DE69401763T2 - Chondroprotektive Flavone - Google Patents

Chondroprotektive Flavone

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Description

  • Die Erfindung betrifft die Verwendung eines Mittels zum Schutz von Knorpel, das heißt eines chondroprotektiven Mittels, genauer eines chondroprotektiven Mittels, das eine Flavonoidverbindung gemäß Formel I oder ein Stereoisomer davon oder ein natürlich vorkommendes Glykosid davon enthält.
  • Es gibt verschiedene Arten von Arthropathie, beispielsweise rheumatoide Arthritis, rheumatisches Fieber und Osteoarthritis. Viele Menschen leiden besonders unter rheumatoider Arthritis und Osteoarthritis. Diese Erkrankungen wurden als die Hauptarten von Arthropathien untersucht. Es gibt eine angeborene und eine sekundäre Osteoarthritis und ferner eine primäre Osteoarthritis, die durch die Degeneration des Gelenkknorpels im Verlauf des Alterungsprozesses verursacht wird. In jüngerer Zeit trat zusammen mit der Zunahme der älteren Bevölkerung ebenfalls eine Zunahme von unter primärer Osteoarthritis leidenden Patienten auf.
  • Obgleich beträchtliche Unterschiede der Ursachen und Bedingungen zwischen rheumatoider Arthritis und Osteoarthritis bestehen, wird die Gelenkfunktion schließlich durch die Zerstörung des Knorpels sowohl bei der rheumatoiden Arthritis als auch der Osteoarthritis behindert.
  • Die erste Wahl von Ärzten für die Behandlung von rheumatischen Erkrankungen, wie etwa rheumatoide Arthritis, rheumatisches Fieber, systemischer Lupus erythematodes und Osteoarthritis sind analgetische und entzündungshemmende Mittel, beispielsweise Aspirin oder Indometacin. Ferner werden Goldverbindungen, wie etwa Shiosol, Immunmodulatoren, Steroide oder D-Penicillamin als Medizin zur Behandlung von rheumatoider Arthritis verwendet.
  • Die vorstehend genannten herkömmlichen analgetischen und entzündungshemmenden Mittel waren jedoch nicht gegen die Zerstörung desgelenkknorpels wirksam und zeigten tatsächlich manchmal nachteilige Effekte bei Versuchen, die Chondrozyten verwendeten. Ferner wurde bei den vorstehend genannten Arzneimitteln bei der Behandlung von rheumatoider Arthritis ebenfalls kein hemmender Effekt auf die Zerstörung des Gelenkknorpels beobachtet.
  • Es ist bekannt, daß Flavonoide als ein Mittel zum Schutz eines Blutgefäßes und ferner bei den folgenden pharmazeutischen Anwendungen verwendet werden können: ein Virusgenom deaktivierendes Mittel für Apigenin, Chrysin, Morin, Fisetin und Baikalein [japanische ungeprüfte Patentveröffentlichung (Kokai) Nr. 2-101013], ein Mittel zur Bestimmung der Funktion von polymorphonuclearen Leukozyten für Flavonoide [japanische ungeprüfte Patentveröffentlichung (Kokai) Nr. 63-253254], ein orales Mittel zum Unterdrücken des Rauchens für Flavonoide [japanische ungeprüfte Patentveröffentlichung (Kokai) Nr. 4-46119], die Behandlung eines Hochproteinödems für Rutin, Diosmin und dergleichen (U.S.-Patent Nr. 5,096,887), ein Antitumormittel, das Flavonoide enthält [japanische ungeprüfte Patentveröffentlichung (Kokai) Nr. 3-275625], ein Antitumormittel, das Apigenin enthält [japanische ungeprüfte Patentveröffentlichung (Kokoku) Nr. 3-61644], ein Mittel zum Unterdrücken der Bildung von Peroxylipid für Hesperetin, Kaempferol und dergleichen [japanische ungeprüfte Patentveröffentlichung (Kokai) Nr. 3-54231], ein Antitumormittel, das Kaempferol enthält [japanische ungeprüfte Patentveröffentlichungen (Kokai) Nr. 4-103529 und Nr. 4-103532], ein Kalziumantagonist für Hesperidin und Luteolin [japanische ungeprüfte Patentveröffentlichung (Kokai) Nr. 4-243822], ein Sialidasehemmstoff für Luteolin [japanische ungeprüfte Patentveröffentlichung (Kokai) Nr. 64-42427], ein Antiretrovirusmittel für Luteolin [japanische ungeprüfte Patentveröffentlichung (Kokai) Nr. 3-7224], ein Anti-HBV (Hepatitis-B-Virus)-Mittel für Quercetin [japanische ungeprüfte Patentveröffentlichung (Kokai) Nr. 4-234320].
  • Es war jedoch nicht bekannt, daß Flavonoide als chondroprotektive Mittel nützlich sind.
  • Agents and Actions, Band 12, 3 (1982), Seite 298 beschreibt die hemmende Wirkung von Nepitrin auf die Entzündung bei Adjuvans-Arthritis in einem vergleichbaren Niveau zu Phenylbutazonbehandlung. Z. Rheumatol, Band 42 (1983), Seite 203 - 205 bezieht sich auf die Hemmung von Arthritis durch Rotusid enthaltende Medikamente. Chem. Pharm. Bullet., Band 32, Seite 2724 - 2729 zeigt auf, daß Baikalin, Baikalein und Wogonin Knochendegeneration hemmende Effekte bei Adjuvans-induzierter Arthritis zeigen. Die Knochendegeneration ist jedoch der Abbau von Kollagen Typ I.
  • Die US-A-4 268 517 zeigt ein pharmazeutische Zusammensetzung zur Behandlung einer generativen Erkrankung des Gelenkknorpels auf, die (+)-Catechin enthält. Arch. Pharm. Res., Band 16 (1) (1993), Seite 25 - 28 bezieht sich auf die entzündungshemmende Wirkung von natürlich vorkommendem Flavon und Flavonolglykosiden. Fitoterapia, 1990, Band 90 (5) , Seite 460 - 461 zeigt die entzündungshemmende Wirkung von verschiedenen Flavonoidverbindungen auf.
  • Demgemäß ist es die Aufgabe der vorliegenden Erfindung, ein chondroprotektives Mittel zu schaffen, das als einen aktiven Inhaltsstoff eine bestimmte Flavonoidverbindung oder ein Stereoisomer davon oder ein natürlich vorkommendes bekanntes Glykosid davon enthält.
  • Die vorliegende Erfindung bezieht sich auf die Verwendung einer Flavonoidverbindung der allgemeinen Formel I:
  • worin R¹ bis R&sup9; unabhängig voneinander ein Wasserstoffatom, ein Hydroxylgruppe oder Methoxylgruppe oder ein Stereoisomer davon oder ein natürlich vorkommendes Glykosid davon zur Herstellung eines chondroprotektiven Mittels sind, das die Proteoglykanentleerung verhindert.
  • Gemäß der Erfindung wird ein chondroprotektives Mittel zum Unterdrücken der Zerstörung des Gelenkknorpels geschaffen und es wurde festgestellt, daß bestimmte Flavonoidverbindungen und deren Stereoisomere und deren natürlich vorkommende bekannte Glykoside eine beträchtliche Hemmung der Entleerung von Proteoglykan zeigten, welches eine Hauptkomponente der Knorpelmatrix ist, und daher als chondroprotektive Mittel zum Verhindern der Zerstörung des Gelenkknorpels nützlich sind.
  • Der gemäß vorliegender Erfindung verwendete aktive Inhaltsstoff ist ein Flavonoid, das im Pflanzenreich in breitem Umfang vorkommt. Typische Flavonoidverbindungen schließen Flavone und Flavonole ein. Die in vorstehend genannten natürlich vorkommenden Glykosiden vorhandenden Saccharide sind nicht besonders eingeschränkt. Als Beispiele für die natürlich vorkommenden Glykoside können Glucosid, Galaktosid, Fructosid, Rhamnosid, Rutinosid (das heißt Rhamnoglucosid), Arabinosid, Xylosid, Apioglucosid und Robinobiosid genannt werden.
  • Gemäß vorliegender Erfindung kann jedes natürlich vorkommende Flavonoid als die vorstehend genannte erfindungsgemäße Substanz verwendet werden. Die in der folgenden Tabelle 1 gezeigten Flavonoidverbindungen und natürlich vorkommende Glykoside davon sind bevorzugt. Tabelle 1
  • 0Glu: Glucosid, 0Apg: Apioglucosid, ORut: Rutinosid, OGal: Galaktosid, ORha: Rhamnosid, ORob: Robinobiosid
  • Es ist möglich, aus natürlich vorkommenden Pflanzen isolierte und gereinigte oder chemisch synthetisierte Verbindungen zu verwenden. Viele in Tabelle 1 beschriebene Verbindungen sind im Handel erhältlich. Beispielsweise ist es möglich, Flavon, Apigenin, Luteolin, Acacetin, Linarin, Diosmetin, Baikalein, Fisetin, Kaempferol und Quercetin von Funakoshi Co. Ltd., Tokio zu beziehen.
  • Beispiele für die akute Toxizität der erfindungsgemäßen Substanz sind wie folgt: Maus-LD&sub5;&sub0; von Quercetin (orale Verabreichung): 160 mg/kg und Maus-LD&sub5;&sub0; von Fisetin (intravenöse Injektion): 180 mg/kg.
  • Ferner wurden w:hrend einer Woche keine Abnormalitäten beobachtet, nachdem Acacetin BALB/c-Mäusen (weiblich, sieben Wochen alt) mit der Dosis von 100 mg/kg oral verabreicht wurde. Dieselben Resultate wurden bei der Verabreichung von Diosmetin, Apigenin, Luteolin oder Kaempferol erhalten.
  • Als pharmakologischer Effekt zeigt die erfindungsgemäße Substanz die Funktion der Hemmung der Zerstörung der Chondrozytenmatrix in Chondrozytenkulturen (aus dem Knorpel von Kaninchenschulter- und -kniegelenken erhalten) (siehe nachfolgendes Beispiel 1).
  • Entsprechend ist die erfindungsgemäße Substanz als ein chondroprotektives Mittel zur Behandlung von verschiedenen Arten von Arthropathien, die die Knorpelzerstörung von Gelenken begleiten, nützlich. Beispiele derartiger Arthropathien sind rheumatoide Arthritis, Osteoarthritis, Periarthritis humeroscapularis, Schulter-Arm-Syndrom, Lumbago.
  • Das die erfindungsgemäße Substanz als einen aktiven Inhaltsstoff enthaltende chondroprotektive Mittel kann in Form jeder herkömmlichen Formulierung vorliegen. Das chondroprotektive Mittel kann die erfindungsgemäße Substanz allein oder eine Mischung der erfindungsgemäßen Substanz mit einem pharmazeutisch akzeptablen Träger oder Verdünnungsmittel enthalten. Das chondroprotektive Mittel kann den aktiven Inhaltsstoff in einer Menge von 0,01 bis 100 Gew.-%, vorzugsweise 0,1 bis 70 Gew.-% enthalten.
  • Das chondroprotektive Mittel gemäß vorliegender Erfindung kann oral oder auf einigen anderen Wegen verabreicht werden.
  • Die Dosis des chondroprotektiven Mittels gemäß vorliegender Erfindung variiert je nach Patient (tierisch oder menschlich), Alter, individuellen Unterschieden, Erkrankungszustand und dergleichen. Allgemein gesprochen liegt jedoch bei Behandlung eines Menschen die Dosis der oralen Verabreichung der erfindungsgemäßen Substanz im Bereich von 0,1 bis 500 mg/kg (Körpergewicht) pro Tag, vorzugsweise 0,5 bis 200 mg/kg (Körpergewicht), die gewöhnlich in 1 bis 4 Dosierungen pro Tag aufgeteilt ist, obgleich eine Dosis außerhalb des vorstehend genannten Bereiches gelegentlich verabreicht werden kann.
    • BEISPIEL Beispiel 1: Effekt von Testverbindungen auf die Proteoglykanentleerung in Chondrozytenkulturen (a) Herstellung der kultivierten Chondrozyten
  • Die Knorpel wurden steril aus den Schulter- und Kniegelenken von Kaninchen (weiße Neuseelandkaninchen) (Körpergewicht von 1 bis 1,5 kg) entnommen. Die Knorpel wurden gründlich mit PBS (-) (frei von Ca²&spplus; , Mg²&spplus;), Hanks- Lösung und 0,1% EDTA-PBS (-) gewaschen und anschließend in kleine Segmente (1 mm x 1mm x 1mm) geschnitten. Nach der Zugabe von PES (-), das 0,1% EDTA enthielt, wurden die Segmente in einem Inkubator mit 37º C 30 Minuten lang stehengelassen. Anschließend wurden die Segmente mit einer Trypsinlösung (0,25%) bei 37º C eine Stunde lang behandelt, um das an dem Knorpel anhaftende Bindegewebe zu entfernen. Nach dem Entfernen des Überstandes wurden die Knorpel 2 bis 2,5 Stunden lang in einem Ham F-12-Medium behandelt, das 10% fetales Rinderserum (FBS) und 0,2% Kollagenase enthielt. Anschließend wurde die Kollagenaselösung zentrifugiert (1500 upm) und die Restchondrozyten wurden zweimal mit Ham F-12-Medium (Chondrozytenkulturmedium), das 10% FBS enthielt, gewaschen. Schließlich wurde die resultierende Suspension so eingestellt, daß die Chondrozyten in der Konzentration von 3 x 10&sup5;-Zellen/ml in dem Chondrozytenkulturmedium suspendiert waren. Die Chondrozyten wurden in einer Menge von 1 ml pro Vertiefung auf Platten mit 24 vertiefungen eingesetzt. Die Chondrozyten wurden nach 4 Tagen konfluent. Der Versuch wurde innerhalb von zwei Wochen nach dem Erreichen des konfluenten Zustands ausgeführt.
    • (b) Zugabe der zu testenden Verbindungen und der Proteoglykanentleerungsmittel
  • Das Chondrozytenkulturmedium, das zur Kultivierung der Chondrozyten verwendet worden war, wurde aus jeder Vertiefung entfernt und 800 µl frisches serumfreies S-Klon-Medium, das 0,1% menschliches Serumalbumin enthielt, wurden zugegeben. Ferner wurden 100 µl S-Klon- Medium, das die zu testenden Verbindungen enthielt (die Verbindung in der Konzentration des 10-fachen der Endkonzentration enthaltend; DMSO-Konzentration = 2,5%) zugegeben. Die Chondrozyten wurden in Anwesenheit von Kohlendioxid (5%) und Luft (95%) 2 Stunden lang kultiviert. Anschließend wurde das Proteoglykanentleerungsmittel, PMA (Phorbol-Myristat- Acetat) (Endkonzentration 0,1 µg/ml) zu dem Kulturmedium der Chondrozyten zugegeben.
  • Es lagen die folgenden zu testenden Verbindungen vor:
  • Verbindungen gemäß vorliegender Erfindung:
  • Apigenin (erfindungsgemäße Substanz Nr. 5),
  • Luteolin (erfindungsgemäße Substanz Nr. 8),
  • Acacetin (erfindungsgemäße Substanz Nr. 11),
  • Linarin (erfindungsgemäße Substanz Nr. 12),
  • Diosmetin (erfindungsgemäße Substanz Nr. 13),
  • Baikalein (erfindungsgemäße Substanz Nr. 15),
  • Fisetin (erfindungsgemäße Substanz Nr. 16),
  • Kaempferol (erfindungsgemäße Substanz Nr. 17) und Quercetin (erfindungsgemäße Substanz Nr. 22) (alle von Funakoshi Co.), Vergleichssubstanz: Indometacin (Sigma Chemical Co.).
    • (c) Proteoglykanbestimmung
  • Die Proteoglykanentleerung wurde durch die Messung des Glykosaminoglykan-(Hauptbestandteil von Proteoglykan, im folgenden als GAG bezeichnet)-Gehalts nach dem Aufspalten der Chondrozytenmatrix mit Papain bestimmt.
  • Nach 2 Tagen wurde der Überstand der Chondrozytenkultur entfernt. Anschließend wurde 1 ml 0,03% Papainlösung zu der verbleibenden Chondrozytenmatrixschicht zugegeben und eine Reaktion wurde bei 65º C 1 Stunde lang durchgeführt, um das GAG aus der Matrixschicht freizusetzen. Der Gehalt des GAG in der Papainlösung wurde durch das 1,9-Dimethylmethylenblau-Verfahren bestimmt (siehe R.W. Farndale, Biochim. Biophys. Acta., Band 883, Seite 173 bis 177, 1986). Der GAG-Gehalt in der Chondrozytenmatrix des Kontrolltests, bei dem das Proteoglykanentleerungsmittel nicht zugegeben wurde, wurde als "100" dargestellt und die relative GAG-Menge für jeden Versuch mit Ausnahme des Kontrollests wurde durch die folgende Formel berechnet:
    • Relative GAG-Menge (%) = (B/A) x 100
  • worin A den GAG-Gehalt des Kontrolltests, bei dem das Proteoglykanentleerungsmittel nicht zugegeben wurde, darstellt, und B den GAG-Gehalt darstellt, bei dem die Proteoglykanentleerungsmittel alleine zugegeben wurden, oder den GAG-Gehalt, bei dem die Proteoglykanentleerungsmittel und die zu testenden Verbindungen zugegeben wurden.
  • Der GAG-Gehalt der Kontrolltests variierte in einem Bereich von 11,23 bis 59,0 µg/ml in Abhängigkeit von der Zeitdauer von dem Zeitpunkt, an dem die Chondrozyten konfluent wurden, bis zu dem Zeitpunkt, an dem die Chondrozyten in dem vorstehend beschriebenen Versuch verwendet wurden.
  • Die Resultate sind in Tabelle 2 dargestellt. Der GAG-Gehalt ist der Wert des mittleren Wertes ± Standardfehler (n = 3 bis 6). Für jede der zu testenden Verbindungen wurden der Kontrolltest und der Proteoglykanentleerungstest, bei dem das Proteoglykanentleerungsmittel zugegeben wurde, durchgeführt und die Resultate davon sind ebenfalls dargestellt. Die Signifikanz wurde durch Students t-Test unter Bezug auf den Proteoglykanentleerungstest durchgeführt, bei dem das Proteoglykanentleerungsmittel zugegeben wurde. Die Resultate der Bestimmung sind wie folgt dargestellt:
  • *: P < 0,05;
  • **: P < 0,01;
  • ***: P < 0,001.
  • Im Vergleich mit dem GAG-Gehalt in Kontrolltests, bei welchen das Proteoglykanentleerungsmittel nicht zugegeben wurde, induzierte die Zugabe der Proteoglykanentleerungsmittel, PMA, einen Verlust des GAG- Gehalts. Unter diesen Bedingungen hemmte oder reduzierte die erfindungsgemäße Verbindung deutlich den Verlust des GAG-Gehalts und zeigte eine Funktion zur Hemmung oder Unterdrückung der Proteoglykanentleerung. Andererseits zeigte Indometacin, ein herkömmliches analgetisches und entzündungshemmendes Mittel, nicht die Funktion zur Hemmung oder Unterdrückung der Proteoglykanentleerung, sondern verursachte eine deutliche Verstärkung der Proteoglykanentleerung. Tabelle 2
    • Beispiel 2: Formulierung von Granulat
  • Die folgenden Inhaltsstoffe wurden homogen gemischt:
  • Die Mischung wurde unter Verwendung von 32 Gew.-Teilen eines Befeuchtungsmittels, Ethanol, geknetet. Anschließend wurde die geknetete Mischung durch Feuchtgranulation granuliert und getrocknet, um das Granulat zu erhalten.
  • Wie vorstehend erläutert, hemmt die erfindungsgemäße Substanz stark die Proteoglykanentleerung aus der chondrozytenmatrix und zeigt eine Funktion zum Schutz von Knorpel. Ferner hat die erfindungsgemäße Substanz eine niedrige Toxizität. Entsprechend ist die erfindungsgemäße Substanz zur Behandlung von Arthropathie, wie etwa rheumatische Arthritis, Osteoarthritis, Periarthritis humeroscapularis, Schulter-Arm-Syndrom, Lumbago sehr nützlich.

Claims (5)

1. Verwendung einer Flavonoid-Verbindung der allgemeinen Formel (I):
worin R¹ bis R&sup9; unabhängig voneinander ein Wasserstoffatom, eine Hydroxylgruppe oder Methoxylgruppe oder ein Stereoisomer davon sind, oder ein natürlich auftretendes Glykosid davon zur Herstellung eines Knorpel schützenden Mittels, dadurch gekennzeichnet, daß dieses Mittel die Proteoglykan-Entleerung verhindert.
2. Verwendung nach Anspruch 1, worin diese Flavonoid- Verbindung eine oder mehrere Verbindungen ist, die ausgewählt sind, aus der aus Flavon, Chrysin, Toringin, Primetin, Apigenin, Cosmosiin, Apiin, Luteolin, Galuteolin, Glukoluteolin, Akacetin, Linarin, Diosmetin, Diosmin, Baikalein, Fisetin, Kaempferol, Trifolin, Astragalin, Robinin, Kaempferitrin, Quercetin, Quercitrin, Isoquercitrin, Rutin, Morin, Myricetin, Myricitrin, Datiscetin, Quercetagetin, Quercetagitrin, Rhamnetin und Isorhamnetin bestehenden Gruppe.
3. Verwendung nach Anspruch 1 oder 2, worin das natürlich auftretende Glykosid eine Verbindung ist, die aus der aus Glucosid, Galactosid, Fructosid, Rhamnosid, Rutinosid, Arabinosid, Xylosid, Apioglucosid und Robinobiosid und deren Gemischen bestehenden Gruppe ausgewählt ist.
4. Verwendung nach einem der Ansprüche 1 bis 3, worin die Flavonoid-Verbindung eine Verbindung ist, die aus der aus Apigenin, Luteolin, Akacetin, Linarin, Diosmetin, Baikalin, Fisetin, Kaempferol und Quercetin und deren Gemischen bestehenden Gruppe ausgewählt ist.
5. Verwendung nach einem der Ansprüche 1 bis 4, worin die Flavonoid-Verbindung, deren Stereoisomer oder deren natürlich auftretendes Glykosid eine aus einem natürlich auftretenden Material extrahierte Substanz ist.
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