DE69131826T2

DE69131826T2 - Zwischenprodukte für 1-Carbacephalosporin und Verfahren zur Herstellung dieser

Info

Publication number: DE69131826T2
Application number: DE69131826T
Authority: DE
Inventors: James Abraham Aikins; Eddie Vi-Ping Tao
Original assignee: Eli Lilly and Co
Current assignee: Eli Lilly and Co
Priority date: 1990-09-13
Filing date: 1991-09-03
Publication date: 2000-05-25
Anticipated expiration: 2011-09-04
Also published as: KR0180904B1; HUT59091A; IL99380A0; CA2050993A1; JP3051509B2; IL99380A; HU912922D0; EP0479431A1; KR920006352A; ATE187452T1; IE913187A1; DK0479431T3; DE69131826D1; CA2050993C; GR3032665T3; JPH04257559A; EP0479431B1; ES2140384T3

Description

Gebiet der Erfindung

Die Erfindung betrifft im allgemeinen 1-Carbacephalosporine und insbesondere Zwischenprodukte für solche Verbindungen und Verfahren zur Herstellung solcher Zwischenprodukte.

Hintergrund der Erfindung

Hashimoto et al beschreiben in US 4 335 211 A, die hiermit eingeführt ist, eine Klasse der 1- Carbacephalosporine mit gewünschten antibiotischen und oral aktiven Eigenschafen. Diese Verbindungen werden derzeit zur Behandlung von verschiedenen Zuständen evaluiert, wie den allgemeinen Infektionen des unteren und oberen Atemtrakts, die durch den pathogenen H. influenza verursacht werden. Eine solche Verbindung, nämlich 7-(R)-Phenylglycinamido-3-chlor-1-azabicyclo[4,2,0]oct-2-en-8-on-2-carbonsäure, bekannt als Loracarbef oder LY163892, hat in Labortests eine Aktivität gegen ein breites Bakterienspektrum gezeigt. Loracarbef hat sich als relativ stabile Verbindung herausgestellt, die hohe Blutspiegel und eine relativ lange Halbwertszeit aufweist.
Die 1-Carbacephalosporine wurden bisher nicht aus natürlichen Quellen isoliert, beispielsweise als mikrobielle Metaboliten. Demnach sind die Verfahren zur Totalsynthese dieser vielversprechenden Verbindungen und für Zwischenprodukte für diese Verbindungen sehr erwünscht, insbesondere Verfahren, die an eine Produktion im großen Maßstab anzupassen sind, gute Ausbeuten liefern und die Herstellkosten verringern.
Genauer gesagt haben die erwünschten Schlüsselzwischenprodukte für solche Verbindungen die folgende Formel
worin R¹ für 2-Furyl, Phenyl, substituiertes Phenyl, Carboxy oder geschütztes Carboxy steht, R² für C&sub1;-C&sub6; Alkyl, Wasserstoff oder eine Carboxyschutzgruppe steht und X für eine Säuregruppe steht, die zur Bildung von Säureadditionssalzen fähig ist. Diese Zwischenprodukte, die durch die Formel (IA) dargestellt werden, können dann weiter unter Bildung von 1-Carbacephalosporinen synthetisiert werden, wie dies in Evans et al., US 4 665 171 A beschrieben ist, die hiermit eingeführt ist.
Eine bestimmte durch die Formel (IA) dargestellte Verbindung, ein gesättigtes Methylesteroxalat (IB), kann durch ein Verfahren gebildet werden, wie dies im Schema 1 folgt. Schema 1
Das Verfahren in Schema 1 hat etwa eine Zykluszeit von 24 Stunden, zumindest teilweise aufgrund einer relativ langsamen Filtration der Verbindung, die durch die Formel (IB) dargestellt ist. Zusätzlich wird das durch die Formel (III) dargestellte Zwischenprodukt vor der Ausführung des Hydrierungsschritts isoliert und dies kommt auch zur Zykluszeit dazu. Ferner liefert das Verfahren in Schema 1 Ausbeuten der durch die Formel (IB) dargestellten Verbindung von etwa 20%. Diese relativ niedrige Ausbeute kann durch die Ringspaltung und insbesondere durch die Spaltung des Azetidinonrings bedingt sein, die zu einer unerwünschten Verbindung mit der folgenden Formel führt

Zusammenfassung der Erfindung

Ein Ziel ist daher, ein neues und verbessertes Verfahren zur Herstellung von 1-Carbacephalosporinen und insbesondere ein Verfahren zur Herstellung von Zwischenprodukten für 1-Carbacephalosporine und neue Zwischenprodukte zu liefern.
Die vorliegende Erfindung liefert ein Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der Formel
worin R¹ für 2-Furyl, Phenyl, substituiertes Phenyl, Carboxy oder geschütztes Carboxy steht, R² für ein C&sub1;-C&sub6; Alkyl, Wasserstoff oder eine Carboxyschutzgruppe steht und X für eine Säure steht, die zur Bildung von Säureadditionssalzen fähig ist, und das gekennzeichnet ist durch die Schritte der Hydrierung einer Verbindung der Formel
worin R¹ und R² wie oben definiert sind und R³ für Wasserstoff, ein C&sub1;-C&sub6; Alkyl oder eine Carboxyschutzgruppe steht, unter Bildung einer Verbindung der folgenden Formel
worin R¹, R² und R³ wie oben definiert sind, und einer anschließenden Umsetzung einer Verbindung der Formel (IVA) mit einer durch X definierten Säure.
Die vorliegende Erfindung liefert auch neue Zwischenproduktverbindungen der Formel (IVA).
Während die Variablen des hierin beschriebenen Gesamtprozesses durchführbar sein dürften, haben das vorliegende Verfahren und die Zwischenprodukte exemplarischen Charakter. Beispielsgemäße Verbindungen der obigen Formeln sind die, worin R¹ für 2-Furyl steht, R² für Methyl steht, R³ für Methyl steht und X für Oxalsäure steht.
Andere Ziele und Vorteile werden aus der folgenden Beschreibung der Erfindung deutlich.

Detaillierte Beschreibung der Erfindung

Die Erfindung kann zusammen mit ihren Zielen und Vorteilen am besten durch den Bezug auf die folgende Beschreibung verstanden werden. Die vorliegenden Beispiele und Ausführungsformen werden als Erläuterung angesehen.
Der Ausdruck "substituiertes Phenyl" beschreibt eine Phenylgruppe, die mit einem oder mehreren Resten substituiert ist, ausgewählt aus der Gruppe, die besteht aus Halogen, Hydroxy, geschütztes Hydroxy, Cyano, Nitro, C&sub1;-C&sub6; Alkyl, C&sub1;-C&sub4; Alkoxy, Carboxy, geschütztes Carboxy, Carboxymethyl, geschütztes Carboxymethyl, Hydroxymethyl, geschütztes Hydroxymethyl, Amino, geschütztes Amino, Aminomethyl, geschütztes Aminomethyl, Trifluormethyl oder N-(Methylsulfonylamino).
Beispiele für den Ausdruck "substituiertes Phenyl" umfassen eine Mono- oder Di(halogen)phenylgruppe, wie 4-Chlorphenyl, 2,6-Dichlorphenyl, 2,5-Dichlorphenyl, 3,4-Dichlorphenyl, 3-Chlorphenyl, 3-Bromphenyl, 4-Bromphenyl, 3,4-Dibromphenyl, 3-Chlor-4-fluorphenyl und 2-Fluorphenyl, eine Mono- oder Di(hydroxy)phenylgruppe, wie 4-Hydroxyphenyl, 3-Hydroxyphenyl, 2,4-Dihydroxyphenyl und die geschützten Hydroxyderivate hiervon, eine Nitrophenylgruppe, wie 3- oder 4-Nitrophenyl, eine Cyanophenylgruppe, beispielsweise 4-Cyanophenyl, eine Mono- oder Di(niederalkyl)phenylgruppe, wie 4-Methylphenyl, 2,4-Dimethylphenyl, 2-Methylphenyl, 4- Isopropylphenyl, 4-Ethylphenyl und 3-n-Propylphenyl, eine Mono- oder Di(alkoxy)phenylgruppe, beispielsweise 2,6-Dimethoxyphenyl, 4-Methoxyphenyl, 3-Ethoxyphenyl, 4-Isopropoxyphenyl, 4-(t-Butoxy)phenyl und 3-Ethoxy- 4-methoxyphenyl, 3- oder 4-Trifluormethylphenyl, eine Mono- oder Dicarboxyphenyl- oder (geschütztes Carboxy)phenylgruppe, wie 4-Carboxyphenyl oder 2,4-Di(geschützes Carboxy)phenyl, ein Mono- oder Di(hydroxymethyl)phenyl oder (geschütztes Hydroxymethyl)phenyl, wie 3-(geschütztes Hydroxymethyl)phenyl oder 3,4-Di(hydroxymethyl)phenyl, ein Mono- oder Di(aminomethyl)phenyl oder (geschütztes Aminomethyl)phenyl, wie 2-(Aminomethyl)phenyl oder 2,4-(geschütztes Aminomethyl)phenyl, oder ein Mono- oder Di(n- (methylsulfonylamino))phenyl, wie 3-(n-(Methylsulfonylamino))phenyl. Der Ausdruck "substituiertes Phenyl" steht auch für disubstituierte Phenylgruppen, worin die Substituenten unterschiedlich sind, beispielsweise 3- Methyl-4-hydroxyphenyl, 3-Chlor-4-hydroxyphenyl, 2-Methoxy-4-bromphenyl, 4-Ethyl-2-hydroxyphenyl, 3-Hydroxy-4-nitrophenyl und 2-Hydroxy-4-chlorphenyl. Bevorzugte substituierte Phenylgruppen beinhalten die 2- und 3-Trifluormethylphenyl-, die 4-Hydroxyphenyl-, die 2-Aminomethylphenyl- und die 3-(N-(Methylsulfonylamino))phenylgruppen.
Der Ausdruck "Carboxyschutzgruppe", wie er in der Beschreibung verwendet wird, bezieht sich auf eines der Esterderivate der Carbonsäuregruppe, die herkömmlich zur Blockierung oder zum Schutz der Carbonsäuregruppe verwendet werden, während an den anderen funktionellen Gruppen der Verbindung Reaktionen durchgeführt werden. Beispiele für solche Carbonsäureschutzgruppen sind unter anderem 4-Nitrobenzyl, 4-Methylbenzyl, 3,4-Dimethoxybenzyl, 2,4-Dimethoxybenzyl, 2,4,6-Trimethoxybenzyl, 2,4,6-Trimethylbenzyl, Pentamethylbenzyl, 3,4-Methylen-dioxybenzyl, Benzhydryl, 4,4'-Dimethoxybenzhydryl, 2,2',4,4'-Tetramethoxybenzhydryl, t-Butyl, t- Amyl, Trityl, 4-Methoxytrityl, 4,4'-Dimethoxytrityl, 4,4',4"-Trimethoxytrityl, 2-Phenylprop-2-yl, Trimethylsilyl, t- Butyldimethylsilyl, Phenacyl, 2,2,2-Trichlorethyl, β-(Di(n-butyl)methylsilyl)ethyl, p-Toluolsulfonylethyl, 4-Nitrobenzylsulfonylethyl, Allyl, Cinnamyl und 1-(Trimethylsilylmethyl)prop-1-en-3-yl. Die Art der verwendeten Carboxyschutzgruppe ist nicht entscheidend, solange die derivatisierte Carbonsäure unter den Bedingungen der anschließenden Reaktion(en) an anderen Positionen des Azetidinonrings stabil ist und zur geeigneten Zeit ohne Zerstörung des Molekülrests entfernt werden kann. (Solche harschen Entfernungsbedingungen sind ebenfalls zu vermeiden, wenn die Aminoschutzgruppen und Hydroxyschutzgruppen entfernt werden.) Eine bevorzugte Carboxyschutzgruppe ist die Allylgruppe. Ähnliche Carboxyschutzgruppen, die in der Cephalosporin-, Penicillin- und Peptidtechnik verwendet werden, können auch zum Schutz von Carboxygruppensubstituenten des Azetidinons verwendet werden. Weitere Beispiele dieser Gruppen findet man in E. Haslam, "Protective Groups in Organic Chemistry", Herausgeber J. G. W. McOmie, Plenum Press, New York, N. Y., 1973, Kapitel 5, und T. W. Greene, "Protective Groups in Organic Synthesis", John Wiley und Sons, New York, N. Y., 1981, Kapitel 5. Die verwandten Ausdrücke "geschütztes Carboxy" und "geschütztes Carboxymethyl" deuten an, daß eine Carboxygruppe mit einer der obigen Carboxyschutzgruppen substituiert ist.
Der Ausdruck "Hydroxyschutzgruppe" bezieht sich auf leicht abspaltbare Gruppen, die an Hydroxygruppen gebunden sind, wie die Tetrahydropyranyl-, 2-Methoxyprop-2-yl-, 1-Ethoxyeth-1-yl-, Methoxymethyl-, β-Methoxyethoxymethyl-, Methylthiomethyl-, t-Butyl-, t-Amyl-, Trityl-, 4-Methoxytrityl-, 4,4'-Dimethoxytrityl, 4,4',4"-Trimethoxytrityl-, Benzyl-, Allyl-, Trimethylsilyl-, (t-Butyl)dimethylsilyl- und 2,2,2-Trichlorethoxycarbonylgruppen.
Weitere Beispiele für Hydroxyschutzgruppen sind beschrieben in C. B. Reese und E. Haslam, "Protective Groups in Organic Chemistry", J. G. W. McOmie, Herausgeber, Plenum Press, New York, N. Y., 1973, jeweils Kapitel 3 und 4 und T. W. Greene, "Protective Groups in Organic Synthesis", John Wiley and Sons, New York, N. Y., 1981, Kapitel 2 und 3. Bevorzugte Hydroxyschutzgruppen sind die Tritylgruppe und die Tetrahydropyranylgruppe. Die verwandten Ausdrücke "geschütztes Hydroxy" und "geschütztes Hydroxymethyl" deuten an, daß eine Hydroxygruppe an eine der obigen Hydroxyschutzgruppen gebunden ist.
Der Ausdruck "Aminoschutzgruppe" bezieht sich auf Substituenten der Aminogruppe, die allgemein verwendet werden zum Blockieren oder zum Schutz der Aminofunktion während andere funktionelle Gruppen der Verbindung umgesetzt werden. Beispiele für solche Aminoschutzgruppen beinhalten die Formyl-, Trityl-, Phthalimid-, Trichloracetyl-, Chloracetyl-, Bromacetyl- und Iodacetylgruppen, Urethan-artige blockierende Gruppen wie Benzyloxycarbonyl, 4-Phenylbenzyloxycarbonyl, 2-Methylbenzyloxycarbonyl, 4-Methoxybenzyloxycarbonyl, 4- Fluorbenzyloxycarbonyl, 4-Chlorbenzyloxycarbonyl, 3-Chlorbenzyloxycarbonyl, 2-Chlorbenzyloxycarbonyl, 2,4- Dichlorbenzyloxycarbonyl, 4-Brombenzyloxycarbonyl, 3-Brombenzyloxycarbonyl, 4-Nitrobenzyloxycarbonyl, 4- Cyanobenzyloxycarbonyl, 2-(4-Xenyl)isopropoxycarbonyl, 1,1-Diphenyleth-1-yloxycarbonyl, 1,1-Diphenylprop-1- yloxycarbonyl, 2-Phenylprop-2-yloxycarbonyl, 2-(p-Toluyl)-prop-2-yloxycarbonyl, Cyclopentanyloxycarbonyl, 1- Methylcyclopentanyloxycarbonyl, Cyclohexanyloxycarbonyl, 1-Methylcyclohexanyloxycarbonyl, 2- Methylcyclohexanyloxycarbonyl, 2-(4-Toluylsulfonyl)ethoxycarbonyl, 2-(Methylsulfonyl)ethoxycarbonyl, 2-(Triphenylphosphino)ethoxycarbonyl, 9-Fluorenylmethoxycarbonyl ("FMOC"), 2-(Trimethylsilyl)ethoxycarbonyl, Allyloxycarbonyl, 1-(Trimethylsilylmethyl)prop-1-enyloxycarbonyl, 5-Benzisoxalylmethoxycarbonyl, 4-Acetoxybenzyloxycarbonyl, 2,2,2-Trichlorethoxycarbonyl, 2-Ethinyl-2-propoxycarbonyl, Cyclopropylmethoxycarbonyl, 4- (Decyloxy)benzyloxycarbonyl, Isobornyloxycarbonyl und 1-Piperidyloxycarbonyl, die Benzoylmethylsulfonylgruppe, die 2-Nitrophenylsulfenylgruppe und die Diphenylphosphinoxidgruppe. Bevorzugte Aminoschutzgruppen sind die Allyloxycarbonyl-, t-Butoxycarbonyl- und Tritylgruppen. Ähnliche Aminoschutzgruppen, die in der Cephalosporin-, Penicillin- und Peptidtechnik verwendet werden, werden ebenfalls durch die obigen Ausdrücke umfaßt. Weitere Beispiele für Gruppen die mit den obigen Ausdrücken gemeint sind, werden beschrieben von J. W. Barton, "Protective Groups in Organic Chemistry", Herausgeber J. G. W. McOmie, Plenum Press, New York, N. Y., 1973, Kapitel 2 und T. W. Greene "Protective Groups in Organic Synthesis", John Wiley and Sons New York, N. Y., 1981, Kapitel 7. Die verwandten Ausdrücke "geschütztes Amino" und "geschütztes Aminomethyl" deuten an, daß eine Aminogruppe mit einer oben diskutierten Aminoschutzgruppe substituiert ist.
Die vorliegende Erfindung liefert ein Verfahren zur Herstellung von Zwischenprodukten für 1-Carbacephalosporin gemäß Schema 2. Schema 2
worin R¹ für 2-Furyl, Phenyl, substituiertes Phenyl, Carboxy oder geschütztes Carboxy steht, R² für ein C&sub1;-C&sub6; Alkyl, Wasserstoff oder eine Carboxyschutzgruppe steht, R³ für Wasserstoff ein C&sub1;-C&sub6; Alkyl oder eine Carboxyschutzgruppe steht und X für eine Säure steht, die zur Bildung von Säureadditionssalzen fähig ist. Genauer gesagt steht R² für ein C&sub1;-C&sub6; Alkyl oder eine Carboxyschutzgruppe und R³ steht für ein C&sub1;-C&sub6; Alkyl oder eine Carboxyschutzgruppe.
Die durch die Formel (IIB) dargestellten Enamino-β-Lactam-Ausgangsverbindungen werden leicht durch Verfahren des Stands der Technik hergestellt. Beispielsweise beschreibt Bose US 4 260 743 A, das hiermit eingeführt ist, die Synthese von Verbindungen der allgemeinen Konfiguration der Formel (IIB) durch die Aktivierung der Carboxylgruppe eines Vinylaminosalzes der Formel
worin R' für Niederalkyl, Aryl oder Arylniederalkyl steht, R" für Wasserstoff oder Niederalkyl steht oder R' und R" zusammen mit dem Kohlenstoffatom, an das sie gebunden sind, für Niedercycloalkyl stehen und R''' für ein Niederalkyl oder eine Gruppe -OR steht, worin R für Niederalkyl steht, und worin M&sub1;+ für das Kation einer Base steht,
mit einem geeigneten Aktivierungsmittel und Umsetzung der aktivierten Verbindung in Gegenwart einer tertiären Base mit einer Iminoverbindung (Schiffsche Base) der Formel
worin W&sub1;, Y&sub1; und Z&sub1; für Wasserstoff oder ausgewählte organische Reste stehen, jedoch unter Verwendung der folgenden Schiffschen Base
worin R¹ und R² wie vorher definiert sind.
Die Hydrierung findet in der vorliegenden Erfindung in Gegenwart eines Standardhydrierungskatalysators statt. Hydrierungskatalysatoren sind unter anderem Nickel, Platin, Rhodium, Ruthenium, Kupferchromit, Iridium, Osmium, Palladium und Kombinationen hiervon. Ein exemplarischer Katalysator ist ein Palladium auf einem Träger, beispielsweise 5% oder 10% Palladium auf Kohle, Bariumcarbonat oder einem anderen geeigneten Träger. Die Reduktion wird im allgemeinen bei atmosphärischen Bedingungen oder bei etwas erhöhten Drücken und im wesentlichen bei Raumtemperatur durchgeführt.
Das durch die Formel (IVA) dargestellte Zwischenprodukt wird dann mit einer Säure umgesetzt, die zur Bildung von Säureadditionssalzen fähig ist, wie die erwünschte Verbindung der Formel (IA). Säuren, die zur Bildung der Säureadditionssalze verwendet werden, müssen relativ stark sein und haben vorzugsweise pKa Werte von etwa 2 oder weniger. Solche Säuren sind unter anderem anorganische Säuren, wie Chlorwasserstoffsäure, Bromwasserstoffsäure, Iodwasserstoffsäure, Schwefelsäure und Phosphorsäure und organische Säuren, wie Maleinsäure, p-Toluolsulfonsäure, Methansulfonsäure, Oxalsäure, p-Bromphenylsulfonsäure und halogenierte Essigsäure. Vorzugsweise ist die Säure Oxalsäure oder Oxalsäuredihydrat.
Polare organische Colösemittel können als Fällmittel zur Entfernung des Ausgangsmaterials und zur Isolierung und Aufreinigung verwendet werden. Ein solches Fällmittel ist Acetonitril.
Das erfindungsgemäße Verfahren ist ein zweistufiges "Eintopf"-Verfahren und vermeidet die Isolierung eines Zwischenprodukts, das zu Einsparungen in Zeit, Ausrüstung und Mannstunden bei der Herstellung des durch die Formel (IA) dargestellten Schlüsselzwischenprodukts führt. Ferner wird die Filtration der durch die Formel (IA) dargestellten Verbindung relativ schnell ausgeführt, was zur Verringerung der gesamten Zykluszeit im Vergleich zu den Verfahren des Stands der Technik führt. Die durch das erfindungsgemäße Verfahren gelieferte Ausbeute ist auch wesentlich höher als die des hierin in Schema 1 beschriebenen Verfahrens.
Die folgenden Beispiele erläutern weiter die bestimmten Aspekte der vorliegenden Erfindung.

Experimenteller Teil

Das Ausgangsmaterial für die Experimente, die die Erfindung erläutern, hat die Formel
während das nach der Hydrierung gebildete Zwischenprodukt die folgende Formei aufweist
und das gebildete Schlüsselzwischenprodukt die folgende Formel aufweist

Beispiel 1

Eine 89,09 g umfassende Probe der durch die Formel (IIA) dargestellten Verbindung wird zu 0,8 g 5% Palladium auf Kohle gegeben. Das Gemisch wird dann einer Wasserstoffatmosphäre bei 1,4 bar (20 psi) und Raumtemperatur für 3 Stunden und 20 Minuten unterzogen. Die HPLC zeigt sehr wenig Ausgangsmaterial nach der Hydrierung. Der Palladiumkatalysator wird durch Filtration entfernt und das Gemisch wird bei einer Temperatur von etwa 25-40ºC in einen Rotationsverdampfer gegeben, um das Gemisch zu einem Öl zu konzentrieren. Zum Gemisch werden 350 ml Acetonitril, 16,6 g Oxalsäure und 1 ml Wasser gegeben und das Gemisch wird für 2,5 Stunden gerührt. Das Gemisch wird auf 0-5ºC abgekühlt und dann filtriert. Der Kuchen wird mit 500 ml Acetonitril gewaschen. Der Niederschlag wird im Vakuum bei einer Temperatur von etwa 40ºC getrocknet.
Der getrocknete Niederschlag hat eine Masse von 19,42 g, was eine prozentuale Gewichtsausbeute von 61,6% der theoretischen Masse (31,5 g) darstellt. Die Reinheit des obigen Niederschlags beträgt durch HPLC bestimmt 95,7% der Verbindung der Formel (IB), was zu einer korrigierten Ausbeute von 59% führt.

Beispiel 2

Zu 0,10 l der Verbindung der Formel (IIA) werden 1,64 g 5% Palladium auf Kohle gegeben. Das Gemisch wird bei 1,4 bar (20 psi) und Raumtemperatur für 3 Stunden hydriert. Danach zeigt die HPLC, daß 29% des Ausgangsmaterials immer noch vorhanden sind. Daher wird das Gemisch über Nacht eingefroren, wonach die Hydrierung für weitere 4,5 Stunden fortgesetzt wird, wonach die HPLC kein vorhandenes Ausgangsmaterial anzeigt. Der Palladiumkatalysator wird dann durch Filtration entfernt und das Gemisch wird mit 75 ml Methylenchlorid gewaschen. Das Gemisch wird durch Erhitzen in einem Rotationsverdampfer auf eine Temperatur von etwa 25-40ºC zu einem Öl eingedampft. Zum Gemisch werden 650 ml Acetonitril und 21,4 g Oxalsäuredihydrat gegeben. Das Gemisch wird für 2 Stunden gerührt und dann auf 0-5ºC abgekühlt. Der Niederschlag wird dann filtriert und mit 800 ml Acetonitril gewaschen und im Vakuum getrocknet. Die Masse des entstehenden Niederschlags (Verbindung der Formel (IB)) beträgt 38,13 g und weist eine prozentuale Gewichtsausbeute von 65,7% der Theorie (58,06 g) auf.
Es ist erwähnenswert, daß die Verbindung der folgenden Formel
nicht durch den Hydrierungsschritt in einem der Beispiele hergestellt wird. Dies kommt aus der Überlegung, daß die Herstellung einer durch die Formel (V) dargestellten Verbindung für die weitere erfindungsgemäße Synthese schädlich wäre, da man zu einem 3-Alkylaminosubstituenten kommt, der nicht leicht zu einem brauchbaren 3-Aminozwischenprodukt umgewandelt werden kann.

Claims

für die Vertragsstaaten AT, HE, CH, LI, DE, DK, FR, GB, GR, IT, LU, NL, SE

1. Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der Formel

worin R¹ steht für 2-Furyl, Phenyl, substituiertes Phenyl, das eine Phenylgruppe umfaßt, die mit einem oder mehreren Resten substituiert ist, ausgewählt aus Halogen, Hydroxy, geschütztes Hydroxy, Cyano, Nitro, C&sub1;-C&sub6; Alkyl, C&sub1;-C&sub4; Alkoxy, Carboxy, geschütztes Carboxy, Carboxymethyl, geschütztes Carboxymethyl, Hydroxymethyl, geschütztes Hydroxymethyl, Amino, geschütztes Amino, Aminomethyl, geschütztes Aminomethyl, Trifluormethyl oder N-(Methylsulfonylamino), für Carboxy oder geschütztes Carboxy, R² für ein C&sub1;-C&sub6; Alkyl, Wasserstoff oder eine Carboxyschutzgruppe steht und X für eine Säure steht, die zur Bildung von Säureadditionssalzen fähig ist, gekennzeichnet durch die folgenden Schritte:

Hydrierung einer Verbindung der Formel

worin R¹ und R² wie oben definiert sind und R³ für Wasserstoff, ein C&sub1;-C&sub6; Alkyl oder eine Carboxyschutzgruppe steht, in Gegenwart eines Hydrierungskatalysators unter Bildung einer Verbindung der folgenden Formel

worin R¹, R² und R³ wie oben definiert sind und danach ohne Isolierung der Zwischenproduktverbindung, Umsetzung einer Verbindung der Formel (IVA) mit einer durch X definierten Säure.

2. Verbindung der Formel

worin R¹ steht für 2-Furyl, Phenyl, substituiertes Phenyl, das eine Phenylgruppe umfaßt, die mit einem oder mehreren Resten substituiert ist, ausgewählt aus Halogen, Hydroxy, geschütztes Hydroxy, Cyano, Nitro, C&sub1;-C&sub6; Alkyl, C&sub1;-C&sub4; Alkoxy, Carboxy, geschütztes Carboxy, Carboxymethyl, geschütztes Carboxymethyl, Hydroxymethyl, geschütztes Hydroxymethyl, Amino, geschütztes Amino, Aminomethyl, geschütztes Aminomethyl, Trifluormethyl oder N-(Methylsulfonylamino), für Carboxy oder geschütztes Carboxy, R² für ein C&sub1;-C&sub6; Alkyl, Wasserstoff oder eine Carboxyschutzgruppe steht und R³ für Wasserstoff, ein C&sub1;-C&sub6; Alkyl oder eine Carboxyschutzgruppe steht.

3. Verfahren oder Verbindung nach Anspruch 1 oder 2, worin R¹ für 1-Furyl, R² für Methyl und R³ für Methyl steht.

4. Verfahren nach Anspruch 1, worin X für Oxalsäure oder Oxalsäuredihydrat steht.

5. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 oder 4, worin der Hydrierungskatalysator Palladium ist.

Patentansprüche

für den Vertragsstaat Es

1. Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der Formel

Hydrierung einer Verbindung der Formel

2. Verfahren nach Anspruch 1 oder 2, worin R¹ für 1-Furyl, R² für Methyl und R³ für Methyl steht.

3. Verfahren nach Anspruch 1, worin X für Oxalsäure oder Oxalsäuredihydrat steht.

4. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 oder 3, worin der Hydrierungskatalysator Palladium ist.