2-oxazolin der Formel wird durch Umkristallisation aus Methanol-Wassergemisch gereinigt.
io g 1-yp-2-Dichlormethyl-5-phenyl-4-acetoxymethyl-42-oxazolin werden unter Rühren in kleinen Anteilen zu 5o ccm ioo°/oiger Salpetersäure zugegeben, wobei die Temperatur unterhalb etwa WO gehalten wird. Nach Beendigung der Zugabe wird das Reaktionsgemisch 1/2 Stunde gerührt und dann auf Eis gegossen. Das unlösliche rohe 1-yr2-Dichlormethyl-5-p-nitrophenyl-4-acetc>xymethyl-d2-oxazolin wird gesammelt und durch Ümkristallisation aus Äthanol greinigt. Die Formel dieses Produktes ist 12,5 g 1-yp-2-Dichlormethyl-5-p-nitrophenyl-4-acetoxymethyl-d2-oxazolin werden in einem Gemisch aus 185 ccm o, 2 n-Natronlauge und 185 ccm Alkohol bei o° gelöst. Das Reaktionsgemisch wird i Stunde stehengelassen und dann durch Zugabe von Salzsäure genau neutralisiert. Das Äthanol wird durch Vakuumdestillation entfernt, und das kristalline 1-yp-2-Dichlormethyl-5-p-nitrophenyl-4-oxymethyl-d2-oxaaolin wird aus der wäBrigen Lösung gewonnen. Dieses Produkt, das die Formel hat, wird durch Umkristallisation aus Alkohol gereinigt.
Falls gewünscht, kann alkoholisches Ammoniak all Stelle des Alkohol-Natriumhvdroxyd-Gemisches, das im obigen Beispiel verwendet wurde, angewendet werden. Nach Beendigung der Reaktion wird der Alkohol durch Destillation entfernt, der Rückstand mit Wasser gewaschen und aus Alkohol umkristallisiert.
8 g 1-V-2-Dichlormethyl-5-1)-nitrolilienvl-d-oxymetliyl-A2-oxazoliti werden zu 5o ccni 2 11-Salzsäure, die hinreichend Alkohol enthält, um die Auflösung sicherzustellen, zugegeben. Das Reaktionsgemisch wird über Nacht bei o bis io° stehengelassen. Der Alkohol wird unter vermindertem Druck aus dem Reaktionsgemisch alxlestilliert, der wäßrige Rückstand zur Entfernung von Ausgangsprodukten filtriert, und die wäßrige Lösung, die das salzsaure Salz von 1-yp-i-p-Nitrolihenyl-i-dichloracetoxy-2-aminopropan-3-ol enthält, mit Ammoniumhydroxyd in der Kälte neutralisiert. Das sich aus der Lösung abscheidende trophenyl-2-dichloracetamidopropan-i, 3-(iiol wird gesammelt und durch Umkristallisation aus Äthylacetat gereinigt, F. i5o bis 15i°. Diese Verbindung, die allgemein als Chloramplienicol bekannt ist, hat die Formel Dieses gleiche Produkt kann durch Zugabe von 1-y,-2 -I)ichlormethyl-5-p-nitrophenvl-.I-oxyniethyl -12-oxazolin zu Wasser, Erhitzen des Gemisches während i Stunde, Abkühlung der Lösung und Sammlung des Produktes erhalten werden. In diesem Falle ist es nicht notwendig, Alkali zuzugeben und die Umlagerung des Verseifungsproduktes zu bewirken.

5 g 1-V-2-Dichlormethyl-5-p-tiitroplietiy-1-4-oxymethyl-d2-oxazolin werden in 25 ccm 5 n-Salzsäure auf dem Wasserbade 1l2 Stunde erhitzt, das Reaktionsgemisch wird abgekühlt und mit 2oo/oiger Natronlauge alkalisch gemacht. Das sich abscheidende unlösliche 1-tp-i-p-Nitrophetiy-1-2-aniinopropan-i. 3-diol wird gesammelt und durch Umkristallisation aus Alkohol gereinigt, F. 1(>2` . Die Formel dieses Produktes ist Beispiel 3 12,39 Äthyl-dl-V-phenylserinat-hydroclilorid und 9,3 g Benziminoätlivlätherhydrochlorid werden in 5o ccm absolutem Äthanol, der 3,37 ccm konz. Ammoniak enthält, geschüttelt. Fast sofort beginnt ein weißer Niederschlag sich abzuscheiden. Nach 15 Minuten wird das Reaktionsgemisch mit 4 Volumina Wasser verdünnt, und das gefällte 01 wird

mit 2 Teilen Äther extraliiert. Der Extrakt wird

über @-lagtiesiumsulfat getrocknet, dekantiert und

eingedampft. Das zurückbleibende 01 kristallisiert

beim Stehenlassen und wird durch Umkristalli-

sation aus Methanol gereinigt, F. 83 bis 8@r. Das

so erhaltene Produkt ist (11-y,-2, 3-1>il>henvl-@-car@i-

ätlioxv-:1'-oxazoliti der Formel

2,95 g dl-ip-2, 5-Diplienvl-d-carl)ät)ioXv-_d"-oxa-

zolin werden in ioo ccm trockenem Äther im Ver-

laufe von etwa 3 Stunden zti einer Lösung von

o,2 g 1,itliiumaluniiniunihvdri(l in 2,50 ccm trotz-

kellern Äther zugegeben. Das Reaktionsgemisch

wird eine Stunde gerührt und durch vorsichtige

Zugabe von 3o ecin Wasser zersetzt. Das Re-

aktionsgemisch wird zur Trockene eingedampft,

und der Rückstand erschöpfend mit kaltem ab-

solutem Äthanol extrahiert. l)ie Verdampfung des

Alkoholextraktes gibt eine weiße Substanz, die

nach Umkristallisation aus Äthvlacetat bei 156°

schmilzt. Das so erhaltene Produkt ist dl-@,-2, 5-

1)iphenyl-4-oxvinetlivl-_I2-oXaZolitt.

Das gleiche Produkt kamt durch l)ehandlung

voll dl-V-i-Plieny1-2-aniinopropan-i. 3-diol mit

Betiziminoätliyl-ätherhvdrochlori<l in Wasser er-

halten werden. Das auf diese Weise erhaltene Pro-

dukt schmilzt bei i jfi bis i j5/ und ein Misch-

schmelzpunkt mit dem Material, das durch ke-

duktion des Carliäthoxvesteroxazolin; hergestellt

wurde, zeigt keine Depression.

Ein Gemisch aus 3 g dl-y-2, j-Diplienyl-.4-oxy-

inethyl-d'2-oxazolitt, 35 ccin trockenem .Pyridin und

8 ccm Lssigsäureanlivclri<l wird über \acht bei

Raumtemperatur stehengelasseii. Das Reaktions-

gemisch wird mit kaltem Wasser behandelt und

das sich abscheidende 01 gerührt, bis es kristalli-

siert. Das so erhaltene Produkt ist d1-tp-2, 5-Di-

phenyl-.4-acetoxymethyl-4'=-ox<iZolin der Formel

l)as ro)lie Produkt kann, falls gewünscht, durch

Umkristallisation aus Methanol-Wasser-Gemisch

gereinigt werden.

7,5- (11-i1,1-2, 5-Diplienyl-4-acetoxvmethyl-d2-oxa-

zolin werden unter Ruhren in kleinen Anteilen in

,3#5 cc in i oo°/oigei- Salpetersäure gegeben, wobei die

"Temperatur unterhalb etwa io° gehalten wird.

Nach Beendigung der Zugabe wird das. Reaktions-

gE#titi;cli t/2 Stunde geriihrt und darin auf 1?is ge-

gossen. 1)2ts unl@islichc rolle dl-yr2-m-Nitroplienvl-

4-acetoxvmetliyl-5-1)-nitrophenyl-42-oxaZolin wird

gesammelt und durch Unikristallisation aus Me-

thanol gereinigt. 1)ie Formel dieses Produktes ist

139 dl-yI-2-ni-Nitrophenvl-4-acetoxymethyl-5-

1)-nitrophetzvl-=1''-oxazolin werden in Aceton gelöst.

l)ie resultierende Lösung wird zu 185 ccm o.2 n-

Natronlatige gegeben. und Aceton zugefügt, his

eine klare I-üstttt;, erhalten wird. Das Reaktions-

gemisch wird eine Stunde auf etwa 20° gehalten

und dann mit Salzsäure genant neutralisiert. Das

Aceton i\ ir(1 durch N"aktitimdestillation entfernt,

ttnd das kristalline (1l-y.,-2-m-Nitrol)henyl-4-oxy-

nietliyl-5-tiitrol)ltenyl-A2-oxazoIin gesammelt. Falls

erwiinscht, kann dieses Produkt durch Umkristal-

lisation aus Alkohol gereinigt «erden. Seine For-

inel ist

5 g (ll-y)-2-n1-N itrol)lienyl-d-oxymethyl-5-p-nitro-

plietivl-J'-oxazoliti \%.erden inn loo ccnn 3 n-Salz-

sätire und hinreichend Alkohol zur Erzielung

einer l.i>sung zugegeben. I)as Reaktionsgemisch

wird über Nacht bei Raumtemperatur stehen-

gelassen. I)er Alkohol wird durch Väktiumdestil-

lation entfernt, der wäßrige Rückstand filtriert,

und <las Filtrat mit Ammoniak alkalisch gemacht.

Pas' sich allscheidende <il-y@-t-1)-Nitrop@enyl-2-m-

nitrobenzamidopropan-1. 3-diot wird gesammelt und durch Umkristallisation aus Alkohol gereinigt. Die Formel dieses Produktes ist 3 g (il-y,-2-m-Nitrophenyl-.j-acetoxyniethyl-5-pnitrophenvl-42-oxazolin werden 3ö Stunden mit 5o ccm 6n-Salzsäure unter Rückfluß erhitzt. Das Reaktionsgemisch wird abgekühlt, die Nitrobenzoesäure durch Filtration entfernt und das Filtrat finit Ammoniumhydroxydlösung alkalisch gemacht. Das sich abscheidende dl-yri-p-Nitrophenyl-2-aminopropan-1, 3-diol wird gesammelt und durch Umkristallisation aus Alkohol gereinigt, F. 140°. Die Formel dieses Produktes ist Beispiel 4 20,9 g Äthyl-l-V-phenylserinat und 11,3 g Acetitninoätliylätherliydrochlorid «-erden zusammen in 50 ccm trockenem Chloroform i/2 Stunde bei Rauniteinperatur geschüttelt. Das Reaktionsgemisch wird zur Entfernung des unlöslichen Ammoniumchlorids filtriert und das Chloroform aus dem Filtrat im Vakuum abdestilliert. Das so erhaltene zurückbleibende 01 ist 1-yr2-Methyl-5-phenyl-4-carbäthoxy-42-oxazolin, das die Formel hat. 10 g I-1Y-2-1-lethyl-5-phenyl-4-carl)äthoxy-d2-oxazolin in .4 ccm trockenem Äther werden im Verlaufe von etwa 3 Stunden zu einer Lösung von i, i g Lithiumaluminiumhydrid und i Liter trockenem Äther zugegeben. Das Reaktionsgemisch wird etwa i Stunde gerührt, und dann wird das überschüssige Lithiumaluminiumhydrid durch vorsichtige Zugabe Voti 200 ccm kaltem Wasser zersetzt. Das Reaktionsgemisch wird im Vakuum zur "Trockene verdampft und der Rückstand erschöpfend mit kaltem absolutem Äthanol extrahiert. Die Verdampfung des Alkohols ergibt das gewünschte 1-y)-2-:\lethyl-5-phenyl-4-oxyme#thyl-d2-oxazolin. Diese Verbindung kann weiter durch Umkristallisation aus Äthylacetat gereinigt werden. Sie hat die Formel 15 g 1-yr2-Methyl-5-plienyl-d-oxymetliyl-Zl2-oxazolin «-erden zu einem Gemisch aus ioo ccm trockenem Pyridin und 2o ccm Essigsäureanhydrid -zugegeben. leas Reaktionsgemisch wird über Nacht bei Raumtemperatur stehengelassen und dann mit M'asser behandelt. Das sich abscheidende 01 wird mit Äthylacetat extrahiert. Die Ä tlivlacetatextrakte werden getrocknet und das Äthvlacetat durch Vakuumdestillation entfernt. Das zurückbleibende Produkt wird durch Umkristallisation aus Methanol-Wasser-Gemisch gereinigt. Das so erhaltene Produkt ist 1-y1-2-Jlethyl-5-phetr_vl-4-acetoxvmethvl- 12-oxazolin mit der Formel

to ;; 1-ip-2-1lethyl-5-plienyl-d-acetOxyniethvl-42-

oxazolin werden unter Rühren in kleinem Anteilei

zti 4o ccm iooo/oiger Salpetersäure zugegeben, wo-

bei die Temperatur unterhalb etwa io° gehalten

wird. Nach Beendigung der Zugabe wird das Re-

aktionsgemisch 1/2 Stunde gerührt und dann auf

His gegossen. Das unlösliche 1-y."-2-Methyl-5-p-

nitrophenyl-.l-acetoxymethyl-...12-oxazolin wird ge-

sammelt und durch Umkristallisation aus Äthanol

gereinigt. Seine Formel ist

10 g I-iy-2-'Methyl-5-p-nitrophenyl-.l-acetoxy-

rnethyl-d2-oxazolin werden in einer Lösung aus

18,9 ccin 2 n-Natriumhydroxyd und einem gleichen

Volumen Aceton gelöst. Das Reaktionsgemisch wird i Stunde bei o' stehengelassen tind dann durch Zugabe von Salzsäure genau neutralisiert. Das Aceton wird durch Vakuumdestillation entfernt und das kristalline 1-yp-2-Methyl-5-p-nitrophenyl-.4-oxymethyl-d2-oxazolin gesammelt. Umkristallisation aus Äthylacetat ergibt das gewünschte Produkt in reiner Form, F. 147°, [a] 58°. Dieses Produkt hat die Formel

5 ; 1-yl-2-1IethV1-5-p-nitrophenvl-d-oxyinetliyl-

42-oxazolin werden mit 5o ecni 2°/oiger Salzsäure

etwa 15 Minuten geschüttelt. Das Reaktionsgemisch

wird ini Vakuum zur Trockene eingedampft und

der Rückstand in etwa: \\'asser gutgenommen und

die resultierende Lösung mit Ainnioniumhydroxyd

alkalisch gemacht. Das sich abscheidende I-i@-i-

p-Nitrophenyl-2-acetaniidopropan- r, 3-diol wird

gesammelt und durch Umkristallisation aus Äthyl-

acetat gereinigt, 1#. i25 bis r2(;°. Die Formel dieses

Produktes ist

Ein Gemisch aus ? g 1-y,-2-11ethyl-4-oxymethyl-

5-p-nitrophenyl-42-oxaZolin und 15 ccm 5 n-Salz-

säure wird auf dein Dampbad '/_ Stunde er-

wärmt. Das Reaktionsgemisch wird abgekühlt, mit

starker Natronlauge alkalisch geinaclit und der sich

abscheidende Feststoff gesaninielt. Das so erhaltene

Produkt ist 1-rE@-i-p-\ itrolilieiN-l-2-ainitiopropan-

1, 3-diol, (las die Formel

hat. Fall, erwünscht. kante dieses Produkt durch Kristallisation aus Alkohol gereinigt würden, F. i62°.

Claims

PATF\T_a1SPRQCHF: Verfahren zur Herstellung von Aminodiolen der allgemeinen Formel worin R, und R2, die gleich oder verschieden sein können, Wasserstoff, Halogen, niedere Alkyl- oder niedere Alkoxyradikale und R Wasserstoff oder ein Aevlradikal bedeuten, dadurch gekennzeichnet, daß eine Aminooxverliin<Iting der allgemeinen Formel worin R' eine Oxvmethylgruppe oder eine veresterte Carlioxylgruppe darstellt, mit einem Iminoäther der allgemeinen Formel \%oriii R3 und 1Z", die gleich oder verschieden sein können, niedere All, y1-, halogenierte niedere substituiertes I'henvl-. I'henylalkyl- oder ähnliche Radikale bedeuten, oder mit einem Salz dieses Iminoäthers umgesetzt wird unter Bildung eines _12-Oxazolins der allgemeinen Formel und in dem Falle, <1a13 R' eine veresterte Carboxylgruppe darstellt, die genannte Gruppe zu einer Oxyinethvlgruphe reduziert wird, weiter die Oxygruppe des 4-Oxymethyl-A-oxazolins unter Bildung eines 4-Acyloxymethyl-_12-oxazolins der allgemeinen Formel acyliert, der Phenylring des 4-Acloxymethyl-A-oxazolins unter Bildung eines' 4- Acyloxymethyl-5-nitrophenyl-A-oxazolins der allgemeinen Formel nitriert und das 4-Acyloxymethyl-5-nitrophenyl-,12-oxazolin entweder direkt oder stufenweise verseift wird.
2. Verfahren nach Anspruch i, dadurch gekennzeichnet, daß die Reduktion der veresterten Carboxylgruppe R' unter Verwendung von Lithiumaluminiumhydrid in einem im wesentlichen wasserfreien, nicht hydroxylhaltigen organischen Lösungsmittel durchgeführt wird.
3. Verfahren nach Anspruch i und 2, dadurch gekennzeichnet, daß die Acylierung des 4-Oxyinethyl-A-oxazolins unter wasserfreien Bedingungen mit einem Acylhalogenid oder einem Acylanhydrid in Gegenwart eines basischen Katalysators durchgeführt wird. .
4. Verfahren nach Anspruch i bis 3, dadurch gekennzeichnet, daB die Nitrierung des Phenylringes des 4-A9,loxymethyl-A-oxazolins unter Verwendung von iooo/oiger Salpetersäure bei einer Temperatur unterhalb etwa 25° durchgeführt wird.
5. Verfahren nach Anspruch i bis 4, dadurch gekennzeichnet, daß das 4- Acyloxymethyl-5-nitrophenyl-A-oxazolin mit einem alkalischen Verseifungsmittel hei einer Temperatur unterhalb etwa 35° zum 4-Oxymethyl-5-nitrophenyl-"12-oxazolin der allgemeinen Formel verseift wird und dieses entweder durch Behandlung mit verdünnter Mineralsäure und nachfolgende Neutralisation des Reaktionsgemisches oder durch Erhitzen mit Wasser in das i-Nitro- plrenyl-z-acylamidoprapan-r, 3-diol der allge- meinen Formel

übergeführt wird. 6. Verfahren nach _\ii,l)rucli i bis 5. dadurch gekennzeichnet, daß maii als Ausgangsmaterial die pseudodiastereomere Form der Aminooxy- verbindung, vorzugsweise als r-zi,-Forcn, ver- wendet. wobei I23 und R= Wasserstoff be- deuten. 7. Verfahren nach Anspruch i bis 6, dadurch gekennzeichnet, daß R.3 ein c1ihal()"enie-tes nie- deres Alkylradikal darstellt.