DE69304076T2

DE69304076T2 - N-cyano-n'-pyridylguanidine als serotoninantagonisten

Info

Publication number: DE69304076T2
Application number: DE69304076T
Authority: DE
Inventors: Erik Dk-2610 R Dovre Bramm; Hans Jorgen Dk-2000 Frederiksberg Petersen
Original assignee: Leo Pharmaceutical Products Ltd AS
Current assignee: Leo Pharma AS
Priority date: 1992-09-15
Filing date: 1993-09-13
Publication date: 1997-04-03
Anticipated expiration: 2013-09-14
Also published as: JP3485567B2; GR3021015T3; DK0660823T3; EP0660823A1; EP0660823B1; RU95105437A; FI951189A0; FI109118B; CA2143756A1; ATE141262T1; US5563160A; RU2141951C1; DE69304076D1; AU670816B2; GB9219472D0; AU4945693A; WO1994006770A1; ES2092835T3; CA2143756C; JPH08501539A

Description

Die vorliegende Erfindung betrifft eine Gruppe von Verbindungen, ihre pharmazeutisch verträglichen Salze, und ihre N-Oxide, Verfahren zur Herstellung dieser Verbindungen, Salze oder N-Oxide, pharmazeutische Zusammensetzungen, die diese Verbindungen enthalten, Dosierungseinheiten dieser Zusammensetzungen, und diese Zusammensetzungen und Dosiseinheiten zur Verwendung in Verfahren zur Behandlung von Patienten.
Die neuen Verbindungen, die in der menschlichen und veterinärmedizinischen Therapie brauchbar sind, besitzen die allgemeine Formel (I)
oder ihrer tautomeren Formen, wobei die Bindung an den Pyridinring in 3- oder 4-Stellung vorliegt, und worin R' und R" gleich oder verschieden sind und Wasserstoff, Halogen-, Trifluormethyl-, Hydroxy-, C&sub1;-C&sub4;-Alkyl- oder -Alkoxy-, Nitro-, oder Cyanogruppen sind, Alkylen für eine geradkettige oder verzweigte C&sub1;-C&sub8;-Kohlenstoffkette steht, die mit Hydroxy-, Halogen-, Nitro- oder Cyanogruppen substituiert sein kann, X Sauerstoff, -S(O)n-, worin n eine ganze Zahl von 0 bis 2 bedeutet, und für N-R] steht, worin R, Wasserstoff oder C&sub1;- C&sub4;-Alkyl ist und R Wasserstoff oder eine oder mehrere C&sub1;-C&sub4;- Alkyl oder -Alkoxygruppen, Hydroxy-, Halogen-, Trifluormethyl-, Cyano-, Carboxamido-, Sulfamoyl- oder Nitroreste bedeutet.
Wenn die vorliegenden Verbindungen ein oder mehrere asymmetrische Kohlenstoffatome besitzen, können diese Verbindungen optische Isomere oder Diastereoisomere bilden.
Die vorliegende Erfindung umfaßt auch solche Isomere und Mischungen davon.
Pharmazeutisch verträgliche Salze von Verbindungen der Formel I umfassen Hydrochloride, Hydrobromide, Phosphate, Sulfate, Nitrate, Arylsulfonate, Citrate, Tartrate, Maleate, wobei diese Beispiele die Erfindung keinesfalls beschränken sollen.
Unter den bevorzugten erfindungsgemäßen Verbindungen sind solche der Formel I, worin die Bindung an den Pyridinring in 4-Stellung vorliegt, und/oder worin Alkylen für eine geradkettige C&sub3;-C&sub6;-Kohlenstoffkette steht, und/oder worin X für Sauerstoff steht.
N-Alkyl-N'-cyano-N"-pyridylguanidine, die im Britischen Patent Nr. 1489879 beschrieben werden, sind wirksame Kaliumkanal-Aktivatoren mit einer betonten Wirkung als Pre- Kapillar-Vasodilatoren, die den gesamten peripheren Widerstand in Tieren und beim Menschen verringern, und sind deshalb als Antihypertonika brauchbar. Die Einführung von Aryloxy-enthaltenden Resten in die aliphatischen Gruppen des zitierten Patentes hat zu Strukturen geführt, die spezifischere pharmakologischere Wirkungen an isolierten Geweben und Zellen zeigen, und mit keiner oder nur einer vernachläßigbaren Wirkung auf den &sup8;&sup6;Rb-Austritt aus Kaliumkanälen, verglichen mit der festgestellten Wirkung von durch das vorstehend genannte Britische Patent umfaßten Verbindungen. Unter den durch die Formel (I) dargestellten erfindungsgemäßen Verbindungen haben sich einige überraschenderweise als Serotonin (5HT)-Antagonisten erwiesen, wie dies an isolierten Rattenfundus-Streifen und an 5HT-induzierten Rattenpfotenödemen gezeigt wurde, weshalb sie zur Behandlung von Erkrankungen, an denen 5HT an der pathologischen Reaktion beteiligt ist, wie z.B. von Asthma, Allergien und störungen des ZNS, potentiell brauchbar sind.
Um die Affinität der vorliegenden Verbindung für Serotonin&sub2; (5HT&sub2;)-Rezeptoren zu untersuchen, wurde die Inhibierung von [³H]Ketanserin, das in kortikalen Membranen von Ratten spezifisch an 5HT&sub2;-Rezeptoren bindet, mittels der in Leysen et al.: [³H]Ketanserin: a selective tritiated ligand for serotonin&sub2; receptor binding sites. Molecular Pharmacology 21 (1982) 301-314, beschriebenen Methode bestimmt. Die Ergebnisse sind in Tabelle 1 angegeben. Tabelle 1 5HT&sub2;-Rezeptor-Bindung bewirkt durch erfindungsgemäße Verbindungen der folgenden Beispiele
Diese Ergebnisse zeigen, daß die erfindungsgemäßen Verbindungen die Bindung von Ketanserin an 5HT&sub2;-Rezeptoren inhibieren und deshalb eine hohe Affinität für solche Rezeptoren besitzen.
Einige Verbindungen der vorliegenden Klasse inhibieren auch die Proliferation von Tumorzellen in Kulturen und verlängern das Überleben von Tumor-tragenden Ratten, weshalb sie in der antineoplastischen Chemotherapie potentiell brauchbar sind.
Die Inhibierung der Tumorzellen-Proliferation wurde untersucht unter Verwendung von Yoshida-Sarcomzellen, die ursprünglich von durch das Carcinogen o-Amino-azotoluol induzierten Ratten-Lebertumoren abgeleitet waren. Die Zellen wurden in vitro 24 Stunden in Gegenwart der zu untersuchenden Verbindung kultiviert. Die DNA-Synthese wurde durch Einbau von [³H]Thymidin gemessen, und die mittleren Inhibitorkonzentrationen (IC&sub5;&sub0;) der Verbindungen berechnet. Die Cytotoxizität der Verbindungen in normalen Lymphocyten wurde durch die Farbausschlußmethode bewertet und ausgedrückt als Konzentrationen, die 50 % Lebensfähigkeit (VC&sub5;&sub0;) ergeben. Die Ergebnisse sind in Tabelle 2 angegeben. Tabelle 2 Inhibierung der Tumorzellenproliferation und Wirkung auf die Zell-Lebensfähigkeit in vitro durch erfindungsgemäße Verbindungen der folgenden Beispiele.
Auf ähnliche Weise wurden vielversprechende in vitro- Ergebnisse erhalten, wenn eine Vielzahl menschlicher Krebszellinien verwendet wird.
Die Ergebnisse zeigen, daß die erfindungsgemäßen Verbindungen dazu fähig sind, die Proliferation von Tumorzellen in vitro bei Konzentrationen zu inhibieren, die ca. 100 mal geringer sind als die, die gegenüber normalen Zellen cytotoxisch wirken.
Die Verlängerung der Überlebenszeit von Tumor-tragenden Ratten wurde in durch Inzucht erzeugten weiblichen LEW/Mol- Ratten, die mit Yoshida-Sarcomzellen (identisch mit den vorstehenden Zellen) in einer Menge von 2 x 10&sup7;-Zellen inokuliert wurden, untersucht. Den Tumor-tragenden Ratten wurde einmal täglich vom Tag 3 nach der Übertragung der Tumorzellen und bis zum Tod oder bis das Körpergewicht als Folge der Tumorproliferation um 10 % erhöht war, eine orale Dosis verabreicht. Die Zeit des Todes für 50 % der Tiere wurde durch lineare Regressionsanalyse berechnet. Die Ergebnisse sind in Tabelle 3 angegeben. Tabelle 3 Überleben von Yoshida-Tumor-tragenden Ratten, die mit einigen erfindungsgemäßen Verbindungen der folgenden Beispiele behandelt wurden
a. Am Tag 14 war keine Ratte gestorben. Die Berechnung von 50 % Todesfolge war nicht möglich.
Die Ergebnisse zeigen, daß die erfindungsgemäßen Verbindungen dazu fähig sind, die Überlebenszeit von Yoshida Sarcom Tumortragenden Ratten zu verlängern.
Die 5HT antagonistische Wirkung der erfindungsgemäßen Verbindungen kann wünschenswerte anti-emetische wirkungen verleihen, um die bekannten emetischen Wirkungen anderer antineoplastischer Arzneimittel, die in Kombination mit den erfindungsgemäßen Verbindungen verwendet werden können, auszugleichen.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen sind gut verträglich und nicht toxisch und zeigen die beschriebenen vorteilhaften Wirkungen mit keiner oder nur einer minimalen Wirkung auf den systemischen Blutdruck. Im allgemeinen können sie auf oralen, intravenösen, intraperitonealen, intranasalen oder transdermalen Wegen verabreicht werden.
Die vorliegende Erfindung betrifft auch Verfahren zur Herstellung der gewunschten Verbindungen der Formel (I).
In einer Ausführungsform wird ein Pyridylcarbodiimid der Formel (II)
worin die Substituenten die vorstehend für (I) angegebene Bedeutung besitzen, mit einer äquivalenten Menge oder Überschuß an Cyanamid mit oder ohne Verwendung eines herkömmlichen inerten Lösungsmittels bei oder ca. bei Raumtemperatur umgesetzt. Die Reaktion kann durch Basen, z.B. Triethylamin, katalysiert werden.
In einer anderen Ausführungsform wird ein Thioharnstoff der Formel (III)
worin die Substituenten die vorstehend für (I) angegebene Bedeutung besitzen, mit einem oder mehreren Äquivalenten N,N'-Dicyclohexylcarbodiimid (DCCD) und mit Cyanamid in einem inerten Lösungsmittel, wie z.B. Acetonitril, bei oder oberhalb von Raumtemperatur umgesetzt, wodurch eine Verbindung der Formel (I) und N,N'-Dicyclohexylthioharnstoff (DCTU) gebildet werden. Es kann ein basischer Katalysator, z.B. Triethylamin, verwendet werden.
In einer weiteren Ausführungsform wird eine Verbindung der Formel (IV)
worin die Substituenten R' und R" die vorstehend angegebene Bedeutung besitzen, und Y Halogen, vorzugsweise Chlor, oder ein C&sub1;-C&sub4;-Alkylthiorest ist, mit dem geeigneten Amin, NH&sub2;(Alkylen)-
umgesetzt, worin die Symbole die gleiche Bedeutung wie in Formel (I) besitzen. Das Amin kann in einem Überschuß in einem inerten Lösungsmittel, Z.B Pyridin, bei oder oberhalb von Raumtemperatur, z.B. in kochendem Pyridin, verwendet werden. Wenn Y für Halogen steht, kann es bevorzugt sein, ein Äquivalent eines Säurebindenden Mittels, z.B. eines tertiären Amins, zu verwenden.
In einer weiteren Ausführungsform wird eine Verbindung der Formel (V)
worin die Substituenten die vorstehend angegebene Bedeutung besitzen, mit einem Äquivalent oder einem geringen Überschuß des erforderlichen Amins, NH&sub2;(Alkylen)-
worin die Symbole die gleiche Bedeutung wie in Formel (I) besitzen, in Gegenwart eines Äquivalents oder etwas mehr DCCD in einem inerten Lösungsmittel, wie z.B. Dimethylformamid, bei 0 ºC oder bei Raumtemperatur umgesetzt, und (I) und DCTU gebildet.
In den vorstehend beschriebenen Verfahren kann, wenn erwünscht, ein Stereoisomer von (I) erhalten werden, indem man das entsprechende Isomer des erforderlichen Amins, NH&sub2;(Alkylen)
worin die Symbole die gleiche Bedeutung wie in Formel (I) besitzen, als Ausgangsmaterial verwendet. Alternativ kann ein racemisches Ausgangsmaterial verwendet werden, und danach die resultierende Mischung einer Racematspaltung unterworfen werden, z.B. auf bekannte Weise durch Kristallisation eines geeigneten Salzes mit einer optisch aktiven Säure, oder durch Chromatographie an einer asymmetrischen Säule.
Die Verbindungen der Formel (II) können aus den erforderlichen Thioharnstoffen (III) oder entsprechenden Harnstoffen nach konventionellen Verfahren hergestellt werden, z.B. durch Behandlung mit Triphenylphosphin, Tetrachlorkohlenstoff und Triethylamin in trockenem Methylenchlorid.
Die Verbindungen der Formel (IV) können erhalten werden durch Umsetzen von Cyanamid mit dem geeigneten Pyridylisothiocyanat in Gegenwart eines tertiären Amins, und für den Fall, daß Y für einen C&sub1;-C&sub4;-Alkylthiorest steht, durch nachfolgende Behandlung mit einem C&sub1;-C&sub4; -Alkyljodid. Wenn Y für Halogen steht, können die Verbindungen (IV) erhalten werden durch Umsetzen einer Verbindung der Formel (V) mit z.B. Phosgen in einem inerten Lösungsmittel in Gegenwart eines tertiären Amins.
Die Ausgangsmaterialien der Formel (V) können aus den erforderlichen Pyridylisothiocyanaten und Cyanamid unter Verwendung von 1 Äquivalent eines tertiären Amins in einem inerten Lösungsmittel hergestellt werden. Alternativ kann eine Pyridyldithiocarbaminsäure, z.B. 4- Pyridyldithiocarbaminsäure¹ mit mindestens 2 Äquivalenten Cyanamid und 1 Äquivalent eines tertiären Amins in z.B. Methanol umgesetzt werden, und ergibt das Aminsalz der gewünschten Pyridincyaniminothiocarbaminsäure (V).
Die N- und S-Oxide der Formel (I) können zweckmäßig hergestellt werden durch Oxidation der Stammverbindung mit z.B. m-Chlorperbenzoesäure in einem inerten Lösungsmittel, z.B. Chloroform.
Eine weitere Aufgabe der vorliegenden Erfindung ist die Bereitstellung pharmazeutischer Zusammensetzungen von (I), die zur Behandlung der vorstehend angegebenen Erkrankungen brauchbar sind.
Die für eine Verbindung der Formel (I) (nachfolgend als Wirksubstanz bezeichnet) für eine therapeutische Wirkung erforderliche Menge variiert mit der besonderen Verbindung, dem Verabreichungsweg und dem behandelten Säuger. Eine geeignete Dosis für eine Verbindung der Formel (I) für eine systemische Behandlung beträgt 0,1 bis 400 mg pro kg Körpergewicht, und die am meisten bevorzugte Dosis beträgt 1,0 bis 100mg pro kg Körpergewicht des Säugers, z.B. 5 bis 20 mg/kg, ein- oder mehrmals am Tag verabreicht. ¹ Synth. Comm. 14 (1984) 1275
Unter dem Ausdruck "Dosiseinheit" wird eine Einheitsdosis, d.h. eine Einzeldosis verstanden, die einem Patienten verabreicht werden kann, und die leicht gehandhabt und verpackt werden kann, wobei sie eine physikalisch und chemisch stabile Einheitsdosis bleibt, die den Wirkstoff als solchen oder eine Mischung des Wirkstoffes mit festen oder flüssigen pharmazeutischen Trägern oder Verdünnern umfaßt.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen für eine veterinärmedizinische oder eine medizinische Verwendung beim Menschen umfassen einen Wirkstoff zusammen mit einem pharmazeutisch verträglichen Träger dafür und gegebenenfalls einem anderen (anderen) therapeutischen Wirkstoff(en). Der Träger (die Träger) müssen "verträglich" sein in dem Sinn, daß sie mit den anderen Wirkstoffen der Formulierungen kompatibel und für den Empfänger nicht schädlich sind.
Die Formulierungen umfassen solche in einer für eine orale, rektale, parenterale (einschließlich subkutane, intramuskuläre, intravenöse und intraperitoneale) Verabreichung geeigneten Form.
Die Formulierungen können zweckmäßigerweise in Form einer Dosiseinheit vorliegen, und können nach irgendeinem auf pharmazeutischem Gebiet allgemein bekannten Verfahren hergestellt werden. Alle Verfahren umfassen die Stufe des Zusammenbringens des Wirkstoffes mit dem Träger, der ein oder mehrere Hilfsstoffe darstellt. Im allgemeinen werden die Formulierungen hergestellt, indem man den Wirkstoff gleichmäßig und innig mit einem flüssigen Träger oder einem feinkörnigen festen Träger, oder beiden, mischt, und, wenn erforderlich, das Produkt zur gewünschten Formulierung formt.
Für die orale Verabreichung geeignete erfindungsgemäße Formulierungen können in Form getrennter Dosierungseinheiten als Kapseln, Sachets, Tabletten oder Pastillen vorliegen, die eine bestimmte Menge des Wirkstoffes enthalten; in Form eines Pulvers oder Granulates; in Form einer Lösung oder Suspension in einer wässerigen oder nichtwässerigen Flüssigkeit; oder in Form einer Öl-in-Wasser-Emulsion oder einer Wasser-in-Öl- Emulsion. Der Wirkstoff kann auch in Form eines Bolus, Elektuariums oder einer Paste verabreicht werden.
Eine Tablette kann hergestellt werden, indem man den Wirkstoff, gegebenenfalls zusammen mit einem oder mehreren Hilfsstoffen, komprimiert oder formt. Komprimierte Tabletten können hergestellt werden, indem man den Wirkstoff in fließfähiger Form, z.B. als Pulver oder Granulat, gegebenenfalls vermischt mit einem Bindemittel, Schmiermittel, inerten Verdünner, oberflächenaktiven Mittel oder Dispersionsmittel, in einer geeigneten Vorrichtung verpresst. Geformte Tabletten können hergestellt werden durch Formen einer Mischung des gepulverten Wirkstoffes und eines geeigneten, mit einem inerten flüssigen Verdünner angefeuchteten Trägers in einer geeigneten Vorrichtung.
Formulierungen für rektale Verabreichung können in Form von Suppositorien vorliegen, die den Wirkstoff und einen Träger, wie z.B. Kakaobutter, umfassen, oder in Form eines Einlaufs.
Zur parenteralen Verabreichung geeignete Formulierungen umfassen zweckmäßigerweise eine sterile ölige oder wässerige Zubereitung des Wirkstoffes, die mit dem Blut des Empfängers vorzugsweise isoton ist.
Zusätzlich zu den vorstehend genannten Stoffen können die erfindungsgemäßen Formulierungen ein oder mehrere zusätzliche Bestandteile enthalten, wie z.B. Verdünner, Puffer, Geschmacksmittel, Bindemittel, oberflächenaktive Mittel, Verdickungsmittel, Schmiermittel, Konservierungsmittel, z.B. Methylhydroxybenzoat (einschließlich Antioxidantien), Emulgiermittel und dergleichen.
Die Zusammensetzungen können außerdem andere therapeutisch wirksame Verbindungen enthalten, die normalerweise bei der Behandlung der vorstehend genannten pathologischen Zustände appliziert werden, z.B. antiasthmatische und antineoplastische Mittel, die für Tumorzellen synergistische Wirkungen ergeben können.
Erfindungsgemäß werden die vorliegenden Verbindungen einem Patienten, der an einem der vorstehend genannten pathologischen Zustände leidet, in einer täglichen Dosis (für Erwachsene) von 7 mg bis 28000 mg, vorzugsweise von 70-7000 mg, und in der veterinärmedizinischen Praxis entsprechend in täglichen Dosen von 0,1 bi 400 mg/kg Körpergewicht verabreicht.
Die Erfindung wird nun in den nachfolgenden Beispielen, die die Erfindung nicht darauf beschränken, weiter beschrieben.

Beispiel 1

N-Cyano-N'-(3-phenoxypropyl)-N"-3-pyridylguanidin

N-(3-Phenoxypropyl)-N'-3-pyridylthioharnstoff (1,73 g) wurden in Acetonitril (10 ml) suspendiert, und Cyanamid (0,50 g) und N,N"-Dicyclohexylcarbodiimid (2,47 g) zugegeben, und danach Triethylamin (0,14 ml). Die Mischung wurde 3 Tage bei Raumtemperatur gerührt, dann filtriert, mit Acetonitril und mit Ether gewaschen, und hinterließ eine feste Mischung des Rohproduktes und von N,N'-Dicyclohexylthioharnstoff, der durch Extraktion mit Chloroform (25 ml) entfernt wurde. Das Produkt wurde durch Filtration abgetrennt und mit Chloroform gewaschen.
Es wurde weiter gereinigt durch Auflösen des erhaltenen Rückstandes in 0,5 N Chlorwasserstoffsäure (20 ml), Filtrieren und Wiederausfällen mit 9N Natriumhydroxid.
Schmelzpunkt: 185-187 ºC
NMR (DMSO; δ-Skala): 1,99 (m, 2H), 3,42 (m, 2H), 4,02 (t, 2H), 6,93 (m, 3H), 7,27 (m, 2H), 7,36 (dd, 1H), 7,51 (bt, 1H), 7,67 (m, 1H), 8,34 (m, 1H), 8,47 (m, 1H), 9,15 (bs, 1H).

Beispiel 2

N-Cyano-N'-(2-phenylaminoethyl)-N"-4-pyridylguanidin

N-Cyano-N'-4-pyridylthioharnstoff (1,80 g) wurde in Dimethylformamid (5 ml) suspendiert. Während des Rührens in einem Eisbad wurden N-Phenylethylendiamin (1,4 ml) und N,N'- Dicyclohexylcarbodiimid (2,50 g) zugegeben, wodurch eine klare Lösung erhalten wurde. Die Mischung wurde 3 Tage bei Raumtemperatur belassen, und die gebildete Suspension dann extensiv im Hochvakuum eingedampft. Der Rückstand wurde mehrere Male mit Ether (15 ml-Anteile) verrührt, und der verbleibende Feststoff mit 1N Chlorwasserstoffsäure (50 ml) extrahiert. Nach Filtration wurde das Rohprodukt aus dem Filtrat durch Zugabe von 9N Natriumhydroxid wieder ausgefällt und in Ethylacetat (3 x 75 ml) aufgenommen.
Nach Eindampfen der vereinigten Ethylacetatextrakte wurde der Rückstand mit einer Aceton-Ether-Mischung (1:1) gerührt, und ergab die reine Verbindung.
Schmelzpunkt: 167-170 ºC
NMR (DMSO; δ-Skala): 3,23 (m, 2H), 3,44 (m, 2H), 5,72 (bt, 1H), 6,54 (t, 1H), 6,60 (d, 2H), 7,08 (dd, 2H), 7,21 (d, 2H), 7,86 (bs, 1H), 8,37 (m, 2H), 9,48 (bs, 1H).

Beispiel 3

N-Cyano-N'-(1-phenoxy-2-propyl)-N"-4-pyridylguanidin

N-(1-Phenoxy-2-propyl)-N'-4-pyridylcarbodiimid (2153 g) wurde in Ether (5 ml) gelöst. Cyanamid (0,55 g) und Triethylamin (0,04 ml) wurden zugegeben und die Mischung in einem offenen Kolben bei Raumtemperatur über Nacht gerührt.
Der verfestigte Rückstand wurde mit Ether (20 ml) gerührt, und die Suspension filtriert und mit Ether gewaschen, und ergab das Rohprodukt, das in 0,5N Chlorwasserstoffsäure (30 ml) gelöst, filtriert und durch Zugabe von 9N Natriumhydroxid wieder ausgefällt wurde, und dann durch Filtration abgetrennt und mit Wasser gewaschen wurde, und ergab die reine Verbindung.
Schmelzpunkt: 164-166 ºC
NMR (DMSO, δ-Skala): 1,24 (d, 3H), 4,01 (d, 2H), 4,31 (m, 1H), 6,97 (m, 3H), 7,20 (bs, 2H), 7,31 (dd, 2H), 7,96 (bd, 1H), 8,35 (bs, 2H), 9,58 (bs, 1H).

Beispiel 4

N-Cyano-N'-(2-phenylthioethyl)-N"-3-pyridylguanidin

S-Methyl-N-cyano-N'-3-pyridylisothioharnstoff (1,92 g) wurde in Pyridin (10 ml) gelöst, und 2-Phenylthioethylamin (3,06 g) zugegeben. Die Mischung wurde bei Raumtemperatur 4 Tage lang belassen, und dann im Vakuum eingedampft. Der Rückstand wurde mit Ether (40 ml) verrieben, und die resultierende Suspension filtriert und mit Ether gewaschen.
Das Rohprodukt wurde durch Auflösen in überschüssiger 0,5N Chlorwasserstoffsäure, Filtrieren und Wiederausfällen durch Zugabe von 9N Natriumhydroxid zum wässerigen Filtrat gereinigt.
Schmelzpunkt 126-128 ºC
NMR (DMSO; δ-Skala): 3,14 (m, 2H), 3,42 (m, 2H), 7,20 (m, 1H), 7,35 (m, 5H), 7,57 (bt, 1H), 7,67 (m, 1H), 8,36 (m, 1H), 8,47 (m, 1H), 9,25 (bs, 1H).

Beispiel 5

N-Cyano-N'-(3-phenoxypropyl)-N"-4-pyridylguanidin

Nach dem Verfahren von Beispiel 1, aber unter Ersatz von N- (3-Phenoxypropyl)-N'-3-pyridylthioharnstoff durch N-(3- Phenoxypropyl)-N'-4-pyridylthioharnstoff wurde die gewünschte Verbindung erhalten.
NMR (DMSO; δ-Skala): 2,00 (m, 2H), 3,45 (q, 2H), 4,03 (t, 2H), 6,93 (m, 3H), 7,21 (bd, 2H), 7,28 (m, 2H), 7,91 (bt, 1H), 8,37 (bd, 2H), 9,43 (sehr b, 1H).

Beispiel 6

N-Cyano-N'-(2-phenoxyethyl)-N"-3-pyridylguanidin

Nach dem Verfahren von Beispiel 1, aber unter Ersatz von N- (3-Phenoxypropyl)-N'-3-pyridylthioharnstoff durch N-(2- Phenoxyethyl)-N'-3-pyridylthioharnstoff wurde die gewünschte Verbindung erhalten.
Schmelzpunkt: 182-184 ºC
NMR (DMSO; 8-Skala): 3,62 (m, 2H), 4,11 (t, 2H), 6,96 (m, 3H), 7,31 (m, 2H), 7,37 (dd, 1H), 7,60 (bt, 1H), 7,67 (m, 1H), 8,35 (m, 1H), 8,48 (m, 1H), 9,25 (bs, 1H).

Beispiel 7

N-Cyano-N'-(2-phenoxyethyl)-N"-4-pyridylguanidin

Nach dem Verfahren des Beispiels 1 aber unter Ersatz von N- (3-Phenoxypropyl)-N'-3-pyridylharnstoff durch N-(2- Phenoxyethyl)-N'-4-pyridylthioharnstoff wurde die gewünschte Verbindung erhalten.
Schmelzpunkt: 167-170 ºC
NMR (DMSO; δ-Skala): 3,67 (m, 2H), 4,13 (t, 2H), 6,95 (m, 3H), 7,24 (m, 2H), 7,30 (dd, 2H), 8,04 (bs, 1H), 8,38 (m, 2H), 9,55 (bs, 1H).

Beispiel 8

N-Cyano-N'-(1-phenoxy-2-propyl)-N"-3-pyridylguanidin

Nach dem Verfahren des Beispiels 1 aber unter Ersatz von N- (3-Phenoxypropyl)-N'-3-pyridylthioharnstoff durch N-(1- Phenoxy-2-propyl)-N'-3-pyridylthioharnstoff wurde die gewünschte Verbindung erhalten.
Schmelzpunkt: 130-133 ºC
NMR (DMSO; 8-Skala): 1,23 (d, 3H), 3,98 (m, 2H), 4,29 (m, 1H), 6,97 (m, 3H), 7,30 (m, 2H), 7,34 (dd, 1H), 7,45 (bd, 1H), 7,65 (m, 1H), 8,31 (m, 1H), 8,46 (m, 1H), 9,25 (bs, 1H).

Beispiel 9

N-Cyano-N'-(2-phenoxythioethyl )-N"-4-pyridylguanidin

Nach dem Verfahren des Beispiels 1 aber unter Ersatz von N- (3-Phenoxypropyl)-N'-3-pyridylharnstoff durch N-(2- Phenoxythioethyl)-N'-4-pyridylthioharnstoff wurde die gewünschte Verbindung erhalten.
Schmelzpunkt: 161-163 ºC
NMR (DMSO; δ-Skala):3,17 (m, 2H), 3,46 (m, 2H), 7,21 (m, 3H), 7,35 (m, 4H), 8,00 (bs, 1H), 8,39 (d, 2H), 9,56 (bs, 1H).

Beispiel 10

N-(3-p-Chlorphenoxy-2-hydroxypropyl)-N'-cyano-N"-4- pyridylguanidin

Nach dem Verfahren des Beispiels 1 aber unter Ersatz von N- Phenylethylendiamin durch 3-p-Chlorphenoxy-2- hydroxypropylamin wurde die gewünschte Verbindung erhalten.
Schmelzpunkt: 149-151 ºC
NMR (DMSO; δ-Skala): 3,45 (m, 3H), 3,96 (m, 3H), 6,96 (d, 2H), 7,28 (m, 4H), 7,76 (bt, 1H), 8,37 (d, 2H), 4,5-10,5 (sehr b, 1H).

Beispiel 11

N-(2-p-Chlorphenoxyethyl)-N'-cyano-N"-3-pyridylguanidin

N-(2-p-Chlorphenoxyethyl)-N'-3-pyridylthioharnstoff (1,05 g) wurde in Acetonitril (10 ml) suspendiert und Cyanamid (285 mg), N,N'-Dicyclohexylcarbodiimid (1,40 g) und Triethylamin (0,04 ml) zugegeben. Die Mischung wurde bei Raumtemperatur eine Woche lang gerührt und dann filtriert und mit Acetonitril und mit Ether gewaschen. Die feste Mischung des Rohproduktes und von N,N'-Dicyclohexylthioharnstoff wurde mit Chloroform (15 ml) extrahiert, und das reine Produkt hinterlassen, das durch Filtration abgetrennt und mit Chloroform und Ether gewaschen wurde.
Schmelzpunkt: 174-176 ºC
NMR (DMSO; δ-Skala): 3,61 (bs, 2H), 4,10 (t, 2H), 7,00 (d, 2H), 7,35 (d, 2H), 7,37 (m, 1H), 7,59 (bs, 1H), 7,66 (m, 1H), 8,34 (dd, 1H), 8,47 (d, 1H), 9,25 (bs, 1H).

Beispiel 12

N-(2-p-Chlorphenoxyethyl)-N'-cyano-N"-4-pyridylguanidin

Nach dem Verfahren des Beispiels 1 aber unter Ersatz des 3- Pyridyl-Analogs durch N-(2-p-Chlorphenoxyethyl)-N'-4- pyridylthioharnstoff wurde die gewünschte Verbindung erhalten.
Schmelzpunkt: 174,5-177 ºC
NMR (DMSO; δ-Skala): 3,66 (bt, 2H), 4,13 (t, 2H), 6,99 (d, 2H), 7,22 (bd, 2H), 7,34 (d, 2H), 8,01 (bs, 1H), 8,38 (d, 2H), 9,57 (bs, 1H).

Beispiel 13

N-Cyano-N'-(4-phenoxybutyl)-N"-3-pyridylguanidin

N-(4-Phenoxybutyl)-N'-3-pyridylthioharnstoff (1,41 g) wurde in Acetonitril (10 ml) gelöst und Cyanamid (400 mg), N,N'- Dicyclohexylcarbodiimid (1,95 g) und Triethylamin (0,08 ml) zugegeben. Die Mischung wurde 3 Tage bei Raumtemperatur gerührt, dann filtriert, mit Acetonitril und Ether gewaschen, und eine feste Mischung des Rohproduktes und von N,N'- Dicyclohexylthioharnstoff erhalten. Die reine Verbindung wurde erhalten durch Extraktion der Mischung mit 0,5 N Chiorwasserstoffsäure (16 ml), Filtration und Wiederausfällung durch Zugabe von 9N Natriumhydroxid zum Filtrat.
Schmelzpunkt: 137,5-138 ºC
NMR (DMSO; δ-Skala): 1,71 (m, 4H), 3,30 (q, 2H), 3,98 (t, 2H), 6,92 (m, 3H), 7,28 (m, 2H), 7,37 (dd, 1H), 7,48 (bt, 1H), 7,67 (bd, 1H), 8,34 (dd, 1H), 8,47 (d, 1H), 9,10 (bs, 1H).

Beispiel 14

N-Cyano-N'-(4-phenoxybutyl)-N"-4-pyridylguanidin

Nach dem Verfahren des Beispiels 13, aber unter Ersatz des 3- Pyridyl-Analogs durch N-(4-Phenoxybutyl)-N'-4- pyridylthioharnstoff durch wurde die gewünschte Verbindung erhalten.
Schmelzpunkt: 131 ºC
NMR (DMSO; δ-Skala): 1,72 (m, 4H), 3,34 (m, 2H), 3,99 (t, 2H9, 6,92 (m, 3&submin;&sub1;), 7,22 (bs, 2H), 7,27 (m, 2H), 7,90 (bt, 1H), 8,38 (bd, 2H), 9,42 (bs, 1H).

Beispiel 15

N-(5-Brom-3-pyridyl)-N'-cyano-N"-(2-phenylthioethyl)- guanidin

S-Methyl-N-(5-brom-3-pyridyl)-N'-cyanoisothioharnstoff (650 mg) und 2-Phenylthioethylamin (740 mg) in Pyridin (0,5 ml) wurden 5 Stunden lang auf 50 ºC erhitzt. Zur resultierenden klaren Lösung wurde Ether (10 ml) zugegeben, und die gewünschte reine Verbindung durch Filtration abgetrennt und mit Ether gewaschen.
Schmelzpunkt: 168 ºC
NMR (DMSO; δ-Skala): 3,16 (t, 2H), 3,43 (bs, 2H), 7,20 (m, 1H), 7,35 (m, 4H), 7,77 (m, 1H), 7,96 (t, 1H), 8,47 (t, 2H), 9,34 (bs, 1H).

Beispiel 16

N-Cyano-N'-(2-phenylthioethyl)-N"-3-pyridylguanidin, S-Oxid

N-Cyano-N'-(2-phenylthioethyl)-N"-3-pyridylguanidin (Beispiel 4) (595 mg) wurde in Chloroform (40 ml) suspendiert und m-Chlorperbenzoesäure (520 mg) während 15 Minuten unter Rühren bei 0 ºC portionenweise zugegeben. Die resultierende klare Lösung wurde im Vakuum eingedampft, und der Rückstand mit Ether (50 ml) verrührt, filtriert und mit Ether gewaschen, und ergab das rohe Produkt. Die reine Verbindung wurde durch Flash-Chromatographie an einer Silicagel-Säule unter Verwendung einer Methylenchlorid/Methanol-Mischung (90:10) als Eluens erhalten.
Schmelzpunkt: 167,5 ºC
NMR (DMSO; δ-Skala): 3,00 (m, 1H), 3,24 (m, 1H), 3,45 (m, 1H), 3,58 (m, 1H), 7,39 (dd, 1H), 7,47-7,75 (m, 7H), 8,36 (dd, 1H), 8,47 (d, 1H), 9,32 (bs, 1H).

Beispiel 17

N-Cyano-N'-(2-phenylthioethyl)-N"-4-pyridylguanidin

Nach dem Verfahren von Beispiel 16 aber unter Ersatz von N- Cyano-N'-(2-phenylthioethyl)-N"-4-pyridylguanidin (Beispiel 9) durch das 3-Pyridyl-Analoga wurde die gewünschte Verbindung erhalten.
Schmelzpunkt: 166,5-167 ºC
NMR (DMSO; δ-Skala): 3,05 (m, 1H), 3,27 (m, 1H), 3,50 (m, 1H), 3,63 (m, 1H), 7,21 (m, 2H), 7,60 (m, 3H), 7,70 (m, 2H), 7,95 (m, 1H), 8,40 (m, 2H), 9,66 (m, 1H).

Beispiel 18

N-Cyano-N'-(5-phenoxypentyl)-N"-4-pyridylguanidin

Nach dem Verfahren des Beispiels 14, aber unter Ersatz von N- (4-Phenoxybutyl)-N'-4-pyridylthioharnstoff durch N-(5- Phenoxypentyl)-N'-4-pyridylthioharnstoff wurde die gewünschte Verbindung erhalten.
Schmelzpunkt: 188-189 ºC
NMR (DMSO; δ-Skala): 1,46 (m, 2H), 1,59 (m, 2H), 1,74 (m, 2H), 3,31 (m, 2H), 3,96 (t, 2H), 6,91 (m, 3H), 7,21 (bd, 2H), 7,27 (t, 2H), 7,87 (bs, 1H), 8,38 (d, 2H), 9,42 (bs, 1H).

Beispiel 19

N-Cyano-N'-(3-phenoxypropyl)-N"-4-pyridylguanidin, N-Oxid

N-Cyano-N'-(3-phenoxypropyl)-N"-4-pyridylguanidin (Beispiel 5) (1,20 g) wurden in Methylenchlorid (20 ml) suspendiert und m-Chlorperbenzoesäure (990 mg) während 2 Stunden unter Rühren bei 0 ºC portionsweise zugegeben. Die resultierende Lösung wurde im Vakuum eingedampft, und der Rückstand mit zwei Portionen Ether (20 ml) verrührt, die durch Dekantieren entfernt wurden. Es wurde Methylenchlorid (20 ml) zugegeben, und während 1 Stunde unter Rühren bei 0 ºC eine zusätzliche Menge an m-Chlorperbenzoesäure (990 mg) zugegeben. Die Mischung wurde im Vakuum eingedampft und der Rückstand dann zweimal mit Ether (20 ml) extrahiert, und ergab das Rohprodukt. Die reine Verbindung wurde durch Flash- Chromatographie an einer Silicagelsäule unter Verwendung einer Mischung aus Methylenchlorid/Methanol/25 % wässeriges Ammoniak (80:20:1) als Eluens erhalten.
Schmelzpunkt: 165-166 ºC
NMR (DMSO; δ-Skala): 2,00 (m, 2H), 3,50 (q, 2H), 4,03 (t, 2H), 6,92 (t, 1H), 6,93 (d, 2H), 7,27 (m, 2H), 7,45 (bd, 2H), 8,08 (t, 1H), 8,28 (d, 2H), 9,98 (bs, 1H).

Beispiel 20

N-(5-Brom-3-pyridyl)-N'-cyano-N"-(3-phenoxypropyl)-guanidin

Nach dem Verfahren des Beispiels 15 aber unter Ersatz von 2- Phenylthioethylamin durch 3-Phenoxypropylamin wurde die gewünschte Verbindung erhalten.
Schmelzpunkt: 129-130 ºC
NMR (DMSO; δ-Skala): 1,98 (m, 2H), 3,42 (q, 2H), 4,01 (t, 2H), 6,92 (m, 3H), 7,28 (m, 2H), 7,68 (bt, 1H), 7,95 (t, 1H), 8,44 (d, 1H), 8,47 (d, 1H), 9,23 (bs, 1H).

Beispiel 21

N-Cyano-N'-(6-phenoxyhexyl)-N"-4-pyridylguanidin

Nach dem Verfahren des Beispiels 14 aber unter Ersatz von N- (4-Phenoxybutyl)-N'-4-pyridylthioharnstoff durch N-(6- Phenoxyhexyl)-N'-4-pyridylthioharnstoff wurde die gewünschte Verbindung erhalten.

Beispiel 22

Tabletten

Herstellung von 10000 Tabletten

I N-Cyano-N'-(5-phenoxypentyl)-N"-4- pyridylguanidin (Wirkstoff) 10,000 kg
Crosscarmellose-Natrium 0,300 kg
II Hydroxypropylmethylcellulose, niedrig viskose Typ 0,200 kg
Sorbimacrogololeat 0,010 kg
gereinigtes Wasser q.s.
III Crosscarmellose-Natrium 0,200 kg
kolloidales wasserfreies Siliciumdioxid 0,050 kg
Magnesiumstearat 0,050 kg
In einem Mischer hoher Scherkraft wird I innig gemischt, mit II befeuchtet und zu einer feuchten Masse granuliert. Das feuchte Granulat wird in einem Fließbett-Trockner bei einer Lufteinlaßtemperatur von 60 ºC getrocknet, bis das getrocknete Granulat eine Wasseraktivität von 0,3 bis 0,4 (= Gleichgewicht mit Luft von 30-40 % relativer Luftfeuchtigkeit (R.H.)) besitzt.
Das getrocknete Granulat wird durch ein Sieb mit einer Maschenweite von 850 µm hindurchgeführt.
Das gesiebte Granulat wird schließlich in einem Kegelmischer mit III gemischt.
Das fertige Granulat wird in Tabletten von 1071 mg und einer ausreichenden Härte verpresst.

Claims

1. Verbindung der Formel (I)

oder die tautomeren Formen davon, wobei die Bindung an den Pyridinring in 3- oder 4-Stellung vorliegt, worin R' und R" gleich oder verschieden sind und für Wasserstoff, Halogen oder für Trifluormethyl-, Hydroxy-, C&sub1;-C&sub4;-Alkyl- oder -alkoxy-, Nitro- oder Cyanogruppen stehen; Alkylen für eine geradkettige oder verzweigte C&sub1;- C&sub8;-Kohlenstoffkette steht, die mit Hydroxy- oder Halogen-, Nitro- oder Cyanogruppen substituiert sein kann; X für Sauerstoff, -S(O)n-, worin n für eine ganze Zahl von 0 bis 2 steht, oder für =N-R&sub1; steht, worin R&sub1; für Wasserstoff oder C&sub1;-C&sub4;-Alkyl steht; R für Wasserstoff oder für einen oder mehrere C&sub1;-C&sub4;-Alkyl- oder -alkoxy-, Hydroxy-, Halogen-, Trifluormethyl-, Cyano-, Carboxamido-, Sulfamoyl- oder Nitroreste steht; und die N-Oxide und die pharmazeutisch verträglichen, nichttoxischen Salze davon.

2. Verbindung der Formel (I) nach Anspruch 1, worin die Bindung an den Pyridinring in 4-Stellung vorhanden ist.

3. Verbindung der Formel (I) nach Anspruch 1, worin Alkylen für eine geradkettige C&sub3;-C&sub6;-Kohlenstoffkette steht.

4. Verbindung der Formel (I) nach Anspruch 1, worin X für Sauerstoff steht.

5. Salz nach Anspruch 1, das ausgewählt ist unter Salzen, die mit Chlorwasserstoff-, Bromwasserstoff-, Phosphor-, Schwefel-, Salpeter-, Arylsulfon-, Citronen-, Wein- und Maleinsäure gebildet werden.

6. Verbindung nach Anspruch 1, die ausgewählt ist unter

N-Cyano-N'-(3-phenoxypropyl)-N"-4-pyridylguanidin,

N-Cyano-N'-(4-phenoxybutyl)-N"-4-pyridylguanidin,

und

N-Cyano-N'-(5-phenoxypentyl)-N"-4-pyridylguanidin

und die in Anspruch 1 definierten Salze und N-Oxide davon.

7. Pharmazeutisches Präparat, das eine Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 6 alleine oder zusammen mit den erforderlichen Hilfsstoffen enthält.

8. Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der Formel (I) nach Anspruch 1, wobei man

a) ein Pyridylcarbodiimid der Formel (II)

worin die Substituenten wie oben bei (1) definiert sind, mit einer äquivalenten Menge oder einem Überschuß an Cyanamid, mit oder ohne Verwendung eines herkömmlichen, inerten Lösungsmittel, bei oder etwa bei Raumtemperatur umsetzt; oder

b) einen Thioharnstoff der Formel (III)

worin die Substituenten wie oben definiert sind, mit einem oder mehreren Äquivalenten an N,N'-Dicyclohexylcarbodiimid (DCCD) und Cyanamid in einem inerten Lösungsmittel, wie Acetonitril, bei Raumtemperatur oder bei höheren Temperaturen. umsetzt, wodurch die Bildung einer Verbindung der Formel (I) und von N,N'- Dicyclohexylthioharnstoff (DCTU) erfolgt; oder

c) eine Verbindung der Formel (IV)

worin die Substituenten R' und R" wie oben definiert sind und worin Y für ein Halogen, vorzugsweise Chlor, oder für einen C&sub1;-C&sub4;-Alkylthiorest steht, mit dem entsprechenden Amin, NH&sub2;(Alkylen)-X

worin die Symbole wie in Formel (I) definiert sind, umsetzt; oder

d) eine Verbindung der Formel (V)

worin die Substituenten wie oben definiert sind, mit einem Äquivalent oder einem leichten Überschuß des erforderlichen Amins, NH&sub2;(Alkylen)-X

worin die Symbole wie in Formel (I) definiert sind, in Gegenwart eines Äquivalents oder etwas mehr DCCD in einem inerten Lösungsmittel, wie Dimethylformamid, bei 0ºC oder bei Raumtemperatur umsetzt, wobei (1) und DCTU gebildet werden.

9. Verwendung einer Verbindung nach Anspruch 1 zur Herstellung eines Medikamentes zur Behandlung und Prophylaxe einer Reihe von Erkrankungen, bei denen Serotonin an der pathologischen Reaktion beteiligt ist, wie z. B. Asthma, Allergien und Störungen des ZNS.

10. Verwendung einer Verbindung nach Anspruch 1 zur Herstellung eines Medikamentes, das der Übelkeit verursachenden Wirkung antineoplastischer Wirkstoffe bei der Therapie entgegenwirkt.

11. Verwendung einer Verbindung nach Anspruch 1 zur Herstellung eines Medikamentes zur Inhibierung der Proliferation von Tumorzellen.

12. Verfahren zur Herstellung einer pharmazeutischen Zusammensetzung nach Anspruch 7, welches die Bereitstellung einer Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 6 in einer zur Verabreichung geeigneten Form, gegebenenfalls im Gemisch mit den erforderlichen Hilfsstoffen, umfaßt.