DIfflDRODEBENZO/B,F/AZEPINAS, MÉTODO PARA SU PREPARACIÓN, SU USO EN EL TRATAMIENTO DE ALGUNOS DESORDENES DEL SISTEMA NERVIOSO CENTRAL Y COMPOSICIONES FARMACÉUTICAS QUE LAS CONTIENEN La presente invención se refiere a dihidrobenzo/b,f/azepinas, al método para su preparación y a composiciones farmacéuticas que las contienen. Los compuestos tienen valiosas propiedades farmacéuticas para el tratamiento de algunos desórdenes del sistema nervioso central y periférico. Los compuestos con el sistema de anillo dibenz/b,f /azepina son bien conocidos y algunos de ellos han sido usados ampliamente para tratar algunos estados patológicos en humanos. Por ejemplo, se sabe que la dibenz/b,f/azepina-5-carboxamida (carbamazepina) es un agente efectivo para el manejo de la epilepsia, la neuralgia del trigémino y desórdenes emocionales. Sin embargo, su administración a humanos es complicada por su potente inducción de enzimas oxidativas hepáticas, sus efectos adversos sobre el sistema nervioso central y por las frecuentes y serias reacciones idiosincráticas que provoca. Un análogo de la carbamazepina, la 10, 1 1-dihidro-10-oxo-5H-dibenz/b,f/azepin-5-carboxamida (oxcarbazepina, ver p.ej. patente alemana 2.011.087) evita el inconveniente de la inducción de enzimas microsomales hepáticas debido a su perfil metabólico diferente, aunque subsisten otros de los inconvenientes mencionados más arriba. Se ha probado que en los mamíferos la oxcarbazepinasemetabolizaparadar 10, 1 l-dihidro-10-hidroxi-5H-dibenz/b,f/azepina- 5-carboxamida que presenta actividad antiepiléptica comparable a la de la droga relacionada. El uso de este metabolito en carácter de antiepiléptico ha sido descripto (ver patente belga N° 747.086), pero no se usa en la práctica pues su administración oral preferida es entorpecida por su escasa biodisponibilidad. La invención apunta a la obtención de una mejora en algunas de las
características mencionadas más arriba y se refiere a nuevos compuestos de la fórmula general I, incluyendo todos los estereoisómeros posibles:
en la cual R es hidrógeno, alquilo, aminoalquilo, halógenalquilo, aralquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquil, alcoxi, fenilo o un grupo fenilo o piridilo sustituido; el término alquilo significa cadena de carbono, recta o ramificada, que contiene de 1 a 18 átomos de carbono; el término halógeno representa fluoro, cloro, bromo o iodo; el término cicloalquilo representa un grupo alicíclico saturado con 3 a 6 átomos de carbono; el término arilo representa un grupo fenilo no sustituido o fenilo sustituido por un grupo alcoxi, halógeno o nitro. Los compuestos preferidos de la Fórmula I incluyen: 1. 10-acetoxi-lO, 1 l-dihidro-5H-dibenz/b,f/azepin-5-carboxamida; 2. 10-benzoiloxi-lO, 1 l-dihidro-5H-dibenz b,f/azepin-5-carboxamida; 3. 10-(4-metoxibenzoiloxi)-10, 1 l-dihidro-5H-dibenz/b,f/azepin-5-carboxamida; 4. 10-(3-metoxibenzoiloxi)-10,l l-dihidro-5H-dibenz/b,f/azepin-5-carboxamida;
. 10-(2-metoxibenzoiloxi)-10, 1 l-dihidro-5H-dibenz/b,f/azepin-5-carboxamida;
6. 10-(4-nitrobenzoíloxi)-10, 1 l-dihidro-5H-dibenz/b,f/azepin-5-carboxamida; 7. 10-(3-nitrobenzoiloxi)- 10, 1 l-dihidro-5H-dibenz/b,f/azepin-5-carboxamida; 8. 10-(2-nitrobenzoiloxi)-10, 1 l-dihidro-5H-dibenz/b,f/azepin-5-carboxamida; 9. 10-(4-clorobenzoiloxi)-10,l l-dihidro-5H-dibenz/b,f/azepin-5-carboxamida; 10. 10-(3-clorobenzoiloxi)-10, 1 l-dihidro-5H-dibenz/b,f/azepin-5-carboxamida;
11. 10-(2-acetoxibenzoüoxi)-10, 1 l-dihidro-5H-dibenz/b,f/azepin-5-carboxamÍda;
12. 10-propioniloxi-lO, 1 l-dihidro-5H-dibenz/b,f/azepin-5-carboxamida; 13. 10-butiriloxi-10, 1 l-dihidro-5H-dibenz/b,f/azepin-5-ca * rboxamida; 14. l?-pivaloiloxi-10, l l-dihidro-5H-dibenz b,f/azepin-5-carboxamida; 15. 10-[(2-propil)pentanoiloxi]-10, 1 l-dihidro-5H-dibenz/b,f/azepin-5-carboxamida;
16. 10-[(2-etil)hexanoloiloxi]-10, 1 l-dihidro-5H-dibenz/b,f/azepin-5-carboxamida;
17. 10-estearoiloxi-lO, 1 l-dihidro-5H-dibenz/b,f/azepin-5-carboxamida; 18. 10-ciclopentanoiloxi-10,l l-dihidro-5H-dibenz/b,f/azepin-5-carboxamida; 19. 10-ciclohexanoiloxi-10,l l-dihidro-5H-dibenz/b,f/azepin-5-carboxamida; 20. 10-fenilacetoxi-lO, 1 l-dihidro-5H-dibenz/b,f/azepin-5-carboxamida; 21. 10-(4-metoxifenil)acetoxi-10, 1 l-dihidro-5H-dibenz/b,f/azepin-5-carboxamida;
22. 10-(3-metoxifenil)acetoxi-10, 1 l-dihidro-5H-dibenz/b,f/azepin-5-carboxamida;
23. 10-(4-nitrofenil)acetoxi- 10, 1 l-dihidro-5H-dibenz/b,f/azepin-5-carboxamida; 24. 10-(3-nitrofenil)acetoxi- 10, 1 l-dihidro-5H-dibenz b,f/azepin-5-carboxamida;
. 10-nicotinoiloxi-lO, 1 l-dihidro-5H-dibenz/b,f/azepin-5-carboxamida; 26. 10-isonicotin?iloxi-lO, 1 l-dihidro-5H-dibenz/b,f/azepin-5-carboxamida; 27. 10-(4-aminobutanoiloxi)-10, 1 l-dihidro-5H-dibenz/b,f/azepin-5-carboxamida;
28. 10-(2-amino-3-metilbutanoiloxi)-10, l l-dihidro-5H-dibenz/b,f/azepin-5- carboxamida;
29. 10-cloracetoxi-lO, 1 l-dihidro-5H-dibenz/b,f/azepin-5-carboxamida; 30. 10-bromacetoxi-lO, 1 l-dihidro-5H-dibenz/b,f/azepin-5-carboxamida; 31. 10-formiloxi-10,l l-dihidro-5H-dibenz/b,f/aze?in-5-carboxamida; 32. 10-etoxicarboniloxi-lO, 1 l-dihidro-5H-dibenz/b,f/azepin-5-carboxamida; 33. 10-(2-cloropropioniloxi)-10, 1 l-dihidro-5H-dibenz b,f/azepin-5-carboxamida; Otro aspecto de la invención comprende el método para preparar compuestos de la fórmula I, en la cual R es como se ha definido más arriba, haciendo reaccionar el compuesto de la fórmula II
con un compuesto de la fórmula general III A CO R III en la cual: R es igual que como se ha definido para la fórmula general I; A es hidroxi, halo o un grupo -O-CO-R o -O-CO-OR', donde R'es alquilo inferior (C1-C4), en presencia de agentes condensadores que incluyen diciclohexilcarbodi i ida, carbonildiimidazol y etil-o isobutilcloroformato en presencia bases orgánicas o inorgánicas como piridina, trietilamina, quinolina, imidazol o alquilcarbonatos, en solventes inertes tales como hidrocarburos (p.ej. hexano,
ciclohexano), éteres (p.ej. dietiléter, tetrahidrofurano), alcanos clorados (p.ej. diclorometano, 1,2-dicloroetano) o solventes dipolares apróticos (p.ej. acetonitrilo, dimetilformamida) o la reacción puede hacerse en una mezcla de los solventes mencionados más arriba o en ausencia de cualquier solvente. La reacción de acilación descripta más arriba puede realizarse a diferentes temperaturas y presiones, p.ej. de entre 0°C y temperatura de ebullición de la mezcla de reacción y a presión atmosférica o elevada. El compuesto de la fórmula II es conocido (patente alemana 2.011.045) y los compuestos de la fórmula III también son conocidos y pueden obtenerse por métodos conocidos para los conocedores del arte, incluyendo p.ej. métodos descriptos en el libro "Comprehensive Organic Transformations" de Richard C.Larock, VCH Publishers, 1989, pp 966 a 972. En el método descripto más arriba, a veces es necesario proteger algunos grupos funcionales durante las reacciones. Los grupos protectores convencionales, como benziloxicarbonil- o tertbutiloxicarbonil- son operables y pueden ser retirados después de la acilación por medio de procedimientos estándar. Aún otro aspecto de la invención consiste en un método para preparar composiciones farmacéuticas que comprenden mezclar un compuesto de la fórmula I con un portador farmacéuticamente aceptable. Los compuestos de la fórmula I tienen valiosas propiedades farmacéuticas para el tratamiento de algunos desórdenes del sistema nervioso central y periférico, específicamente para el tratamiento de la epilepsia, la neuralgia del trigémino, desórdenes cerebrales emocionales y alteraciones de la función nerviosos en enfermedades post-isquémicas. La epilepsia es una de las afecciones más comunes en el hombre, con una
frecuencia de aprox. 1 %. Desde los tiempos de Hughlings Jakson, hace más de 100 años, los ataques de epilepsia se consideraron "descargas ocasionales, repentinas, excesivas, rápidas y locales del tejido nervioso". Los ataques de epilepsia se dividen fundamentalmente en dos grupos: parciales y generalizados. Los ataques parciales son aquellos en los cuales la descarga comienza localmente y frecuentemente permanece localizada. Los ataques generalizados involucran todo el cerebro, incluyendo el sistema reticular, produciendo en consecuencia, actividad eléctrica anormal en ambos hemisferios y pérdida inmediata del conocimiento. Los ataques parciales se dividen en: (a) ataques parciales simples, (b) ataques parciales complejos y (c) ataques parciales de generalización secundaria. Los ataques generalizados incluyen: (1) ataques tónico-clónicos (grand mal), (2) ataques abortivos (petit mal), (3) ataques mioclónicos, (4) ataques atónicos, (5) ataques clónicos y (6) ataques tónicos. La epilepsia es, contrariamente a los ataques, un desorden crónico caracterizado por ataques recurrentes (Gastaut, H.: Dictionary of epilepsy, Organización Mundial de la Salud, Ginebra, 1973). Existen dos caminos para que las drogas puedan eliminar o atenuar los ataques, (a) a través de efectos sobre neuronas alteradas o focos de ataque, para impedir o reducir su excesiva descarga, y (b) a través de efectos que reducen la diseminación de excitación desde los focos de ataque e impiden la disrupción de la función de agregados normales de neuronas. La mayoría, si no todas las drogas antiepilépticas disponibles, actúan por lo menos de acuerdo al segundo mecanismo, ya que todas modifican la capacidad del cerebro para responder a diferentes estímulos evocadores de ataque. Frecuentemente se usan drogas convulsivas, como pentilenotetrazol (metrazol), particularmente en el ensayo de agentes anticonvulsivos y ataques provocados por estimulación nerviosa de todo el cerebro. Se ha comprobado
empíricamente que la actividad inhibidora de ataques inducidos con metrazol y para aumentar el umbral de producción de ataques inducidos eléctricamente es un buen indicio de efectividad contra ataques abortivos. Por otra parte, el efecto de reducir la duración y la dispersión de convulsiones inducidas eléctricamente coincide con la efectividad del control de otros tipos de epilepsias, tales como los ataques tónico-clónicos. El efecto anticonvulsivo de los compuestos de la fórmula I fue estudiado en un modelo de convulsiones inducidas eléctricamente, en el ensayo de electroshock máximo (MES) y en un modelo de convulsiones inducidas químicamente, el ensayo de metrazol. El ensayo de MES permite evaluar la capacidad de las drogas para impedir la extensión tónica inducida eléctricamente de las patas traseras en la rata, eficacia que parece indicar la eficacia anticonvulsiva en ataques tónico-clónicos generalizados en el hombre (grand mal). El ensayo de metrazol indica la capacidad de agentes antiepilépticos potenciales para impedir ataques clónicos y ataques abortivos (petit mal). MATERIALES Y MÉTODOS Se usaron ratas Wistar macho, obtenidas del Dto. de Animales del Instituto Gulbenkian de Ciencia (Oeiras, Portugal) que pesaban 180 a 280 g. Se mantuvieron dos animales por jaula en condiciones ambientales controladas (ciclos día/noche de 12 hs, temperatura ambiente 24°C). Se dio alimento y agua ad libitum y todos los experimentos fueron llevados a cabo con luz diurna. 1. Ensayo MES Sea aplicó la estimulación MES durante 0,2 segundos usando una unidad ECT Ugo Basile 7801, con una frecuencia de 100 Hz, una amplitud de pulso de 0,6 ms y una corriente de 150 mA a través de electrodos corneales bipolares. Se instiló una
gota de electrolito/anestésico de cloruro de oxibuprocaina en los ojos de todos los animales inmediatamente antes de colocar los electrodos corneales. La meta propuesta era la eliminación del componente tónico extensor de las patas traseras. Estas condiciones experimentales provocaron convulsiones tónico-clónicas en el 97% de los animales ensayados y solamente se usaron ratas que presentaron las convulsiones tónico-clónicas características. Todas las ratas se sometieron a un máximo de 3 sesiones de MES. La primera se realizó para seleccionar los animales que tuvieran un comportamiento convulsivo característico. Al día siguiente, se administró a las ratas el compuesto de ensayo o el vehículo y se las sometió a una segunda sesión de MES 2-4 horas después de haberles administrado las drogas de ensayo. La tercera sesión de MES fue realizada 6,8 o 12 horas después de haberles administrado las drogas de ensayo. El intervalo entre las sesiones de MES fue de por lo menos 4 horas (las ratas ensayadas a las 2 horas fueron ensayas nuevamente a las 6 horas y las ratas ensayadas a las 4 horas fueron ensayadas nuevamente a las 8 horas). La evaluación del perfil anticonvulsivo de las drogas de ensayo se basó en la duración de la fase tónica (en segundos), siendo cada rata su propio control (control interno) según el resultado de la primera sesión de MES. También se estudió un grupo de control externo. En este caso particular, se administró a las ratas el vehículo y se las sometió a las tres sesiones de MES como se describió más arriba. Todas las drogas usadas fueron suspendidas en carboximetilcelulosa al 0,5% (4 ml/kg) y administradas por tubo estomacal. Ensayo de metrazol Se administraron los compuestos 2 h antes de administrar metrazol. El metrazol (75 mg/kg) fue administrado por vía subcutánea en el lomo. Se comprobó que esta dosis de merazol producía convulsiones en el 95% de los animales. Los
parámetros observados se referían a la duración de los ataques en un período de observación de 3o minutos después de la administración de metrazol. Una dosis de EDjo(mg/kg) dio una reducción de 50% en la duración del ataque. Resultados 1. Ensayo MES Con la dosis más elevada ensayada (35 mg/kg), los compuestos de la fórmula I produjeron una protección completa contra MES 2 horas después de su administración. A las 4 y 8 horas, la protección conferida por los compuestos de la fórmula I fue similar a la producida por el compuesto de carbamazepina de referencia. Con la dosis máxima ensayada (35 mg/kg), la carbamazepina produjo una protección completa contra MES 2 horas después de administrada. A las 4 y 8 horas después de la administración, la protección conferida seguía siendo de más de 80%. Los valores de ED^ para carbamazepina a las 2, 4 y 8 horas después de administrada fueron de 7,95, 15,80 y 2,70 mg/kg respectivamente. Contrariamente a los compuestos de oxcabazepina y similarmente a los de carbamazepina, se comprobó que los compuestos de la fórmula I resultaron más potentes al cabo de 8 horas, con valores ED*, sustancialmente menores que los correspondientes a la oxacarbazepina. Los valores EDg, para los compuestos de la fórmula 1 a las 2,4 y 8 horas de administrados fue de 17,97, 13,90 y 3,90 mg/kg .respectivamente. La oxcarbazepina no resultó tan potente como la carbamazepina y los compuestos de la fórmula 1. Los valores EDJO para oxcarbazepina a las 2,4 y 8 horas de administrada fueron de 16, 18, 16,28 y 13,24 mg/kg, respectivamente. 2. Ensayo de metrazol Los compuesto de la fórmula 1 fueron efectivos para proteger las ratas contra convulsiones inducidas por metrazol. La dosis efectiva más alta de compuestos de la
fórmula 1 fue 30 mg/kg y redujo el tiempo total del ataque en 69%. El valor ED^ para los compuestos de ia fórmula 1 fue de 14,7 mg/kg. 30 y 60 mg/kg de carbamazepina produjeron una reducción del tiempo del ataque de 41 y 44% respectivamente. La oxcarbazepina resultó menos potente que la carbamazepina. Con 30 y 60 mg/kg de oxcarbazepina se observó una reducción de 3 y 32%, respectivamente, en el tiempo total del ataque. CONCLUSIONES Los compuestos de la fórmula 1 poseen una valiosa actividad antiepiléptica según se demostró en los ensayos de MES y de metrazol y poseen potencia anticonvulsiva mayor o similar a los compuestos de carbamazepina y oxcarbazepina de referencia. La utilización de compuestos de la fórmula I puede resultar útil en el hombre, para el tratamiento de algunos desórdenes del sistema nervioso central y periférico, p.ej. para neuralgia del trigémino y desórdenes cerebrales emocionales, alteraciones de la función nerviosa en enfermedades degenerativas y postisqué icas. Para la preparación de composiciones farmacéuticas a partir de compuestos de la fórmula I, se mezclan portadores farmacéuticamente aceptables con el compuesto activo. Los portadores farmacéuticamente aceptables pueden ser sólidos o líquidos. Las preparaciones sólidas incluyen polvos, tabletas, granulos dispersables y cápsulas. Un portador sólido puede comprender una o más sustancias, las que pueden actuar también como diluyentes, agentes saborizantes, sol ubi 1 izantes, lubricantes, agentes de suspensión, ligantes y agentes de desintegración de comprimidos. También puede ser un material encapsulante. Preferentemente, la preparación farmacéutica es en forma de dosis unitaria, p.ej. una preparación envasada, cuyo envase contiene cantidades discretas de
p preparación, en forma de comprimidos envasados, cápsulas o polvos en tubos o ampollas. Las dosis pueden variar de acuerdo a los requerimientos del paciente, la severidad de la enfermedad y el compuesto particular que se utiliza. Convenientemente la dosis diaria puede dividirse y administrarse en porciones durante todo el día. La determinación de la dosis apropiada para una situación particular estará a cargo del médico. La invención revelada en la presente se ejemplifica por medio de los siguientes ejemplos de preparación, los que no deben considerarse limitativos del alcance de la revelación. Procedimientos alternativos y estructuras análogas resultarán evidentes para los conocedores del arte. EJEMPLOS Ejemplo 1; 10-formiIoxi-lO, 1 l-dihidro-5H-dibenz/b,f/azepin-5-carboxamida Una suspensión de 2,54 g (10 mmol) de 10-hidroxi-10, l l-dihidro-5H-dibenz/b,f/azepin-5-carboxamida en 50 mL de 1 ,2-dicloroetano fue tratada con 1,23 g (15 mmol) de una mezcla de ácido de anhídrido acético-fórmico y 1 ,36 g (20 mmol) de imidazol. La mezcla fue agitada a 25 °C durante 3 horas y luego vertida en una mezcla agitada de 100 mL 0,1 M de HCl acuoso y 50 g de hielo. La capa orgánica fue separada y extraída con una solución saturada de NaHCO3, salmuera y los componentes volátiles fueron retirados por evaporación a presión reducida. El producto crudo remanente fue purificado por cromatografía de gel de sílice, eluyendo primeramente con una mezcla de cloruro de metileno y luego con metanol-metileno al 1 % para dar el producto deseado en forma de cristales blancos de p.f. 202-203 °C. Ejemplos 2 v 3 Con la aplicación de las técnicas mencionadas más arriba y procedimientos conocidos
en el arte y usando anhídridos apropiados, se prepararon los siguientes compuestos: 10-propioniloxi-10,l l-dihidro-5H-dibenz/b,f/azepin-5-carboxamida y 10-butiriloxi-10, 1 l-dihidro-5H-dibenz/b,f/azepin-5-carboxa ida. Ejemplo 4 (+)-10-acetoxi-10,l l-dihidro-5H-dibenz/b,f/azepin-5-carboxamida Una solución de 9,42 g (0,12 mol) de acetilcloruro en 100 mL de diclorometano se agregó por gotas a una suspensión agitada y enfriada (t< 10°C) de 25,4 g 0, 1 mol) de (-)-lO-hidroxi-lO, 1 l-dihidro-5H-dibenz/b,f/azepin-5-carboxamida en 500 mL de diclorometano y 11,9 g (0, 15 mol) de piridina. La mezcla de reacción fue agitada y hervida durante 2 horas. Luego fue enfriada a 5°C y extraída sucesivamente con 500 mL de ácido sulfúrico 0,2 M, bicarbonato de sodio acuoso saturado y salmuera. La fase orgánica fue secada con sulfato de sodio, filtrada a través de una columna corta de gel de sílice y los componentes volátiles del filtrado fueron retirados por evaporación a presión reducida. El residuo fue cristalizado con una mezcla de diclorometano y etilacetato para dar el compuesto deseado en forma de cristales blancos de p.f. 186-187°C, [alfa^20 = +21,5 (c = 1 , piridina). Ejemplos 5-17 Aplicando las técnicas descriptas más arriba y procedimientos correspondientes conocidos en el arte y usando halogenuros ácidos apropiados, se prepararon los siguientes compuestos: 10-benciloxi-10, l l-dihidro-5H-dibenz/b,f/azepin-5- carboxam ida, 10-(4-metoxibenzoilox i)- 10, 11 -dihidro-5H-d ibenz/b, f/azepin-5- carboxamida, 10-(4-nitrobenzoiloxi)- 10, l l-dihidro-5H-dibenz/b,f/azepin-5- carboxamida, 10-(4-clorobenzoiloxi)-10, 1 l-dihidro-5H-dibenz/b,f/azepin-5- carboxamida 0-etoxicarbonioxi-10, l l-dihidro-5H-dibenz/b,f/azepin-5-carboxamida,
-acetoxibenzoiloxi-10, l l-dihidro-5H-dibenz/b,f/azepin-5-carboxamida, 10-
pivaloiloxi-10, 1 l-dihidro-5H-dibenz/b,f/azepin-5-carboxamidal0-estearoiloxi-10, 11-dihidro-5H-dibenz/b,f/azepin-5-carboxamida, 10-fenilacetoxi-lO, 1 l-dihidro-5H-dibenz/b,f/azepin-5-carboxamida, 10-cloroacetoxi-lO, 1 l-dihidro-5H-dibenz/b,f/azepin-5-carboxamida, 10-bromacetoxi-lO, 1 l-dihidro-5H-dibenz/b,f/azepin-5-carboxamida. Ejemplo 18 10-nicotinoiloxi-10, l l-dihidro-5H-dibenz/b,f/azepin-5-carboxamida A una suspensión de 0,254 g (1 mmol) de 10-dihidro-10,l l-dihidro-5H-dibenz/b,f/azepin-5-carboxamida y 0,130 g (1 mmol) de ácido nicotínico en 5 ml de tetrahidrofurano, se agregaron 0,230 g (1 , 1 mmol) de diciclocarbodi imida y 0,02 g (0,2 mmol) de 4-dimetilaminopiridina y la mezcla fue agitada a 20°C durante 6 horas. La urea precipitada fue retirada por filtración y el filtrado fue evaporado a presión reducida. El residuo fue cromatografiado sobre gel de sílice con una mezcla de metanol-diclorometano al 0,5 %. Las fracciones cromatográficamente homogéneas fueron reunidas, los solventes se retiraron por destilación a presión reducida y el residuo fue cristalizado con acetonitrilo para dar el compuesto deseado (p.f. 196 a 198°C). Ejemplos 19-23 Aplicando las técnicas descriptas más arriba y procedimientos correspondientes conocidos en el arte y usando los ácidos apropiados, se prepararon los siguientes compuestos: 10-[(2-propil)pentanoiloxi]-10, 1 l-dihidro-5H-dibenz/b,f/azepin-5- carboxamida, 10-[(2-etil)hexanoiloxi)]-10, 1 l-dihidro-5H-dibenz/b,f/azepin-5- carboxamida, 10-ciclohexanoiloxi-lO, 1 l-dihidro-5H-dibenz/b,f/azepin-5-carboxamida, 10-(4-metoxifenil)-10, l l-dihidro-5H-dibenz/b,f/azepin-5-carboxamida, 10-(4- nitrofenil)acetoxi-10, l l-dihidro-5H-dibenz/b,f/azepin-5-carboxamida. Ejemplo 24: 10-(4-aminobutanoiloxi)-10, l l-dihidro-5H-dibenz/b,f/azepin-5-
carboxamida Una solución de cloroformato de isobutilo (0, 144 g, 1 ,05 mmol) en 2 mL de tetrahidrofurano fue agregada lentamente a una solución de 0,204 g (1 mmol) de ácido N-tertbutoxicarbonil-gama-aminobutírico y 0, 106 g ( 1 ,05 mmol) de trietilamina en 3 mL de tetrahidrofurano. La mezcla de reacción fue agitada durante 1 hora a -5°C, luego filtrada y los filtrados agregados lentamente a una suspensión de 0,254 g (1 mmol) de 10-hidroxi-10,l l-dihidro-5H-dibenz/b,f/azepin-5-carboxamidaen 5 mL de tetrahidrofurano y 0,09 g (1 , 1 mmol) de piridina. La mezcla de reacción fue agitada durante 4 horas a 25 °C, luego vertida en 50 mL de solución fría al 5 % de KHSO4 y extraída con diclorometano. La capa orgánica fue extraída con una solución acuosa saturada de NaHCO3 y salmuera, secada sobre sulfato de sodio y los componentes volátiles fueron retirados por destilación a presión reducida. El residuo fue cromatografiado sobre gel de sílice con 0,5 % de metanol en diclorometano. Las fracciones homogéneas fueron reunidas y el solvente fue evaporado en vacío. El remanente del derivado protegido fue disuelto en 10 mL de diclorometano y 1 mL de ácido trifluoracético. La mezcla de reacción fue agitada durante 1 hora a temperatura ambiente y luego extraída con solución saturada de NaHCO3 fría y salmuera. La capa orgánica fue secada sobre sulfato de magnesio, evaporada hasta un volumen pequeño a presión reducida y luego diluida con 5 mL de dietiléter y se agregaron 2 mL de solución de HCl al 2% en dietiléter. Los cristales precipitados fueron recogidos por filtración y secados para dar el hidrocloruro del compuesto deseado. La sal fue resuspendida en 5 mL de solución acuosa de carbonato de sodio al ,2% y extraída con 10 mL de diclorometano. El solvente orgánico fue secado sobre sulfato de sodio y evaporado a presión reducida para dejar el producto deseado como sólido amorfo que se descompone sin fundirse a aprox. 120°C.
Ejemplo 25 Aplicando las técnicas descriptas más arriba y procedimientos correspondientes conocidos en el arte y usando los ácidos apropiados, se preparó: 10-(2-amino-3-metilbutanoiloxi)-10, l l-dihidro-5H-dibenz/b,f/azepin-5-carboxamida.