DE2708008C3

DE2708008C3 - Verfahren zur Herstellung von 1-N-substituierten Kanamycinen, zur 1-N-Substitution eingesetzte cyclische Urethane und Verfahren zu deren Herstellung

Info

Publication number: DE2708008C3
Application number: DE2708008A
Authority: DE
Inventors: Barry Clive Birchington Kent Ross
Original assignee: Pfizer Corp
Current assignee: Pfizer Corp
Priority date: 1976-02-25
Filing date: 1977-02-24
Publication date: 1982-04-22
Also published as: CH618706A5; PT66229B; LU76829A1; FR2351109A1; NL7901693A; DD130150A5; CA1071624A; DE2708008A1; FR2351127A1; DD135200A5; DE2708008B2; AT348123B; FI770568A; NL166265C; EG12650A; ATA116777A; HU179565B; FR2351109B1; SU659092A3; PT66229A

Description

Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von 1-N-substituierten Kanamycinen, die antibakterielle Wirksamkeit aufweisen sowie Zwischenprodukte zur Verwendung bei diesem Verfahren. Insbesondere betrifft sie ein neues Verfahren zur Herstellung von 1 -N-(2-Hydroxy-0)-amino-alkyl)-substiiuierten Kanamycinen und neue cyclische Urethanzwischenprodukte zur Verwendung bei ihrer Herstellung. Beispiele solcher 1-N-substituierter Kanamycine sind in der GB-PS 14 64 401 bzw. der entsprechenden deutschen Patentanmeldung P 25 47 738.7 beschrieben.

Vorbekannte Arbeitsweisen zur Einführung eines 2-Hydroxy-amino-alkyl-substituenten in die 1-Aminogruppe von isunamycinen erforderten vielstufige Verfahren. Beispielsweise wird bei der in der zuvor genannten GB-PS 14 64 401 beschriebenen Verfahrens-

HO

(HD

weise die Gruppe durch Acylierung mit einem oc-Hydroxy-üj-amino-carbonsäurederivat, das eine geschützte Aminogruppe aufweist, eingeführt Die Aminoschutzgruppe wird entfernt und die entstandene Amidbindung wird zur Herstellung des gewünschten Produktes reduziert Weitere Methoden sind in der BE-PS 8 18 431 beschrieben.

Aufgabe der Erfindung ist ein vorteilhaftes Verfahren zur Einführung eines 2-Hydroxy-a>-amino-alkyl-substituenten in die 1-Aminogruppe von Kanamycinen, wobei das Verfahren den weiteren Vorteil besitzt, daß die Stereochemie des Substituenten in einfacher Weise gesteuert verden kann.

Die Erfindung betrifft daher ein Verfahren zur Herstellung von l-N-substituiertcn Kanamycinen dsr Formel

NH-CH₂ OH

-CH-(CH₂)T-NH₂

ISl

H₃N

in der

R ein Wasserstoffatom oder eine Ci- bis Ct-Alkylgrup-

R² eine Hydroxyl- oder Aminogruppe;
R³ ein Wasserstoffatom oder eine Hydroxylgruppe und π 1 oder 2

bedeuten, dadurch gekennzeichnet, daß man jeweils in an sich bekannter Weise

A) das entsprechende Kanamycin (II), in dem sämtliche Aminogruppen außer der I-Aminogruppe geschützt sind, mit einem cyclischen Urethan der allgemeinen Formel (III)

R⁷

in der R⁷ ein Wasserstoffatom oder eine Benzylgruppe und X ein Sauerstoffatom oder zwei Hydroxylgruppen bedeuten, η 1 oder 2 ist und das chirale Kohlenstoffatom die S-Konfiguration aufweist, umsetzt,

B) das gemäß Verfahrensstufe A) erhaltene Aldimin reduziert,

C) das gemäß Verfahrensstufe B) erhaltene, an der 1 -Aminogruppe durch

60

65

CHX

substituierte und an den übrigen Aminogruppen Schutzgruppen aufweisende Kanamycin mit einer Base hydrolysiert und

D) die Aminoschutzgruppen, falls R⁷ Benzyl ist auch die Benzylgruppe, abspaltet, sofern diese nicht bereits durch die Hydrolysestufe C abgespalten wurden.

Der zeitweilige Schutz von freien Aminogruppen im Verlauf des erfindungsgemäOen Verfahrens kann durch Reaktion mit einem für primäre Aminogruppen selektiven und von diesen leicht nachfolgend nach konventioiiellen Arbeitsweisen, z. B. durch Hydrolyse oder Hydrogenolyse (Wasserstoffspallung) entfernbaren Reagens erreicht werden. Beispiele von geeigneten Schutzgruppen sind die Formyl-, Acetyl-, Trifluoracetyl-, Methoxycarbonyl-, t-Butyloxycarbonyl-, Benzyl- und Benzyloxycarbonylgruppen.

Das erfindungsgemäße Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der Formel I umfaßt als erste Stufe eine Reaktion zwischen der 1 -Aminogruppe des Kanamycins II und der Aldehydfunktion ( —CHX) des cyclischen Urethans der Formel III, wobei das letztere vorzugsweise in einem geringen Überschuß angewandt wird, und wobei die anfänglich gebildete Schiffsche Base gleichzeitig oder in einer stufenweisen Verfahrensdurchführung reduziert wird. Die Reduktion kann geeigneterweise unter Anwendung von Natriumborhydrid oder vorzugsweise Natriumcyanoborhydrid als Reduktionsmittel herbeigeführt werden, und geeigneterweise wird sie durch Zugabe der letztgenannten Verbindung zu dem Reaktionsgemisch bei einem pH-Wert im allgemeinen zwischen 4 und 7 durchgeführt, so daß die Reaktion in wirksamer Weise in einer einzigen Stufe durchgeführt werden kann. Alternativ kann das Gemisch des Kanamycins II und des cyclischen Urethans der Formel III einer konventionellen, katalytischen Hydrierung, z. B. unter Anwendung eines Katalysators aus Platin oder Palladium auf Aktivkohle unterzogen werden.

Die gesamte Reaktion kann vorteilhafterweise mit den in einem gegenüber der Reaktion inerten Lösungsmittel, z. B. Wasser, wäßrigem Dioxan oder wäßrigem Methanol, aufgelösten Reaktionsteilnehmern bei einer Temperatur zwischen 0⁰C und der Rückflußtemperatur des Lösungsmittels durchgeführt werden. Die Zeitspanne, innerhalb der die Reaktion praktisch bis zum Abschluß abläuft, hängt natürlich von der Art der verwendeten Reaktionsteilnehmer, des verwendeten Lösungsmittels und der angewandten Temperatur ab, jedoch wurde gefunden, daß die Reaktion zwischen dem Kanamycin (II) und dem cyclischen Urethan der Formel III in Anwesenheit eines schwachen Überschusses von Natriumcyanoborhyarid bei einem pH-Wert zwischen 4 und 7 im allgemeinen innerhalb von 3 bis 4 Tagen bei der Durchführung in wäßrigem Dioxan oder wäßrigem Methanol bei einer Temperatur von 40 bis 50⁰C abgeschlossen ist. Das Produkt kann nach der Neutralisation des Reaktionsgemisches nach konventionellen Arbeitsweisen, τ. B. durch Eindampfen und anschließende Extraktion und Kristallisation oder durch lonenaustauscherchromatografie isoliert werden. Alternativ kann das rohe Reaktionsgemisch direkt in der nächsten Stufe des Verfahrens eingesetzt werden,

Die Reaktion kann auch stufenweise durchgeführt Werden) indem die Bildung der Schiffschen Base bis praktisch zum Abschluß ablaufen gelassen wird, bevor die Reduktionsstufe, wie sie zuvor beschrieben wurde, durchgeführt wird.

Die zweite Stufe des Verfahrens, bei welchem der Ring des cyclischen 'sJrethans geöffnet wird, wird durch eine Hydrolysereaktion erreicht, in welcher das an der 1-Aminogruppe durch das cyclische Urethan substituierte Kanamycin (II) mit einer Base behandelt wird Die Reaktion wird geeigneterweise mit der in einem

ι gegenüber der Reaktion inerten Losungsmittel, z. B. Wasser oder wäßrigem Methanol oder wäßrigem Dioxan, aufgelösten Verbindung durchgeführt, und ^rie kann beispielsweise unter Anwendung von Natrium-, Kalium- oder Bariumhydroxid durchgeführt werden.

κι Die Reaktion kann bei einer Temperatur von O⁰C bis zur Rückflußtemperatur des Lösungsmittels durchgeführt werden, und sie kann bis zu 5 Tage in Abhängigkeit von der besonderen Art der verwendeten Reaktionsteilnehmer und der angewandten Temperatur erfordern. Es

Γ) wurde gefunden, daß die Reaktion, wenn sie unter Verwendung von normaler Natriumhydroxidlösung zur Herbeiführung der Hydrolyse durchgeführt wird, praktisch innerhalb von 48 Stunden bei Zimmertemperatur abgeschlossen ist Das Produkt kann geeigneteren weise durch Nautralisation der Lösung und Eindampfen isoliert werden. Das Rohproduk s.ann dann gegebenenfalls durch konventionelle Mittel gereinigt werden, beispielsweise durch lonenaustauscherchromatografie.
Das cyclische Urethanderivat der Formel III kann mn

>■") jedem beliebigen Kanamycin (II), das eine freie 1-Aminogruppe aufweist, umgesetzt werden. Falls andere freie Aminogruppen in dem Molekül vorliegen, würden diese natürlich ebenfalls in Reaktion treten, wenn jedoch nur ein schwacher Überschuß des

so cyclischen Urethans eingesetzt wird, kann das gewünschte Produkt im allgemeinen in einfacher Weise von den anderen Positionsisomeren und von mit mehr als an einer Aminogruppe substituierten Produkten, welche in dem Reaktionsgemisch vorliegen, getrennt

r> werden, z. B. durch konventionelle Chromatografie.

Jedoch ist es vorteilhaft, einige oder vorzugsweise alle der anderen freien Aminogruppen, welche in dem Kanamycin (II) vorliegen, vor der P.eaktion zu schützen, um die abschließende Isolierung der Verbindung der Formel I zu erleichtern. Insbesondere ist es erwünscht, wenigstens die reaktionsfähigere 6'-Aminogruppe zu schützen. So kann es als Endstufe bei der Herstellung von Verbindungen der Formel I erforderlich sein, irgendwelche Aminoschutzgruppen, die vorliegen, entweder an dem Stickstoffatom des Amino-alkyl-substituenten oder an anderen Aminogruppen zu entfernen. Es gibt verschiedene Bedingungen zur vollständigen Entfernung von Aminoschutzgruppen, wobei diese von der Art der verwendeten, schützenden Gruppe und der Umgebung des geschützten Amins abhängen. Das verwendete Medium kann wasserfrei oder wäßrig sein, und in besonderen Fällen kann es in verschiedenen Stärken sauer oder hasisch sein.

Fine besonders bevorzugte Schutzgruppe für die Kanamycine ist die Formylgruppe, wobei sie besonders vorteilhaft is:, da sie in der zweifjn Stufe des erfindungsgemäßen Verfahrens während der Hydrolysestufe entfernt werden kann. Ebenfalls geeignet ist die tert.-Butylorycarbonylgruppe, welche unter sauren Bedingungen entfernt werden kann, z. B. durch Behandlung rr,it wasserfreier Trif!uoressigsäure bei Zimmertemperatur für bis zu 30 Minuten, sowie die Benzyloxycarbonylgruppe, weiche durch katalyiische Hydrierung entfernt werden kann, z. B. durch Hydrieren in wäßriger Essigsäurelösung in Anwesenheit eines Katalysators aus Palladium auf AKtivkohle bei 30°C und einem Druck von 3,5 kp/cm². Die Hydrogenolyse ist normalerweise unter diesen Bedingungen in weniger als 12 Stunden

abgeschlossen. Eine bevorzugte SubstiUientengruppe R⁷ für das Stickstoffatom des cyclischen Urethans in der Verbindung der Formel 111 ist die Bcnzylgruppe.

Diese kann ebenfalls durch katalylische Hydrierung entfernt werden, z. B. indem das in einem geeigneten Lösungsmitlei, z. B. ein Gemisch aus Wasser, Methanol und Essigsäure, aufgelöste Produkt einer katalytischen Hydrierung bei 4,2 kp/cm² für mehrere Stunden bei 60"C unterzogen wird. Nach der Entfernung aller Schulzgruppen wird das Produkt abschließend in konventioneller Weise aufgearbeitet, z. B. durch Filtrieren und Eindampfen der Lösungsmittel, und das Rohprodukt kann dann gegebenenfalls in der üblichen Weise gereinigt werden, z. B. durch Umkrisiallisalion aus einem geeigneten Lösungsmittel oder durch Chromatografie.

Besonders bevorzugte, geschützte Kanamycine Il zur Anwendung bei dem erfindungsgemäßen Verfahren sind: 3,3".6'-Tri-N-formyl-kanamycin-A und 2\3.3",6'-Tetra-N-formyl-kanamycin-B.

Die Verbindungen der Formel I wie auch die Kanamycine Il und substituierten Kanamycin-Zwischenstufen können in verschiedenen Konformationsformen vorliegen, und die Erfindung ist nicht auf irgendeine dieser Formen hiervon beschränkt. Im allgemeinen liegen die Ringe jeweils in der »Sessel«- Form vor, und jeder der Substituenten ist im Hinblick auf den Ring äquatorial angeordnet. Darüber hinaus ist die Glycosidbindung zwischen dem Hexopyranosylring und dem 2-Deoxystreptaminring häufiger eine «-Bindung, bezogen auf ersteren. Zusätzlich besitzt der 2-Hydroxy-ö)-amino-aIky!-substituent an der 1-Aminogruppe ein oder mehrere, optisch aktive Zentren, und jedes hiervon kann in der R- oder der S-Konfiguration vorliegen oder kann als Gemisch von optischen Isomeren vorhanden sein.

Das erfindungsgemäße Verfahren ist besonders zur Herstellung von 1-N-substituierten Kanamycinderivaten der Formel I vorteilhaft, in denen R ein Wasserstoffatom und R^J eine Hydroxylgruppe sind. Besonders ist das erfindungsgemäße Verfahren zur Herstellung von 1-N-substituierten Kanamycinderivaten vorteilhaft, wie sie in den deutschen Patentanmeldungen P 25 47 738.7 und P 26 44 911.6 genannt sind, besonders zur Herstellung von I-N-[(S)-4-Amino-2-hydfoxy-butyl]-kanamycin-A. Bei dieser Anwendung sind ti — 2 und R⁷ ein Wassefstoffatofrt oder eine Benzyl-Ί gruppe, weiche bei der nachfolgenden Hydrierung entfernt wird, el. h. 3-Benzyl-6-[S]-dihydroxymethyI-tetrahydro-l,3-oxazin-2-on ist in diesem Fall das bevorzugte cyclische Urethan der Formel III.

Die cyclischen Urethanzwischenprodukte der Formel

in III sind selbst neue Verbindungen gemäß der Erfindung. Sie können in mehreren Stufen aus leicht zugänglichen Aldopentose- oder Aldohexosezuckern oder 2-Deoxyzuckern nach einem Verfahren hergestellt werden, welches zuerst die reduktive Aminierung des Zuckers mit Ammoniak oder Benzylamin, als zweites die Bildung eines Ringes eines cyclischen Urethans, z. B. durch Reaktion mit einem Chlorformiat und gegebenenfalls anschließend durch Behandlung mit einer Base, und abschließend die Oxidation zur Bildung der Aldehydfunktion -CHX umfaßt.

In der Praxis wurde gefunden, daß die Aldehydfunktion im allgemeinen in ihrer hydratisierten Form isoliert wird, worin X = (OH)j bedeutet, obwohl festgestellt werden muß. daß dies ein funktionelles Äquivalent einer freien Aldehydgruppe, in welcher X = O darstellt, ist, und die Erfindung umfaßt diese Alternative. Es ist ein Merkma¹ der Erfindung, daß die Stereochemie des cyclischer Urethans leicht dadurch festgelegt werden kann, daß von einem Zucker der geeigneten Konfiguration ausgegangen wird, wodurch es möglich wird, die Stereochemie des l-N-2-Hydroxy-o>-amino-alkyI-substituenten in den Verbindungen der Formel I in einfacher Weise zu steuern.

R⁷ ist vorzugsweise eine Benzylgruppe, wobei diese selektiv in einer späteren Stufe, falls dies gewünscht wird, durch Hydrieren entfernt werden kann.

Die Herstellung von Verbindungen der Formel III wird anhand der Herstellung von 3-Benzyl-6-[S]-dihydroxymethyI-tetrahydro-l,3-oxazin-2-on IX aus 2-De-

4ö öxy-D-ribose beispielhaft dargestellt.

Die Herstellung kann, wie dies im folgenden Reaktionsschema I gezeigt ist. wiedergegeben werden, wobei hier R⁷ eine Benzylgruppe darstellt.

Rcaklionsschcniii
HOCH,

N'-Oll

HO

(V)

HO ^lS'| NUR'

PhOGOCI

starke Base

IiO

Ν—ΙΓ
ι

CO₂PIi

(VIII)

^LOH

[O]

O (IX)

So wird als erste Stufe bei dieser Herstellung 2-Deoxy-D-ribose V mit einem schwachen; Überschuß von Benzylamin in Anwesenheit* eines;'Reduktionsmit-IeIs, z. B. von Natriürncyanoborhydrid bei pH = 5, oder alternativ unter gleichzeitiger, katalytischer Hydrierung in konventioneller Weise umgesetzt Natriumcyanoborhydrid ist ein bevorzugtes Reagens, und in diesem Fall kann die Reaktion in einfacher Weise mit den in einem gegenüber der Reaktion inerten Lösungsmittel, z. B. Wasser, aufgelösten Reaktionsteilnehmern durchgeführt werden, und sie ist im allgemeinen innerhalb von 24 Stunden bei Zimmertemperatur abgeschlossen.

Alternativ kann die Reduktion durch katalytische Hydrierung bei 50⁰C und 3,5 kp/cm² Druck in Anwesenheit eines Platinoxidkatalysators durchgeführt werden. .

Das Produkt VI kann nach konventionellen Arbeitsweisen gegebenenfalls isoliert werden, jedoch wird es vorteilhafterweise direkt in der zweiten Stufe des Verfahrens eingesetzt, wobei das Reaktionsgemisch so direkt mit einem schwachen Oberschuß eines Arylchlorformiates, vorzugsweise von Phenylchlorformiat,· behandelt wird. Diese Reaktion wird vorzugsweise unter Kühlen, z. B. bei einer Temperatur zwischen O⁰C und 10°C durchgeführt und sie ist im allgemeinen innerhalb von mehreren Stunden abgeschlossen. Das Produkt VII kann nach konventionellen Arbeitsweisen isoliert werden, z. B. durch Extraktion mit einem organischen Lösungsmittel, z.B. mit Äthylacetat Das nach der Entfernung des Lösungsmittels erhaltene Produkt ist im allgemeinen ausreichend rein für die Verwendung in der nächsten Stufe des Verfahrens, jedoch kann es gegebenenfalls weiter gereinigt werden, z. B. durch UmkristalHsation oder durch Chromatografie. Die Cyclisierung wird durch Behandlung der in einem geeigneten Lösungsmittel aufgelösten Verbindung der Formel VTT mit einer starken Base abgeschlossen. Beispielsweise kann die Cyclisierungsreaktion mit Kaiium-t-butoxid in t-Butanol oder vorzugsweise mit

Ii

Natriumhydroxid in Wasser oder wäßrigem Äthanol oder alternativ mit Natriumhydrid in einem Gemisch aus t-Öiitanol und Dioxan durchgeführt werden. Die Reaktion wird vorteilhafterweise bei Zimmertemperatur durchgeführt, und im allgemeinen ist sie innerhalb ί von 24 Stunden abgeschlossen. Die Lösung wird neutralisiert, und das Produkt VIII kann dann durch Eindampfen isoliert und gereinigt werden. Die zweite Stufe des Verfahrens und die Cyclisierungsrcaktion können ebenfalls mit p^Nitrophenylchlorformiat er- in reicht werden, Wobei in diesem Fäll der Ringschluß gleichzeitig ohne Notwendigkeit für eine getrennte Stufe einer Basenbehandlung stattfindet. Die Bildung ties Rings des cyclischen Urethans kann ebenfalls unter Verwendung von Äthylchlorformial oder Diäthylcarbo* ΐΐ nat erreicht werden. Die Endstufe des Verfahrens iimfaßt die oxidative Spaltung des in der Verbindung der Formel VIII vorhandenen Diolsubstituentcn, um die Aldehydfunktion zu bilden, und dies kann nach VcFSCnicuciicn mcinOucii, üie üefi'i Fäcnfnänn aiii dein in Gebiet an sich bekannt sind, erreicht werden.

In der Praxis wurde gefunden, daß die Oxidation Vorteilhafterweise unter Verwendung einer wäßrigen Lösung von Natriummetaperjodat erreicht werden kann. Diese Reiktion ist im allgemeinen innerhalb weniger Minuten bei Zimmertemperatur abgeschlossen, und das Produkt IX, welches in diesem Fall aus der Lösung in praktisch reiner Form ausfällt, kann durch Filtration gesammelt und getrocknet werden.

Wenn dieses Zwischenprodukt bei dem erfindungsgemäßen Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der Formel I eingesetzt wird, entsteht natürlich eine Verbindung, in welcher R⁷ Benzyl und η = 2 sind und das asymmetrische Kohlenstoffatom die S-Konfiguration aufweist. Bei der nachfolgenden Hydrierung liefert dies ein l-N-[(S)-4-Amino-2-hydroxybutyl]-aminoglyco^ sidderivat.

Das Verfahren zur Herstellung der cyclischen Urethänzwischenpfodukle kann in analoger Weise unter Anwendung von Ammoniak, wobei in diesem Falle R⁷ ein Wasserstoffatom ist, durchgeführt werden-Die Cyclisierungsreaktion im Fall von Ribose kann ebenfalls mit der Z^Hydroxygruppe der Ribose stattfinden, wobei eine Verbindung der Formel Mt erhalten wird, in welcher η = 1 ist, wie dies im folgenden Reaktionsschema M dargestellt ist.

Reaktionsschema II
HOCH

OH

NHR⁷

Oil OH

PhOCOCI

OH

OH OH

N —R⁷

CO₂Ph

L-OH

[O]

(X)

CHOH)₂

Wenn dieses Zwischenprodukt beim crfindungsgcmä-

Gen Verfahren eingesetzt wird, entsteht natürlich ein Derivat der Formel I, in welchem η = 1 ist, d. h. ein l-N-^SJ^-Hydroxy-S-aminopropylj-aminoglycosidde-

rivat. ι

Falls R⁷ ein Wasserstoffatom ist, können die Verbindungen der Formel III über den entsprechenden Aminozucker oder Deoxyaminozucker hergestellt werden.

Wenn beispielsweise die Cyclisierung unter Verwendung von 5-Amino-[S,S]-l,2,3-trihydroxy-penlan (hergestellt aus 2-Deoxy-D-ribose durch reduktive Aminierung mit Ammoniak oder mit Benzylamin und inschließender katalytischer Hydrierung) als Ausgangs- #iater^;al durchgeführt wird, wird ein 1,3-Oxazinderiva? ι·3 gebildet, welches nach der Oxidation eine Verbindung 5er Formel III liefert, in welcher η = 2 und R⁷ Wasserstoff sind und das die Aldehydfunktion tragende Kohlenstoffatom die S-Konfiguration aufweist. Wenn 4ic5c Verbindung beim crfiridüngsgcrnäßcn Verfahren %t tür Herstellung von Verbindungen der Formel I eingesetzt wird, ergibt sich eine Verbindung, in welcher der 1-N-Substituent eine [S]-4-Amino-2-hydroxybutyltruppe ist, und zwar direkt ohne Notwendigkeit einer nachfolgenden Stufe zur Entfernung von schützenden Gruppen.

Wenn 1-Amino-l-deoxy-D-ribitol (abstammend aus t>-Ribose) verwendet wird, wird in ähnlicher Weise ein t>erivat eines cyclischen Urethans der Formel III trhalten. worin η = 1 und R⁷ Wasserstoff sind. Wenn dieses Produkt bei dem eriindungsgemäßen Verfahren tür Herstellung von Verbindungen der Formel I eingesetzt wird, ergibt es selbstverständlich direkt ein l-N-[(S)-3-Amino-2-hydroxypropyI]-aminoglycosidde- #ivat.

Das Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der Formel III kann auf Aldosen mit unterschiedlichen Konfigurationen angewandt werden, um Verbindungen der Formel III mit jeder gewünschten Konfiguration zu trhalten.

Die Kanamycine oder die geschützten Kanamycine II lind bekannte Verbindungen, welche bereits in der Literatur beschrieben wurden. Beispielsweise ist 33",6'-Tri-N-formyl-kanamycin-A in der BE-PS 8 17 546 beschrieben. Derivate, in denen die 6'-Aminogruppe geschützt ist, sind wohlbekannt und ihre Herstellung ist bereits beschrieben, z. B. in der GB-PS 14 01 220 und in den DE-PS 23 11 524.23 50 169 und 25 12 587.

Die Erfindung wird anhand der folgenden Beispiele Häher erläutert Die Beispiele 1 bis 4 sind Beispiele zur Herstellung von neuen cyclischen Urethanzwischenprodukten der Formel III gemäß der Erfindung. Die Beispiele 5 bis 8 erläutern das neue, erfindungsgemäße Verfahren.

55

25

JO

33

40

45

50 wurden 1,7 g = 0,011 Mol Phenylchlorforrr iat in 15 ml Dioxan unter Rühren hinzugegeben. Nach 3 Stunden bei 0⁰C wurde das Reaktionsgemisch sich auf Zimmertemperatur erwärmen gelassen, der pH-Wert wurde auf 7 durch Zugabe von 5N Salzsäure eingestellt, und das Gemisch wurde mit Äthylacetat extrahiert. Der organische Extrakt wurde über Magnesiumsulfat getrocknet lind unter vermindertem Druck eingedampft, wobei 2,1 g

l,2,3-[S,S]-Trihydroxy-5-[N-phenoxycarbonyl-r\ benzylamino]-pentan in Form eines Öles, das sich langsam beim Stehenlassen verfestigte, erhalten wurden.

NMR-Spektrum (kernmagnetische Resonanz): <5 (CDCl, + D₂O): 7,2 (1OH, m):4,5 (2H, s); 3,5(6H,m);1.8(2H,m) IR-Spektrum:
v„un (als Film): 3400,1705,1600 cm - <

\ tz ~ j~_ rj J..I.* e*..f-, a c ik_i :.. „:

. I rJ g UC3 I IUUUMC3 ÜU9 OIUIC /"Y., QUIgClUdI II! CIIICIII Gemisch aus 50 ml t-Butanol und 50 ml Dioxan, würde bei Zimmertemperatur gerührt und mit 0,34 g Natriumhydrid als 70%ige Dispersion in Öl behandelt. Nach 24 Stunden wurde der pH-Wert auf 7 mit 5N Salzsäure eingestellt, und die Lösung wurde zur Trockne eingedampft. Das Produkt wurde mit Äthanol extrahiert, und der anorganische Rückstand wurde verworfen. Wiederholtes Abdampfen und Extraktion in Äthanol ergab ein von anorganischem Material freies Produkt. Der Rückstand wurde abschließend zwischen Äthylacetat und Wasser verteilt, und die wäßrige Schicht wurde abgetrennt und es wurde unter vermindertem Druck eingedampft, wobei 0,3 g 3- Benzyl-6-[S]-( 1 ',2'-dihydroxyäthyl)-tetrahydrol,3-oxazin-2-on als Öl erhalten wurden. NMR-Spektrum (kernmagnetische Resonanz):

(5(D₂O):

IR-Spektrum:
v_max (als Film):

73(5H,s);4,4(2H.s):

4,2(1H,m);3,7(3H.m):

3,l(2H,m);l,9(2H,m)

3400,1660 cm-'.

Beispiel 1

A. Eine Lösung von 2,14 g (0,02 Mol) Benzylamin in 25 ml Wasser wurde auf pH = 5 mit 5N Salzsäure eo eingestellt. Es wurden 134 g (0,01 Mol) 2-Deoxy-D-ribose und 0,062 g (0,01 Mol) Natriumcyanoborhydrid hinzugegeben, und die Lösung wurde 15 Stunden bei Zimmertemperatur stehengelassen. Der pH-Wert der Lösung wurde mit Natriumcar- ₆5 IR-Spektruro:

bonat auf 10 eingestellt, und das Gemisch wurde Vm₃₁:

mehrere Male mit Äthylacetat gewaschen. Die wäßrige Lösung wurde auf 0⁰C abgekühlt, und es

C. 0,2 g des Produktes aus Stufe B. in \ 0 ml Wasser wurden mit einer wäßrigen Lösung von 0,2 g Perjodsäure, auf pH = 5 mit 5N Natriumhydroxid eingestellt, bei Zimmertemperatur behandelt. Nach einigen Minuten bildete sich ein Niederschlag, und das Reaktionsgemisch wurde 2 Stunden stehengelassen. Der feste Niederschlag wurde dann durch Filtration gesammelt, mit einer geringen Wasse. menge gewaschen und getrocknet wobei 0,15 g

3-Benzyl-6-[S]-dihydroxymethyl-tetrahydro-13-oxazin-2-on mit F. 120° C erhalten wurden.

Elementaranalyse auf C12H15NO4:

gefunden: C = 60,0; H = 63; N = 5.8%

berechnet: C = 60,7; H = 63; N = 55%

NMR-Spektrum (kernmagnetische Resonanz): δ (DMSO - D₆): 73 (5H, s); 6.1 (2H, d,

austauschbar mit D2O);

4,9(lH,m);4,5(2K,s);

4,0(lH,m);3,2(2H.m):

2,0(2H,m)

3300,1670 cm-'

[aJD= +71,5=

(C = 1 in Methanol)

Beispiel 2

A. 100 g (0,746 Mol) 2-Deoxy-D-ribose und 96 g (0,897 Mol) Benzylamin wurden in 400 ml Methanol und 40 ml Wasser aufgelöst und bei 50° C und 3,52 kp/cm³ in Anwesenheit von 4,0 g Platinoxidkatalysator hydriert, bis die Wasserstoffaufnahme abgeschlossen war. Der Katalysator wurde abfiltriert, und das Filtrat wurde in einem Eisbad gekühlt. Der entstandene, kristalline Niederschlag wurde gesammelt, mit kaltem Methanol gewaschen und getrocknet, wobei 100 g 5-(BenzyIamino)-1,2,3-[S,S]-trihydroxypentan in einer Ausbeute von 593% erhalten wurden.

Eine Probe wurde aus Äthylacetat umkristallisiert und besaß folgende physikalische Kennzahlen:

F. 117-118,5° C.

NMR-Spektrum (kernmagnetische Resonanz):

(5(DMSO-d„):

7J(5H.s);3,9(3H.m. austauschbar mit D>O): 3.7(2H.s);3.4(4H,m); 2,6(2H,m);l,6(2H.m)

_Vmj%: 3370.3310.3290 cm '.

Elementaranalyse auf CiiHiqNOi: gefunden: C = 643: H = 8.5; N

berechnet: C = 64.0; H = 8.5; N

IR-Spektrum:

6,1% 6,2%

B. 95 g (0.422 Mol) des Produktes aus Stufe A. wurden in 570 ml Dimethylformamid, weiche 122 ml (0,844 MoI) Triäthylamin enthielten, suspendiert und auf -10⁰C gekühlt 66,1 g = 0.422 Mol Phenylchlorformiat wurden während 30 Minuten hinzugegeben, wobei die Temperatur im Bereich von —5° C bis -10⁰C gehalten wurde. Nach 2 Stunden bei dieser Temperatur und 2 Stunden bei Zimmertemperatur wurde das Reaktionsgemisch durch Eindampfen unter vermindertem Druck eingeengt. Der Rückstand wurde in Wasser aufgelöst und mit Äthylacetat extrahiert. Die organische Schicht wurde mit Wasser erneut gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck eingedampft, wobei 138 g 1,2,3-[S₁S]-Trihydroxy-5-(N-phenoxycarbonyl-N-benzylamino)-pentan als dickes Öl in einer Ausbeute von 95% erhalten wurden. Das Öl verfestigte sich langsam beim Stehen.

Die Werte für die kernmagnetische Resonanz waren wie bei Beispiel 1 A.

Bei der massenspektroskopischen Untersuchung wurde für M* gefunden: m/e = 252. Die Verbindung C^H^NO,-OC₆H₅ erfordert m/e = 252.

30

50

55

C. HOg (0,32 Mol) des Produktes aus Stufe B. wurden in 258 ml mit Methylalkohol vergälltem, technischem Äthylalkohol aufgelöst, und es wurde eine Lösung von 25,8 g = 0.64 Mol Natriumhydroxid in 258 ml Wasser hinzugegeben. Die Lösung wurde bei Zimmertemperatur während 2 Stunden gerührt, dann wurde sie mit verdünnter Salzsäure neutralisiert. Der größte Teil des organischen Lösungsmittels wurde durch Abdampfen entfernt und der Wäßrige Rückstand wurde mit Äther gewaschen und unter vermindertem Druck zur Trockne eingedampft. Der Rückstand wurde in technischem, mit Methylakohol vergälltem Äthylalkohol suspendiert, zur Entfernung von anorganischem Material filtriert, und das Filtrat wurde eingedampft. Der halbfeste Rückstand wurde mit Petroläther aufgeschlämmt, filtriert und getrocknet, wobei 77 g 3-Benzyl-6-[S]-(l ,2-dihydroxyäthyl)-tetrahydro-1,3-oxazin-2-on in einer Ausbeute von 96% erhalten wurden.
F. 1003-102^° C

M^T gefunden m/e = 251; die Verbindung CuHi₇NO₄ erfordert m/e = 251.
Kernmagnetische Resonanz:
<5 (D₂O): wie für Beispiel 1 B.

Elementaranalyse auf CuHi₇NO₄:
gefunden: C = 62,0; H = 6,9; N = 5,5%

berechnet: C = 62,1; H = 6,8; N = 5,6%.

D. 75 g (0,299 Mol) des Produktes aus Stufe C. wurden in 1350 ml Wasser aufgelöst und auf 0 bis 5° C gekühlt. Eine geklärte Lösung von 63,55 g (0,299 Mol) Natriummetaperjodat in 400 ml Wasser wurde dann bei dieser Temperatur während 15 Minuten hinzugegeben. Nach einem weiteren Rühren von 30 Minuten bei 0 bis 5° C wurde der ausgefällte Feststoff gesammelt, mit Wasser gewaschen und bei 50° C im Vakuum getrocknet, wobei 52,3 g 3-Benzyl-6-[S]-dihydroxymethyI-tetrahydrol,3-oxazin-2-on in einer Ausbeute von 73,7% erhalten wurde n.
F. = 118-120⁰C.

Elementaranalyse auf CuHuNO₄:
gefunden: C = 60.6; H = 63: N = 55%

berechnet: C = 60.7; H = 6.3; N = 5.9%

Kernmagnetische Resonanz:

<5 (DMSO-d_n): wie für Beispiel 1 C.

Beispiel 3

A. 2.1 g (0.014 Mol) 1 -Amino- 1-deoxy-D-ribit (hergestellt aus D-Ribose wie von Walfron et al. in J. Org Chem. 23 (1958), S. 571 beschrieben) wurden ir 30 ml Wasser aufgelöst, und es wurden 2,9 g (2£ mMol) Natriumcarbonat und eine Lösung von 3,2 g (0.016 Mol) p-Nitrophenyl-chlorformiat in 10 ml Aceton bei 0⁰C hinzugegeben. Die Lösung wurde gerührt und bei Zimmertemperatur über Nachi stehengelassen. Die Lösung wurde mit 5N Salzsäure angesäuert und mehrere Male mit Äthylacetai extrahiert. Die wäßrige Phase wurde eingedampfl und der Rückstand wurde mit Äthanol extrahiert Die Chromatografie auf Kieselerdegel untei Elution mit einem Gradienten von Chloroform unc Äthanol ergab 0.7 g 5-[S]-(I',2',3'-Trihydroxypropyl)-l,3-oxazolidin-2-onin Form eines Öles.
Elerneniaranalyse auf C₆HnNOv

gefunden: C = 40.1; H = 6.4; N = 6.7%

berechnet: C = 40.7; H = 6.3: N = 7.9%

B. Das Produkt aus Stufe A. in 2 ml Wasser wurde mil 1.5 g Perjodsäure behandelt, der pH-Wert wurde auf 5 mit 5N Natriumhydroxid eingestellt, und die Lösung würde bei Zimmertemperatur während 4f Stunden stehengelassen. Die Lösung wurde eingedämpft, und das organische Material wurde mil Äthanol extrahiert. Die Chromatografie auf Kieselerdegel ergab 0,4 g 5-[S|-DihydroxymcthylOxa· zolidin-2-on in Form eines Öles.

Rf = 0,76 in Chloroform, Methanol I : 1.

230 216/364

m/e = 86; die Verbindung C₄HtNO₄-CH(OH)₃ erfordert m/e = 86.
Kernmagnetische Resonanz:

<5(D,0): 5,2 (1H, m);

4,6 (HOD und 1H, m);
3,5 (2H, m).

Beispiel 4

A. Eine Lösung von 4,8 g (48 mMol) Benzylamin in 40 ml Wasser wurde auf pH = 5 mit 5N Salzsäure angesäuert Es wurden 3,0 g (27,5 mMol) 2-Deoxy-D-ribose und 135 g(21,5 mMol) Natriumcyanoborhydrid hinzugegeben, und die Lösung wurde gerührt und über Nacht bei Zimmertemperatur stehengelassen. Die Lösung wurde auf pH = 10 mit Natriumhydroxid basisch gemacht, mehrere Male mit Äthyiacetat zur Entfernung von überschüssigem Benzylamin gewaschen und auf pH =4 mit Salzsäure angesäuert. Es wurden 60 ml Methanol hinzugegeben, und das rohe Gemisch wurde bei 50" C und 3,52 kp/ern- in Anwesenheit eines Katalysators aus 10% Palladium auf Aktivkohle hydriert, wobei frischer Katalysator nach 24 Stunden zugesetzt wurde. Nach weiteren 4 Tagen wurde die Lösung filtriert und eingedampft, wobei das Produkt auf einem handelsüblichen Anionenaustauscherharz in der NH₄+ -Form unter Elution mit 0,1 N Ammoniumhydroxidlösung chromatografiert wurde. Hierbei fielen 1,6 g 5-Amino[S,S]-l,23-trihydroxypentan in einer Ausbeute von 53% an.
m/e = 135; C₅Hi₀NO, erfordert m/e = 135.

B. 1 g des Produktes aus Stufe A. wurde in 20 ml Wasser aufgelöst, und es wurden 2 g Natriumcarbonat und eine Lösung von 3 g p-Nitrophenylchlorformiat in !OmI Aceton unter Rühren bei 0⁰C hinzugegeben Die Lösung wurde bei 3° C während 16 Stunden gehalten, dann mit 5N Salzsäure angesäuert und mehrere Male mit Äthylacetat gewaschen. Die wäßrige Lösung wurde eingedampft, und der Rückstand wurde mit Äthanol extrahiert und auf einer Kieselerdegelsäule unter Elution mit einem Gradienten von Chloroform/-Äthanol chromatografie«, wobei 0.65 g 6-(S)-(I'.2'-Dihydroxyäthyl)-tetrahydro-l,3-oxazin-2-on in einer Ausbeute von 55% erhalten wurden.

C. 0.6 g (3.7 mMol) des Produktes aus Stufe B. wurden mit einer Lösung von 1,0 g (4.0 mMol) Perjodsäure in 5 ml Wasser, die auf pH = 5 mit 5N Natriumhydroxidlösung eingestellt war. behandelt. Nach 2 Stunden wurde die Lösung filtriert, das Lösungsmittel abgedampft und die Extraktion mit Methanol ergab 0,35 g 6-[S]-Dihydroxymethyl-tetrahydro-1 J-oxazin-2-on als farbloses Öl mit einer Ausbeute von 64%.

m/e = 100; CsHqNO₁-CH(OH)₂ erfordert m/e = 100.

U e i s ρ ι ·■ I 5

A. 112 mg (0,2 mMol) 3,3^!',6^;-Tri-N-formyl-kanamycin-A, gelöst in 5 ml Dioxan und 5 ml Wasser, wurden mit 100 mg = 0,4 mMol S-Benzyl^-fSj-dl· hydroxymethyl'tetrahydro-UOxazin^on und 25 mg (0,4 mMol) Natriumcyanoborhydrid behandelt, und der pH-Wert des Gemisches wurde auf 6 eingestellt. Das Gemisch wurde für 3 Tage bei 40°C stehengelassen. 10 ml IN Nalriumhydroxidlösung wurden dann hinzugegeben, und das Gemisch wurde für weitere 2 Tage bei Zimmertemperatur stehengelassen. Das Reaktionsgemisch wurde dann auf einer Säule eines Anionenaustauscherharzes in -, der Ammoniumionenform chromatografie«, wobei mit einem Gradienten von Ammoniumhydroxidlösung von 0,05 N bis 03 N eluiert wurde. Die das gewünschte Produkt enthaltenden Fraktionen wurden vereinigt und eingedampft, wobei 96 mg

πι l-N-[(S)-4-BenzyIamino-2-hydroxybutyl]-kanamy-

cin-A mit Rf = 036 erhalten wurden. Die Dünnschichtchromatografie wurde auf Kieselerdegelplatten unter Anwendung eines Lösungsmittelsystems, bestehend aus einem 4:1:2-Gemisch aus

Γ» Methanol, Chloroform und 17%igem Ammoniumhydroxid durchgeführt Die Flecken wurden nach dem Trocknen der Platten durch Besprühen mit einer 5%igen Lösung von t-Butyl'i^pochlorit in Cyclohexan, Trocknen der Platten bei 100⁰C für 10

jo Minuten in einem belüfteten Ofen, Abkühlen und Besprühen mit Stärke-Kaliumjodidlösung sichtbar gemacht Kanamycin-A ergab einen Rf-Wert von 0,16.

B. 40 mg des Produktes von Beispiel 5 wurden in 30 ml

j-, eines Gemisches aus gleichen Teilen Methanol. Wasser und Eisessig aufgelöst und bei einem Druck von 4,22 kp/cm-' bei 60⁰C über einem Katalysator von 30% Palladium auf Aktivkohle hydriert. Nach 8 Stunden wurde die Lösung filtriert und einge-

jo dampft, und der Rückstand wurde auf einem Anionenaustauscherharz. wie zuvor beschrieben, chromatografie«, wobei 19 mg l-N-[(S)-4-Amino-2-hydroxybutyl]-kanamycin-A erhalten wurden, die mit einer Referenzprobe identisch waren.

Beispiel 6

Eine Lösung von 85 mg 33".6'-Tri-N-formyl-kanamyein-A. 40 mg 5-[S]-DihydroxymethyI-1.3-oxazolidin-2-on und 20 mg Natnumcyanoborhydrid in 2 ml 50%igem wäßrigem Methanol wurden für 72 Stunden auf 50⁰C gehalten. Die Lösung wurde dann mit 3N Salzsäure angesäuert, und nach 24 Stunden wurde

4-, sie auf einer Säule eines Anionenaustauscherharzes unter Elution mit einem Gradienten von wäßriger Ammoniumhydroxidlösung mit zunehmender Konzentration chromatografie«. Das isolierte Produkt wurde mit IN Natriumhydroxidlösung behandelt, und nach 24 Stunden bei Zimmertemperatur -vurde die Lösung neutralisiert und wie zuvor chromatografie«, wobei mg l-N-[(S)-3-Amino-2-hydroxypropyl]-kanamycin-A in einer Ausbeute von 79% erhalten wurden, die sich bei der Dünnschichtchromatografie mit einer

v, Referenzprobe identisch erwiesen. Bei der Felddesorplion ergab sich ein Wert von m/e für M+ 1 = 558; die Verbindung C;iH₄iNsOi> erfordert einen Wert M+ 1 = 558.

μ U e i s ρ i e I 7

In gleicher Weise wie in Beispiel 6 beschrieben wurden 50 mg (Ausb. 33%) l-N"[(S)-3-Amino-2-hydroxypropyi]-kanamycin-B hergestellt, wobei jedoch Von 150 mg 2'3,3"₎6'ⁱTetra'N'fofmyl-kartamycin'B ausgegangen wurde. Es ergab sich ein Rf-Werl Von 0,53 in 3M Natriumchlondiösungi Kariamycin-B besaß einen Wert von 0,85,

Beispiel 8

0,45 g (0,8 mMol) 3,3",6'-Tri-N-formyI-kanamycin-A wurden in 5 ml Wasser aufgelöst, und es wurden 0,28 g (2 mMol) 6-[S]-Dihydroxymethyl-tetrahydro-1,3-oxa- ι ζίη-2-οη und 0,28 g = 4,5 mMol Natriumcyanoborhydrid hinzugegeben. Die Lösung wurde auf pH = 6 angesäuert und für 4 Tage auf 40⁰C gehalten. Die Chromatografie auf einem Anionenaustauscherharz unter Elution mit 0.02N Ammoniumhydroxidlösung in ergab 0,25 g l-N-(6-[S]-Methylen-l,3-oxazin-2-on)-3,3",6'-tri-N-formyI-kanamycin-A in einer Ausbeute von 48%. Dieses Produkt wurde in 3 ml Methanol aufgelöst, und es wurden 3 ml 2N Natriumhydroxidlösung hinzugegeben. Die Lösung wurde bei Zimmertemperatur für 48 Stunden aufbewahrt, neutralisiert und wie zuvor chromatografiert, wobei 0,25 g (Ausbeute 55%) l-N-[(S)-4-Amino-2-hydroxybutyl]-kanamycin-A erhalten wurden, die mit einer Referenzprobe identisch waren.

Beispiel

Eine Lösung von 0,57 g (1 mMol) 3,3",6'-Tri-N-formyl-kanamycin-A und 0,47 g (2 mMol) 3-Benzyl-6-[S]-dihydroxymethyl-tetrahydro-l,3-oxazin-2-on, gelöst in einem Gemisch aus 11 ml Methanol und 3 ml Wasser, wurde bei einem Druck von 3,52 kp/cm² und 50⁰C in Anwesenheit von 0,1 g eines Gemisches von 10% Platinoxid auf Aktivkohle und 10% Palladiumoxid auf Aktivkohle hydriert. Nach dem Abschluß der Wasserstoffaufnahme wurde die Lösung filtriert und zur Trockne eingedampft. Der Rückstand wurde in 14 ml 1N wäßriger Natriumhydroxidlösung aufgelöst, und die is Losung wurde für 18 Stunden auf 60⁰C erwärmt. Nach dem Neutralisieren und dem Eindampfen bis auf ein kleines Volumen wurde das Produkt auf einem Anionenaustauscherharz wie zuvor chromatografiert, wobei 60 mg (Ausbeute = 10%) l-N-[(S)-4-Benzylamino-2-hydroxybutyl]-kanamycin-A erhalten wurden, die mit dem Produkt des Beispiels 5 identisch warer. Das Produkt wurde in l-N-[(S)-4-Amino-2-hydroxyb:ityi]-kanamycin-A, wie in Beispiel 5 (b) beschrieben, umgewandelt.

Claims

Pntentnnsprüche: I. Verfuhren zur Herstellung von l-N-substfluierten Kanamycinen eier Formel

CHjNHR
.0

HO

NH,

HO

H,N

HO

in der

R ein Wasserstoffatom oder eine Ci- bis Ci-Alkylgruppe;

R- eine Hydroxyl- oder Aminogruppe; R³ ein Wasserstoffatom oder eine Hydroxylgruppe

und )o

η 1 oder 2

bedeuten, dadurch gekennzeichnet, daß man jeweils in an sich bekannter Weise

A) das entsprechende Kanamycin (II), in dem ji sämtliche Aminogruppen außer der 1-Aminogruppe geschützt sind, mit einem cyclischen Urethan der allgemeinen Formel (III)

(CH₂),

(III)

40

-Ii

CHX

in der R' ein Wasserstoffatom oder eine Benzylgruppe und X ein Sauerstoffatom oder zwei Hydroxylgruppen bedeuten, η 1 oder 2 ist und das chirale Kohlenstoffatom die S-Konfiguration aufweist, umsetzt,

B) das gemäß Verfahrensstufe A) erhaltene Aldimin reduziert,

C) das gemäß Verfahrensstufe B) erhaltene, an der I-Aminogruppe durch

— CHj

60

65

substituierte und an den übrigen Aminogruppen

OH

NH — CH,— CH — (CHj)—NH,

(D

Schutzgruppen aufweisende Kanamycin mit einer Base hydrolysiert und

D) die Aminoschutzgruppen, falls R⁷ Benzyl ist auch die Benzylgruppe, abspaltet, sofern diese nicht bereits durch die Hydrolysestufe C abgespalten wurden.
2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man dieses mit den jeweiligen N-Formyl-geschützten Kanamycinen durchführt.
3. Verfahren nach Anspruch J, dadurch gekennzeichnet, daß man die Verfahrensstufe B) mit Natriumcyanoborhydrid durchführt.
4. Cyclische Urethane der allgemeinen Formel (III)

(CH,L

(Hl)

CHX

■n der R^; ein Wusserstoffatom oder eine Benzylgruppe und X ein Sauerstoffatom oder zwei Hydroxylgruppen bedeuten, η 1 oder 2 ist und das chirale Kohlenstoffatom dieS-Konfiguration aufweist.
5.3-Benzyl-6-[S]-dihydroxymethyl-tetrahydro-1,3-oxazin-2-on.
6. 6-[S]-Dihydroxymethyl-tetrahydro-l,3-oxazin-2-on.
7.5-[S]-Dihydroxymethyl-oxazolidin-2-on.
8. Verfahren zur Herste'lung der Verbindungen /lach Anspruch 4 bis 7, dadurch gekennzeichnet, daß frian jeweils in an sich bekannter Weise

A) eine Aidöpetitose oder eine Aldohexose oder einen 2-Desoxyzucker entsprechender C 2- oder C3^Konfiguration mit Ammoniak oder Benzyiamin reduktiv aminiert,

B) das gemäß Verfahrensstufe A) erhaltene PoIyhydroxyamin mit einem Chlorameisensäureester und gegebenenfalls anschließend mit einer Base umsetzt und

C) mit dem gemäß Verfabrensstufe B) erhaltenen polyhydroxyalkyl-substituierten Urethan eine Glykolspaltung durchführt.