DE69704297T2 - 10,11-Dihydro-10-oxo-5H-dibenz[b,f]azepin-5-carboxamidderivate - Google Patents
10,11-Dihydro-10-oxo-5H-dibenz[b,f]azepin-5-carboxamidderivateInfo
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Description
- Die vorliegende Erfindung betrifft neue Derivate von 10,11-Dihydro-10-oxo-5H- dibenz/b,f/azepin-5-carboxamid, das Verfahren zu ihrer Herstellung und pharmazeutische Zusammensetzungen, welche diese enthalten. Die Verbindungen besitzen wertvolle pharmazeutische Eigenschaften zur Behandlung einiger Erkrankungen des zentralen und peripheren Nervensystems.
- 10,11-Dihydro-10-oxo-5H-dibenz/b,f/azepin-5-carboxamid (Oxcarbazepin) ist ein gut eingeführtes Mittel bei der Behandlung von Epilepsie, Trigeminusneuralgie und Affekterkrankungen (siehe z. B. Drugs 43(6), 873 (1992)). Bei einigen Patienten verursacht Oxcarbazepin jedoch schwere negative Reaktionen, insbesondere allergische Reaktionen, und ruft auch einen Abfall der Serumnatriumspiegel hervor. Ein weiterer Nachteil von Oxcarbazepin ist mit seinem schnellen Metabolismus verbunden; als Konsequenz sollte das Arzneimittel normalerweise in einem Behandlungsschema von 3 · täglich angewandt werden.
- Die Erfindung zielt darauf ab, eine Verbesserung bei einigen der oben genannten Charakteristiken zu erreichen, und betrifft neue Verbindungen der allgemeinen Formel I
- wobei:
- R eine Hydroxy-. Alkyl-, Cycloalkyl-, Alkylcycloalkyl-, Alkylaryl- oder Alkylheteroarylgruppe ist oder R die Gruppe -O-CO-R¹ ist, wobei R¹ Wasserstoff, eine Alkyl-, Cycloalkyl-, Alkylcycloalkyl-; Alkylaryl-, Aryl- oder Heteroarylgruppe ist, oder R die Gruppe -O-CO-OR¹ ist, wobei der Substituent R¹ oben definiert ist, oder R die Gruppe -O-R² ist, wobei R² eine Alkyl- oder Alkylarylgruppe ist, oder R die Gruppe -NR³R&sup4; ist, wobei R³ Wasserstoff, eine -NH-CO-NH&sub2;, -NH-CS- NH&sub2;, Alkyl- oder Alkylarylgruppe ist und R&sup4; Wasserstoff, eine Alkyl-, Alkylcycloalkyl-, Alkylaryl-, Alkylcarbonyl- oder Arylcarbonylgruppe ist; der Begriff Alkyl gerade oder verzweigte Kohlenstoffketten, die 1 bis 6 Kohlenstoffatome enthalten, gegebenfalls mit Alkoxy-, Halogen-, Alkoxycarbonyl- oder Hydroxycarbonylgruppen substituiert, bedeutet; der Begriff Cycloalkyl eine alizyklische Gruppe mit 3 bis 6 Kohlenstoffatomen bedeutet; der Begriff Aryl eine Phenyl- oder Naphthylgruppe, gegebenenfalls mit Alkoxy-, Halogen- oder Nitrogruppen substituiert, bedeutet; der Begriff Heteroaryl einen 5- oder 6-gliedrigen Ring, in den ein Sauerstoff-, Schwefel- oder Stickstoffatom eingebaut ist, bedeutet; der Begriff Halogen Fluor, Chlor, Brom oder Iod bedeutet.
- Bevorzugte Verbindungen der allgemeinen Formel I umfassen:
- 1. 10,11 -Dihydro-10-hydroxyimino-5H-dibenz/b,f/azepin-5-carboxamid
- 2. 10,11-Benzyloxyimino-10,11-dihydro-5H-dibenz/b,f/azepin-5-carboxamid
- 3. 10-Acetyloxyimino-10,11-dihydro-5H-dibenz/b,f/azepin-5-carboxamid
- 4. 10,11-Dihydro-10-propionyloxyimino-5H-dibenz/b,f/azepin-5-carboxamid
- 5. 10-Butyroyloxyimino-10,11-dihydro-5H-dibenz/b,f/azepin-5-carboxamid
- 6. 10,11-Dihydro-10-pivaloyloxyimino-5H-dibenz/b,f/azepin-5-carboxamid
- 7. 10,11-Dihydro-10-[(1-naphthoyloxy)imino]-5H-dibenz/b,f/azepin-5- carboxamid
- 8. 10-Benzoyloxyimino-10,11-dihydro-5H-dibenz/b,f/azepin-5-carboxamid
- 9. 10,11-Dihydro-10-succinoyloxyimino-5H-dibenz/b,f/azepin-5-carboxamid
- 10. 10,11-Dihydro-10-glutaroyloxyimino-5H-dibenz/b,f/azepin-5-carboxamid
- 11. 10,11-Dihydro-10-isobutoxycarbonyloxyimino-5H-dibenz/b,f/azepin-5- carboxamid
- 12. 10,11-Dihydro-10-methoxyimino-5H-dibenz/b,f/azepin-5-carboxamid
- 13. 10,11-Dihydro-10-(S)-(-)-camphanoyloxyimino-5H-dibenz/b,f/azepin-5- carboxamid
- 14. 10,11-Dihydro-10-[(3-methoxybenzoyloxyimino)]-5H-dibenz/b,f/azepin-5- carboxamid
- 15. 10,11-Dihydro-10-nicotinoyloxyimino-5H-dibenz/b,f/azepin-5-carboxamid
- 16. 10,11-Dihydro-10-ethoxycarbonyloxyimino-5H-dibenz/b,f/azepin-5- carboxamid
- 17. 10-Butoxycarbonyloxyimino-10,11-dihydro-5H-dibenz/b,f/azepin-5- carboxamid
- 18. 10-Benzyloxycarbonyloxyimino-10,11-dihydro-5H-dibenz/b,f/azepin-5- carboxamid
- 19. 10,11-Dihydro-10-phenylhydrazono-5H-dibenz/b,f/azepin-5-carboxamid
- 20. 10,11-Dihydro-10-hydrazono-5H-dibenz/b,f/azepin-5-carboxamid
- 21. 10,11-Dihydro-10-(2,4-dinitrophenylhydrazono)-5H-dibenz/b,f/azepin-5- carboxamid
- 22. 10,11-Dihydro-10-semicarbozono-5H-dibenz/b,f/azepin-5-carboxamid
- 23. 10,11-Dihydro-10-thiosemicarbozono-5H-dibenz/b,f/azepin-5-carboxamid
- 24. 10-(2-Chlorphenylsemicarbozono)-5H-dibenz/b,f/azepin-5-carboxamid
- 25. 10,11-Dihydro-10-methoxycarbonylpropylimino-5H-dibenz/b,f/azepin-5- carboxamid.
- Ein weiterer Aspekt der Erfindung betrifft das Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der Formel I, wobei der Substituent R oben definiert ist, durch Umsetzen der Verbindung der Formel II
- mit Hydroxylamin oder dessen Derivaten der Formel III
- H&sub2;NOR² III
- wobei der Substituent R² oben definiert ist, oder durch Umsetzen einer Verbindung der Formel II mit Semicarbazid, Thiosemicarbazid oder Derivaten des Hydrazins der Formel IV
- H&sub2;NNR³R&sup4; IV
- wobei die Substituenten R³ und R&sup4; oben definiert sind, oder durch Umsetzen der Verbindung der Formel V
- mit Acylierungsmitteln der Formel VI
- A-CO-R¹ VI
- wobei R¹ das gleiche ist wie für die allgemeine Formel I definiert; A Hydroxy, Halogen oder -O-CO-R' oder -O-CO-OR' ist, wobei R' eine niedere Alkylgruppe (C1 bis C4) ist, oder durch Umsetzen der Verbindung der Formel V mit Acylierungsmitteln der Formel VII
- Cl-CO-OR¹ VII
- wobei R¹ das gleiche ist wie für die allgemeine Formel I definiert; Die Acylierungsreaktion kann in Gegenwart von Kondensationsmitteln durchgeführt werden. welche Dicyclohexylcarbodiimid, Carbonyldiimidazol, Ethyl- oder Isobutylchlorformiat einschließen, und/oder in Gegenwart von organischen oder anorganischen Basen, wie z. B. Pyridin, Triethylamin oder alkalischen Hydrogencarbonaten in inerten Lösungsmitteln, wie z. B. Kohlenwasserstoffen, chlorierten Alkanen. Ethern oder aprotischen dipolaren Lösungsmitteln, oder die Reaktion kann in einer Mischung der oben genannten Lösungsmittel oder in Abwesenheit eines Lösungsmittels durchgeführt werden.
- Reaktionen wie oben beschrieben können bei verschiedenen Temperaturen und Drücken. z. B. zwischen 0ºC und der Siedetemperatur der Reaktionsmischung bei dem eingesetzten Druck, durchgeführt werden.
- Die Verbindung II ist bekannt (siehe z. B. deutsches Patent 2 001 087) und Verbindungen der Formeln III, IV, VI und VII können von Fachleuten nach Verfahren, die beispielsweise in dem Buch "Comprehensive Organic Transformations" von R. C. Larock, VCH Verlag, 1989, beschrieben sind, hergestellt werden.
- Ein noch weiterer Aspekt der Erfindung umfaßt ein Verfahren zur Herstellung pharmazeutischer Zusammensetzungen, bestehend aus dem Vermischen einer Verbindung der Formel I mit einem pharmazeutischen verträglichen Trägerstoff.
- Die Anwendung einiger Verbindungen der Formel I kann nützlich sein bei der Behandlung von Epilepsie, Trigeminusneuralgie und Affektgehirnerkrankungen und Nervenfunktionsveränderungen bei degenerativen und postischämischen Erkrankungen.
- Epilepsie ist eines der verbreitetsten Leiden des Menschen mit einer Häufigkeit von etwa 1%. Seit der Zeit von Hughlings Jakson mehr als 100 Jahre zuvor ist bekannt, daß epileptische Anfälle "gelegentliche, plötzliche, ekzessive, schnelle und lokale Entladungen von Nervengewebe" darstellen. Epileptische Anfälle werden grundsätzlich in zwei Gruppen unterteilt: partielle und generalisierte. Partielle Anfälle sind diejenigen, bei denen die Entladung lokal beginnt und oft lokalisiert bleibt. Generalisierte Anfälle betreffen das gesamte Gehirn, einschließlich des retikulären Systems, und rufen somit eine anomale elektrische Aktivität in beiden Hemisphären und einen unmittelbaren Verlust des Bewußtseins hervor. Partielle Anfälle werden unterteilt in: (a) einfach-partielle Anfülle, (b) komplex-partielle Anfälle und (c) partielle Anfälle mit sekundärer Generalisierung. Die generalisierten Anfälle schließen ein: (1) tonisch-klonische Anfälle (Grand mal), (2) Absence-Anfälle (Petit mal), (3) myoklonische Anfälle, (4) atonische Anfälle, (5) klonische Anfälle und (6) tonische Anfälle. Epilepsie ist, im Gegensatz zu Anfällen, eine chronische Erkrankung, die durch wiederkehrende Anfalle gekennzeichnet ist (Gastaut. H.: Dictionary of epilepsy. World Health Organization. Geneve, 1973).
- Es gibt zwei Wege, auf denen Arzneimittel Anfälle eliminieren oder abschwächen könnten: (a) durch Wirkungen auf veränderte Neuronen der Anfallherde, um deren ekzessive Entladung zu verhindern oder zu verringern, und (b) durch Wirkungen, welche die Ausbreitung der Erregung von den Anfallherden verringern und die Unterbrechung der Funktion normaler Neuronenaggregate verhindern würden. Die Mehrheit, wenn nicht alle, der verfügbaren Antiepileptika wirken mindestens nach dem zweiten Mechanismus, da sie alle die Fähigkeit des Gehirns, auf verschiedene anfallauslösende Stimuli zu reagieren, modifizieren. Krampfauslösende Arzneimittel, wie z. B. Pentylentetrazol (Metrazol), werden oft eingesetzt, insbesondere beim Testen von krampflösenden Mitteln, und Anfälle, die durch elektrische Stimulation des gesamten Gehirns veranlaßt wurden, werden für denselben Zweck eingesetzt. Es wurde empirisch festgestellt, daß die Aktivität hinsichtlich der Hemmung von Metrazol-induzierten Anfällen und der Erhöhung des Schwellenwerts zur Auslösung von elektrisch induzierten Anfällen ein ziemlich guter Indikator für die Wirksamkeit gegen Absence-Anfälle ist. Andererseits korreliert die Aktivität hinsichtlich der Verringerung der Dauer und Ausbreitung von elektrisch induzierten Krämpfen mit der Wirksamkeit bei der Kontrolle anderer Typen von Epilepsie, wie z. B. tonisch-klonischen Anfällen.
- Die krampflösende Wirkung von Verbindungen der Formel I wurde in einem Modell elektrisch induzierter Krämpfe, dem Maximal-Elektroschock (MES)-Test, und einem Modell chemisch induzierte Krämpfe, dem Metrazol-Test, untersucht. Der MES-Test erlaubt die Bewertung des Vermögens von Arzneimitteln, elektrisch induzierte tonische Streckungen der hinteren Gliedmaßen bei Ratten zu verhindern, wobei deren Wirksamkeit in dieser Hinsicht als Indikator für die Wirksamkeit als krampflösendes Mittel gegen generalisierte tonisch-klonische Anfalle bei Menschen (Grand mal) angesehen wird. Der Metrazol-Test sagt das Vermögen von potentiellen Antiepileptika, klonische Anfälle zu verhindern und gegen Absence-Anfälle (Petit mal) wirksam zu sein, voraus.
- Es wurden männliche Wistar-Ratten eingesetzt, die von der Tierzuchtanstalt von Harlan Interfauna Ibérica (Barcelona, Spanien) erhalten worden waren und ein Gewicht von 180 bis 280 g aufwiesen. Die Tiere wurden zu zweit in einem Käfig unter kontrollierten Umweltbedingungen (12 stündiger Licht/Dunkelheit-Zyklus und Raumtemperatur 24ºC) gehalten. Nahrung und Leitungswasser wurde ihnen nach Belieben gestattet und die Experimente wurden alle während der Tageslichtstunden durchgeführt.
- Die MES-Stimulierung wurde 0,2 s lang unter Verwendung einer Ugo Basile ECT-Einheit 7801 mit einer Frequenz von 100 Hz, einer Pulsbreite von 0,6 ms und einem Strom von 150 m A durch bipolare Hornhautelektroden vorgenommen. Ein Tropfen von Elektrolyt/Anästhetikum, Oxibuprocainchlorid, wurde in die Augen aller Tiere unmittelbar vor der Plazierung der Hornhautelektroden eingebracht. Die Eliminierung der tonischen Streckkomponente des Hinterbeins wurde als Endpunkt genommen. Diese Versuchsbedingungen ergaben tonisch-klonische Krämpfe bei 97% der getesteten Tiere und nur Ratten, die typische tonischklonische Krämpfe zeigten, wurden verwendet. Alle Ratten wurden maximal 3 MES-Sitzungen unterzogen: Die erste MES-Sitzung wurde durchgeführt, um die Tiere zu screenen und diejenigen Ratten auszuwählen, die ein typisches Krampfverhalten zeigten. Am Tag danach wurden den Ratten die zu testenden Verbindungen oder das Vehikel gegeben und sie wurden einer zweiten MES-Sitzung 2 oder 4 Stunden nach der Verabreichung der Testarzneimittel unterzogen. Die dritte MES-Sitzung wurde 6, 8 oder 12 Stunden nach der Verabreichung der Testarzneimittel durchgeführt. Das Zeitintervall zwischen jeder MES-Sitzung betrug mindestens 4 Stunden (die nach 2 Stunden getesteten Ratten wurden erneut nach 6 Stunden getestet und die nach 4 Stunden getesteten Ratten wurden erneut nach 8 Stunden getestet). Die Bewertung des Krampflösungsprofils der Testarzneimittel basierte auf der Dauer der tonischen Phase (in Sekunden), wobei jede Ratte ihre eigene Kontrolle (interne Kontrolle), wie bei der ersten MES-Sitzung erhalten, darstellte. Eine externe Kontrollgruppe wurde ebenfalls untersucht; in diesem speziellen Fall erhielten die Ratten das Vehikel und wurden den drei MES- Sitzungsprozeduren unterworfen wie oben beschrieben. Alle verwendeten Arzneimittel wurden in 0,5%iger Carboxymethylcellulose (4 ml/kg) suspendiert und mittels einer Magensonde verabreicht.
- Die Verabreichung von Verbindungen der Formel I wurde 2 Stunden vor der Verabreichung von Metrazol vorgenommen. Metrazol (75 mg/kg) wurde subkutan in den Rücken gegeben; diese Metrazoldosis wurde befunden, Krämpfe bei 95% der Tiere zu erzeugen. Die beobachteten Parameter betreffen die Dauer der Anfälle in einer 30-minütigen Beobachtungsperiode nach der Verabreichung von Metrazol. ED&sub5;&sub0; (mg/kg) ist diejenige Dosis, welche eine 50%ige Verringerung der Anfallsdauer ergibt.
- Bei der höchsten getesteten Dosis (30 mg/kg) ergaben die Verbindungen der Formel I 2 Stunden nach der Verabreichung einen vollständigen Schutz gegen MES. Nach 4 und 8 Stunden war der von den Verbindungen der Formel I verliehene Schutz ähnlich demjenigen, welcher durch die Referenzverbindung Carbamazepin erzeugt wurde. Bei der höchsten getesteten Dosis (30 mg/kg) ergab Carbamazepin 2 Stunden nach der Verabreichung einen vollständigen Schutz gegen MES; 4 und 8 Stunden nach der Verabreichung lag der verliehene Schutz immer noch über 80 %. Die ED&sub5;&sub0;-Werte für Carbamazepin 2, 4 und 8 Stunden nach der Verabreichung betrugen 5, 6, 11,3 bzw. 20,6 mg/kg. Die ED&sub5;&sub0;-Werte für die Verbindungen der Formel I 2, 4 und 8 Stunden nach der Verabreichung betrugen 6,9, 19,8 bzw. 18.9 mg/kg. Oxcarbazepin war nicht so wirksam wie Carbamazepin und die Verbindungen der Formel L Die ED&sub5;&sub0;-Werte für Oxcarbazepin 2, 4 und 8 Stunden nach der Verabreichung betrugen 9,7, 20,2 bzw. 22,3 mg/kg.
- Verbindungen der Formel I waren wirksam beim Schutz von Ratten gegen Krämpfe, die durch Metrazol induziert worden waren. Die höchste wirksame Dosis von Verbindungen der Formel I betrug 30 mg/kg und verringerte die gesamte Zeit für den Anfall um 44%. Carbamazepin bei 30 und 60 mg/kg ergab eine 41%ige bzw. 44%ige Verringerung der gesamten Anfallszeit. Oxcarbazepin war weniger wirksam als Carbamazepin. Bei 30 und 60 mg/kg Ocarbazepin wurde eine 3%ige bzw. 32%ige Verringerung der gesamten Anfallszeit beobachtet.
- Verbindungen der Formel I besitzen eine wertvolle antiepileptische Aktivität, wie in den MES- und Metrazol-Tests gescreent, und sind mit einem größeren oder ähnlichen Krampflösungsvermögen wie dasjenige der Referenzverbindungen Carbamazepin oder Oxcarbazepin ausgestattet.
- Die Anwendung von Verbindungen der Formel I kann sich bei Menschen zur Behandlung einiger anderer Erkrankungen des zentralen und peripheren Nervensystems, z. B. Trigeminusneuralgie und Affektgehirnerkrankungen. Nervenfunktionsveränderungen bei degenerativen und postischämischen Erkrankungen, von Nutzen erweisen.
- Zur Herstellung von pharmazeutischen Zusammensetzungen aus den Verbindungen der Formel I werden inerte, pharmazeutisch verträgliche Trägerstoffe mit den aktiven Verbindungen gemischt. Die pharmazeutisch verträglichen Trägerstoffe können entweder fest oder flüssig sein. Präparationen in fester Form schließen Pulver, Tabletten, dispersionsfähige Granula und Kapseln ein. Ein fester Träger- Stoff kann eine oder mehrere Substanz(en) sein, welche auch als Verdünnungsmittel, Geschmacksmittel, Solubilisierungsmittel, Gleitmittel, Suspendiermittel, Bindemittel oder Tabletten-Disintegriermittel dienen kann/können; er kann auch ein Verkapselungsmaterial sein.
- Vorzugsweise liegt die pharmazeutische Präparation in Dosierungseinheitsform vor, z. B. als eine abgepackte Präparation, wobei die Packung diskrete Mengen der Präparation, wie z. B. abgepackte Tabletten, Kapseln und Pulver, in Glasgefäßen oder Ampullen enthält.
- Die Dosierungen können in Abhängigkeit von dem Bedarf des Patienten, der Schwere der Erkrankung und der speziell eingesetzten Verbindung variiert werden. Der Bequemlichkeit halber kann die gesamte Tagesdosis unterteilt und in Portionen über den Tag hinweg verabreicht werden. Die Bestimmung der angemessenen Dosis für eine spezielle Situation liegt im Rahmen der Fähigkeiten von Fachleuten auf dem Gebiet der Medizin.
- Die hier offenbarte Erfindung wird durch die folgenden Herstellungsbeispiele erläutert. Alternative Wege und analoge Strukturen können für Fachleute ersichtlich sein.
- Eine Suspension von 4,0 g (15,86 mMol) von 10,11-Dihydro-10-oxo-5H- dibenz[b,f]azepin-5-carboxamid und 3,86 g (55,49 mMol) Hydroxylamin- Hydrochlorid in 100 ml absoluten Alkohols wurde mit 3,76 g (47,57 mMol) Pyridin behandelt. Die Mischung wurde 1 Stunde lang unter Rückfluß erwärmt und dann das Ethanol durch Verdampfung unter vermindertem Druck entfernt. Der Rückstand wurde zwischen 150 ml Wasser und 150 ml Dichlormethan verteilt. Die organische Schicht wurde abgetrennt und mit 50 ml 1 M wäßriger HCl, einer gesättigten Lösung von NaHCO&sub3; und Salzlösung gewaschen, dann mit Natriumsulfat getrocknet. Filtration und Verdampfung des Lösungsmittels unter vermindertem Druck ergab einen schmutzigweißen Feststoff, der mit heißem Ethanol trituriert wurde, um die gewünschte Verbindung als weißes Pulver mit einem Schmelzpunkt von 230,4 bis 231,5ºC zu ergeben.
- Eine Suspension von 0,5 g (1.87 mMol) 10,11-Dihydro-10-hydroxyimino-5H- dibenz[b.f]azepin-5-carboxamid in 25 ml Dichlormethan und 0,72 g (9,16 mMol) Pyridin wurde mit 0,57 g (5,61 mMol) Essigsäureanhydrid behandelt. Die resultierende Mischung wurde über Nacht bei Raumtemperatur gerührt und dann mit 10 ml Dichlormethan verdünnt. Die organische Phase wurde mit 20 ml 1 M wäßriger HCl, einer gesättigten Lösung von NaHCO&sub3; und Salzlösung extrahiert, dann mit Natriumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wurde dann mittels Verdampfung unter vermindertem Druck entfernt und das Rohprodukt aus einer Mischung von Dichlormethan und Ethylacetat kristallisiert, um das gewünschte Produkt als weiße Kristalle mit einem Schmelzpunkt von 175,8-176,9ºC zu ergeben.
- 10,11-Dihydro-10-propionyloxyimino-5H-dibenz[b,f]azepin-5-carboxamid,
- 10-Butyroyloxyimino-10,11 -dihydro-5H-dibenz[b,f]azepin-5-carboxamid,
- 10,11-Dihydro-10-pivaloyloxyimino-5H-dibenz[b,f]azepin-5-carboxamid,
- 10,11-Dihydro-10-[(1-naphthoyloxy)imino]-5H-dibenz[b,f]azepin-5-carboxamid.
- 10-Benzoyloxyimino-10,11-dihydro-5H-dibenz[b,f]azepin-5-carboxamid,
- 10,11-Dihydro-10-succinoyloxyimino-5H-dibenz[b,f]azepin-5-carboxamid,
- 10,11-Dihydro-10-glutaroyloxyimino-5H-dibenz[b,f]azepin-5-carboxaniid,
- 10,11-Dihydro-10-isobutoxycarbonyloxyimino-5H-dibenz[b,f]azepin-5- carboxamid.
- Zu einer Suspension von 0.2 g (0,75 mMol) 10,11-Dihydro-10-hydroxyimino-5H- dibenz[b,f]azepin-5-carboxamid in 2 ml Aceton, auf 0ºC gekühlt, wurde eine Lösung von 0,065 g (1,16 mMol) Kaliumhydroxid in 1 ml Wasser, gefolgt von'0,164 g (1,16 mMol) Iodmethan, zugegeben. Die resultierende Mischung wurde über Nacht bei Raumtemperatur gerührt, dann wurden 10 ml Wasser zugegeben. Die Mischung wurde mit Ether extrahiert und die organische Schicht mit Wasser und Salzlösung gewaschen, dann mit Natriumsulfat getrocknet und filtriert. Das Lösungsmittel wurde mittels Verdampfung unter vermindertem Druck entfernt und der Rückstand einer Chromatographie auf Silicagel mit einer 3% Methanol- Dichlormethan-Mischung unterworfen. Chromatographisch homogene Fraktionen wurden vereinigr, die Lösungsmittel unter vermindertem Druck entfernt und der Rückstand wurde aus Toluol kristallisiert, um das Produkt als schmutzigweiße Kristalle mit einem Schmelzpunkt von 157,9-159,4ºC zu ergeben.
- Zu einer Suspension von 0,15 g (0,56 mMol) 10,11-Dihydro-10-hydroxyimino- 5H-dibenz[b,f]azepin-5-carboxamid und 0,01 g (0,08 mMol) 4-Dimethylaminopyridin in 5 ml Dichlormethan und 0,22 g (2,8 mMol) Pyridin wurden 0,15 g (0,67 mMol) (S)-(-)-Camphanchlorid in Portionen zugegeben. Die resultierende Mischung wurde 2 Stunden lang bei Raumtemperatur gerührt, wonach eine weitere Portion von 0,1 g (0,46 mMol) (S)-(-)-Camphanchlorid zugegeben wurde. Nach Rühren für weitere 1,5 Stunden wurden 5 ml Dichlormethan, gefolgt von 5 ml Eiswasser, zugegeben. Die organische Schicht wurde abgetrennt und mit 10 ml 2 M wäßriger HCl, einer gesättigten Lösung von NaHCO&sub3; und Salzlösung gewaschen, dann mit Natriumsulfat getrocknet und filtriert. Das Lösungsmittel wurde durch Verdampfung unter vermindertem Druck entfernt und der Rückstand mit Ether trituriert. um einen schmutzigweißen Feststoff zu ergeben, welcher aus einer Mischung von Dichlormethan und Ethylacetat kristallisiert wurde, um das gewünschte Produkt als weiße Kristalle mit einem Schmelzpunkt von 187 bis 187,9ºC zu ergeben.
- 10,11-Dihydro-10-[(3-methoxybenzoyloxy)imino]-5H-dibenz[b,f]azepin-5- carboxamid,
- 10,11-Dihydro-10-nicotinoyloxyimino-5H-dibenz[b,f]azepin-5-carboxamid.
- Zu einer Suspension von 0,2 g (0,74 mMol) 10,11 Dihydro-10-hydroxyimino-5H- dibenz[b,f]azepin-5-carboxamid und 0,01 g (0,08 mMol) 4-Dimethylaminopyridin in 10 ml Dichlormethan und 0,29 g (3,7 mMol) Pyridin wurde 0,28 g (2,6 mMol) Ethylchlorformiat tropfenweise zugegeben. Die resultierende Mischung wurde 2 Stunden lang bei Raumtemperatur gerührt, wonach sie mit 20 ml 1 M wäßriger HCl und einer gesättigten Lösung von NaHCO&sub3; extrahiert, dann mit Natriumsulfat getrocknet und filtriert wurde. Das Lösungsmittel wurde mittels Verdampfung unter vermindertem Druck entfernt und der Rückstand aus einer Mischung von Dichlormethan und Ethylacetat kristallisiert, um weiße Kristalle mit einem Schmelzpunkt von 188,9-190ºC zu ergeben.
- 10-Butoxycarbonyloxyimino-10,11-dihydro-5H-dibenz[b,f]azepin-5-carboxamid,
- 10-Benzyloxycarbonyloxyimino-10,11-dihydro-5H-dibenz[b,f]azepin-5-carboxamid.
- Eine Mischung von 0,2 g (0,8 mMol) 10,11-Dihydro-10-oxo-5H-dibenz[b,f]- azepin-5-carboxamid, 0.5 g (4,6 mMol) Phenylhydrazin und 0,5 g (6 mMol) Natriumacetat in einer Mischung von 5 ml Wasser, 5 ml Ethanol und 3 Tropfen konzentrierter Salzsäure wurde 30 Minuten lang auf 60ºC erwärmt und dann auf Raumtemperatur abkühlen gelassen. Der Niederschlag wurde dann filtriert und mit kaltem Wasser und verdünntem Ethanol gewaschen, um das gewünschte Produkt als gelbe Kristalle mit einem Schmelzpunkt von 220 bis 220,8ºC zu ergeben.
- 10,11-Dihydro-10-hydrazono-5H-dibenz[b,f]azepin-5-carboxamid,
- 10,11-Dihydro-10-(2,4-dinitrophenylhydrazono)-5H-dibenz[b,f]azepin-5- carboxamid.
- Zu einer gerührten Lösung von 0,4 g (3,59 mMol) Semicarbazid-Hydrochlorid und 0,6 g (7,32 mMol) Natriumacetat in 4 ml Wasser wurde 0,2 g (0.8 mMol) 10,11-Dihydro-10-oxo-5H-dibenz[b,f]azepin-5-carboxamid zugegeben. Die resultierende Suspension wurde auf einem Wasserbad erwärmt und 6 ml Ethanol wurden zugegeben, bis eine Lösung erhalten wurde. Die Lösung wurde 1,5 Stunden lang auf 60ºC erwärmt und dann auf Raumtemperatur abgekühlt. Das Ethanol wurde mittels Verdampfung unter vermindertem Druck entfernt und der Rückstand 2 Stunden lang auf 5ºC gekühlt. Der kristalline Niederschlag wurde filtriert und mit kaltem Wasser gewaschen, um das gewünschte Produkt als blaßgelbe Kristalle mit einem Schmelzpunkt von 247,2-248,6ºC zu ergeben.
- 10,11-Dihydro-10-thiosemicarbozono-5H-dibenz[b,f]azepin-5-carboxamid.
- 10-(2-Chlorphenylsemicarbozono)-10,11-dihydro-5H-dibenz[b,f]azepin-5- carboxamid.
- Zu einer Suspension von 0,2 g (0,79 mMol) 10,11-Dihydro-10-oxo-5H- dibenz[b,f]azepin-5-carboxamid und 0,1 g (0,67 mMol) Methyl-4-aminoburyrat- Hydrochlorid in 5 ml Xylol wurde 0,07 g (0,49 mMol) Bortrifluoriddiethyletherat zugegeben. Die resultierende Mischung wurde 7 Stunden lang auf 135ºC erwärmt und dann auf Raumtemperatur abkühlen gelassen. Die Mischung wurde dann filtriert und der Rückstand mit Toluol extrahiert. Die vereinigten Extrakte wurden unter vermindertem Druck eingedampft und der Rückstand auf Silicagel unter Einsatz einer 4 : 1-Mischung von Petrolether-Ethylacetat chromatographiert. Chromatographisch homogene Fraktionen wurden vereinigt und die Lösungsmittel unter vermindertem Druck entfernt, um das gewünschte Produkt als gelbes Öl zu ergeben, das beim Stehenlassen kristallisierte, um gelbe Kristalle zu ergeben, welche sich bei Erwärmung ohne Schmelzen zersetzten.
Claims (7)
1. Verbindungen der allgemeinen Formel I
wobei: R eine Hydroxy-, Alkyl-, Cycloalkyl-, Alkylaryl- oder
Alkylheteroarylgruppe ist oder R die Gruppe -O-CO-R¹ ist, wobei R¹ Wasserstoff, eine
Alkyl-, Cycloalkyl-, Alkylcycloalkyl-, Alkylaryl- oder Heteroarylgruppe ist,
oder R die Gruppe -O-CO-OR¹ ist, wobei der Substituent R¹ wie oben
definiert ist, oder die Gruppe R die Gruppe -O-R² ist, wobei R² eine Alkyl- oder
Alkylarylgruppe ist, oder R die Gruppe NR³R&sup4; ist, wobei R³ Wasserstoff,
eine -NH-CO-NH&sub2;, -NH-CS-NH&sub2;, Alkyl- oder Alkylarylgruppe ist und R&sup4;
Wasserstoff, eine Alkyl-, Alkylcycloalkyl-, Alkylcarbonyl- oder
Arylcarbonylgruppe ist; der Begriff Alkyl eine gerade oder verzweigte
Kohlenstoffkette, die 1 bis 6 Kohlenstoffatome enthält, ggf. mit Alkoxy-, Halogen-,
Alkoxycarbonyl- oder Hydroxylcarbonylgruppen substituiert, bedeutet; der
Begriff Cycloalkyl eine alizyklische Gruppe mit 3 bis 6 Kohlenstoffatomen
bedeutet; der Begriff Aryl eine Phenyl- oder Naphthylgruppe, ggf. mit
Alkoxy-, Halogen- oder Nitrogruppen substituiert, bedeutet; der Begriff
Heteroaryl einen 5- oder 6-gliedrigen aromatischen Ring, in den ein Sauerstoff-,
Schwefel- oder Stickstoffatom eingebaut ist, bedeutet; der Begriff Halogen
Fluor, Chlor, Brom oder Iod bedeutet.
2. Verbindung nach Anspruch 1, bei der es sich handelt um:
(1) 10,11-Dihydro-10-hydroxyimmo-5H-dibenz/b,f/azepin-5-carboxamid,
(2) 10-Benzyloxyimino-10,11-dihydro-5H-dibenz/b,f/azepin-5-
carboxamid,
(3) 10-Acetyloxyimino-10,11-dihydro-5H-dibenz/b,f/azepin-5-
carboxamid,
(4) 10,11-Dihydro-10-propionyloxyimino-5H-dibenz/b,f/azepin-5-
carboxamid,
(5) 10-Butyroyloxyimino-10,11-dihydro-5H-dibenz/b,f/azepin-5-
carboxamid,
(6) 10,11-Dihydro-10-pivaloyloxyimino-5H-dibenz/b,f/azepin-5-
carboxamid,
(7) 10,11-Dihydro-10-[(1-naphthoyloxyimino)]-5H-dibenz/b,f/azepin-5-
carboxamid,
(8) 10-Benzoyloxyimino-10,11-dihydro-5H-dibenz/b,f/azepin-5-
carboxamid,
(9) 10,11-Dihydro-10-succinoyloxy-5H-dibenz/b,f/azepin-5-carboxamid,
(10) 10,11-Dihydro-10-glutaroyloxyimino-5H-dibenz/b,f/azepin-5-
carboxamid,
(11) 10,11-Dihydro-10-isobutoxycarbonyloxyimino-5H-dibenz/b,f/azepin-
5-carboxamid,
(12) 10,11-Dihydro-10-methoxyimino-5H-dibenz/b,f/azepin-5-
carboxamid,
(13) 10,11-Dihydro-10-(S)-(-)-camphanoyloxyimino-5H-dibenz/b,f/azepin-
5-carboxamid,
(14) 10,11l-Dihydro-10-[(3-methoxybenzoyloxy)imino]-5H-
dibenz/b,f/azepin-5-carboxamid,
(15) 10,11-Dihydro-10-nicotinoyloxyirnino-5H-dibenz/bazepin-5-
carboxamid,
(16) 10,11-Dihydro-10-ethoxycarbonyloxyimino-5H-dibenz/b,f/azepin-5-
carboxamid,
(17) 10-Butoxycarbonyloxyimino-10,11-dihydro-5H-dibenz/b,f/azepin-5-
carboxamid,
(18) 10-Benzyloxycarbonyloxyimino-10,11-dihydro-5H-dibenz/b,f/azepin-
5-carboxamid,
(19) 10,11-Dihydro-10-phenylhydrazono-5H-dibenz/b,f/azepin-5-
carboxamid,
(20) 10,11-Dihydro-10-hydrazono-5H-dibenz/b,f/azepin-5-carboxamid,
(21) 10,11-Dihydro-10-(2,4-dinitrophenylhydrazono)-5H-
dibenz/b,f/azepin-5-carboxamid
(22) 10,11-Dihydro-10-semicarbozono-5H-dibenz/b,f/azepin-5-carboxamid
(23) 10,11-Dihydro-10-thiosemicarbozono-5H-dibenz/b,f/azepin-5-
carboxamid,
(24) 10-(2-Chlorphenylsemicarbozono)-5H-dibenz/b,f/azepin-5-
carboxamid,
(25) 10,11-Dihydro-10-methoxycarbonylpropylimino-5H-
dibenz/b,f/azepin-5-carboxamid.
3. Verfahren zur Herstellung einer Verbindung mit der allgemeinen Formel I
wobei:
R eine Hydroxy-, Alkyl-, Alkylcycloalkyl-, Alkylaryl- oder
Alkylheteroarylgruppe ist oder R die Gruppe -O-CO-R¹ ist, wobei R¹ Wasserstoff, eine
Alkyl-, Cycloalkyl-, Alkylcycloalkyl-, Alkylaryl- oder Heteroarylgruppe ist,
oder R die Gruppe -O-CO-OR¹ ist, wobei der Substituent R¹ wie oben
definiert ist, oder die Gruppe R die Gruppe -O-R² ist, wobei R² eine Alkyl- oder
Alkylarylgruppe ist, oder R die Gruppe NR³R&sup4; ist, wobei R³ Wasserstoff,
eine -NH-CO-NH&sub2;, -NH-CS-NH&sub2;, Alkyl- oder Alkylarylgruppe ist und R&sup4;
Wasserstoff, eine Alkyl-, Alkylcycloalkyl-, Alkylaryl-, Alkylcarbonyl- oder
Arylcarbonylgruppe ist; der Begriff Alkyl eine gerade oder verzweigte
Kohlenstoffkette, die 1 bis 6 Kohlenstoffatome enthält, ggf. mit Alkoxy-,
Halogen-, Alkoxycarbonyl- oder Hydroxylcarbonylgruppen substituiert,
bedeutet; der Begriff Cycloalkyl eine alizyklische Gruppe mit 3 bis 6
Kohlenstoffatomen bedeutet; der Begriff Aryl eine Phenyl- oder Naphthylgruppe,
ggf. mit Alkoxy-, Halogen- oder Nitrogruppen substituiert, bedeutet; der
Begriff Heteroaryl einen 5- oder 6-gliedrigen aromatischen Ring, in den ein
Sauerstoff-, Schwefel- oder Stickstoffatom eingebaut ist, bedeutet; der
Begriff Halogen Fluor, Chlor, Brom oder Iod bedeutet, durch Umsetzen der
Verbindung der Formel II
mit Hydroxylamin oder dessen Derivaten der Formel III
H&sub2;NOR² (III)
wobei der Substituent R² wie oben definiert ist, oder
durch Umsetzen einer Verbindung der Formel II mit Thiocarbazid,
Thiosemicarbazid oder Derivaten des Hydrazins der Formel IV
H&sub2;NNR³R&sup4; (IV)
wobei die Substituentten R³ und R&sup4; wie oben definiert sind, oder
durch Umsetzen einer Verbindung der Formel V
mit Acylierungsmitteln der Formel VI
A-CO-R¹ (VI)
wobei R¹ das gleiche ist wie für die allgemeine Formel I definiert; A eine
Hydroxy-, Halogen- oder -O-CO-R¹-Gruppe oder eine -O-CO-OR'-Gruppe
ist, wobei R' eine niedere Alkylgruppe (C1 bis C4) ist, oder
durch Umsetzen der Verbindung der Formel V mit Acylierungsmitteln der
Formel VII
Cl-CO-OR¹ (VII)
wobei R¹ das gleiche ist wie für die allgemeine Formel I definiert.
4. Verfahren nach Anspruch 3, wobei die Umsetzung in Anwesenheit von
Kondensationsmitteln und/oder Basen durchgeführt wird.
5. Verbindung nach Anspruch 1 oder 2, zur Verwendung in der Medizin
und/oder der Tiermedizin.
6. Verwendung einer Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 2, zur
Herstellung einer pharmazeutischen Zusammensetzung, die bei der Behandlung
von Erkrankungen des zentralen und peripheren Nervensystems nützlich ist,
insbesondere bei der Behandlung von Epilepsie, Trigeminusneuralgie,
Affektgehirnerkrankungen und Nervenfunktionsveränderungen bei
degenerativen und postischämischen Erkrankungen.
7. Verfahren zur Herstellung einer pharmazeutischen Zusammensetzung, das
das Vermischen einer Verbindung der Formel I mit einem pharmazeutisch
verträglichen Trägerstoff umfaßt.
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