DE68910210T2

DE68910210T2 - (1-Hydroxy-2-piperidinylalkyl)-2-indolon, 2-quinolinon, 2-benzo[b]azepinon, 2-benzimidazolon und 2-quinazolinon-Derivate, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre therapeutische Verwendung.

Info

Publication number: DE68910210T2
Application number: DE89401898T
Authority: DE
Inventors: Jean Bertin; Jonathan Frost; Patrick Lardenois; Corinne Rousselle; Alfred Saarmets
Original assignee: Synthelabo SA
Current assignee: Sanofi Aventis France
Priority date: 1988-07-12
Filing date: 1989-07-03
Publication date: 1994-05-11
Anticipated expiration: 2009-07-04
Also published as: ES2062064T3; NO174100B; CA1317292C; KR900001684A; NO174100C; ATE96437T1; DE68910210D1; FR2640266A2; AU618378B2; FI893365A; HUT50328A; JPH0272173A; IE892237L; NO892870L; FI93012C; IE62216B1; NO892870D0; PT91126B; DK341989D0; DK341989A

Description

Die vorliegende Erfindung betrifft (1-Hydroxy-2-piperidinylalkyl)-2-indolon-, -2-chinolinon-, -2-benzo[b]azepinon-, 2-benzimidazolon- und 2-chinazolinon-Derivate, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre therapeutische Verwendung.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen entsprechen der allgemeinen Formel (I), die in dem folgenden Schema angegeben ist, in der Z eine Gruppe der Formel -CH&sub2;-, -C(CH&sub3;)&sub2;-, -CH=CH-, -(CH&sub2;)&sub2;-, -(CH&sub2;)&sub3;-, -NH- oder -N(CH&sub3;)CH&sub2;- (worin das Stickstoffatom an die Carbonylgruppe gebunden ist),
R&sub1; ein Wasserstoffatom oder eine C&sub1;-C&sub4;-Alkylgruppe,
R&sub2; ein Wasserstoffatom oder eine Methylgruppe und
R&sub3; entweder eine Phenoxygruppe, die gegebenenfalls durch ein Halogenatom oder eine Methylgruppe substituiert ist, oder eine Naphthyloxygruppe oder eine Phenylmethylgruppe, die durch ein Halogenatom oder eine Methylgruppe substituiert ist, oder eine nichtsubstituierte Phenylmethylgruppe, wenn Z keine Gruppe der Formel -CH=CH- oder-(CH&sub2;)&sub2;- darstellt, oder eine Bis(4-fluor-phenyl)-methylgruppe oder eine Phenylmethoxygruppe, die gegebenenfalls durch ein Halogenatom oder eine Methylgruppe substituiert ist, oder eine (2-Naphthyl)-methoxygruppe, oder eine Phenoxymethylgruppe, die gegebenenfalls durch ein Halogenatom oder eine Methylgruppe substituiert ist, oder eine Pyridinyloxygruppe, und
R&sub4; ein Wasserstoffatom bedeuten, oder
R&sub3; und R&sub4; gemeinsam mit dem Piperidinring eine Spiro-(4'-piperidin-1'-yl-2,3- dihydro-2-benzofuran)-gruppe bedeuten.
Verbindungen, die analog zu denen der vorliegenden Erfindung sind, sind in der britischen Patentanmeldung 2 071 094 beschrieben, insbesondere als Antihistaminika und Arzneimittel zur Behandlung des Zentralnervensystems. Andere analoge Verbindungen sind in C.A. 86 189739n, C.A. 87,53098r, in dem US-Patent 4 711 899 und in der europäischen Patentanmeldung 0 099 766 beschrieben.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen können in Form der freien Basen oder in Form von Additionssalzen mit Säuren vorliegen.
Wenn R&sub2; ein Wasserstoffatom bedeutet, enthalten die Moleküle der Formel (I) ein einziges asymmetrisches Kohlenstoffatom. Sie können daher in Form der reinen Enantiomeren oder ihrer Mischungen vorliegen. Schema
Wenn R&sub2; eine Methylgruppe darstellt, umfassen die Moleküle der Formel (I) zwei benachbarte asymmetrische Kohlenstoffatome. Es ergeben sich damit zwei diastereoisomere Formen, nämlich die erythro-Form und die threo-Form, von denen jede zwei Enantiomere umfaßt.
Die Erfindung umfaßt jede dieser reinen Formen sowie ihre Mischungen.
Erfindungsgemäß kann man die Verbindungen der Formel (I) mit Hilfe eines Verfahrens herstellen, das durch das obige Schema verdeutlicht wird.
Man setzt zunächst ein halogeniertes Keton der allgemeinen Formel (II) (worin Z, R&sub1;und R&sub2; die oben angegebenen Bedeutungen besitzen und X ein Halogenatom, wie ein Chloratom oder ein Bromatom darstellt) mit einem Piperidin der allgemeinen Formel (III) (worin R&sub3; und R&sub4; die oben angegebenen Bedeutungen besitzen) um und reduziert dann das in dieser Weise erhaltene Keton der allgemeinen Formel (IV).
Die beiden Stufen des Verfahrens sind Reaktionen, deren Typ dem Fachmann gut bekannt ist.
Die erste Stufe, die Umsetzung eines halogenierten Derivats mit einem sekundären Amin, kann beispielsweise in Gegenwart einer anorganischen Base, wie Natriumcarbonat oder Kaliumcarbonat, oder auch in Gegenwart eines Überschusses des Pyridins der allgemeinen Formel (III) in einem Lösungsmittel, wie einem niedrigmolekularen Alkohol oder Acetonitril, und gegebenenfalls in Gegenwart von Wasser durchgeführt werden.
Die zweite Stufe, die Reduktion eines Ketons zu einem Alkohol, kann beispielsweise mit Natriumborhydrid oder Kaliumborhydrid in alkalischem oder saurem Medium erfolgen.
Die optischen Isomeren einer Verbindung der allgemeinen Formel (I) können ausgehend von ihren Mischungen unter Anwendung an sich bekannter Verfahrensweisen isoliert werden.
Die Ketone der allgemeinen Formel (II), worin Z eine Gruppe der Formel -CH&sub2;- und R&sub1; ein Wasserstoffatom bedeuten, können ausgehend von 3H-Indolon-2 und Chloracetylchlorid oder 2-Chlor-propanoylchlorid in Gegenwart von Aluminiumchlorid hergestellt werden, wie es in der europäischen Patentanmeldung 0 168 003 beschrieben ist. Die Ketone der allgemeinen Formel (II), in der Z eine Gruppe der Formel -C(CH&sub3;)&sub2;- und R&sub1; ein Wasserstoffatom bedeuten, können ebenfalls ausgehend von 3,3-Dimethyl-3H-indolon-2, das in J. Med. Chem. 29 (1986), 1832-1840 beschrieben ist, durch Umsetzen mit Chloracetylchlorid oder 2-Chlor-propanoylchlorid in Gegenwart von Aluminiumchlorid hergestellt werden.
Die Ketone der allgemeinen Formel (II), worin Z eine Gruppe der Formel -(CH&sub2;)&sub2;- oder-CH=CH- und R&sub1; und R&sub2; jeweils ein Wasserstoffatom bedeuten, sind in Chem. Pharm. Bull. 34(2) (1986), 682-693 beschrieben.
Die Verbindungen, worin R&sub2; eine Methylgruppe darstellt, können in analoger Weise zu der bekannten Verfahrensweise hergestellt werden von 1H-Chinolinon-2 und 2-Chlor-propanoylchlorid.
Die Ketone der allgemeinen Formel (II), worin Z eine Gruppe der Formel -(CH&sub2;)&sub2;- darstellt, können ausgehend von 3,4-Dihydro-1H-chinolinon-2 und Chloracetylchlorid oder 2-Chlor-propanoylchlorid in Gegenwart von Aluminiumchlorid hergestellt werden, wie es in C.A., 86, 189739n beschrieben ist.
Die Ketone der allgemeinen Formel (II), worin R&sub1; eine Alkylgruppe und Z eine Gruppe der Formel -C(CH&sub3;)&sub2;-, -CH=CH- oder -(CH&sub2;)&sub2; bedeuten, können beispielsweise ausgehend von 3,3-Dimethyl-3H-indolon-2, 1H-Chinolinon-2 oder 3,4-Dihydro-1H-chinolinon-2 (beschrieben in Zh. Org. Khim., 7(8)(1971), 1715-1721 und Rev. Latinoam. Quim., 9(4) (1978), 190-192) durch klassische Alkylierung beispielsweise mit Hilfe von Natriumhydrid und einem Alkylbromid hergestellt werden.
Es versteht sich darüber hinaus von selbst, daß man eine Verbindung der allgemeinen Formel (I), in der Z eine Gruppe der Formel -CH&sub2;-CH&sub2;- darstellt, ausgehend von der analogen Verbindung, worin Z eine Gruppe der Formel -CH=CH- darstellt, durch katalytische Hydrierung herstellen kann.
Die Ketone der allgemeinen Formel (II), in der Z eine Gruppe der Formel -(CH&sub2;)&sub3;- darstellt, können in zwei Stufen erhalten werden, indem man zunächst ausgehend von 3,4-Dihydro-2H-naphthalinon-1-oxim eine Beckmann- Umlagerung, wie es in J. Am. Chem. Soc. 74(1952), 5153-5155 beschrieben ist, und anschließend eine Umsetzung mit Chloracetylchlorid oder 2-Chlor-propanoylchlorid unter den oben angegebenen Bedingungen durchführt.
Die Ketone der allgemeinen Formel (II), worin Z eine Gruppe der Formel -NH- und R&sub2; ein Wasserstoffatom bedeuten, können ausgehend von 2-Benzimidazolon und Chloracetylchlorid in Gegenwart von Aluminiumchlorid hergestellt werden, wie es in C.A., 101, 211043h beschrieben ist; jene, worin R&sub2; eine Methylgruppe darstellt, können in analoger Weise hergestellt werden unter Verwendung von 2-Chlor-propanoylchlorid anstelle von Chloracetylchlorid.
Die Ketone der allgemeinen Formel (II), in der Z eine Gruppe der Formel -N(CH&sub3;)CH&sub2;- darstellt, können ausgehend von 3-Methyl-3,4-dihydro-1H-chinazolinon-2, das in J. Het. Chem. 25 (1988), 789 beschrieben ist, und Chloracetylchlorid oder 2-Chlor-propanoylchlorid in Gegenwart von Aluminiumchlorid hergestellt werden, wie es in Chem. Pharm. Bull., 36(6) (1988), 2253 beschrieben ist.
Die Mehrzahl der Piperidine der allgemeinen Formel (III) ist in der Literatur beschrieben. Jene, worin R&sub3; eine Phenoxygruppe und R&sub4; ein Wasserstoffatom bedeuten, sind in J. Med. Chem., 17(9) (1974), 1000 beschrieben;jene,worin R&sub3; eine Naphthyloxygruppe und R&sub4; ein Wasserstoffatom bedeuten, sind in der US- Patentschrift 4 443 462 beschrieben; jene, worin R&sub3; eine substituierte Phenylmethylgruppe und R&sub4; ein Wasserstoffatom bedeuten, sind in der europäischen Patentschrift 0 106 317 beschrieben; jene, worin R&sub3; eine Phenylmethoxygruppe und R&sub4; ein Wasserstoffatom bedeuten, sind in der europäischen Patentschrift 0 077 427 beschrieben; jene, worin R&sub3; eine (2-Naphthyl)-methoxygruppe und R&sub4; ein Wasserstoffatom bedeuten, sind in der US-Patentschrift 4 529 730 beschrieben; jene, worin R&sub3; eine Bis(4-fluor-phenyl)-methylgruppe und R&sub4; ein Wasserstoffatom bedeuten, sind in der belgischen Patentschrift 836 394 beschrieben; jene, worin R&sub3; eine Pyridinyloxygruppe und R&sub4; ein Wasserstoffatom bedeuten, können ausgehend von 1-Phenylmethyl-piperidin-4-ol erhalten werden zunächst durch Einwirkung von 2-Fluor-pyridin in Gegenwart von Natriumhydrid und dann durch katalytische Debenzylierung des als Zwischenprodukt erhaltenen 1-Phenylmethyl-4-(2-pyridinyloxy)-piperidins; jene, worin R&sub3; eine Phenoxymethylgruppe und R&sub4; ein Wasserstoffatom bedeuten, sind in CA., 87, 84828h beschrieben; und schließlich ist Spiro-(2,3-dihydro-2-benzofuran-4'-piperidin) inJ. Het. Chem. 18(4) (1981), 811 beschrieben.
Die folgenden Beispiele verdeutlichen genauer die Herstellung einiger erfindungsgemäßer Verbindungen. Die Mikroanalysen und die IR- und NMR- Spektren bestätigen die Strukturen der erhaltenen Produkte.
Die in Klammern in den Titeln der Beispiele angegebenen Ziffern entsprechen jenen der weiter unten angegebenen Tabelle.

Beispiel 1 (Verbindung Nr. 6)

(±)-5-[2-[4-[(4-Fluor-phenyl)-methyl]-1-piperidinyl]-1-hydroxy-ethyl]- 3H-indolon-2

a) 5-Chloracetyl-3H-indolon-2

Man rührt eine Suspension von 40 g (300 mMol) Aluminiumchlorid und 22,53 g, d. h. 15,9 ml (200 mMol) Chloracetylchlorid in 60 ml Dichlormethan während 15 Minuten bei Raumtemperatur.
Dann gibt man in kleinen Portionen 13,32 g (100 mMol) 3H-Indolon-2 zu und erhitzt die Mischung während 40 Minuten zum Sieden am Rückfluß. Man gießt die Mischung auf 800 ml Eis, rührt während 30 Minuten, trennt den Feststoff durch Filtration ab, wäscht ihn mit Wasser und dann mit wenig Ether und trocknet ihn. Man erhält 21,9 g ockerfarbene Kristalle, die man so, wie sie sind, in der nächsten Stufe einsetzt.

b) (±)-5-[2-[4-[(4-Fluor-phenyl)-methyl]-1-piperidinyl]-1-hydroxyethyl]-3H-indolon-2

Man erhitzt eine Mischung aus 4,78 g (22,8 mMol) 5-Chloracetyl-3H-indolon-2, 6,3 g (45,6 mMol) trockenem Kaliumcarbonat, 7,19 g (22,8 mMol) 4-(4- Fluor-phenylmethyl)-piperidin-benzoat und 60 ml Ethanol während 2 Stunden zum Sieden am Rückfluß.
Man läßt die Mischung abkühlen, gibt 10 ml Wasser und dann 5g Kaliumborhydrld zu, rührt die Mischung während 3,5 Stunden bei Raumtemperatur, gibt 200 ml Wasser zu und läßt während 36 Stunden stehen.
Man gibt dann Ethylacetat zu, rührt, trennt die organische Phase ab, extrahiert die wäßrige Phase mit Ethylacetat, vereinigt die organischen Phasen, wäscht mit Wasser, trocknet über Natriumsulfat und dampft ein. Man erhält 7,56 g eines rosafarbenen Schaums, den man durch Säulenchromatographie über Siliciumdioxid unter Elution mit einer Dichlormethan/Methanol-Mischung (96/4) reinigt. Man erhält in dieser Weise 3.92g des Produkts, das man aus Ethanol umkristallisiert. Man isoliert schließlich 2,87 g rosafarbene Kristalle.
Schmelzpunkt: 167-168ºC.

Beispiel 2 (Verbindung Nr. 1)

(±)-5-[1-Hydroxy-2-(4-phenoxy-1-piperidinyl)-ethyl]-3H-indolon-2

Unter einer Argonatmosphäre erhitzt man eine Mischung aus 4,19 g (20 mMol) 5-Chloracetyl-3H-indolon-2, 4 g trockenem Natriumcarbonat, 4,27 g (20 mMol) 4-Phenoxy-piperidin-hydrochlorid und 100 ml Ethanol während 1 Stunde und 15 Minuten zum Sieden am Rückfluß. Man läßt die Mischung abkühlen, gibt 10 ml Wasser und dann 8 g Kaliumborhydrid zu und rührt während 2,5 Stunden bei Raumtemperatur. Man gibt dann 200 ml Wasser zu, rührt während 30 Minuten, filtriert die Mischung, wäscht den Feststoff mit Wasser und trocknet ihn. Man erhält 4,67 g ockerfarbene Kristalle, die man durch Säulenchromatographie über Siliciumdioxid unter Elution mit einer Dichlormethan/Methanol-Mischung (95/5) reinigt.
Man erhält in dieser Weise 2,95 g des Produkts, das man aus Ethanol umkristallisiert. Man isoliert schließlich 2 g der Kristalle.
Schmelzpunkt 182-183ºC

Beispiel 3 (Verbindung Nr. 19)

(±)-5-[1-Hydroxy-2-(4-phenylmethyl-1-piperidinyl)-ethyl]-3,3-dimethyl-3H-indolon-2

a) 5-Chloracetyl-3,3-dimethyl-3H-indolon-2

Zu einer Suspension von 26,7 g (200 mMol) Aluminiumchlorid und 15 g, d.h. 10,58 ml (133 mMol) Chloracetylchlorld in 60 ml Dichlormethan gibt man langsam (im Verlaufe von 1 Stunde) 10,8g (66,4 mMol) 3,3-Dimethyl-3H-indolon-2 zu und erhitzt dann die Mischung während 1,5 Stunden zum Sieden am Rückfluß. Man gießt die erhaltene braune Suspension langsam auf 500 ml eisgekühltes Wasser, rührt die Mischung während 30 Minuten und filtriert dann, wäscht den Feststoff mit wenig Ether und trocknen ihn. Man erhält 16,3 g Kristalle, die man so, wie sie sind, in der folgenden Stufe verwendet.

b) (±)-5-[1-Hydroxy-2-(4-phenylmethyl-1-piperidinyl)-ethyl]-3,3-dimethyl-3H-indolon-2

Unter einer Argonatmosphäre erhitzt man eine Mischung aus 5,42 g (22,8 mMol) 5-Chloracetyl-3,3-dimethyl-3H-indolon-2, 3,15 g (22,8 mMol) trockenem Kaliumcarbonat, 4 g, d.h. 4 ml (22,8 mMol) 4-Phenylmethyl-piperidin und 50 ml Ethanol während 2 Stunden zum Sieden am Rückfluß. Man kühlt die Mischung mit einem Eisbad, gibt 5 ml Wasser und 10 g Kaliumborhydrid zu und setzt das Rühren über Nacht bei Raumtemperatur fort. Man gibt schließlich 200 ml Wasser und dann 300 ml Ethylacetat zu, trennt die organische Phase ab, extrahiert die wäßrige Phase zweimal mit 200 ml Ethylacetat, vereinigt die organischen Phasen, wäscht mit Wasser, trocknet über Natriumsulfat und dampft ein. Man erhält 8 g brauner Kristalle. Nach der Umkristallisation aus Ethanol, dem Waschen mit Ethanol und dem Trocknen isoliert man schließlich 3,57 g weiße Kristalle.
Schmelzpunkt 178-179ºC

Beispiel 4 (Verbindung Nr. 23)

(±)-1-Ethyl-5-[1-hydroxy-2-[4-[(4-methyl-phenyl)-methyl]-1-piperidinyl]-ethyl]-3,3-dimethyl-3H-indolon-2

Unter einer Argonatmosphäre erhitzt man eine Mischung aus 5,2 g (20 mMol) 5-Chloracetyl-3,3-dimethyl-1-ethyl-3H-indolon-2, 2,82 g (20,4 mMol) trockenem Kaliumcarbonat, 3,86 g (20,4 mMol) 4-[(4-Methyl-phenyl)-methyl]- piperidin und 50 ml Ethanol während 1,5 Stunden zum Sieden am Rückfluß.
Man läßt die Mischung abkühlen, gibt 10 ml Wasser und dann 10,5g Kaliumborhydrid zu, rührt während 4 Stunden bei Raumtemperatur und gibt dann 150 ml Wasser zu.
Man filtriert den erhaltenen Niederschlag ab, trocknet ihn in Gegenwart von Phosphorpentoxid und erhält 7,39 g orangefarbene Kristalle, die man durch Säulenchromatographie über Siliciumdioxid unter Elution mit einer Dichlormethan/Methanol-Mischung (97/3) reinigt. Man erhält 5,95 g eines Öls, welches man mit 30 ml warmem Ethanol aufnimmt, wonach man die Lösung filtriert und das Filtrat abkühlen läßt. Es bildet sich ein Niederschlag, den man abfiltriert, mit Ethanol wäscht und bei 80ºC im Vakuum trocknet. Man isoliert schließlich 3,37 g weißer Kristalle.
Schmelzpunkt 131-132ºC

Beispiel 5 (Verbindung Nr. 31)

(±)-6-[2-[4-[Bis(4-fluor-phenyl)-methyl]-1-piperidinyl]-1-hydroxyethyl]-3,4-dihydro-1H-chinolinon-2, neutrales Fumarat

Man erhitzt eine Mischung aus 1,72g (7,72 mMol) 6-Chloracetyl-3,4-dihydro-1H-chinolinon-2, 2,5 g (7,72 mMol) 4-[Bis(4-fluor-phenyl)-methyl]-piperidin-hydrochlorid, 1,5 g Natriumcarbonat und 50 ml Ethanol während 1,5 Stunden zum Sieden am Rückfluß.
Man kühlt die Mischung mit einem Eisbad ab, gibt 4 ml Wasser und dann 4,8 g Kaliumborhydrid zu, rührt während 12 Stunden bei Raumtemperatur, gibt 100 ml Wasser zu, rührt während weiterer 10 Minuten und trennt den Niederschlag durch Filtration ab. Man wäscht ihn mit Wasser und dann mit Hexan und trocknet ihn in Gegenwart von Phosphorpentoxid. Man erhält 3,36 g der Base, die man in 30 ml Ethanol löst, durch Filtration von einer geringen Menge unlöslicher Anteile abtrennt und zu der man 0,8 g Fumarsäure zusetzt. Man erhitzt die Mischung während 15 Minuten zum Sieden am Rückfluß, läßt abkühlen und gibt in ein Eisbad. Man filtriert die gebildeten Kristalle (1,3 g) und kristallisiert sie aus 70 ml Propanol um. Man isoliert schließlich 1,08 g des neutralen Fumarats.
Schmelzpunkt: 161-163ºC

Beispiel 6 (Verbindung Nr, 33)

(±)-erythro-6-[1-Hydroxy-2-[sprio-(4'-piperidin-1-yl-2,3-dihydro-2- benzofuran]-propyl]-3,4-dihydro-1H-chinolinon-2

Man erhitzt eine Mischung aus 4 g (17 mMol) 6-(2-Chlor-propanoyl)-3,4- dihydro-1H-chinolinon-2, 3,2 g (17 mMol) Spiro-(2,3-dihydro-benzofuran-4'- piperidin), 50 ml Ethanol und 2g Natriumcarbonat während 6 Stunden zum Sieden am Rückfluß. Man läßt abkühlen, trennt den anorganischen Niederschlag durch Filtration ab, wäscht ihn mit Ethanol, gibt 50 ml Essigsäure zu dem Filtrat und dann nach und nach 7 g Kaliumborhydrid. Man rührt die Mischung während 12 Stunden, gibt 200 ml Wasser und Eis und 70 ml konzentriertes Ammoniak zu und extrahiert die Mischung mit Ethylacetat. Man trennt die organische Phase ab, wäscht sie, trocknet sie und dampft sie ein und nimmt den gummiartigen Rückstand mit 50 ml Ethanol auf, rührt die Mischung während 1 Stunde bei Raumtemperatur, filtriert den weißen Niederschlag ab (2,7 g) und kristallisiert ihn aus 75 ml Ethanol um. Man isoliert schließlich 1,9 g der Verbindung.
Schmelzpunkt 195-196ºC

Beispiel 7 (Verbindung Nr. 28)

(±)-6-[1-Hydroxy-2-[4-(1-naphthyl)-oxy-1-piperidinyl]-ethyl]-3,4-dihydro-1H-chinolinon-2

Man erhitzt eine Mischung aus 3,35 g (15 mMol) 6-Chloracetyl-3,4-dihydro-1H-chinolinon-2, 4 g (15 mMol) 4-(1-Naphthyl)-oxy-piperidin-hydrochlorid, 80 ml Ethanol und 3 g Kaliumcarbonat während 2 Stunden zum Sieden am Rückfluß.
Man kühlt die Mischung ab, gibt 10 ml Wasser und 8 g Kaliumborhydrid zu, rührt während 12 Stunden, gibt 150 ml Wasser zu, rührt die Mischung während 30 Minuten, filtriert den Niederschlag ab, trocknet ihn in Gegenwart von Phosphorpentoxid und reinigt die 5,5 g des in dieser Weise erhaltenen Produkts durch Säulenchromatographie über Siliciumdioxid unter Elution mit einer Dichlormethan/Methanol-Mischung (9/1).
Man erhält 4g des Produkts, welches man aus 100 ml Ethanol umkristallisiert. Man isoliert schließlich 3,68 g der Verbindung.
Schmelzpunkt: 158-159ºC

Beispiel 8 (Verbindung Nr. 18)

(±)-5-[1-Hydroxy-2-[4-(2-pyridinyl-oxy)-1-piperidinyl]-ethyl]-3H-indolon-2

a) 5-Chloracetyl-3H-indolon-2

Man arbeitet nach der in Beispiel 1a) beschriebenen Verfahrensweise.

b) 4-(2-Pyridinyl-oxy)-piperidin

Man erhitzt eine Mischung aus 60,65 g (318 mMol) 1-Phenylmethyl-piperidinol-4, 500 ml Dimethylformamid, 46,25 g, d h. 41 ml (475 mMol) 2-Fluor-pyridin und 17 g 50 %-igem Natriumhydrid in Mineralöl während 1 Stunde auf 100ºC. Man kühlt die Mischung in einem Eisbad ab, gibt 20 ml Wasser zu, rührt während 30 Minuten und engt bis auf ein Restvolumen von etwa 200 ml ein. Man gibt 1 Liter eisgekühltes Wasser zu, rührt während 30 Minuten bei 0ºC und filtriert, wäscht und trocknet den Niederschlag. Man isoliert in dieser Weise 90,71 g 1-Phenylmethyl-4-(2-pyridinyl-oxy)-piperidin. Schmelzpunkt: 75ºC.
Man entnimmt 45 g des Produkts und hydriert es in einer Parr-Flasche in 250 ml Ethanol und 60 ml 1N Chlorwasserstoffsäure in Gegenwart von 2,5 g 10 % Palladium-auf-Kohlenstoff bei 50ºC bei einem Wasserstoffdruck von etwa 0,35 MPa während 4 Stunden. Man filtriert den Katalysator ab, gibt 60 ml 4N Chlorwasserstoffsäure zu dem Filtrat, dampft dieses ein, nimmt den Rückstand mit Ethanol auf und dampft ihn ein, gibt 100 ml Propanol-2 zu dem Rückstand und nach dem Rühren trennt man die Kristalle durch Filtration ab, welche man mit Propanol-2 wäscht und trocknet. Man erhält 34.38g des Dihydrochlorids in Form von weißen Kristallen. Schmelzpunkt 192-194ºC.

c) (±)-5-[1-Hydroxy-2-[4-(2-pyridinyl-oxy)-1-piperidinyl]-ethyl]-3H- indolon-2

Man erhitzt eine Mischung aus 4,19 g (20 mMol) 5-Chloracetyl-3H-indolon-2, 150 ml Ethanol, 6g Natriumcarbonat und 5 g 4-(2-Pyridinyl-oxy)-piperidin-dihydrochlorid während 2,5 Stunden zum Sieden am Rückfluß. Man kühlt die Mischung in einem Eisbad ab, gibt 10 ml Wasser und dann 8 g Kaliumborhydrid zu und rührt während 1 Stunde bei Raumtemperatur. Man gibt 300 ml Wasser zu, extrahiert mit Ethylacetat, dampft den Extrakt ein und reinigt durch Säulenchromatographie über Siliciumdioxid unter Elution mit einer Dichlormethan/Methanol-Mischung (96/4). Nach der Umkristallisation aus Propanol- 2 isoliert man 1,88 g der reinen Verbindung.
Schmelzpunkt: 164-165ºC

Beispiel 9 (Verbindung Nr. 44)

(±)-6-[2-4-[(4-Fluor-phenyl)-methoxyl-1-piperidinyl]-1-hydroxy-ethyl]-3,4-dihydro-1H-chinolinon-2

Man erhitzt eine Mischung aus 4,47 g (20 mMol) 6-Chloracetyl-3,4-dihydro-1H-chinolinon, 5,98 g (20 mMol) 4-[(4-Fluor-phenyl)-methoxy]-piperidinoxalat, 8 g Natriumcarbonat, 180 ml Ethanol und 20 ml Wasser während 3 Stunden zum Sieden am Rückfluß. Man läßt abkühlen, gibt 10 g Kaliumborhydrid zu, rührt die Mischung während 4 Stunden bei Raumtemperatur, verdampft das Lösungsmittel bis zu einem Endvolumen von etwa 80 ml, gibt 30 ml Wasser zu, rührt die Mischung während 15 Minuten, filtriert den Niederschlag ab, saugt ihn ab, trocknet ihn und kristallisiert ihn aus 50 ml Ethanol um. Man isoliert schließlich 3,08 g Kristalle.
Schmelzpunkt 158-159ºC

Beispiel 10 (Verbindung Nr. 59)

(±)-erythro-7-[2-[4-[(4-Fluor-phenyl)-methyl-1-piperidinyl]-1-hydroxy-propyl]-1,3,4,5-tetrahydro-benzo[b]azepinon-2

a) 7-(2-Chlor-1-oxo-propyl)-1,3,4,5-tetrahydro-benzo[b]azepinon-2

Man rührt eine Mischung aus 28 g (210 mMol) Aluminiumchlorid, 16.6 g, d.h. 13 ml (130 mMol) 2-Chlor-propanoylchlorid und 20 ml Dichlormethan während 30 Minuten bei Raumtemperatur.
Man gibt dann in kleinen Portionen 11,7g (73 mMol) 1,3,4,5-Tetrahydrobenzo[b]azepinon-2 zu und erhitzt die Mischung während 3 Stunden zum Sieden am Rückfluß. Dann läßt man abkühlen, gießt auf 600 ml Eis und Wasser, rührt während 30 Minuten, trennt den Feststoff durch Filtration ab, wäscht ihn mit Wasser und Hexan und trocknet ihn. Man erhält 16,4 g des Produkts, welches man so, wie es anfällt, in der nächsten Stufe verwendet. Schmelzpunkt: 136ºC.

b) (±)-erythro-7-[2-[4-[(4-Fluor-phenyl)-methyl]-1-piperidinyl]-1-hydroxy-propyl]-1,3,4,5-tetrahydro-benzo[b]azepinon-2

Man erhitzt eine Mischung aus 3,77 g (15 mMol) 7-(2-Chlor-1-oxo-propyl)- 1,3,4,5-benzo[b]azepinon-2, 4,7 g (15 mMol) 4-[(4-Fluor-phenyl)-methyl]-piperidin-benzoat, 3 g Natriumcarbonat und 200 ml Ethanol während 8 Stunden zum Sieden am Rückfluß. Man läßt abkühlen, gibt 50 ml Essigsäure und 10 ml Wasser und dann nach und nach 10 g Kaliumborhydrid zu. Man rührt die Mischung über Nacht bei Raumtemperatur, gibt 250 ml eisgekühltes Wasser zu und dann unter Kühlen 70 ml konzentriertes Ammoniak. Man rührt während 15 Minuten, filtriert den Feststoff ab, nimmt ihn mit Dichlormethan und Wasser auf, trennt die organische Phase ab, trocknet sie über Natriumsulfat, dampft sie ein und kristallisiert den Rückstand aus Propanol um. Man isoliert schließlich 0,95 g des kristallinen Produkts.
Schmelzpunkt: 195-196ºC

Beispiel 11 (Verbindung Nr. 76)

(±)-erythro-5-[1-Hydroxy-2-[4-(phenylmethyl)-1-piperidinyl]-propyl]- 1H-benzimidazolon-2

a) 5-(2-Chlor-1-oxo-propyl)-1H-benzimidazolon-2

Man rührt eine Suspension aus 80 g (600 mMol) Aluminiumchlorid und 50,79 g, d. h. 39,83 ml (400 mMol) 2-Chlor-propanoylchlorid in 120 ml Dichlormethan während 15 Minuten bei Raumtemperatur.
Dann gibt man 26,82 g (200 mMol) 1H-Benzimidazolon-2 in kleinen Portionen zu. Nach beendigter Zugabe erhitzt man die Mischung während 1 Stunde zum Sieden am Rückfluß.
Nach dem Abkühlen gießt man die Mischung auf 1,5 Liter Eis und Wasser, rührt während 30 Minuten, trennt den Feststoff durch Filtration ab, wäscht ihn mit Wasser und trocknet ihn. Man erhält 47,2 g grauer Kristalle, die man so, wie sie vorliegen, in der nächsten Stufe verwendet.

b) (±)-erythro-5-[1-Hydroxy-2-[4-(phenylmethyl)-1-piperidinyl]-propyl]-1H-benzimidazolon-2

Man erhitzt eine Mischung aus 4,49g (20 mMol) 5-(2-Chlor-1-oxo-propyl)- 1H-benzimidazolon-2, 100 ml Ethanol, 2 g Natriumcarbonat und 3,5 g, d.h. 3,52 ml (20 mMol) 4-Phenylmethyl-piperidin während 5 Stunden zum Sieden am Rückfluß.
Nach dem Abkühlen gibt man 50 ml Essigsäure zu der Mischung und dann in kleinen Portionen 11 g Kaliumborhydrid. Man rührt über Nacht, gibt 200 ml Wasse und dann konzentriertes Ammoniak bis zu einem basischen pH-Wert zu, extrahiert die Mischung zweimal mit Ethylacetat, wäscht die organische Phase mit Wasser, trocknet sie über Magnesiumsulfat und verdampft das Lösungsmittel. Man erhält 6,43 g des Rückstands, den man durch Säulenchromatographie über Siliciumdioxid unter Elution mit einer Dichlormethan/Methanol-Mischung (98/2) reinigt. Nach der Umkristallisation aus Ethanol isoliert man schließlich 1,39 g weißer Kristalle.
Schmelzpunkt: 221-222ºC

Beispiel 12 (Verbindung Nr. 83)

(±)-6-[1-Hydroxy-2-[4-(phenoxymethyl)-1-piperidinyl]-ethyl]-3-methyl-3,4-dihydro-1H-chinazolinon-2

Man erhitzt eine Mischung aus 3 g (12,6 mMol) 6-Chloracetyl-3-methyl- 3,4-dihydro-1H-chinazolinon-2, 2,4 g 4-(Phenoxymethyl)-piperidin, 1,7g Natriumcarbonat, 70 ml Ethanol und 15 ml Wasser während 2 Stunden zum Sieden am Rückfluß. Man kühlt die Mischung ab, gibt langsam 6 g Kaliumborhydrid zu und rührt, währenddem man die Temperatur auf Raumtemperatur ansteigen läßt. Man gibt 125 ml Wasser zu, rührt während 1 Stunde und filtriert den Feststoff ab, wäscht ihn mit Wasser und kristallisiert ihn aus Ethanol um. Man isoliert schließlich 5,1 g der Verbindung.
Schmelzpunkt: 205ºC.
Die folgende Tabelle verdeutlicht die chemischen Strukturen und die physikalischen Eigenschaften einiger erfindungsgemäßer Verbindungen. TABELLE (±), wenn R&sub2; =H (±)-erythro, wenn R&sub2; = CH&sub3; Salz/Base TABELLE (Fortsetzung) Salz/Base TABELLE (Fortsetzung) Salz/Base TABELLE (Fortsetzung) Salz/Base TABELLE (Fortsetzung) Salz/Base TABELLE (Fortsetzung) Salz/Base Bemerkung: In der Spalte "Salz/Base" steht Fum. für das neutrale Fumarat
Die erfindungsgemäßen Verbindungen wurden verschiedenen pharmakologischen Untersuchungen unterworfen, die gezeigt haben, daß sie Verbindungen mit interessanten therapeutischen Eigenschaften sind.
So wurden sie beispielsweise im Test der globalen zerebralen Ischämie an der Maus unterworfen. Die Ischämie ist die Folge eines durch schnelle intravenöse Injektion von Magnesiumchlorid verursachten Herzstillstands. Bei diesem Test mißt man die "Überlebensdauer", d.h. den Zeitpunkt zwischen dem Augenblick der Magnesiumchlorid-Injektion und der letzten Atmungsbewegung, die man bei jeder Maus feststellen kann. Diese letzte Bewegung wird als letztes Indiz für die Funktion des zentralen Nervensystems angesehen.
Das Aufhören der Atmung tritt etwa 19 Sekunden nach der Magnesiumchlorid-Injektion auf.
Männliche Mäuse (Charles River CD1) werden in Gruppen von jeweils 10 Tieren untersucht. Sie werden vor den Untersuchungen ad libitum gefüttert und getränkt. Die Überlebenszeit wird 10 Minuten nach der intraperitonealen Verabreichung der erfindungsgemäßen Verbindungen gemessen. Die Ergebnisse sind in Form der Differenz zwischen der Überlebensdauer, die an einer Gruppe von 10 Mäusen gemessen worden ist, die die Verbindung erhalten haben, und der Überlebensdauer, die an einer Gruppe von 10 Mäusen gemessen worden ist, die nur den flüssigen Träger erhalten haben. Die Beziehung zwischen der Veränderung der Überlebensdauer und der Dosis der Verbindung wird graphisch mit Hilfe einer halblogarithmischen Kurve bestimmt.
Diese Kurve ermöglicht die Berechnung der "wirksamen 3-Sekunden-Dosis" (DE3"), d. h. die Dosis (in mg/kg), die eine Verlängerung der Überlebensdauer im Vergleich zu der Kontrollgruppe von 10 nichtbehandelten Mäusen um 3 Sekunden verlängert.
Eine Steigerung der Überlebensdauer um 3 Sekunden ist sowohl statistisch signifikant als auch reproduzierbar.
Die DE3"-Werte der erfindungsgemäßen Verbindungen liegen im Bereich von 2 bis 50 mg/kg bei intraperitonealer Verabreichung.
Darüber hinaus hat die Anmelderin gefunden, daß sie die stimulierenden Wirkungen von N-Methyl-D-aspartat ("NMDA") den cyclischen Guanosin-3',5'- monophosphat-Spiegel ("cGMP") im Kleinhirn der nicht ausgewachsenen Ratte inhibieren bei einer Untersuchung, die in J. Neurochm (1987), 49, Nr. 1, 195- 200 beschrieben ist. Die CI&sub5;&sub0;-Konzentrationen, die die Wirkungen von NMDA um 50 % inhibieren, liegen bei diesem Test bei den erfindungsgemäß wirksamsten Verbindungen im Bereich von 0,3 uM.
Schließlich hat ein weiterer, an Mäusen durchgeführter Test gezeigt, daß die erfindungsgemäßen Verbindungen eine interessante antipsychotische Wirkung entfalten.
Die durchgeführten Untersuchungen zeigen, daß die Verbindungen der vorliegenden Erfindung zur Behandlung und zur Vorbeugung von zerebralen Störungen, wie jene, die sich beispielsweise durch einen ischämischen Anfall, einen Herzstillstand oder einen Atmungsstillstand, eine Thrombose oder eine Gehirnembolie, ein Gehirntrauma verursacht sind, zur Behandlung der zerebralen Senilität, der Dementia, die durch multiple Infarkte verursacht ist, von Dementia senilis, beispielsweise der Alzheimer'schen Krankheit oder der Pickq schen Krankheit, zur Behandlung von olivo-ponto-zerebellarer Atrophie und anderen neurodegenerativen Erkrankungen, wie dem Huntington'schen Synq drom, zur Behandlung von Ohrenklingen, zur Behandlung von bestimmten Krebsen sowie zur Behandlung von psychotischen Zuständen, wie der Schizophrenie geeignet sind.
Zu diesem Zweck können sie in irgendeine für die Verabreichung auf oralem oder parenteralem Wege geeignete Form gebracht werden und mit irgendwelchen geeigneten Trägermaterialien vereinigt und so dosiert werden, daß sich eine tägliche Dosis von 1 bis 1000 mg ergibt.

Claims

1. Verbindungen in Form der reinen optischen Isomeren oder Mischungen davon, entsprechend der allgemeinen Formel (I)

in der

Z eine Gruppe der Formel -CH&sub2;-, -C(CH&sub3;)&sub2;-, -CH=CH-, -(CH&sub2;)&sub2;-, -(CH&sub2;)&sub3;-, -NH- oder -N(CH&sub3;)CH&sub2;- (worin das Stickstoffatom an die Carbonylgruppe gebunden ist),

R&sub1; ein Wasserstoffatom oder eine C&sub1;-C&sub4;-Alkylgruppe,

R&sub2; ein Wasserstoffatom oder eine Methylgruppe und

R&sub3; entweder eine Phenoxygruppe, die gegebenenfalls durch ein Halogenatom oder eine Methylgruppe substituiert ist, oder eine Naphthyloxygruppe oder eine Phenylmethylgruppe, die durch ein Halogenatom oder eine Methylgruppe substituiert ist, oder eine nichtsubstituierte Phenylmethylgruppe, wenn Z keine Gruppe der Formel-CH=CH-oder-(CH&sub2;)&sub2;- darstellt, oder eine Bis(4-fluor-phenyl)-methylgruppe oder eine Phenylmethoxygruppe, die gegebenenfalls durch ein Halogenatom oder eine Methylgruppe substituiert ist, oder eine (2-Naphthyl)-methoxygruppe, oder eine Phenoxymethylgruppe, die gegebenenfalls durch ein Halogenatom oder eine Methylgruppe substituiert ist, oder eine Pyridinyloxygruppe, und

R&sub4; ein Wasserstoffatom bedeuten, oder

R&sub3; und R&sub4; gemeinsam mit dem Piperidinring eine Spiro-(4'-piperidin-1'-yl-2,3- dihydro-2-benzofuran)-gruppe bedeuten, sowie deren Additionssalze mit pharmakologisch annehmbaren Säuren.

2. Verfahren zur Herstellung der Verbindungen nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man zunächst ein halogeniertes Keton der allgemeinen Formel (II)

(in der Z, R&sub1; und R&sub2; die in Anspruch 1 angegebenen Bedeutungen besitzen und X ein Halogenatom, wie ein Chloratom oder ein Bromatom bedeuten) mit einem Piperidin der allgemeinen Formel (III)

(in der R&sub3; und R&sub4; die in Anspruch 1 angegebenen Bedeutungen besitzen) in Gegenwart einer anorganischen Base, wie Natriumcarbonat oder Kaliumcarbonat, oder in Gegenwart eines Überschusses des Piperidins der allgemeinen Formel (III) in einem Lösungsmittel, wie einem niedrigmolekularen Alkohol oder Acetonitril, und gegebenenfalls in Gegenwart von Wasser umsetzt,

und dann das in dieser Weise erhaltene Keton der allgemeinen Formel (IV)

mit Natriumborhydrid oder Kaliumborhydrid in alkalischem oder saurem Medium reduziert.

3. Pharmazeutische Zubereitung, dadurch gekennzeichnet, daß sie eine Verbindung nach Anspruch 1 enthält.