DE69011618T2

DE69011618T2 - Mundzubereitung zur verabreichung an bestimmter stelle des darmes.

Info

Publication number: DE69011618T2
Application number: DE69011618T
Authority: DE
Inventors: Heiji Ikushima
Original assignee: Chugai Pharmaceutical Co Ltd
Current assignee: Chugai Pharmaceutical Co Ltd
Priority date: 1989-05-11
Filing date: 1990-05-10
Publication date: 1994-12-15
Anticipated expiration: 2010-05-11
Also published as: EP0425699A1; CA2032475A1; JP2967492B2; ES2062527T3; EP0425699B1; JPH0372417A; WO1990013286A1; EP0425699A4; DK0425699T3; CA2032475C; ATE109973T1; DE69011618D1

Description

Technisches Fachgebiet

Die Erfindung betrifft Arzneimittel zur oralen Verabreichung zur Freisetzung des Medikaments an geeigneten Stellen im Darm. Insbesondere betrifft die Erfindung die Struktur eines Arzneimittels zur oralen Verabreichung, die ermöglicht, daß das Medikament an bestimmten Stellen im Darm kontinuierlich freigesetzt wird.

Hintergrundwissen

Arzneimittel für orale Verabreichung sollen im allgemeinen das Medikament im Magen etc. auflösen, um sicherzustellen, daß seine Wirksamkeit sich so schnell wie möglich zeigt. So betrafen bisher wenige Forschungs- und Entwicklungsversuche Arzneimittel zur oralen Verabreichung, die so angepaßt sind, daß sie das Medikament nur an bestimmten Stellen im Darm freisetzen. Sogar wenn L-Ascorbinsäure enthaltende Präparate oral verabreicht werden, um das Medikament in den Dickdarm zu befördern, sodaß es dort freigesetzt wird, wird das Medikament im Magen zersetzt und größtenteils durch den Dünndarm absorbiert, wobei nur wenig in den Dickdarin befördert wird.
Langzeitwirkende Mittel wurden als Arzneimittel entwikkelt, die ein- oder zweimal täglich verabreicht werden und die außerdem zur Aufrechterhaltung der Blutkonzentration des Medikaments über ein bestimmtes Maß während längerer Zeit fähig sind. Jedoch sind auch solche langzeitwirkende Mittel nicht fähig, zu ermöglichen, daß das Medikament nur an gewünschten Stellen im Darm freigesetzt wird. Zum Beispiel wird, auch wenn das Medikament durch den Dickdarm absorbiert werden soll, ein Teil des Medikaments freigesetzt, bevor es den Dickdarm erreicht, da es 4 - 5 Stunden dauert, bis das verabreichte Medikament während eines Fastenzeitraums den Dickdarm erreicht. Weiter wird das den Dickdarm erreichende Medikament nur langsam freigesetzt, sodaß der Prozentsatz der Absorption des Arzneimittels zu gering ist, um eine wirksame Verabreichung des Medikaments sicherzustellen. Außerdem kann bei langzeitwirkenden Mitteln die Verabreichung durch das Rektum entweder in Form von Suppositorien oder mit Hilfe eines Einlaufs durchgeführt werden, aber auch diese Verfahren sind nicht fähig, das Medikament effektiv an jede Stelle des Dickdarms zu befördern. Daher war bis jetzt kein Verfahren verfügbar, mit dem Salazosulfapyridin und Prednisolon, die Therapeutika für ulcerative Colitis sind, effektiv verabreicht werden können, um geeignete Stellen im Dickdarm zu erreichen.

Offenbarung der Erfindung

Unter diesen Umständen haben die Erfinder umfassende Untersuchungen angestellt, um ein Arzneimittel zur oralen Verabreichung zu entwickeln, das das Medikament nicht freisetzt, bis es eine gewünschte Stelle im Darm erreicht hat, und das nach dem Erreichen der gewünschten Stelle das ganze Medikament innerhalb eines gewünschten Zeitraums freisetzt. Als Ergebnis dieser Untersuchungen wurde die vorliegende Erfindung vollendet.
Das erfindungsgemäße Arzneimittel, das oral zu verabreichen und das zur Freisetzung des Medikaments an geeigneten Stellen im Darm geeignet ist, umfaßt:
(a) einen Kern, der einen Wirkstoff und einen pharmazeutisch verträglichen Exzipienten umfaßt;
(b) eine erste Schicht, die den Kern bedeckt und die einen enterischen Bestandteil umfaßt;
(c) eine zweite Schicht, die die erste Schicht bedeckt und die einen nicht-enterischen Bestandteil umfaßt, der sich durch Reaktion mit mindestens einem Bestandteil im Kern löst; und
(d) eine dritte Schicht, die die zweite Schicht bedeckt und die einen enterischen Bestandteil umfaßt.

Kurze Beschreibung der Zeichnungen

Fig. 1 zeigt ein Beispiel der Struktur eines erfindungsgemäßen Granulums;
Fig. 2 zeigt ein Beispiel der Struktur einer erfindungsgemäßen Tablette;
Fig. 3 zeigt verschiedene Arten des Kerns beim erfindungsgemäßen Arzneimittel; und
Fig. 4, 5 und 6 sind jeweils Graphen, die die Ergebnisse eines Auflösungstests in bezug auf die Beziehung zwischen der Auflösungszeit und dem Prozentsatz der Auflösung zeigen.

Beste Ausführungsweise der Erfindung

Der Kern des erfindungsgemäßen Arzneimittels umfaßt einen Wirkstoff und einen Exzipienten. Der Wirkstoff kann aus einem breiten Bereich von wirksamen Substanzen gewählt werden, die durch den Darm absorbiert werden können und/oder an den Darmwänden haften können etc. Insbesondere können Substanzen, die an einer bestimmten Stelle, wie dem Dickdarm, effizient absorbiert werden, sowie Therapeutika für Erkrankungen im Darm wirksam verwendet werden.
Der Kern kann ein Auflösungsmittel enthalten, das die Freisetzung des Wirkstoffs beschleunigt.
Der Kern kann weiter eine Zusatzsubstanz enthalten, die die zweite Schicht löst. Solche Zusatzsubstanzen sind nicht immer erforderlich, falls der Wirkstoff die zweite Schicht löst. Falls jedoch der Wirkstoff geringe oder keine Lösekraft aufweist oder eine ausreichende Lösewirkung nicht gezeigt werden kann, obwohl der Wirkstoff starke Lösekraft aufweist, da er in sehr kleiner Menge vorhanden ist, werden effektiv Zusatzsubstanzen verwendet. Die Zusatzsubstanzen werden geeigneterweise in Übereinstimmung mit dem Bestandteil der zweiten Schicht gewählt. Wird zum Beispiel eine Substanz, die im Magen auflösbar ist, als zweite Schicht verwendet, und eine nicht saure Substanz, wie Indomethacin, als Wirkstoff verwendet, können wasserlösliche saure Substanzen, wie organische Säuren, als Zusatzsubstanzen verwendet werden.
Die dritte Schicht, die die äußerste Schale des erfindungsgemäßen Arzneimittels bildet, umfaßt eine enterische Substanz. Die dritte Schicht muß so sein, daß sie verhindert, daß die inneren Schichten im Magen zerstört werden, nachdem das Präparat oral verabreicht ist, während sie sich löst, nachdem das Präparat in den Darm gelangt. Daher ist erforderlich, daß sich die dritte Schicht nicht mit Magensaft zersetzt, aber mit Darmsaft gelöst werden kann. Bestimmte Beispiele der Substanzen, die zur Herstellung der dritten Schicht verwendet werden können, schließen ein: synthetische hochmolekulare Verbindungen, wie Celluloseacetatphthalat (CAP), Cellulosepropionatphthalat, Celluloseacetatmaleat, Polyvinylalkoholphthalat, Styrol-Acrylsäure-Polymer, Methylacrylat-Methacrylsäure-Copolymer, Polyvinylacetatphthalat, Hydroxypropylmethylcellulosephthalat (HPMCP), Hydroxypropylmethylcelluloseacetatsuccinat (HPMCAS), Methacrylsäure/Methylmethacrylat-Copolymer, Ethylmethacrylat-Methylmethacrylat-Chlortrimethylammoniumethylmethacrylat-Copolymer, sowie jene Substanzen, die als enterische Beschichtungmittel verwendet werden können, wie zum Beispiel die enterischen Bestandteile, die nachstehend in Verbindung mit der Beschreibung der ersten Schicht aufgeführt sind.
Die zweite Schicht umfaßt einen nicht-enterischen Bestandteil, der sich durch Reaktion mit mindestens einem Bestandteil im Kern löst. Die zweite Schicht ist vorgesehen um die Freisetzung des Wirkstoffs an einer bestimmten Stelle im Darm zu starten und zur Kontrolle der Zeit, während der er freigesetzt wird. Der Bestandteil der zweiten Schicht muß ein nicht-enterischer Bestandteil sein, der sich durch Reaktion mit mindestens einem Bestandteil im Kern löst. Bestimmte Beispiele solcher Bestandteile schließen Polyvinylacetat-Diethylaminoacetat (AEA), Polyvinylaminoacetal und Dimethylaminoethylmethacrylat-Methylmethacrylat-Copolymer ein. Von diesen werden Substanzen, die sich im sauren Bereich (pH-Wert 1 - 5), aber nicht im neutralen oder basischen Bereich, lösen, bevorzugt verwendet.
Die erste Schicht umfaßt einen enterischen oder wasserlöslichen Bestandteil. Die erste Schicht ist vorhanden, um den Kern von der zweiten Schicht zu isolieren und dabei die Zeit, zu der der Wirkstoff beginnt freigesetzt zu werden, zu kontrollieren. Bestimmte Beispiele des Bestandteils der ersten Schicht schließen ein: enterische Bestandteile, wie Hydroxypropylmethylcellulosephthalat (HPMCP), Hydroxypropylmethylcelluloseacetatsuccinat (HPMCAS), Methacrylsäure-Methylmethacrylat-Copolymer, Ethylmethacrylat-Methylmethacrylat- Chlortrimethylammoniumethylmethacrylat-copolymer, Celluloseacetatphthalat (CAP), Cellulosepropionatphthalat, Celluloseacetatmaleat, Polyvinylacetatphthalat, Polyvinylalkoholphthalat, Styrol-Acrylsäure-Copolymer und Methylacrylat- Methacrylsäure-Copolymer; und wasserlösliche Bestandteile, wie Cellulosederivate (z.B. Acetylcellulose, Methylcellulose, Hydroxypropylcellulose, Hydroxypropylmethylcellulose und Carboxymethylcellulosenatrium) und natürliche hochmolekulare Verbindungen (z.B. Gelatine). Die Zeit des Freisetzungsbeginns kann durch Zugabe unlöslicher Bestandteile, wie Ethylcellulose (E C) verzögert werden. Solche unlöslichen Bestandteile können in Mengen von 0 bis 50 % der ersten Schicht zugegeben werden.
Jede der ersten, zweiten und dritten Schicht kann Weichmacher, Antistatikmittel und andere Verbindungen darin vermischt zur Verbesserung der Beschichtungs- und Filmbildungseigenschaften aufweisen.
Wenn es in den Darm eintritt, wird bei dem erfindungsgemäßen Arzneimittel zuerst die dritte Schicht durch den Darmsaft gelöst. Da die zweite Schicht nicht-enterisch ist, dringt der Darmsaft in das Präparat ein, ohne daß er die zweite Schicht löst. Wenn der Darmsaft die erste Schicht erreicht, beginnt das Eindringen in die erste Schicht oder das Auflösen dieser Schicht. Wenn das Eindringen in oder das Auflösen der ersten Schicht bewirkt, daß der Kern in Kontakt mit der Lösung kommt, diffundieren die Bestandteile des Kerns durch die Lösung. Durch Kontakt mit der Zusatzsubstanz und/oder dem Wirkstoff im Kern beginnt sich die zweite Schicht zu lösen, wodurch schließlich bewirkt wird, daß der Wirkstoff im Darm freigesetzt wird.
Eine bestimmte Struktur des erfindungsgemäßen Präparats wird so gewählt, daß der Wirkstoff an einer bestimmten Stelle im Darm gemäß dem vorstehend beschriebenen Freisetzungsmechanismus freigesetzt werden kann. Zum Beispiel kann die für den Darmsaft erforderliche Zeit die erste Schicht zu erreichen oder die zum Lösen der Zusatzsubstanzen erforderliche Zeit etc. durch Variieren der Dicke der zweiten Schicht eingestellt werden. Weiter kann die Freisetzungsgeschwindigkeit des Wirkstoffs auch durch Wählen geeigneter Gemische der Zusatzsubstanzen und der zweiten durch sie zu lösenden Schicht oder durch Ändern des Bestandteils in der zweiten Schicht eingestellt werden. Es sollte hier angemerkt werden, daß erforderlich ist, daß die zweite Schicht eine solche Festigkeit aufweist, daß verhindert wird, daß sie vor dem Lösen durch den Wirkstoff oder die Zusatzsubstanzen zerstört wird.
Die einzelnen Schichten im erfindungsgemäßen Präparat werden üblicherweise in folgenden Mengen beschichtet. Im Fall von Granulaten wird die erste Schicht in einer Menge von 5 - 60 Gew.-% des Kerns aufgebracht, die zweite Schicht wird in einer Menge von 10 - 30 Gew. -% des Kerns mit der ersten Schicht aufgebracht und die dritte Schicht wird in einer Menge von 10 - 30 Gew.-% des Kerns mit der ersten und zweiten Schicht aufgebracht. Im Fall von Tabletten oder Kapseln werden die erste, zweite und dritte Schicht üblicherweise in Mengen von 0.5 - 10 %, 0.5 - 10 % bzw. 1 - 10 %, bezogen auf die Innentablette oder das Kapselgewicht, beschichtet. Wie bereits vorstehend beschrieben, können die Beschichtungsgewichte der jeweiligen Schichten geeignet gewählt werden, um Arzneimittel für orale Verabreichung zur Freisetzung des Medikaments an gewünschten Stellen im Darm zu erhalten.
Die Struktur des Kerns ist in keiner besonderen Weise eingeschränkt, soweit er zur Freisetzung des Wirkstoffs mit dem vorstehend beschriebenen Mechanismus fähig ist. Bestimmte Beispiele der Kernstruktur sind nachstehend aufgeführt: eine Struktur, die nur aus dem Wirkstoff und einem Exzipienten in Abwesenheit einer Zusatzsubstanz besteht; eine Struktur, in der der Wirkstoff und eine Zusatzsubstanz gleichförmig vorhanden sind (Fig. 3A); eine Struktur, in der eine festgelegte Menge der Zusatzsubstanz im Wirkstoff vermischt ist (Fig. 3B); eine Struktur, in der der Wirkstoff und die Zusatzsubstanz in verschiedenen Schichten vorhanden sind, eine Struktur mit einer Isolierschicht zwischen einer aus dem Wirkstoff hergestellten Schicht und einer aus der Zusatzsubstanz hergestellten Schicht (Fig. 3C und 3D); und eine Struktur, wobei der Wirkstoff sich in einer Kapsel befindet (Fig. 3E). Wenn Zusatzsubstanzen zu verwenden sind, müssen Faktoren wie ihre Reaktivität mit dem Wirkstoff berücksichtigt werden. Insbesondere im Fall, daß die Zusatzsubstanzen sauer sind, während der Wirkstoff nicht sauer ist, wird die in Fig. 3B, C, D oder E gezeigte Struktur vorzugsweise verwendet.
Das Verfahren zur Herstellung des erfindungsgemäßen Arzneimittels ist in keiner besonderen Weise eingeschränkt, und dem Fachmann bekannte gewöhnliche Verfahren können verwendet werden. Zum Beispiel kann der Kern mit verschiedenen Apparaturen, ausgestattet mit herkömmlich bekannten Trogbeschichtern, Flüssigbeschichtern und Trocknungsmechanismus mit Gebläseluft, beschichtet werden. Die Beschichtungslösungen sind ebenfalls in keiner besonderen Weise eingeschränkt und verschiedene Bestandteile können verwendet werden, wie Weichmacher, grenzflächenaktive Mittel, höhere Alkohole, höhere aliphatische Säureester von Glycerin zur Verbesserung der Filmbildungseigenschaft, Zusätze zum Einstellen der Wasserdurchlässigkeit, Wasserdampfdurchlässigkeit und Lichttransmission (z.B. Stearinsäure, Polyethylenglykol, Talkum und Titandioxid), Antistatikmittel, die zur Verbesserung der Effizienz der Beschichtungsverfahren zugegeben werden (z.B. Stearinsäure und Polyethylenglykole), Silikonharze für Entschäumungszwecke, Farbstoffe und organische Pigmente zum Färben und Geschmacksstoffe.
Das erfindungsgemäße Arzneimittel ist hauptsächlich dadurch gekennzeichnet, daß der Wirkstoff nicht freigesetzt wird, bis er eine gewünschte Stelle im Darm erreicht und daß die Freisetzungsgeschwindigkeit des Wirkstoffs nach Erreichen der bestimmten Stelle eingestellt werden kann. Daher kann das erfindungsgemäße Arzneimittel mit besonderer Wirksamkeit nicht nur bei der Verabreichung von Wirkstoffen mit Absorptionsspezifität an bestimmten Stellen im Darm, wie im Dickdarm, sondern auch zur Behandlung von Erkrankungen an bestimmten Stellen im Darm verwendet werden. Das weist die Möglichkeit auf, daß bis jetzt unmögliche oder schwierige Medikamentenverabreichungen und Erkrankungsbehandlungen wirksam durchgeführt werden können. Zum Beispiel zeigt sich das erfindungsgemäße Arzneimittel als extrem wirksam als Mittel zur wirksamen Verabreichung von Reduktionsmitteln, das nicht nur das Auftreten eines Polypen im Dickdarm durch eine deutlich oxidierende Umgebung, sondern auch die Entwicklung eines solchen Polypens zu einem Adenom oder Krebs verhindert.
Die folgenden Beispiele dienen zur weiteren Veranschaulichung der vorliegenden Erfindung in bestimmter und detaillierter Weise, aber es sollte verstanden werden, daß der Bereich der vorliegenden Erfindung nur durch die Patentansprüche bestimmt wird.
Im folgenden sind alle "Teile" auf Gewichtsbasis.

Beispiel 1 Granulate als Präparat zum Befördern von L- Ascorbinsäure in den Dickdarm

L-Ascorbinsäure (72 Teile), kristalline Cellulose (15 Teile), Lactose (5 Teile), Stearinsäure und eine 50 %ige wäßrige Ethanollösung, die 10 Gew.-% Hydroxypropylcellulose enthält, wurden so geknetet, daß der Gehalt an Hydroxypropylcellulose 3 Teilen Feststoff entspricht. Das Gemisch wurde in eine mit einem 0.8 mm ∅ Netz ausgestattete Granulationsapparatur gegeben, in der das Granulieren und Trocknen durchgeführt wurde.
Die erhaltenen trockenen Granulate (300 Teile) wurden auf übliche Weise unter Verwendung einer Beschichtungslösung, die aus Hydroxypropylmethylcellulosephthalat (HP-55, 7 Teile), gereinigtem Schellack (0.7 Teile), acetyliertem Monoglycerid (0.7 Teile), Dichlormethan (45.8 Teile) und Ethanol (45.8 Teile) bestand, so beschichtet, daß der Feststoffgehalt 75 Teilen entsprach, wobei die Granulate mit einer ersten Schicht beschichtet wurden.
Die Granulate mit der ersten Schicht (300 Teile) wurden auf übliche Weise mit einer Beschichtungslösung für die zweite Schicht, die aus AEA (5 Teile), Polyethylenglykol (2 Teile), Ethanol (40 Teile) und Dichlormethan (53 Teile) bestand, so beschichtet, daß der Feststoffgehalt 60 Teilen entsprach, wobei die Granulate weiter mit einer zweiten Schicht beschichtet wurden.
Die Granulate mit der ersten und zweiten Schicht (300 Teile) wurden unter Verwendung einer Beschichtungslösung mit der gleichen Zusammensetzung wie die erste Schicht so beschichtet, daß der Feststoffgehalt 60 Teile betrug, wobei Granulate als Präparat zum Befördern von L-Ascorbinsäure in den Dickdarm erhalten wurden.

Beispiel 2

Die im Beispiel 1 hergestellten rohen Granulate (300 Teile) wurden auf übliche Weise unter Verwendung einer Beschichtungslösung, die aus Hydroxypropylmethylcelluloseacetatsuccinat (HPMCAS, 10 Teile), Triethylcitrat (4 Teile) und reinem Wasser (86 Teile) bestand, so beschichtet, daß der Feststoffgehalt 60 Teile betrug, wobei die Granulate mit einer ersten Schicht beschichtet wurden. Die Beschichtung mit der zweiten und dritten Schicht wurde wie in Beispiel 1 durchgeführt.

Beispiel 3

Eine erste Schicht wurde auf übliche Weise unter Verwendung einer Beschichtungslösung, die aus Hydroxypropylmethylcelluloseacetatsuccinat (HPMCAS, 10 Teile), Triethylcitrat (4 Teile) und reinein Wasser (86 Teile) bestand, so beschichtet, daß der Feststoffgehalt 90 Teile betrug. Anschließend wurde das Beschichten mit der zweiten und dritten Schicht wie in Beispiel 1 durchgeführt.

Beispiel 4 Granulate als Präparat zum Befördern von Indomethacin in den Dickdarm

Indomethacin (10 Teile), Lactose (50 Teile), Zitronensäure (20 Teile), kristalline Cellulose (15 Teile) und Hydroxypropylcellulose (5 Teile) wurden gemischt und in Gegenwart von Wasser verknetet. Das Gemisch wurde in einer zylindrischen Granulationsapparatur mit einem 0.8 mm ∅ Netz granuliert und getrocknet.
Die trockenen Granulate (300 Teile) wurden mit der ersten, zweiten und dritten Schicht wie in Beispiel 3 beschichtet, wobei ein Präparat zum Befördern von Indomethacin in den Dickdarm erhalten wurde.

Beispiel 5 Granulate als Präparat zum Befördern von Salazosulfapyridin in den Dickdarm

Salazosulfapyridin (50 Teile), niedersubstituierte Hydroxypropylcellulose (10 Teile), Weinsäure (20 Teile), kristalline Cellulose (5 Teile), Maisstärke (10 Teile) und Hydroxypropylcellulose (5 Teile) wurden gemischt und in Gegenwart von Wasser verknetet. Das Gemisch wurde dann in einer zylindrischen Granulationsapparatur mit einem 1.0 mm ∅ Netz granuliert und getrocknet.
Die getrockneten Granulate (300 Teile) wurden mit der ersten, zweiten und dritten Schicht wie in Beispiel 3 beschichtet, wobei ein Präparat zum Befördern von Salazosulfapyridin in den Dickdarm erhalten wurde.

Beispiel 6 Tablette als Präparat zum Befördern von Prednisolon in den Dickdarm

Prednisolon (25 Teile), Lactose (25 Teile), kristalline Cellulose (20 Teile), niedersubstituierte Hydroxypropylcellulose (25 Teile) und Hydroxypropylcellulose (5 Teile) wurden gemischt und dann in Gegenwart von Wasser verknetet. Granulate wurden durch Behandlung mit einer Umdrehungsmühle hergestellt und die entstandenen Granulate getrocknet. Das getrocknete Produkt (99 Teile) wurde mit Magnesiumstearat (1 Teil) gemischt und Tabletten mit jeweils 200 mg auf übliche Weise hergestellt. Die Tabletten (300 Teile) wurden mit der ersten Schicht auf übliche Weise unter Verwendung einer Beschichtungslösung, die aus Hydroxypropylmethylcellulosephthalat (HP-55, 7 Teile), gereinigtem Schellack (0.7 Teile), acetyliertem Monoglycerid (0.7 Teile), Dichlormethan (45.8 Teile) und Ethanol (45.8 Teile) bestand, so beschichtet, daß der Feststoffgehalt 7.5 Teilen entsprach.
Die Tabletten mit der ersten Schicht (300 Teile) wurden mit einer zweiten Schicht unter Verwendung von Dimethylaminoethylmethacrylat-Methylmethacrylat-Copolymer (Eudragit E- 30D) als Beschichtungslösung so beschichtet, daß der Feststoffgehalt 6.0 Teilen entsprach.
Die Tabletten mit der ersten und zweiten Schicht (300 Teile) wurden dann mit einer dritten Schicht unter Verwendung eines Methylmethacrylat-Methacrylsäure-Copolymers (Eudragit L-30D 55) als Beschichtungslösung so beschichtet, daß der Feststoffgehalt 6.0 Teilen entsprach.

Beispiel 7 Tablette als Präparat zum Befördern von Prednisolon in den Dickdarm

Tabletten wurden unter Wiederholen des gleichen Verfahrens wie im Beispiel 6, außer daß 25 Teile Prednisolon durch 10 Teile Prednisolon und 15 Teile Zitronensäure ersetzt wurden, hergestellt.

Beispiel 8 Tablette als System zum Befördern von L-Ascorbinsäure in den Dickdarm

Zu 92.7 Teilen L-Ascorbinsäure wurde eine Ethanolsuspension, die 5 Gew.-% Hydroxypropylcellulose und 30 Gew.-% Talkum enthielt, so zugegeben, daß ein Feststoffgehalt von 7.3 Teilen erhalten wurde. Die Bestandteile wurden geknetet, mit einer Mahlgranulationsapparatur granuliert und getrocknet, wobei Granulate für eine Tablette erhalten wurden.
Fünfundsechzig Teile der entstandenen Granulate wurden mit 24.5 Teilen kristalliner Cellulose, 10 Teilen niedersubstituierter Hydroxypropylcellulose und 0.5 Teilen Magnesiumstearat gemischt und Tabletten mit 165 mg wurden auf übliche Weise hergestellt.
Die Tabletten (400 Teile) wurden mit einer ersten Schicht auf übliche Weise unter Verwendung einer Beschichtungslösung, die aus Hydroxypropylmethylcellulosephthalat (HPMCP: HP-55, 3 Teile), Polyethylenglykol (PEG-6000, 0.6 Teile), Ethanol (40 Teile) und Dichlormethan (56.4 Teile) bestand, so beschichtet, daß der Feststoffgehalt 3.5 Gew.-% entsprach. Die Tabletten mit der ersten Schicht (400 Teile) wurden mit einer zweiten Schicht auf übliche Weise unter Verwendung einer Beschichtungslösung, die aus Polyvinylacetatdiethylaminoacetat (AEA, 3 Teile), Talkum (3 Teile), PEG- 6000 (0.6 Teile), Stearinsäure (0.6 Teile), Ethanol (40 Teile) und Dichlormethan (52.8 Teile) bestand, so beschichtet, daß der Feststoffgehalt 2 Gew.-% entsprach.
Das gleiche Verfahren wurde wiederholt, um mit zwei Schichten beschichtete Tabletten herzustellen, außer daß der Feststoffgehalt in der zweiten Schicht auf 4 Gew.-% oder 6 Gew.-% geändert wurde.
Jede der drei Arten der mit zwei Schichten beschichteten Tabletten (400 Teile) wurden mit einer zusätzlichen Schicht auf übliche Weise unter Verwendung einer Beschichtungslösung, die aus HP-55 (3 Teile), PEG-6000 (0.6 Teile), Stearinsäure (0.6 Teile), Ethanol (40 Teile) und Dichlormethan (55.8 Teile) bestand, so beschichtet, daß der Feststoffgehalt 6 Gew.-% entsprach, wobei ein System zum Befördern von L-Ascorbinsäure in den Dickdarm erhalten wurde.

Beispiel 9 Tablette als System zum Befördern von Salazosulfapyridin in den Dickdarm

Salazosulfapyridin (30 Teile), Weinsäure (20 Teile) kristalline Cellulose (20 Teile), Lactose (24.5 Teile), niedersubstituierte Hydroxypropylcellulose (LH-31, 5 Teile) und Magnesiumstearat (0.5 Teile) wurden gemischt und Tabletten mit jeweils 200 mg wurden auf übliche Weise hergestellt. Diese Tabletten (400 Teile) wurden mit einer zweiten Schicht auf übliche Weise unter Verwendung einer Beschichtungslö-Sung, die aus HPMCP (HP-55, 2.75 Teile), Hydroxypropylmethylcellulose (HPMC: TC-5, 0.25 Teile), PEG-6000 (0.6 Teile), Ethanol (40 Teile) und Dichlormethan (56.4 Teile) bestand, so beschichtet, daß der Feststoffgehalt 4.5 Gew.-% betrug.
Die Tabletten wurden dann mit einer dritten Schicht wie in Beispiel 8 beschichtet, wobei ein System zum Befördern von Salazosulfapyridin in den Dickdarm erhalten wurde.

Beispiel 10 Kapsel als Präparat für orale Verabreichung von Erythropoietin

Eine Lösung (150 mg) eines aliphatischen Säuretriglycerids mittlerer Kettenlänge (MCT), die 0.01 % Erythropoietin enthält, wurde in Hartgelatinekapseln (Nr. 4) gefüllt und der Körper mit einer Kappe versiegelt, wobei mit Erythropoietin in flüssiger Form gefüllte Kapseln erhalten wurden (nachstehend als "Kapseln" bezeichnet).
Die Kapseln (400 g) wurden in einen Zentrifugalgranulator gegeben. Während sie mit einer 80 %igen Ethanollösung, die 5 Gew.-% HPC-L enthielt, unter Drehen besprüht wurden, wurde ein Pulvergemisch aus kristalliner Cellulose (50 Teile) und Zitronensäure (50 Teile) in einer Menge von 20 Gew.- % des Kapselgewichts so zugegeben, daß es auf die Kapseloberfläche beschichtet wurde. Nach Trocknen wurden Kapseln mit der in Fig. 3E gezeigten Struktur erhalten.
Unter Verwendung der entstandenen säurebeschichteten Kapseln wurde das Verfahren von Beispiel 9 wiederholt, wobei ein System zum Befördern von Erythropoietin an geeignete Stellen im Darm erhalten wurde.

Beispiel 11 Kapsel als Präparat zur oralen Verabreichung von rG-CSF

Eine Lösung (150 mg) von MCT, das 0.1 % rG-CSF enthielt, wurde in Hartgelatinekapseln (Nr. 4) gefüllt und der Körper mit einer Kappe versiegelt, wobei mit rG-CSF in flüssiger Form gefüllte Kapseln erhalten wurden.
Durch Wiederholen des gleichen Verfahrens wie in Beispiel 10 wurde ein System zum Befördern von rG-CSF an geeignete Stellen im Darm erhalten.

Experiment 1

Die in den Beispielen 1, 2 bzw. 3 hergestellten Granulate A, B und C wurden einem Auflösungstest mit dem zweiten Verfahren des im Eleventh Revised Edition of the Japanese pharmacopoeia beschriebenen Auflösungstests (Rührarm-Verfahren) unterzogen. Der Test wurde unter Verwendung von 900 ml Testlösungen bei einer Temperatur von 37 ± 0.5ºC mit einem mit 100 Upm rotierenden Rührarm durchgeführt. Das Probengewicht betrug 1.0 g. Von den Testlösungen wurden in festgelegten Zeitabständen Proben genommen und die Menge an L-Ascorbinsäure in den Testlösungen bestimmt, um den Prozentsatz der Auflösung zu berechnen. Als Testlösungen wurden JP-Lösungen I und II mit folgenden Herstellungsvorschriften verwendet.
JP-Lösung I: 2.0 g Natriumchlorid wird in 24.0 ml verdünnter Salzsäure gelöst und Wasser zugegeben, um 1000 ml herzustellen.
JP-Lösung II: 250 ml einer 0.2 in Kaliumdihydrogenphosphatlösung wird mit 118 ml einer 0.2 in Natriumhydroxidlösung gemischt und Wasser zugegeben, um 1000 inl herzustellen.
Die Testergebnisse sind in Tabelle 1 sowie in den Fig. 4 und 5 gezeigt. Als Vergleich wurden mit einer ersten Schicht wie in Beispiel 1 beschichtete Granulate hergestellt. Bei Tabelle 1 und Fig. 4 und 5 entspricht (A) Beispiel 1, (B) Beispiel 2 und (C) Beispiel 3. Tabelle 1 Probe Auflösung in 2 Std. 50 % Auflösungszeit 80 % Auflösungszeit Verzögerungszeit Vergleich

Experiment 2

Die Proben 1, 2 und 3, die drei Arten von mit Beispiel 8 hergestellten Tabletten waren, wurden dem gleichen Auflösungstest wie im Experiment 1 unterzogen. Die Ergebnisse sind in Fig. 6 gezeigt (Mittelwert für n = 6).

Claims

1. Arzneimittel zur oralen Verabreichung zur Freisetzung des Medikaments an geeigneten Stellen im Darm, wobei das Präparat umfaßt:

(a) einen Kern, der einen Wirkstoff und einen pharmazeutisch verträglichen Exzipienten umfaßt;

(b) eine erste Schicht, die den Kern bedeckt und die einen enterischen oder wasserlöslichen Bestandteil und gegebenenfalls einen unlöslichen Bestandteil umfaßt;

(c) eine zweite Schicht, die die erste Schicht bedeckt und die einen nicht-enterischen Bestandteil umfaßt, der sich durch Reaktion mit mindestens einem Bestandteil im Kern löst; und

(d) eine dritte Schicht, die die zweite Schicht bedeckt und die einen enterischen Bestandteil umfaßt.

2. Arzneimittel nach Anspruch 1, in dem die zweite Schicht durch den Wirkstoff gelöst wird.

3. Arzneimittel nach Anspruch 1, in dem die zweite Schicht einen Bestandteil umfaßt, der im Magen zersetzbar ist.

4. Arzneimittel nach Anspruch 1, in dem der Kern nicht nur den Wirkstoff, sondern auch eine Zusatzsubstanz enthält, die die zweite Schicht löst.

5. Arzneimittel nach Anspruch 4, in dem die Zusatzsubstanz einen sauren Bestandteil mit einem pH-Wert von 1 - 5 umfaßt.

6. Arzneimittel nach Anspruch 4, in dem die Menge des Zusatzmaterials und die Dicke der zweiten Schicht so festgelegt werden, daß der Wirkstoff an einer gewünschten Stelle im Darm freigesetzt wird.

7. Arzneimittel nach Anspruch 1, in dem die Dicke der ersten, zweiten und dritten Schicht so festgelegt werden, daß der Wirkstoff an einer gewünschten Stelle im Darm freigesetzt wird.

8. Arzneimittel nach Anspruch 1, das ein Granulum ist.

9. Arzneimittel nach Anspruch 1, das eine Tablette ist.

10. Arzneimittel nach Anspruch 1, in dem der Kern eine den Wirkstoff enthaltende Kapsel umfaßt.

11. Arzneimittel nach Anspruch 10, in dein der Kern eine Kapsel umfaßt, die mit einer Schicht überzogen ist, die eine Zusatzsubstanz, die die zweite Schicht löst, und den Exzipienten umfaßt.

12. Arzneimittel nach Anspruch 1, in dem der Wirkstoff wasserlöslich ist und eine saure wäßrige Lösung liefert.

13. Arzneimittel nach Anspruch 1, in dem der Wirkstoff L- Ascorbinsäure ist.

14. Arzneimittel nach Anspruch 1, in dem der Wirkstoff ein Medikament zur Behandlung von Erkrankungen im Dickdarm