DE68904037T2 - Verfahren zur umlagerung von fk-506 unter beteiligung von hydroxid. - Google Patents
Verfahren zur umlagerung von fk-506 unter beteiligung von hydroxid.Info
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Description
- Diese Erfindung betrifft ein Verfahren zur Erzeugung eines hydroxid-mediierten Umlagerungsproduktes von C.9-Nor-keto-FK-506, das ein Zwischenprodukt zur Erzeugung eines Immunosuppressivums ist.
- In 1983 lizenzierte die US-FDA Cyclosporin, ein extrem wirksames Anti-Abstoßungsmittel, das das Gebiet der Organtransplantationschirurgie revolutionierte. Das Mittel wirkt dadurch, daß es das Immunsystem des Körpers an der Mobilisierung seines großen Arsenals an natürlichen Schutzmitteln zur Abstoßung des Fremdproteins des Transplantats hindert.
- So wirksam wie das Mittel bei der Bekämpfung von Transplantatabstoßungen ist, so hat es doch Nachteile, indem es Nierenversagen, Leberschäden und Geschwülste verursacht, die in einigen Fällen sehr ernst sein können.
- Die Veröffentlichung EP-A-0 184 162 von Fujisawa, hier durch Querverweis einbezogen, beschreibt ein neues Macrolid-Immunosuppressivum FK-506, das etwa einhundert Mal effektiver sein soll als Cyclosporin. Das Macrolid wird durch Fermentierung eines besonderen Stammes von Streptomyces tsukubaensis Nr. 9993 (FERM BP-927) erzeugt. Ferner sind die eng verwandten Macrolid-Immunosuppressiva FK-525, erzeugt vom gleichen Mikroorganismus, und FK-520 und FK -523, erzeugt von S. hygroscopicus subsp. yakushimaensis, beschrieben.
- Das neue 23-gliedrige Tricyclomacrolid FK-506 wurde von Tanaka, Kurode und Mitarbeitern isoliert und charakterisiert, siehe JACS, 109, S. 5031, 1987 und EP -A-0 184 162. Die potentielle Brauchbarkeit solch eines Mittels bei Knochenmarks- und Organtransplantationen, gekoppelt mit seinen einzigartigen strukturellen Eigenschaften, hat viele auf dem Gebiet veranlaßt, Anstrengungen zu unternehmen, Macrolidstrukturen vom FK-506-Typ zu synthetisieren, indem FK-506 mit verschiedenen chemischen Reagentien und einer Vielzahl von Bedingungen in Berührung gebracht wird, um molekulare Modifikationen davon zu erzeugen, von denen einige größere immunosuppressive Wirksamkeit zeigen könnten, als das natürlich vorkommende selbst.
- Beispielsweise haben Tanaka et al. (Fujisawa) in J. Am. Chem. Soc., 1987, 109, S. 5031 berichtet, daß die alkalische Behandlung von FK-506 (1) zum Hydrolyseprodukt 6 mit der unten wiedergegebenen Struktur führt, von dem nicht berichtet wird, daß es immunosuppressive Eigenschaften hat.
- Es gibt eine sich fortsetzende Suche nach neuen und therapeutisch wirksameren molekularen Modifikationen von FK-506 mit verminderten nachteiligen und toxischen Nebeneffekten. Siehe beispielsweise (a) D. Askin, R.P. Volante, R.A. Reamer, K.M. Ryan, I. Shinkai, Tetrahedron Lett., 1988, 29, S. 277; (b) S. Mills, R. Desmond, R.A. Reamer, R.P. Volante, I. Shinkai, Tetrahedron Lett., 1988, 29, S. 281; (c) R. Desmond, S.G. Mills, R.P. Volante, I. Shinkai, Tetrahedron Lett., 1988, 29, S. 3895; (d) D. Askin, R.P. Volante, K.M. Ryan, R.A. Reamer, I. Shinkai, Tetrahedron Lett., 1988, 29, S. 4245
- Es wurde unerwartet gefunden, daß die oben erläuterte alkalische Behandlung der C. 8-C-10-tricarbonylfunktionellen Gruppenanordnung von L-679 934 (FK-506) nicht zur bislang zugeordneten Struktur 6 führt, sondern eher zur zugeschriebenen Struktur 7 (nach Veresterung, Acetylierung und Ozonolyse), wie gezeigt.
- Weiterhin geht die C.24, C-32-Bis-geschützte Form von FK-506 (2) die gleiche schnelle Spaltung der C.8-C.9-Bindung unter anschließender Ausbildung der Alpha-Hydroxysäure 3 mit einer neuen Kohlenstoffbindung zwischen C.8 und C.10 in Gegenwart von 1,0 Äquivalenten Hydroxidion ein (Umlagerung vom Benzilsäuretyp). Unerwarteterweise wird keine Spaltung der C.26-Pipecolinesterbindung unter diesen milden Reaktionsbedingungen beobachtet.
- Die oxidative Decarboxylierung der neu gebildeten Alpha-Hydroxysäure 3 mit Bleitetraacetat ergibt das neue Nor-C.9-keto-FK-506-Analogon (22-gliedriges Macrolid) 4, das unter Erhalt des neuen Immunosuppressivums 5 von der Schutzgruppe befreit wird.
- Dementsprechend wird mit dieser Erfindung ein Verfahren bereitgestellt, das als Schritte umfaßt:
- (a) das Inberührungbringen von Verbindung 2:
- worin R&sub1; und R&sub2; unabhängig H oder eine leicht entfernbare Hydroxyschutzgruppe sind, mit Lithiumhydroxid in einer inerten wässrig/organischen Lösungsmittelmischung bei Raumtemperatur im Bereich von etwa 0 bis 25ºC über eine Zeit, die ausreicht, 3 zu bilden;
- (b) das Inberührungbringen von oben erhaltenem 3 mit einem 0xidationsmittel in einem inerten organischen Lösungsmittel bei 0 bis 25ºC über eine Zeit, die ausreicht, 4 zu bilden;
- (c) das Inberührungbringen von oben erhaltenem 4 unter milden sauren Hydrolysebedingungen für eine Zeit, die ausreicht, R&sub2; sowie R&sub1;, falls vorhanden, zu entfernen, wobei das Immunosuppressivum 5 erhalten wird:
- Weiterhin wird eine Verbindung der Struktur bereitgestellt:
- worin R&sub1; und R&sub2; unabhängig H oder eine leicht entfernbare Hydroxyschutzgruppe sind.
- Das hier beschriebene Verfahren ist eine milde und selektive Prozedur zur Umwandlung von FK-506 oder ähnlicher tricarbonylhaltiger Macrolidderivate in ihre entsprechenden Nor-keto-hemiketal-Derivate. Diese neue Methode gibt Zugang zu einer Anzahl interessanter und potentiell biologisch aktiver von FK-506 abgeleiteter Verbindungen, die nach bestehenden Methoden nicht verfügbar sind.
- Die Erfindung kann mit Hilfe des folgenden Reaktionsschemadiagramms leicht verstanden werden: TIPSOTf/2,6-Lutidin Schema
- Der erste Schritt (a) beinhaltet die alkalisch eingeleitete Benzilsäureumlagerung von 2, worin R&sub1; H oder eine leicht entfernbare Schutzgruppe ist, die auf diesem Gebiet üblich sein kann, beispielsweise Si(R)&sub3;, worin R unabhängig geradkettiges oder verzweigtes C&sub1;-C&sub4;-Alkyl, Phenyl oder Benzyl ist, und worin (R)&sub3; Trimethyl, Triethyl, Triisopropyl, Dimethyl-t-butyl, Dimethylisopropyl, Diphenyl-t-butyl, Triphenyl, Tribenzyl sein kann; wobei R&sub1; auch C&sub1;-C&sub1;&sub0;-Acyl, beispielsweise Acetyl, oder halogeniertes C&sub1;-C&sub1;&sub0;-Acyl, beispielsweise Trifluoracetyl, Trichloracetyl oder C&sub1;-C&sub1;&sub0;-halogeniertes Alkyl, das nach herkömmlichen Verfahren auf diesem Gebiet einfach entfernt werden kann, beispielsweise durch milde, saure Hydrolysebedingungen (beispielsweise 48 % HF in Acetonitril bei 25ºC), beispielsweise -CH&sub2;-CCl&sub3;, sein kann. Eine bevorzugte Schutzgruppe ist Triisopropylsilyl (TIPS).
- R&sub2; kann gleich R&sub1; sein oder davon verschieden sein und wird unabhängig aus der gleichen Liste von Resten ausgewählt, wie oben für R&sub1; beschrieben. Vorzugsweise ist R&sub2; eine Schutzgruppe, die im Verfahren von H verschieden ist, wobei es besonders bevorzugt ist, daß sowohl R&sub1; und R&sub2; die gleiche Schutzgruppe sind. Die Schritte (a), (b) und (c) werden effizienter, in höherer Ausbeute, mit weniger Nebenprodukten und mit weniger Reinigungsaufwand hergestellt, wenn sowohl R&sub1; als auch R&sub2; geschützt sind.
- Die Herstellung des Ausgangsmaterials 2 wird durch herkömmliche Behandlung von FK-506, welches Verfahren in Fujisawa's EP-A-0 184 162 beschrieben ist, die hier durch Querverweis für diesen speziellen Zweck einbezogen ist, mit 2 bis 4 Äquivalenten eines aktivierten Schutzreagens zur Bildung von R&sub1; und/oder R&sub2;, wie oben definiert, etwa Acetylchlorid, Trifluoracetylchlorid oder einem Silylierungsmittel, wie das entsprechende Trialkylsilylchlorid, Silyltriflat oder Trifluormethansulfonat, beispielsweise Dimethyl-t-butylchlorid, Tribenzyltriflat oder Triisopropylsilytrifluormethansulfonat, in Gegenwart einer Aminbase, wie 2,6-Lutidin, Imidazol oder 2,6-Di-t- butylpyridin in einem wasserfreien, inerten organischen Lösungsmittel, beispielsweise acyclischen oder cyclischen C&sub2;-C&sub1;&sub0;-Ethern, etwa Diethylether, Dioxan, Tetrahydrofuran; chlorierten C&sub1;-C&sub4;- Alkanen, beispielsweise Methylenchlorid, aromatischen C&sub6;-C&sub1;&sub0;- Kohlenwasserstoffen, beispielsweise Benzol oder Toluol bei -50 bis 25ºC, vorzugsweise bei 25ºC, über eine zur Erzielung des Schutzes der C.24- und C.32-Hydroxylfunktionen ausreichende Zeit durchgeführt.
- Vorzugsweise werden 2 bis 4 Äquivalente an Schutzreagens pro Äquivalent FK-506 verwandt.
- Die Ausbeuten der Schutzreaktion sind im wesentlichen quantitativ.
- Schritt (a) des Verfahrens (hydroxidmediierte Benzilsäureumlagerung) wird durch Behandlung von 2 mit 1 bis 10 Äquivalenten Lithiumhydroxid bewirkt. Eine bevorzugte Menge an eingesetztem Lithiumhydroxid ist 3 bis 10 % molarer Überschuß Lithiumhydroxid über 2, d.h. 1,03 bis 1,10 Äquivalente pro Äquivalent 2.
- Die Reaktion wird in einer Mischung aus Wasser und einem organischen Co-Lösungsmittel durchgeführt, das im wesentlichen in Wasser löslich oder damit mischbar ist. Die erfindungsgemäß einsetzbaren Lösungsmittel schließen cyclische und acyclische organische C&sub1;-C&sub1;&sub0;-Ether, von denen oben einige beschrieben wurden, beispielsweise Diethylether, Dioxan, Tetrahydrofuran, sowie C&sub1;-C&sub4;-Alkylnitrile, beispielsweise Acetonitril, ein. Das bevorzugte Lösungsmittelsystem ist Tetrahydrofuran/Wasser. Das Volumenverhältnis von Wasser/organischem Co-Lösungsmittel ist etwa 1:5, vorzugsweise 1:5, wobei die Menge an auf das Gewicht von 2 angewandter Mischung aus Wasser und organischem Co-Lösungsmittel etwa 16 ml Vol. auf 1 g 2 ist. Die Reaktion wird bei 0 bis 25ºC durchgeführt, vorzugsweise bei 0 bis 5ºC, wobei die Zeit hinreichend lang gewählt wird, um selektiv 3 zu ergeben. Die Isolierung erfolgt im allgemeinen durch Ansäuern mit einer Mineralsäure, beispielsweise HCl, gefolgt von der Extraktion mit einem wasser-unlöslichen organischen Lösungsmittel, beispielsweise Ethylacetat. Die Reinigung ist herkömmlich und kann mittels HPLC durchgeführt werden.
- Die Ausbeuten sind nahezu quantitativ, etwa 95 %+.
- Schritt (b) des erfindungsgemäßen Verfahrens wird durch Inberührungbringen der Hydroxysäure 3 mit einem Oxidationsmittel, etwa einem Alkalimetaperjodat, beispielsweise Natriummetaperjodat, oder Bleitetraacetat, in trockenem organischem Lösungsmittel unter Einschluß von aromatischen C&sub6;-C&sub8;-Kohlenwasserstoffen, linearen oder verzweigten acyclischen oder cyclischen C&sub6;- C&sub8;-Paraffinen, beispielsweise Benzol, Hexan, Toluol, m-Xylol oder Cyclohexan, vorzugsweise in Benzol, bei 0 bis 50ºC, vorzugsweise 20 bis 25ºC, über eine zur wirksamen oxidativen Spaltung des erwünschten Nor-Keto-hemiketals 4 ausreichende Zeit durchgeführt. (Der Ester 3b, wie gezeigt, kann zu spektralen Identifikationszwecken verwandt werden, wird jedoch nicht in der oxidatiyen Decarboxylierung eingesetzt).
- Die Menge an eingesetztem Oxidationsmittel, das vorzugsweise Bleitetraacetat ist, ist 1:1 Äquivalente Oxidationsmittel/Äquivalent 3 und vorzugsweise 1:1 Äquivalente/Äquivalent 3.
- Die Menge an eingesetztem Lösungsmittel ist 28 ml pro 1 g 3. Isolierung und Reinigung sind herkömmlich und beinhalten gewöhnlich die Extraktion mit organischem Lösungsmittel und die Chromatographie.
- Die Ausbeuten in diesen Verfahrensschritten sind hoch und liegen im Bereich von 95 %+.
- Schritt (c) des Verfahrens, das die Entfernung der Schutzgruppen, beispielsweise der Silylschutzgruppen, beinhaltet, ist herkömmlich und wird durch Behandlung von beispielsweise des Bissilyl-nor-keto-hemiketals 4 unter milden, sauren Hydrolysebedingungen mit einer Säure, wie Trifluoressigsäure oder 48 %iger wässriger HF, in einem organischen Lösungsmittel unter Einschluß von cyclischen und acyclischen C&sub2;-C&sub1;&sub0;-Ethern, C&sub1;-C&sub4;-Alkylnitrilen, aromatischen C&sub6;-C&sub8;-Kohlenwasserstoffen, beispielsweise Acetonitril, Tetrahydrofuran, Diethylether, Benzol oder Toluol, bei 0 bis 25ºC, vorzugsweise 20 bis 25ºC, über eine Zeit, die ausreicht, die Hydrolyse der Schutzgruppen, beispielsweise der Silylgruppen, zu bewirken, unter Erhalt des erwünschten Hemiketals 5 durchgeführt.
- Isolierung und Reinigung von 5 erfolgen auf auf diesem Gebiet übliche Weise. Die Ausbeuten sind nahezu quantitativ, 95 %+.
- Das erfindungsgemäße Material 5 besitzt pharmakologische Wirksamkeit, wie immunsuppressive oder antimikrobielle Wirksamkeit, und ist daher zur Behandlung und Vorbeugung der Abstoßung von transplantierten Organen oder Geweben, wie Herz, Niere, Leber, Medulla ossium, Haut, etc., Transplantat-gegen-Wirt-Krankheiten durch Transplantation von Medulla ossium, Autoimmunkrankheiten, wie rheumatoide Arthritis, systemischem Lupus erythematosus, Hashimoto's Thyroiditis, multipler Sklerose, schwerer Myasthenie, Diabetes Typ I oder Uveitis geeignet.
- Die erfindungsgemäße pharmazeutische Zusammensetzung kann in Form einer pharmazeutischen Zubereitung, beispielsweise in fester, halbfester oder flüssiger Form, eingesetzt werden, die 5 gemäß der Erfindung als Wirkstoff in Abmischung mit einem organischen oder anorganischen Träger oder Exzipienten, geeignet für externe, enterale oder parenterale Anwendungen, enthält. Der Wirkstoff kann beispielsweise mit üblichen, nicht toxischen, pharmazeutisch annehmbaren Trägern für Tabletten, Pellets, Kapseln, Suppositorien, Lösungen, Emulsionen, Suspensionen und jede andere zur Verwendung geeignete Form verarbeitet werden. Die einsetzbaren Träger sind Wasser, Glucose, Lactose, Akaziengummi, Gelatine, Mannit, Stärkepaste, Magnesiumtrisilicat, Talk, Maisstärke, Keratin, kolloidales Kieselgel, Kartoffelstärke, Harnstoff und andere Träger, die zur Verwendung bei der Herstellung von Zubereitungen geeignet sind, in fester, halbfester oder flüssiger Form, wobei zusätzlich Hilfsstoffe, Stabilisierer, Verdickungsmittel und Farbstoffe sowie Parfums verwandt werden können. Die erfindungsgemäße aktive Verbindung ist in der pharmazeutischen Zusammensetzung in einer Menge enthalten, die ausreicht, den erwünschten Effekt gegenüber den Krankheitsvorgängen oder -zuständen zu erzeugen.
- Für die Anwendung dieser Zusammensetzung auf den Menschen ist die parenterale oder enterale Verabreichung bevorzugt. Obwohl die Dosierung von therapeutisch wirksamen Mengen 5 vom Alter und Zustand eines jeden einzelnen zu behandelnden Patienten abhängt und damit variiert, wird im allgemeinen eine tägliche Dosis (berechnet auf Basis eines Menschen von 70 kg) von etwa 0,01 bis 1000 mg, vorzugsweise 0,1 bis 500 mg, und am stärksten bevorzugt 0,5 bis 100 mg Wirkstoff zur Behandlung von Krankheiten verabreicht, wobei im allgemeinen eine durchschnittliche Einzeldosis von etwa 0,5 mg, 1 mg, 5 mg, 10 mg, 50 mg, 100 mg, 250 mg und 500 mg zugeführt wird.
- Die folgenden Beispiele erläutern die Erfindung.
- FK-506 1 (1,00 g, 1,245 mMol, wie in Fujisawa's EP-A-0 184 162 beschrieben) wurde in 12 ml Methylenchlorid gelöst und unter einer Stickstoffatmosphäre auf 0ºC abgekühlt. 2,6-Lutidin (5,0 Äquivalente, 726 ul) und Triisopropylsilyltriflat (1,4 ml, 4,2 Äquivalente) wurden nacheinander bei 0ºC zugesetzt. Die Lösung wurde über 2 Stunden auf 25ºC erwärmt und dann 2 bis 3 Tage bei 25ºC rühren gelassen. Die Mischung wurde mittels DSC (2:1 Hexane:Ethylacetat) auf vollständigen Reaktionsablauf geprüft. Die Reaktion wurde durch Zugabe von 3,0 Äquivalenten Methanol (151 ul) gequenscht und 15 Minuten bei 25ºC altern gelassen. Die Mischung wurde dann zwischen 25 ml gesättigter Natriumbicarbonatlösung und 50 ml Methylenchlorid verteilt. Die wässrige Schicht wurde weiterhin mit 2 x 50 ml Methylenchlorid extrahiert. Die organischen Schichten wurden vereinigt und mit 25 ml Wasser gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und im Vakuum zu einem Öl konzentriert. Das rohe Produkt wurde durch 100 g Kieselgel einer Flashchromatographie unterzogen (Elution mit Hexanen:Ethylacetat, 5:1) , wobei Bis-TIPS-FK-506 (2a) als weißer Schaum (1,36 g, 97,8 % Ausbeute) erhalten wurde. Das Material war gemäß Protonen-NMR homogen.
- C.24, C.32-Bis-TIPS-FK-506 (2a) (631,6 mg, 0,566 mMol) wurde in 10 ml (5:1) Tetrahydrofuran/Wasser gelöst und auf 0ºC abgekühlt. Festes Lithiumhydroxid-Monohydrat (24,3 mg, 1,03 Äquivalente) wurde hinzugegeben und die Mischung wurde bei 0 bis 4ºC eine Stunde gerührt, danach auf +25ºC aufgewärmt und 5 bis 13 Stunden altern gelassen (DSC-Analyse zu diesem Zeitpunkt zeigte vollständigen Verbrauch des Ausgangsmaterials, Hexane: Ethylacetat 2:1). Die Reaktionsmischung wurde mit 30 ml Wasser verdünnt, 290 ul 2N HCl wurden hinzugegeben und die Lösung wurde mit drei 50 ml-Portionen Ethylacetat extrahiert. Die organischen Schichten wurden vereinigt, mit 25 ml Wasser, 25 ml gesättigter Natriumchloridlösung gewaschen und über Magnesiumsulfat getrocknet. Die Konzentration im Vakuum ergab das zur Hydroxysäure umgelagerte FK-506-Produkt 3a als weißen Schaum (659,4 mg, 102,7 Gew.% Ausbeute); IR (CHCl&sub3;) : 3600(s), 3500-3000(b), 1770, 1730, 1710, 1630 cm&supmin;¹.
- Hydroxysäure 3a (72,4 mg, 0,0639 mMol) wurde in 2 ml trockenem Benzol bei 20 bis 24ºC gelöst und mit 28,5 mg Bleitetraacetat versetzt (0,0643 mMol). Die Mischung wurde bei 20 bis 24ºC eine Stunde altern gelassen (DSC-Analyse zu diesem Zeitpunkt zeigte die Abwesenheit von Ausgangsmaterial, Hexane:Ethylacetat 5:1). Die Mischung wurde mit 5 ml gesättigter Natriumbicarbonatlösung gequenscht und mit 2 x 75 ml Methylenchlorid extrahiert. Die Methylenchloridfraktionen wurden vereinigt, mit 25 ml Wasser gewaschen und über Magnesiumsulfat getrocknet. Konzentration im Vakuum ergab 76,4 mg eines Öls. Das rohe Öl wurde durch Blitzchromatographie an Kieselgel gereinigt (Elution mit Hexanen: Ethylacetat 6:1), wobei 66,2 mg des erwünschten Nor-C.9-keto-Produkts 4a als Öl (95,3 %) erhalten wurden; IR (CHCl&sub3;): 1735, 1710, 1635 cm&supmin;¹.
- Bis-TIPS-nor-C.9-keto-FK-506 (4a) (80,4 mg) wurde in 3,0 ml Acetonitril bei 24 bis 25ºC gelöst. Acht Tropfen 50 %ige Fluorwasserstoffsäure wurden hinzugefügt, die Mischung wurde bei 24 bis 25ºC eine Stunde gerührt (DSC zu diesem Zeitpunkt zeigte die Abwesenheit von Ausgangsmaterial; gleichwohl schien eine Mischung aus nicht-silylierten und mono-silylierten Produkten vorhanden zu sein, 3:1, Hexane:Ethylacetat). Die Mischung wurde 5 Stunden bei 24 bis 25ºC altern gelassen, durch Zugabe von 5 ml gesättigter Natriumbicarbonatlösung gequenscht und mit 3 x 50 ml Ethylacetat extrahiert. Die vereinigten organischen Extrakte wurden mit 25 ml gesättigter Natriumchloridlösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum unter Erhalt von 63,2 mg als Öl konzentriert. Das Öl wurde durch Blitzchromatographie an Kieselgel (Elution mit Hexanen:Ethylacetat 1:3 zu 100 % Ethylacetat) gereinigt, wobei 19,5 mg Nor-C.9- keto-FK-506 (5) erhalten wurden; Massenspektrum: berechnet für C&sub4;&sub3;H&sub6;&sub9;NO&sub1;&sub1;: 775,487065; gefunden: 775,4868.
- Die Gegenwart einer Carbonsäure in 3a (siehe Bemerkung 1) wurde durch Isolation von Ester 3b nach Behandlung mit Diazomethan verifiziert. Vergleich des ¹³C-NMR-Spektrums der Säure 3a mit FK-506 und verwandten Verbindungen (siehe unten) enthüllte, daß eine Umlagerung der Tricarbonylbindung aufgetreten war. Die charakteristische Resonanz von C.9 (siehe Tabelle) bei 196 ppm (Hauptrotamer von 1 und 2a) fehlte und eine neue Carbonylresonanz erschien bei 173,1 ppm (einziges C&sub9; zuzuschreibendes beobachtetes Signal). Zusätzlich wurde die C&sub1;&sub0;-Resonanz bei 97 ppm (Hauptrotamer von 1 und 2a) Hochfeld zu 82,4 ppm verschoben. Diese Beobachtungen führten dazu, zusammen mit der berichteten Neiung von vicinalen Polyketonen zu einer leichten hydroxidinduzierten 1,2-Acylwanderung (siehe Bemerkungen 2, 3) diese neuen Signale dahingehend zu interpretieren, daß sie aus der Bildung eines Säurecarbonyls aus C&sub9; unter gleichzeitiger Öffnung des Lactolringes (Hochfeldverschiebung der C&sub1;&sub0;-Resonanz) herrührten, wie in 3a gezeigt, und nicht von der vorhergesagten offenkettigen Hydroxysäure. Weiterhin führte die Oxidation von 3a mit Bleitetraacetat (siehe Bemerkung 4) (1,0 Äquivalente, Benzol, 25ºC) zur sauberen Decarboxylierung unter Erzeugung von Bis-TIPS-Ether 4a in 95 %iger Ausbeute. Desilylierung (95:5 CH&sub3;CN:48 % wässrige HF, 25ºC) (siehe Bemerkung 5) ergab dann Des-C&sub9;-FK-506, 5. TABELLE Ausgewählte ¹³C-NMR-Daten der chemischen Verschiebung für FK-506 und verwandte Verbindungen Chemische Verschiebungen von Kohlenstoff 13 für den C&sub8;-C&sub1;&sub0;-Teil von FK-506 und verwandten Verbindungen (Haupt-, Neben-Rotamer- Werte in ppm in CDCl&sub3;)
- Wiederholung des berichteten Zersetzungsprotokolls (siehe Bemerkung 7) von FK-506 ergab eine Methylester-Monoacetatspezies, die spektroskopisch identisch mit der von Tanaka und Mitarbeitern beschriebenen war. Gleichwohl unterstützen extensive ¹H- und ¹³C-NMR-Untersuchungen, daß die Struktur des Zersetzungsprodukts das umgelagerte Pyridooxazindion 7 ist (siehe Bemerkung 6) und nicht das ursprünglich vorgeschlagene Tricarbonylfragment 6. Zusätzlich zu den in der Tabelle gezeigten ¹³C-NMR- Daten, die den Verlust des C&sub9;-Ketons unter Bildung eines Estercarbonyls anzeigen, zeigte ¹H-NMR-Spektrum ein Dublett von 5,00 ppm (J = 6,4m 3,9 Hz), das einstimmig dem 14-H (COSY-45- Experiment, siehe Bemerkung 8) zugeordnet wurde, was die Acylierung am C&sub1;&sub4;-Sauerstoff impliziert und nicht am C&sub1;&sub0;-Sauerstoff. Zwei verschiedene ¹³C-2-D-NMR-Experimente wurden weiterhin durchgeführt, um die Position der Acetateinheit am C&sub1;&sub4;- Sauerstoff zu verifizieren. Ein COLOC-Experiment (siehe Bemerkung 9) (Korrelation von Long range-Kopplungskonstanten) wurde durchgeführt, um das Acetatcarbonyl (170,4 ppm), das C&sub1;&sub9;-Keton (208,1 ppm) und das Methylestercarbonyl (167,4 ppm) zuzuordnen. Ein SELJRES-Experiment (siehe Bemerkung 10) (heteronukleare selektive J-Auflösung) wurde dann verwandt, um Spin-Spin- Kopplung zwischen dem C&sub1;&sub4;-Methinproton und dem Acetatcarbonyl (³J = 5,0 Hz) nachzuweisen, was bestätigte, daß der C&sub1;&sub4;-Sauerstoff die Acetylgruppe enthält. Der Beweis für die Bildung des Pyridooxazindionrings in 7 stammt aus dem Vergleich der ¹H-NMR- Daten für die Pipecolinsäureringprotonen, insbesondere 2-H, in 7 gegenüber 1 und 8. Sowohl in 1 als auch in 8 erscheint 2-H als breites Dublett, wobei die einzige aufgelöste Aufspaltung eine Spin -Spin -Kopplung von 4,5 Hz zu 3-Hax ist, was 2-H als äquatorial bei axialem C&sub1; definiert. In 7 wird C&sub1; in eine äquatoriale Orientierung gezwungen, wodurch 2-H axial wird, wie von seiner Spin -Spin -Kopplung zu beiden C&sub3;-Methylenprotonen bewiesen (³J2,3=11,9 Hz (axial, axial), 3,4 Hz (axial, äquatorial)). Weitere Unterstützung kommt aus NOE-Differenzexperimenten an 7, bei denen NOE's zwischen 6-Hax und 2-H (1,3-diaxiale Orientierung) beobachtet werden. Verbindung 7 erscheint zu > 85 % isomerrein zu sein, jedoch ist die Stereochemie an C&sub1;&sub0; derzeit nicht bekannt.
- Weitere Bestätigung des Widerspruchs von Struktur 6 mit den spektralen Daten wurde aus der Prüfung des synthetischen Fragmetns 8 erhalten (siehe Bemerkung 11). Vergleich der ¹³C chemischen Verschiebungen (siehe Tabelle) von 8 mit 1 und 4 ergab ähnlich chemische Verschiebungen für C&sub8;, C&sub9; und C&sub1;&sub0;. Das Zersetzungsprodukt zeigt jedoch radikal verschiedene Resonanzen für C&sub9; und C&sub1;&sub0;. Dieser Vergleich beseitigt jeden Zweifel, daß Rotamere um die Amidbindung oder der Macrozyklus selbst für die anormalen chemischen Verschiebungen verantwortlich sind, die bei den Zersetzungsprodukten beobachtet werden.
- 1. Ausgewählte IR-Daten für 3b (CHCl&sub3;): 1735, 1705, 1640 cm&supmin;¹.
- 2. M.B. Rubin, Chem. Rev., 1975, 75, S. 177.
- 3. M.B. Rubin, S. Inbar, J. Org. Chem., 1988, 53, S. 3355.
- 4. Y. Pocker, B.C. Davis, J. Am. Chem. Soc., 1973, 95, S. 6216.
- 5. R.F. Newton, D.P. Reynolds, M.A.W. Finch, D.R. Kelly, S.M. Roberts, Tetrahedron Lett., 1979, 20, S. 3981.
- 6. NMR-Zuordnungen für 7, ¹³C-NMR (62,9 MHz, CDCl&sub3;):
- δC 14.9 (C11a), 20.3 (C17a), 21.0 (OC(=O)CH&sub3;), 23.2 (C&sub4;), 23.9 (C&sub5;), 25.7 (C&sub1;&sub7;), 30.1 (O=CCH&sub3;), 30.9 (C&sub3;), 31.9 (C&sub1;&sub2;), 35.5 (C&sub1;&sub1;), 36.9 (C&sub1;&sub6;), 42.8 (C&sub6;), 50.8 (C&sub1;&sub8;), 53.7 (Ester-OCH&sub3;), 56.1 (C&sub2;), 56.9, 58.0 (2 x OCH&sub3;), 74.8 (C&sub1;&sub4;), 77.4 (C&sub1;&sub5;), 78.2 (C&sub1;&sub3;), 89.3 (C&sub1;&sub0;), 161.3 (C&sub8;), 166.6 (C&sub1;), 167.4 (C&sub9;), 170.4 (Acetat C=O), 208.1 (C&sub1;&sub9;).
- 7. H. Tanaka, A. Kuroda, H. Marusawa, H. Hatanaka, T. Kino, T. Gioto, M. Hashimoto, T. Taga, J. Am. Chem. Soc., 1987, 109, S. 5031.
- 8. W.P. Aue, E. Bartholdi, R.R. Ernst, J. Chem. Phys., 1976, 64, S. 2229.
- 9. (a) H. Kessler, C. Griesinger, J. Zarbock, H.R. Loosli, J. Magn. Reson., 1984, 57, 331;
- (b) H. Kessler, C. Griesinger, J. Lautz, Agnew. Chem. Int. Ed. Eng., 1984, 23, S. 444.
- 10. A. Bax, R. Freeman, J. Am. Chem. Soc., 1982, 104, S. 1099.
- 11. Verbindung 8 wurde unter Verwendung von Standardumwandlungen aus Verbindung i (siehe D. Askin et al., Tetrahedron Letters 1988, 29, S. 277) über die Acylierung des Dithians ii (siehe Bemerkung 12) unter Erzeugung von iii synthetlsiert. Die Amidbildung und Schutzgruppenabspaltung ergab 8. NMR-Zuordnungen für 8, ¹³C-NMR (62,9 MHz, CDCl&sub3;, Haupt- und Nebenrotamerpaare):
- δC 16.1, 15.8 (C11a), 16.5, 16.7 (C17a), 20.7 20.7 (C&sub4;), 25.0, 24.3 (C&sub5;), 26.2, 27.6 (C&sub3;), 27.9 (C(CH&sub3;)&sub3;), 32.0, 32.3 (C&sub1;&sub6;), 32.4, 32.0 (C&sub1;&sub7;), 32.8, 32.3 (C&sub1;&sub2;), 33.5, 34.3 (C&sub1;&sub1;), 44.6, 39.2 (C&sub6;), 52.1, 56.9 (C&sub2;), 56.2, 56.0 (OCH&sub3;), 57.4, 57.5 (OCH&sub3;), 68.6, 68.5 (C&sub1;&sub8;), 72.1, 73.0 (C14), 73.5, 73.6 (C&sub1;&sub3;), 75.6, 75.5 (C&sub1;&sub5;), 83.3, 82.7 (OC(CH&sub3;)&sub3;), 97.6, 98.1 (C&sub1;&sub0;), 167.0, 165.7 (C&sub8;), 168.8, 170.0 (C&sub1;), 192.6, 195.4 (C&sub9;).
- 12. E.J. Corey, D.H. Hua, B.C. Pan, S.P. Seitz, J. Am. Chem. Soc., 1982, 104, S. 6818.
Claims (8)
1. Verfahren, welches als Schritte umfaßt
(a) das Inberührungbringen von Verbindung 2:
worin R&sub1; und R&sub2; unabhängig H oder eine leicht entfernbare
Hydroxyschutzgruppe sind, mit Lithiumhydroxid in einer
inerten wässrig/organischen Lösungsmittelmischung bei
Raumtemperatur im Bereich von etwa 0 bis 25ºC über eine
Zeit, die ausreicht, 3 zu bilden
(b) Inberührungbringen von zuvor erhaltenem 3 mit einem
Oxidationsmittel in einem inerten organischen
Lösungsmittel bei 0 bis 50ºC über eine Zeit, die ausreicht, 4 zu
bilden
(c) Inberührungbringen von zuvor erhaltenem 4 unter
milden sauren Hydrolysebedingungen für eine Zeit, die
ausreicht, R&sub2; und/oder R&sub1;, falls beide vorhanden sind, zu
entfernen, unter Erhalt des Immunsuppressivums 5:
2. Verfahren nach Anspruch 1, worin R&sub1; und R&sub2; unabhängig aus
Resten ausgewählt sind, die unter milden sauren
Bedingungen leicht hydrolysierbar sind, ausgewählt aus C&sub1;-C&sub1;&sub0;-Acyl
oder halogeniertem C&sub1;-C&sub1;&sub0;-Acyl; halogeniertem C&sub1;-C&sub1;&sub0;-Alkyl;
SiR&sub3;, worin R unabhängig lineares oder verzweigtes C&sub1;-C&sub4;-
Alkyl, Phenyl oder Benzyl ist.
3. Verfahren nach Anspruch 2, worin R&sub1; und R&sub2; beide
Triisopropylsilyl sind.
4. Verfahren nach Anspruch 1, Schritt (a), worin das
organische Lösungsmittel ein cyclischer oder acyclischer C&sub1;-C&sub1;&sub0;-
Ether ist.
5. Verfahren nach Anspruch 1, Schritt (b), worin das
Oxidationsmittel Bleitetraacetat oder ein Alkalimetaperjodat ist.
6. Verfahren nach Anspruch 1, Schritt (a), durchgeführt im
Temperaturbereich von 0 bis 5ºC.
7. Verfahren nach Anspruch 1, Schritt (b), durchgeführt im
Temperaturbereich von 20 bis 25ºC.
8. Verfahren, welches als Schritte umfaßt:
(a) das Inberührungbringen von Verbindung 2a, worin "TIPS"
Triisopropylsilyl ist:
mit Lithiumhydroxid in wässrigem Tetrahydrofuran bei 0 bis
5ºC über eine Zeit, die ausreicht, 3a zu bilden:
(b) Inberührungbringen von zuvor erhaltenem 3a mit
Bleitetraacetat in trockenem Benzol bei 20 bis 25ºC für eine
Zeit, die ausreicht, 4a zu bilden:
(c) Inberührungbringen von zuvor erhaltenem 4a mit
wässrigem HF in Acetonitril bei 20 bis 25ºC für eine Zeit, die
ausreicht, die Triisopropylsilylschutzgruppen zu entfernen,
unter Erhalt des Immunsuppressivums 5:
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